CN110913859A

CN110913859A - 圆形脱毛症的治疗剂或预防剂

Info

Publication number: CN110913859A
Application number: CN201880049741.5A
Authority: CN
Inventors: 佐佐木理惠; 林新之助; M.瓦莱特; 横坂慎也; 大角和也; 青木拓实; 目黑裕之; 戒能美枝; K.高垣; 高桥雄大
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2017-07-27
Filing date: 2018-07-27
Publication date: 2020-03-24
Also published as: KR20200033224A; EP3659602A4; WO2019022235A1; BR112020001588A2; RU2020108223A; US20200215046A1; AU2018307888A1; US10881649B2; RU2020108223A3; WO2019022235A9; EP3659602A1; CA3071235A1; JPWO2019022235A1

Abstract

本发明的目的在于提供具有RORγ拮抗剂活性的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，为了达成该目的，提供圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其含有下述化合物所代表的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分。

Description

圆形脱毛症的治疗剂或预防剂

技术领域

本发明涉及圆形脱毛症的治疗剂或预防剂。

背景技术

圆形脱毛症是毛母细胞一时因某种原因出现障碍而发病，是没有前驱症状、自觉症状，突然出现界限鲜明的脱毛斑的疾病。根据疾病严重程度，分为:从头后部到头侧部头发的发际脱毛的蛇形脱毛症、由于脱毛斑融合而头发整体脱毛的全头脱毛症和不仅头发全身的毛都脱落的全身性脱毛症(非专利文献1)。

圆形脱毛症的治疗主要是内服或外用类固醇药，另外也使用卡普氯铵、DNCB致敏疗法和PUVA疗法等(非专利文献2)。

另一方面，近年来，明确了核受体视黄酸相关孤儿受体γ(以下称为RORγ)在Th17细胞的分化增殖和IL-17的表达中作为必须的转录因子发挥功能(非专利文献3)，显示通过抑制RORγ的表达或机能，抑制Th17细胞的分化和活化以及IL-17的产生(非专利文献4)。

作为RORγ拮抗剂，至今报告了以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(非专利文献5)和6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-环丙基-5-(3-新戊基环丁基)异噁唑-3-基)-5-氧代己酸为代表的取代唑衍生物(专利文献1)、N-(5-(2-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺等磺酰基苯衍生物(专利文献2)，但是没有公开1位取代哌啶-2-甲酰胺等具有环状胺结构的物质。

另外，作为1位取代哌啶-2-甲酰胺等具有环状胺结构的化合物，作为大麻素2型受体激动剂，报告了(S)-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基)-N-(1-乙基-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-2-甲酰胺等(专利文献3)，作为酰基辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1抑制剂，报告了(R)-N-(5-苄基-4-苯基噻唑-2-基)-1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺等(专利文献4)，但是关于这些化合物对于RORγ的作用和对圆形脱毛症的治疗效果或预防效果没有公开也没有提示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特开2012-236822号

专利文献2 : 国际公开第2012/027965号

专利文献3 : 国际公开第2010/096371号

专利文献4 : 国际公开第2010/007046号

非专利文献

非专利文献1 : Hordinsky等人、Journal of Investigative DermatologySymposium Proceedings、2013年、第16卷、p.S13-S15

非专利文献2 : Hordinsky等人、Journal of Investigative DermatologySymposium、2015年、第17卷、p.44-46

非专利文献3 : Ivanov等人、Cell、2006年、第126卷、p.1121-1133

非专利文献4 : Jetten、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7卷，e003

非专利文献5 : Solt等人、Nature、2011年、第472卷、p.491-494。

发明内容

发明要解决的课题

但是，圆形脱毛症由于是外貌方面的问题多伴随有精神上的痛苦，虽然研究了各种圆形脱毛症的预防剂或治疗剂，但是至今没有发现在效果和安全性方面充分令人满意的药物。现在，圆形脱毛症的治疗中主要使用的类固醇药的效果是有限的，或者几乎不能期待效果。另外，由于感染等重度副作用的可能性，不得不在发挥充分的药效前中止给药的例子在临床上多见，这是现状。因此，期望开发解决或改善这些课题的新的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂。

为此，本发明的目的是提供具有RORγ拮抗剂活性的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂。

用于解决课题的手段

本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，具有RORγ拮抗剂活性的新型环状胺衍生物或或其药理学上允许的盐对于圆形脱毛症的治疗或预防是有效的，从而完成了本发明。

即，本发明提供含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂。

[化1]

[式中，R¹表示碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)，R²表示卤素原子，R³表示氢原子、卤素原子或羟基，R⁴表示氢原子或卤素原子，X表示-C(=O)-(CH₂)_n-R⁵或-S(=O)₂-R⁶，n表示0~5的整数，R⁵表示氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O)₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)或杂芳基(该杂芳基的任意氢原子可以被碳原子数1~3的烷基替代)，R⁶表示碳原子数1~5的烷基，R⁷表示氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)，R⁸表示氢原子、碳原子数1~3的烷基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基。]。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，优选R¹为碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代)，R²为氟原子或氯原子，R³为氢原子、氟原子、氯原子或羟基，R⁴为氢原子、氟原子或氯原子，R⁵为氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O) ₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代)或杂芳基(该杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代)，R⁶为碳原子数1~3的烷基，R⁷为氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代)。

这种情况下，可以期待更高的RORγ拮抗剂活性。

另外，上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，更优选R¹为甲氧基(该甲氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代)，R²为氟原子或氯原子，R³为氢原子、氟原子或羟基，R⁴为氢原子或氟原子，n为0~4的整数，R⁵为氢原子、-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代)或5元环杂芳基(该5元环杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代)，R⁶为甲基或乙基，R⁷为氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代)，R⁸为氢原子、甲基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基。

这种情况下，可以期待更高的RORγ拮抗剂活性。

另外，上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，进一步优选R¹为三氟甲氧基，R²为氯原子，R³为氢原子，R⁴为氢原子，X为-C(=O)-(CH₂)_n-R⁵，n为0~3的整数，R⁵为甲基、三氟甲基、-N(R⁷)R⁸、咪唑基、三唑基或四唑基(该咪唑基、三唑基或四唑基的任意氢原子可以被甲基替代)，R⁷为氢原子、甲基或乙基，R⁸为氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。

这种情况下，可以期待更高的RORγ拮抗剂活性，还可以期待对于圆形脱毛症的优异的治疗效果或预防效果。

在另一个方式中，本发明提供治疗或预防圆形脱毛症的方法，其包括对需要圆形脱毛症的治疗或预防的对象施与上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐的步骤。关于通式(I)所示的环状胺衍生物的上述优选方式也适用于本方式。

在进一步的另一个方式中，本发明提供在治疗或预防圆形脱毛症的方法中使用的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐。关于通式(I)所示的环状胺衍生物的上述优选方式也适用于本方式。

在进一步的另一个方式中，本发明提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐在圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的制备中的用途。关于通式(I)所示的环状胺衍生物的上述优选方式也适用于本方式。

发明效果

本发明的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂可以有效抑制RORγ的机能，显著改善圆形脱毛症的症状。

附图说明

[图1] 显示实施例29的化合物和实施例57的化合物对小鼠圆形脱毛症模型的脱毛范围的增加的抑制效果的照片。

[图2] 显示实施例29的化合物和实施例57的化合物的预防方案对小鼠圆形脱毛症模型中脱毛评分的上升的抑制效果的图。

[图3] 显示实施例29的化合物和实施例57的化合物的治疗方案对小鼠圆形脱毛症模型的脱毛评分的上升的抑制效果的图。

具体实施方式

本发明的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的特征在于，含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有効成分。

[化2]

[式中，R¹表示碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)，R²表示卤素原子，R³表示氢原子、卤素原子或羟基，R⁴表示氢原子或卤素原子，X表示-C(=O)-(CH₂) _n-R⁵或-S(=O)₂-R⁶，n表示0~5的整数，R ⁵表示氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O) ₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)或杂芳基(该杂芳基的任意氢原子可以被碳原子数1~3的烷基替代)，R⁶表示碳原子数1~5的烷基，R⁷表示氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)，R⁸表示氢原子、碳原子数1~3的烷基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基。]。

本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下定义如下。

“碳原子数1~3的烷基”是指甲基、乙基、丙基或异丙基。

“碳原子数1~5的烷基”是指具有1~5个碳原子的直链状或具有3~5个碳原子的支链状饱和烃基，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或叔戊基。

“碳原子数1~3的烷基氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

“碳原子数2~4的酰基”是指乙酰基、丙酰基、丁酰基或2-甲基丙酰基。

“碳原子数1~3的烷基磺酰基”是指甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或异丙基磺酰基。

“杂芳基”是指含有1~4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的杂环式芳香族基团，可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。

“5元环杂芳基”是指含有1~4个任意选自氮原子、氧原子或硫原子中的杂原子的构成环的原子数为5个的杂环式芳香族基团，可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或四唑基。

“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

“碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代)”是指上述碳原子数1~3的烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被上述卤素原子替代的基团，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。

“碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代)”是指上述碳原子数1~3的烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子或氯原子替代的基团，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。

“碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代)”是指上述碳原子数1~3的烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代的基团，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或三氟乙基。

“碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代”是指上述碳原子数1~3的烷基氧基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被上述卤素原子替代的基团，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。

“碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代)”是指上述碳原子数1~3的烷基氧基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子或氯原子替代的基团，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。

“甲氧基(该甲氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代)”是指甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

“杂芳基(该杂芳基的任意氢原子可以被碳原子数1~3的烷基替代)”是指上述杂芳基的1个以上(例如1~4个)的任意氢原子可以分别独立地被上述碳原子数1~3的烷基替代的基团，可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、乙基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、乙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、乙基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、乙基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、乙基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、乙基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、乙基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、乙基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、甲基哒嗪基、二甲基哒嗪基、乙基哒嗪基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、乙基吡嗪基、甲基三嗪基、二甲基三嗪基或乙基三嗪基。

“杂芳基(该杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代)”是指上述杂芳基的1个以上(例如1~4个)的任意氢原子可以分别独立地被甲基替代的基团，可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基、甲基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基哒嗪基、二甲基哒嗪基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、甲基三嗪基或二甲基三嗪基。

“5元环杂芳基(该5元环杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代)”是指上述5元环杂芳基的1个以上(例如1~4个)的任意氢原子可以分别独立地被甲基替代的基团，可列举例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基或甲基四唑基。

对于上述环状胺衍生物，优选通式(I)中，R¹为碳原子数1~3的烷基氧基(该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子或氯原子替代)，更优选为甲氧基(该甲氧基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子替代)，进一步优选为三氟甲氧基。

R²优选为氟原子或氯原子，更优选为氯原子。

R³优选为氢原子、氟原子、氯原子或羟基，更优选为氢原子、氟原子或羟基，进一步优选为氢原子。

R⁴优选为氢原子、氟原子或氯原子，更优选为氢原子或氟原子，进一步优选为氢原子。

X优选为-C(=O)-(CH₂)_n-R⁵。

n优选为0~4的整数，更优选为0~3的整数。

R⁵优选为氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O)₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子或氯原子替代)或杂芳基(该杂芳基的任意1个以上氢原子可以分别独立地被甲基替代)，更优选为氢原子、-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子替代)或5元环杂芳基(该5元环杂芳基的任意1个以上氢原子可以分别独立地被甲基替代)，进一步优选为甲基、三氟甲基、-N(R⁷)R⁸、咪唑基、三唑基或四唑基(该咪唑基、三唑基或四唑基的任意1个以上氢原子可以分别独立地被甲基替代)。

R⁶优选为碳原子数1~3的烷基，更优选为甲基或乙基。

R⁷优选为氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子或氯原子替代)，更优选为氢原子或碳原子数1~3的烷基(该烷基的任意1~3个氢原子可以分别独立地被氟原子替代)，进一步优选为氢原子、甲基或乙基。

R⁸更优选为氢原子、甲基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基，更优选为氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物的优选化合物的具体例如表1-1~1-3所示，但本发明不被它们所限定。

表1-1~1-3中记载的化合物包括其药理学上允许的盐。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物有时存在构象异构体、旋转异构体、互变异构体、光学异构体、非对映异构体等，不仅包括单一的异构体，也包括外消旋体和非对映异构体混合物。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物可以被一个以上的同位素标记，作为标记的同位素，可以列举例如²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁸O和/或 ¹²⁵I。

作为上述通式(I)所示的环状胺衍生物的“药理学上允许的盐”，可列举例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐。作为与无机碱的盐，可列举例如钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、铵盐、铝盐或锌盐，作为与有机碱的盐，可列举例如与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶或二环己基胺等有机胺的盐或与精氨酸或赖氨酸等碱性氨基酸的盐。作为与无机酸的盐，可列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等，作为与有机酸的盐，可列举例如草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或桂皮酸盐等。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐可以是无水物，也可以形成水合物等溶剂化物。在此，作为溶剂化物，优选药理学上允许的溶剂化物。作为药理学上允许的溶剂化物，水合物或非水合物均可，优选水合物。作为构成溶剂化物的溶剂，可列举例如甲醇、乙醇或正丙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)、二甲基亚砜(以下称为DMSO)或水。

上述通式(I)所示的环状胺衍生物(以下称为环状胺衍生物(I))可通过基于源自其基本骨架、取代基的种类的特征的适当方法制备。要说明的是，这些化合物的制备中使用的起始物质和试剂一般可购入或可通过公知的方法制备。

环状胺衍生物(I)以及其制备中使用的中间体和起始物质可通过公知的方法分离纯化。作为用于分离纯化的公知手段，可列举例如溶剂萃取、重结晶或色谱。

环状胺衍生物(I)含有光学异构体或立体异构体的情况下，可通过公知的方法以单一化合物形式得到各异构体。作为公知的方法，可列举例如结晶、酶拆分或手性色谱。

以下记载的制备方法的各反应中，原料化合物具有氨基或羧基时，可以向这些基团导入保护基团，可通过在反应后根据需要对保护基团进行脱保护而得到目标化合物。

作为氨基的保护基团，可列举例如碳原子数2~6的烷基羰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、碳原子数2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基)、碳原子数7~10的芳烷基(例如苄基)或邻苯二甲酰基。

作为羧基的保护基团，可列举例如碳原子数1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子数7~10的芳烷基(例如苄基)。

保护基团的脱保护因保护基团的种类的不同而不同，可按照公知的方法(例如Greene，T.W.、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”;Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法进行。

环状胺衍生物(I)可如下得到，例如如方案1所示，通过在金属催化剂和碱存在下硼酸衍生物(II)与芳基卤衍生物(III)的偶联反应(第1步骤)、接着在缩合剂和碱存在下的第1步骤中得到的联苯胺衍生物(IV)与哌啶酸衍生物(V)的缩合反应(第2步骤)、接着在酸存在下的第2步骤中得到的N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)的脱保护反应(第3步骤)、接着在碱存在下的第3步骤中得到的哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸酐衍生物(VIII)的缩合反应而得到(第4步骤)。另外，通过哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸酯衍生物(IX)的缩合反应也可以得到环状胺衍生物(I)。另外，在碱存在下通过哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酰氯衍生物(X)的缩合反应也可以得到环状胺衍生物(I)。另外，在缩合剂和碱存在下通过哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸衍生物(XI)的缩合反应也可以得到环状胺衍生物(I)。另外，在碱存在下通过哌啶甲酰胺衍生物(VII)与异氰酸三甲基甲硅烷基酯的缩合反应，也可以得到环状胺衍生物(I)。

要说明的是，上述环状胺衍生物(I)中，在含有例如氨基的情况下，可以通过缩合反应或还原氨基化反应等将该氨基转化为酰胺基或磺酰胺基等或者N-烷基化合物。另外，含有硫基的情况下，可以通过氧化反应将该硫基转化为磺酰基。另外，含有酯基的情况下，可以通过水解反应将该酯基转化为羧基。

[化3]

[式中，Q表示卤素原子，R¹~R⁴和X与上述定义相同。]。

(第1步骤)

偶联反应中使用的芳基卤衍生物(III)的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.5~10当量，更优选为0.7~3当量。

作为偶联反应中使用的金属催化剂，可列举例如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或二氯双三苯基膦钯(0)，优选1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物。

偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.01~5当量，更优选为0.05~0.5当量。

作为偶联反应中使用的碱，可列举例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠或碳酸钾等无机碱、六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂等胺基锂、叔丁氧基钠或叔丁氧基钾等金属烷氧化物或它们的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾等无机碱。

偶联反应中使用的碱的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.5~10当量，更优选为1~3当量。

偶联反应中使用的反应溶剂可根据所使用的试剂的种类等适当选择，如果不妨碍反应则没有特别限定，可列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚类溶剂、乙腈或丙腈等的腈类溶剂、苯或甲苯等芳香族烃类溶剂、DMF或DMSO等非质子性极性溶剂、水或它们的混合溶剂，优选乙腈或丙腈等腈类溶剂与水的混合溶剂。

偶联反应的反应温度优选为0~200℃，更优选为50~150℃。

偶联反应的反应时间可根据反应温度等条件适当选择，优选为1~30小时。

偶联反应中使用的硼酸衍生物(II)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。

偶联反应中使用的硼酸衍生物(II)和芳基卤衍生物(III)可以购入或可通过公知的方法制备。

(第2步骤)

缩合反应中使用的哌啶酸衍生物(V)的量相对于联苯胺衍生物(IV)优选为0.1~10当量，更优选为0.5~3当量。

作为缩合反应中使用的缩合剂，可列举例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐、N,N’-羰基二咪唑、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐(以下称为COMU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(以下称为HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(以下称为HBTU)，优选HATU或HBTU。

缩合反应中使用的缩合剂的量相对于联苯胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量，更优选为1~3当量。

作为缩合反应中使用的碱，可列举例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂等的胺基锂或它们的混合物，优选三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱。

缩合反应中使用的碱的量相对于联苯胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量，更优选为1~5当量。

缩合反应中使用的联苯胺衍生物(IV)可以是游离体，也可以是盐酸盐等的盐。

缩合反应中使用的反应溶剂可根据所使用的试剂的种类等适当选择，如果不妨碍反应则没有特定限定，可列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的卤素系溶剂、DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂或乙腈或丙腈等的腈系溶剂等，二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的卤素系溶剂或DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂。

缩合反应的反应温度优选为0~200℃，更优选为20~100℃。

缩合反应的反应时间可根据反应温度等条件适当选择，优选为0.5~100小时。

缩合反应中使用的联苯胺衍生物(IV)的反应开始时的浓度优选1mmol/L~1mol/L。

缩合反应中使用的哌啶酸衍生物(V)可以购入或可通过公知的方法或以其为标准的方法制备。

(第3步骤)

作为脱保护反应中使用的酸，可列举例如盐酸、三氟乙酸或氢氟酸，优选盐酸或三氟乙酸。

脱保护反应中使用的酸的量相对于N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)优选为0.5~100当量，更优选为1~30当量。

作为脱保护反应中使用的反应溶剂，可根据所使用的试剂的种类而适当选择，如果不妨碍反应则没有特别限定，可列举例如二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等的醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等的酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的氯系溶剂、甲醇或乙醇等的醇系溶剂、DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂或它们的混合溶剂，优选二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的卤素系溶剂或DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂。

脱保护反应的反应温度优选为-78℃~200℃，更优选为-20℃~100℃。

脱保护反应的反应时间可根据反应温度等的条件适当选择，优选为1~50小时。

脱保护反应中使用的N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。

(第4步骤)

缩合反应中使用的有机酸酐衍生物(VIII)、有机酸酯衍生物(IX)、有机酰氯衍生物(X)、有机酸衍生物(XI)或异氰酸三甲基甲硅烷基酯的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为1~200当量，更优选为1~80当量。

作为缩合反应中使用的缩合剂，可列举例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐、N,N’-羰基二咪唑、COMU、HATU或HBTU，优选HATU或HBTU。

缩合反应中使用的缩合剂的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为0~10当量，更优选为0~3当量。

作为缩合反应中使用的碱，可列举例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等的有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等的无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等的氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等的烷基锂、六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂等的胺基锂或它们的混合物，优选三乙基胺或二异丙基乙基胺等的有机碱。

缩合反应中使用的碱的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为0~10当量，更优选为0~5当量。

缩合反应中使用的哌啶甲酰胺衍生物(VII)可以为游离体，也可以为盐酸盐等的盐。

缩合反应中使用的反应溶剂可根据所使用的试剂的种类等适当选择，如果不妨碍反应则没有特别限定，可列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等的醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的氯系溶剂、DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂或乙腈或丙腈等的腈系溶剂等，优选二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等的卤素系溶剂或DMF或DMSO等的非质子性极性溶剂。

缩合反应的反应温度优选为-78℃~200℃，更优选为-20℃~100℃。

缩合反应的反应时间可以根据反応温度等的条件适当选择，优选为0.5~100小时。

缩合反应中使用的哌啶甲酰胺衍生物(VII)的反应开始时的浓度优选1mmol/L~1mol/L。

缩合反应中使用的有机酸酐衍生物(VIII)、有机酸酯衍生物(IX)、有机酰氯衍生物(X)、有机酸衍生物(XI)和异氰酸三甲基甲硅烷基酯可以购入或可通过公知的方法或以其为标准的方法制备。

“RORγ拮抗剂”是指具有抑制RORγ的机能、使其活性消失或减弱的作用的化合物。

圆形脱毛症是毛母细胞一时因某种原因出现障碍而发病，是没有前驱症状、自觉症状，突然出现界限鲜明的脱毛斑的疾病。根据疾病严重程度，分为：从头后部到头侧部头发的发际脱毛的蛇形脱毛症、由于脱毛斑融合而头发整体脱毛的全头脱毛症和不仅头发全身的毛都脱落的全身性脱毛症。

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐具有抑制RORγ与共激活剂的结合的RORγ拮抗剂活性可以通过in vitro试验进行评价。作为in vitro试验，可列举例如评价RORγ与激动剂(例如胆固醇)的结合的方法(国际公开第2012/158784号、国际公开第2013/018695号)、评价RORγ的配体结合区域与共激活剂的结合的方法(国际公开第2012/064744号、国际公开第2013/018695号)。另外，RORγ的转录活性抑制作用可以使用各种报告基因测定法评价(国际公开第2012/158784号、国际公开第2012/064744号、国际公开第2013/018695号)。

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐抑制RORγ的机能可以使用源自脾或末梢血等各种脏器的淋巴细胞以IL-17的产生或Th17细胞分化为指标进行评价。作为以IL-17产生为指标的方法，可列举例如使用小鼠脾细胞，测定IL-23刺激导致的IL-17产生的方法(The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278卷、第3号、p.1910-1914)。作为以Th17细胞分化为指标的方法，可列举例如使用源自小鼠脾细胞或人PBMC的CD4阳性naive T细胞，用各种细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-23和/或TGF-β)和各种抗体(例如抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IL-4抗体、抗IFN-γ抗体和/或抗IL-2抗体)刺激而分化为Th17，测定IL-17产生量或IL-17阳性细胞比例等的方法(国际公开第2012/158784号、国际公开第2013/018695号)。

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对圆形脱毛症的治疗或预防有效可使用病态模型进行评价。作为病态模型，可列举例如圆形脱毛症模型(Journal ofInvestigative Dermatology、2015年、第135卷、p.2530-2532)。圆形脱毛症模型是将自然罹患脱毛的供体小鼠的淋巴细胞移植给受体小鼠，引起全身性脱毛的动物模型。由于其症状和病理所见与人的相似性，在圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的药效研究中广泛采用。

例如，在本病态模型中，通过施与Janus激酶(JAK)抑制剂芦可替尼确认了脱毛症状抑制作用(Nature Medicine、2014年、第20号、p.1043-1049)。进一步，通过向圆形脱毛症患者施与芦可替尼，在施与组的75%的患者中确认到生毛作用(Journal of ClinicalInvestigation Insight、2016年、第22号、e89790)。由这些结果可知采用本病态模型动物的药效评价在圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的研究中有用。

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对圆形脱毛症的治疗或预防的有效性可使用上述in vitro试验，以例如RORγ的配体结合区域与共激活剂的结合量的降低或作为RORγ的机能的指标的IL-17产生量的降低作为指标进行评价。另外，对于圆形脱毛症的治疗或预防的有效性可以使用上述圆形脱毛症模型，以例如圆形脱毛症的特征性指标、即脱毛评分的降低为指标进行评价。

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐在向哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、狗、猫、猴子、牛、羊或人)、特别是向人施与时，可作为有用的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂使用。将环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐作为圆形脱毛症的治疗剂或预防剂在临床上使用时，可将环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐直接或适当混合赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解辅助剂、乳化剂、稀释剂或等张剂等添加剂等药理学上允许的担体，经口或非经口施与。另外，上述圆形脱毛症的治疗剂或预防剂可以适当使用这些药剂用担体通过常规的方法制备。作为上述圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的施与形式，可列举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等的经口制剂、吸入剂、注射剂、栓剂或液体制剂等的非经口制剂或用于局部施与的软膏剂、霜剂或贴剂。另外，制成公知的持续型制剂也可以。

上述圆形脱毛症的治疗剂或预防剂优选含有0.00001~90重量%环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐，更优选含有0.01~70重量%。用量可根据患者的症状、年龄和体重以及施与方法适当选择，作为对于成人的有效成分量，在注射剂的情况下优选每天0.1μg~1g、在经口制剂的情况下优选每天1μg~10g、在贴剂的情况下优选每天1μg~10g、在软膏剂的情况下优选每天1μg~10g、在霜剂的情况下优选每天1μg~10g，可分别1次或分成数次施与。

作为上述圆形脱毛症的治疗剂或预防剂的药理学上允许的担体或稀释剂，可列举例如粘合剂(糖浆、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、聚氯乙烯或黄蓍胶等)、赋形剂(砂糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸等)或润滑剂(硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石或二氧化硅等)。

上述圆形脱毛症的治疗剂或预防剂为了对其治疗或预防效果进行补充或增强或者减少施与量，可以与其它药剂适当配合或并用而使用。

通过以下的参考例和实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不被这些所限定。

实施例

参考例和实施例的化合物的合成中使用的化合物中没有记载合成方法的使用市售的化合物。以下的参考例和实施例中的“室温”通常指约10℃~约35℃。%对于收率是指mol/mol%，对于柱色谱和高效液相色谱中使用的溶剂是指体积%，其它的在没有特别说明的情况下是指重量%。NMR数据中显示的溶剂名是测定中使用的溶剂。另外，400 MHz NMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子株式会社)或JNM-ECS400型核磁共振装置(日本电子株式会社)测定。化学位移以四甲基硅烷为基准，以δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、ddd(双双二重峰)、dq(双四重峰)、td(三双峰)、tt(三三重峰)表示。羟基、氨基等的质子为非常缓和的峰时没有记载。ESI-MS谱使用AgilentTechnologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司)测定。硅胶使用硅胶60(メルク公司)，胺硅胶使用胺硅胶DM1020(富士シリシア化学株式会社)，色谱使用YFLC W-prep2XY(山善株式会社)。

(参考例1) 2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-胺的合成:

[化4]

在室温下向2-三氟甲氧基苯基硼酸(1.10g，5.33mmol)的乙腈(9.0mL)溶液中加入4-溴-3-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.396g，0.484mmol)和蒸馏水(3.0mL)，升温至90℃后搅拌18小时。将反应液用硅胶过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=85/15~67/33)纯化，得到黄色油状物形式的2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-胺(以下称为参考例1的化合物)(1.03g，3.57mmol，73.6%)。

(参考例2) 2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

[化5]

在室温下向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.263g，1.15mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入参考例1的化合物(0.300g，1.04mmol)的DMF(2.0mL)溶液、HATU(0.436g，1.15mmol)和二异丙基乙基胺(0.273mL，1.56mmol)，在同温度下搅拌16小时。向反应液中加入蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=90/10~67/33)纯化，得到白色固体形式的2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例2的化合物)(0.483g，0.968mmol，92.8%)。

(参考例3) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化6]

在室温下向参考例2的化合物(0.483g，0.968mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.522mL，6.78mmol)，在同温度下搅拌20小时。将反应液减压浓缩，加入碳酸钾水溶液中和后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(胺硅胶、正己烷/乙酸乙酯=60/40~20/80)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例3的化合物)(0.309g，0.775mmol，80.0%)。

(实施例1) 1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化7]

在0℃向参考例3的化合物(0.0700g，0.176mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙基胺(0.0367mL，0.263mmol)和乙酸酐(0.0182mL，0.193mmol)，升温至室温后搅拌1小时。向反应液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇=95/5)纯化，得到白色固体形式的1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例1的化合物)(0.0730g，0.166mmol，94.3%)。

(实施例2)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化8]

使用三氟乙酸酐代替乙酸酐，除此以外通过与实施例1同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例2的化合物)(0.0500g，0.101mmol，99.0%)。

(实施例3) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-丙酰基哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化9]

在0℃向参考例3的化合物(0.0300g，0.0752mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙基胺(0.0157mL，0.113mmol)和丙酰氯(0.00719mL，0.0828mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中加入甲醇，进行减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇=100/0~90/10)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-丙酰基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例3的化合物)(0.0340g，0.0747mmol，99.4%)。

(实施例4) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化10]

在室温下向2-甲氧基乙酸(0.00693ml，0.0903mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入参考例3的化合物(0.0300g，0.0752mmol)的DMF(0.5mL)溶液、HATU(0.0343g，0.0902mmol)和二异丙基乙基胺(0.0197mL，0.113mmol)，在同温度下搅拌3小时。向反应液中加入蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例4的化合物)(0.0266g，0.0565mmol，74.6%)。

(实施例5) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化11]

使用乙醇酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例5的化合物)(0.0114g，0.0250mmol，33.2%)。

(实施例6) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化12]

使用N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例6的化合物)(0.0273g，0.0564mmol，90.0%)。

(实施例7) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化13]

使用二氟乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例7的化合物)(0.0212g，0.0444mmol，59.1%)。

(实施例8) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化14]

使用2-三氟甲氧基乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例8的化合物)(0.00890g，0.0170mmol，16.9%)。

(参考例4) (2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

[化15]

使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例4的化合物)(0.116g，0.208mmol，定量的)。

(参考例5) 1-(2-氨基乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化16]

在室温下向参考例4的化合物(0.115g，0.207mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.112mL，1.45mmol)，在同温度下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，加入碳酸钾水溶液中和后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(胺硅胶、氯仿/甲醇=100/0~96/4)纯化，得到白色固体形式的1-(2-氨基乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例5的化合物)(0.0613g，0.134mmol，65.0%)。

(参考例6) (2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

[化17]

使用N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(2-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例6的化合物)(0.132g，0.232mmol，92.6%)。

(实施例9) 1-(2-乙酰氨基乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化18]

使用参考例5的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的1-(2-乙酰胺基乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例9的化合物)(0.0274g，0.0550mmol，80.9%)。

(实施例10) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化19]

使用参考例5的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例10的化合物)(0.0202g，0.0378mmol，79.2%)。

(实施例11) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化20]

使用参考例6的化合物代替参考例4的化合物，除此以外通过与参考例5同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例11的化合物)(0.0799g，0.170mmol，73.4%)。

(实施例12) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化21]

使用实施例11的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例12的化合物)(0.0261g，0.0510mmol，95.8%)。

(实施例13) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化22]

使用实施例11的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例13的化合物)(0.0264g，0.0482mmol，90.6%)。

(实施例14) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化23]

使用乙磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例14的化合物)(0.0660g，0.134mmol，99.3%)。

(实施例15) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化24]

使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例15的化合物)(0.0800g，0.168mmol，66.9%)。

(实施例16) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-甲酰基哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化25]

在0℃向参考例3的化合物(0.0400g，0.100mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入甲酸乙酯(0.567mL，7.02mmol)，升温至90℃后搅拌18小时。将反应液减压浓缩，将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇=100/0~90/10)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-甲酰基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例16的化合物)(0.0300g，0.0703mmol，70.1%)。

(实施例17) N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：

[化26]

在0℃向参考例3的化合物(0.100g，0.251mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.0333mL，0.251mmol)和三乙基胺(0.0349mL，0.251mmol)，升温至室温后搅拌72小时。向反应液中加入甲醇，进行减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿)纯化，得到白色固体形式的N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例17的化合物)(0.0300g，0.0679mmol，27.1%)。

(实施例18) N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-N¹,N¹-二甲基哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：

[化27]

使用二甲基氨基甲酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-N¹,N¹-二甲基哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例18的化合物)(0.0231g，0.0492mmol，65.4%)。

(实施例19) 2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成：

[化28]

使用氯甲酸甲酯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸甲酯(以下称为实施例19的化合物)(0.0316g，0.0692mmol，92.0%)。

(参考例7) (R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

[化29]

在室温下向(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.840g，3.66mmol)的DMF(18mL)溶液中加入参考例1的化合物(1.05g，3.66mmol)、HATU(1.53g，4.03mmol)和二异丙基乙基胺(0.768mL，4.40mmol)，在同温度下搅拌18小时。向反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=80/20)纯化，得到白色固体形式的(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例7的化合物)(1.60g，3.20mmol，87.3%)。

(参考例8) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化30]

在室温下向参考例7的化合物(1.60g，3.21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(8.02mL，104mmol)，在同温度下搅拌2小时，向反应液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。向水层中加入1M氢氧化钠水溶液中和后，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例8的化合物)(1.13g，2.84mmol，88.6%)。

(实施例20) (R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化31]

在0℃向参考例8的化合物(1.43g，3.59mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液中加入三乙基胺(0.750mL，5.38mmol)和乙酸酐(0.338mL，3.59mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇=95/5)纯化，得到白色固体形式的(R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例20的化合物)(1.02g，2.32mmol，64.6%)。使用手性柱进行分析，发现所得到的实施例20的化合物的保留时间为32.8分钟，此时的光学纯度为99.0%ee。使用手性柱的分析条件如下所示。

测定仪器：株式会社岛津制作所高效液相色谱 LC-2010CHT

柱子：ダイセル化学工业株式会社 CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径 5μm

柱温：40℃

流动相：(A液) 20mM 磷酸二氢钾水溶液、(B液)乙腈

流动相的组成：A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟、线性梯度)

A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟、线性梯度)

A液:B液=60:40(41分钟~50分钟)

流速：0.5mL/分钟

检测：UV(210nm)。

(实施例21) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化32]

使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例21的化合物)(0.0600g，0.126mmol，99.0%)。

(实施例22) (R)-N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：

[化33]

在0℃向参考例8的化合物(3.00g，7.52mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(2.00mL，15.04mmol)和三乙基胺(1.05mL，7.57mmol)，升温至室温后搅拌18小时。向反应液中加入甲醇，进行减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿)纯化，得到白色固体形式的(R)-N²-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例22的化合物)(2.50g，5.66mmol，75.2%)。

(实施例23) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化34]

在0℃向参考例8的化合物(3.00g，7.52mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入三乙基胺(1.57mL，11.28mmol)和三氟乙酸酐(1.17mL，8.27mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中加入蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=20/80)纯化，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例23的化合物)(2.50g，5.05mmol，67.2%)。使用手性柱进行分析发现，得到的实施例23的化合物的保留时间为33.6分钟，此时的光学纯度为95.0%ee。使用手性柱的分析条件如下所示。

测定仪器：株式会社岛津制作所高效液相色谱 LC-2010CHT

柱温：40℃

流动相：(A液)20mM 磷酸二氢钾水溶液、(B液)乙腈

流动相的组成：A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟、线性梯度)

A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟、线性梯度)

A液:B液=60:40(41~50分钟)

流速：0.5mL/分钟

检测：UV(210nm)。

(参考例9) (1R，5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮的合成：

[化35]

在室温下向(R)-α-甲基苄基胺(3.77mL，29.6mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(4.09g，29.6mmol)和4-溴-1-丁烯(3.01mL，29.6mmol)，在同温度下搅拌24小时。向反应液中加入蒸馏水，用二乙基醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。在0℃向残渣的四氢呋喃(12mL)溶液中加入乙醛酸(4.09mL，36.8mmol)，升温至60℃后搅拌9小时。向反应液中加入蒸馏水和1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸留水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=91/9~85/15)纯化，得到淡黄色油状物形式的(1R,5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-酮(以下称为参考例9的化合物)(1.73g，7.48mmol，25.3%)。

(参考例10) (1R,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-7-酮的合成：

[化36]

在室温下向参考例9的化合物(1.73g，7.48mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中加入20重量%氢氧化钯-碳(含50重量%水，0.210g)和二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.23mmol)，在氢气氛中在同温度下搅拌36小时。将反应液进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣悬浮于二乙基醚/正己烷=1/9(v/v)中，滤取所生成的固体后进行干燥，得到白色固体形式的(1R,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-7-酮(以下称为参考例10的化合物)(1.63g，7.17mmol，95.9%)。

(参考例11) (2R,4S)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成:

[化37]

在0℃向参考例10的化合物(0.320g，1.41mmol)的甲苯(2.3mL)溶液中加入三甲基铝-甲苯溶液(1.4M，1.31mL，1.83mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。加入参考例1的化合物(0.486g，1.690mmol)的甲苯(2.3mL)溶液，升温至50℃后搅拌4小时。向反应液中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)纯化，得到白色固体形式的(2R,4S)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例11的化合物)(0.654g，1.27mmol，90.2%)。

(参考例12) (2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成:

[化38]

在0℃向参考例11的化合物(0.0500g，0.0973mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.486mL，1.94mmol)，升温至室温后搅拌3小时。过滤反应液，将滤取的固体用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到白色固体形式的(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(以下称为参考例12的化合物)(0.0409g，0.0908mmol，93.3%)。

(参考例13) (2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成:

[化39]

在-78℃向参考例11的化合物(0.100g，0.194mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.0380mL，0.291mmol)，升温至室温后搅拌24小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=90/10~80/20)纯化，得到白色固体形式的(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例13的化合物)(0.0272g，0.0527mmol，27.2%)。

(参考例14) (2R,4R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成：

[化40]

使用参考例13的化合物代替参考例11的化合物，除此以外通过与参考例12同样的步骤，得到白色固体形式的(2R,4R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(以下称为参考例14的化合物)(0.0186g，0.0410mmol，84.9%)。

(参考例15) (2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-(甲酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

[化41]

在0℃向三苯基膦(0.153g，0.583mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.113mL，0.583mmol)，在同温度下搅拌1小时后，加入甲酸(0.0220mL，0.583mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。滴加参考例11的化合物(0.200g，0.388mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液，升温至室温后搅拌12小时。将反应液减压浓缩，将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)纯化，得到白色固体形式的(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-(甲酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例15的化合物)(0.0939g，0.173mmol，44.5%)。

(参考例16) (2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成:

[化42]

在0℃向参考例15的化合物(0.0900g，0.166mmol)的甲醇(1.1mL)溶液中加入甲醇钠-甲醇溶液(4.0M，0.0207mL，0.0828mmol)，在同温度下搅拌15分钟。向反应液中加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)纯化，得到白色固体形式的(2R,4R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例16的化合物)(0.0844g，0.164mmol，99.3%)。

(参考例17) (R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成:

[化43]

在0℃向参考例11的化合物(0.210g，0.408mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(0.190g，0.449mmol)，升温至室温后搅拌3小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)纯化，得到白色固体形式的(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例17的化合物)(0.190g，0.370mmol，90.9%)。

(参考例18) (R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：

[化44]

在0℃向参考例17的化合物(0.190g，0.370mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.108mL，0.815mmol)，升温至室温后搅拌24小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)纯化，得到白色固体形式的(R)-2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例18的化合物)(0.0393g，0.0735mmol，19.8%)。

(实施例24) (2R,4S)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化45]

使用参考例12的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的(2R,4S)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例24的化合物)(0.0166g，0.0363mmol，91.1%)。

(实施例25) (2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化46]

使用参考例14的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例25的化合物)(0.0108g，0.0235mmol，62.8%)。

(实施例26) (2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化47]

使用参考例12的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的(2R,4S)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例26的化合物)(0.00841g，0.0171mmol，42.7%)。

(实施例27) (2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化48]

在0℃向参考例16的化合物(0.0200g，0.0388mmol)的乙酸乙酯(0.4mL)溶液中加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M，0.194mL，1.94mmol)，升温至室温后搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷(0.8mL)后，在0℃加入三乙基胺(0.00135mL，0.0970mmol)和乙酰氯(0.00359mL，0.0504mmol)，在同温度下搅拌1小时。向反应液中加入甲醇，进行减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)纯化，得到白色固体形式的(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例27的化合物)(0.0106g，0.0232mmol，59.7%。

(实施例28) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化49]

使用参考例18的化合物代替参考例16的化合物，使用甲磺酰氯代替乙酰氯，除此以外通过与实施例27同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例28的化合物)(0.0127g，0.0248mmol，77.0%)。

(参考例19) 2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸叔丁酯的合成：

[化50]

在0℃向2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐(0.100g，0.550mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙基胺(0.192mL，1.385mmol)和甲磺酰氯(0.0515mL，0.661mmol)，升温至室温后搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)纯化，得到无色油状物形式的2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸叔丁酯(以下称为参考例19的化合物)(0.117g，0.524mmol，95.2%)。

(参考例20) 2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸的合成:

[化51]

在0℃向参考例19的化合物(0.117g，0.524mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M，1.31mL，5.24mmol)，升温至室温后搅拌16小时。将反应液减压浓缩，得到无色油状物形式的粗2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸(以下称为参考例20的化合物)(0.0855g)。参考例20的化合物直接用于下面的反应。

(实施例29) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化52]

在室温下向参考例20的化合物(0.0850g，0.508mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入参考例8的化合物(0.184g，0.462mmol)的DMF(1.0mL)溶液、HATU(0.193g，0.508mmol)和二异丙基乙基胺(0.121mL，0.693mmol)，在同温度下搅拌18小时。向反应液中加入蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=50/50~30/70)纯化，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例29的化合物)(0.209g，0.380mmol，82.0%)。使用手性柱进行分析发现，所得到的实施例29的化合物的保留时间为34.5分钟，此时的光学纯度为98.2%ee。使用手性柱的分析条件如下所示。

测定仪器：株式会社岛津制作所高效液相色谱 LC-2010CHT

柱温：40℃

流动相：(A液)20mM 磷酸二氢钾水溶液、(B液)乙腈

流动相的组成：A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟、线性梯度)

A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟、线性梯度)

A液:B液=60:40(41~50分钟)

流速：0.5mL/分钟

检测：UV(210nm)。

(参考例21) (3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

[化53]

使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例21的化合物)(0.288g，0.505mmol，定量的)。

(实施例30) 1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化54]

使用参考例21的化合物代替参考例4的化合物，除此以外通过与参考例5同样的步骤，得到白色固体形式的1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例30的化合物)(0.155g，0.329mmol，65.6%)。

(实施例31) 1-(3-乙酰胺基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化55]

使用实施例30的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的1-(3-乙酰胺基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例31的化合物)(0.0218g，0.0420mmol，99.1%)。

(实施例32) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化56]

使用实施例30的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例32的化合物)(0.0224g，0.0409mmol，96.1%)。

(实施例33) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化57]

使用3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例33的化合物)(0.0274g，0.0550mmol，73.2%)。

(参考例22) (3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

[化58]

使用3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例22的化合物)(0.130g，0.223mmol，89.0%)。

(实施例34) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化59]

使用参考例22的化合物代替参考例4的化合物，除此以外通过与参考例5同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例34的化合物)(0.804g，0.166mmol，74.6%)。

(实施例35) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化60]

使用实施例34的化合物代替参考例3的化合物，使用乙酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例35的化合物)(0.0316g，0.0601mmol，74.5%)。

(实施例36) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化61]

使用实施例34的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例36的化合物)(0.0380g，0.0676mmol，86.2%)。

(参考例23) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(乙基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化62]

在0℃向参考例5的化合物(0.0400g，0.0877mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入乙醛(0.00464g，0.105mmol)的二氯甲烷(0.0600mL)溶液、乙酸(0.000502mL，0.00877mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.0279mg，0.132mmol)，升温至室温后搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(胺硅胶、正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(乙基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例23的化合物)(0.0193g，0.00399mmol，45.5%)。

(实施例37) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化63]

使用参考例23的化合物代替参考例3的化合物，使用甲磺酰氯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例37的化合物)(0.0175g，0.0311mmol，78.1%)。

(参考例24) (R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

[化64]

使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例24的化合物)(0.104g，0.182mmol，96.7%)。

(实施例38) (R)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化65]

使用参考例24的化合物代替参考例4的化合物，除此以外通过与参考例5同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例38的化合物)(0.497g，0.106mmol，58.5%)。

(实施例39) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化66]

使用3-(甲硫基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例39的化合物)(0.0489g，0.0976mmol，97.4%)。

(实施例40) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化67]

在0℃向实施例39的化合物(0.0480g，0.0958mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(0.0496g，0.287mmol)，升温至室温后搅拌17小时。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=50/50~25/75)纯化，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例40的化合物)(0.0412g，0.0773mmol，80.6%)。

(参考例25) (R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

[化68]

使用3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-(3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例25的化合物)(0.117g，0.201mmol，91.5%)。

(实施例41) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化69]

使用参考例25的化合物代替参考例4的化合物，除此以外通过与参考例5同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例41的化合物)(0.748g，0.155mmol，77.1%)。

(实施例42) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化70]

使用3-羟基丙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例42的化合物)(0.212g，0.450mmol，59.9%)。

(实施例43) 3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的合成：

[化71]

使用3-氯-3-氧代丙酸甲酯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的3-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯(以下称为实施例43的化合物)(0.0500g，0.100mmol，80.0%)。

(实施例44) 4-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯的合成：

[化72]

使用4-氯-4-氧代丁酸甲酯代替丙酰氯，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色固体形式的4-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(以下称为实施例44的化合物)(0.0390g，0.0760mmol，定量的)。

(实施例45) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化73]

使用1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酸代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，除此以外通过与参考例2同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例45的化合物)(0.0467g，0.0963mmol，50.6%)。

(实施例46) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化74]

使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例46的化合物)(0.0314g，0.0619mmol，82.4%)。

(实施例47) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化75]

使用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例47的化合物)(0.0369g，0.0728mmol，96.9%)。

(实施例48)N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化76]

使用1H-吡唑-4-甲酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例48的化合物)(0.0163g，0.0331mmol，44.0%)。

(参考例26)1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成：

[化77]

使用参考例20的化合物代替2-甲氧基乙酸，使用哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为参考例26的化合物)(0.934g，3.19mmol，82.0)。

(参考例27)1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸的合成：

[化78]

在0℃向参考例26的化合物(0.933g，3.19mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.83mL，3.83mmol)，升温至室温后搅拌17小时。向反应液中加入1M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体形式的粗1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸(以下称为参考例27的化合物)(0.812g)。参考例27的化合物直接用于下面的反应。

(参考例28)N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：

[化79]

使用参考例27的化合物代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用4-溴-3-氯苯胺代替参考例1的化合物，除此以外通过与参考例2同样的步骤，得到白色固体形式的N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例28的化合物)(0.296g，0.634mmol，58.8%)。

(实施例49) N-(2-氯-2’-异丙氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化80]

使用2-异丙氧基苯基硼酸代替2-三氟甲氧基苯基硼酸，使用参考例28的化合物代替4-溴-3-氯苯胺，除此以外通过与参考例1同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-异丙氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例49的化合物)(0.0253g，0.0485mmol，75.3%)。

(实施例50) N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化81]

使用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例50的化合物)(0.0341g，0.0654mmol，87.0%)。

(参考例29) N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化82]

使用参考例27的化合物代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用4-溴-3-氟苯胺代替参考例1的化合物，除此以外通过与参考例2同样的步骤，得到白色固体形式的N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例29的化合物)(0.0253g，0.0562mmol，52.1%)。

(实施例51) N-(2-氟-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化83]

使用参考例29的化合物代替4-溴-3-氯苯胺，除此以外通过与参考例1同样的步骤，得到白色固体形式的N-(2-氟-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例51的化合物)(0.0132g，0.0248mmol，44.7%)。

(实施例52) 1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化84]

使用1-咪唑乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例52的化合物)(0.0189g，0.0373mmol，49.6%)。

(实施例53) 1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化85]

使用1H-四唑-1-乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例53的化合物)(0.0244g，0.0479mmol，38.2%)。

(实施例54) 1-(2-(呋喃-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化86]

使用2-呋喃乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的1-(2-(呋喃-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例54的化合物)(0.0605g，0.119mmol，95.2%)。

(实施例55) 1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化87]

使用3,5-二甲基-1H-吡唑-1-乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例55的化合物)(0.0579g，0.108mmol，86.3%)。

(实施例56) 1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化88]

使用3-甲基-5-异噁唑乙酸代替2-甲氧基乙酸，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例56的化合物)(0.0652g，0.125mmol，99.6%)。

(实施例57) (R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化89]

在室温下向1H-四唑-1-乙酸(1.67g，13.04mmol)的DMF(30mL)溶液中加入参考例8的化合物(4.00g，10.03mmol)的DMF(10mL)溶液、HATU(4.96g，13.04mmol)和二异丙基乙基胺(2.63mL，15.04mmol)，在同温度下搅拌17小时。向反应液中加入蒸馏水，用甲苯萃取，将有机层进行减压浓缩。将残渣通过柱色谱(胺硅胶、正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)纯化，得到白色无定形的(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例57的化合物)(3.87g，7.60mmol，75.9%)。使用手性柱进行分析发现，所得到的实施例57的化合物的保留时间为55.3分钟，此时的光学纯度为99.4%ee。使用手性柱的分析条件如下所示。

测定仪器:株式会社岛津制作所高效液相色谱 LC-2010CHT

柱子:ダイセル化学工业株式会社 CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径 5μm

柱温:40℃

流动相:(A液)蒸留水、(B液)乙腈

流动相的组成：A液:B液=60:40(0~75分钟)。

流速:0.5mL/分钟

检测:UV(210nm)。

(实施例58) (R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化90]

使用3-(四唑-1-基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例58的化合物)(0.117g，0.224mmol，89.1%)。

(实施例59) (R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化91]

使用3-(咪唑-1-基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例59的化合物)(0.0796g，0.153mmol，60.9%)。

(实施例60) (R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化92]

使用3-(3-甲基-吡唑-1-基)丙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例60的化合物)(0.135g，0.252mmol，定量的)。

(实施例61) (R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化93]

使用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例61的化合物)(0.0623g，0.123mmol，98.0%)。

(实施例62) (R)-1-(2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化94]

使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例62的化合物)(0.0575g，0.113mmol，90.3%)。

(实施例63) (R)-1-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化95]

使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸钠代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例63的化合物)(0.0587g，0.116mmol，92.2%)。

(实施例64) (R)-1-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化96]

使用2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色固体形式的(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例64的化合物)(0.0619g，0.122mmol，97.2%)。

(实施例65) (R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化97]

使用1-咪唑乙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例65的化合物)(0.635g，1.25mmol，63.5%)。

(实施例66) (R)-1-(2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化98]

使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例66的化合物)(0.0321g，0.0632mmol，50.4%)。

(参考例30) 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯的合成:

[化99]

在室温下向2-(1H-四唑-5-基)乙酸乙酯(0.500g，3.20mmol)的二氯乙烷(6.4mL)溶液中加入乙酸酐(0.393mL，4.16mmol)，升温至100℃后搅拌11小时。向反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)纯化，得到无色油状物形式的2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(以下称为参考例30的化合物)(0.0908g，0.534mmol，16.7%)。

(参考例31) 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸钠的合成:

[化100]

在室温下向参考例30的化合物(0.0900g，0.529mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.06mL，1.06mmol)和乙醇(1.0mL)，在同温度下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，得到白色固体形式的粗2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸钠(以下称为参考例31的化合物)(0.0835g)。参考例31的化合物直接用于下面的反应。

(实施例67) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化101]

使用参考例31的化合物代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例67的化合物)(0.0524g，0.0910mmol，90.8%)。

(实施例68) (R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成:

[化102]

使用3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐代替2-甲氧基乙酸，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例4同样的步骤，得到白色无定形的(R)-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例68的化合物)(0.0826g，0.166mmol，66.2%)。

(实施例69) (R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸甲酯的合成:

[化103]

使用4-(氯甲酰基)丁酸甲酯代替丙酰氯，使用参考例8的化合物代替参考例3的化合物，除此以外通过与实施例3同样的步骤，得到白色无定形的(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(以下称为实施例69的化合物)(0.130g，0.247mmol，98.4%)。

(实施例70) (R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸的合成:

[化104]

在0℃向实施例69的化合物(0.130g，0.247mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.47mL，2.47mmol)和四氢呋喃(2.5mL)，升温至室温后搅拌5小时。向反应液中加入1M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣通过柱色谱(硅胶、氯仿/甲醇=98/2~90/10)纯化，得到白色无定形的(R)-5-(2-((2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸(以下称为实施例70的化合物)(0.0592g，0.115mmol，46.7%)。

(实施例71) RORγ-共激活剂结合抑制作用:

环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对于RORγ的配体结合区域(以下称为RORγ-LBD)与共激活剂的结合的抑制作用采用利用了时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)的LanthaScreen ^TM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR) gammaCoactivator Assay试剂盒(invitrogen公司)进行评价。

受试化合物溶解于DMSO后，用含有5mmol/L DTT的TR-FRET Coregulator BufferD(invitogen公司)稀释至DMSO最终浓度为1%使用。向384孔黑色板(Corning公司)的各孔中添加用上述缓冲液稀释了的4nmol/L的GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)和受试化合物。要说明的是，设置了未添加受试化合物且未添加GST融合RORγ-LBD(背景)的、和未添加受试化合物且添加了GST融合RORγ-LBD(对照)的孔。接着，将用上述缓冲液稀释了的150nmol/L的Flurescein标记TRAP220/DRIP-2(invitogen公司)和32nmol/L的铽标记抗GST抗体(invitogen公司)添加到各孔中。将板在室温培育16~24小时后，对各孔测定在320nm激发时的495nm和520nm的荧光，算出比值(520nm的荧光值/495nm的荧光值)。

算出添加受试化合物时的Fold change(添加受试化合物时的比值/背景的比值)、对照的Fold change(对照的比值/背景的比值)、和背景的Fold change(背景的比值/背景的比值)后，由下式1算出RORγ-LBD与共激活剂的结合抑制率(以下称为RORγ-共激活剂结合抑制率)(%)。

RORγ-共激活剂结合抑制率(%)=(1-((添加受试化合物时的Fold change)-(背景的Fold change))/((对照的Fold change)-(背景的Fold change)))×100 ･･･式1。

受试化合物33μmol/L下的RORγ-共激活剂结合抑制率(%)示于表2-1和表2-2。

由该结果明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐显著抑制RORγ-LBD与共激活剂的结合。

(实施例72) 抑制小鼠脾细胞中IL-17产生的作用:

使用小鼠脾细胞，将The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278卷、3号、p.1910-1914中记载的方法进行部分改变，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对由IL-23刺激导致的IL-17产生的抑制作用。

由C57BL/6J小鼠(雄性，7~23周龄)(日本チャールス・リバー株式会社)的脾脏制备单一细胞浮游液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)制备脾细胞。关于培养培养基，向RPMI1640培养基(Gibco公司)中添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL青霉素･50μg/mL链霉素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巯基乙醇(Gibco公司)和100U/mL人IL-2(株式会社细胞科学研究所)使用。受试化合物溶解于DMSO后，用培养培养基稀释使DMSO的最终浓度为0.1%进行使用。向96孔平底板(コーニング公司)的孔中播种用培养培养基制备的脾细胞(3×10⁵个/孔)，加入受试化合物和10ng/mL的人IL-23(R&D systems公司)，在37℃、5%CO₂的条件下培养3天。要说明的是，设置了未添加人IL-23且未添加受试化合物、和添加了人IL-23且未添加受试化合物的孔。培养结束后，采取培养上清，用ELISA法(R&D systems公司)对上清中的IL-17产生量进行定量。

IL-17产生抑制率(%)由下式2算出。

IL-17产生抑制率(%)=(1-((添加了 IL-23且添加了受试化合物时的IL-17产生量)-(未添加IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量))/((添加了IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量)-(未添加IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量)))×100･･･式2。

受试化合物5μmol/L下的IL-17产生抑制率(%)示于表3-1和表3-2。

由该结果可以明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐抑制IL-17产生。

(实施例73)对小鼠圆形脱毛症模型的症状抑制效果(预防方案):

将脱毛评分的上升作为症状恶化的指标，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对小鼠圆形脱毛症模型的作用。小鼠圆形脱毛症模型将Wang等人的方法(Journal ofInvestigative Dermatology、2015年、135卷、p.2530-2532)进行部分改变而制作。

将体表面的70%以上自然发生脱毛的雌性C3H/HeJ系小鼠(日本クレア株式会社)作为供体小鼠。通过颈椎脱臼使供体小鼠安乐死后，无菌地摘出腹股沟、腋窝、耳廓淋巴结。淋巴结通过用70μm细胞筛网(CellStrainer)过滤而分离淋巴细胞。淋巴细胞用AdvancedRPMI培养基(10%胎牛血清、含有2mM Gluta Max、100U/mL 青霉素链霉素)洗涤后，悬浮在添加了Human rIL-2(Roche公司;最终浓度30U/mL)、Mouse rIL-7(R&D Systems公司;最终浓度25ng/mL)和Mouse rIL-15(R&D Systems公司;最终浓度50ng/mL)的Advanced RPMI培养基中，使达到2×10⁶cells/mL。向24孔板中各播种 1mL，添加Dynabead mouse T-activatorCD3/CD28(Life Technologies公司)500μL，在CO₂孵化器中培养。培养6天，使培养中细胞密度达到1.5~2.0×10⁶cells/mL。

将源自供体小鼠的淋巴细胞的移植日作为Day0，在移植日的两天前(Day-2)将未发生脱毛的10周龄雌性C3H/HeJ系小鼠(日本クレア株式会社)的作为移植部位的背部在异氟烷麻醉下用电推子除毛(1.5 cm×1.5 cm)。而且，将Day-1的体重作为指标进行分组。

在Day0将用EasySep magnet(Stemcell Technologies公司)除去了Beads的淋巴细胞回收到新的管中。回收的淋巴细胞悬浮在PBS(-)中，使达到10×10⁷cells/mL，填充到安装了26G注射针的1mL注射器中，在冰上保存至移植时。在异氟烷麻醉下，将填充的淋巴细胞悬浮液各以100μL/body对除毛部进行皮内施与。对于淋巴细胞非移植小鼠各以100μL/body皮内施与PBS(-)。将淋巴细胞非移植小鼠作为正常组。淋巴细胞移植小鼠和非移植小鼠在Day0以后，用低脂肪饲料(CR-LPF;オリエンタル酵母工业株式会社)饲养。

从Day0至Day62的63天，以10mg/kg的用量1日1次向淋巴细胞移植小鼠施与受试化合物。作为受试化合物，使用实施例29的化合物和实施例57的化合物。要说明的是，实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液进行经口施与。施与了实施例29的化合物的组作为实施例29的化合物施与组，施与了实施例57的化合物的组作为实施例57的化合物施与组。向正常组和病态组(溶剂施与组)同样地施与各受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。

在Day63在异氟烷麻醉下拍摄小鼠背部和腹部的照片。脱毛状态的评价将Alli等人的方法进行部分改变而进行(Journal of Immunology、2012年、188卷、p.477-486)。即，将脱毛部位的面积相对于体表面积的比率按照表4记载的基准评分，作为脱毛评分。具体地，根据由下式3算出的比率的数值确定脱毛评分。

脱毛部位比率(%)=(脱毛部位面积/体表面积)×100 ･･･式3。

结果示于图1和图2。图1为示出Day63的小鼠腹部的照片，“正常”示出正常组的典型例，“溶剂”示出病态组(溶剂施与组)的典型例，“实施例29的化合物”示出实施例29的化合物施与组的典型例，“实施例57的化合物”示出实施例57的化合物施与组的典型例。由于供体小鼠的淋巴细胞移植，与正常组相比，确认病态组(溶剂施与组)大范围脱毛。另一方面，实施例29的化合物施与组和实施例57的化合物施与组中与病态组(溶剂施与组)相比，脱毛范围极小。

图2的纵轴表示各组的脱毛评分(平均值±标准误差)。横轴的“正常”表示正常组(个体数n=3)，“溶剂”表示病态组(溶剂施与组)(n=10)，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物施与组(n=10)，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物施与组(n=10)。由于供体小鼠的淋巴细胞移植，与正常组相比，确认病态组(溶剂施与组)的脱毛评分显著上升(脱毛评分:3.2±1.13)。该脱毛评分的上升由于实施例29的化合物或实施例57的化合物的施与被抑制(实施例29的化合物施与组的脱毛评分:1.3±0.67、实施例57的化合物施与组的脱毛评分:1.8±0.88)。

由该结果可以明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐在预防方案中对脱毛症状显示显著的症状抑制效果。

(实施例74) 对于小鼠圆形脱毛症模型的症状抑制効果(治疗方案):

将脱毛评分的上升作为症状恶化的指标，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐对小鼠圆形脱毛症模型的作用。小鼠圆形脱毛症模型采用与实施例73同样的方法制作。

即，将体表面的70%以上自然发生脱毛的雌性C3H/HeJ系小鼠(日本クレア株式会社)作为供体小鼠。通过颈椎脱臼使供体小鼠安乐死后，无菌地摘出腹股沟、腋窝、耳廓淋巴结。淋巴结通过用70μm细胞筛网过滤而分离淋巴细胞。淋巴细胞用Advanced RPMI培养基(10%胎牛血清、含有2mM Gluta Max、100U/mL青霉素链霉素)洗涤后，悬浮在添加了HumanrIL-2(Roche公司;最终浓度30U/mL)、Mouse rIL-7(R&D Systems公司;最终浓度25ng/mL)和Mouse rIL-15(R&D Systems公司;最终浓度50ng/mL)的Advanced RPMI培养基中，使达到2×10⁶cells/mL。向24 孔板中各播种1mL，添加Dynabead mouse T-activator CD3/CD28(Life Technologies公司)500μL，在CO₂孵化器内培养。培养6天，使培养中细胞密度为1.5~2.0×10⁶cells/mL。

将源自受体小鼠的淋巴细胞的移植日作为Day0，在移植日的两天前(Day-2)将未发生脱毛的10周龄雌性C3H/HeJ系小鼠(日本クレア株式会社)的作为移植部位的背部在异氟烷麻醉下用电推子除毛(1.5 cm×1.5 cm)。而且，将Day-1的体重作为指标进行分组。

在Day0将用EasySep magnet(Stemcell Technologies公司)除去了Beads的淋巴细胞回收到新的管中。回收的淋巴细胞悬浮在PBS(-)中，使达到10×10⁷cells/mL，填充到安装了26G注射针的1mL注射器中，在冰上保存至移植时。在异氟烷麻醉下，将填充的淋巴细胞悬浮液各以100μL/body对除毛部进行皮内施与。对于淋巴细胞非移植小鼠各以100μL/body皮内施与PBS(-)。将淋巴细胞非移植小鼠作为正常组。淋巴细胞移植小鼠和非移植小鼠在Day0以后，用低脂肪饲料(CR-LPF;オリエンタル酵母工业株式会社)饲养至Day49。

在Day49，将通过与实施例73同样的方法算出的小鼠脱毛评分作为指标进行分组(Day49脱毛评分(平均值±标准误差):3.6±0.66)。从Day49至Day90的42天，对发生脱毛症状的小鼠以10mg/kg的用量1天施与1次受试化合物。作为受试化合物，使用实施例29的化合物和实施例57的化合物。要说明的是，实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮在0.5w/v%甲基纤维素溶液中经口施与。将施与了实施例29的化合物的组作为实施例29的化合物施与组、将施与了实施例57的化合物的组作为实施例57的化合物施与组。正常组和病态组(溶剂施与组)同样地施与各受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。

在Day91通过与实施例73同样的方法算出小鼠脱毛评分。结果示于图3。图3的纵轴表示各组的脱毛评分(平均值±标准误差)。横轴的“正常”表示正常组(个体数n=3)，“溶媒”表示病态组(溶剂施与组)(n=6)，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物施与组(n=6)，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物施与组(n=6)。在Day91与Day49的平均脱毛评分(3.6±0.66)进行比较，病态组(溶剂施与组)中确认到脱毛评分的显著上升(脱毛评分:9.2±0.83)。该脱毛评分的上升被实施例29的化合物或实施例57的化合物的施与抑制(实施例29的化合物施与组的脱毛评分:4.3±1.41、实施例57的化合物施与组的脱毛评分:5.5±1.43)。

由该结果可以明确，环状胺衍生物(I)或其药理学上允许的盐在治疗方案中对脱毛症状显示显著的症状抑制效果。

产业实用性

本发明的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐对于圆形脱毛症模型在预防方案和治疗方案中显著抑制脱毛症状的恶化，因此可用作圆形脱毛症的治疗剂或预防剂。

Claims

1.圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其含有下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分，

[化1]

式(I)中，R¹表示碳原子数1~3的烷基氧基，该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代，R²表示卤素原子，R³表示氢原子、卤素原子或羟基，R⁴表示氢原子或卤素原子，X表示-C(=O)-(CH₂)_n-R⁵或-S(=O)₂-R⁶，n表示0~5的整数，R⁵表示氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O)₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基或杂芳基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代，该杂芳基的任意氢原子可以被碳原子数1~3的烷基替代，R⁶表示碳原子数1~5的烷基，R⁷表示氢原子或碳原子数1~3的烷基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被卤素原子替代，R⁸表示氢原子、碳原子数1~3的烷基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基。

2.根据权利要求1所述的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其中，R¹为碳原子数1~3的烷基氧基，该烷基氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代，

R²为氟原子或氯原子，

R³为氢原子、氟原子、氯原子或羟基，

R⁴为氢原子、氟原子或氯原子，

R⁵为氢原子、-OR⁷、-SR⁷、-S(=O)₂-R⁷、-C(=O)-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基或杂芳基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代，该杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代，

R⁶为碳原子数1~3的烷基，

R⁷为氢原子或碳原子数1~3的烷基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子或氯原子替代。

3.根据权利要求1所述的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其中，R¹为甲氧基，该甲氧基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代，

R²为氟原子或氯原子，

R³为氢原子、氟原子或羟基，

R⁴为氢原子或氟原子，

n为0~4的整数，

R⁵为氢原子、-OR⁷、-N(R⁷)R⁸、碳原子数1~3的烷基或5元环杂芳基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代，该5元环杂芳基的任意氢原子可以被甲基替代，

R⁶为甲基或乙基，

R⁷为氢原子或碳原子数1~3的烷基，该烷基的任意1~3个氢原子可以被氟原子替代，

R⁸为氢原子、甲基、碳原子数2~4的酰基或碳原子数1~3的烷基磺酰基。

4.根据权利要求1所述的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其中，

R¹为三氟甲氧基，

R²为氯原子，

R³为氢原子，

R⁴为氢原子

X为-C(=O)-(CH₂)_n-R⁵，

n为0~3的整数，

R⁵为甲基、三氟甲基、-N(R⁷)R⁸、咪唑基、三唑基或四唑基，该咪唑基、三唑基或四唑基的任意氢原子可以被甲基替代，

R⁷为氢原子、甲基或乙基，

R⁸为氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。

5.根据权利要求1~4中任一项所述的圆形脱毛症的治疗剂或预防剂，其是视黄酸相关孤儿受体γ拮抗剂。