CN108473426A - 环状胺衍生物和其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供具有类视黄醇相关孤儿受体γ拮抗剂活性、且对多发性硬化症或银屑病等自身免疫疾病、或者接触性皮炎或特应性皮炎等过敏性皮炎等过敏性疾病发挥出治疗效果或预防效果的新型化合物。本发明提供下式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。

Description

环状胺衍生物和其医药用途
技术领域
本发明涉及环状胺衍生物和其医药用途。
背景技术
自身免疫疾病是因过剩的免疫反应攻击自己的正常细胞、组织从而引发症状的疾病的总称，可以举出例如多发性硬化症、银屑病、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎或风湿性多发性肌痛症。
过敏性疾病是对特定抗原过剩地引发免疫反应所导致的疾病，可以举出例如过敏性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性结膜炎、过敏性肠胃炎、支气管哮喘、小儿哮喘或食物过敏。
对于自身免疫疾病、过敏性疾病的发病和进展，提出了各种机理，作为其中之一，已知作为辅助性T细胞的子集之一的Th17细胞和其产生的炎症性细胞因子、即IL-17在自身免疫疾病、过敏性疾病的发病和进展中发挥重要的作用(非专利文献1和2)。
IL-17作用于成纤维细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等各种细胞，与炎症性细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶和其他的炎症性中介体的诱导、中性粒细胞的游走相关。因此，可以认为，只要能够抑制IL-17的产生或功能，则发挥出强的抗炎症作用，从而实施了以各种自身免疫疾病作为适应症的抗IL-17抗体的临床试验。
近年，明确了作为核受体的类视黄醇相关孤儿受体γ(以下称为RORγ)作为对于Th17细胞的分化增殖和IL-17的表达而言必要的转录因子而发挥功能(非专利文献3)，显示出通过抑制RORγ的表达或功能，Th17细胞的分化和激活以及IL-17的产生受到抑制(非专利文献4)。
自身免疫疾病(多发性硬化症、银屑病、全身性红斑狼疮等)患者、过敏性疾病(过敏性皮炎等)患者中，报告了末梢血单核细胞或皮肤组织中的RORγ表达量与健康常人相比显示出高的值(非专利文献5~7)。RORγ敲除小鼠中，报告了作为多发性硬化症的动物模型的小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型的病况受到抑制、大肠炎等自身免疫疾病的症状、哮喘等过敏性疾病的症状受到抑制(非专利文献3、8和9)。
进一步，为了使RORγ作为转录因子而发挥功能，暗示了需要RORγ与辅激活物的结合(非专利文献10)。因此，作为抑制RORγ与辅激活物的结合的化合物的RORγ拮抗剂被期待作为自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂而有用。
另一方面，作为RORγ拮抗剂，迄今报告了以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)氨基磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(非专利文献11)和6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-环丙基-5-(3-新戊基环丁基)异噁唑-3-基)-5-氧代己酸为首的取代的唑衍生物(专利文献1)；N-(5-(2-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺等磺酰基苯衍生物(专利文献2)，未公开具有1位取代的哌啶-2-甲酰胺等环状胺结构的物质。
此外，作为具有1位取代的哌啶-2-甲酰胺等环状胺结构的化合物，作为大麻素2型受体激动剂而报告了(S)-1-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基)-N-(1-乙基-5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-2-甲酰胺等(专利文献3)、作为酰基辅酶A：二酰基甘油酰基转化酶1抑制剂而报告了(R)-N-(5-苯甲基-4-苯基噻唑-2-基)-1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺等(专利文献4)，但针对这些化合物对RORγ的作用，没有公开也没有暗示。
此外，作为多发性硬化症的治疗剂或预防剂，作为代谢型谷氨酸受体的正向别构调节物而报告了(S)-(3-(5-(4-氟苯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮等(专利文献5)，但完全没有示出这些化合物对多发性硬化症的具体药效数据，也完全没有示出其有用性。此外，该专利文献5中，针对这些化合物对RORγ的作用，没有公开也没有暗示，没有公开具有1位取代的哌啶-2-甲酰胺结构的物质。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-236822号
专利文献2：国际公开第2012/027965号
专利文献3：国际公开第2010/096371号
专利文献4：国际公开第2010/007046号
专利文献5：国际公开第2006/129199号
非专利文献
非专利文献1：Chen等人，International Immunopharmacology，2011年，第11卷，第536-542页
非专利文献2：Hofmann等人，Current Opinion in Allergy and ClinicalImmunology，2016年，第16卷，第451-457页
非专利文献3：Ivanov等人，Cell，2006年，第126卷，第1121-1133页
非专利文献4：Jetten，Nuclear Receptor Signaling，2009年，第7卷，e003
非专利文献5：Hamzaoui等人，Medical Science Monitor，2011年，第17卷，第CR227-234页
非专利文献6：Ma等人，Journal of the European Academy of Dermatology andVenereology，2014年，第28卷，第1079-1086页
非专利文献7：Zhao等人，British Journal of Dermatology，2009年，第161卷，第1301-1306页
非专利文献8：Leppkes等人，Gastroenterology，2009年，第136卷，第257-267页
非专利文献9：Jetten等人，The Journal of Immunology，2007年，第178卷，第3208-3218页
非专利文献10：Li等人，Molecular Endocrinology，2010年，第24卷，第923-929页
非专利文献11：Burris等人，Nature，2011年，第472卷，第491-494页。
发明内容
发明所要解决的课题
自身免疫疾病、过敏性疾病的实际治疗中，作为内服药而使用对免疫系全体发挥作用的类固醇剂或免疫抑制剂，但现状是，因感染症等危重副作用的担忧，在临床上大量存在在确认充分的药效前不得不中止给药的情况。因此，在自身免疫疾病、过敏性疾病的发病和进展机理方面，迫切期望开发以发挥重要作用的分子作为靶标的新型药物。
因此，本发明的目的在于，提供具有RORγ拮抗剂活性的新型化合物。此外，本发明的目的在于，提供基于利用RORγ拮抗剂活性的RORγ功能抑制作用的自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复进行深入研究的结果是，发现了具有RORγ拮抗剂活性的新型环状胺衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化1]
[式中，R1表示1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基；R2表示卤素原子；R3表示氢原子、卤素原子或羟基；R4表示氢原子或卤素原子；X表示-C(=O)-(CH2)n-R5或-S(=O)2-R6；n表示0~5的整数；R5表示氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被碳原子数为1~3的烷基替代的杂芳基；R6表示碳原子数为1~5的烷基；R7表示氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基；R8表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基]。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，优选的是，R1是1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基；R2是氟原子或氯原子；R3是氢原子、氟原子、氯原子或羟基；R4是氢原子、氟原子或氯原子；R5是氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的杂芳基；R6是碳原子数为1~3的烷基；R7是氢原子或1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基。
此时，能够期待更高的RORγ拮抗剂活性。
此外，上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，更优选的是，R1是1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的甲氧基；R2是氟原子或氯原子；R3是氢原子、氟原子或羟基；R4是氢原子或氟原子；n是0~4的整数；R5是氢原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的5元环杂芳基；R6是甲基或乙基；R7是氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基；R8是氢原子、甲基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基。
此时，能够期待更高的RORγ拮抗剂活性，进一步能够期待多发性硬化症或银屑病等自身免疫疾病、或者过敏性皮炎等过敏性疾病中的优异治疗效果或预防效果。
此外，上述通式(I)所示的环状胺衍生物中，进一步优选的是，R1是三氟甲氧基；R2是氯原子；R3是氢原子；R4是氢原子；X是-C(=O)-(CH2)n-R5；n是0~3的整数；R5是甲基、三氟甲基、-N(R7)R8、或者任意的氢原子任选被甲基替代的咪唑基、三唑基或四唑基；R7是氢原子、甲基或乙基；R8是氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
此时，能够期待更高的RORγ拮抗剂活性，进一步能够期待多发性硬化症或银屑病等自身免疫疾病、或者过敏性皮炎等过敏性疾病中的优异治疗效果或预防效果。
此外，本发明提供含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分的药物和RORγ拮抗剂。
上述药物优选是自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂，作为上述自身免疫疾病的治疗剂或预防剂，更优选是多发性硬化症或银屑病的治疗剂或预防剂，作为上述过敏性疾病的治疗剂或预防剂，更优选是过敏性皮炎的治疗剂或预防剂，作为过敏性皮炎的治疗剂或预防剂，更优选是接触性皮炎或特应性皮炎的治疗剂或预防剂。
发明的效果
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐具有RORγ拮抗剂活性，因此能够有效地抑制RORγ的功能，能够用作自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂。
附图说明
图1是示出小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型中的实施例20的化合物对神经症状评分的上升的抑制效果的图。
图2是示出小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型中的实施例29的化合物对神经症状评分的上升的抑制效果的图。
图3是示出小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型中的实施例57的化合物对神经症状评分的上升的抑制效果的图。
图4是示出咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型中的实施例20的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
图5是示出咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型中的实施例29的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
图6是示出咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型中的实施例57的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
图7是示出二硝基氟苯诱发小鼠过敏性皮炎模型中的实施例20的化合物对耳廓肿胀率的增加的抑制效果的图。
图8是示出二硝基氟苯诱发小鼠过敏性皮炎模型中的实施例29的化合物对耳廓肿胀率的增加的抑制效果的图。
图9是示出二硝基氟苯诱发小鼠过敏性皮炎模型中的实施例57的化合物对耳廓肿胀率的增加的抑制效果的图。
图10是示出噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型中的实施例20的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
图11是示出噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型中的实施例29的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
图12是示出噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型中的实施例57的化合物对耳廓厚度的增加的抑制效果的图。
具体实施方式
本发明的环状胺衍生物的特征在于，其为下述通式(I)所示，
[化2]
[式中，R1表示1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基；R2表示卤素原子；R3表示氢原子、卤素原子或羟基；R4表示氢原子或卤素原子；X表示-C(=O)-(CH2)n-R5或-S(=O)2-R6；n表示0~5的整数；R5表示氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被碳原子数为1~3的烷基替代的杂芳基；R6表示碳原子数为1~5的烷基；R7表示氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基；R8表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基]。
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义所述。
“碳原子数为1~3的烷基”是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
“碳原子数为1~5的烷基”是指具有1~5个碳原子的直链状、或具有3~5个碳原子的支链状的饱和烃基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或叔戊基。
“碳原子数为1~3的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
“碳原子数为2~4的酰基”是指乙酰基、丙酰基、丁酰基或2-甲基丙酰基。
“碳原子数为1~3的烷基磺酰基”是指甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或异丙基磺酰基。
“杂芳基”是指包含1~4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的杂环式芳族基团，可以举出例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
“5元环杂芳基”是指包含1~4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子、且成环原子数为5个的杂环式芳族基团，可以举出例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基或四唑基。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基”是指上述碳原子数为1~3的烷基中的1~3个任意的氢原子各自独立地任选被上述卤素原子替代的基团，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
“1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基”是指上述碳原子数为1~3的烷基中的1~3个任意的氢原子各自独立地任选被氟原子或氯原子替代的基团，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、三氯甲基或三氯乙基。
“1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基”是指上述碳原子数为1~3的烷基中的1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的基团，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或三氟乙基。
“1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基”是指上述碳原子数为1~3的烷氧基中的1~3个任意的氢原子各自独立地任选被上述卤素原子替代的基团，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
“1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基”是指上述碳原子数为1~3的烷氧基中的1~3个任意的氢原子各自独立地任选被氟原子或氯原子替代的基团，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟乙氧基、三氯甲氧基或三氯乙氧基。
“1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的甲氧基”是指甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
“任意的氢原子任选被碳原子数为1~3的烷基替代的杂芳基”是指上述杂芳基中的任意的氢原子各自独立地任选被上述碳原子数为1~3的烷基替代的基团，可以举出例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、乙基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、乙基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、乙基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、乙基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、乙基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、乙基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、乙基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、乙基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、甲基哒嗪基、二甲基哒嗪基、乙基哒嗪基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、乙基吡嗪基、甲基三嗪基、二甲基三嗪基或乙基三嗪基。
“任意的氢原子任选被甲基替代的杂芳基”是指上述杂芳基中的任意的氢原子各自独立地任选被甲基替代的基团，可以举出例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基、甲基四唑基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、甲基哒嗪基、二甲基哒嗪基、甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、甲基吡嗪基、二甲基吡嗪基、甲基三嗪基或二甲基三嗪基。
“任意的氢原子任选被甲基替代的5元环杂芳基”是指上述5元环杂芳基中的任意的氢原子各自独立地任选被甲基替代的基团，可以举出例如噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、甲基噻吩基、二甲基噻吩基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、甲基咪唑基、二甲基咪唑基、甲基噁唑基、二甲基噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、甲基异噻唑基、二甲基异噻唑基、甲基异噁唑基、二甲基异噁唑基、甲基三唑基、二甲基三唑基、甲基噁二唑基、二甲基噁二唑基或甲基四唑基。
上述环状胺衍生物中，通式(I)中，R1优选是1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基，更优选是1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的甲氧基，进一步优选是三氟甲氧基。
R2优选是氟原子或氯原子，更优选是氯原子。
R3优选是氢原子、氟原子、氯原子或羟基，更优选是氢原子、氟原子或羟基，进一步优选是氢原子。
R4优选是氢原子、氟原子或氯原子，更优选是氢原子或氟原子，进一步优选是氢原子。
X优选是-C(=O)-(CH2)n-R5。
n优选是0~4的整数、更优选是0~3的整数。
R5优选是氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的杂芳基，更优选是氢原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的5元环杂芳基，进一步优选是甲基、三氟甲基、-N(R7)R8、或者任意的氢原子任选被甲基替代的咪唑基、三唑基或四唑基。
R6优选是碳原子数为1~3的烷基，更优选是甲基或乙基。
R7优选是氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基，更优选是氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基，进一步优选是氢原子、甲基或乙基。
R8更优选是氢原子、甲基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基，更优选是氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物的优选的化合物的具体例示于表1-1~1-3，但本发明不限于此。
[表1-1]
。
[表1-2]
。
[表1-3]
。
表1-1~1-3中记载的化合物还包括其药理学上可允许的盐。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物有时存在构象异构体、旋转异构体、互变异构体、光学异构体、非对映异构体等，其不仅包括单一异构体，还包括外消旋体和非对映异构体混合物。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物可以被一个以上的同位素标记，作为标记的同位素，可以举出例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O和/或125I。
作为上述通式(I)所示的环状胺衍生物的“药理学上可允许的盐”，可以举出例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐。作为与无机碱的盐，可以举出例如钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、铵盐、铝盐或锌盐，作为与有机碱的盐，可以举出例如与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶或二环己基胺等有机胺的盐、或者与精氨酸或赖氨酸等碱性氨基酸的盐。作为与无机酸的盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐等，作为与有机酸的盐，可以举出例如草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或肉桂酸盐等。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐可以为无水物，也可以形成水合物等溶剂合物。在此，作为溶剂合物，优选是药理学上可允许的溶剂合物。药理学上可允许的溶剂合物可以是水合物或非水合物中任一者，优选是水合物。作为构成溶剂合物的溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇或正丙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)、二甲基亚砜(以下称为DMSO)或水。
上述通式(I)所示的环状胺衍生物(以下称为环状胺衍生物(I))可以通过基于源自其基本骨架、取代基的种类的特征的适当方法而制造。应予说明，这些化合物的制造中使用的出发物质和试剂可以是常规购买的，或者可以通过公知的方法制造。
环状胺衍生物(I)以及其制造中使用的中间体和出发物质可以通过公知手段分离提纯。作为用于分离提纯的公知手段，可以举出例如溶剂萃取、重结晶或色谱。
环状胺衍生物(I)含有光学异构体或立体异构体时，可以通过公知的方法以单一化合物的形式得到各个异构体。作为公知的方法，可以举出例如结晶化、酶拆分或手性色谱。
以下记载的制造方法的各反应中，原料化合物具有氨基或羧基时，可以对这些基团导入保护基，可以在反应后根据需要通过对保护基进行脱保护从而得到目标化合物。
作为氨基的保护基，可以举出例如碳原子数为2~6的烷基羰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、碳原子数为2~8的烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲基氧基羰基)、碳原子数为7~10的芳烷基(例如苯甲基)或邻苯二甲酰基。
作为羧基的保护基，可以举出例如碳原子数为1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子数为7~10芳烷基(例如苯甲基)。
保护基的脱保护根据保护基的种类而不同，可以按照公知的方法(例如Greene,T.W.，“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience公司)或以其为标准的方法来进行。
环状胺衍生物(I)例如如方案1所示那样通过在金属催化剂和碱的存在下的硼酸衍生物(II)与卤化芳基衍生物(III)的偶联反应(第1步骤)、接着在缩合剂和碱的存在下的第1步骤中得到的联苯基胺衍生物(IV)与哌啶甲酸衍生物(V)的缩合反应(第2步骤)、接着在酸的存在下的第2步骤中得到的N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)的脱保护反应(第3步骤)、接着在碱的存在下的第3步骤中得到的哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸酐衍生物(VIII)的缩合反应从而得到(第4步骤)。此外，也可以通过哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸酯衍生物(IX)的缩合反应，从而得到环状胺衍生物(I)。此外，也可以通过在碱的存在下的哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸酰氯衍生物(X)的缩合反应，从而得到环状胺衍生物(I)。此外，也可以通过在缩合剂和碱的存在下的哌啶甲酰胺衍生物(VII)与有机酸衍生物(XI)的缩合反应，从而得到环状胺衍生物(I)。此外，也可以通过在碱的存在下的哌啶甲酰胺衍生物(VII)与异氰酸三甲基甲硅烷基酯的缩合反应，从而得到环状胺衍生物(I)。
应予说明，上述环状胺衍生物(I)中，例如包含氨基时，可以将该氨基通过缩合反应或还原性氨基化反应等从而转化为酰胺基或磺酰胺基等、或N-烷基体。此外，包含硫醚基时，可以将该硫醚基通过氧化反应从而转化为磺酰基。此外，包含酯基时，可以将该酯基通过水解反应从而转化为羧基。
[化3]
[式中，Q表示卤素原子；R1~R4和X与上述定义相同]。
(第1步骤)
偶联反应中使用的卤化芳基衍生物(III)的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.5~10当量、更优选为0.7~3当量。
作为偶联反应中使用的金属催化剂，可以举出例如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物、氯化钯(II)、双(二苯甲叉基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)或二氯双(三苯基膦)钯(0)，优选是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物。
偶联反应中使用的金属催化剂的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.01~5当量、更优选为0.05~0.5当量。
作为偶联反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠或碳酸钾等无机碱、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨化锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾等金属烷醇盐、或者它们的混合物，优选是碳酸钠或碳酸钾等无机碱。
偶联反应中使用的碱的量相对于硼酸衍生物(II)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
偶联反应中使用的反应溶剂根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈或丙腈等腈系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、DMF或DMSO等非质子性极性溶剂、水、或者它们的混合溶剂，优选是乙腈或丙腈等腈系溶剂与水的混合溶剂。
偶联反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为50~150℃。
偶联反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~30小时。
偶联反应中使用的硼酸衍生物(II)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
偶联反应中使用的硼酸衍生物(II)和卤化芳基衍生物(III)可以购买、或者可以通过公知的方法制造。
(第2步骤)
缩合反应中使用的哌啶甲酸衍生物(V)的量相对于联苯基胺衍生物(IV)优选为0.1~10当量、更优选为0.5~3当量。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如N,N'-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉基)氨基]氧基}-4-吗啉代亚甲基}二甲基铵六氟磷酸盐(以下称为COMU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下称为HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(以下称为HBTU)，优选是HATU或HBTU。
缩合反应中使用的缩合剂的量相对于联苯基胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量、更优选为1~3当量。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨化锂、或者它们的混合物，优选是三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱。
缩合反应中使用的碱的量相对于联苯基胺衍生物(IV)优选为0.5~10当量、更优选为1~5当量。
缩合反应中使用的联苯基胺衍生物(IV)可以为游离体，也可以为盐酸盐等盐。
缩合反应中使用的反应溶剂根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、DMF或DMSO等非质子性极性溶剂、或者乙腈或丙腈等腈系溶剂等，优选是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、或者DMF或DMSO等非质子性极性溶剂。
缩合反应的反应温度优选为0~200℃、更优选为20~100℃。
缩合反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为0.5~100小时。
缩合反应中使用的联苯基胺衍生物(IV)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
缩合反应中使用的哌啶甲酸衍生物(V)可以购买、或者可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
(第3步骤)
作为脱保护反应中使用的酸，可以举出例如盐酸、三氟乙酸或氢氟酸，优选是盐酸或三氟乙酸。
脱保护反应中使用的酸的量相对于N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)优选为0.5~100当量、更优选为1~30当量。
作为脱保护反应中使用的反应溶剂，根据所使用的试剂的种类而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如二乙基醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚系溶剂、乙酸乙酯或乙酸丙酯等酯系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、甲醇或乙醇等醇系溶剂、DMF或DMSO等非质子性极性溶剂、或者它们的混合溶剂，优选是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、或者DMF或DMSO等非质子性极性溶剂。
脱保护反应的反应温度优选为-78℃~200℃、更优选为-20℃~100℃。
脱保护反应的反应时间根据反应温度等条件而适当选择，优选为1~50小时。
脱保护反应中使用的N-叔丁氧基羰基哌啶甲酰胺衍生物(VI)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
(第4步骤)
缩合反应中使用的有机酸酐衍生物(VIII)、有机酸酯衍生物(IX)、有机酸酰氯衍生物(X)、有机酸衍生物(XI)或异氰酸三甲基甲硅烷基酯的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为1~200当量、更优选为1~80当量。
作为缩合反应中使用的缩合剂，可以举出例如N,N'-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、COMU、HATU或HBTU，优选是HATU或HBTU。
缩合反应中使用的缩合剂的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为0~10当量、更优选为0~3当量。
作为缩合反应中使用的碱，可以举出例如三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸氢钠或碳酸钾等无机碱、氢化钠、氢化钾或氢化钙等氢化金属化合物、甲基锂或丁基锂等烷基锂、六甲基二硅氮烷锂或二异丙基胺化锂等氨化锂、或者它们的混合物，优选是三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱。
缩合反应中使用的碱的量相对于哌啶甲酰胺衍生物(VII)优选为0~10当量、更优选为0~5当量。
缩合反应中使用的哌啶甲酰胺衍生物(VII)可以为游离体，也可以为盐酸盐等盐。
缩合反应中使用的反应溶剂根据所使用的试剂的种类等而适当选择，只要不阻碍反应则没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等醚系溶剂、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等氯系溶剂、DMF或DMSO等非质子性极性溶剂、或者乙腈或丙腈等腈系溶剂等，优选是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、或者DMF或DMSO等非质子性极性溶剂。
缩合反应的反应温度优选为-78℃~200℃、更优选为-20℃~100℃。
缩合反应的反应时间根据反应温度等条件适当选择，优选为0.5~100小时。
缩合反应中使用的哌啶甲酰胺衍生物(VII)的反应开始时的浓度优选为1mmol/L~1mol/L。
缩合反应中使用的有机酸酐衍生物(VIII)、有机酸酯衍生物(IX)、有机酸酰氯衍生物(X)、有机酸衍生物(XI)和异氰酸三甲基甲硅烷基酯可以购买、或者可以通过公知的方法或以其为标准的方法制造。
本发明的药物、RORγ拮抗剂、和自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂的特征在于，含有环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐作为有效成分。上述自身免疫疾病优选是多发性硬化症或银屑病，上述过敏性疾病优选是过敏性皮炎，更优选是接触性皮炎或特应性皮炎。
“RORγ拮抗剂”是指具有抑制RORγ的功能从而使其活性消失或减弱的作用的化合物。
“自身免疫疾病”是指因过剩的免疫反应攻击自己的正常细胞、组织从而引发症状的疾病的总称，可以举出例如多发性硬化症、银屑病、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、硬皮症、血管炎、天疱疮、类天疱疮或皮肌炎。此外，本发明的自身免疫疾病中，包括痤疮或白斑。
“过敏性疾病”是指对特定的抗原过剩地引发免疫反应所导致的疾病，可以举出例如过敏性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性结膜炎、过敏性肠胃炎、支气管哮喘、小儿哮喘或食物过敏。
“多发性硬化症”是指以覆盖脑、脊髄和视神经等神经纤维的髄鞘被破坏的脱髄为特征、且在复发和缓解反复进行的同时障碍逐渐加重的疾病。其症状根据病变部位而不同，示出视觉障碍、四肢麻痹、感觉障碍、和行走障碍等各种各样的神经症状。作为多发性硬化症，可以举出例如复发缓解型多发性硬化症、一次进行型多发性硬化症、二次进行型多发性硬化症。
“银屑病”是指伴随免疫细胞的浸润和激活、以及与其相伴的表皮肥厚的皮肤炎症性疾病。典型而言，引发在全身的许多部位产生红疹的基础上附着较厚的白色鳞屑、其剥离脱落的掉屑症状。作为银屑病，可以举出例如寻常性银屑病、脓疱性银屑病、关节病性银屑病、点滴状银屑病、银屑病性红皮病。
“过敏性皮炎”是指以过敏反应作为根本原因的皮肤疾病的总称，特征为慢性瘙痒和脸、头部、肘和/或膝的起疹。作为过敏性皮炎，可以举出例如接触性皮炎、特应性皮炎等。
“接触性皮炎”是指因外来性的抗原与皮肤接触而发病的湿疹性的炎症性疾病，可以举出例如过敏性接触皮炎、光接触皮炎、全身性接触皮炎、接触荨麻疹。此外，作为抗原，可以举出例如金属过敏原(钴、镍等)、植物过敏原(漆、樱草等)、食物过敏原(芒果、银杏等)。
“特应性皮炎”是指患者大多具有特应性根本原因的皮肤疾病。特征为恶化、缓解反复进行的左右对称的全身性的湿疹，可以举出例如弥漫性神经皮炎、特应性湿疹、特应性神经皮炎、贝尼耶痒疹、急性婴儿湿疹、弯曲部湿疹、四肢小儿湿疹、小儿特应性湿疹、小儿干燥型湿疹、小儿湿疹、成人特应性皮炎、内因性湿疹、婴儿皮炎、慢性婴儿湿疹。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的特征在于，通过抑制RORγ与辅激活物的结合，从而抑制RORγ的功能。RORγ参与各种各样的疾病，此外，已知可以期待通过抑制其功能而改善病况或缓解症状，因此环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐能够用作针对可以期待通过抑制RORγ的功能而改善病况或缓解症状的疾病的药物、特别是自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂。上述自身免疫疾病的治疗剂或预防剂可以优选用作多发性硬化症、银屑病、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、硬皮症、血管炎、天疱疮、类天疱疮、皮肌炎、痤疮或白斑的治疗剂或预防剂，可以更优选用作多发性硬化症或银屑病的治疗剂或预防剂。上述过敏性疾病的治疗剂或预防剂可以优选用作过敏性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性结膜炎、过敏性肠胃炎、支气管哮喘、小儿哮喘或食物过敏的治疗剂或预防剂，可以更优选用作接触性皮炎或特应性皮炎的治疗剂或预防剂。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐具有抑制RORγ与辅激活物的结合的RORγ拮抗剂活性能够使用体外(in vitro)试验来评价。作为(in vitro)试验，可以举出例如评价RORγ与激动剂(例如胆固醇)的结合的方法(国际公开第2012/158784号、国际公开第2013/018695号)；评价RORγ的配体结合结构域与辅激活物的结合的方法(国际公开第2012/064744号、国际公开第2013/018695号)。此外，RORγ的转录活性抑制作用可以使用各种报告基因测定来评价(国际公开第2012/158784号、国际公开第2012/064744号、国际公开第2013/018695号)。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐抑制RORγ的功能可以使用源自脾脏或末梢血等各种脏器的淋巴细胞，以IL-17的产生或Th17细胞分化为指标进行评价。作为以IL-17产生为指标的方法，可以举出例如使用小鼠脾细胞而测定因IL-23刺激而导致的IL-17产生的方法(The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，第3号，第1910-1914页)。作为以Th17细胞分化为指标的方法，可以举出例如使用小鼠脾细胞或人PBMC来源的CD4阳性初始T细胞、用各种细胞因子(例如IL-1β、IL-6、IL-23和/或TGF-β)和各种抗体(例如抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IL-4抗体、抗IFN-γ抗体和/或抗IL-2抗体)进行刺激而分化为Th17、并测定IL-17产生量或IL-17阳性细胞比例等的方法(国际公开第2012/158784号、国际公开第2013/018695号)。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对于自身免疫疾病的治疗或预防有效可以使用病态模型来评价。作为病态模型，可以举出例如实验性自身免疫性脑脊髄炎模型(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，第1225-1234页)、咪喹莫特诱发银屑病模型(Journal of Immunology，2009年，第182卷，第5836-5845页)、胶原蛋白关节炎模型(Annual Review of Immunology，1984年，第2卷，第199-218页)、全身性红斑狼疮的自然发病模型(Nature，2000年，第404卷，第995-999页)、强直性脊椎炎模型(ArthritisResearch & Therapy，2012年，第14卷，第253-265页)、实验性自身免疫性葡萄膜炎模型(Journal of Immunology，2006年，第36卷，第3071-3081页)、硬皮症模型(Journal ofInvestigative Dermatology，1999年，第112卷，第456-462页)、血管炎模型(The Journalof Clinical Investigation，2002年，第110卷，第955-963页)、天疱疮模型(The Journalof Clinical Investigation，2000年，第105卷，第625-631页)、类天疱疮模型(Experimental Dermatology，2012年，第21卷，第901-905页)、皮肌炎模型(AmericanJournal of Pathology，1985年，第120卷，第323-325页)、痤疮的自然发病模型(EuropeanJournal of Dermatology，2005年，第15卷，第459-464页)、或白斑模型(Pigment Cell &Melanoma Research，2014年，第27卷，第1075-1085页)。实验性自身免疫性脑脊髄炎模型作为多发性硬化症的模型是常规的。此外，咪喹莫特诱发银屑病模型作为银屑病的模型是常规的。
此外，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对于过敏性疾病的治疗或预防有效可以使用病态模型来评价。作为病态模型，可以举出例如二硝基氟苯(以下称为DNFB)诱发过敏性皮炎模型(Pharmacological Reports，2013年，第65卷，第1237-1246页)、噁唑酮诱发特应性皮炎模型(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，第2122-2130页)、卵白蛋白诱发过敏性鼻炎模型(Journal of Animal Science，2010年，第81卷，第699-705页)、IgE诱发过敏性结膜炎模型(British Journal of Ophthalmology，2012年，第96卷，第1332-1336页)、过敏性肠胃炎模型(Gastroenterology，1997年，第113卷，第1560-1569页)、卵白蛋白诱发哮喘模型(American Journal of Respiratory andCritical Care Medicine，1997年，第156卷，第766-775页)、或卵白蛋白诱发食物过敏模型(Clinical & Experimental Allergy，2005年，第35卷，第461-466页)。DNFB诱发过敏性皮炎模型作为过敏性皮炎的模型、特别是作为接触性皮炎模型是常规的。此外，噁唑酮诱发特应性皮炎模型作为特应性皮炎的模型是常规的。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗或预防的有效性可以使用上述体外(in vitro)试验，以例如RORγ的配体结合结构域与辅激活物的结合量的降低、或作为RORγ的功能的指标的IL-17产生量的降低为指标进行评价。此外，对多发性硬化症的治疗或预防的有效性可以使用上述实验性自身免疫性脑脊髄炎模型，以例如作为多发性硬化症的特征性指标的神经症状评分的降低为指标进行评价。此外，对银屑病的治疗或预防的有效性可以使用上述咪喹莫特诱发银屑病模型，以例如伴随银屑病模型的症状进行而增加的耳廓等皮肤的厚度的降低为指标进行评价。此外，对过敏性皮炎、特别是接触性皮炎的治疗或预防的有效性可以使用上述DNFB诱发过敏性皮炎模型，以例如伴随皮炎症状的进行而增加的耳廓等皮肤的厚度的降低为指标进行评价。此外，对特应性皮炎的治疗或预防的有效性可以使用上述噁唑酮诱发特应性皮炎模型，以例如伴随皮炎症状的进行而增加的耳廓等皮肤的厚度的降低为指标进行评价。
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猴、牛、羊或人)、特别是对人给药时，能够用作有用的药物(特别是自身免疫疾病或过敏性疾病的治疗剂或预防剂)。将环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐在临床上用作药物时，可以直接使用环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐，也可以适当混合赋形剂、稳定化剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂或等张剂等添加剂。此外，上述药物可以适当使用这些药剂用载体，通过常规方法而制造。作为上述医药的给药形态，可以举出例如利用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等的经口剂、利用吸入剂、注射剂、栓剂或液剂等的非经口剂、或用于局部给药的软膏剂、霜剂或贴剂。此外，也可以制成公知的持久型制剂。
上述药物优选含有0.00001~90重量%、更优选含有0.01~70重量%的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐。剂量根据患者的症状、年龄和体重、以及给药方法而适当选择，作为对成人而言的有效成分量，注射剂的情况中优选为1日0.1μg~1g，经口剂的情况中优选为1日1μg~10g，贴剂的情况中优选为1日1μg~10g，分别可以以1次或分为多次给药。
作为上述药物的药理学上可允许的载体或稀释剂，可以举出例如结合剂(糖浆、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、聚氯乙烯或黄蓍胶等)、赋形剂(砂糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸等)或润滑剂(硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石或二氧化硅等)。
上述药物为了补充或增强其治疗或预防效果、或者减少给药量，也可以以与其他药剂适量配合或组合使用的方式使用。
通过以下的参考例和实施例进一步详细说明本发明，但本发明不因其而受到限定。
实施例
针对参考例和实施例的化合物的合成中使用的化合物中未记载合成方法的物质，使用市售的化合物。以下的参考例和实施例中的“室温”通常表示约10℃~约35℃。%针对收率表示mol/mol%，针对柱色谱和高速液体色谱中使用的溶剂表示体积%，针对其他在没有特别说明的情况下表示重量%。NMR数据中示出的溶剂名表示测定中使用的溶剂。此外，400MHz NMR谱使用JNM-AL400型核磁共振装置(日本电子公司)或JNM-ECS400型核磁共振装置(日本电子公司)而测定。化学位移以四甲基硅烷作为基准，用δ(单位：ppm)表示，信号分别用s(一重线)、d(二重线)、t(三重线)、q(四重线)、quint(五重线)、sept(七重线)、m(多重线)、br(宽峰)、dd(二重二重线)、dt(二重三重线)、ddd(二重二重二重线)、dq(二重四重线)、td(三重二重线)、tt(三重三重线)表示。羟基、氨基等质子为非常平缓的峰的情况中，不记载。ESI-MS谱使用Agilent Technologies 1200系列，G6130A(AgilentTechnology公司)而测定。硅胶使用硅胶60(Merck KGaA)，胺硅胶使用胺硅胶DM1020(FUJISILYSIACHEMICAL LTD.)，色谱使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
(参考例1)2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-胺的合成：
[化4]
向2-三氟甲氧基苯基硼酸(1.10g，5.33mmol)的乙腈(9.0mL)溶液中，在室温下添加4-溴-3-氯苯胺(1.00g，4.84mmol)、碳酸钾(1.00g，7.27mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加成物(0.396g，0.484mmol)和蒸馏水(3.0mL)，升温至90℃后搅拌18小时。将反应液进行硅胶过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=85/15~67/33)提纯，以黄色油状物形式得到2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-胺(以下称为参考例1的化合物)(1.03g，3.57mmol，73.6%)。
。
(参考例2)2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化5]
向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.263g，1.15mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，在室温下添加参考例1的化合物(0.300g，1.04mmol)的DMF(2.0mL)溶液、HATU(0.436g，1.15mmol)和二异丙基乙基胺(0.273mL，1.56mmol)，在该温度下搅拌16小时。向反应液中，添加蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=90/10~67/33)提纯，以白色固体形式得到2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例2的化合物)(0.483g，0.968mmol，92.8%)。
。
(参考例3)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化6]
向参考例2的化合物(0.483g，0.968mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，在室温下添加三氟乙酸(0.522mL，6.78mmol)，在该温度下搅拌20小时。将反应液减压浓缩，添加碳酸钾水溶液并中和后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(胺硅胶，正己烷/乙酸乙酯=60/40~20/80)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例3的化合物)(0.309g，0.775mmol，80.0%)。
。
(实施例1)1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化7]
向参考例3的化合物(0.0700g，0.176mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(0.0367mL，0.263mmol)和乙酸酐(0.0182mL，0.193mmol)，升温至室温后搅拌1小时。向反应液中，添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇=95/5)提纯，以白色固体形式得到1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施称为实施例1的化合物)(0.0730g，0.166mmol，94.3%)。
。
(实施例2)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化8]
替代乙酸酐，使用三氟乙酸酐，除此之外通过与实施例1相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例2的化合物)(0.0500g，0.101mmol，99.0%)。
。
(实施例3)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-丙酰基哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化9]
向参考例3的化合物(0.0300g，0.0752mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(0.0157mL，0.113mmol)和丙酰氯(0.00719mL，0.0828mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中，添加甲醇，减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇=100/0~90/10)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-丙酰基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例3的化合物)(0.0340g，0.0747mmol，99.4%)。
。
(实施例4)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化10]
向2-甲氧基乙酸(0.00693ml,0.0903mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，在室温下添加参考例3的化合物(0.0300g，0.0752mmol)的DMF(0.5mL)溶液、HATU(0.0343g，0.0902mmol)和二异丙基乙基胺(0.0197mL，0.113mmol)，在该温度下搅拌3小时。向反应液中，添加蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例4的化合物)(0.0266g，0.0565mmol，74.6%)。
。
(实施例5)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化11]
替代2-甲氧基乙酸，使用乙醇酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例5的化合物)(0.0114g，0.0250mmol，33.2%)。
。
(实施例6)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化12]
替代2-甲氧基乙酸，使用N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例6的化合物)(0.0273g，0.0564mmol，90.0%)。
。
(实施例7)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化13]
替代2-甲氧基乙酸，使用二氟乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2-二氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例7的化合物)(0.0212g，0.0444mmol，59.1%)。
。
(实施例8)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化14]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-三氟甲氧基乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例8的化合物)(0.00890g，0.0170mmol，16.9%)。
。
(参考例4)(2-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化15]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(2-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例4的化合物)(0.116g，0.208mmol，定量的)。
。
(参考例5)1-(2-氨基乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化16]
向参考例4的化合物(0.115g，0.207mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在室温下添加三氟乙酸(0.112mL，1.45mmol)，在该温度下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，添加碳酸钾水溶液并中和后，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(胺硅胶，氯仿/甲醇=100/0~96/4)提纯，以白色固体形式得到1-(2-氨基乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例5的化合物)(0.0613g，0.134mmol，65.0%)。
。
(参考例6)(2-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化17]
替代2-甲氧基乙酸，使用N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(2-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例6的化合物)(0.132g，0.232mmol，92.6%)。
。
(实施例9)1-(2-乙酰胺基乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化18]
替代参考例3的化合物，使用参考例5的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到1-(2-乙酰胺基乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例9的化合物)(0.0274g，0.0550mmol，80.9%)。
。
(实施例10)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化19]
替代参考例3的化合物，使用参考例5的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例10的化合物)(0.0202g，0.0378mmol，79.2%)。
。
(实施例11)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化20]
替代参考例4的化合物，使用参考例6的化合物，除此之外通过与参考例5相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例11的化合物)(0.0799g，0.170mmol，73.4%)。
。
(实施例12)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化21]
替代参考例3的化合物，使用实施例11的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例12的化合物)(0.0261g，0.0510mmol，95.8%)。
。
(实施例13)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化22]
替代参考例3的化合物，使用实施例11的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例13的化合物)(0.0264g，0.0482mmol，90.6%)。
。
(实施例14)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化23]
替代丙酰氯，使用乙磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(乙基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例14的化合物)(0.0660g，0.134mmol，99.3%)。
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(实施例15)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化24]
替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例15的化合物)(0.0800g，0.168mmol，66.9%)。
。
(实施例16)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲酰基哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化25]
向参考例3的化合物(0.0400g，0.100mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在0℃下添加甲酸乙酯(0.567mL，7.02mmol)，升温至90℃后搅拌18小时。将反应液减压浓缩，将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇=100/0~90/10)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲酰基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例16的化合物)(0.0300g，0.0703mmol，70.1%)。
。
(实施例17)N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：
[化26]
向参考例3的化合物(0.100g，0.251mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中，在0℃下添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.0333mL，0.251mmol)和三乙基胺(0.0349mL，0.251mmol)，升温至室温后搅拌72小时。向反应液中，添加甲醇，减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿)提纯，以白色固体形式得到N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例17的化合物)(0.0300g，0.0679mmol，27.1%)。
。
(实施例18)N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-N1,N1-二甲基哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：
[化27]
替代丙酰氯，使用二甲基氨基甲酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-N1,N1-二甲基哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例18的化合物)(0.0231g，0.0492mmol，65.4%)。
。
(实施例19)2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸甲酯的合成：
[化28]
替代丙酰氯，使用氯甲酸甲酯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸甲酯(以下称为实施例19的化合物)(0.0316g，0.0692mmol，92.0%)。
。
(参考例7)(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化29]
向(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(0.840g，3.66mmol)的DMF(18mL)溶液中，在室温下添加参考例1的化合物(1.05g，3.66mmol)、HATU(1.53g，4.03mmol)和二异丙基乙基胺(0.768mL，4.40mmol)，在该温度下搅拌18小时。向反应液中，添加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=80/20)提纯，以白色固体形式得到(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例7的化合物)(1.60g，3.20mmol，87.3%)。
。
(参考例8)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化30]
向参考例7的化合物(1.60g，3.21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在室温下添加三氟乙酸(8.02mL，104mmol)，在该温度下搅拌2小时。向反应液中，添加蒸馏水，用氯仿萃取。向水层中，添加1M氢氧化钠水溶液并中和后，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例8的化合物)(1.13g，2.84mmol，88.6%)。
。
(实施例20)(R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化31]
向参考例8的化合物(1.43g，3.59mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(0.750mL，5.38mmol)和乙酸酐(0.338mL，3.59mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中，添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇=95/5)提纯，以白色固体形式得到(R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例20的化合物)(1.02g，2.32mmol，64.6%)。使用手性柱进行分析的结果是，所得实施例20的化合物的保留时间为32.8分钟，此时的光学纯度为99.0%ee。使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器；株式会社岛津制作所 高效液相色谱 LC-2010CHT
柱；Daicel Corporation CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径为 5μm
柱温度；40℃
流动相；(A液)20mM 磷酸二氢钾水溶液，(B液)乙腈
流动相的组成；A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟，线性梯度)
A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟，线性梯度)
A液:B液=60:40(41分钟~50分钟
流速；0.5mL/分钟
检测；UV(210nm)
。
(实施例21)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化32]
替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例21的化合物)(0.0600g，0.126mmol，99.0%)。
。
(实施例22)(R)-N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺的合成：
[化33]
向参考例8的化合物(3.00g，7.52mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在0℃下添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(2.00mL，15.04mmol)和三乙基胺(1.05mL，7.57mmol)，升温至室温后搅拌18小时。向反应液中，添加甲醇，减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿)提纯，以白色固体形式得到(R)-N2-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-1,2-二甲酰胺(以下称为实施例22的化合物)(2.50g，5.66mmol，75.2%)。
。
(实施例23)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化34]
向参考例8的化合物(3.00g，7.52mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(1.57mL，11.28mmol)和三氟乙酸酐(1.17mL，8.27mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。向反应液中，添加蒸馏水，用氯仿萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=20/80)提纯，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例23的化合物)(2.50g，5.05mmol，67.2%)。使用手性柱进行分析的结果是，所得实施例23的化合物的保留时间为33.6分钟，此时的光学纯度为95.0%ee。使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器；株式会社岛津制作所 高效液相色谱 LC-2010CHT
柱；Daicel Corporation CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径为 5μm
柱温度；40℃
流动相；(A液)20mM 磷酸二氢钾水溶液，(B液)乙腈
流动相的组成；A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟，线性梯度)
A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟，线性梯度)
A液:B液=60:40(41~50分钟)
流速；0.5mL/分钟
检测；UV(210nm)
。
(参考例9)(1R,5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮的合成：
[化35]
向(R)-α-甲基苯甲基胺(3.77mL，29.6mmol)的DMF(30mL)溶液中，在室温下添加碳酸钾(4.09g，29.6mmol)和4-溴-1-丁烯(3.01mL，29.6mmol)，在该温度下搅拌24小时。向反应液中，添加蒸馏水，用二乙基醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。向残渣的四氢呋喃(12mL)溶液中，在0℃下添加乙醛酸(4.09mL，36.8mmol)，升温至60℃后搅拌9小时。向反应液中，添加蒸馏水和1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=91/9~85/15)提纯，以淡黄色油状物形式得到(1R,5S)-2-((R)-1-苯基乙基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮(以下称为参考例9的化合物)(1.73g，7.48mmol，25.3%)。
。
(参考例10)(1R,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]-辛-7-酮的合成：
[化36]
向参考例9的化合物(1.73g，7.48mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中，在室温下添加20重量%氢氧化钯-碳(含50重量%水，0.210g)和二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.23mmol)，在氢气氛围下，在该温度下搅拌36小时。将反应液用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣悬浮于二乙基醚/正己烷=1/9(v/v)中，滤取生成的固体后干燥，以白色固体形式得到(1R,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]-辛-7-酮(以下称为参考例10的化合物)(1.63g，7.17mmol，95.9%)。
。
(参考例11)(2R,4S)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化37]
向参考例10的化合物(0.320g，1.41mmol)的甲苯(2.3mL)溶液中，在0℃下添加三甲基铝-甲苯溶液(1.4M,1.31mL，1.83mmol)，升温至室温后搅拌30分钟。添加参考例1的化合物(0.486g，1.690mmol)的甲苯(2.3mL)溶液，升温至50℃后搅拌4小时。向反应液中，添加1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)提纯，以白色固体形式得到(2R,4S)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例11的化合物)(0.654g，1.27mmol，90.2%)。
。
(参考例12)(2R,4S)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成：
[化38]
向参考例11的化合物(0.0500g，0.0973mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M,0.486mL，1.94mmol)，升温至室温后搅拌3小时。将反应液过滤，将濾取的固体用乙酸乙酯洗涤后干燥，以白色固体形式得到(2R,4S)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(以下称为参考例12的化合物)(0.0409g，0.0908mmol，93.3%)。
。
(参考例13)(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化39]
向参考例11的化合物(0.100g，0.194mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中，在-78℃下添加(二乙基氨基)三氟化硫(0.0380mL，0.291mmol)，升温至室温后搅拌24小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=90/10~80/20)提纯，以白色固体形式得到(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例13的化合物)(0.0272g，0.0527mmol，27.2%)。
。
(参考例14)(2R,4R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成：
[化40]
替代参考例11的化合物，使用参考例13的化合物，除此之外通过与参考例12相同的流程，以白色固体形式得到(2R,4R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(以下称为参考例14的化合物)(0.0186g，0.0410mmol，84.9%)。
。
(参考例15)(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-(甲酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化41]
向三苯基膦(0.153g，0.583mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中，在0℃下添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.113mL，0.583mmol)，在该温度下搅拌1小时后，添加甲酸(0.0220mL，0.583mmol)，在该温度下搅拌30分钟。滴加参考例11的化合物(0.200g，0.388mmol)的四氢呋喃(1.00mL)溶液，升温至室温后搅拌12小时。将反应液减压浓缩，将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)提纯，以白色固体形式得到(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-(甲酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例15的化合物)(0.0939g，0.173mmol，44.5%)。
。
(参考例16)(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化42]
向参考例15的化合物(0.0900g，0.166mmol)的甲醇(1.1mL)溶液中，在0℃下添加甲醇钠-甲醇溶液(4.0M,0.0207mL，0.0828mmol)，在该温度下搅拌15分钟。向反应液中，添加1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=80/20~50/50)提纯，以白色固体形式得到(2R,4R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例16的化合物)(0.0844g，0.164mmol，99.3%)。
。
(参考例17)(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化43]
向参考例11的化合物(0.210g，0.408mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，在0℃下添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane，0.190g，0.449mmol)，升温至室温后搅拌3小时。向反应液中，添加硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=90/10~60/40)提纯，以白色固体形式得到(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例17的化合物)(0.190g，0.370mmol，90.9%)。
。
(参考例18)(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
[化44]
向参考例17的化合物(0.190g，0.370mmol)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中，在0℃下添加(二乙基氨基)三氟化硫(0.108mL，0.815mmol)，升温至室温后搅拌24小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)提纯，以白色固体形式得到(R)-2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(以下称为参考例18的化合物)(0.0393g，0.0735mmol，19.8%)。
。
(实施例24)(2R,4S)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化45]
替代参考例3的化合物，使用参考例12的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到(2R,4S)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例24的化合物)(0.0166g，0.0363mmol，91.1%)。
。
(实施例25)(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化46]
替代参考例3的化合物，使用参考例14的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-氟哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例25的化合物)(0.0108g，0.0235mmol，62.8%)。
。
(实施例26)(2R,4S)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化47]
替代参考例3的化合物，使用参考例12的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到(2R,4S)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例26的化合物)(0.00841g，0.0171mmol，42.7%)。
。
(实施例27)(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化48]
向参考例16的化合物(0.0200g，0.0388mmol)的乙酸乙酯(0.4mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M,0.194mL，1.94mmol)，升温至室温后搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将残渣溶解于二氯甲烷(0.8mL)中后，在0℃下添加三乙基胺(0.00135mL，0.0970mmol)和乙酰氯(0.00359mL，0.0504mmol)，在该温度下搅拌1小时。向反应液中，添加甲醇，减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇=100/0~97/3)提纯，以白色固体形式得到(2R,4R)-1-乙酰基-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例27的化合物)(0.0106g，0.0232mmol，59.7%)。
。
(实施例28)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化49]
替代参考例16的化合物，使用参考例18的化合物，替代乙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例27相同的流程，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4-二氟-1-(甲基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例28的化合物)(0.0127g，0.0248mmol，77.0%)。
。
(参考例19)2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸叔丁酯的合成：
[化50]
向2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐(0.100g，0.550mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(0.192mL，1.385mmol)和甲磺酰氯(0.0515mL，0.661mmol)，升温至室温后搅拌3小时。向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=90/10~70/30)提纯，以无色油状物形式得到2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸叔丁酯(以下称为参考例19的化合物)(0.117g，0.524mmol，95.2%)。
。
(参考例20)2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸的合成：
[化51]
向参考例19的化合物(0.117g，0.524mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中，在0℃下添加氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.0M,1.31mL，5.24mmol)，升温至室温后搅拌16小时。将反应液减压浓缩，以无色油状物形式得到粗2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酸(以下称为参考例20的化合物)(0.0855g)。参考例20的化合物直接用于下一反应。
。
(实施例29)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化52]
向参考例20的化合物(0.0850g，0.508mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，在室温下添加参考例8的化合物(0.184g，0.462mmol)的DMF(1.0mL)溶液、HATU(0.193g，0.508mmol)和二异丙基乙基胺(0.121mL，0.693mmol)，在该温度下搅拌18小时。向反应液中，添加蒸馏水，用正己烷/乙酸乙酯=20/80(v/v)的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=50/50~30/70)提纯，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例29的化合物)(0.209g，0.380mmol，82.0%)。使用手性柱进行分析的结果是，所得实施例29的化合物的保留时间为34.5分钟，此时的光学纯度为98.2%ee。使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器；株式会社岛津制作所 高效液相色谱 LC-2010CHT
柱；Daicel Corporation CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径为 5μm
柱温度；40℃
流动相；(A液)20mM 磷酸二氢钾水溶液，(B液)乙腈
流动相的组成；A液:B液=60:40~50:50(0~40分钟，线性梯度)
A液:B液=50:50~60:40(40~41分钟，线性梯度)
A液:B液=60:40(41~50分钟)
流速；0.5mL/分钟
检测；UV(210nm)
。
(参考例21)(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化53]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例21的化合物)(0.288g，0.505mmol，定量的)。
。
(实施例30)1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化54]
替代参考例4的化合物，使用参考例21的化合物，除此之外通过与参考例5相同的流程，以白色固体形式得到1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例30的化合物)(0.155g，0.329mmol，65.6%)。
。
(实施例31)1-(3-乙酰胺基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化55]
替代参考例3的化合物，使用实施例30的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到1-(3-乙酰胺基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例31的化合物)(0.0218g，0.0420mmol，99.1%)。
。
(实施例32)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化56]
替代参考例3的化合物，使用实施例30的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例32的化合物)(0.0224g，0.0409mmol，96.1%)。
。
(实施例33)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化57]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例33的化合物)(0.0274g，0.0550mmol，73.2%)。
。
(参考例22)(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化58]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例22的化合物)(0.130g，0.223mmol，89.0%)。
。
(实施例34)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化59]
替代参考例4的化合物，使用参考例22的化合物，除此之外通过与参考例5相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例34的化合物)(0.804g，0.166mmol，74.6%)。
。
(实施例35)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化60]
替代参考例3的化合物，使用实施例34的化合物，替代丙酰氯，使用乙酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基乙酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例35的化合物)(0.0316g，0.0601mmol，74.5%)。
。
(实施例36)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化61]
替代参考例3的化合物，使用实施例34的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(N-甲基甲基磺酰胺基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例36的化合物)(0.0380g，0.0676mmol，86.2%)。
。
(参考例23)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(乙基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化62]
向参考例5的化合物(0.0400g，0.0877mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在0℃下添加乙醛(0.00464g，0.105mmol)的二氯甲烷(0.0600mL)溶液、乙酸(0.000502mL，0.00877mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.0279mg，0.132mmol)，升温至室温后搅拌2.5小时。向反应液中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(胺硅胶，正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(乙基氨基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例23的化合物)(0.0193g，0.00399mmol，45.5%)。
。
(实施例37)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化63]
替代参考例3的化合物，使用参考例23的化合物，替代丙酰氯，使用甲磺酰氯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-乙基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例37的化合物)(0.0175g，0.0311mmol，78.1%)。
。
(参考例24)(R)-(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化64]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例24的化合物)(0.104g，0.182mmol，96.7%)。
。
(实施例38)(R)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化65]
替代参考例4的化合物，使用参考例24的化合物，除此之外通过与参考例5相同的流程，以白色固体形式得到(R)-1-(3-氨基丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例38的化合物)(0.497g，0.106mmol，58.5%)。
。
(实施例39)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化66]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(甲硫基)丙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲硫基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例39的化合物)(0.0489g，0.0976mmol，97.4%)。
。
(实施例40)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化67]
向实施例39的化合物(0.0480g，0.0958mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在0℃下添加3-氯过氧苯甲酸(0.0496g，0.287mmol)，升温至室温后搅拌17小时。向反应液中，添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=50/50~25/75)提纯，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例40的化合物)(0.0412g，0.0773mmol，80.6%)。
。
(参考例25)(R)-(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
[化68]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-(3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(以下称为参考例25的化合物)(0.117g，0.201mmol，91.5%)。
。
(实施例41)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化69]
替代参考例4的化合物，使用参考例25的化合物，除此之外通过与参考例5相同的流程，以白色固体形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例41的化合物)(0.748g，0.155mmol，77.1%)。
。
(实施例42)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化70]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-羟基丙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-羟基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例42的化合物)(0.212g，0.450mmol，59.9%)。
。
(实施例43)3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的合成：
[化71]
替代丙酰氯，使用3-氯-3-氧代丙酸甲酯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到3-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯(以下称为实施例43的化合物)(0.0500g，0.100mmol，80.0%)。
。
(实施例44)4-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯的合成：
[化72]
替代丙酰氯，使用4-氯-4-氧代丁酸甲酯，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色固体形式得到4-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(以下称为实施例44的化合物)(0.0390g，0.0760mmol，定量的)。
。
(实施例45)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化73]
替代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酸，除此之外通过与参考例2相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例45的化合物)(0.0467g，0.0963mmol，50.6%)。
。
(实施例46)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化74]
替代2-甲氧基乙酸，使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例46的化合物)(0.0314g，0.0619mmol，82.4%)。
。
(实施例47)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化75]
替代2-甲氧基乙酸，使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例47的化合物)(0.0369g，0.0728mmol，96.9%)。
。
(实施例48)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化76]
替代2-甲氧基乙酸，使用1H-吡唑-4-甲酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例48的化合物)(0.0163g，0.0331mmol，44.0%)。
。
(参考例26)1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成：
[化77]
替代2-甲氧基乙酸，使用参考例20的化合物，替代参考例3的化合物，使用哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯(以下称为参考例26的化合物)(0.934g，3.19mmol，82.0)。
。
(参考例27)1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸的合成：
[化78]
向参考例26的化合物(0.933g，3.19mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中，在0℃下添加1M氢氧化钠水溶液(3.83mL，3.83mmol)，升温至室温后搅拌17小时。向反应液中，添加1M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，以白色固体形式得到粗1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酸(以下称为参考例27的化合物)(0.812g)。参考例27的化合物直接用于下一反应。
。
(参考例28)N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化79]
替代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用参考例27的化合物，替代参考例1的化合物，使用4-溴-3-氯苯胺，除此之外通过与参考例2相同的流程，以白色固体形式得到N-(4-溴-3-氯苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例28的化合物)(0.296g，0.634mmol，58.8%)。
。
(实施例49)N-(2-氯-2'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化80]
替代2-三氟甲氧基苯基硼酸，使用2-异丙氧基苯基硼酸，替代4-溴-3-氯苯胺替代，使用参考例28的化合物，除此之外通过与参考例1相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例49的化合物)(0.0253g，0.0485mmol，75.3%)。
。
(实施例50)N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化81]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例50的化合物)(0.0341g，0.0654mmol，87.0%)。
。
(参考例29)N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化82]
替代1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸，使用参考例27的化合物，替代参考例1的化合物，使用4-溴-3-氟苯胺，除此之外通过与参考例2相同的流程，以白色固体形式得到N-(4-溴-3-氟苯基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为参考例29的化合物)(0.0253g，0.0562mmol，52.1%)。
。
(实施例51)N-(2-氟-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化83]
替代4-溴-3-氯苯胺，使用参考例29的化合物，除此之外通过与参考例1相同的流程，以白色固体形式得到N-(2-氟-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例51的化合物)(0.0132g，0.0248mmol，44.7%)。
。
(实施例52)1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化84]
替代2-甲氧基乙酸，使用1-咪唑乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例52的化合物)(0.0189g，0.0373mmol，49.6%)。
。
(实施例53)1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化85]
替代2-甲氧基乙酸，使用1H-四唑-1-乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例53的化合物)(0.0244g，0.0479mmol，38.2%)。
。
(实施例54)1-(2-(呋喃-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化86]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-呋喃乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到1-(2-(呋喃-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例54的化合物)(0.0605g，0.119mmol，95.2%)。
。
(实施例55)1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化87]
替代2-甲氧基乙酸，使用3,5-二甲基-1H-吡唑-1-乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例55的化合物)(0.0579g，0.108mmol，86.3%)。
。
(实施例56)1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化88]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-甲基-5-异噁唑乙酸，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到1-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例56的化合物)(0.0652g，0.125mmol，99.6%)。
。
(实施例57)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化89]
向1H-四唑-1-乙酸(1.67g，13.04mmol)的DMF(30mL)溶液中，在室温下添加参考例8的化合物(4.00g，10.03mmol)的DMF(10mL)溶液、HATU(4.96g，13.04mmol)和二异丙基乙基胺(2.63mL，15.04mmol)，在该温度下搅拌17小时。向反应液中，添加蒸馏水，用甲苯萃取，将有机层减压浓缩。将残渣用柱色谱(胺硅胶，正己烷/乙酸乙酯=40/60~0/100)提纯，以白色非晶形式得到(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例57的化合物)(3.87g，7.60mmol，75.9%)。使用手性柱进行分析的结果是，所得实施例57的化合物的保留时间为55.3分钟，此时的光学纯度为99.4%ee。使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器；株式会社岛津制作所 高效液相色谱 LC-2010CHT
柱；Daicel Corporation CHIRALCEL OD-RH 0.46cmφ×15cm 粒径为 5μm
柱温度；40℃
流动相；(A液)蒸馏水、(B液)乙腈
流动相的组成；A液:B液=60:40(0~75分)。
流速；0.5mL/分钟
检测；UV(210nm)
。
(实施例58)(R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化90]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(四唑-1-基)丙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-1-(3-(1H-四唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例58的化合物)(0.117g，0.224mmol，89.1%)。
。
(实施例59)(R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化91]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(咪唑-1-基)丙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例59的化合物)(0.0796g，0.153mmol，60.9%)。
。
(实施例60)(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化92]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(3-甲基-吡唑-1-基)丙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例60的化合物)(0.135g，0.252mmol，定量的)。
。
(实施例61)(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化93]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(1H-吡唑-1-基)乙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例61的化合物)(0.0623g，0.123mmol，98.0%)。
。
(实施例62)(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化94]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例62的化合物)(0.0575g，0.113mmol，90.3%)。
。
(实施例63)(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化95]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸钠，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例63的化合物)(0.0587g，0.116mmol，92.2%)。
。
(实施例64)(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化96]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色固体形式得到(R)-1-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例64的化合物)(0.0619g，0.122mmol，97.2%)。
。
(实施例65)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化97]
替代2-甲氧基乙酸，使用1-咪唑乙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例65的化合物)(0.635g，1.25mmol，63.5%)。
。
(实施例66)(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化98]
替代2-甲氧基乙酸，使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酰基)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例66的化合物)(0.0321g，0.0632mmol，50.4%)。
。
(参考例30)2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯的合成：
[化99]
向2-(1H-四唑-5-基)乙酸乙酯(0.500g，3.20mmol)的二氯乙烷(6.4mL)溶液中，在室温下添加乙酸酐(0.393mL，4.16mmol)，升温至100℃后搅拌11小时。向反应液中，添加1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯=70/30~40/60)提纯，以无色油状物形式得到2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(以下称为参考例30的化合物)(0.0908g，0.534mmol，16.7%)。
。
(参考例31)2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸钠的合成：
[化100]
向参考例30的化合物(0.0900g，0.529mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中，在室温下添加1M氢氧化钠水溶液(1.06mL，1.06mmol)和乙醇(1.0mL)，在该温度下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，以白色固体形式得到粗2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸钠(以下称为参考例31的化合物)(0.0835g)。参考例31的化合物直接用于下一反应。
。
(实施例67)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化101]
替代2-甲氧基乙酸，使用参考例31的化合物，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例67的化合物)(0.0524g，0.0910mmol，90.8%)。
。
(实施例68)(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺的合成：
[化102]
替代2-甲氧基乙酸，使用3-(二甲基氨基)丙酸盐酸盐，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例4相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-N-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-2-甲酰胺(以下称为实施例68的化合物)(0.0826g，0.166mmol，66.2%)。
。
(实施例69)(R)-5-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸甲酯的合成：
[化103]
替代丙酰氯，使用4-(氯甲酰基)丁酸甲酯，替代参考例3的化合物，使用参考例8的化合物，除此之外通过与实施例3相同的流程，以白色非晶形式得到(R)-5-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(以下称为实施例69的化合物)(0.130g，0.247mmol，98.4%)。
。
(实施例70)(R)-5-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸的合成：
[化104]
向实施例69的化合物(0.130g，0.247mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中，在0℃下添加1M氢氧化钠水溶液(2.47mL，2.47mmol)和四氢呋喃(2.5mL)，升温至室温后搅拌5小时。向反应液中，添加1M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。将残渣用柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇=98/2~90/10)提纯，以白色非晶形式得到(R)-5-(2-((2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-5-氧代戊酸(以下称为实施例70的化合物)(0.0592g，0.115mmol，46.7%)。
。
(实施例71)RORγ-辅激活物结合抑制作用：
环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对RORγ的配体结合结构域(以下称为RORγ-LBD)与辅激活物的结合的抑制作用使用利用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)的invitrogen公司的LanthaScreenTM TR-FRET类视黄醇相关孤儿受体γ辅激活物测定试剂盒(Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assay Kit)来评价。
将受试化合物溶解于DMSO中后，用含5mmol/L DTT的TR-FRET辅激活物缓冲液D(Coregulator Buffer D，invitogen公司)稀释以使得DMSO最终浓度达到1%，从而使用。向384孔黑色板(Corning公司)的各孔中，添加用上述缓冲液稀释的4nmol/L的GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)和受试化合物。应予说明，设置未添加受试化合物且未添加GST融合RORγ-LBD(本底)、和未添加受试化合物且添加GST融合RORγ-LBD(对照)的孔。接着，向各孔中，添加用上述缓冲液稀释的150nmol/L的荧光素(Flurescein)标记TRAP220/DRIP-2(invitogen公司)、和32nmol/L的铽标记抗GST抗体(invitogen公司)。将板在室温下温育16~24小时后，针对各孔，测定用320nm激发时的495nm和520nm的荧光，算出比值(Ratio)(520nm的荧光值/495nm的荧光值)。
算出添加受试化合物时的倍性变化(Fold change)(添加受试化合物时的比值/本底的比值)、对照的倍性变化(对照的比值/本底的比值)、和本底的倍性变化(本底的比值/本底的比值)后，由以下式1算出RORγ-LBD与辅激活物的结合抑制率(以下称为RORγ-辅激活物结合抑制率)(%)。
RORγ-辅激活物结合抑制率(%)=(1-((添加受试化合物时的倍性变化)-(本底的倍性变化))/((对照的倍性变化)-(本底的倍性变化)))×100・・・式1。
33μmol/L的受试化合物下的RORγ-辅激活物结合抑制率(%)示于表2-1和2-2。
[表2-1]
。
[表2-2]
。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐显著抑制了RORγ-LBD与辅激活物的结合。
(实施例72)小鼠脾细胞中的IL-17产生抑制作用：
使用小鼠脾细胞，部分变更The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，3号，第1910-1914页中记载的方法，评价环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对因IL-23刺激而导致的IL-17产生的抑制作用。
由C57BL/6J小鼠(雄，7~23周龄)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)的脾脏，制备单一细胞悬浮液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)，制备脾细胞。对于培养基，向RPMI1640培养基(Gibco公司)中，添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL青霉素・50μg/mL链霉素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巯基乙醇(Gibco公司)和100U/mL 人IL-2((株)细胞科学研究所)，从而使用。将受试化合物溶解于DMSO中后，用培养基稀释以使得DMSO的最终浓度达到0.1%，从而使用。向96孔平底板(Corning Incorporated)的孔中，接种用培养基制备的脾细胞(3×105个/孔)，添加受试化合物和10ng/mL的人IL-23(R&D systems公司)，在37℃、5%CO2的条件下培养3天。应予说明，设置未添加人IL-23且未添加受试化合物、以及添加人IL-23且未添加受试化合物的孔。培养结束后，采集培养上清液，通过ELISA法(R&D systems公司)对上清液中的IL-17产生量进行定量。
IL-17产生抑制率(%)由下式2算出。
IL-17产生抑制率(%)=(1-((添加IL-23且添加受试化合物时的IL-17产生量)-(未添加IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量))/((添加IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量)-(未添加IL-23且未添加受试化合物时的IL-17产生量)))×100・・・式2。
5μmol/L的受试化合物下的IL-17产生抑制率(%)示于表3-1和3-2。
[表3-1]
。
[表3-2]
。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐抑制IL-17产生。
(实施例73)对小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型的症状抑制效果：
以神经症状评分的上升作为症状恶化的指标，评价小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型中的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的作用。对于小鼠实验性自身免疫性脑脊髄炎模型，部分改变Hindinger等人的方法(Journal of Neuroscience Research，2006年，84卷，第1225-1234页)，从而制作。
将包含制备为4mg/mL的浓度的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的部分合成肽(MOG35-55；CS Bio公司)的PBS溶液和Freund的完全佐剂等量混合得到MOG35-55给药液，将所述给药液以总计0.1mL(单侧0.05mL)接种于C57BL/6J小鼠(雄，8周龄)(Charles RiverLaboratories Japan, Inc.)的侧腹部两侧的皮内。进一步，在MOG35-55给药液的接种当天和2天后，将制备为1μg/mL的浓度的百日咳毒素(Sigma公司)以200μL给药于小鼠腹腔内。
接种MOG35-55给药液后，向小鼠给药受试化合物。作为受试化合物，使用实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物。应予说明，实施例20的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液中，从MOG35-55给药液的接种2天后起每天以3mg/kg的剂量进行1天1次经口给药。实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液中，从MOG35-55给药液的接种13天后起每天以1mg/kg的剂量进行1天1次经口给药。将向小鼠给药实施例20的化合物的组记作实施例20的化合物给药组、给药实施例29的化合物的组记作实施例29的化合物给药组、给药实施例57的化合物的组记作实施例57的化合物给药组。对溶剂给药组，同样地给药各受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。
接种MOG35-55给药液后，对给药受试化合物的组合与其对应的溶剂给药组的神经症状评分进行评分(0：正常，1：尾巴松弛或后肢衰弱，2：尾巴松弛和后肢衰弱，3：后肢部分麻痹，4：后肢完全麻痹，5：濒死状态)。评分方法使用Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc，2000年，第15.1.1-15.1.20页)中记载的方法。
结果示于图1、图2和图3。纵轴表示神经症状评分(平均值±标准误差，n=8~9)。横轴的“溶剂”表示溶剂给药组，“实施例20的化合物”表示实施例20的化合物给药组，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物给药组，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物给药组。图1表示MOG35-55给药液的接种13天后的神经症状评分，图2表示MOG35-55给药液的接种23天后的神经症状评分，图3表示MOG35-55给药液的接种30天后的神经症状评分。*标记表示与溶剂给药组的比较(Wilcoxon检验)中是统计学显著的(*：P＜0.05)。
通过接种MOG35-55给药液，溶剂给药组的神经症状评分上升至1.0~2.4。该神经症状评分的上升通过实施例20的化合物、实施例29的化合物或实施例57的化合物的给药而在统计学上显著地受到抑制。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对多发性硬化症显示出显著的症状抑制效果。
(实施例74)对咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型的症状抑制效果：
以耳廓的厚度的增加作为症状恶化的指标，评价咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型中的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的作用。对于咪喹莫特诱发小鼠银屑病模型，部分变更Schaper等人的方法(The Journal of Dermatological Science，2013年，第71卷，第1号，第29-36页)，从而制作。
将BALB/c系小鼠(雄，7周龄)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)进行预备饲养后，在8周龄时使用。为了诱发银屑病样症状，咪喹莫特初次给药日(以下称为诱发日)至诱发后第7天的8天间，以1天1次在小鼠左右耳廓的外侧各涂布5mg的Beselna Cream5%(咪喹莫特给药量为0.5mg/只/天)。
诱发后第3天至诱发后第7天的5天间，对小鼠以10mg/kg的剂量1天1次给药受试化合物。作为受试化合物，使用实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物。应予说明，实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液中并经口给药。将向小鼠给药实施例20的化合物的组记作实施例20的化合物给药组、给药实施例29的化合物的组记作实施例29的化合物给药组、给药实施例57的化合物的组记作实施例57的化合物给药组。对溶剂给药组，同样地给药各受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。
使用数字测微计(Mitutoyo Corporation)，测定诱发日的咪喹莫特给药前(诱发前)的左右的耳廓的厚度、和诱发后8日目的左右的耳廓的厚度。将左右的耳廓的厚度的平均值记作耳廓厚度，将其变化(诱发后8日目的耳廓厚度-诱发前的耳廓厚度)作为药效评价的指标。
结果示于图4、图5和图6。纵轴表示耳廓厚度的变化(mm)(平均值±标准误差，n=6)。横轴的“溶剂”表示溶剂给药组，“实施例20的化合物”表示实施例20的化合物给药组，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物给药组，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物给药组。*标记表示与溶剂给药组的比较(Student的t检验)中是统计学显著的(*：P＜0.05)。
通过咪喹莫特诱发，溶剂给药组的诱发后第8天的耳廓厚度相对于诱发前的耳廓厚度增加0.23mm~0.27mm。该耳廓厚度的增加通过实施例20的化合物、实施例29的化合物或实施例57的化合物的给药而在统计学上显著地受到抑制。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对银屑病显示出显著的症状抑制效果。
(实施例75)对DNFB诱发小鼠过敏性皮炎模型的症状抑制效果：
以耳廓肿胀率的增加作为症状恶化的指标，评价DNFB诱发小鼠过敏性皮炎模型中的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的作用。对于DNFB诱发小鼠过敏性皮炎模型，部分变更Curzytek等人的方法(Pharmacological Reports，2013年，第65卷，第1237-1246页)，从而制作。
将BALB/c系小鼠(雌，6周龄)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)进行预备饲养后，在7周龄时使用。在小鼠的背部上，涂布25μL的在丙酮:橄榄油(4:1)中溶解的0.5v/v%DNFB溶液。第二天反复进行同样的操作，使小鼠致敏。致敏4天后，在致敏小鼠的右耳廓的两面上各涂布10μL的在丙酮:橄榄油(4:1)中溶解的0.2v/v%DNFB溶液，诱导炎症。
诱导1小时前，对小鼠以10mg/kg的剂量给药实施例20的化合物、实施例29的化合物或实施例57的化合物。实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液中并经口给药。将向小鼠给药实施例20的化合物的组记作实施例20的化合物给药组、给药实施例29的化合物的组记作实施例29的化合物给药组、给药实施例57的化合物的组记作实施例57的化合物给药组。对溶剂给药组，同样地给药受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。
使用数字测微计(Mitutoyo Corporation)，测定诱导日的DNFB溶液涂布前(诱导前)的右耳廓的厚度、和诱导24小时后的右耳廓的厚度。通过下式3算出耳廓的肿胀率，作为药效评价的指标。
耳廓肿胀率(%)=((诱导24时间后的右耳廓的厚度)-(诱导前的右耳廓的厚度))/诱导前的右耳廓的厚度×100・・・式3 。
结果示于图7、图8和图9。纵轴表示耳廓肿胀率(%)(平均值±标准误差，n=6~8)。横轴的“溶剂”表示溶剂给药组，“实施例20的化合物”表示实施例20的化合物给药组，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物给药组，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物给药组。*标记表示与溶剂给药组的比较(Student的t检验)中是统计学显著的(*：P＜0.05)。
通过DNFB溶液的耳廓涂布，溶剂给药组的耳廓肿胀率增加30.9%~41.7%。该耳廓肿胀率的增加通过实施例20的化合物、实施例29的化合物或实施例57的化合物的给药而在统计学上显著地受到抑制。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对过敏性皮炎、特别是接触性皮炎显示出显著的症状抑制效果。
(实施例76)对噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型的症状抑制效果：
以耳廓的厚度的增加作为症状恶化的指标，评价噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型中的环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐的作用。对于噁唑酮诱发小鼠特应性皮炎模型，部分变更Nakajima等人的方法(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，第2122-2130页)，从而制作。
将BALB/c系小鼠(雌，7周龄)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)进行预备饲养后，在8或9周龄时使用。在小鼠的背部上，涂布25μL的在乙醇中溶解的3w/v%噁唑酮溶液，使小鼠致敏。致敏5天后至13天后每隔1天，在致敏小鼠的右耳廓的两面上各涂布10μL的在乙醇中溶解的0.6w/v%噁唑酮溶液，诱导炎症。
致敏日至致敏后第14天的15天间，对小鼠以10mg/kg的剂量1天1次给药受试化合物。作为受试化合物，使用实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物。应予说明，实施例20的化合物、实施例29的化合物和实施例57的化合物悬浮于0.5w/v%甲基纤维素溶液中并经口给药。将向小鼠给药实施例20的化合物的组记作实施例20的化合物给药组、给药实施例29的化合物的组记作实施例29的化合物给药组、给药实施例57的化合物的组记作实施例57的化合物给药组。对溶剂给药组，同样地给药各受试化合物的溶剂(0.5w/v%甲基纤维素溶液)。
使用数字测微计(Mitutoyo Corporation)，测定致敏日的噁唑酮溶液涂布前(致敏前)的右耳廓的厚度、和最终诱导第二天的右耳廓的厚度。以耳廓厚度的变化(最终诱导第二天的右耳廓的厚度-致敏前的右耳廓的厚度)作为药效评价的指标。
结果示于图10、图11和图12。纵轴表示耳廓厚度的变化(mm)(平均值±标准误差，n=7)。横轴的“溶剂”表示溶剂给药组，“实施例20的化合物”表示实施例20的化合物给药组，“实施例29的化合物”表示实施例29的化合物给药组，“实施例57的化合物”表示实施例57的化合物给药组。*标记表示与溶剂给药组的比较(Student的t检验)中是统计学显著的(*：P＜0.05)。
通过噁唑酮溶液的耳廓涂布，溶剂给药组的最终诱导第二天的耳廓厚度相对于致敏前的耳廓厚度增加0.60mm~0.70mm。该耳廓厚度的增加通过实施例20的化合物、实施例29的化合物或实施例57的化合物的给药而在统计学上显著地受到抑制。
由该结果可知，环状胺衍生物(I)或其药理学上可允许的盐对过敏性皮炎、特别是特应性皮炎显示出显著的症状抑制效果。
工业实用性
本发明的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐具有优异的RORγ拮抗剂活性，因此能够用作针对可以期待通过抑制RORγ的功能而改善病况或缓解症状的疾病的药物。特别地，能够用作多发性硬化症或银屑病等自身免疫疾病、或者接触性皮炎或特应性皮炎等过敏性皮炎等过敏性疾病的治疗剂或预防剂。

Claims (11)

1.下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，
[化1]
式中，R1表示1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基；R2表示卤素原子；R3表示氢原子、卤素原子或羟基；R4表示氢原子或卤素原子；X表示-C(=O)-(CH2)n-R5或-S(=O)2-R6；n表示0~5的整数；R5表示氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被碳原子数为1~3的烷基替代的杂芳基；R6表示碳原子数为1~5的烷基；R7表示氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被卤素原子替代的碳原子数为1~3的烷基；R8表示氢原子、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基。
2.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R1是1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷氧基；
R2是氟原子或氯原子；
R3是氢原子、氟原子、氯原子或羟基；
R4是氢原子、氟原子或氯原子；
R5是氢原子、-OR7、-SR7、-S(=O)2-R7、-C(=O)-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的杂芳基；
R6是碳原子数为1~3的烷基；
R7是氢原子或1~3个任意的氢原子任选被氟原子或氯原子替代的碳原子数为1~3的烷基。
3.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R1是1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的甲氧基；
R2是氟原子或氯原子；
R3是氢原子、氟原子或羟基；
R4是氢原子或氟原子；
n是0~4的整数；
R5是氢原子、-OR7、-N(R7)R8、1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基、或者任意的氢原子任选被甲基替代的5元环杂芳基；
R6是甲基或乙基；
R7是氢原子、或者1~3个任意的氢原子任选被氟原子替代的碳原子数为1~3的烷基；
R8是氢原子、甲基、碳原子数为2~4的酰基、或者碳原子数为1~3的烷基磺酰基。
4.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，
R1是三氟甲氧基；
R2是氯原子；
R3是氢原子；
R4是氢原子；
X是-C(=O)-(CH2)n-R5；
N是0~3的整数；
R5是甲基、三氟甲基、-N(R7)R8、或者任意的氢原子任选被甲基替代的咪唑基、三唑基或四唑基；
R7是氢原子、甲基或乙基；
R8是氢原子、甲基、乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。
5.药物，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
6.类视黄醇相关孤儿受体γ拮抗剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
7.自身免疫疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
8.多发性硬化症或银屑病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
9.过敏性疾病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
10.过敏性皮炎的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
11.接触性皮炎或特应性皮炎的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1~4中任一项所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110913859A (zh) * 2017-07-27 2020-03-24 东丽株式会社 圆形脱毛症的治疗剂或预防剂
CN111548303A (zh) * 2020-06-28 2020-08-18 山东美泰医药有限公司 一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2019022234A1 (ja) * 2017-07-27 2020-05-28 東レ株式会社 炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
TW201910312A (zh) * 2017-07-28 2019-03-16 日商東麗股份有限公司 環狀胺衍生物及其醫藥用途
WO2019044940A1 (ja) * 2017-08-31 2019-03-07 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
BR112020013438A2 (pt) 2018-01-31 2020-12-01 Toray Industries, Inc. derivado de amina cíclico, medicamento, antagonista de receptor órfão gama relacionado a retinoide, e, agentes terapêuticos ou agentes preventivos para uma doença autoimune, para psoríase ou alopecia areata, para uma doença alérgica, para dermatite alérgica e para dermatite de contato ou dermatite atópica
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
CN112118841A (zh) 2018-03-12 2020-12-22 爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司 螺环ROR-γ调节剂
CN113252831B (zh) * 2021-05-20 2022-08-26 京博农化科技有限公司 N-氯甲酰基-n-[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸甲酯超高效液相色谱分析方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013160419A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN104603118A (zh) * 2012-05-31 2015-05-06 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
WO2015103508A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
WO2015103507A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone rorϒ modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101203512A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 第一三共株式会社 杂环化合物
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EA201000958A1 (ru) * 2007-12-12 2010-12-30 Астразенека Аб Пептидилнитрилы и их применение в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы i
US8703761B2 (en) 2008-07-15 2014-04-22 Novartis Ag Organic compounds
JP5705748B2 (ja) * 2009-02-18 2015-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する複素環化合物
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
MX2013012542A (es) 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuestos de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo.
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
BR112015022226A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
WO2015129853A1 (ja) * 2014-02-27 2015-09-03 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013160419A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN104603118A (zh) * 2012-05-31 2015-05-06 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
WO2015103508A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
WO2015103507A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone rorϒ modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110913859A (zh) * 2017-07-27 2020-03-24 东丽株式会社 圆形脱毛症的治疗剂或预防剂
CN111548303A (zh) * 2020-06-28 2020-08-18 山东美泰医药有限公司 一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法

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