BR112020013438A2 - derivado de amina cíclico, medicamento, antagonista de receptor órfão gama relacionado a retinoide, e, agentes terapêuticos ou agentes preventivos para uma doença autoimune, para psoríase ou alopecia areata, para uma doença alérgica, para dermatite alérgica e para dermatite de contato ou dermatite atópica - Google Patents
derivado de amina cíclico, medicamento, antagonista de receptor órfão gama relacionado a retinoide, e, agentes terapêuticos ou agentes preventivos para uma doença autoimune, para psoríase ou alopecia areata, para uma doença alérgica, para dermatite alérgica e para dermatite de contato ou dermatite atópica Download PDFInfo
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Abstract
Um objetivo da presente invenção é prover um composto novo que tem atividade antagonista contra receptor órfão gama relacionado a retinoide e mostra um efeito terapêutico ou um efeito preventivo sobre doenças autoimunes, como psoríase ou alopecia areata, ou doenças alérgicas, como dermatite alérgica. A presente invenção provê um derivado de amina cíclico representado pela seguinte fórmula ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
Description
1 / 111 DERIVADO DE AMINA CÍCLICO, MEDICAMENTO, ANTAGONISTA DE RECEPTOR ÓRFÃO γ RELACIONADO A RETINOIDE, E, AGENTES
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de amina cíclico e ao uso médico do mesmo. Técnica Antecedente
[002] Uma doença autoimune é um termo geral para doenças nas quais respostas imunes excessivas atacam as próprias células normais e os próprios tecidos normais do indivíduo, resultando em sintomas, e exemplos das mesmas incluem esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, uveíte, ou polimialgia reumática.
[003] Uma doença alérgica é uma doença derivada de respostas imunes excessivas aos antígenos específicos, e exemplos das mesmas incluem dermatite alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica (polinose), conjuntivite alérgica, gastroenterite alérgica, asma bronquial, asma da infância, ou alergia alimentar.
[004] Vários mecanismos têm sido propostos para o início e o progresso de doenças autoimunes e doenças alérgicas. Como um destes mecanismos, é sabido que as células Th17, que são um subconjunto de células-T auxiliares, e IL-17, que é uma citocina inflamatória produzida pelas células Th17, desempenham uma função importante no início e no progresso de doenças autoimunes (Documentos Não Patentários 1 e 2).
[005] IL-17 atua sobre várias células, como fibroblastos, células
2 / 111 epiteliais, células endoteliais vasculares, e macrófagos, e está envolvida na indução de citocinas inflamatórias, quimiocinas, metaloproteases e outros mediadores inflamatórios e na migração de neutrófilos. Portanto, é considerado que têm sido conduzido anticorpos anti-IL17 com indicações para várias doenças autoimunes.
[006] Recentemente, torna-se evidente que o receptor órfão γ relacionado ao retinoide doravante referido como RORγ), que é um receptor nuclear, funciona como um fator de transcrição essencial para a diferenciação e a proliferação das células Th17 e a expressão de IL-17 (Documento Não Patentário 3), e foi mostrado que a supressão da expressão ou da função de RORγ resulta na supressão da diferenciação e da ativação de células Th17 e da produção de IL-17 (Documento Não Patentário 4).
[007] Tem sido relatado que o nível de expressão de RORγ em células mononucleares do sangue periférico ou em tecido de pele em pacientes com doenças autoimunes (esclerose múltipla, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, etc.) ou em pacientes com doenças alérgicas (dermatite alérgica, etc.) é mais alto que aquele de indivíduos saudáveis (Documentos Não Patentários 5, 6 e 10). Tem sido relatado que, em um camundongo nocauteado para RORγ, o estado patológico de um modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongo, que é um modelo animal de esclerose múltipla, é suprimido e que os sintomas de doenças autoimunes, como colite, e os sintomas de doenças alérgicas como asma, são suprimidos (Documentos Não Patentários 3, 7 e 11).
[008] Além disso, é sugerido que a ligação entre RORγ e um coativador é necessária para RORγ funcionar como um fator de transcrição (Documento Não Patentário 8). Portanto, é previsto que um antagonista de RORγ, que é um composto que inibe a ligação entre RORγ e um coativador, é útil como um agente terapêutico ou agente preventivo para doenças autoimunes.
3 / 111
[009] Por outro lado, como o antagonista de RORγ, têm sido relatados previamente N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)sulfamoil)-4-m etiltiazol-2-il)acetamida (Documento Não Patentário 9), derivados de azol substituídos (Documento Patentário 1), como ácido 6-(2-cloro-4-metilfenil)-3-(4-ciclopropil-5-(3-neopentilciclobutil)isoxazol-3-il )-5-oxo-hexanoico, N-(2-cloro-2’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)ac etamida (Documento Patentário 2), derivados de isoindolina, como (S)-1-isopropil-N-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)-2-((trans-4-(trifluoro metil)ciclo-hexil)metil)isoindolina-5-carboxamida (Documento Patentário 3), e derivados de biarila como 1-acetil-N-(2-cloro-2’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-4-il)piperidina-2-carbo xamida (Documento Patentário 4).
[0010] Como o composto tendo uma estrutura de amina cíclica, como 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina 2-substituída, (2-((1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)(4-met oxifenil)metanona, etc. tem sido relatado como um antagonista de receptor de histamina H3 (Documento Patentário 5), e como o composto tendo uma estrutura de amina cíclica, como 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 7-substituída, 2-benzil-3-((4-(4-carbamimidoilbenzil)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]o xazin-7-il)amino)-3-oxopropanoato de metila, etc. tem sido relatado como um inibidor de agregação de plaquetas e um inibidor de trombina e/ou um inibidor de fator de coagulação sanguínea Xa (Documento Patentário 6), mas os efeitos destes compostos sobre RORγ não têm sido revelados nem sugeridos. Documentos da Técnica Anterior [Documento Patentário]
4 / 111 [Documento Patentário 1] [Documento Patentário 2] [Documento Patentário 3] [Documento Patentário 4] [Documento Patentário 5] [Documento Patentário 6] [Documentos Não Patentários] [Documento Não Patentário 1] [Documento Não Patentário 2] [Documento Não Patentário 3] [Documento Não Patentário 4] [Documento Não Patentário 5] [Documento Não Patentário 6] [Documento Não Patentário 7] [Documento Não Patentário 8] [Documento Não Patentário 9] [Documento Não Patentário 10] [Documento Não Patentário 11]
[0011] Entretanto, para um tratamento real de doenças autoimunes e doenças alérgicas, esteroides ou agentes imunossupressores atuando em todo o sistema imune são usados como medicamentos internos, e devido às preocupações sobre os graves efeitos colaterais, como infecção, atualmente há muitos casos clínicos nos quais a administração precisa ser descontinuada antes que seja obtida suficiente eficácia do fármaco. Portanto, é desejado o desenvolvimento de um medicamento novo direcionado para uma molécula que desempenha uma função importante no mecanismo do início e do progresso de doenças autoimunes e doenças alérgicas.
[0012] Portanto, um objetivo da presente invenção é prover um
5 / 111 composto novo que tem atividade antagonista contra RORγ e mostra um efeito terapêutico ou um efeito preventivo sobre doenças autoimunes, como psoríase, ou doenças alérgicas, como dermatite alérgica.
[0013] Os presentes inventores têm estudado intensivamente de modo a solucionar os problemas supracitados e descobriram um novo derivado de amina cíclico tento atividade antagonista contra RORγ, completando assim a presente invenção.
[0014] Isto é, a presente invenção provê um derivado de amina cíclico representado pela seguinte fórmula (I): sendo que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono; A representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1), (II-2), ou (II-3): R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 representa um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila
6 / 111 tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio; n representa 1 ou 2; uma linha ondulada representa um ponto de ligação à fórmula geral (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
[0015] No derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é preferível que R2 seja um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, e R3 seja um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[0016] Neste caso, pode ser prevista uma mais alta atividade antagonista contra RORγ.
[0017] No derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é mais preferível que: R2 seja um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R3 seja um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um
7 / 111 átomo de cloro; e n seja 1.
[0018] Neste caso, pode ser prevista mais alta atividade antagonista contra RORγ, e além disso, pode ser previsto um excelente efeito terapêutico ou efeito preventivo em doenças autoimunes, como psoríase, ou doenças alérgicas, como dermatite alérgica.
[0019] No derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é ainda mais preferível que: R1 seja um grupo metila; A seja um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1) ou (II-2): R2 seja um átomo de cloro, R3 seja um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila; n seja 1; e uma linha ondulada represente um ponto de ligação à fórmula geral (I).
[0020] Neste caso, pode ser prevista mais alta atividade antagonista contra RORγ, e além disso, pode ser previsto um excelente efeito terapêutico ou efeito preventivo em doenças autoimunes, como psoríase, ou doenças alérgicas, como dermatite alérgica.
[0021] A presente invenção também provê um medicamento e um antagonista de RORγ, cada um dos quais contém o derivado de amina cíclico
8 / 111 representado pela fórmula geral (I) supracitada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0022] O medicamento supracitado é preferivelmente um agente terapêutico ou agente preventivo para uma doença autoimune ou uma doença alérgica, mais preferivelmente um agente terapêutico ou agente preventivo para psoríase ou alopecia areata como o agente terapêutico ou agente preventivo supracitado para uma doença autoimune, mais preferivelmente um agente terapêutico ou agente preventivo para dermatite alérgica como o agente terapêutico ou agente preventivo supracitado para uma doença alérgica, e mais preferivelmente um agente terapêutico ou agente preventivo para dermatite de contato ou dermatite atópica como o agente terapêutico ou agente preventivo supracitado para dermatite alérgica.
[0023] Visto que o derivado de amina cíclico ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção tem atividade antagonista contra RORγ, ele pode efetivamente suprimir a função de RORγ e pode ser usado como um agente terapêutico ou agente preventivo para doenças autoimunes ou doenças alérgicas.
[0024] A Figura 1 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 1 sobre o aumento da espessura da orelha em um modelo de psoríase em camundongo induzida por imiquimode.
[0025] A Figura 2 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 4 sobre o aumento da espessura da orelha em um modelo de psoríase em camundongo induzida por imiquimode.
[0026] A Figura 3 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 9 sobre o aumento da espessura da orelha em um modelo de psoríase em camundongo induzida por imiquimode.
[0027] A Figura 4 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 1 sobre a taxa de inchamento da orelha em um modelo
9 / 111 de dermatite alérgica em camundongo induzida por dinitrofluorobenzeno.
[0028] A Figura 5 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 4 sobre a taxa de inchamento da orelha em um modelo de dermatite alérgica em camundongo induzida por dinitrofluorobenzeno.
[0029] A Figura 6 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 9 sobre a taxa de inchamento da orelha em um modelo de dermatite alérgica em camundongo induzida por dinitrofluorobenzeno.
[0030] A Figura 7 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 1 sobre o aumento em espessura da orelha em um modelo de dermatite atópica em camundongo induzida por oxazolona.
[0031] A Figura 8 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 4 sobre o aumento em espessura da orelha em um modelo de dermatite atópica em camundongo induzida por oxazolona.
[0032] A Figura 9 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 9 sobre o aumento em espessura da orelha em um modelo de dermatite atópica em camundongo induzida por oxazolona.
[0033] A Figura 10 é um gráfico mostrando o efeito supressivo do composto do Exemplo 4 sobre o aumento na pontuação de perda de pelos em um modelo de alopecia areata em camundongo.
[0034] O derivado de amina cíclico de acordo com a presente invenção é caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula geral (I): sendo que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono; A representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1), (II-2), ou (II-3):
10 / 111 R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 representa um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio; n representa 1 ou 2; uma linha ondulada representa um ponto de ligação à fórmula geral (I).
[0035] Os seguintes termos aqui usados são definidos como segue, a não ser que sejam especificados de outro modo.
[0036] O termo “átomo de halogênio” significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
[0037] O termo “grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono” significa um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, ou um grupo isopropila.
[0038] O termo “qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio de um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio” significa um
11 / 111 grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, em outras palavras, é sinônimo de um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo trifluoroetila, um grupo triclorometila, ou um grupo tricloroetila.
[0039] O termo “qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio de um grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo metila, cujos qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, em outras palavras, é sinônimo de um grupo metila, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, ou um grupo triclorometila.
[0040] O termo “grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono” significa um grupo metoxila, um grupo etoxila, um grupo propoxila, ou um grupo isopropoxila.
[0041] O termo “qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio de um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio” significa um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser, cada um,
12 / 111 independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, em outras palavras, é sinônimo de um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquiloxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, e exemplos do mesmo incluem um grupo metoxila, um grupo etoxila, um grupo propoxila, um grupo isopropoxila, um grupo fluorometoxila, um grupo difluorometoxila, um grupo trifluorometoxila, um grupo 2-fluoroetoxila, um grupo trifluoroetoxila, um grupo triclorometoxila, ou um grupo tricloroetoxila.
[0042] O termo “qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio de um grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo metoxila, cujos qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, em outras palavras, é sinônimo de um grupo metoxila, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e significa um grupo metoxila, um grupo fluorometoxila, um grupo difluorometoxila, um grupo trifluorometoxila, ou um grupo triclorometoxila.
[0043] O termo “grupo arila” significa um grupo hidrocarboneto aromático, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, ou um grupo 2-naftila.
[0044] O termo “grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono” significa um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, ou um grupo ciclo-hexila.
[0045] O termo “grupo arila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que
13 / 111 qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio” significa um grupo arila conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima; ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquiloxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo etilfenila, um grupo etilmetilfenila, um grupo propilfenila, um grupo metilpropilfenila, um grupo isopropilfenila, um grupo isopropilmetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo metil(trifluorometil)fenila, um grupo etil(trifluorometil)fenila, um grupo propil(trifluorometil)fenila, um grupo isopropil(trifluorometil)fenila, um grupo (2-fluoroetil)fenila, um grupo (trifluoroetil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo (tricloroetil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo etoxifenila, um grupo etoxi(metil)fenila, um grupo etoxi(trifluorometil)fenila, um grupo propiloxifenila, um grupo metil(propiloxi)fenila, um grupo trifluorometil(propiloxi)fenila, um grupo isopropiloxifenila, um grupo isopropiloxi(metil)fenila, um grupo isopropiloxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo
14 / 111 trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, um grupo (trifluoroetoxi)fenila, ou um grupo (triclorometoxi)fenila.
[0046] O termo “grupo arila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo arila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo arila conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo metil(trifluorometil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, ou um grupo (triclorometoxi)fenila.
[0047] O termo “grupo fenila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo fenila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo
15 / 111 metoxila que pode ser um substituinte do grupo fenila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo fenila, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo metil(trifluorometil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, ou um grupo (triclorometoxi)fenila.
[0048] O termo “grupo fenila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo fenila representado por R3 pode ser, cada um, independentemente substituído com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila” significa um grupo fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, ou um grupo (trifluorometoxi)fenila.
[0049] O termo “grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de
16 / 111 carbono que pode ser um substituinte do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio” significa um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima; ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquiloxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo metilciclobutila, um grupo dimetilciclobutila, um grupo (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxiciclobutila, um grupo metoxi(metil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclobutila, um grupo (trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metilciclopentila, um grupo dimetilciclopentila, um grupo (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxiciclopentila, um grupo metoxi(metil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclopentila, um grupo (trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil)ciclo-hexila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila,
17 / 111 um grupo metil(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0050] O termo “grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo metilciclobutila, um grupo dimetilciclobutila, um grupo (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxiciclobutila, um grupo metoxi(metil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclobutila, um grupo (trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metilciclopentila, um grupo dimetilciclopentila, um grupo (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxiciclopentila, um grupo metoxi(metil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclopentila, um grupo (trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometoxi)
18 / 111 ciclopentila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil)ciclo-hexila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometoxi) ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0051] O termo “grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo ciclo-hexila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo ciclo-hexila, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo ciclo-hexila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil)ciclo-hexila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
19 / 111
[0052] O termo “grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo ciclo-hexila representado por R3 pode ser, cada um, independentemente substituído com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila” significa um grupo ciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0053] O termo “grupo arila ou grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio” significa um grupo arila conforme definido acima ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima; ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquiloxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio conforme definido acima, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo etilfenila, um grupo etilmetilfenila, um grupo propilfenila, um grupo metilpropilfenila, um grupo isopropilfenila, um grupo isopropilmetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo
20 / 111 metil(trifluorometil)fenila, um grupo etil(trifluorometil)fenila, um grupo propil(trifluorometil)fenila, um grupo isopropil(trifluorometil)fenila, um grupo (2-fluoroetil)fenila, um grupo (trifluoroetil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo (tricloroetil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo etoxifenila, um grupo etoxi(metil)fenila, um grupo etoxi(trifluorometil)fenila, um grupo propiloxifenila, um grupo metil(propiloxi)fenila, um grupo trifluorometil(propiloxi)fenila, um grupo isopropiloxifenila, um grupo isopropiloxi(metil)fenila, um grupo isopropiloxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, um grupo (trifluoroetoxi)fenila, um grupo (triclorometoxi)fenila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo metilciclobutila, um grupo dimetilciclobutila, um grupo (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxiciclobutila, um grupo metoxi(metil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclobutila, um grupo (trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metilciclopentila, um grupo dimetilciclopentila, um grupo (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxiciclopentila, um grupo metoxi(metil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclopentila, um grupo (trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil)ciclo-hexila, um grupo
21 / 111 metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0054] O termo “grupo arila ou grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo arila conforme definido acima ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono conforme definido acima, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo 1-naftila, um grupo 2-naftila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo metil(trifluorometil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, um grupo (triclorometoxi)fenila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo
22 / 111 metilciclobutila, um grupo dimetilciclobutila, um grupo (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxiciclobutila, um grupo metoxi(metil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclobutila, um grupo (trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclobutila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclobutila, um grupo metilciclopentila, um grupo dimetilciclopentila, um grupo (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxiciclopentila, um grupo metoxi(metil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclopentila, um grupo (trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclopentila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclopentila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil)ciclo-hexila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0055] O termo “grupo fenila ou grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro” significa um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, cujos qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio podem ser, cada um, independentemente substituídos com: um grupo metila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila podem
23 / 111 ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; ou um grupo metoxila conforme definido acima, sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metoxila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e exemplos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo tolila, um grupo dimetilfenila, um grupo (fluorometil)fenila, um grupo (difluorometil)fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo metil(trifluorometil)fenila, um grupo (triclorometil)fenila, um grupo metoxifenila, um grupo metoxi(metil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometil)fenila, um grupo (fluorometoxi)fenila, um grupo (difluorometoxi)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo metil(trifluorometoxi)fenila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)fenila, um grupo metoxi(trifluorometoxi)fenila, um grupo (triclorometoxi)fenila, um grupo ciclo-hexila, um grupo metilciclo-hexila, um grupo dimetilciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometil) ciclo-hexila, um grupo metoxiciclo-hexila, um grupo metoxi(metil) ciclo-hexila, um grupo metoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo metil(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trifluorometoxi(trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo metoxi(trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0056] O termo “grupo fenila ou grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio da fenila ou da ciclo-hexila representada por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila” significa um grupo fenila, um grupo (trifluorometil)fenila, um grupo (trifluorometoxi)fenila, um grupo ciclo-hexila, um grupo (trifluorometil)ciclo-hexila, ou um grupo (trifluorometoxi)ciclo-hexila.
[0057] Com respeito ao derivado de amina cíclico supracitado, na fórmula geral (I) supracitada, R1 é preferivelmente um grupo metila.
24 / 111
[0058] A é preferivelmente um grupo representado pela fórmula geral (II-1) ou (II-2) supracitada.
[0059] R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e ainda mais preferivelmente um átomo de cloro.
[0060] R3 é preferivelmente um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e ainda mais preferivelmente um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila.
[0061] Aqui, quando um substituinte(s) existe(m) no grupo cicloalquila supracitado, por exemplo, um grupo ciclo-hexila, exemplos específicos do mesmo incluem um grupo cis-4-(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexila, um grupo cis-4-(trifluorometoxi)ciclo-hexila, um grupo trans-4-(trifluorometoxi )grupo
25 / 111 ciclo-hexila ou semelhantes.
[0062] n é preferivelmente 1.
[0063] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada preferivelmente tem uma configuração representada pela seguinte fórmula geral (I-a). Isto é, com respeito ao derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, a configuração do átomo de carbono na posição 2 do grupo piperidinila é preferivelmente uma configuração-R na fórmula geral (I) supracitada.
[0064] No derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é possível selecionar quaisquer modalidades do R1 preferível supracitado, do R2 preferível supracitado, do R3 preferível supracitado, do n preferível supracitado, da fórmula geral (I) preferível supracitada, e do A preferível supracitado, e para combiná-ças. Por exemplo, as seguintes combinações são exemplificadas, mas as combinações não se limitam às mesmas.
[0065] No derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é preferível que: R1 seja um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono; R2 seja um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 seja um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila ou
26 / 111 do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio; n seja 1 ou 2; uma linha ondulada seja o ponto de ligação à fórmula geral (I-a); a fórmula geral (I) seja a seguinte fórmula geral (I-a); e A seja um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1), (II-2), ou (II-3).
[0066] Em outra modalidade do derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada, é mais preferível que: R1 seja um grupo metila; R2 seja um átomo de cloro; R3 seja um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila; n seja 1; a fórmula geral (I) seja a fórmula geral (I-a) supracitada; e A seja um grupo representado pela fórmula geral (II-1) ou (II-2) supracitada.
[0067] Exemplos específicos de composto preferido do derivado de
27 / 111 amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada são mostrados na Tabela 1, mas a presente invenção não se limita aos mesmos. [Tabela 1] Fórmula Estrutural Fórmula Estrutural
[0068] Os compostos mencionados na Tabela 1 também incluem estereoisômeros dos mesmos, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos.
[0069] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada poderia incluir estereoisômeros, e incluir não apenas um
28 / 111 estereoisômero individual mas também misturas de estereoisômeros, como racematos e misturas de diastereômeros (por exemplo, misturas de enantiômeros).
[0070] O termo “estereoisômero” significa um composto que tem a mesma estrutura química mas tem uma configuração diferente no espaço tridimensional, e exemplos do mesmo incluem um isômero conformacional, um rotâmero, um tautômero, um enantiômero, um diastereômero ou semelhantes.
[0071] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada pode ser marcado com um ou mais isótopos, e exemplos de isótopos marcadores incluem 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O, e/ou 125I.
[0072] Exemplos do “sal farmacologicamente aceitável” do derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada incluem um sal com um ácido inorgânico, ou um sal com um ácido orgânico. Exemplos do sal com um ácido inorgânico incluem, um cloridrato, um sulfato, um nitrato, um bromidrato, um iodidrato, ou um fosfato, e exemplos do sal com um ácido orgânico incluem um oxalato, um malonato, um citrato, um fumarato, um lactato, um malato, um succinato, um tartarato, um acetato, um trifluoroacetato, um maleato, um gliconato, um benzoato, um ascorbato, um glutarato, um mandelato, um ftalato, um metanossulfonato, um etanossulfonato, um p-toluenossulfonato, um canforossulfonato, um aspartato, um glutamato, ou um cinamato.
[0073] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser um anidrido ou um solvato, como um hidrato. Aqui, o solvato é preferivelmente um solvato farmacologicamente aceitável. O solvato farmacologicamente aceitável pode ser quer um hidrato quer um não hidrato e é preferivelmente um hidrato. Exemplos do solvente constituindo o solvato incluem solventes baseados em álcool, como metanol, etanol, ou n-propanol,
29 / 111 N,N-dimetilformamida (doravante abreviada como DMF), sulfóxido dimetílico (doravante abreviado como DMSO), ou água.
[0074] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser um solvato, como um hidrato, por um método conhecido. Exemplos do método conhecido incluem um método de tratamento do derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo com água, outros solventes (por exemplo, solventes baseados em álcool, como metanol, etanol, ou n-propanol, DMF, DMSO), ou um solvente misto dos mesmos.
[0075] O derivado de amina cíclico representado pela fórmula geral (I) supracitada (doravante referido como um derivado de amina cíclico (I)) pode ser produzido por um método apropriado baseado em características derivadas de um esqueleto básico e dos tipos de substituintes do mesmo. Um material de partida e um reagente usados na produção destes compostos podem geralmente ser comercialmente disponíveis ou produzidos por métodos conhecidos.
[0076] O derivado de amina cíclico (I) e o intermediário e o material de partida a serem usados na produção do mesmo podem ser isolados e purificados por meios conhecidos. Exemplos de meios conhecidos para isolamento e purificação incluem extração, reprecipitação, recristalização, ou cromatografia.
[0077] Quando o derivado de amina cíclico (I) contém um estereoisômero, cada enantiômero ou diastereômero pode ser obtido como uma substância opticamente ativa individual por um método conhecido. Exemplos do método conhecido incluem cristalização, resolução enzimática, ou cromatografia quiral.
[0078] A cristalização pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Brittain, H.G., “Polymorphism in Pharmaceutical
30 / 111 Solids, Second Edition”, CRC Press, LLC) ou um método análogo ao mesmo. Cristais-semente podem ser usados conforme apropriado.
[0079] Exemplos do solvente usado para cristalização do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo incluem solventes baseados em éter, como tetra-hidrofurano (doravante abreviado como THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, éter metílico e terc-butílico, ou anisol, solventes baseados em álcool, como metanol, etanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, n-propanol, 2-propanol, 2-metil-1-propanol, n-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, n-pentanol, ou glicol etilênico, solventes hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, xileno, cumeno, ou tetralina, solventes polares apróticos, como DMF, N,N-dimetilacetamida, formamida, N-metilpirrolidona, DMSO, ou sulfolano, solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, solventes baseados em éster, como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de butila, acetato de isobutila, ou formiato de etila, solventes baseados em cetona, como acetona, cetona etílica e metílica, cetona butílica e metílica, ou cetona isobutílica e metílica, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroeteno, 1,1,2-tricloroeteno, ou clorobenzeno, solventes hidrocarbonetos, como hexano, pentano, heptano, ciclo-hexano, ou metilciclo-hexano, solventes baseados em nitro, como nitrometano, solventes baseados me piridina, como piridina, solventes baseados em ácido carboxílico, como ácido acético, ácido fórmico, água ou um solvente misto de um solvente dos mesmos e um solvente contendo o derivado de amina cíclico (I) e uma base ou um ácido que forma o sal farmacologicamente aceitável supracitado.
[0080] Em cada uma das reações dos métodos de produção mencionados abaixo, quando o composto de partida tem um grupo amino ou um grupo carboxila, um grupo protetor de grupo pode ser introduzido nestes grupos, e após a reação, o grupo protetor pode ser desprotegido conforme
31 / 111 apropriado para obter o composto alvo.
[0081] Exemplos do grupo protetor do grupo amino incluem um grupo alquilcarbonila tendo 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo acetila), um grupo benzoíla, um grupo alquiloxicarbonila tendo 2 a 8 átomos de carbono (por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila ou um grupo benziloxicarbonila), um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo benzila), ou um grupo ftaloíla.
[0082] Exemplos do grupo protetor do grupo carboxila incluem um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo terc-butila) ou um grupo aralquila tendo 7 a 10 átomos de carbono (por exemplo, um grupo benzila).
[0083] A desproteção do grupo protetor varia dependendo do tipo do grupo protetor, mas a desproteção pode ser realizada de acordo com um método conhecido (por exemplo, Greene, TW, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) ou um método análogo ao mesmo.
[0084] Conforme mostrado, por exemplo, no Esquema 1, o derivado de amina cíclico (I) pode ser obtido por uma reação de desproteção (primeira etapa) de um grupo terc-butoxicarbonila de um derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III) na presença de um ácido, seguida por uma reação de condensação (segunda etapa-1) do derivado de amida de ácido pipecólico (IV) obtido na primeira etapa com um derivado de cloreto de ácido orgânico (V) na presença de uma base. O derivado de amina cíclico (I) pode também ser obtido por uma reação de condensação (segunda etapa-2) do derivado de amida de ácido pipecólico (IV) com um derivado de anidrido de ácido orgânico (VI). Uma substância opticamente ativa do derivado de amina cíclico (I) pode ser obtida, por exemplo, pelo uso de uma substância opticamente ativa do derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III).
32 / 111 No Esquema 1, A e R1 são conforme definidos acima. (Primeira etapa)
[0085] Exemplos do ácido usado na reação de desproteção incluem um ácido, como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ou ácido fluorídrico, e ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético é preferível.
[0086] A quantidade do ácido usado na reação de desproteção é preferivelmente de 0,5 a 100 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 30 equivalentes, baseada no derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III).
[0087] O solvente de reação na reação de desproteção é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, solventes baseados em éster, como acetato de etila ou acetato de propila, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, ou solventes mistos dos mesmos, e solventes baseados em éster, como acetato de etila ou acetato de propila, ou solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, são preferíveis.
[0088] A temperatura de reação da reação de desproteção é
33 / 111 preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[0089] O tempo de reação da reação de desproteção é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e o tempo de reação é preferivelmente de 1 a 50 horas.
[0090] A concentração do derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III) usado na reação de desproteção no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[0091] O derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III) usado na reação de desproteção pode ser produzido, por exemplo, pelo método mencionado no Esquema 2 ou no Esquema 3 abaixo. (Segunda etapa-1, segunda etapa-2)
[0092] A quantidade do derivado de cloreto de ácido orgânico (V) ou de derivado de anidrido de ácido orgânico (VI) usado na reação de condensação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amida de ácido pipecólico (IV).
[0093] Exemplos da base usada na reação de condensação incluem uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, um composto de metal hidrogenado, como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou hidreto de cálcio, um alquil-lítio, como metil-lítio ou butil-lítio, amida de lítio, como hexametildissilazida de lítio ou di-isopropilamida de lítio, ou uma mistura dos mesmos, e uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, é preferível.
[0094] A quantidade da base usada na reação de condensação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, baseada no derivado de amida de ácido pipecólico (IV).
[0095] O solvente de reação usado na reação de condensação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado ou
34 / 111 semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, são preferíveis.
[0096] A temperatura de reação da reação de condensação é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[0097] O tempo de reação da reação de condensação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e o tempo de reação é preferivelmente de 0,5 a 30 horas.
[0098] A concentração do derivado de amida de ácido pipecólico (IV) usado na reação de condensação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[0099] O derivado de amida de ácido pipecólico (IV) usado na reação de condensação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00100] O derivado de cloreto de ácido orgânico (V) e o derivado de anidrido de ácido orgânico (VI) usados na reação de condensação podem ser comprados ou produzidos por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo.
[00101] Dentre o derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III) mostrado no Esquema 1, um derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III-a), cujo A é um grupo representado pela fórmula geral (II-1) ou (II-2) supracitada, pode ser obtido, por exemplo, conforme mostrado no Esquema 2, por uma reação de aminação redutiva (primeira etapa-1) de um derivado de amina secundária (VII-a) com
35 / 111 um derivado de aldeído (VIII) na presença de um agente redutor, ou uma reação de alquilação (primeira etapa-2) do derivado de amina secundária (VII-a) com um derivado de alquila halogenada (IX) na presença de uma base, seguida por uma reação de halogenação (segunda etapa) do derivado de amina terciária (X) obtido na primeira etapa na presença de um agente de halogenação, seguida por uma reação de redução (quarta etapa) do derivado de nitrofenila (XI) obtido na segunda etapa ou na terceira etapa-1 ou na terceira etapa-2 mencionadas abaixo na presença de um metal e um ácido, seguida por uma reação de condensação (quinta etapa) do derivado de anilina (XII) obtido na quarta etapa com um derivado de ácido pipecólico (XIII) na presença de um agente de condensação e uma base.
O derivado de nitrofenila (XI) pode também ser obtido por uma reação de aminação redutiva (terceira etapa-1) de um derivado de amina secundária (VII-b) com o derivado de aldeído (VIII), ou uma reação de alquilação (terceira etapa-2) do derivado de amina secundária (VII-b) com o derivado de alquila halogenada (IX) na presença de uma base.
Quando R2 é um átomo de hidrogênio, o derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico pode ser obtido por sujeição do derivado de amina terciária (X) obtido na primeira etapa não para a reação de halogenação, acima, (segunda etapa) mas para a reação de redução, acima, (quarta etapa) e a reação de condensação, acima, (quinta etapa). Uma substância opticamente ativa do derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III-a) pode ser obtido por exemplo, pelo uso de uma substância opticamente ativa do derivado de ácido pipecólico (XIII).
36 / 111 No Esquema 2, m representa 1 ou 2, X representa um átomo de halogênio, A representa um grupo representado pela fórmula geral (II-1) ou (II-2) supracitada, e R2, R3, e n são conforme definidos acima. (Primeira etapa-1)
[00102] A quantidade do derivado de aldeído (VIII) usado na reação de aminação redutiva é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (VII-a).
[00103] Exemplos do agente redutor usado na reação de aminação redutiva incluem boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, ou
37 / 111 triacetoxiboro-hidreto de sódio, e triacetoxiboro-hidreto de sódio é preferível.
[00104] A quantidade do agente redutor usado na reação de aminação redutiva é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (VII-a).
[00105] O solvente de reação usado na reação de aminação redutiva é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou solventes mistos dos mesmos, e solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, são preferíveis.
[00106] A temperatura de reação da reação de aminação redutiva é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[00107] O tempo de reação da reação de aminação redutiva é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00108] A concentração do derivado de amina secundária (VII-a) usado na reação de aminação redutiva no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00109] O derivado de amina secundária (VII-a) usado na reação de aminação redutiva pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00110] O derivado de amina secundária (VII-a) e the derivado de aldeído (VIII) usado na reação de aminação redutiva pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Primeira etapa-2)
[00111] A quantidade dp derivado de alquila halogenada (IX) usado na reação de alquilação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais
38 / 111 preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (VII-a).
[00112] Exemplos da base usada na reação de alquilação incluem uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, um composto de metal hidrogenado, como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou hidreto de cálcio, um alquil-lítio, como metil-lítio ou butil-lítio, uma amida de lítio, como hexametildissilazida de lítio ou di-isopropilamida de lítio, ou uma mistura dos mesmos, e uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, é preferível.
[00113] A quantidade da base usada na reação de alquilação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (VII-a).
[00114] O solvente de reação usado na reação de alquilação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, são preferíveis.
[00115] A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[00116] O tempo de reação da reação de alquilação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00117] A concentração do derivado de amina secundária (VII-a) usado na reação de alquilação no início da reação é preferivelmente de 1
39 / 111 mmol/L a 1 mol/L.
[00118] O derivado de amina secundária (VII-a) usado na reação de alquilação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00119] O derivado de amina secundária (VII-a) e the derivado de alquila halogenada (IX) usado na reação de alquilação pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Segunda etapa)
[00120] Exemplos do agente de halogenação usado na reação de halogenação incluem um derivado de succinimida N-halogenada de N-clorossuccinimida (doravante abreviada como NCS), N-bromossuccinimida (doravante abreviada como NBS), ou N-iodossuccinimida (doravante abreviada como NIS), um derivado de hidantoína N-halogenada de 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína, 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, ou 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína, ou um halogênio individual de cloro, bromo, ou iodo, e um derivado de succinimida N-halogenada de NCS, NBS, ou NIS é preferível.
[00121] A quantidade do agente de halogenação usado na reação de halogenação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina terciária (X).
[00122] O solvente de reação usado na reação de halogenação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, são preferíveis.
40 / 111
[00123] A temperatura de reação da reação de halogenação é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[00124] O tempo de reação da reação de halogenação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00125] A concentração do derivado de amina terciária (X) usado na reação de halogenação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00126] O derivado de amina terciária (X) usado na reação de halogenação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato. (Terceira etapa-1)
[00127] A quantidade do derivado de aldeído (VIII), o agente redutor, a quantidade do agente redutor, o solvente de reação, a temperatura de reação, o tempo de reação, e a concentração no início da reação na reação de aminação redutiva são os mesmos que na primeira etapa-1.
[00128] O derivado de amina secundária (VII-b) usado na reação de aminação redutiva pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00129] O derivado de amina secundária (VII-b) e o derivado de aldeído (VIII) usado na reação de aminação redutiva pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Terceira etapa-2)
[00130] A quantidade do derivado de alquila halogenada (IX), a base, a quantidade da base, o solvente de reação, a temperatura de reação, o tempo de reação, e a concentração no início da reação na reação de alquilação são os mesmos que na primeira etapa-2.
[00131] O derivado de amina secundária (VII-b) usado na reação de alquilação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00132] O derivado de amina secundária (VII-b) e o derivado de alquila halogenada (IX) usado na reação de alquilação pode ser comprado ou
41 / 111 produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Quarta etapa)
[00133] Exemplos do metal usado na reação de redução incluem um pó de ferro ou cloreto de estanho(II), e um pó de ferro é preferível.
[00134] A quantidade do metal usado na reação de redução é preferivelmente de 0,5 a 50 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 10 equivalentes, baseada no derivado de nitrofenila (XI).
[00135] Exemplos do ácido usado na reação de redução incluem ácido acético, ácido clorídrico, ou uma solução aquosa de cloreto de amônio, e ácido acético ou uma solução aquosa de cloreto de amônio é preferível.
[00136] A quantidade do ácido usado na reação de redução é preferivelmente de 0,5 a 50 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 10 equivalentes, baseada no derivado de nitrofenila (XI).
[00137] O solvente de reação usado na reação de redução é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado ou semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, água ou solventes mistos dos mesmos, e um solvente misto de solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, e água é preferível.
[00138] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente de 0 a 200°C, e mais preferivelmente de 50 a 150°C.
[00139] O tempo de reação da reação de redução é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00140] A concentração do derivado de nitrofenila (XI) usado na reação de redução no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1
42 / 111 mol/L.
[00141] O derivado de nitrofenila (XI) usado na reação de redução pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato. (Quinta etapa)
[00142] A quantidade do derivado de ácido pipecólico (XIII) usado na reação de condensação é preferivelmente de 0,1 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 0,5 a 3 equivalentes, baseada no derivado de anilina (XII).
[00143] Exemplos do agente de condensação usado na reação de condensação incluem N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, cloridrato de N-etil-N’-3-dimetilaminopropilcarbodi-imida (doravante abreviado como EDC·HCl), N,N’-carbodi-imidazol, hexafluorofosfato de {{[(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)amino]oxi}-4-morfolinometileno}dimetila mônio (doravante abreviado como COMU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (doravante abreviado como HATU), ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (doravante abreviado como HBTU), e HATU ou HBTU é preferível.
[00144] A quantidade do agente de condensação usado na reação de condensação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de anilina (XII).
[00145] Exemplos da base usada na reação de condensação incluem uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, um composto de metal hidrogenado, como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou hidreto de cálcio, um alquil-lítio, como metil-lítio ou butil-lítio, amida de lítio, como hexametildissilazida de lítio ou di-isopropilamida de lítio, ou uma mistura dos mesmos, e uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, é preferível.
[00146] A quantidade da base usada na reação de condensação é
43 / 111 preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, baseada no derivado de anilina (XII).
[00147] O solvente de reação usado na reação de condensação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado ou semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, são preferíveis.
[00148] A temperatura de reação da reação de condensação é preferivelmente de 0 a 200°C, e mais preferivelmente de 20 a 100°C.
[00149] O tempo de reação da reação de condensação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e o tempo de reação é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00150] A concentração do derivado de anilina (XII) usado na reação de condensação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00151] O derivado de anilina (XII) usado na reação de condensação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00152] O derivado de ácido pipecólico (XIII) usado na reação de condensação pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo.
[00153] Dentre o derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III) mostrado no Esquema 1, um derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III-b), cujo A é um grupo representado pela fórmula geral (II-3) supracitada, pode ser obtido, por
44 / 111 exemplo, conforme mostrado no Esquema 3, por uma reação de bromação (primeira etapa) de um derivado de metilfenila (XIV) na presença de NBS e um iniciador radicalar, seguida por uma reação de cianação (segunda etapa) do derivado de brometo de benzila (XV) obtido na primeira etapa na presença de um agente de cianação, seguida por uma reação de redução-ciclização (terceira etapa) do derivado de cianeto de benzila (XVI) obtido na segunda etapa na presença de um agente redutor, seguida por uma reação de redução (quarta etapa) do derivado de lactama (XVII) obtido na terceira etapa na presença de um agente redutor, seguida pela uma reação de alquilação (quinta etapa) do derivado de amina secundária (XVIII) obtido na quarta etapa com um derivado de alquila halogenada (IX) na presença de uma base, seguida por uma reação de acoplamento (sexta etapa) do derivado de arila halogenada (XIX) obtido na quinta etapa com um derivado de amida de ácido pipecólico primário (XX) na presença de um catalisador de metal, um ligante, e uma base.
Uma substância opticamente ativa do derivado de amida de ácido N-terc-butoxicarbonilpipecólico (III-b) pode ser obtido por exemplo, pelo uso de uma substância opticamente ativa do derivado de amida de ácido pipecólico primário (XX).
45 / 111 No Esquema 3, A representa um grupo representado pela fórmula geral (II-3) supracitada, e R2, R3, n, e X são conforme definidos acima. (Primeira etapa)
[00154] A quantidade de NBS usada na reação de bromação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de metilfenila (XIV).
[00155] Exemplos do iniciador radicalar usado na reação de bromação incluem 2,2’-azobis(isobutironitrila) ou peróxido de benzoíla.
[00156] A quantidade do iniciador radicalar usado na reação de bromação é preferivelmente de 0,01 a 5 equivalentes, e mais preferivelmente de 0,05 a 0,5 equivalentes, baseada no derivado de metilfenila (XIV).
[00157] O solvente de reação usado na reação de bromação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado ou semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a
46 / 111 reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em halogênio, como diclorometano ou tetracloreto de carbono, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes baseados em halogênio, como diclorometano ou tetracloreto de carbono, são preferíveis.
[00158] A temperatura de reação da reação de bromação é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 160°C.
[00159] O tempo de reação da reação de bromação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00160] A concentração do derivado de metilfenila (XIV) usado na reação de bromação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00161] O derivado de metilfenila (XIV) usado na reação de bromação pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Segunda etapa)
[00162] Exemplos do agente de cianação usado na reação de cianação incluem cianeto de sódio ou cianeto de potássio.
[00163] A quantidade do agente de cianação usado na reação de cianação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de brometo de benzila (XV).
[00164] O solvente de reação usado na reação de cianação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado ou semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, solventes baseados em éter, como THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila,
47 / 111 água, ou solventes mistos dos mesmos, e um solvente misto de solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, e água é preferível.
[00165] A temperatura de reação da reação de cianação é preferivelmente de -20°C a 100°C, e mais preferivelmente de 0 a 50°C.
[00166] O tempo de reação da reação de cianação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00167] A concentração do derivado de brometo de benzila (XV) usado na reação de cianação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L. (Terceira etapa)
[00168] Exemplos do agente redutor usado na reação de redução-ciclização incluem hidretos de metal, como hidreto de alumínio e lítio, hidreto de alumínio, bis(2-metoxietoxi)-hidreto de alumínio e sódio, um complexo de borano-THF, boro-hidreto de sódio/cloreto de níquel(II), ou boro-hidreto de sódio/cloreto de cobalto(II), e boro-hidreto de sódio/cloreto de cobalto(II) é preferível. Aqui, cloreto de cobalto(II) pode ser um hidrato (por exemplo, cloreto de cobalto(II) hexa-hidrato).
[00169] A quantidade do agente redutor usado na reação de redução-ciclização é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de cianeto de benzila (XVI).
[00170] O solvente de reação usado na reação de redução-ciclização é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, ou solventes mistos dos mesmos, e um solvente misto de solventes baseados em álcool, como metanol ou etanol, e solventes baseados
48 / 111 em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano, é preferível.
[00171] A temperatura de reação da reação de redução-ciclização é preferivelmente de -20°C a 100°C, e mais preferivelmente de 0 a 50°C.
[00172] O tempo de reação da reação de redução-ciclização é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00173] A concentração do derivado de cianeto de benzila (XVI) usado na reação de redução-ciclização no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L. (Quarta etapa)
[00174] Exemplos do agente redutor usado na reação de redução incluem hidretos de metal, como hidreto de alumínio e lítio, hidreto de alumínio, bis(2-metoxietoxi)-hidreto de alumínio e sódio, ou um complexo de borano-THF, e um complexo de borano-THF é preferível.
[00175] A quantidade do agente redutor usado na reação de redução é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de lactama (XVII).
[00176] O solvente de reação usado na reação de redução é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como éter dietílico, THF, dimetoxietano, ou 1,4-dioxano.
[00177] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente de -20°C a 200°C, e mais preferivelmente de 0 a 100°C.
[00178] O tempo de reação da reação de redução é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00179] A concentração do derivado de lactama (XVII) usado na
49 / 111 reação de redução no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L. (Quinta etapa)
[00180] A quantidade do derivado de alquila halogenada (IX) usado na reação de alquilação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (XVIII).
[00181] Exemplos da base usada na reação de alquilação incluem uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, um composto de metal hidrogenado, como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou hidreto de cálcio, um alquil-lítio, como metil-lítio ou butil-lítio, uma amida de lítio, como hexametildissilazida de lítio ou di-isopropilamida de lítio, ou uma mistura dos mesmos, e uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio, é preferível.
[00182] A quantidade da base usada na reação de alquilação é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de amina secundária (XVIII).
[00183] O solvente de reação usado na reação de alquilação é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo do reagente a ser usado, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em halogênio, como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, ou solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, e solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, são preferíveis.
[00184] A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78°C a 200°C, e mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
50 / 111
[00185] O tempo de reação da reação de alquilação é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 30 horas.
[00186] A concentração do derivado de amina secundária (XVIII) usado na reação de alquilação no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00187] O derivado de amina secundária (XVIII) usado na reação de alquilação pode ser uma forma livre ou um sal, como um cloridrato.
[00188] O derivado de alquila halogenada (IX) usado na reação de alquilação pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo. (Sexta etapa)
[00189] A quantidade do derivado de amida de ácido pipecólico primário (XX) usado na reação de acoplamento é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 3 equivalentes, baseada no derivado de arila halogenada (XIX).
[00190] Exemplos do catalisador de metal usado na reação de acoplamento incluem aduto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio(II)-diclorometano, acetato de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), ou tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) é preferível.
[00191] A quantidade do catalisador de metal usado na reação de acoplamento é preferivelmente de 0,01 a 5 equivalentes, e mais preferivelmente de 0,05 a 0,5 equivalentes, baseada no derivado de arila halogenada (XIX).
[00192] Exemplos do ligante usado na reação de acoplamento incluem tri-terc-butilfosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, ou 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, e
51 / 111 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno é preferível.
[00193] A quantidade do ligante usado na reação de acoplamento é preferivelmente de 0,01 a 5 equivalentes, e mais preferivelmente de 0,05 a 0,5 equivalentes, baseada no derivado de arila halogenada (XIX).
[00194] Exemplos da base usada na reação de acoplamento incluem uma base orgânica, como trietilamina ou di-isopropiletilamina, uma base inorgânica, como carbonato de potássio ou carbonato de césio, uma amida de lítio, como hexametildissilazida de lítio ou di-isopropilamida de lítio, ou um alcóxido de metal, como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, ou uma mistura dos mesmos, e uma base inorgânica, como carbonato de potássio ou carbonato de césio, é preferível.
[00195] A quantidade da base usada na reação de acoplamento é preferivelmente de 0,5 a 10 equivalentes, e mais preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, baseada no derivado de arila halogenada (XIX).
[00196] O solvente de reação usado na reação de acoplamento é apropriadamente selecionado de acordo com o tipo de reagente a ser usado ou semelhantes, mas não é particularmente limitado desde que ele não iniba a reação, e exemplos do mesmo incluem solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, solventes baseados em nitrila, como acetonitrila ou propionitrila, solventes hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno ou tolueno, solventes polares apróticos, como DMF ou DMSO, água, ou uma mistura dos mesmos, e solventes baseados em éter, como THF, 1,4-dioxano, éter dimetílico de glicol etilênico, ou dimetoxietano, são preferíveis.
[00197] A temperatura de reação da reação de acoplamento é preferivelmente de 0 a 200°C, e mais preferivelmente de 50 a 150°C.
[00198] O tempo de reação da reação de acoplamento é apropriadamente selecionado de acordo com as condições, como a temperatura de reação, e é preferivelmente de 1 a 60 horas.
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[00199] A concentração do derivado de arila halogenada (XIX) usado na reação de acoplamento no início da reação é preferivelmente de 1 mmol/L a 1 mol/L.
[00200] O derivado de amida de ácido pipecólico primário (XX) usado na reação de acoplamento pode ser comprado ou produzido por um método conhecido ou um método análogo ao mesmo.
[00201] O medicamento, o antagonista de RORγ, e o agente terapêutico ou agente preventivo para uma doença autoimune ou doença alérgica de acordo com a presente invenção são caraterizados por conterem o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. A doença autoimune supracitada é preferivelmente psoríase ou alopecia areata, e a doença alérgica supracitada é preferivelmente dermatite alérgica, e mais preferivelmente dermatite de contato ou dermatite atópica.
[00202] “Antagonista de RORγ” significa um composto tendo um efeito que suprime a função de RORγ, eliminando ou atenuando, assim, a atividade do mesmo.
[00203] “Doença autoimune” é um termo geral para doenças nas quais respostas imunes excessivas atacam as próprias células normais e os próprios tecidos normais de um indivíduo, resultando em sintomas, e exemplos da mesma incluem esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, uveíte, polimialgia reumática, escleroderma, vasculite, pênfigo, penfigoide, ou dermatomiosite. Além disso, a doença autoimune aqui inclui acne, vitiligo, ou alopecia areata.
[00204] “Doença alérgica” é uma doença derivada de respostas imunes excessivas a antígenos específicos, e exemplos da mesma incluem dermatite alérgica, dermatite de contato, dermatite atópica, rinite alérgica (polinose), conjuntivite alérgica, gastroenterite alérgica, asma bronquial, asma da
53 / 111 infância, ou alergia alimentar.
[00205] “Psoríase” é uma doença inflamatória da pele associada com invasão e ativação de células imunes e acantose resultante. Tipicamente, um sintoma chamado descamação no qual escamas brancas espessamente aderem em maculopápulas avermelhadas em várias partes de todo o corpo e então ocorre descascamento. Exemplos de psoríase incluem psoríase em placas, psoríase pustulosa, psoríase artropática, psoríase em gotas, e psoríase eritrodérmica.
[00206] “Alopecia areata” é uma doença que se desenvolve como resultado do comprometimento temporário das células da matriz pilosa devido a algum tipo de causa; que carece de sintomas prodrômicos e sintomas subjetivos; e na qual áreas bem definidas de perda de pelos/cabelos aparecem subitamente. De acordo com a gravidade, a alopecia areata é classificada em ofíase na qual a perda de pelos/cabelos ocorre nas regiões ocipital até temporal da cabeça, alopecia total na qual o pelo/cabelo do escalpo inteiro é perdido devido à fusão de áreas de perda de pelos/cabelos, e alopecia universal na qual não apenas o pelo/cabelo do escalpo mas também o pelo/cabelo de todo o corpo são perdidos.
[00207] “Dermatite alérgica” é um termo geral para doenças da pele causadas por reações alérgicas e é caracterizada por prurido crônico e erupções cutâneas sobre a face, o pescoço, o cotovelo e/ou o joelho. Exemplos de dermatite alérgica incluem dermatite de contato, dermatite atópica, e semelhantes.
[00208] “Dermatite de contato” é uma doença inflamatória eczematosa que se desenvolve quando um antígeno exógeno é colocado em contato com a pele, e exemplos da mesma incluem dermatite alérgica de contato, fotodermatite de contato, dermatite sistêmica de contato, ou urticária de contato. Exemplos do antígeno incluem alérgenos metálicos (por exemplo, cobalto, níquel, etc.), alérgenos de plantas (carvalho venenoso, prímula, etc.),
54 / 111 ou alérgenos alimentares (manga, noz de ginkgo, etc.).
[00209] “Dermatite atópica” é uma doença de pele na qual muitos pacientes têm pré-disposição atópica. Ela é caracterizada por eczema simétrico que repete exacerbação e remissão. Exemplos da mesma incluem neurodermatite difusa, eczema atópico, neurodermatite atópica, prurigo de Besnier, eczema agudo infantil, eczema flexural, eczema pediátrico em extremidades, eczema atópico pediátrico, eczema seco pediátrico, eczema pediátrico, dermatite atópica de adulto, eczema endogênico, dermatite infantil, ou eczema infantil crônico.
[00210] O derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é caracterizado pela supressão da função de RORγ pela inibição da ligação entre RORγ e um coativador. Visto que é sabido que RORγ está envolvido em várias doenças e que a melhoria do estado patológico ou a remissão patológica pode ser prevista pela supressão da função de RORγ, o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como um medicamento para doenças nas quais a melhoria do estado patológico ou a remissão patológica pode ser prevista pela supressão da função de RORγ, particularmente como um agente terapêutico ou agente preventivo para doenças autoimunes ou doenças alérgicas. O agente terapêutico ou agente preventivo para doenças autoimunes supracitadas pode ser preferivelmente usado como um agente terapêutico ou agente preventivo para esclerose múltipla, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, uveíte, polimialgia reumática, escleroderma, vasculite, pênfigo, penfigoide, dermatomiosite, acne, vitiligo, ou alopecia areata, e mais preferivelmente usado as um agente terapêutico ou agente preventivo para psoríase ou alopecia areata. O agente terapêutico ou agente preventivo para doenças alérgicas supracitadas pode ser preferivelmente usado como um agente terapêutico ou agente preventivo para
55 / 111 dermatite alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica (polinose), conjuntivite alérgica, gastroenterite alérgica, asma bronquial, asma da infância, ou alergia alimentar, e mais preferivelmente usado as um agente terapêutico ou agente preventivo para dermatite de contato ou dermatite atópica.
[00211] É possível avaliar se o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem atividade antagonista contra RORγ que inibe a ligação entre RORγ e um coativador, usando um estudo in vitro. Exemplos do estudo in vitro incluem um método de avaliação da ligação entre RORγ e uma agonista (por exemplo, colesterol) (WO 2012/158784, WO 2013/018695) e um método de avaliação da ligação entre um domínio de RORγ de ligação a ligante e um coativador (WO 2012/064744, WO 2013/018695). O efeito inibitório sobre a atividade de transcrição de RORγ pode ser avaliado usando vários ensaios de gene repórter (WO 2012/158784, WO 2012/064744, WO 2013/018695).
[00212] O fato de que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo suprime a função de RORγ pode ser avaliado usando células linfocíticas derivadas de vários órgãos, como baço ou sangue periférico, com produção de IL-17 ou diferenciação de célula Th17 como um índice. Exemplos do método que usa produção de IL-17 como um índice incluem um método de medição da produção de IL-17 por estimulação de IL-23 usando esplenócitos de camundongo (The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p.1910-1914). Exemplos do método que usa diferenciação de células Th17 como um índice incluem um método de medição da quantidade de produção de IL-17 ou da proporção de células positivas para IL-17, etc. pela estimulação de células-T naïve positivas para CD4 derivadas de esplenócitos de camundongos ou PBMC de humano com várias citocinas (por exemplo, IL-1β, IL-6, IL-23, e/ou TGF-β) e vários anticorpos (por exemplo, anticorpo anti-CD3, anticorpo anti-CD28, anticorpo anti-IL-4, anticorpo anti-IFN-γ, e/ou anticorpo anti-IL-2 ) a serem
56 / 111 diferenciadas em células Th17 (WO 2012/158784, WO 2013/018695).
[00213] O fato de que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é efetivo para tratamento ou prevenção de doenças autoimunes pode ser avaliado usando um modelo de doença. Exemplos de modelo de doença incluem um modelo de encefalomielite autoimune experimental (Journal of Neuroscience Research, 2006, Vol. 84, p.1225-1234), um modelo de psoríase induzida por imiquimode (Journal of Immunology, 2009, Vol. 182, p.5836-5845), um modelo de artrite colagenosa (Annual Review of Immunology, 1984, Vol. 2, p.199-218), um modelo espontâneo de lúpus eritematoso sistêmico (Nature, 2000, Vol. 404, p.995-999), um modelo de colite induzida por TNBS (European Journal of Pharmacology, 2001, Vol. 431, p.103-110), um modelo de espondilite anquilosante (Arthritis Research & Therapy, 2012, Vol. 14, p.253-265), um modelo de uveíte autoimune experimental (Journal of Immunology, 2006, Vol. 36, p.3071-3081), um modelo de escleroderma (Journal of Investigative Dermatology, 1999, Vol. 112, p.456-462), um modelo de vasculite (The Journal of Clinical Investigation, 2002, Vol. 110, p.955-963), um modelo de pênfigo (The Journal of Clinical Investigation, 2000, Vol. 105, p.625-631), um modelo de penfigoide (Experimental Dermatology, 2012, Vol. 21, p.901-905), um modelo de dermatomiosite (American Journal of Pathology, 1985, Vol. 120, p.323-325), um modelo espontâneo de acne (European Journal of Dermatology, 2005, Vol. 15, p.459-464), um modelo de vitiligo (Pigment Cell & Melanoma Research, 2014, Vol. 27, p.1075-1085), ou um modelo de alopecia areata (Journal of Investigative Dermatology, 2015, Vol. 135, p.2530-2532). O modelo de encefalomielite autoimune experimental é geralmente usado como um modelo de esclerose múltipla. O modelo de psoríase induzida por imiquimode é geralmente usado como um modelo de psoríase.
[00214] O modelo de alopecia areata é um modelo de doença na qual
57 / 111 linfócitos de um camundongo doador com perda espontânea de pelos são transplantados para um camundongo recipiente para induzir perda sistêmica de pelos (Journal of Investigative Dermatology, 2015, Vol. 135, p.2530-2532). Devido à similaridade de seus sintomas e de suas descobertas patológicas com àqueles de humanos, o modelo tem sido amplamente usado para estudar a eficácia de um agente terapêutico ou um agente profilático para alopecia areata. Por exemplo, neste modelo de doença, um efeito supressor sobre os sintomas de perda de pelos tem sido observado pela administração de ruxolitinibe, que é um inibidor de quinase de Janus (JAK, Janus Kinase) (Nature Medicine, 2014, no.20, p.1043-1049). Além disso, pela administração de ruxolitinibe a pacientes com alopecia areata, um efeito de crescimento de cabelos tem sido observado em 75% dos pacientes no grupo de tratamento (Journal of Clinical Investigation Insight, 2016, no.22, e89790). Estes resultados também mostraram que a avaliação da eficácia do fármaco usando este modelo de doença é útil para estudar um agente terapêutico ou um agente preventivo para alopecia areata.
[00215] O fato de que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é efetivo para o tratamento ou a prevenção de doenças alérgicas pode ser avaliado usando um modelo de doença. Exemplos do modelo de doença incluem um modelo de dermatite alérgica induzida por dinitrofluorobenzeno (doravante abreviado como DNFB) (Pharmacological Reports, 2013, Vol. 65, p.1237-1246), um modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona (Journal of Investigative Dermatology, 2014, Vol. 134, p.2122-2130), um modelo de rinite alérgica induzida por ovalbumina (Journal of Animal Science, 2010, Vol. 81, p.699-705), um modelo de conjuntivite alérgica induzida por IgE (British Journal of Ophthalmology, 2012, Vol. 96, p.1332-1336), um modelo de gastroenterite alérgica (Gastroenterology, 1997, Vol. 113, p.1560-1569), um modelo de asma induzida por ovalbumina (American Journal of Respiratory
58 / 111 and Critical Care Medicine, 1997, Vol. 156, p.766-775), ou um modelo de alergia alimentar induzida por ovalbumina (Clinical & Experimental Allergy, 2005, Vol. 35, p.461-466). O modelo de dermatite alérgica induzida por DNFB é geralmente usado como um modelo de dermatite alérgica, particularmente como um modelo de dermatite de contato. O modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona é geralmente usado como um modelo de dermatite atópica.
[00216] A eficácia do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para o tratamento ou a prevenção de doenças autoimunes ou doenças alérgicas pode ser avaliada usando o estudo in vitro supracitado, por exemplo, com decréscimo na quantidade de ligação entre um domínio de RORγ de ligação a ligante e um coativador, ou decréscimo da quantidade de produção de IL-17, que é um índice da função de RORγ, como um índice. A eficácia para o tratamento ou a prevenção de esclerose múltipla pode ser avaliada usando o modelo de encefalomielite autoimune experimental supracitado, por exemplo, com decréscimo na pontuação de sintoma neurológico, que é um índice característico de esclerose múltipla, como um índice. A eficácia para o tratamento ou a prevenção de psoríase pode ser avaliada usando o modelo de psoríase induzida por imiquimode supracitado, por exemplo, com decréscimo na espessura da pele, como aurícula, que aumenta com a progressão dos sintomas do modelo de psoríase, como um índice. A eficácia para o tratamento ou a prevenção de alopecia areata pode ser avaliada usando o modelo de alopecia areata supracitado, por exemplo, com decréscimo na pontuação de perda de pelos/cabelos, que é um índice característico de alopecia areata, como um índice. A eficácia para o tratamento ou a prevenção de dermatite alérgica, particularmente dermatite de contato, pode ser avaliada usando o modelo de dermatite alérgica induzida por DNFB supracitado, por exemplo, com decréscimo na espessura da pele, como aurícula, que aumenta com a
59 / 111 progressão dos sintomas de dermatite, como um índice. A eficácia para o tratamento ou a prevenção de dermatite atópica pode ser avaliada usando o modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona supracitado, por exemplo, com decréscimo na espessura da pele, como aurícula, que aumenta com a progressão dos sintomas de dermatite, como um índice.
[00217] O derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser usado como um medicamento útil (particularmente, um agente terapêutico ou agente preventivo para uma doença autoimune ou uma doença alérgica) quando administrado a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, cão, gato, macaco, bovino, ovelha, ou humano), particularmente humano. Quando o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é clinicamente usado como um medicamento, o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo diretamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável pode ser oralmente ou parenteralmente administrado. O medicamento supracitado pode ser apropriadamente misturado com aditivos, como aglutinantes, excipientes, lubrificantes, desintegrantes, agentes adoçantes, estabilizantes, agentes flavorizantes, perfumes, colorantes, agentes fluidizantes, conservantes, agentes tamponantes, solubilizantes, emulsificantes, tensoativos, agente suspensores, diluentes, ou agentes isotonizantes conforme apropriados. Exemplos do carreador farmaceuticamente aceitável incluem estes aditivos. O medicamento supracitado pode ser fabricado por um método habitual que usa estes carreadores de fármaco apropriadamente. Exemplos da forma de dosagem do medicamento supracitado incluem preparações orais, como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou xaropes; preparações parenterais, como inalantes, injeções, supositórios, ou líquidos; ou pomadas, cremes ou emplastros para administração tópica. Além disso, podem ser usadas preparações de longa ação.
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[00218] Exemplos do aglutinante incluem xarope, gelatina, goma arábica, sorbitol, poli(cloreto de vinila), ou tragacanto.
[00219] Exemplos do excipiente incluem açúcar, lactose, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, ou glicina.
[00220] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, poli(glicol etilênico), talco, ou sílica.
[00221] Exemplos do desintegrante incluem amido ou carbonato de cálcio.
[00222] Exemplos do agente adoçante incluem glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina, ou xarope simples.
[00223] O medicamento supracitado preferivelmente contém de 0,00001 a 90% em peso, e mais preferivelmente de 0,01 a 70% em peso do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. A dose é apropriadamente selecionada de acordo com os sintomas, a idade, e o peso corporal do paciente, e o método de administração. Como uma quantidade de ingredientes efetivos para um adulto, são preferíveis 0,1 μg a 1 g por dia para injeções, 1 μg a 10 g por dia para administrações orais, e 1 μg a 10 g por dia para emplastros, e cada uma pode ser administrada uma vez ou várias vezes em doses divididas.
[00224] Para suplementar ou intensificar o efeito terapêutico ou preventivo ou para reduzir a dosagem, o medicamento pode ser usado em mistura ou combinação com outros medicamentos em quantidades adequadas.
[00225] A presente invenção será descrita em mais detalhes por meio dos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos, mas a presente invenção não se limita aos mesmos.
[00226] Compostos comercialmente disponíveis foram usados como os compostos utilizados na síntese dos compostos de Exemplos de Referência e de Exemplos, nenhuma menção sendo feita à síntese dos mesmos.
61 / 111 “Temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos habitualmente indica a temperatura em uma faixa de cerca de 10°C a cerca de 35°C. Percentagem, (%) é % mol/mol para rendimento, % em volume para solventes usados em cromatografia em coluna e cromatografia líquida de alta eficiência, e % em peso para outros a não ser que seja especificada de outra maneira. O nome do solvente mostrado nos dados de RMN indica o solvente usado para a medição. Espectros de RMN 400 MHz foram medidos usando um espectrômetro de ressonância magnética nuclear JNM-AL 400 (JEOL Ltd.) ou espectrômetro de ressonância magnética nuclear JNM-ECS 400 (JEOL Ltd.). Os deslocamentos químicos foram relatados por δ (unidade: ppm) com tetrametilsilano como um padrão, os sinais foram indicados por s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multipleto), br (largo), dd (duplo dubleto), dt (duplo tripleto), ddd (duplo duplo dubleto), dq (duplo quarteto), td (tripleto duplo), e tt (triplo triplete). Não é feita menção quando prótons de um grupo hidroxila, um grupo amino ou semelhantes têm um pico muito suave. Espectros de IES-EM foram medidos usando Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (Agilent Technologies). “Sílica Gel 60” (Gel de sílica 60) (Merck) foi usado como gel de sílica, “Amine Silica Gel DM 1020” (gel de sílica funcionalizada com amina DM 1020) (Fuji Silysia Chemical Ltd.) foi usado como gel de sílica funcionalizada com amina, e YFLC W-prep2XY (Yamazen Corporation) foi usado como cromatografia. (Exemplo de Referência 1) Síntese de 8-cloro-6-nitro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina:
[00227] 6-Nitro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (1,50 g, 8,42 mmol) foi dissolvida em DMF (10,0 mL), e carbonato de potássio (1,40 g, 10,1 mmol) e
62 / 111 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (2,21 g, 9,26 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 16 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00228] O produto bruto acima foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e NCS (0,271 g, 2,03 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação à mesma temperatura durante 16 horas, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 80/20) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 1) (0,488 g, 1,32 mmol, 16%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,11-3,15(m, 2H), 3,64-3,68(m, 2H), 5,05(s, 2H), 7,41(d, J=8,2Hz, 2H), 7,63(d, J=8,2Hz, 2H), 7,81-7,82(m, 1H), 8,05(d, J=2,3Hz, 1H). (Exemplo de Referência 2) Síntese de 8-cloro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-amina:
[00229] O composto do Exemplo de Referência 1 (0,488 g, 1,32 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de etanol (5,0 mL) e água destilada (2,0 mL), e cloreto de amônio (0,704 g, 13,2 mmol) e pó de ferro (0,514 g, 9,21
63 / 111 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 80°C durante 4 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida por filtração. Ao filtrado, água destilada foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 85/15 a 70/30) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 2) (0,402 g, 1,18 mmol, 73%) como um óleo amarelo. RMN-1H (400MHz, DMSO-D6) δ: 1,73-1,79(m, 2H), 2,75(t, J=6,6Hz, 2H), 2,80-2,83(m, 2H), 4,19(s, 2H), 6,72(d, J=2,3Hz, 1H), 6,94(d, J=2,3Hz, 1H), 7,75(s, 4H). IES-EM:m/z = 342(M+H)+. (Exemplo de Referência 3) Síntese de (R)-2-((8-cloro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il )carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[00230] O composto do Exemplo de Referência 2 (0,0300 g, 0,0880 mmol) e ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (0,0242 g, 0,106 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL), e HATU (0,0402 g, 0,106 mmol) e di-isopropiletilamina (0,0231 mL, 0,132 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução
64 / 111 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 85/15) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 3) (0,0324 g, 0,0587 mmol, 67%) como um amorfo branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,71(m, 5H), 1,52(s, 9H), 1,77-1,83(m, 2H), 2,32-2,35(m, 1H), 2,80-2,86(m, 3H), 2,91-2,93(m, 2H), 4,07(brs, 1H), 4,24(s, 2H), 4,85-4,85(m, 1H), 7,22(d, J=2,3Hz, 1H), 7,39(d, J=2,3Hz, 1H), 7,61(d, J=8,2Hz, 2H), 7,69(d, J=8,2Hz, 2H), 8,08(brs, 1H). IES-EM:m/z = 552(M+H)+. (Exemplo 1) Síntese de (R)-1-acetil-N-(8-cloro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquin olin-6-il)piperidina-2-carboxamida:
[00231] O composto do Exemplo de Referência 3 (0,0300 g, 0,0543 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,250 mL, 3,26 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente for 2 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação.
[00232] O produto bruto acima foi dissolvido em diclorometano, e trietilamina (0,0114 mL, 0,0815 mmol) e cloreto de acetila (0,00464 mL,
65 / 111 0,0652 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação à mesma temperatura durante 1 hora, metanol foi adicionado à mistura de reação, seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 60/40 a 30/70) e recristalizado em acetato de etila/n-hexano para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 1) (0,0236 g, 0,0478 mmol, 88%) como um cristal branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,60(m, 2H), 1,72-1,82(m, 4H), 1,90-2,01(m, 1H), 2,21(s, 3H), 2,26-2,29(m, 1H), 2,80(t, J=6,6Hz, 2H), 2,90-2,93(m, 2H), 3,15-3,18(m, 1H), 3,75-3,78(m, 1H), 4,23(s, 2H), 5,25-5,26(m, 1H), 7,18(d, J=2,3Hz, 1H), 7,44(d, J=2,3Hz, 1H), 7,61(d, J=8,2Hz, 2H), 7,68(d, J=8,2Hz, 2H), 8,27(s, 1H). IES-EM:m/z = 494(M+H)+. (Exemplo de Referência 4) Síntese de (1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)carbamato de terc-butila:
[00233] (1,2,3,4-Tetra-hidroquinolin-6-il)carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,604 mmol) foi dissolvido em DMF (3,0 mL), e carbonato de potássio (0,125 g, 0,906 mmol) e 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (0,159 g, 0,664 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 20 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 90/10 a 75/25) para obter o composto do
66 / 111 título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 4) (0,246 g, 0,604 mmol, quantitativo) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,49(s, 9H), 1,98-2,04(m, 2H), 2,81(t, J=6,4Hz, 2H), 3,33(t, J=5,7Hz, 2H), 4,48(s, 2H), 6,17(brs, 1H), 6,33(d, J=9,1Hz, 1H), 6,82(dd, J=8,7, 2,7Hz, 1H), 7,11(brs, 1H), 7,36(d, J=7,8Hz, 2H), 7,56(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 407(M+H)+. (Exemplo de Referência 5) Síntese de 1-(4-(trifluorometil) benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-amina:
[00234] O composto do Exemplo de Referência 4 (0,240 g, 0,590 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,227 mL, 2,95 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 4,5 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 5) (0,169 g, 0,552 mmol, 93%) como um sólido castanho avermelhado. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,97-2,03(m, 2H), 2,76(t, J=6,4Hz, 2H), 3,26(t, J=5,7Hz, 2H), 4,42(s, 2H), 6,30(d, J=8,2Hz, 1H), 6,40(dd, J=8,7, 2,7Hz, 1H), 6,46(d, J=2,7Hz, 1H), 7,40(d, J=7,8Hz, 2H), 7,56(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 307(M+H)+. (Exemplo de Referência 6) Síntese de (R)-2-((1-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)carba moil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
67 / 111
[00235] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 3, exceto que o composto do Exemplo de Referência 5 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 2, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 6) (0,0720 g, 0,139 mmol, 85%) foi obtido como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,67(m,15H), 1,99-2,05(m, 2H), 2,31-2,38(m, 1H), 2,78-2,84(m, 3H), 3,35(t, J=5,7Hz, 2H), 4,05(brs, 1H), 4,50(s, 2H), 4,84(s, 1H), 6,34(d, J=8,6Hz, 1H), 6,95(dd, J=8,4, 2,0Hz, 1H), 7,27(s, 1H), 7,36(d, J=8,2Hz, 2H), 7,56(d, J=7,7Hz, 2H). IES-EM:m/z = 518(M+H)+. (Exemplo 2) Síntese de (R)-1-acetil-N-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)piperidina-2-carboxamida:
[00236] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1, exceto que o composto do Exemplo de Referência 6 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 3, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 2) (0,0263 g, 0,0572 mmol, 43%) foi obtido como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,58(m, 2H), 1,68-1,75(m, 2H), 1,89-2,05(m, 3H), 2,18(s, 3H), 2,27(d, J=13,7Hz, 1H), 2,80(t, J=6,4Hz, 2H), 3,16(td, J=13,3, 2,7Hz, 1H), 3,34(t, J=5,7Hz, 2H), 3,73(d, J=12,8Hz, 1H), 4,50(d, J=8,7Hz, 2H), 5,26(d, J=5,5Hz, 1H), 6,33(d, J=8,7Hz, 1H), 7,00(dd,
68 / 111 J=8,7, 2,7Hz, 1H), 7,22(d, J=2,7Hz, 1H), 7,35(d, J=7,8Hz, 2H), 7,55(d, J=8,2Hz, 2H), 7,94(s, 1H). IES-EM:m/z = 460(M+H)+. (Exemplo de Referência 7) Síntese de 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metila:
[00237] Ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (2,02 g, 9,40 mmol), acetato de paládio(0) (0,211 g, 0,940 mmol) e NCS (1,50 g, 11,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL), seguido por agitação a 110°C durante 3 horas. À mistura de reação, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. À camada aquosa, ácido clorídrico 1 M foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00238] O produto bruto acima foi dissolvido em uma solução mista de éter dietílico (8,0 mL) e metanol (4,0 mL), e uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano (2,0 M, 2,33 mL, 4,67 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 0,5 hora, ácido acético foi adicionado à mistura de reação, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/clorofórmio = 85/15 a 70/30) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 7) (1,02 g, 3,88 mmol, 41%) como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,31(s, 3H), 3,94(s, 3H), 7,29(d, J=1,8Hz, 1H), 7,42(d, J=1,8Hz, 1H).
69 / 111 (Exemplo de Referência 8) Síntese de 4-bromo-2-(bromometil)-6-clorobenzoato de metila:
[00239] O composto do Exemplo de Referência 7 (1,18 g, 4,48 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (22 mL), e NBS (0,956 g, 5,37 mmol) e peróxido de benzoíla (0,0541 g, 0,224 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 80°C durante 19 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/clorofórmio=90/10 a 75/25) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 8) (0,865 g, 2,53 mmol, 56%) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,99(s, 3H), 4,44(s, 2H), 7,49(d, J=1,8Hz, 1H), 7,55(d, J=1,8Hz, 1H). (Exemplo de Referência 9) Síntese de 4-bromo-2-cloro-6-(cianometil)benzoato de metila:
[00240] O composto do Exemplo de Referência 8 (0,100 g, 0,292 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de etanol (1,5 mL) e água destilada (0,150 mL), e cianeto de sódio (0,0157 g, 0,321 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 24 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado
70 / 111 por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 85/15) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 9) (0,0507 g, 0,176 mmol, 60%) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,79(s, 2H), 3,99(s, 3H), 7,59(d, J=1,8Hz, 1H), 7,61(d, J=1,8Hz, 1H). (Exemplo de Referência 10) Síntese de 6-bromo-8-cloro-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona:
[00241] O composto do Exemplo de Referência 9 (0,0500 g, 0,173 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de metanol (1,0 mL) e THF (1,0 mL), e cloreto de cobalto(II) hexa-hidrato (0,0825 g, 0,347 mmol) e boro-hidreto de sódio (0,0393 g, 1,04 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 0,5 hora, uma solução aquosa de tartarato de potássio e sódio foi adicionada à mistura de reação a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol=99/1 a 97/3) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 10) (0,0250 g, 0,0960 mmol, 55%) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,95-2,98(m, 2H), 3,47-3,51(m, 2H), 6,09(brs, 1H), 7,31(d, J=1,8Hz, 1H), 7,56(d, J=1,8Hz, 1H). IES-EM:m/z = 261(M+H)+. (Exemplo de Referência 11) Síntese de 6-bromo-8-cloro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina:
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HN Cl Br
[00242] O composto do Exemplo de Referência 10 (0,0580 g, 0,223 mmol) foi dissolvido em THF (1,0 mL), e uma solução de complexo de borano-THF em THF (0,95 M, 0,469 mL, 0,223 mmol) foi adicionada a 0°C. Após agitação da mistura de reação a 60°C durante 8 horas, metanol e ácido clorídrico 1 M foram adicionados à mistura de reação à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 60°C durante 3 horas, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 11) (0,0325 g, 0,132 mmol, 59%) como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,77(t, J=5,9Hz, 2H), 3,08(t, J=5,9Hz, 2H), 3,95(s, 2H), 7,17(brs, 1H), 7,34(d, J=1,8Hz, 1H). IES-EM:m/z = 248(M+H)+. (Exemplo de Referência 12) Síntese de 6-bromo-8-cloro-2-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli na:
[00243] O composto do Exemplo de Referência 11 (0,0300 g, 0,122 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL), e carbonato de potássio (0,0219 g, 0,146 mmol) e 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (0,0349 g, 0,146 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 4 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A
72 / 111 camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 85/15) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 12) (0,0397 g, 0,0981 mmol, 81%) como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,67(t, J=5,7Hz, 2H), 2,87(t, J=5,7Hz, 2H), 3,62(s, 2H), 3,78(s, 2H), 7,19(d, J=1,8Hz, 1H), 7,34(d, J=1,8Hz, 1H), 7,50(d, J=8,2Hz, 2H), 7,60(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 248(M+H)+. (Exemplo de Referência 13) Síntese de (R)-2-carbamoilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[00244] Ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (0,500 g, 2,18 mmol) e cloreto de amônio (0,700 g, 13,1 mmol) foram suspensos em DMF (10 mL), e HATU (1,24 g, 3,27 mmol) e di-isopropiletilamina (1,14 mL, 6,54 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 15 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 60/40 a 30/70) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 13) (0,467 g, 2,05 mmol, 94%) como um sólido branco.
73 / 111 RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,68(m, 5H), 1,48(s, 9H), 2,28-2,30(m, 1H), 2,79-2,85(m, 1H), 4,05(brs, 1H), 4,78(brs, 1H), 5,44(brs, 1H), 6,03(brs, 1H). IES-EM:m/z = 251(M+Na)+. (Exemplo de Referência 14) Síntese de (R)-2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometil)benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 6-il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
O O F3 C O
N Cl N
[00245] O composto do Exemplo de Referência 12 (0,0390 g, 0,0964 mmol), o composto do Exemplo de Referência 13 (0,0264 g, 0,116 mmol), tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio(0) (0,00177 g, 0,00193 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,00335 g, 0,00578 mmol) e carbonato de césio (0,0440 g, 0,135 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,0 mL), seguido por agitação a 90°C durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 90/10 a 75/25) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 14 (0,0304 g, 0,0551 mmol, 57%) como um amorfo branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,69(m, 5H), 1,51(s, 9H), 2,30-2,33(m, 1H), 2,66(t, J=5,9Hz, 2H), 2,78-2,87(m, 3H), 3,64(s, 2H), 3,77(s, 2H), 4,05(brs, 1H), 4,83-4,84(m, 1H), 7,22(d, J=1,8Hz, 1H), 7,40(d, J=1,8Hz, 1H), 7,51(d, J=8,2Hz, 2H), 7,60(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 552(M+H)+. (Exemplo 3) Síntese de (R)-1-acetil-N-(8-cloro-2-(4-(trifluorometil) benzil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)piperidina-2-carboxamida:
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[00246] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1, exceto que o composto do Exemplo de Referência 14 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 3, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 3) (0,0115 g, 0,0233 mmol, 78%) foi obtido como um amorfo branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,45-1,60(m, 2H), 1,71-1,77(m, 2H), 1,89-2,01(m, 1H), 2,21(s, 3H), 2,25-2,28(m, 1H), 2,65(t, J=5,7Hz, 2H), 2,84(t, J=5,7Hz, 2H), 3,12-3,19(m, 1H), 3,64(s, 2H), 3,74-3,77(m, 1H), 3,77(s, 2H), 5,24-5,25(m, 1H), 7,19(d, J=1,8Hz, 1H), 7,44(d, J=1,8Hz, 1H), 7,50(d, J=8,2Hz, 2H), 7,60(d, J=8,2Hz, 2H), 8,39(s, 1H). IES-EM:m/z = 494(M+H)+. (Exemplo de Referência 15) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-(4-(trifluorometil)benzil)indolina:
[00247] 5-Nitroindolina (0,100 g, 0,609 mmol) foi dissolvida em DMF (3,0 mL), e carbonato de potássio (0,126 g, 0,914 mmol) e 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (0,160 g, 0,670 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 16 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
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[00248] O produto bruto acima foi dissolvido em DMF (3,0 mL), e NCS (0,0975 g, 0,730 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 2 horas, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 80/20) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 15) (0,109 g, 0,306 mmol, 50%) como um sólido castanho avermelhado. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,11-3,15(m, 2H), 3,64-3,68(m, 2H), 5,05(s, 2H), 7,41(d, J=8,2Hz, 2H), 7,63(d, J=8,2Hz, 2H), 7,81-7,82(m, 1H), 8,05(d, J=2,3Hz, 1H). IES-EM:m/z = 357(M+H)+. (Exemplo de Referência 16) Síntese de 7-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)indolina-5-amina:
[00249] O composto do Exemplo de Referência 15 (0,105 g, 0,294 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de THF (1,0 mL), etanol (1,0 mL) e água destilada (1,0 mL), e ácido acético (0,0843 g, 1,47 mmol) e pó de ferro (0,0822 g, 1,47 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 50°C durante 1 hora, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, seguida por filtração. Ao filtrado, água destilada foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com
76 / 111 salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 85/15 a 70/30) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 16) (0,0697 g, 0,213 mmol, 73%) como um óleo castanho. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,88(t, J=8,6Hz, 2H), 3,29(t, J=8,6Hz, 2H), 3,88(brs, 2H), 4,61(s, 2H), 6,45-6,45(m, 1H), 6,48(d, J=1,8Hz, 1H), 7,49(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 327(M+H)+. (Exemplo de Referência 17) Síntese de (R)-2-((7-cloro-1-(4-(trifluorometil)benzil)indolin-5-il)carbamoil)piperidi na-1-carboxilato de terc-butila:
[00250] O composto do Exemplo de Referência 16 (0,0620 g, 0,190 mmol) e ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (0,0522 g, 0,228 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL), e HATU (0,0869 g, 0,228 mmol) e di-isopropiletilamina (0,0497 mL, 0,285 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 20 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 85/15) para obter o
77 / 111 composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 17) (0,0831 g, 0,154 mmol, 81%) como um amorfo branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,69(m, 5H), 1,52(s, 9H), 2,32-2,35(m, 1H), 2,79-2,86(m, 1H), 2,95-3,00(m, 2H), 3,35-3,40(m, 2H), 4,06(brs, 1H), 4,77(s, 2H), 4,84(brs, 1H), 7,19(d, J=1,8Hz, 1H), 7,22(d, J=1,8Hz, 1H), 7,46(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 538(M+H)+. (Exemplo 4) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida: (Método de produção 1)
[00251] O composto do Exemplo de Referência 17 (0,0800 g, 0,149 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,250 mL, 3,24 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00252] O produto bruto acima foi dissolvido em diclorometano, e trietilamina (0,0286 mL, 0,206 mmol) e cloreto de acetila (0,0117 mL, 0,164 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 1 hora, metanol foi adicionado à mistura de reação, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi
78 / 111 purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 50/50 a 20/80) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 4) (0,0568 g, 0,118 mmol, 86%) como um amorfo branco. (Método de produção 2)
[00253] O composto do Exemplo de Referência 17 (3,54 g, 6,58 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (10 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (4,0 M, 6,58 mL, 26,3 mmol) foi adicionada a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 15 horas, uma solução aquosa de carbonato de potássio 2 M foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00254] O produto bruto acima foi dissolvido em diclorometano (17 mL), e trietilamina (1,38 mL, 9,87 mmol) e anidrido acético (0,745 mL, 7,89 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 20 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 50/50 a 20/80). O amorfo branco obtido do composto do Exemplo 4 foi dissolvido em uma solução mista de acetato de etila (9,0 mL) e n-hexano (13,5 mL), e um cristal-semente do composto do Exemplo 4 obtido pelo seguinte método foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação à mesma temperatura durante 30 minutos, n-hexano (9,0 mL) foi adicionado a esta solução mista. Após agitação à mesma temperatura durante 1 hora, o precipitado sólido foi
79 / 111 coletado por filtração para obter o composto do título (composto do Exemplo 4) (2,42 g, 5,04 mmol, 77%) como um cristal branco. Conforme o resultado de análise usando uma coluna quiral, o tempo de retenção do composto do Exemplo 4 obtido foi de 36,8 minutos, e a pureza óptica naquele tempo foi de 99,9%ee. As condições de análise usando a coluna quiral são como segue. Equipamento de medição: Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiência LC-2010CHT, fabricado pela Shimadzu Corporation, Coluna: CHIRALCEL OZ-3R 0,46 cmφ × 15 cm, tamanho de partícula 3 μm, fabricada pela Daicel Chemical Industries Ltd, Temperatura da coluna: 40°C, Fase móvel; (Solução A) solução aquosa de di-hidrogenofosfato de potássio 20 mM, (Solução B) acetonitrila, Composição da fase móvel: Solução A:Solução B = 55:45 (líquido foi alimentado durante 50 minutos), Taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto, Detecção: UV (210 nm). RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,59(m, 2H), 1,70-1,77(m, 2H), 1,89-2,01(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,26-2,29(m, 1H), 2,96(t, J=8,8Hz, 2H), 3,13-3,21(m, 1H), 3,34-3,39(m, 2H), 3,74-3,78(m, 1H), 4,75(s, 2H), 5,24-5,26(m, 1H), 7,20(brs, 1H), 7,22(brs, 1H), 7,46(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=8,2Hz, 2H), 8,17(s, 1H). IES-EM:m/z = 480(M+H)+.
[00255] O cristal-semente do composto do Exemplo 4 foi obtido pelo seguinte método.
[00256] O amorfo branco (8 mg) do composto do Exemplo 4 foi suspenso em acetato de etila/n-heptano = 1:4 (v/v, 40 μl) e agitado à temperatura ambiente durante 7 dias, cristalizando, assim, o composto do Exemplo 4. Após remoção do solvente e secagem com ar, foi obtido um cristal-semente do composto do Exemplo 4.
80 / 111 (Exemplo de Referência 18) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-(3-(trifluorometil)benzil)indolina:
[00257] 5-Nitroindolina (0,100 g, 0,609 mmol) e 3-(trifluorometil)benzaldeído (0,0800 mL, 0,0609 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3,0 mL), e ácido acético (0,0174 mL, 0,305 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,194 g, 0,914 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 16 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00258] O produto bruto acima foi dissolvido em DMF (3,0 mL) e NCS (0,0975 g, 0,730 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação à mesma temperatura durante 2 horas, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 95/5 a 80/20) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 18) (0,158 g, 0,443 mmol, 73%) como um sólido castanho escuro. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,12(t, J=8,9Hz, 2H), 3,65(t, J=8,9Hz, 2H), 5,04(s, 2H), 7,49-7,50(m, 2H), 7,55-7,59(m, 2H), 7,82(d, J=2,1Hz, 1H),
81 / 111 8,06(d, J=2,1Hz, 1H). IES-EM:m/z = 357(M+H)+. (Exemplo de Referência 19) Síntese de 7-cloro-1-(3-(trifluorometil) benzil)indolina-5-amina:
[00259] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 16, exceto que o composto do Exemplo de Referência 18 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 15, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 19 (0,130 g, 0,398 mmol, 93%) foi obtido como um óleo castanho escuro. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,88(t, J=8,5Hz, 2H), 3,28(t, J=8,5Hz, 2H), 3,41(s, 2H), 4,59(s, 2H), 6,45(d, J=2,3Hz, 1H), 6,48(d, J=2,3Hz, 1H), 7,42-7,45(m, 1H), 7,52(d, J=7,8Hz, 1H), 7,58(d, J=7,8Hz, 1H), 7,64(s, 1H). IES-EM:m/z = 327(M+H)+. (Exemplo de Referência 20) Síntese de (R)-2-((7-cloro-1-(3-(trifluorometil)benzil)indolin-5-il)carbamoil)piperidi na-1-carboxilato de terc-butila:
[00260] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 17, exceto que o composto do Exemplo de Referência 19 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 16, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 20) (0,181 g, 0,336 mmol, 87%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,69(m, 5H), 1,52(s, 9H), 2,32-2,35(m,
82 / 111 1H), 2,79-2,86(m, 1H), 2,98(t, J=8,5Hz, 2H), 3,36(t, J=8,5Hz, 2H), 4,07(brs, 1H), 4,75(s, 2H), 4,84-4,85(m, 1H), 7,19(d, J=1,8Hz, 1H), 7,22(d, J=1,8Hz, 1H), 7,43-7,46(m, 1H), 7,52-7,57(m, 2H), 7,61(s, 1H). IES-EM:m/z = 538(M+H)+. (Exemplo 5) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-(3-(trifluorometil) benzil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
[00261] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 4, exceto que o composto do Exemplo de Referência 20 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 17, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 5) (0,0807 g, 0,168 mmol, 90%) foi obtido como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,57(m, 2H), 1,70-1,77(m, 2H), 1,89-2,00(m, 1H), 2,20(s, 3H),2,26-2,29(m, 1H), 2,96(t, J=8,7Hz, 2H), 3,18(td, J=13,3, 2,7Hz, 1H), 3,35(t, J=8,7Hz, 2H), 3,74-3,77(m, 1H), 4,74(s, 2H), 5,24-5,26(m, 1H), 7,20(d, J=2,1Hz, 1H), 7,22(d, J=2,1Hz, 1H), 7,42-7,46(m, 1H), 7,51-7,56(m, 2H), 7,61(s, 1H), 8,18(s, 1H). IES-EM:m/z = 480(M+H)+. (Exemplo de Referência 21) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-(2-(trifluorometil)benzil)indolina:
[00262] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 18, exceto que 2-(trifluorometil)benzaldeído foi usado no lugar de 3-(trifluorometil)benzaldeído, o composto do título (doravante referido como
83 / 111 o composto do Exemplo de Referência 21) (0,140 g, 0,392 mmol, 65%) foi obtido como um sólido castanho escuro. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,17(t, J=9,1Hz, 2H), 3,72(t, J=9,1Hz, 2H), 5,19(s, 2H), 7,39-7,47(m, 2H), 7,53-7,57(m, 1H), 7,70(d, J=7,8Hz, 1H), 7,82-7,83(m, 1H), 8,03(d, J=2,3Hz, 1H). IES-EM:m/z = 357(M+H)+. (Exemplo de Referência 22) Síntese de 7-cloro-1-(2-(trifluorometil) benzil)indolina-5-amina:
[00263] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 16, exceto que o composto do Exemplo de Referência 21 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 15, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 22) (0,139 g, 0,537 mmol, 52%) foi obtido como um óleo castanho escuro. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,97(t, J=8,5Hz, 2H), 3,34(t, J=8,5Hz, 2H), 3,39(s, 2H), 4,75(s, 2H), 6,46-6,47(m, 2H), 7,34(dd, J=7,8, 7,5Hz, 1H), 7,53(dd, J=7,8, 7,5Hz, 1H), 7,64(d, J=7,8Hz, 1H), 7,90(d, J=7,8Hz, 1H). IES-EM:m/z = 327(M+H)+. (Exemplo de Referência 23) Síntese de (R)-2-((7-cloro-1-(2-(trifluorometil)benzil)indolin-5-il)carbamoil)piperidi na-1-carboxilato de terc-butila:
[00264] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 17, exceto que o composto do Exemplo de Referência 22 foi usado
84 / 111 no lugar do composto do Exemplo de Referência 16, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 23) (0,164 g, 0,305 mmol, 87%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,42-1,68(m, 5H), 1,51(s, 9H), 2,32-2,35(m, 1H), 2,80-2,86(m, 1H), 3,04(t, J=8,9Hz, 2H), 3,45(t, J=8,9Hz, 2H), 4,07(brs, 1H), 4,84(brs, 1H), 4,92(s, 2H), 7,13(d, J=2,1Hz, 1H), 7,24(d, J=2,1Hz, 1H), 7,35(dd, J=7,8, 7,5Hz, 1H), 7,52(dd, J=7,8, 7,5Hz, 1H), 7,65(d, J=7,8Hz, 1H), 7,74(d, J=7,8Hz, 1H). IES-EM:m/z = 538(M+H)+. (Exemplo 6) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-(2-(trifluorometil) benzil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
[00265] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 4, exceto que o composto do Exemplo de Referência 23 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 17, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 6) (0,0815 g, 0,170 mmol, 91%) foi obtido como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,58(m, 2H), 1,70-1,77(m, 2H), 1,89-1,99(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,26-2,29(m, 1H), 3,02(t, J=8,7Hz, 2H), 3,15-3,22(m, 1H), 3,43(t, J=8,7Hz, 2H), 3,74-3,77(m, 1H), 4,91(s, 2H), 5,25-5,26(m, 1H), 7,17(d, J=2,1Hz, 1H), 7,22(d, J=2,1Hz, 1H), 7,34(t, J=7,5Hz, 1H), 7,52(t, J=7,5Hz, 1H), 7,65(d, J=7,8Hz, 1H), 7,73(d, J=7,8Hz, 1H), 8,16(s, 1H). IES-EM:m/z = 480(M+H)+. (Exemplo de Referência 24) Síntese de 1-(5-nitroindolin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona:
85 / 111
[00266] 5-Nitroindolina (0,200 g, 1,22 mmol) e ácido 2-(4-(trifluorometil)fenil)acético (0,249 g, 1,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,0 mL), e HATU (0,510 g, 1,34 mmol) e di-isopropiletilamina (0,319 mL, 1,83 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 24 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio) e reprecipitado em acetato de etila/éter dietílico para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 24) (0,282 g, 0,805 mmol, 66%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,31(t, J=8,5Hz, 2H), 3,91(s, 2H), 4,25(t, J=8,7Hz, 2H), 7,43(d, J=8,2Hz, 2H), 7,64(d, J=8,2Hz, 2H), 8,06(d, J=2,3Hz, 1H), 8,14(dd, J=8,9, 2,5Hz, 1H), 8,33(d, J=8,7Hz, 1H). IES-EM:m/z = 349(M-H)-. (Exemplo de Referência 25) Síntese de 5-nitro-1-(4-(trifluorometil) fenetil)indolina:
[00267] O composto do Exemplo de Referência 24 (0,280 g, 0,799 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL) e uma solução de complexo de borano-THF em THF (0,90 M, 1,78 mL, 1,60 mmol) foi adicionada a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura,
86 / 111 secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 80/20 a 67/33) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 25) (0,187 g, 0,556 mmol, 70%) como um sólido incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,97(t, J=7,5Hz, 2H), 3,06(t, J=8,2Hz, 2H), 3,51(t, J=7,3Hz, 2H), 3,61(t, J=8,7Hz, 2H), 6,22(d, J=8,7Hz, 1H), 7,34(d, J=7,8Hz, 2H), 7,58(d, J=7,8Hz, 2H), 7,89(d, J=2,3Hz, 1H), 8,04(dd, J=9,1, 2,3Hz, 1H). IES-EM:m/z = 337(M+H)+. (Exemplo de Referência 26) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-(4-(trifluorometil)fenetil)indolina:
[00268] O composto do Exemplo de Referência 25 (0,186 g, 0,553 mmol) foi dissolvido em DMF (2,8 mL) e NCS (0,0890 g, 0,664 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 3 horas, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 75/25 a 60/40) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 26) (0,150 g, 0,405 mmol, 73%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,03(t, J=7,8Hz, 2H), 3,06(t, J=9,6Hz, 2H), 3,66(t, J=9,1Hz, 2H), 3,93(t, J=7,8Hz, 2H), 7,35(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=7,8Hz, 2H), 7,76-7,77(m, 1H), 8,04(dd, J=9,1, 2,3Hz, 1H).
87 / 111 (Exemplo de Referência 27) Síntese de 7-cloro-1-(4-(trifluorometil) fenetil)indolina-5-amina:
[00269] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 16, exceto que o composto do Exemplo de Referência 26 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 15, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 27) (0,119 g, 0,349 mmol, 86%) foi obtido como um sólido castanho. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,87-2,95(m, 4H), 3,38(brs, 2H), 3,43(t, J=8,5Hz, 2H), 3,60-3,64(m, 2H), 6,44-6,45(m, 2H), 7,35(d, J=7,8Hz, 2H), 7,54(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 341(M+H)+. (Exemplo de Referência 28) Síntese de ácido (R)-1-acetilpiperidina-2-carboxílico:
[00270] Ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico (0,500 g, 2,18 mmol) foi dissolvido em DMF (2,2 mL), e carbonato de césio (0,782 g, 2,40 mmol) e (bromometil)benzeno (0,259 mL, 2,18 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 20 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00271] O produto bruto acima foi dissolvido em diclorometano (9,6 mL) e ácido trifluoroacético (1,47 mL, 19,1 mmol) foi adicionado a 0°C.
88 / 111 Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na etapa de reação subsequente sem purificação adicional.
[00272] O produto bruto acima foi dissolvido em diclorometano (9,6 mL), e trietilamina (0,534 mL, 3,83 mmol) e anidrido acético (0,199 mL, 2,11 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 4 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 50/50 a 25/75) e então foi usado na etapa de reação subsequente.
[00273] O produto acima foi dissolvido em metanol (9,5 mL) e paládio-carbono (5% em peso, 0,0404 g) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 3,5 horas sob atmosfera de hidrogênio, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 28) (0,318 g, 1,86 mmol, 85%) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,40-1,55(m, 2H), 1,60-1,75(m, 3H), 2,10(s, 0,5H), 2,16(s, 2,5H), 2,27-2,35(m, 0,8H), 2,69(t, J=13,0Hz, 0,2H), 3,28(td, J=12,9, 3,0Hz, 1H), 3,73(d, J=13,3Hz, 1H), 4,55(d, J=12,8Hz, 0,2H), 5,35(d, J=4,6Hz, 0,8H). IES-EM:m/z = 170(M-H)-.
89 / 111 (Exemplo 7) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-(4-(trifluorometil) fenetil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
[00274] O composto do Exemplo de Referência 27 (0,0300 g, 0,0880 mmol) e o composto do Exemplo de Referência 28 (0,0181 g, 0,106 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,30 mL), e HATU (0,0402 g, 0,106 mmol) e di-isopropiletilamina (0,0231 mL, 0,132 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 5 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 20/80 a 0/100) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 7) (0,0199 g, 0,0403 mmol, 46%) como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,48-1,59(m, 2H), 1,74(t, J=13,7Hz, 2H), 1,90-1,98(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,27(d, J=13,3Hz, 1H), 2,90(t, J=7,8Hz, 2H), 2,96(t, J=8,7Hz, 2H), 3,16(td, J=13,3, 2,7Hz, 1H), 3,48(t, J=8,7Hz, 2H), 3,69-3,77(m, 3H), 5,25(d, J=5,0Hz, 1H), 7,17(d, J=2,3Hz, 1H), 7,20(d, J=2,3Hz, 1H), 7,34(d, J=8,2Hz, 2H), 7,54(d, J=7,8Hz, 2H), 8,13(brs, 1H). IES-EM:m/z = 494(M+H)+. (Exemplo de Referência 29) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-(4-(trifluorometoxi)benzil)indolina:
90 / 111
[00275] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 15, exceto que 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benzeno foi usado no lugar de 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 29) (0,124 g, 0,333 mmol, 55%) foi obtido como um sólido amarelo. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 3,08-3,13(m, 2H), 3,62-3,66(m, 2H), 4,99(s, 2H), 7,21(d, J=8,7Hz, 2H), 7,32(d, J=8,7Hz, 2H), 7,80-7,81(m, 1H), 8,05(d, J=2,3Hz, 1H). IES-EM:m/z = 373(M+H)+. (Exemplo de Referência 30) Síntese de 7-cloro-1-(4-(trifluorometoxi) benzil)indolina-5-amina:
[00276] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 16, exceto que o composto do Exemplo de Referência 29 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 15, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 30) (0,105 g, 0,306 mmol, 95%) foi obtido como um óleo castanho escuro. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 2,86(t, J=8,5Hz, 2H), 3,27(t, J=8,5Hz, 2H), 3,41(brs, 2H), 4,55(s, 2H), 6,44-6,44(m, 1H), 6,47-6,48(m, 1H), 7,16(d, J=8,2Hz, 2H), 7,39(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 343(M+H)+. (Exemplo de Referência 31) Síntese de
91 / 111 (R)-2-((7-cloro-1-(4-(trifluorometoxi)benzil)indolin-5-il)carbamoil)piperi dina-1-carboxilato de terc-butila:
[00277] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 3, exceto que o composto do Exemplo de Referência 30 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 2, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 31) (0,136 g, 0,245 mmol, 84%) foi obtido como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,44-1,47(m, 1H), 1,51(s, 9H), 1,55-1,68(m, 4H), 2,32-2,35(m, 1H), 2,79-2,86(m, 1H), 2,96(t, J=8,7Hz, 2H), 3,35(t, J=8,7Hz, 2H), 4,07(brs, 1H), 4,71(s, 2H), 4,84-4,85(m, 1H), 7,16-7,20(m, 4H), 7,37(d, J=8,7Hz, 2H). IES-EM:m/z = 554(M+H)+. (Exemplo 8) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-(4-(trifluorometoxi) benzil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
[00278] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1, exceto que o composto do Exemplo de Referência 31 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 3, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 8) (0,0658 g, 0,133 mmol, 82%) foi obtido como um sólido branco.
92 / 111 RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,48-1,57(m, 2H), 1,70-1,77(m, 2H), 1,89-2,00(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,25-2,29(m, 1H), 2,94(t, J=8,7Hz, 2H), 3,17(td, J=13,3, 2,7Hz, 1H), 3,34(t, J=8,7Hz, 2H), 3,74-3,77(m, 1H), 4,70(s, 2H), 5,24-5,25(m, 1H), 7,17(d, J=8,7Hz, 2H), 7,18(d, J=1,8Hz, 1H), 7,22(d, J=1,8Hz, 1H), 7,36(d, J=8,7Hz, 2H), 8,16(s, 1H). IES-EM:m/z = 496(M+H)+. (Exemplo de Referência 32) Síntese de trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil) metanol:
[00279] Ácido trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carboxílico (0,400 g, 2,04 mmol) foi dissolvido em THF (5,1 mL) e uma solução de complexo de borano-THF em THF (0,90 M, 2,72 mL, 2,45 mmol) foi adicionada a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 2 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 32) (0,370 g, 2,04 mmol, quantitativo) como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 0,94-1,05(m, 2H), 1,26-1,38(m, 3H), 1,43-1,53(m, 1H), 1,91-2,02(m, 5H), 3,49(t, J=5,7Hz, 2H). (Exemplo de Referência 33) Síntese de trans-4-(trifluorometil) ciclo-hexano-1-carbaldeído:
[00280] O composto do Exemplo de Referência 32 (0,370 g, 2,04 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e periodinano de Dess-Martin (0,950 g, 2,24 mmol) foi adicionado a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 3 horas, uma solução
93 / 111 aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à mistura de reação, e então a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 90/10 a 80/20) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 33) (0,314 g, 1,74 mmol, 86%) como um óleo incolor. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,23-1,43(m, 4H), 1,96-2,16(m, 5H),2,20-2,28(m, 1H), 9,65(d, J=0,9Hz, 1H). (Exemplo de Referência 34) Síntese de 5-nitro-1-((trans-4-(trifluorometil) ciclo-hexil)metil)indolina:
[00281] O composto do Exemplo de Referência 33 (0,100 g, 0,555 mmol) e 5-nitroindolina (0,0910 g, 0,555 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1,4 mL), e ácido acético (0,0159 mL, 0,278 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,176 g, 0,833 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 7 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 90/10 a 80/20) para obter o composto do título (doravante referido como o
94 / 111 composto do Exemplo de Referência 34) (0,103 g, 0,314 mmol, 57%) como um sólido amarelo. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 0,98-1,08(m, 2H), 1,28-1,39(m, 2H), 1,66-1,75(m, 1H), 1,91(d, J=12,8Hz, 2H), 2,01(d, J=9,1Hz, 3H), 3,07-3,12(m, 4H), 3,68(t, J=8,7Hz, 2H), 6,22(d, J=8,7Hz, 1H), 7,88-7,89(m, 1H), 8,04(dd, J=9,1, 2,3Hz, 1H). (Exemplo de Referência 35) Síntese de 7-cloro-5-nitro-1-((trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)indolina:
[00282] O composto do Exemplo de Referência 34 (0,100 g, 0,305 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e NCS (0,0447 g, 0,335 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação à mesma temperatura durante 24 horas, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação, e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 80/20 a 60/40) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 35) (0,0913 g, 0,252 mmol, 83%) como um sólido castanho avermelhado. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,03-1,12(m, 2H), 1,28-1,39(m, 2H), 1,75-1,82(m, 1H), 1,91(d, J=13,3Hz, 2H), 1,97-2,03(m, 3H), 3,10(t, J=8,5Hz, 2H), 3,57(d, J=7,3Hz, 2H), 3,73(t, J=9,1Hz, 2H), 7,74-7,75(m, 1H), 8,00(d, J=2,3Hz, 1H). (Exemplo de Referência 36) Síntese de 7-cloro-1-((trans-4-(trifluorometil)
95 / 111 ciclo-hexil)metil)indolina-5-amina:
[00283] O composto do Exemplo de Referência 35 (0,0910 g, 0,251 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de THF (0,50 mL), etanol (0,50 mL) e água destilada (0,50 mL), e ácido acético (0,0718 g, 1,25 mmol) e pó de ferro (0,0700 g, 1,25 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Após agitação da mistura de reação a 50°C durante 3 horas, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e filtrada, e então água destilada foi adicionada ao filtrado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 72/28 a 51/49) para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 36) (0,0645 g, 0,194 mmol, 77%) como um óleo castanho. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 0,97-1,07(m, 2H), 1,24-1,37(m, 2H), 1,60-1,68(m, 1H), 1,97-2,02(m, 5H), 2,93(t, J=8,5Hz, 2H), 3,16(d, J=7,3Hz, 2H), 3,34(brs, 2H), 3,36(t, J=8,5Hz, 2H), 6,42(d, J=0,9Hz, 2H). IES-EM:m/z = 333(M+H)+. (Exemplo 9) Síntese de (R)-1-acetil-N-(7-cloro-1-((trans-4-(trifluorometil) ciclo-hexil)metil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
96 / 111
[00284] O composto do Exemplo de Referência 36 (0,0300 g, 0,0901 mmol) e o composto do Exemplo de Referência 28 (0,0185 g, 0,108 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,30 mL), e HATU (0,0411 g, 0,108 mmol) e di-isopropiletilamina (0,0236 mL, 0,135 mmol) foram adicionados a 0°C. Após agitação da mistura de reação à temperatura ambiente durante 23 horas, água destilada foi adicionada à mistura de reação, e então a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e filtrada, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila = 20/80 a 0/100) e recristalizado em acetato de etila/éter dietílico para obter o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 9) (0,0162 g, 0,0333 mmol, 37%) como um cristal branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 0,97-1,08(m, 2H), 1,26-1,37(m, 2H), 1,48-1,55(m, 2H), 1,65-1,76(m, 3H), 1,94-2,00(m, 6H), 2,20(s, 3H), 2,27(d, J=13,3Hz, 1H), 2,97(t, J=8,7Hz, 2H), 3,15(td, J=13,3, 2,7Hz, 1H), 3,28(d, J=7,3Hz, 2H), 3,44(t, J=8,7Hz, 2H), 3,75(d, J=14,6Hz, 1H), 5,24(d, J=5,5Hz, 1H), 7,14(d, J=2,3Hz, 1H), 7,15(d, J=2,3Hz, 1H), 8,07(brs, 1H). IES-EM:m/z = 486(M+H)+. (Exemplo de Referência 37) Síntese de 2-((7-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)indolin-5-il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila:
[00285] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo de Referência 17, exceto que ácido 1-(terc-butoxicarbonil)
97 / 111 piperidina-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo de Referência 37) (0,495 g, 0,920 mmol, 77%) foi obtido como um amorfo branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,69(m, 5H), 1,52(s, 9H), 2,32-2,35(m, 1H), 2,79-2,86(m, 1H), 2,95-3,00(m, 2H), 3,35-3,40(m, 2H), 4,06(brs, 1H), 4,77(s, 2H), 4,84(brs, 1H), 7,19(d, J=1,8Hz, 1H), 7,22(d, J=1,8Hz, 1H), 7,46(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=8,2Hz, 2H). IES-EM:m/z = 538(M+H)+. (Exemplo 10) Síntese de 1-acetil-N-(7-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)indolin-5-il)piperidina-2-carboxamida:
[00286] De acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 4 (Método de produção 1), exceto que o composto do Exemplo de Referência 37 foi usado no lugar do composto do Exemplo de Referência 17, o composto do título (doravante referido como o composto do Exemplo 10) (0,182 g, 0,379 mmol, 91%) foi obtido como um sólido branco. RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ: 1,46-1,59(m, 2H), 1,70-1,77(m, 2H), 1,89-2,01(m, 1H), 2,20(s, 3H),2,26-2,29(m, 1H), 2,96(t, J=8,8Hz, 2H), 3,13-3,21(m, 1H), 3,34-3,39(m, 2H), 3,74-3,78(m, 1H), 4,75(s, 2H), 5,24-5,26(m, 1H), 7,20(brs, 1H), 7,22(brs, 1H), 7,46(d, J=8,2Hz, 2H), 7,58(d, J=8,2Hz, 2H), 8,17(s, 1H). IES-EM:m/z = 480(M+H)+. (Exemplo 11) Efeito Inibitório sobre Ligação de RORγ-Coativador:
[00287] O efeito inibitório do derivado de amina cíclico (I) ou de um
98 / 111 sal farmacologicamente aceitável do mesmo sobre a ligação entre um domínio de RORγ de ligação a ligante (doravante referido como RORγ-LBD) e um coativador foi avaliado usando o Kit de Ensaio de Coativador - Receptor Órfão Gama Relacionado a Retinoide (ROR) com TR-FRET LanthaScreenTM da Invitrogen (“Invitrogen’s LanthaScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR) Gamma Coactivator Assay Kit”) que utiliza transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET, Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer).
[00288] Um composto de teste foi dissolvido em DMSO e diluído com Agente Tamponante Corregulador TR-FRET D (“TR-FRET Coregulator Buffer D”) (Invitrogen) contendo 5 mmol/L de DTT de modo a ter uma concentração final de DMSO de 1% antes do uso. A cada poço de placa preta de 384 poços (Corning Inc.), foram adicionados 4 nmol/L de RORγ-LBD fusionado com GST (Invitrogen) diluído com o agente tamponante supracitado e o composto de teste. Foram preparados um poço sem adição do composto de teste e sem adição de RORγ-LBD fusionado com GST (valor basal) e um poço sem adição do composto de teste e com adição de RORγ-LBD fusionado com GST (controle). A seguir, 150 nmol/L de coativador TRAP220/DRIP-2 marcado com fluoresceína (Invitrogen) diluído com o agente tamponante supracitado e 32 nmol/L de anticorpo anti-GST marcado com térbio (Invitrogen) foram adicionados a cada poço. Após incubação da placa à temperatura ambiente durante 16 a 24 horas, a fluorescência a 495 nm e a 520 nm quando excitado a 320 nm foi medida em cada poço e foi calculada a razão (valor de fluorescência a 520 nm/valor de fluorescência a 495 nm).
[00289] Foram calculadas as alterações em vezes com a adição do composto de teste (razão com adição do composto de teste/razão do valor basal), e então a taxa de inibição entre RORγ-LBD e um coativador (doravante referida como taxa de inibição da ligação de RORγ-coativador)
99 / 111 (%) foi calculada a partir da seguinte Fórmula 1: [Fórmula 1] Taxa de inibição da ligação de RORγ-coativador (%) = (1 - ((Alteração em vezes com adição do composto de teste) - (Alteração em vezes do valor basal))/((Alteração em vezes do controle) - (Alteração em vezes do valor basal))) × 100
[00290] A taxa de inibição da ligação de RORγ-coativador (%) a 33 μmol/L do composto de teste é mostrada na Tabela 2. [Tabela 2] Composto de teste Taxa de inibição da ligação de RORγ-coativador (%) Composto do Exemplo 1 96,9 Composto do Exemplo 2 94,3 Composto do Exemplo 3 99,5 Composto do Exemplo 4 96,7 Composto do Exemplo 5 87,9 Composto do Exemplo 6 85,2 Composto do Exemplo 7 96,0 Composto do Exemplo 8 99,4 Composto do Exemplo 9 96,8 Composto do Exemplo 10 99,8
[00291] Estes resultados revelaram que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo inibe notavelmente a ligação entre RORγ-LBD e um coativador. (Exemplo 12) Efeito Supressor sobre a Produção de IL-17 em Esplenócitos de Camundongo:
[00292] Com o uso de esplenócitos de camundongo, o efeito supressivo do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo sobre a produção de IL-17 pela estimulação de IL-23 foi avaliado por um método parcialmente modificado mencionado em The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p.1910-1914.
[00293] Uma suspensão de células individuais single foi preparada a
100 / 111 partir do baço de camundongos C57BL/6J (machos ou fêmeas, 6 a 30 semanas de idade) (Charles River Laboratories Japan, Inc. ou CLEA Japan, Inc.) e os esplenócitos foram preparados usando Histopaque-1083 (Sigma-Aldrich Japan). O meio de cultura foi usado pela adição de 10% de FBS (Gibco), 50 U/mL de penicilia·50 μg/mL de estreptomicina (Gibco), 50 μmol/L de 2-mercaptoetanol (Gibco), e 100 U/mL de IL-2 humana (Cell Science & Technology Institute, Inc.) em meio RPMI1640 (Gibco). Um composto de teste foi dissolvido em DMSO e então diluído com o meio de cultura de modo a ter uma concentração final de DMSO de 0,1% antes do uso. Os esplenócitos (3 × 105 células/poço) preparados no meio de cultura foram semeados em poços de placa de fundo plano de 96 poços (Corning Incorporated), o composto de teste e 10 ng/mL de IL-23 humana (R & D systems, Inc.) foram adicionados aos mesmos, e as células foram cultivadas a 37°C sob 5% de CO2 durante 3 dias. Foram preparados um poço sem adição de IL-23 humana e sem adição do composto de teste e um poço com adição de IL-23 humana e sem adição do composto de teste. Após a completitude da cultura, o sobrenadante da cultura foi coletado e a quantidade de produção de IL-17 no sobrenadante foi determinada pelo método ELISA (R & D systems, Inc.).
[00294] A taxa de inibição da produção de IL-17 (%) foi calculada a partir da seguinte Fórmula 2. [Fórmula 2] Taxa de inibição da produção de IL-17 (%) = (1 - ((Quantidade de produção de IL-17 com adição de IL-23 e com adição do composto de teste) - (Quantidade de produção de IL-17 sem adição de IL-23 e sem adição do composto de teste))/((Quantidade de produção de IL-17 com adição de IL-23 e sem adição do composto de teste) - (Quantidade de produção de IL-17 sem adição de IL-23 e sem adição do composto de teste))) × 100
[00295] A taxa de inibição da produção de IL-17 (%) a 5 μmol/L do
101 / 111 composto de teste é mostrada na Tabela 3. [Tabela 3] Composto de Teste Taxa de inibição da produção de IL-17 (%) Composto do Exemplo 1 98,0 Composto do Exemplo 2 98,4 Composto do Exemplo 3 99,7 Composto do Exemplo 4 99,9 Composto do Exemplo 5 87,5 Composto do Exemplo 6 91,6 Composto do Exemplo 7 98,6 Composto do Exemplo 8 100,0 Composto do Exemplo 9 99,5 Composto do Exemplo 10 99,5
[00296] Estes resultados revelaram que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo suprime a produção de IL-17. (Exemplo 13) Efeito Supressor de Sintomas sobre o Modelo de Psoríase em Camundongo Induzida por Imiquimode:
[00297] Com o uso do aumento na espessura da orelha como um índice de exacerbação de sintomas, foi avaliado o efeito do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em um modelo de psoríase em camundongo induzida por imiquimode. O modelo de psoríase em camundongo induzida por imiquimode foi preparado por um método parcialmente modificado por Schaper et al. (The Journal of Dermatological Science, 2013, Vol. 71, No. 1, p.29-36).
[00298] Camundongos BALB/c (machos, 7 semanas de idade) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram usados a de 8 a 8 semanas de idade após a procriação preliminar. Para induzir os sintomas do tipo psoríase, 5 mg de cada CREME BESELNA 5% foram aplicados uma vez por dia no lado externo das aurículas direita e esquerda dos camundongos durante 8 dias a partir do dia da primeira administração de imiquimode (doravante referido
102 / 111 como o dia de indução) até 7 dias após a indução (dose de imiquimode, 0,5 mg/corpo/dia).
[00299] Um composto de teste em uma dose de 10 mg/kg foi administrado aos camundongos uma vez por dia durante 5 dias a partir de 3 dias após a indução até 7 dias após a indução. Como o composto de teste, foram usados o composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9. O composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9 foram respectivamente suspensos em uma solução de metilcelulose 0,5% p/v e oralmente administrados. O grupo no qual o composto do Exemplo 1 foi administrado aos camundongos foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-1, o grupo no qual o composto do Exemplo 4 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o grupo no qual o composto do Exemplo 9 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-9. No grupo de administração de veículo, um veículo de cada composto de teste (solução de metilcelulose 0,5% p/v) foi similarmente administrado.
[00300] Foram medidas, com um micrômetro digital (Mitutoyo Corporation), as espessuras das aurículas direita e esquerda antes da administração de imiquimode (antes da indução) no dia da indução e as espessuras das orelhas direita e esquerda no 8º dia após a indução. A média das espessuras das orelhas direita e esquerda foi considerada como a espessura da orelha, e a alteração em espessura da orelha (espessura da orelha no 8º dia após a indução − espessura da orelha antes da indução) foi usada como um índice avaliação da eficácia do fármaco.
[00301] Os resultados são mostrados nas Figuras 1, 2, e 3. O eixo vertical representa a alteração em espessura da orelha (mm) (média ± erro padrão, n = 6). “Veículo” no eixo horizontal representa o grupo de administração de veículo, o “composto do Exemplo-1” representa o grupo de
103 / 111 administração de composto do Exemplo-1, o “composto do Exemplo-4” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o “composto do Exemplo-9” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-9. A marca de asterisco (*) indica significância estatística por comparação com o grupo de administração de veículo (teste-t de Student) (*: P < 0,05).
[00302] A indução por imiquimode aumentou a espessura da orelha no 8º dia após a indução no grupo de administração de veículo em 0,24 mm a 0,28 mm em comparação com a espessura da orelha antes da indução. Este aumento na espessura da orelha foi estatisticamente significativamente suprimido pela administração do composto do Exemplo 1, do composto do Exemplo 4, ou do composto do Exemplo 9.
[00303] Estes resultados revelaram que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo mostra efeito supressor de sintomas notável sobre psoríase. (Exemplo 14) Efeito Supressor de Sintomas sobre Modelo de Dermatite Alérgica em Camundongo Induzida por DNFB:
[00304] Com o uso do aumento na taxa de inchamento da orelha como um índice de exacerbação de sintomas, foi avaliado o efeito do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em um modelo de dermatite alérgica em camundongo induzida por DNFB. O modelo de dermatite alérgica em camundongo induzida por DNFB foi preparado por um método parcialmente modificado por Curzytek et al. (Pharmacological Reports, 2013, Vol. 65, p.1237-1246).
[00305] Camundongos BALB/c (fêmeas, 6 semanas de idade) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram usados com 8 semanas de idade após procriação preliminar. No dorso dos camundongos, foram aplicados 25 μL de uma solução 0,5% v/v de DNFB dissolvido em acetona:óleo de oliva (4:1). No dia seguinte, a mesma operação foi repetida para sensibilizar os
104 / 111 camundongos. Quatro dias após a sensibilização, foram aplicados 10 μL cada de uma solução 0,2% v/v de DNFB dissolvido em acetona:óleo de oliva (4:1) em ambos os lados da aurícula direita dos camundongos sensibilizados para induzir inflamação.
[00306] Uma hora antes da indução, um composto de teste em uma dose de 10 mg/kg foi administrado aos camundongos. Como o composto de teste, foram usados o composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9. O composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9 foram respectivamente suspensos em uma solução de metilcelulose 0,5% p/v e oralmente administrados. O grupo no qual o composto do Exemplo 1 foi administrado aos camundongos foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-1, o grupo no qual o composto do Exemplo 4 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o grupo no qual o composto do Exemplo 9 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-9. No grupo de administração de veículo, um veículo de cada composto de teste (solução de metilcelulose 0,5% p/v) foi similarmente administrado.
[00307] A espessura da orelha direita antes da aplicação da solução de DNFB solução (antes da indução) no dia da indução e a espessura da orelha direita na 24ª hora após a indução foram medidas com um micrômetro digital (Mitutoyo Corporation). A taxa de inchamento da aurícula foi calculada pela seguinte Fórmula 3 e usada como um índice avaliação da eficácia do fármaco. [Fórmula 3] Taxa de inchamento da orelha (%) = [((Espessura da orelha direita na 24ª hora após a indução) - (Espessura da orelha direita antes da indução))/Espessura da orelha direita antes da indução] × 100
[00308] Os resultados são mostrados nas Figuras 4, 5, e 6. O eixo vertical representa a taxa de inchamento da orelha (%) (média ± erro padrão,
105 / 111 n = 6). “Veículo” no eixo horizontal representa o grupo de administração de veículo, o “composto do Exemplo-1” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-1, o “composto do Exemplo-4” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o “composto do Exemplo-9” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-9. A marca de asterisco (*) indica significância estatística por comparação com o grupo de administração de veículo (teste-t de Student) (*: P < 0,05).
[00309] A taxa de inchamento da orelha no grupo de administração de veículo devido à aplicação da solução de DNFB na aurícula foi de 41,6%. Este aumento na taxa de inchamento da orelha foi estatisticamente significativamente suprimido pela administração do composto do Exemplo 1, do composto do Exemplo 4, ou do composto do Exemplo 9.
[00310] Este resultado revelou que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo mostra efeito supressor de sintomas notável sobre dermatite alérgica, particularmente dermatite de contato. (Exemplo 15) Efeito Supressor de Sintomas sobre Modelo de Dermatite Atópica em Camundongo Induzida por Oxazolona:
[00311] Com o uso do aumento na espessura da orelha como um índice de exacerbação de sintomas, o efeito do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em um modelo de dermatite atópica em camundongo induzida por oxazolona foi avaliado. O modelo de dermatite atópica em camundongo induzida por oxazolona foi preparado por um método parcialmente modificado por Nakajima et al. (Journal of Investigative Dermatology, 2014, Vol. 134, p.2122-2130).
[00312] Camundongos BALB/c (fêmeas, 7 semanas de idade) (Charles River Laboratories Japan, Inc.) foram usados com 8 semanas de idade após procriação preliminar. No dorso dos camundongos, foram aplicados 25 μL de uma solução 3% p/v de oxazolona dissolvida em etanol para sensibilizar os
106 / 111 camundongos. A cada dois dias a partir de 5 dias até 13 dias após a sensibilização, foram aplicados 10 μL cada de uma solução 0,6% p/v de oxazolona dissolvida em etanol em ambos os lados da aurícula direita dos camundongos sensibilizados para induzir inflamação.
[00313] Um composto de teste em uma dose de 10 mg/kg foi administrado aos camundongos uma vez por dia durante 15 dias desde o dia de sensibilização até 14 dias após a sensibilização. Como o composto de teste, foram usados o composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9. O composto do Exemplo 1, o composto do Exemplo 4, e o composto do Exemplo 9 foram suspensos em a solução de metilcelulose 0,5% p/v e oralmente administrados. O grupo no qual o composto do Exemplo 1 foi administrado aos camundongos foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-1, o grupo no qual o composto do Exemplo 4 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o grupo no qual o composto do Exemplo 9 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-9. No grupo de administração de veículo, um veículo de cada composto de teste (solução de metilcelulose 0,5% p/v) foi similarmente administrado.
[00314] Foram medidas, com um cronômetro digital (Mitutoyo Corporation), a espessura da orelha direita antes da aplicação da solução de oxazolona (antes da sensibilização) no dia da sensibilização e a espessura da orelha direita no dia seguinte da indução final. A alteração em espessura da orelha (espessura da orelha direita no dia seguinte da indução final – espessura da orelha direita antes da sensibilização) foi usada como um índice avaliação da eficácia do fármaco.
[00315] Os resultados são mostrados nas Figuras 7, 8, e 9. O eixo vertical representa a alteração em espessura da orelha (mm) (média ± erro padrão, n = 6). “Veículo” no eixo horizontal representa o grupo de
107 / 111 administração de veículo, o “composto do Exemplo-1” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-1, o “composto do Exemplo-4” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-4, e o “composto do Exemplo-9” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-9. A marca de asterisco (*) indica significância estatística por comparação com o grupo de administração de veículo (teste-t de Aspin-Welch ou teste-t de Student) (*: P < 0,05).
[00316] A aplicação da solução de oxazolona solução na aurícula aumentou a espessura da orelha no dia seguinte de indução final no grupo de administração de veículo em 0,68 mm em comparação com a espessura da orelha antes da sensibilização. Este aumento na espessura da orelha foi estatisticamente significativamente suprimido pela administração do composto do Exemplo 1, do composto do Exemplo 4, ou do composto do Exemplo 9.
[00317] Este resultado revelou que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo mostra efeito supressor de sintomas notável sobre dermatite alérgica, particularmente dermatite atópica. (Exemplo 16) Efeito Supressor de Sintomas sobre Modelo de Alopecia Areata em Camundongo:
[00318] O efeito do derivado de amina cíclico (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em um modelo de alopecia areata em camundongo foi avaliado usando o aumento na pontuação de perda de pelos como um índice de piora dos sintomas. O modelo de alopecia areata em camundongo foi preparado por um método parcialmente modificado por Wang et al. (Journal of Investigative Dermatology, 2015, vol.135, p.2530-2532).
[00319] Camundongos fêmeas C3H/HeJ (CLEA Japan, Inc.) com perda espontânea de pelos em 70% ou mais da superfície corporal foram usados como camundongos doadores. Os camundongos doadores foram
108 / 111 eutanasiados por deslocamento cervical, e então a virilha, a axila, e os linfonodos auriculares foram assepticamente removidos. Os linfonodos foram filtrados através de um coador para células de 70 μm para isolar os linfócitos. Os linfócitos foram lavados com meio Advanced RPMI (contendo 10% de soro fetal bovino, 2 mM de Gluta Max, e 100 U/mL de penicilina - estreptomicina), e então foram suspensos em meio Advanced RPMI ao qual rIL-2 de Humano (Roche; concentração final de 30 U/mL), rIL-7 de Camundongo (R&D Systems, Inc.; concentração final de 25 ng/mL), e rIL-15 de Camundongo (R&D Systems, Inc.; concentração final de 50 ng/mL) foram adicionados de modo que a concentração fosse de 2 × 106 células/mL. Os linfócitos foram semeados em porções de 1 mL em placas de 24 poços, e 500 μL de “Dynabead Mouse T-Activador CD3/CD28” (Life Technologies) foram adicionados, seguido pela cultura em uma incubadora com CO2. Cultura foi realizada durante 6 dias de modo que a densidade de células fosse de 1,5 a 2,0 × 106 células/mL durante a cultura.
[00320] O dia da transplantação de linfócitos derivados de camundongos doadores foi considerado como o Dia 0. Dois dias antes do dia da transplantação (Dia -2), o pelo sobre o dorso, que seria um sítio de transplantação, de camundongos C3H/HeJ fêmeas de 10 semanas de idade sem perda de pelos (CLEA Japan, Inc.) foi removido com um tosquiador elétrico sob anestesia de isoflurano (1,5 cm × 1,5 cm). Além disso, agrupamento foi realizado usando o peso corporal no Dia -1 como um índice.
[00321] No Dia 0, os linfócitos, nos quais as esferas foram removidas com magneto EasySep (Stemcell Technologies Inc.), foram coletados em tubos novos. Os linfócitos coletados foram suspensos em PBS(-) de modo que a concentração fosse de 10 × 107 células/mL, uma seringa de 1 mL com uma agulha de injeção 26G foi cheia com a suspensão de linfócitos, e armazenada sobre gelo até a transplantação. Sob anestesia de isoflurano, a suspensão de linfócitos contida na seringa foi intradermicamente administrada no sítio de
109 / 111 remoção de pelos em porções de 100 μL/corpo. PBS(-) foi intradermicamente administrado em porções de 100 μL/corpo aos camundongos sem transplantação de linfócitos. Os camundongos sem transplantação de linfócitos foram considerados como o grupo normal. Os camundongos com e sem transplantação de linfócitos foram mantidos em uma dieta baixa em gorduras (CR-LPF; Oriental Yeast Co., Ltd.) após o Dia 0 até o Dia 49.
[00322] No Dia 49, foram obtidas fotografia do dorso e do abdome dos camundongos sob anestesia de isoflurano. O estado de perda de pelos foi avaliado por um método parcialmente modificado por Alli et al. (Journal of Immunology, 2012, vol.188, p.477-486). Em outras palavras, a razão entre a área do sítio de perda pelos e a área superficial do corpo foi pontuada de acordo com os critérios mencionados na Tabela 4, e considerada como pontuação de perda de pelos. Especificamente, a pontuação de perda de pelos foi determinada com base no valor numérico da razão calculada a partir da seguinte Fórmula 4: [Fórmula 4] Razão do sítio de perda de pelos (%) = [(Área do sítio de perda de pelos/Área superficial do corpo)] × 100 [Tabela 4] Razão do sítio de perda de pelos (%): Pontuação de perda de pelos [(Área do sítio de perda de pelos/Área superficial do corpo)] × 100 0 ≤5 1 >5 a ≤10 2 >10 a ≤15 3 >15 a ≤20 4 >20 a ≤25 5 >25 a ≤30 6 >30 a ≤35 7 >35 a ≤40 8 >40 a ≤45
110 / 111 9 >45 a ≤50 10 >50%
[00323] O agrupamento foi realizado usando a pontuação de perda de pelos calculada no Dia 49 como um índice (a pontuação de perda de pelos no Dia 49 (média ± erro padrão): 3,6 ± 0,66). Um composto de teste foi administrado aos camundongos com sintomas de perda de pelos em uma dose de 10 mg/kg uma vez por dia durante 42 dias desde o Dia 49 até o Dia 90. O composto do Exemplo 4 foi usado como o composto de teste. O composto do Exemplo 4 foi oralmente administrado após ser suspenso em uma solução de metilcelulose 0,5% p/v. O grupo no qual o composto do Exemplo 4 foi administrado foi definido como o grupo de administração de composto do Exemplo-4. Um veículo (solução de metilcelulose 0,5% p/v) de cada composto de teste foi administrado na mesma maneira que a do grupo normal e do grupo de doença (grupo de administração de veículo).
[00324] No Dia 91, foi calculada a pontuação de perda de pelos dos camundongos. Os resultados são mostrado na Figura 10. O eixo vertical representa a pontuação de perda de pelos (média ± erro padrão) de cada grupo. No eixo horizontal, “Normal” representa o grupo normal (número de indivíduos: n = 3), “Veículo” representa o grupo de doença (grupo de administração de veículo) (n = 6), e o “composto do Exemplo-4” representa o grupo de administração de composto do Exemplo-4 (n = 5). Comparada com a pontuação de perda de pelos média no Dia 49, a pontuação de perda de pelos no Dia 91 foi notavelmente aumentada no grupo de doença (grupo de administração de veículo). Este aumento na pontuação de perda de pelos foi suprimido pela administração do composto do Exemplo 4.
[00325] Estes resultados revelaram que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo mostra efeito supressor de sintomas notável sobre sintomas de perda de pelos.
111 / 111
[00326] Visto que o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção tem excelente atividade antagonista contra RORγ, ele pode ser usado como um medicamento para doenças nas quais melhoria no estado patológico ou remissão patológica de sintomas pode ser prevista pela supressão da função de RORγ. Particularmente, o derivado de amina cíclico (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser usado como um agente terapêutico ou agente preventivo para doenças autoimunes, como psoríase, ou doenças alérgicas, como dermatite alérgica.
Claims (11)
1. Derivado de amina cíclico, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula geral (I): sendo que R1 representa um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono; A representa um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1), (II-2), ou (II-3): R2 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R3 representa um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo alquila ou do grupo alquiloxila tendo 1 a 3 átomos de carbono que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de halogênio; n representa 1 ou 2; uma linha ondulada representa um ponto de ligação à fórmula geral (I),
2 /4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
2. Derivado de amina cíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro; e R3 é um grupo arila ou um grupo cicloalquila tendo 4 a 6 átomos de carbono, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo arila ou do grupo cicloalquila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo arila ou do grupo cicloalquila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
3. Derivado de amina cíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R3 é um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 ou 2 átomos de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo metila ou um grupo metoxila, e sendo que qualquer 1 a 3 átomos de hidrogênio do grupo metila ou do grupo metoxila que pode ser um substituinte do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila podem ser, cada um, independentemente substituídos com um átomo de flúor ou um átomo de cloro; e n is 1, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
4. Derivado de amina cíclico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
3 /4 R1 é um grupo metila; A é um grupo representado pela seguinte fórmula geral (II-1) ou (II-2): R2 é um átomo de cloro; R3 é um grupo fenila ou um grupo ciclo-hexila, sendo que qualquer 1 átomo de hidrogênio do grupo fenila ou do grupo ciclo-hexila representado por R3 podem ser, cada um, independentemente substituídos com um grupo trifluorometila ou um grupo trifluorometoxila; n é 1; e uma linha ondulada representa um ponto de ligação à fórmula geral (I), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
6. Antagonista de receptor órfão γ relacionado a retinoide, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
7. Agente terapêutico ou agente preventivo para uma doença autoimune, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
8. Agente terapêutico ou agente preventivo para psoríase ou
4 /4 alopecia areata, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
9. Agente terapêutico ou agente preventivo para uma doença alérgica, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
10. Agente terapêutico ou agente preventivo para dermatite alérgica, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
11. Agente terapêutico ou agente preventivo para dermatite de contato ou dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de amina cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
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