TW201920137A - 環狀胺衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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高橋英喜
林新之助
真者留 羽禮都
星真幸
青木拓實
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橫坂慎也
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Abstract

本發明係以提供一種新穎化合物作為目的，該新穎化合物具有類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑活性，而對乾癬等之自體免疫疾病發揮治療效果或預防效果。本發明提供下述所代表之環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽。

Description

環狀胺衍生物及其醫藥用途
本發明係關於環狀胺衍生物及其醫藥用途。
自體免疫疾病係因過度的免疫反應攻擊自己的正常細胞、組織而導致症狀之疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、葡萄膜炎或風濕性多發性肌痛症(polymyalgia rheumatica)。
對於自體免疫疾病之發病及進展，雖已有倡議各式各樣的機制，但就其中一者而言，已知為輔助T細胞的子群之一的Th17細胞及其所產生的發炎性細胞介素的IL-17於自體免疫疾病之發病及進展上發揮重要作用(非專利文獻1及2)。
IL-17作用於纖維母細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等之各種細胞，與發炎性細胞介素、趨化介素、金屬蛋白酶(metalloprotease)及其他之發炎性媒介物的誘導、嗜中性白血球的游走有關。因此，若可 抑制IL-17的產生或功能，則被認為可發揮強的抗發炎作用，且已實施以各種自體免疫疾病作為適應症的抗IL-17抗體的臨床試驗。
近年來，已清楚得知為核內受體(nuclear receptor)的類視色素(retinoid)相關孤兒受體γ(以下，RORγ)於Th17細胞的分化增殖及IL-17的表現上係作為必要的轉錄因子而發揮功能(非專利文獻3)；已顯示藉由抑制RORγ的表現或功能，而Th17細胞的分化及活化以及IL-17的產生被抑制(非專利文獻4)。
已報告於自體免疫疾病(多發性硬化症、乾癬、全身性紅斑狼瘡等)患者中，末梢血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell)中的RORγ表現量與健康者比較，係顯示較高的值(非專利文獻5及6)。已報告於RORγ之基因剔除小鼠(knockout mouse)中，多發性硬化症之動物模式的小鼠實驗性自體免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis)模式的病況被抑制、大腸炎等之自體免疫疾病的症狀被抑制(非專利文獻3及7)。
再者，已暗示RORγ為了發揮作為轉錄因子的功能，RORγ與共活化劑(co-activator)的結合為必要的(非專利文獻8)。因此，抑制RORγ與共活化劑結合的化合物之RORγ拮抗劑係被期待有用於作為自體免疫疾病之治療劑或預防劑。
另一方面，就RORγ拮抗劑而言，迄今已報告以N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯 基)胺磺醯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(非專利文獻9)、6-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(4-環丙基-5-(3-新戊基環丁基)異唑-3-基)-5-側氧己酸為首的經取代的唑衍生物(專利文獻1)、N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺等之磺醯基苯衍生物(專利文獻2)、1-乙醯基-N-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)哌啶-2-甲醯胺等之聯芳衍生物(專利文獻3)。
又，就具有1位經取代的哌啶-2-甲醯胺等之環狀胺結構的化合物而言，已報告作為GPR促效劑之4-[(E)-4-(4-甲氧基羰基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯等(專利文獻4)、作為食慾激素(orexin)受體拮抗劑之N-聯苯-2-基-2-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丙醯基]-L-脯胺酸醯胺等(專利文獻5)，但關於此等化合物對RORγ之作用並未被揭示亦未被暗示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本特開2012-236822號公報
專利文獻2：國際公開第2012/027965號
專利文獻3：國際公開第2017/131156號
專利文獻4：國際公開第2007/003962號
專利文獻5：國際公開第2008/008551號
[非專利文獻]
非專利文獻1：Chen等，International Immunopharmacology，2011年，第11卷，p.536-542
非專利文獻2：Hofmann等，Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology，2016年，第16卷，p.451-457
非專利文獻3：Ivanov等，Cell，2006年，第126卷，p.1121-1133
非專利文獻4：Jetten，Nuclear Receptor Signaling，2009年，第7卷，e003
非專利文獻5：Hamzaoui等，Medical Science Monitor，2011年，第17卷，p.CR227-234
非專利文獻6：Ma等，Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2014年，第28卷，p.1079-1086
非專利文獻7：Leppkes等，Gastroenterology，2009年，第136卷，p.257-267
非專利文獻8：Jin等，Molecular Endocrinology，2010年，第24卷，p.923-929
非專利文獻9：Solt等，Nature，2011年，第472卷，p.491-494
然而，於自體免疫疾病的實際之治療，係將對免疫系統整體作用的類固醇劑或免疫抑制劑使用作為內服藥，因有感染症等之嚴重副作用之虞，現狀為在臨床上存在有多數於充分的藥效被觀察到之前不得不中止 投與的病例。因此，正殷切冀望以於自體免疫疾病之發病及進展機制上發揮重要作用的分子作為標的的新醫藥之開發。
因此本發明係以提供一種具有RORγ拮抗劑活性、對乾癬等之自體免疫疾病發揮治療效果或預防效果的新穎化合物作為目的。
本發明者等為了解決上述課題而反覆專心研究的結果，發現具有RORγ拮抗劑活性的新穎環狀胺衍生物，進而完成本發明。
亦即，本發明提供下述通式(I)所示之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽。
[式中，R1表示鹵素原子，X表示-C(=O)-(CH2)n-R2或-S(=O)2-R3，n表示0~3之整數，R2表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或雜芳基，R3表示碳數1~3之烷基，m表示0或1，A表示下述通式(II-1)或(II-2)所示之基。
(式中，R4表示氫原子、鹵素原子或甲基(該甲基之 1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)，p表示0~2之整數，q表示1或2，R5表示碳數1~6之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH2)r-OR7，R6表示苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被鹵素原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)，r表示2~4之整數，R7表示氫原子或碳數1~3之烷基)]。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物中，較佳為：R1為氟原子或氯原子，n為0~2之整數，R2為氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或包含1個~4個氮原子之5員環雜芳基，R4為氫原子、氟原子、氯原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)，p為0或1，R5為碳數1~4之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH2)r-OR7，R6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)，r為2，R7為氫原子或甲基。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性。
又，上述通式(I)所示之環狀胺衍生物中，更佳為：R1為氟原子或氯原子，n為0或1，R2為氫原子、甲基、環丙基、咪唑基、三唑基或四唑基，R3為甲基，R4為氯原子或三氟甲基，p為1，q為2，R5為丙基、丁基、異丁基或環丙基甲基，R6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或者三氟甲氧基取代)、1-丙炔基或3,3,3-三氟丙炔基。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待於乾癬等的自體免疫疾病之優異的治療效果或預防效果。
又，上述通式(I)所示之環狀胺衍生物中，進一步較佳為：R1為氯原子，X為-C(=O)-(CH2)n-R2，n為1，R2為氫原子、咪唑基或四唑基，R4為三氟甲基，p為1，q為2，R5為丙基、丁基或異丁基，R6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基取代)。
此情形可期待更高的RORγ拮抗劑活性，進一步可期待於乾癬等的自體免疫疾病之優異的治療效果或預防效果。
又，本發明係提供含有上述通式(I)所示之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為有效成分之醫藥及RORγ拮抗劑。
上述之醫藥較佳為自體免疫疾病之治療劑或預防劑，作為上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑，更佳為乾癬之治療劑或預防劑。
本發明之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，因具有RORγ拮抗劑活性，可有效地抑制RORγ的功能，並可利用作為自體免疫疾病之治療劑或預防劑。
圖1係顯示實施例5的化合物對於咪喹莫特(imiquimod)誘發小鼠乾癬模式中之耳殼厚度增加之抑制效果的圖。
[實施發明之形態]
本發明之環狀胺衍生物其特徵係以下述通式(I)表示。
[式中，R1表示鹵素原子，X表示-C(=O)-(CH2)n-R2或-S(=O)2-R3，n表示0~3之整數，R2表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或雜芳基，R3表示碳數1~3之烷基，m表示0或1，A表示下述通式(II-1)或(II-2)所示之基。
(式中，R4表示氫原子、鹵素原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)，p表示0~2之整數，q表示1或2，R5表示碳數1~6之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH2)r-OR7，R6表示苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被鹵素原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)，r表示2~4之整數，R7表示氫原子或碳數1~3之烷基)]。
本說明書所使用的下列用語只要未特別指明，係如下述之定義。
「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「碳數1~3之烷基」意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
「碳數1~4之烷基」意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
「碳數1~5之烷基」意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基。
「碳數1~6之烷基」意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、新戊基、1-甲基戊基、 己基、異己基、二級己基、三級己基或新己基。
「碳數3~5之環烷基」意指環丙基、環丁基或環戊基。
「碳數3~6之環烷基」意指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
「碳數4或者5之環烷基烷基」意指環丙基甲基、環丙基乙基或環丁基甲基。
「碳數4~6之環烷基烷基」意指環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基或環戊基甲基。
「甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)」意指甲基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立而亦可被上述之鹵素原子取代之基，可列舉例如：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氯甲基。
「甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)」意指甲基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立而亦可被氟原子或氯原子取代之基，可列舉例如：甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氯甲基。
「甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)」意指甲氧基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立而亦可被上述之鹵素原子取代之基，可列舉例如：甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氯甲氧基。
「甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)」意指甲氧基之1個~3個任意的氫原子係各自獨立而亦可被氟原子或氯原子取代之基，可列舉例如：甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氯甲氧基。
「雜芳基」意指各自獨立包含1個~4個任意選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組中的雜原子之雜環式芳香族基，可列舉例如：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、三唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
「包含1個~4個氮原子之5員環雜芳基」意指吡咯基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、噻二唑基、三唑基、二唑基或四唑基。
「苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被鹵素原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)」意指苯基之1個任意的氫原子亦可被上述之鹵素原子、上述之甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或上 述之甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代之基，可列舉例如：苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、甲苯基、(氟甲基)苯基、(二氟甲基)苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、甲氧基苯基、(氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基或(三氯甲氧基)苯基。
「苯基(該苯基之1個任意的氫原子氟原子、氯原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)」意指苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、上述之甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)或上述之甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代之基，可列舉例如：苯基、氟苯基、氯苯基、甲苯基、(氟甲基)苯基、(二氟甲基)苯基、(三氟甲基)苯基、(三氯甲基)苯基、甲氧基苯基、(氟甲氧基)苯基、(二氟甲氧基)苯基、(三氟甲氧基)苯基或(三氯甲氧基)苯基。
「苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或者三氟甲氧基取代)」意指苯基、氟苯基、氯苯基、(三氟甲基)苯基或(三氟甲氧基)苯基。上述苯基具有取代基的情形，作為其取代位置可列舉例如該苯基之3位或4位。
「乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取 代)」意指乙炔基之氫原子亦可被上述之甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代之基，可列舉例如：乙炔基、1-丙炔基、3-氟丙醯基、3,3-二氟丙炔基、3,3,3-三氟丙炔基、3-氯丙醯基、3,3-二氯丙炔基或3,3,3-三氯丙炔基。
「乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)」意指乙炔基之氫原子亦可被上述之甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代之基，可列舉例如：乙炔基、1-丙炔基、3-氟丙醯基、3,3-二氟丙炔基、3,3,3-三氟丙炔基、3-氯丙醯基、3,3-二氯丙炔基或3,3,3-三氯丙炔基。
「通式(I)所示之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽」意指通式(I)所示之環狀胺衍生物、通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物、通式(I)所示之環狀胺衍生物之水合物、通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物之水合物、通式(I)所示之環狀胺衍生物之藥理學容許鹽、通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物之藥理學容許鹽、通式(I)所示之環狀胺衍生物之水合物之藥理學容許鹽或通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物之水合物之藥理學容許鹽。
上述之環狀胺衍生物之通式(I)中，R1較佳為氟原子或氯原子，更佳為氯原子。
X較佳為-C(=O)-(CH2)n-R2。
n較佳為0~2之整數，更佳為0或1，進一步較佳為1。
R2較佳為氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或包含1個~4個氮原子之5員環雜芳基，更佳為氫原子、甲基、環丙基、咪唑基、三唑基或四唑基，進一步較佳為氫原子、咪唑基或四唑基。
R3較佳為甲基。
R4較佳為氫原子、氟原子、氯原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)，更佳為氯原子或三氟甲基，進一步較佳為三氟甲基。作為R4之取代位置，例如：於下述通式(II-1)中p為1、q為2之四氫異喹啉衍生物的情形，可列舉5位、6位、7位或8位；於下述通式(II-1)中p為0，q為2之吲哚啉衍生物的情形，可列舉4位、5位、6位或7位；於下述通式(II-1)中p為1、q為1之異吲哚啉衍生物的情形，可列舉4位或5位。
p較佳為0或1，更佳為1。
q較佳為2。
R5較佳為碳數1~4之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH2)r-OR7，更佳為丙基、丁基、異丁基或環丙基甲基，進一步較佳為丙基、丁基或異丁基。
R6較佳為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)或者甲氧基(該 甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)，更佳為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或者三氟甲氧基取代)、1-丙炔基或3,3,3-三氟丙炔基，進一步較佳為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基取代)。
r較佳為2。
R7較佳為氫原子或甲基。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物較佳為具有下述通式(I-a)所示之立體組態。亦即，上述通式(I)所示之環狀胺衍生物較佳為上述通式(I)中，哌啶基之2位之碳原子之立體組態為R組態。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物中，關於上述較佳的R1、上述較佳的R2、上述較佳的R3、上述較佳的R4、上述較佳的R5、上述較佳的R6、上述較佳的R7、上述較佳的X、上述較佳的n、上述較佳的p、上述較佳的q、上述較佳的r、上述較佳的通式(I)可選擇任意的態樣，將彼等組合。例如，可列舉以下之組合，但並未限定於此等。
作為實施態樣之一，較佳為：上述通式(I)所 示之環狀胺衍生物中，R1為鹵素原子，X為-C(=O)-(CH2)n-R2或-S(=O)2-R3，n為0~3之整數，R2為氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或雜芳基，R3為碳數1~3之烷基，m為0或1，A為下述通式(II-1)或(II-2)所示之基，R4為氫原子、鹵素原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)，p為0~2之整數、q為1或2，R5為碳數1~6之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH2)r-OR7，R6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被鹵素原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)，r為2~4之整數，R7為氫原子或碳數1~3之烷基，通式(I)為下述通式(I-a)。
作為另一個實施態樣，更佳為：上述通式(I)所示之環狀胺衍生物中，R1為氯原子，X為-C(=O)-(CH2)n-R2，n為1，R2為氫原子、咪唑基或四唑基，R4為三氟甲基，p為1，q為2，R5為丙基、丁基或 異丁基，R6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基取代)，通式(I)為上述之通式(I-a)。
作為上述之通式(II-1)所示之基的具體例，可列舉例如：吲哚啉基、4-氟吲哚啉基、5-氟吲哚啉基、6-氟吲哚啉基、7-氟吲哚啉基、4-氯吲哚啉基、5-氯吲哚啉基、6-氯吲哚啉基、7-氯吲哚啉基、4-甲基吲哚啉基、5-甲基吲哚啉基、6-甲基吲哚啉基、7-甲基吲哚啉基、4-(三氟甲基)吲哚啉基、5-(三氟甲基)吲哚啉基、6-(三氟甲基)吲哚啉基、7-(三氟甲基)吲哚啉基、異吲哚啉基、4-氟異吲哚啉基、5-氟異吲哚啉基、4-氯異吲哚啉基、5-氯異吲哚啉基、4-甲基異吲哚啉基、5-甲基異吲哚啉基、4-(三氟甲基)異吲哚啉基、5-(三氟甲基)異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉基、6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉基、7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉基、8-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉基、5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基、6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基、7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基、8-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基、5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、8-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉基、6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉基、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉基、8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepyl)、6-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、7-氟-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]吖基、6-氯-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、7-氯-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、6-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、7-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、6-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基、7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]吖基。
將上述通式(I)所示之環狀胺衍生物之較佳化合物的具體例顯示於表1-1~表1-3，但本發明並不限定於此等。
表1-1~表1-3中所記載之化合物亦包含其立體異構物及此等水合物、及彼等之藥理學容許鹽以及彼等之混合物。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物有存在有立體異構物的情形，不僅包含單一異構物，亦包含外消 旋體及非鏡像異構物混合物等之混合物。
「立體異構物」係指具有相同化學結構，但三維空間上的組態不同的化合物，可列舉例如：構形異構物、轉動異構物、互變異構物、光學異構物、非鏡像異構物等。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物可被一個以上之同位素標識，作為標識的同位素，可列舉例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或125I。
作為上述通式(I)所示之環狀胺衍生物之「藥理學容許鹽」，可列舉例如：與無機酸之鹽或與有機酸之鹽。作為與無機酸之鹽，可列舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽等；作為與有機酸之鹽，可列舉例如：草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、苦杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽等。又，關於上述通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物的「藥理學容許鹽」、上述通式(I)所示之環狀胺衍生物之水合物的「藥理學容許鹽」、上述通式(I)所示之環狀胺衍生物之立體異構物之水合物的「藥理學容許鹽」亦相同。
上述通式(I)所示之環狀胺衍生物或者其立體異構物、或彼等之藥理學容許鹽可為無水物，亦可形成水合物等之溶劑合物。其中作為溶劑合物，較佳為藥 理學容許溶劑合物。藥理學容許溶劑合物雖可為水合物或非水合物之任一者，但較佳為水合物。作為構成溶劑合物的溶劑，可列舉例如：甲醇、乙醇或正丙醇等之醇系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺(以下，DMF)、二甲基亞碸(以下，DMSO)或水。
上述之通式(I)所示之環狀胺衍生物(以下，環狀胺衍生物(I))能以基於來自其基本骨架、取代基之種類的特徵的適當方法來製造。此外，此等之化合物之製造所使用的起始物質及試劑可一般性地購入或可藉由周知之方法來製造。
環狀胺衍生物(I)以及其製造所使用的中間體及起始物質可藉由周知之手段加以分離純化。作為用以分離純化之周知手段，可列舉例如：溶劑萃取、再結晶或層析。
環狀胺衍生物(I)於含有立體異構物的情形，可藉由周知之方法，獲得呈單一之光學活性體之各自之光學異構物或非鏡像異構物。作為周知之方法，可列舉例如：結晶化、酵素離析或掌性層析。
於以下記載的製造方法之各反應中，原料化合物具有胺基或羧基的情形，可於此等基導入保護基，反應後因應需要，藉由將保護基去保護，可獲得目的化合物。
作為胺基之保護基，可列舉例如：碳數2~6之烷基羰基(例如：乙醯基)、苯甲醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如：三級丁氧基羰基或苄基氧基羰基)、碳 數7~10之芳烷基(例如：苄基)或酞醯基。
作為羧基之保護基，可列舉例如：碳數1~6之烷基(例如：甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如：苄基)。
保護基之去保護係依保護基的種類而異，但可按照周知之方法(例如：Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
環狀胺衍生物(I)係例如，如流程圖1所示，可藉由下列方式獲得：於縮合劑及鹼存在下，苯胺(aniline)衍生物(III)與哌啶甲酸(pipecolic acid)衍生物(IV)之縮合反應(第1步驟)；接著，於酸存在下，第1步驟所獲得的N-三級丁氧基羰基哌啶甲酸醯胺衍生物(V)之三級丁氧基羰基的去保護反應(第2步驟)；接著，於鹼存在下，第2步驟所獲得的哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸氯化物衍生物(VII)之縮合反應(第3步驟)。又，亦可藉由哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸酐衍生物(VIII)之縮合反應，獲得環狀胺衍生物(I)。又，於縮合劑及鹼存在下，藉由哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)與有機酸衍生物(IX)之縮合反應，亦可獲得環狀胺衍生物(I)。此外，關於環狀胺衍生物(I)之光學活性體，可藉由使用例如哌啶甲酸衍生物(IV)之光學活性體而獲得。
[式中，R1、m、A及X係與上述定義相同]。
(第1步驟)
相對於苯胺衍生物(III)，用於縮合反應的哌啶甲酸衍生物(IV)的量較佳為0.1~10當量，更佳為0.5~3當量。
作為用於縮合反應的縮合劑，可列舉例如：N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexylcarbodiimide)、N-乙基-N’-3-二甲胺基丙基碳二亞胺鹽酸鹽(以下，EDC‧HCl)、N,N’-羰二咪唑(N,N’-carbodiimidazole)、{{[(1-氰基 -2-乙氧基-2-側氧亞乙基)胺基]氧基}-4-啉基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽(以下，COMU)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(以下，HBTU)，但較佳為HATU或HBTU。
相對於苯胺衍生物(III)，用於縮合反應的縮合劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為用於縮合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽胺化鋰(lithium hexamethyldisilazide)或二異丙基胺化鋰(lithium diisopropylamide)等之胺化鋰；或者彼等之混合物，但較佳為三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼。
相對於苯胺衍生物(III)，用於縮合反應的鹼的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)可為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：四氫呋喃(以下，THF)、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑；或者乙腈或丙腈等之腈系溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素 系溶劑、或者DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑。
縮合反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為20~100℃。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
用於縮合反應的苯胺衍生物(III)及哌啶甲酸衍生物(IV)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法製造。
(第2步驟)
作為用於去保護反應的酸，可列舉例如：鹽酸、三氟乙酸或氫氟酸等之酸，但較佳為鹽酸或三氟乙酸。
相對於N-三級丁氧基羰基哌啶甲酸醯胺衍生物(V)，用於去保護反應的酸的量較佳為0.5~100當量，更佳為1~30當量。
去保護反應之反應溶劑係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑、或者二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
去保護反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
去保護反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~50小時。
用於去保護反應的N-三級丁氧基羰基哌啶甲酸醯胺衍生物(V)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
(第3步驟)
相對於哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)，縮合反應中所使用之有機酸氯化物衍生物(VII)、有機酸酸酐衍生物(VIII)或有機酸衍生物(IX)的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為用於縮合反應的縮合劑，可列舉例如：EDC‧HCl、COMU、HATU或HBTU，但較佳為HATU或HBTU。
作為用於縮合反應的鹼，可列舉例如：三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；或者彼等之混合物，但較佳為三乙胺或二異丙基乙胺等之有機鹼。
相對於哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)，用於縮合反應的鹼的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~5當量。
用於縮合反應的哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)可 為游離體，亦可為鹽酸鹽等之鹽。
用於縮合反應的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑；或者乙腈或丙腈等之腈系溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之鹵素系溶劑、或者DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑。
縮合反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
縮合反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為0.5~30小時。
用於縮合反應的哌啶甲酸醯胺衍生物(VI)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
縮合反應中所使用之有機酸氯化物衍生物(VII)、有機酸酐衍生物(VIII)及有機酸衍生物(IX)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
流程圖1中所示之苯胺衍生物(III)中，m為1之苯胺衍生物(III-a)，例如，如流程圖2中所示，可藉由下列方式獲得：苯甲酸衍生物(X)的還原反應(第1步驟)；接著，第1步驟所得之苄醇衍生物(XI)的氧化反應(第2步驟)；接著，第2步驟所得之苯甲醛衍生物(XII)與胺衍生物(XIII)或胺衍生物(XIV)之還原胺化反應(第3步驟)；接著，於金屬及酸存在下，第3步驟所得之硝基 苯基衍生物(XV)之還原反應(第4步驟)。
[式中，R1、R4、p、q、R5、R6及A係與上述定義相同]。
(第1步驟)
作為還原反應中所使用的還原劑，可列舉例如：氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰(lithium triethylborohydride)或硼烷THF錯合物，但較佳為硼烷THF錯合物。
相對於苯甲酸衍生物(X)，還原反應中所使用的還原劑的量較佳為0.25~100當量，更佳為0.5~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基 醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑，但較佳為THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為-78℃~100℃，更佳為-30℃~50℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為10分鐘~10小時。
還原反應中所使用的苯甲酸衍生物(X)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
還原反應中所使用的苯甲酸衍生物(X)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第2步驟)
作為氧化反應中所使用的氧化劑，可列舉例如：三氧化硫-吡啶、活化二甲亞碸、Dess-Martin試劑、二氧化錳或2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)(以下，TEMPO)。
相對於苄醇衍生物(XI)，氧化反應中所使用的氧化劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為0.8~5當量。
氧化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：吡啶等之芳香族胺系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；THF或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；或者彼等之混合溶劑。
氧化反應之反應溫度較佳為-78℃~100℃，更佳為-78℃~60℃。
氧化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為5分鐘~72小時，更佳為0.5~48小時。
氧化反應中所使用的苄醇酸衍生物(XI)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
(第3步驟)
相對於苯甲醛衍生物(XII)，還原胺化反應中所使用的胺衍生物(XIII)或胺衍生物(XIV)的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為還原胺化反應中所使用的還原劑，可列舉例如：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，但較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。
相對於苯甲醛衍生物(XII)，還原胺化反應中所使用的還原劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
還原胺化反應中所使用的反應溶劑係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
還原胺化反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
還原胺化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為0.5~30小時。
還原胺化反應中所使用的苯甲醛衍生物(XII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
還原胺化反應中所使用的胺衍生物(XIII)及胺衍生物(XIV)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第4步驟)
作為還原反應中所使用的金屬，可列舉例如鐵粉或氯化錫(II)，但較佳為鐵粉。
相對於硝基苯基衍生物(XV)，還原反應中所使用的金屬的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
作為還原反應中所使用的酸，可列舉例如：乙酸、鹽酸或氯化銨水溶液，但較佳為乙酸或氯化銨水溶液。
相對於硝基苯基衍生物(XV)，還原反應中所使用的酸的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑； 水或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑、二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑與水之混合溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
還原反應中所使用的硝基苯基衍生物(XV)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
流程圖1中所示之苯胺衍生物(III)中，m為0之苯胺衍生物(III-b)，例如，如流程圖3中所示，可藉由下列方式獲得：於鹼存在下，胺衍生物(XIII)或胺衍生物(XIV)之對氟苯基衍生物(XVI)的親核取代反應(第1步驟)；接著，於金屬及酸存在下，第1步驟所得之硝基苯基衍生物(XVII)的還原反應(第2步驟)。
[式中，R1、R4、p、q、R5、R6及A係與上述定義相同]。
(第1步驟)
相對於氟苯基衍生物(XVI)，親核取代反應中所使用 的胺衍生物(XIII)或胺衍生物(XIV)的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為用於親核取代反應的鹼，可列舉例如：三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基啉等之有機鹼；碳酸鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；六甲基二矽胺化鋰或二異丙基胺化鋰等之胺化鋰；三級丁醇鈉或三級丁醇鉀等之金屬烷氧化物；或者彼等之混合物，但較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基啉等之有機鹼、或者氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物。
相對於氟苯基衍生物(XVI)，親核取代反應中所使用的鹼的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
用於親核取代反應的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：THF、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚或二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；苯或甲苯等之芳香族烴系溶劑；DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑；水或者彼等之混合溶劑，但較佳為DMF或DMSO等之非質子性極性溶劑。
親核取代反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~160℃。
親核取代反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
親核取代反應中所使用的氟苯基衍生物(XVI)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
親核取代反應中所使用的氟苯基衍生物(XVI)、胺衍生物(XIII)及胺衍生物(XIV)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第2步驟)
作為還原反應中所使用的金屬，可列舉例如鐵粉或氯化錫(II)，但較佳為鐵粉。
相對於硝基苯基衍生物(XVII)，還原反應中所使用的金屬的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
作為還原反應中所使用的酸，可列舉例如：乙酸、鹽酸或氯化銨水溶液，但較佳為乙酸或氯化銨水溶液。
相對於硝基苯基衍生物(XVII)，還原反應中所使用的酸的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~10當量。
還原反應中所使用的反應溶劑，係因應使用的試劑之種類等而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；水或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑、二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑與水之混合溶劑。
還原反應之反應溫度較佳為0~200℃，更佳為50~150℃。
還原反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
還原反應中所使用的硝基苯基衍生物(XVII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
流程圖2及3中所示之胺衍生物(XIII)中，p為1、q為2之四氫異喹啉衍生物(XIII-a)，例如，如流程圖4中所示，可藉由下列方式獲得：利用三氟乙酸酐之苯乙胺衍生物(XVIII)的三氟乙醯基化反應(第1步驟)；接著，於多聚甲醛(paraformaldehyde)及酸存在下，第1步驟所得之三氟乙醯胺衍生物(XIX)的環化反應(第2步驟)；接著，第2步驟所得之四氫異喹啉衍生物(XX)的水解反應(第3步驟)。
[式中，R4係與上述定義相同]。
(第1步驟)
相對於苯乙胺衍生物(XVIII)，三氟乙醯基化反應中所使用的三氟乙酸酐的量較佳為0.5~20當量，更佳為1 ~5當量。
作為三氟乙醯基化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
三氟乙醯基化反應之反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為0~50℃。
三氟乙醯基化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
三氟乙醯基化反應中所使用的苯乙胺衍生物(XVIII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
三氟乙醯基化反應中所使用的苯乙胺衍生物(XVIII)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
(第2步驟)
相對於三氟乙醯胺衍生物(XIX)，環化反應中所使用的多聚甲醛的量較佳為0.5~20當量，更佳為1~5當量。
作為環化反應中所使用的酸，可列舉例如：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、濃硫酸、濃硝酸或磷酸等，但 較佳為乙酸及濃硫酸之混合液。
相對於三氟乙醯胺衍生物(XIX)，環化反應中所使用的酸的量較佳為0.5~100當量，更佳為1~50當量。
環化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑。
環化反應之反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為0~50℃。
環化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
環化反應中所使用的三氟乙醯胺衍生物(XIX)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
(第3步驟)
作為水解反應中所使用的鹼，可列舉例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或碳酸鉀等之無機鹼。
相對於四氫異喹啉衍生物(XX)，水解反應中所使用的鹼的量較佳為0.5~50當量，更佳為1~20當量。
作為水解反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或DMSO等之非質子性極性溶劑、或者二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
水解反應之反應溫度較佳為-20℃~200℃，更佳為0~150℃。
水解反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
水解反應中所使用的四氫異喹啉衍生物(XX)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
流程圖2及3中所示之胺衍生物(XIV)，例如，如流程圖5中所示，可藉由醛衍生物(XXI)與胺衍生物(XXII)之還原胺化反應、或醛衍生物(XXIII)與胺衍生物(XXIV)之還原胺化反應而得。
[式中，U表示氫原子、碳數1~5之烷基、碳數3~5之環烷基、碳數4或者5之環烷基烷基或-(CH2)r-1-OR7，R5、R6、r及R7係與上述定義相同]。
相對於醛衍生物(XXI)或醛衍生物(XXIII)，還原胺化反應中所使用的胺衍生物(XXII)或胺衍生物(XXIV)的量各自較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為還原胺化反應中所使用的還原劑，可列舉例如：硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，但較佳為三乙醯氧基硼氫化鈉。
相對於醛衍生物(XXI)或醛衍生物(XXIII)，還原胺化反應中所使用的還原劑的量較佳為0.5~10當量，更佳為1~3當量。
作為還原胺化反應中所使用的反應溶劑，係因應所使用的試劑之種類而適當選擇，但只要不阻礙反應則無特別限定，可列舉例如：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；二乙基醚、THF、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或 1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑。
還原胺化反應之反應溫度較佳為-78℃~200℃，更佳為-20℃~100℃。
還原胺化反應之反應時間係因應反應溫度等之條件而適當選擇，但較佳為1~30小時。
還原胺化反應中所使用的醛衍生物(XXI)及醛衍生物(XXIII)之反應開始時的濃度較佳為1mmol/L~1mol/L。
還原胺化反應中所使用的胺衍生物(XXII)、胺衍生物(XXIV)、醛衍生物(XXI)及醛衍生物(XXIII)可購入、或者可藉由周知之方法或依據其之方法來製造。
本發明之醫藥、RORγ拮抗劑、及自體免疫疾病之治療劑或預防劑，其特徵在於含有環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為有效成分。上述之自體免疫疾病較佳為乾癬。
「RORγ拮抗劑」意指抑制RORγ之功能，而具有使其活性消失或減弱的作用的化合物。
「自體免疫疾病」係因過度的免疫反應攻擊自己正常的細胞或組織而引起症狀的疾病的總稱，可列舉例如：多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症(scleroderma)、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡或皮肌炎(Dermatomyositis)。又，本發明之自體免疫疾病包含痤瘡、白斑症(vitiligo)或斑禿(alopecia areata)。
「過敏性疾病」係指源自對特定抗原過度地引起免疫反應的疾病，可列舉例如：過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、支氣管性氣喘、兒童氣喘或食物過敏。
「乾癬」係指伴隨下述之皮膚的發炎性疾病：免疫細胞之浸潤及活化、與伴隨其之表皮肥厚。典型地，於全身各處，於紅色的皮疹之上附著有厚的白色鱗屑，而引起其剝落的脫屑的症狀。就乾癬而言，可列舉例如：尋常性乾癬、膿疱性乾癬、關節病型乾癬、滴狀乾癬、乾癬性紅皮症。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，其特徵在於藉由抑制RORγ與共活化劑之結合，而抑制RORγ之功能。因已知RORγ與各式各樣的疾病有關，又，藉由其功能之抑制，可期待病況之改善或症狀之緩解，故環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽可使用作為對於藉由抑制RORγ之功能而可期待病況之改善或症狀之緩解的疾病的醫藥，尤其，可使用作為自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑。上述之自體免疫疾病之治療劑或預防劑，較佳為可使用作為多發性硬化症、乾癬、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸道疾病、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎、風濕性多發性肌痛症、硬皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮肌炎、痤瘡、白斑症或斑禿之治療劑或預防劑，更佳可 使用作為乾癬之治療劑或預防劑。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽具有抑制RORγ與共活化劑之結合的RORγ拮抗劑活性，可使用活體外(in vitro)試驗來評價。作為活體外試驗，可列舉例如：評價RORγ與促效劑(agonist)(例如：膽固醇)之結合的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)、評價RORγ之配體結合域與共活化劑之結合的方法(國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。又，RORγ之轉錄活性抑制作用可使用各種報導基因(reporter gene)分析來評價(國際公開第2012/158784號、國際公開第2012/064744號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽抑制RORγ之功能，可使用源自脾臓或末梢血液等之各種臓器的淋巴球細胞，以IL-17之產生或Th17細胞分化為指標而評價。作為將IL-17產生作為指標的方法，可列舉例如：使用小鼠脾細胞，測定因IL-23刺激所致的IL-17產生的方法(The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，第3號，p.1910-1914)。作為將Th17細胞分化作為指標的方法，可列舉例如：使用源自小鼠脾細胞或人類PBMC的CD4陽性初始T細胞(native T cell)，以各種細胞介素(例如：IL-1β、IL-6、IL-23及/或TGF-β)與各種抗體(例如：抗CD3抗體、抗CD28抗體、抗IL-4抗體、抗IFN-γ 抗體及/或抗IL-2抗體)加以刺激而使之分化為Th17，測定IL-17產生量或IL-17陽性細胞比例等的方法(國際公開第2012/158784號、國際公開第2013/018695號)。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽對於自體免疫疾病之治療或預防為有效，可使用病況模式來評價。作為病況模式，可列舉例如：實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式(Journal of Neuroscience Research，2006年，第84卷，p.1225-1234)、咪喹莫特(Imiquimod)誘發乾癬模式(Journal of Immunology，2009年，第182卷，p.5836-5845)、膠原蛋白關節炎模式(Annual Review of Immunology，1984年，第2卷，p.199-218)、全身性紅斑狼瘡之自然發病模式(Nature，2000年，第404卷，p.995-999)、TNBS誘發大腸炎模式(European Journal of Pharmacology，2001年，第431卷，p.103-110)、僵直性脊椎炎模式(Arthritis Research & Therapy，2012年，第14卷，p.253-265)、實驗性自體免疫性葡萄膜炎模式(Journal of Immunology，2006年，第36卷，p.3071-3081)、硬皮症模式(Journal of Investigative Dermatology，1999年，第112卷，p.456-462)、血管炎模式(The Journal of Clinical Investigation，2002年，第110卷，p.955-963)、天疱瘡模式(The Journal of Clinical Investigation，2000年，第105卷，p.625-631)、類天疱瘡模式(Experimental Dermatology，2012年，第21卷，p.901-905)、皮肌炎模式(American Journal of Pathology，1985年，第120卷，p.323-325)、痤瘡之自然發病模式(European Journal of Dermatology，2005年，第15卷，p.459-464)、白斑症模式(Pigment Cell & Melanoma Research，2014年，第27卷，p.1075-1085)、或斑禿模式(Journal of Investigative Dermatology，2015年，第135卷，p.2530-2532)。實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式一般作為多發性硬化症之模式。又，咪喹莫特誘發乾癬模式一般作為乾癬之模式。
又，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽對於過敏性疾病之治療或預防為有效，可使用病況模式來評價。作為病況模式，可列舉例如：二硝基氟苯(以下，DNFB)誘發過敏性皮膚炎模式(Pharmacological Reports，2013年，第65卷，p.1237-1246)、唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式(Journal of Investigative Dermatology，2014年，第134卷，p.2122-2130)、卵白蛋白誘發過敏性鼻炎模式(Journal of Animal Science，2010年，第81卷，p.699-705)、IgE誘發過敏性結膜炎模式(British Journal of Ophthalmology，2012年，第96卷，p.1332-1336)、過敏性胃腸炎模式(Gastroenterology，1997年，第113卷，p.1560-1569)、卵白蛋白誘發氣喘模式(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，1997年，第156卷，p.766-775)、或卵白蛋白誘發食物過敏模式(Clinical & Experimental Allergy，2005年，第35卷，p.461-466)。DNFB誘發過敏性皮膚炎模式一般作為過敏 性皮膚炎之模式，特別是作為接觸性皮膚炎模式。又，唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式一般作為異位性皮膚炎之模式。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽之對自體免疫疾病或過敏性疾病之治療或預防的有效性，可使用上述之活體外試驗，例如：將RORγ之配體結合域與共活化劑之結合量的降低、或RORγ之功能之指標的IL-17產生量之降低作為指標來評價。又，對多發性硬化症之治療或預防的有效性，可使用上述之實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式，例如：將多發性硬化症之特徴的指標的神經症狀分數降低作為指標來評價。又，對乾癬之治療或預防的有效性，可使用上述之咪喹莫特誘發乾癬模式，例如：將伴隨乾癬模式之症狀進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對過敏性皮膚炎，特別是對接觸性皮膚炎之治療或預防的有效性，可使用上述之DNFB誘發過敏性皮膚炎模式，例如：將伴隨皮膚炎症狀之進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低作為指標來評價。又，對異位性皮膚炎之治療或預防的有效性，可使用上述之唑啉酮誘發異位性皮膚炎模式，例如：將伴隨皮膚炎症狀之進行所增加的耳殼等之皮膚厚度的降低為指標來評價。
環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，於對哺乳動物(例如：小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、狗、貓、猴子、牛、綿羊或 人類)，特別是對人類投與的情形，可用於作為有用的醫藥(特別是，自體免疫疾病或過敏性疾病之治療劑或預防劑)。將環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為醫藥而於臨床上使用時，可直接使用環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽、或者摻合藥理學容許載體，而經口或非經口地投與。上述醫藥，因應需要，可適當混合黏合劑、賦形劑、潤滑劑、崩散劑、甜味劑、安定劑、矯味劑、香料、著色劑、流化劑、保存劑、緩衝劑、溶解輔助劑、乳化劑、界面活性劑、懸浮化劑、稀釋劑或等張化劑等之添加劑。作為藥理學容許載體，可列舉此等之添加劑。又，上述之醫藥，可適當使用此等藥劑用載體，藉由通常之方法來製造。作為上述之醫藥之投與形態，可列舉例如：利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等的口服劑；利用吸入劑、注射劑、栓劑或液劑等的非口服劑；或者用以局部投與的軟膏劑、霜劑(creams)或貼劑。又，亦可作成周知之持續型製劑。
作為黏合劑，可列舉例如：糖漿、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、聚氯乙烯或黃蓍膠(tragacanth)。
作為賦形劑，可列舉例如：砂糖、乳糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸。
作為潤滑劑，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、滑石或矽石。
作為崩散劑，可列舉例如澱粉或碳酸鈣。
作為甜味劑，可列舉例如：葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油或單糖漿。
上述之醫藥較佳為含有0.00001~90重量%之環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，更佳為含有0.01~70重量%。用量係因應患者之症狀、年齡及體重、以及投與方法而適當選擇，但作為對成人的有效成分量，注射劑的情形較佳為每1日0.1μg~1g，經口劑的情形較佳為每1日1μg~10g，貼劑的情形較佳為每1日1μg~10g，各自可1次投與或分成數次投與。
上述醫藥為了補充或增強其治療或預防效果、或者減少投與量，亦可與其他藥劑適量摻合或併用來使用。
藉由以下之參考例及實施例進一步詳細說明本發明，但本發明並未受此等所限定。
[實施例]
關於為參考例及實施例之化合物之合成所使用的化合物且未記載合成法者，係使用市售之化合物。以下之參考例及實施例中之「室溫」通常表示約10℃~約35℃。%於產率係表示mol/mol%，於管柱層析及高效液相層析所使用的溶劑係表示體積%，於其他，只要未特別指明則表示重量%。NMR資料中所示之溶劑名係表示測定所使用的溶劑。又，400MHz NMR光譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)來測定。化 學位移係以四甲基矽烷作為基準，以δ(單位：ppm)表示，信號係各自以s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙重峰)、dq(雙重四重峰)、td(三重雙重峰)、tt(三重三重峰)表示。羥基、胺基等之質子非常緩和的波峰的情形並未記載。ESI-MS光譜係使用Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology公司)來測定。矽膠係使用矽膠60(Merck公司)，胺矽膠係使用胺矽膠DM1020(Fuji Silysia Chemical公司)，層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。
(參考例1)2-氯-4-硝基苯甲醛之合成：
將2-氯-4-硝基苯甲酸(10.0g，49.6mmol)溶解於THF(99.2mL)中，於0℃添加硼烷THF錯合物-THF溶液(0.95M，62.7mL，59.5mmol)，升溫至室溫。於50℃攪拌2小時後，將反應液添加至1M鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於氯仿(99.2mL)，於室溫添加二氧化錳(32.3g，372mmol)。於50℃攪拌24小時後，將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例1之化合物)(8.37g， 45.1mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),10.55(s,1H).
(參考例2)2-(2-氯-4-硝苄基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例1之化合物(0.150g，0.808mmol)溶解於二氯甲烷(8.08mL)中，於0℃添加1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.137g，0.808mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.393g，1.86mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例2之化合物)(0.147g，0.486mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.83(t,J=5.9Hz,2H),2.95(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.86(s,2H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),7.15-7.17(m,3H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=303(M+H)+.
(參考例3)(R)-2-((3-氯-4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例2之化合物(0.146g，0.482mmol)溶解於THF(2.41mL)，於室溫添加乙醇(2.41mL)、蒸餾水(2.41mL)、鐵粉(0.108g，1.93mmol)及乙酸(0.276mL，4.82mmol)。於70℃攪拌3小時後，將反應液過濾，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMF(3.67mL)，於室溫添加HATU(0.209g，0.550mmol)、(R)-N-Boc-哌啶甲酸(0.109g，0.477mmol)及三乙胺(0.102mL，0.733mmol)。於同溫度攪拌15小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=70/30~50/50)純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例3之化合物)(0.136g，0.281mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.51(m,3H),1.52(s,9H),1.65-1.70(m,3H),2.29-2.31(m,1H),2.78-2.87(m,5H),3.69(s,2H),3.75(s,2H),4.09-4.11(m,1H),4.85(s,1H),6.99(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.10(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H).
(實施例1)(R)-N-(3-氯-4-((3,4-二氫異喹啉 -2(1H)-基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
將參考例3之化合物(0.100g，0.207mmol)溶解於二氯甲烷(2.07mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.239mL，3.10mmol)。於室溫攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(2.06mL)中，於0℃添加三乙胺(0.144mL，1.03mmol)及甲磺醯氯(0.0242mL，0.310mmol)。於室溫攪拌12小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=30/70)純化。將所得到的純化物溶解於二乙基醚(2.0mL)中，於室溫添加4M氯化氫-二乙基醚溶液(1.0mL)。濾取析出的固體，乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例1之化合物)(0.0350g，0.0702mmol，34%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.47-1.61(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.87-1.96(m,1H),2.18(d,J=14.2Hz,1H),2.94(s,3H),3.20(t,J=6.2Hz,2H),3.59-3.70(m,4H),4.45(d,J=6.9Hz,2H),4.58(d,J=8.2Hz,2H),4.67(dd,J=5.9,2.3Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.24-7.33(m,3H),7.62(s,2H),7.99(s,1H).
ESI-MS：m/z=462(M+H)+.
(參考例4)2,2,2-三氟-N-(4-甲基苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(4-甲基苯基)乙胺(0.532mL，3.70mmol)溶解於二氯甲烷(12.3mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(0.575mL，4.07mmol)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例4之化合物)(0.525g，2.27mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(s,3H),2.85(t,J=6.9Hz,2H),3.60(q,J=6.6Hz,2H),6.28(brs,1H),7.08(d,J=8,2Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H).
ESI-MS：m/z=232(M+H)+.
(參考例5)2,2,2-三氟-1-(7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(0.454mL)及乙酸(2.27mL)之混合液中，於0℃添加參考例4之化合物(0.525g，2.27mmol)及多聚甲醛(0.102g，3.41mmol)。於室溫攪拌36小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~80/20)純化，得 到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例5之化合物)(0.335g，1.38mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(s,3H),2.91(q,J=5.8Hz,2H),3.83(t,J=5.9Hz,1.3H),3.87(t,J=6.2Hz,0.7H),4.71(s,0.7H),4.76(s,1.3H),6.95(d,J=11.9Hz,1H),7.06(d,J=10.1Hz,2H).
(參考例6)7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例5之化合物(0.335g，1.38mmol)溶解於乙醇(4.17mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(3.79mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例6之化合物)(0.185g，1.26mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(s,3H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),3.12(t,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),6.83(s,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=148(M+H)+.
(參考例7)2-(2-氯-4-硝苄基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例6之化合物(0.184g，1.25mmol)溶解於二氯 甲烷(3.75mL)中，於室溫添加參考例1之化合物(0.230g，1.25mmol)及乙酸(0.0354mL)。於室溫攪拌10分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.393g，1.86mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例7之化合物)(0.349g，1.01mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(s,3H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.91(t,J=5.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.85(s,2H),6.83(s,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=317(M+H)+.
(參考例8)3-氯-4-((7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考例7之化合物(0.335g，1.06mmol)溶解於THF(1.06mL)中，於室溫添加乙醇(1.06mL)、蒸餾水(1.06mL)、鐵粉(0.295g，5.29mmol)及乙酸(0.303mL，5.29mmol)。於50℃攪拌2小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。 將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~65/35)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例8之化合物)(0.271g，0.945mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27(s,3H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.68(s,4H),6.56(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.82(s,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=287(M+H)+.
(參考例9)(R)-2-((3-氯-4-((7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例8之化合物(0.0400g，0.139mmol)及(R)-N-Boc-哌啶甲酸(0.0384g，0.167mmol)溶解於DMF(0.465mL)，於室溫添加HATU(0.0636g，0.167mmol)及二異丙基乙胺(0.0365mL，0.209mmol)。於同溫度攪拌19小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~75/25)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例9之化合物)(0.0551g，0.111mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.71(m,15H),2.28(s,3H),2.33(d,J=13.7Hz,1H),2.75-2.87(m,5H),3.65(s,2H),3.74(s,2H),4.07(brs,1H),4.85(s,1H),6.82(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(實施例2)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例9之化合物(0.0550g，0.110mmol)溶解二氯甲烷(0.552mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.128mL，1.66mmol)。於室溫攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解二氯甲烷(0.552mL)，於0℃添加三乙胺(0.0770mL，0.552mmol)及乙酸酐(0.0153mL，0.166mmol)。於室溫攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=30/70~10/90)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例2之化合物)(0.0421g，0.0957mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.60(m,2H), 1.71-1.79(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.21(s,3H),2.27(s,3H),2.28(d,J=9.1Hz,1H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.85(t,J=5.5Hz,2H),3.15(td,J=13.3,2.7Hz,1H),3.64(s,2H),3.73(s,2H),3.77(d,J=13.7Hz,1H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),8.41(brs,1H).
ESI-MS：m/z=440(M+H)+.
(參考例10)N-(4-氯苯乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺之合成：
使用2-(4-氯苯基)乙胺代替2-(4-甲基苯基)乙胺，除此之外係藉由與參考例4同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例10之化合物)(0.410g，1.63mmol，51%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.87(t,J=7.1Hz,2H),3.61(q,J=6.7Hz,2H),6.29(brs,1H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=252(M+H)+.
(參考例11)1-(7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮之合成：
使用參考例10之化合物代替參考例4之化合物，除 此之外係藉由與參考例5同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例11之化合物)(0.311g，1.18mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.93(q,J=6.0Hz,2H),3.84(t,J=5.7Hz,1.3H),3.89(t,J=6.1Hz,0.7H),4.71(s,0.7H),4.77(s,1.3H),7.09-7.23(m,3H).
(參考例12)7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用參考例11之化合物代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例12之化合物)(0.192g，1.15mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.75(t,J=5.9Hz,2H),3.12(t,J=5.9Hz,2H),3.98(s,2H),7.00(s,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.2,2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=168(M+H)+.
(參考例13)7-氯-2-(2-氯-4-硝苄基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用參考例12之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例13之化合物)(0.342g，1.01mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.81(t,J=5.5Hz,2H),2.90(t,J=5.7Hz,2H),3.69(s,2H),3.86(s,2H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.12(dd,J=8.2,2.3Hz,1H)8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=337(M+H)+.
(參考例14)3-氯-4-((7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例13之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例14之化合物)(0.270g，0.879mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.76(t,J=5.9Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.68(s,2H),3.70(s,2H),6.57(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),7.08(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=307(M+H)+.
(參考例15)(R)-2-((3-氯-4-((7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例14之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例15之化合物)(0.0534g，0.103mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.70(m,15H),2.33(d,J=12.3Hz,1H),2.76-2.86(m,5H),3.64(s,2H),3.74(s,2H),4.06(brs,1H),4.85(s,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=518(M+H)+.
(實施例3)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例15之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例3之化合物)(0.0390g，0.0847mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.61(m,2H), 1.71-1.78(m,2H),1.90-1.99(m,1H),2.21(s,3H),2.28(d,J=12.8Hz,1H),2.76(t,J=5.9Hz,2H),2.84(t,J=5.5Hz,2H),3.14(td,J=13.4,2.9Hz,1H),3.64(s,2H),3.73(s,2H),3.77(d,J=12.8Hz,1H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),8.44(brs,1H).
ESI-MS：m/z=460(M+H)+.
(參考例16)2,2,2-三氟-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(4-三氟甲基苯基)乙胺(1.68mL，10.6mmol)溶解於二氯甲烷(35.2mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(1.64mL，11.6mmol)。於室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~75/25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例16之化合物)(2.60g，9.12mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.30(brs,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=284(M-H)-.
(參考例17)2,2,2-三氟-1-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(6.54mL)及乙酸(5.02mL)之混合液中，於0℃添加參考例16之化合物(1.00g，3.51mmol)及多聚甲醛(0.158g，5.26mmol)。於室溫攪拌17小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例17之化合物)(0.961g，3.23mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00-3.04(m,2H),3.88(t,J=5.7Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.81(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.31(t,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=11.4Hz,1H),7.49(t,J=9.4Hz,1H).
(參考例18)7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例17之化合物(0.400g，1.35mmol)溶解於乙醇(4.08mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(3.70mL)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例18之化合物)(0.251g，1.25mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.06(s,2H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+.
(參考例19)2-(2-氯-4-硝苄基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例18之化合物(10.0g，49.7mmol)溶解於二氯甲烷(148mL)中，於室溫添加參考例1之化合物(9.04g，49.7mmol)及乙酸(1.40mL)。於室溫攪拌10分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.5g，73.1mmol)。於室溫攪拌14小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以再結晶(正己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例19之化合物)(12.9g，34.8mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.5Hz,2H),3.76(s,2H),3.88(s,2H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例20)3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考例19之化合物(15.6g，42.1mmol)溶解於THF(42.1mL)中，於室溫添加乙醇(42.1mL)、蒸餾水(42.1mL)、鐵粉(11.8g，210mmol)及乙酸(12.0mL，210mmol)。於50℃攪拌1.5小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20~70/30)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例20之化合物)(13.9g，40.8mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.70(d,J=2.7Hz,6H),6.57(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.26(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例21)(R)-2-((3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將參考例20之化合物(13.5g，39.6mmol)及 (R)-N-Boc-哌啶甲酸(10.9g，47.5mmol)溶解於DMF(132mL)中，於0℃添加HATU(18.1g，47.5mmol)及二異丙基乙胺(10.4mL，59.4mmol)。於室溫攪拌10小時後，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以正己烷/二乙基醚(1：2)萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~80/20)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例21之化合物)(14.5g，26.3mmol，66%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.70(m,15H),2.32(d,J=12.8Hz,1H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.82-2.86(m,1H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.77(s,2H),4.08(brs,1H),4.86(d,J=4.6Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.30(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(參考例22)(R)-N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例21之化合物(14.5g，26.3mmol)溶解於二氯甲烷(97.0mL)中，於0℃添加三氟乙酸(24.3mL， 315mmol)。於室溫攪拌4小時後，於反應液中添加4M氫氧化鈉水溶液加以中和，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以再結晶(正己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例22之化合物)(11.0g，24.4mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43-1.62(m,4H),1.79-1.84(m,1H),1.99-2.05(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.81(t,J=5.9Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.03-3.08(m,1H),3.35(dd,J=9.4,3.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.77(s,2H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),8.92(s,1H).
ESI-MS：m/z=226(M+H)+/2.
(實施例4)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例21之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例4之化合物)(0.0307g，0.0622mmol，34%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.58(m,3H), 1.73(d,J=11.4Hz,2H),1.96(d,J=12.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.28(d,J=13.3Hz,1H),2.79(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.5Hz,2H),3.15(td,J=13.0,2.7Hz,1H),3.70(s,2H),3.77(s,2H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),7.21-7.25(m,2H)7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),8.46(brs,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(實施例5)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例22之化合物(11.0g，24.3mmol)溶解於DMF(81.0mL)中，於0℃添加2-(1H-四唑-1-基)乙酸(3.74g，29.2mmol)、HATU(11.1g，29.2mmol)及二異丙基乙胺(6.38mL，36.5mmol)。於室溫攪拌16小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~0/100)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例5之化合物)(9.17g，16.3mmol，67%)。使用掌性管柱分析的結果，所得到的實施例5之化合物之滯留時間為8.1分鐘，此時之光學 純度為99.8%ee。使用掌性管柱之分析條件如下。
測定儀器：島津製作所 高效液相層析儀LC-2010CHT
管柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES股份有限公司CHIRALCEL OZ-3R 0.46cmφ×15cm粒子徑3μm
管柱溫度：40℃
移動相：(A液)20mM磷酸二氫鉀水溶液、(B液)乙腈
移動相之組成：以A液：B液=45：55送液30分鐘。
流速：1.0mL/分鐘
檢測：UV(210nm)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.82(m,4H),1.93(t,J=13.0Hz,2H),2.28(d,J=5.7Hz,1H),2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.50-3.56(m,1H),3.70(s,2H),3.76(s,2H),5.17(d,J=5.0Hz,1H),5.39(d,J=16.5Hz,1H),5.47(d,J=16.5Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.26(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.92(s,1H),8.85(s,1H).
ESI-MS：m/z=562(M+H)+.
(實施例6)(R)-1-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸代替2-(1H-四唑-1-基)乙酸，除此之外係藉由與實施例5同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例6之化合物)(0.0578g，0.103mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53-1.58(m,1H),1.68-1.88(m,4H),2.25-2.28(m,1H),2.76-2.79(m,2H),2.91-2.94(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.66-3.68(m,1H),3.68(s,2H),3.73(s,2H),4.91(d,J=16.8Hz,1H),4.98(d,J=16.8Hz,1H),5.18-5.19(m,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),8.18(s,2H),8.68(s,1H).
ESI-MS：m/z=559(M-H)-.
(實施例7)(R)-N-(3-氯-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
使用參考例21之化合物代替參考例3之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例7之化合物)(0.0697g，0.0919mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.43-1.64(m,2H),1.69-1.80(m,2H),1.87-1.97(m,1H),2.19(d,J=15.1Hz,1H),2.94(s,3H),3.27-3.30(m,2H),3.60-3.71(m,4H),4.58(s,2H),4.65(s,2H),4.68(dd,J=5.9,1.8Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.63(m,3H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=530(M+H)+.
(參考例23)2,2,2-三氟-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)乙醯胺之合成：
將2-(3-三氟甲基苯基)乙胺(1.67mL，10.6mmol)溶解於二氯甲烷(35.2mL)中，於0℃添加三氟乙酸酐(1.64mL，11.6mmol)。於室溫攪拌4小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~75/25)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(以下，參考例23之化合物)(2.52g，8.83mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(q,J=6.7Hz,2H),6.31(brs,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=284(M-H)-.
(參考例24)2,2,2-三氟-1-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮：
及、
(參考例25)2,2,2-三氟-1-(8-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮之合成：
於濃硫酸(6.54mL)及乙酸(5.02mL)之混合液中，於0℃添加參考例23之化合物(1.00g，3.51mmol)及多聚甲醛(0.158g，5.26mmol)。於室溫攪拌17小時後，將反應液添加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化，分別得到先洗提出之呈白色固體之標題化合物(以下，參考例24之化合物)(0.502g，1.69mmol，48%)及後洗提出之呈白色固體之標題化合物(以下，參考例25之化合物)(0.379g，1.28mmol，36%)。
(參考例24之化合物)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.02(q,J=6.1Hz,2H),3.88(t,J=5.9Hz,1.3H),3.93(t,J=6.2Hz,0.7Hz),4.80(s,0.7H),4.85(s,1.3H),7.23-7.30(m,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H).
(參考例25之化合物)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03-3.06(m,2H),3.88(t, J=5.9Hz,1.1H),3.92(t,J=6.2Hz,0.9Hz),4.93(s,0.9H),5.00(s,1.1H),7.33-7.38(m,2H),7.56-7.59(m,1H).
(參考例26)6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例24之化合物(0.300g，1.01mmol)溶解於乙醇(3.06mL)中，於0℃添加2M氫氧化鈉水溶液(2.78mL)。於室溫攪拌7小時後，將反應液減壓濃縮，添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例26之化合物)(0.185g，0.920mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85(t,J=5.9Hz,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),4.05(s,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+.
(參考例27)2-(2-氯-4-硝苄基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將參考例26之化合物(7.50g，37.3mmol)溶解於二氯甲烷(113mL)中，於室溫添加參考例1之化合物(6.92g，37.3mmol)及乙酸(1.07mL)。於室溫攪拌15分鐘後，於0℃添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.9g，55.9mmol)。於室溫 攪拌4小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~85/15)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例27之化合物)(12.1g，32.5mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85(t,J=5.7Hz,2H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.77(s,2H),3.88(s,2H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例28)3-氯-4-((6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
將參考27之化合物(11.5g，31.0mmol)溶解於THF(38.8mL)中，於室溫添加乙醇(38.8mL)、蒸餾水(38.8mL)、鐵粉(8.66g，155mmol)及乙酸(8.88mL，155mmol)。於50℃攪拌2.5小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=85/15~70/30)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例28之化合物)(10.6g，40.8mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,6H),6.57(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例29)(R)-2-((3-氯-4-((6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例28之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例29之化合物)(0.106g，0.192mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52-1.72(m,15H),2.33(s,1H),2.81(t,J=5.7Hz,3H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.77(s,2H),4.08(brs,1H),4.85(s,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例8)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
將參考例29之化合物(0.0500g，0.0906mmol)溶解於二氯甲烷(0.906mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.105mL，1.36mmol)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(0.906mL)中，於0℃添加三乙胺(0.0631mL，0.453mmol)及乙醯氯(0.0128mL，0.136mmol)。於室溫攪拌12小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~5/95)純化。將所得到的純化物溶解於乙酸乙酯(1.0mL)中，於室溫添加10重量%氯化氫-甲醇溶液(1.0mL)。將反應液減壓濃縮後，進行晶析(乙酸乙酯/二乙基醚)，過濾，將濾取之固體乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例8之化合物)(0.0196g，0.0370mmol，41%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.52-1.67(m,2H),1.74-1.88(m,3H),2.19-2.26(m,4H),3.30(t,J=6.2Hz,2H),3.58(td,J=12.8,3.2Hz,1H),3.70(brs,2H),3.90(d,J=13.3Hz,1H),4.55(s,2H),4.62(s,2H),5.22(dd,J=6.2,2.5Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.71(m,3H),8.00(s,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(參考例30)8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹 啉之合成：
使用參考例25之化合物代替參考例5之化合物，除此之外係藉由與參考例6同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例30之化合物)(0.190g，0.944mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.87(t,J=5.9Hz,2H),3.15(t,J=5.9Hz,2H),4.17(s,2H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+.
(參考例31)2-(2-氯-4-硝苄基)-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用參考例30之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例2同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例31之化合物)(0.296g，0.798mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.82(t,J=5.9Hz,2H),3.01(t,J=5.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.91(s,2H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例32)3-氯-4-((8-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例31之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例32之化合物)(0.192g，0.563mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.80(t,J=5.7Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,6H),6.57(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H).
ESI-MS：m/z=341(M+H)+.
(參考例33)(R)-2-((3-氯-4-((8-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例32之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例33之化合物)(0.100g，0.181mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.73(m,15H),2.35(s,1H),2.76(t,J=5.9Hz,2H),2.82(td,J=13.4,2.9Hz, 1H),2.95(t,J=5.9Hz,2H),3.79(s,2H),3.89(s,2H),4.08(brs,1H),4.85(s,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.30(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=552(M+H)+.
(實施例9)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((8-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
使用參考例33之化合物代替參考例29之化合物，除此之外係藉由與實施例8同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例9之化合物)(0.0375g，0.0707mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.52-1.60(m,2H),1.72-1.79(m,3H),2.18-2.23(m,4H),3.28(t,J=6.4Hz,2H),3.55(td,J=12.7,3.4Hz,1H),3.65(brs,2H),3.86(d,J=13.7Hz,1H),4.59(s,2H),4.63(s,2H),5.19(dd,J=6.4,2.3Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.60-7.67(m,3H),7.97(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=494(M+H)+.
(參考例34)2-氟-4-硝基苯甲醛之合成：
將2-氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，5.40mmol)溶解於THF(10.1mL)中，於0℃添加硼烷THF錯合物-THF溶液(0.90M，9.00mL，8.10mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(15.2mL)中，於0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15.2mL)、溴化鉀(0.181g，1.52mmol)、TEMPO(0.0048g，0.030mmol)及6重量%次氯酸鈉水溶液(1.89mL)。於同溫度攪拌3小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5~90/10)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例34之化合物)(0.128g，0.757mmol，14%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07-8.11(m,2H),8.14-8.17(m,1H),10.45(s,1H).
(參考例35)2-(2-氟-4-硝苄基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用參考例18之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽之化合物、使用參考例34之化合物代替參考例1之 化合物，除此之外係藉由與參考例2同樣的流程，得到呈淡褐色固體之標題化合物(以下，參考例35之化合物)(0.126g，0.356mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.82(t,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.85(s,2H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=7.8Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.5,1.6Hz,1H).
ESI-MS：m/z=355(M+H)+.
(參考例36)3-氟-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例35之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例36之化合物)(0.0695g，0.214mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),3.66(s,4H),3.75(brs,2H),6.39(dd,J=11.9,2.3Hz,1H),6.44(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.15(t,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.35(dd,J=8.2,1.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=325(M+H)+.
(參考例37)(R)-2-((3-氟-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶 -1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例36之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例37之化合物)(0.0485g，0.0906mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.72(m,15H),2.33(d,J=11.9Hz,1H),2.77-2.84(m,3H),2.94(t,J=5.7Hz,2H),3.67(s,2H),3.72(s,2H),4.07(brs,1H),4.85(s,1H),7.08(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.26(m,1H),7.34-7.38(m,2H),7.54(dd,J=11.7,2.1Hz,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+H)+.
(實施例10)(R)-1-乙醯基-N-(3-氟-4-((7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例37之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例10之化合物)(0.0140g，0.0293mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.21(s,3H),2.28(d,J=13.7Hz,1H),2.77(t,J=5.9Hz,2H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),3.15(td,J=13.3,2.7Hz,1H),3.67(s,2H),3.71(s,2H),3.76(d,J=13.7Hz,1H),5.26(d,J=5.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.34(t,J=8.2Hz,2H),7.52(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),8.49(brs,1H).
ESI-MS：m/z=460(M+H)+.
(參考例38)1-(2-氯-4-硝苄基)吲哚啉之合成：
使用吲哚啉代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例2同樣的流程，得到呈褐色固體之標題化合物(以下，參考例38之化合物)(0.406g，1.41mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.09(t,J=8.2Hz,2H),3.49(t,J=8.2Hz,2H),4.39(s,2H),6.33(d,J=7.8Hz,1H),6.74(td,J=7.3,0.9Hz,1H),7.05(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例39)3-氯-4-(吲哚啉-1-基甲基)苯胺之合成：
使用參考例38之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例39之化合物)(0.139g，0.537mmol，52%)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.98(t,J=8.2Hz,2H),3.36(t,J=8.2Hz,2H),3.69(brs,2H),4.23(s,2H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.66(td,J=7.3,0.9Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.05(td,J=7.8,1.4Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=259(M+H)+.
(參考例40)(R)-2-((3-氯-4-(吲哚啉-1-基甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例39之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例40之化合物)(0.0887g，0.189mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.73(m,15H),2.33(d,J=11.4Hz,1H),2.82(t,J=11.4Hz,1H),3.01(t,J=8.5Hz,2H),3.40(t,J=8.2Hz,2H),4.07(brs,1H),4.29(s,2H),4.85(brs,1H),6.44(d,J=7.8Hz,1H),6.68(t,J=7.3Hz, 1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例11)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
使用參考例40之化合物代替參考例29之化合物，除此之外係藉由與實施例8同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例11之化合物)(0.0313g，0.0760mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.45(m,2H),1.58-1.68(m,3H),2.06(s,3H),2.12(d,J=14.2Hz,1H),2.90(t,J=8.0Hz,2H),3.29(t,J=8.5Hz,2H),3.41(s,1H),3.75(d,J=13.3Hz,1H),4.26(s,2H),5.10(d,J=4.1Hz,1H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),6.60(t,J=7.3Hz,1H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=6.9Hz,1H),7.38-7.53(m,2H),7.85-7.90(m,1H).
ESI-MS：m/z=412(M+H)+.
(參考例41)1-(2-氯-4-硝苄基)-5-(三氟甲基)吲哚啉之合成：
使用5-(三氟甲基)吲哚啉代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例2同樣的流程，得到呈黃色固體之標題化合物(以下，參考例41之化合物)(0.0576g，0.161mmol，20%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.14(t,J=8.5Hz,2H),3.60(t,J=8.7Hz,2H),4.47(s,2H),6.3l(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),8.11(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例42)3-氯-4-((5-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例41之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈淡褐色固體之標題化合物(以下，參考例42之化合物)(0.0304g，0.0930mmol，58%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(t,J=8.5Hz,2H),3.48(t,J=8.5Hz,2H),3.72(s,2H),4.29(s,2H),6.44(d,J=8.2Hz,1H),6.54(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.29(d,J=9.1Hz,1H).
(參考例43)(R)-2-((3-氯-4-((5-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例42之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例43之化合物)(0.0324g，0.0602mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.73(m,15H),2.32(d,J=14.2Hz,1H),2.81(t,J=12.8Hz,1H),3.06(t,J=8.5Hz,2H),3.52(t,J=8.5Hz,2H),4.07(brs,1H),4.36(s,2H),4.85(brs,1H),6.39(d,J=8.2Hz,1H),7.25-7.30(m,4H),7.80(s,1H).
ESI-MS：m/z=536(M-H)-.
(實施例12)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((5-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例43之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例12之化合物)(0.0106g，0.0221mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48-1.62(m,2H),1.71-1.80(m,2H),1.90-2.01(m,1H),2.21(s,3H),2.27(d,J=14.2Hz,1H),3.05(t,J=8.5Hz,2H),3.15(td,J=13.2, 2.6Hz,1H),3.50(t,J=8.5Hz,2H),3.77(d,J=12.8Hz,1H),4.35(s,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.39(d,J=8.7Hz,1H),7.25-7.29(m,4H),7.76(s,1H),8.49(brs,1H).
ESI-MS：m/z=478(M-H)-.
(實施例13)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((5-(三氟甲基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例43之化合物(0.0150g，0.0279mmol)溶解於二氯甲烷(0.279mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.0322mL，0.418mmol)。於室溫攪拌5小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMF(0.279mL)中，於0℃添加2-(1H-四唑-1-基)乙酸(0.0054g，0.042mmol)、HATU(0.0159g，0.0418mmol)及二異丙基乙胺(0.0244mL，0.139mmol)。於室溫攪拌15小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=30/70~10/90)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例13之化合物)(0.0066g，0.012mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.58-1.64(m,1H),1.72-1.83(m,2H),1.88-1.96(m,2H),2.29(d,J=13.6Hz,1H),3.06(t,J=8.6Hz,2H),3.47-3.53(m,3H),3.74(d,J=13.1Hz,1H),4.35(s,2H),5.17(d,J=5.0Hz,1H),5.40(d,J=16.8Hz,1H),5.46(d,J=16.3Hz,1H),6.38(d,J=9.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26-7.30(m,3H),7.78(d,J=1.8Hz,1H),7.87(s,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(參考例44)2-(2-氯-4-硝苄基)-5-(三氟甲基)異吲哚啉之合成：
使用5-(三氟甲基)異吲哚啉代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例2同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例44之化合物)(0.106g，0.297mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.09(s,4H),4.13(s,2H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),8.15(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例45)3-氯-4-((5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例44之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例45之化合物)(0.0568g，0.174mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.71(s,2H),3.93(s,2H),4.00(s,4H),6.58(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.43(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(參考例46)(R)-2-((3-氯-4-((5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例45之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例46之化合物)(0.0335g，0.0623mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.71(m,15H),2.33(d,J=12.8Hz,1H),2.82(t,J=11.7Hz,1H),4.00(s,2H),4.02(s,4H),4.07(brs,1H),4.86(d,J=4.6Hz,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.43(s, 1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(實施例14)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((5-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例46之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈淡紅色非晶形之標題化合物(以下，實施例14之化合物)(0.0126g，0.0263mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.57(m,1H),1.72-1.80(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.20-2.22(m,1H),2.22(s,3H),2.26-2.31(m,1H),3.15(td,J=13.2,2.6Hz,1H),3.77(d,J=13.7Hz,1H),3.99(s,2H),4.01(s,4H),5.26(d,J=5.0Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.43-7.47(m,3H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(參考例47)2-(2-氯-4-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
將1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(1.00g，5.89mmol)溶 解於DMSO(11.8mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(1.04g，5.89mmol)及N-甲基啉(1.19g，11.8mmol)。於110℃攪拌16小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=95/5)純化，得到呈黃褐色固體之標題化合物(以下，參考例47之化合物)(1.05g，3.64mmol，62%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.07(t,J=5.7Hz,2H),3.62(t,J=5.7Hz,2H),4.43(s,2H),7.13(t,J=6.8Hz,2H),7.21-7.27(m,3H),8.11(td,J=5.7,2.7Hz,1H),8.29(d,J=2.5Hz,1H).
ESI-MS：m/z=289(M+H)+.
(參考例48)3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯胺之合成：
使用參考例47之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈淡紅色油狀物之標題化合物(以下，參考例48之化合物)(0.872g，3.37mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.27(t,J=5.9Hz,2H),3.55(s,2H),4.17(s,2H),6.56(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),7.09-7.11(m,1H),7.15-7.20(m,3H).
ESI-MS：m/z=259(M+H)+.
(參考例49)(R)-2-((3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例48之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例49之化合物)(0.766g，1.63mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(s,9H),1.56-1.69(m,6H),2.33(d,J=12.0Hz,1H),2.83(t,J=12.0Hz,1H),3.01(t,J=5.9Hz,2H),3.35(t,J=5.9Hz,2H),4.12-4.15(m,1H),4.23(s,2H),4.85(s,1H),7.04-7.10(m,2H),7.11-7.13(m,3H),7.31(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=470(M+H)+.
(實施例15)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例49之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例15之化合物)(0.0126g， 0.0263mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55-1.57(m,1H),1.72-1.80(m,2H),1.91-1.99(m,1H),2.20-2.22(m,1H),2.22(s,3H),2.26-2.31(m,1H),3.15(td,J=13.2,2.6Hz,1H),3.77(d,J=13.7Hz,1H),3.99(s,2H),4.01(s,4H),5.26(d,J=5.0Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.43-7.47(m,3H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例16)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例49之化合物(0.300g，0.638mmol)溶解於二氯甲烷(6.38mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.738mL，9.57mmol)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMF(6.38mL)中，於0℃添加1-咪唑乙酸(0.0970g，0.769mmol)、HATU(0.364g，0.957mmol)及三乙胺(0.445mL，3.19mmol)。於室溫攪拌18小時後，將反應液減壓濃縮，將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=90/10)純化，得到呈白色非晶形之 標題化合物(以下，實施例16之化合物)(0.257g，0.538mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44-1.84(m,3H),1.96(d,J=10.9Hz,1H),2.24(d,J=14.5Hz,1H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),3.32-3.45(m,4H),3.68(d,J=11.8Hz,1H),4.22(s,2H),4.83-4.92(m,2H),5.17(d,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=6.8Hz,1H),7.02-7.21(m,7H),7.51(s,1H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.13(s,1H).
ESI-MS：m/z=478(M+H)+.
(參考例50)3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯胺之合成：
將7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(0.500g，2.10mmol)溶解於DMSO(10.5mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(0.369g，2.10mmol)及N-甲基啉(0.426g，4.21mmol)。於110℃攪拌16小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於THF(7.01mL)中，於室溫添加乙醇(7.01mL)、蒸餾水(7.01mL)、鐵粉(0.313g，5.61mmol)及乙酸(0.802mL，14.0mmol)。於70℃攪拌3小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20)純化，得到呈橙紅色油狀物之標題化合物(以下，參考例50之化合物)(0.389g，1.19mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(t,J=5.4Hz,2H),3.25(t,J=5.7Hz,2H),3.57(s,2H),4.15(s,2H),6.54(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.92(t,J=4.1Hz,1H),7.24(t,J=4.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(參考例51)(R)-2-((3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例50之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例51之化合物)(0.242g，0.450mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(s,9H),1.60(d,J=2.7Hz,3H),1.65(d,J=16.3Hz,3H),2.31(d,J=12.0Hz,1H),2.88(t,J=12.0Hz,1H),3.05-3.08(m,2H),3.29-3.38(m,2H),4.08-4.11(m,1H),4.23(s,2H),4.86(s,1H),7.01(t,J=6.8Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.34(s,1H), 7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(實施例17)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例51之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例17之化合物)(0.0851g，0.177mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.79(m,4H),1.91(dd,J=17.2,7.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.27(t,J=6.8Hz,1H),3.05(d,J=5.4Hz,2H),3.20-3.38(m,3H),3.77(d,J=13.6Hz,1H),4.24(s,2H),5.26(d,J=5.0Hz,1H),7.00(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.34(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),8.50(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例18)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例51之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例18之化合物)(0.123g，0.225mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.74(m,3H),2.16(d,J=16.5Hz,1H),2.63(q,J=7.1Hz,1H),2.88-3.05(m,2H),3.16(d,J=5.0Hz,1H),3.32-3.49(m,2H),3.51-3.65(m,2H),4.13(dd,J=19.1,13.1Hz,2H),4.78-4.90(m,2H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),6.88-7.06(m,4H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.24-7.39(m,2H),7.50(s,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),9.12(s,1H).
ESI-MS：m/z=546(M+H)+.
(參考例52)2-(2-氯-4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉之合成：
使用6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例52之化合物)(1.10g，3.08mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.13(t,J=5.9Hz,2H), 3.61(t,J=5.7Hz,2H),4.45(s,2H),7.13(t,J=8.7Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.45-7.47(m,2H),8.13(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.30(d,J=2.7Hz,1H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例53)3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯胺之合成：
使用參考例52之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例53之化合物)(0.940g，2.88mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.05(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=5.7Hz,2H),3.58(s,2H),4.19(s,2H),6.57(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.42(m,2H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(參考例54)(R)-2-((3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例53之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙基乙胺，除此之外係藉由與參考例 9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例54之化合物)(0.326g，0.606mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(s,9H),1.67-1.75(m,5H),2.32-2.95(m,1H),3.01-3.09(m,3H),3.25-3.32(m,3H),4.10-4.12(m,1H),4.21(s,2H),4.88(s,1H),6.71-6.96(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.75(s,1H).
ESI-MS：m/z=538(M+H)+.
(實施例19)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例54之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例19之化合物)(0.0576g，0.120mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.63(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.92(tt,J=17.6,4.7Hz,1H),2.19(s,3H),2.27(t,J=7.8Hz,1H),3.01(dd,J=23.6,17.6Hz,2H),3.20-3.38(m,3H),3.77(d,J=13.3Hz,1H),4.25(s,2H),5.26(d,J=5.0Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),7.18(t,J=7.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.71(d,J=2.7Hz,1H),8.52(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例20)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例54之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例20之化合物)(0.0987g，0.180mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.71(m,4H),1.83(d,J=13.3Hz,1H),2.11-2.25(m,1H),2.92-2.97(m,2H),3.25-3.29(m,2H),3.64(dq,J=28.4,6.9Hz,2H),4.18(s,2H),5.08(s,1H),5.35-5.40(m,2H),6.94(t,J=12.1Hz,1H),7.14(d,J=16.9,5.6Hz,2H),7.32-7.39(m,2H),7.70(d,J=2.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.85(s,1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(參考例55)N-苄基丙烷-1-胺之合成：
將苯甲醛(5.00g，47.1mmol)溶解於二氯甲烷(94.0mL)中，於室溫添加丙胺(2.79g，47.1mmol)及硫酸鈉(13.4g，94.2mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，於0℃添加硼氫 化鈉(1.78g，47.1mmol)，緩緩添加甲醇。於室溫攪拌1小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=95/5)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例55之化合物)(6.10g，40.9mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.54(td,J=14.7,7.2Hz,2H),2.60(dd,J=8.6,6.3Hz,2H),3.79(s,2H),7.23-7.28(m,1H),7.31(td,J=7.6,3.2Hz,4H).
(參考例56)N-苄基-2-氯-4-硝基-N-丙基苯胺之合成：
使用參考例55之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例56之化合物)(1.22g，4.00mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t,J=7.2Hz,3H),1.59(dd,J=14.7,7.5Hz,2H),3.17-3.20(m,2H),4.47(s,2H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),8.00(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),8.26(d,J=2.5Hz,1H).
(參考例57)N1-苄基-2-氯-N1-丙基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例56之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例57之化合物)(0.415g，1.51mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.39(dd,J=14.5,7.2Hz,2H),2.85(t,J=7.2Hz,2H),3.53(brs,2H),4.07(s,2H),6.50(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=6.8Hz,1H),7.29(t,J=7.2Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=275(M+H)+.
(參考例58)(R)-2-((4-(苄基(丙基)胺基)-3-氯苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例57之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙基乙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例58之化合物)(0.640g，1.32mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.49(m,3H),1.51(s,9H),1.55-1.68(m,5H),2.33(d, J=12.7Hz,1H),2.82(t,J=12.0Hz,1H),2.91-2.94(m,2H),4.12-4.21(m,1H),4.16(s,2H),4.84(s,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.30(m,4H),7.32-7.35(m,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H).
(實施例21)(R)-1-乙醯基-N-(4-(苄基(丙基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例58之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例21之化合物)(0.122g，0.285mmol，36%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.44(m,4H),1.75-1.93(m,3H),2.17(s,3H),2.26(d,J=12.7Hz,1H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),3.21(dd,J=18.3,7.9Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),4.15(s,2H),5.25(d,J=5.4Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.34(m,6H),7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.45(s,1H).
ESI-MS：m/z=428(M+H)+.
(實施例22)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(4-(苄基(丙基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例58之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例22之化合物)(0.120g，0.243mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.83(m,6H),1.98(d,J=12.7Hz,1H),2.24(d,J=13.6Hz,1H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),3.37(t,J=11.8Hz,1H),3.67(d,J=12.7Hz,1H),4.16(s,2H),4.81-4.91(m,2H),5.16(d,J=5.0Hz,1H),6.95-6.97(m,2H),7.13-7.16(m,2H),7.20-7.30(m,3H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),7.52(s,1H)7.65(d,J=2.7Hz,1H),7.99(s,1H).
ESI-MS：m/z=495(M+H)+.
(實施例23)(R)-N-(4-(苄基(丙基)胺基)-3-氯苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例58之化合物(0.0600g，0.123mmol)溶解於二氯甲烷(1.23mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.143mL，1.85mmol)。於室溫攪拌2小時後，減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(1.23mL)中，於0℃添加三乙胺(0.0860mL，0.617mmol)及甲磺醯氯(0.0144mL，0.185mmol)。於室溫攪拌12小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=30/70)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例23之化合物)(0.0470g，0.101mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.79(m,7H),2.39(d,J=13.1Hz,1H),3.00(s,3H),3.20(t,J=12.9Hz,1H),3.46(t,J=7.0Hz,2H),3.87(d,J=13.6Hz,1H),4.59(d,J=7.7Hz,3H),7.18-7.31(m,7H),7.86(s,1H),8.46(s,1H).
ESI-MS：m/z=465(M+H)+.
(參考例59)N-(4-氟苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用4-氟苯甲醛代替苯甲醛，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例59之化合物)(3.94g，23.6mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.53(dd,J=14.7,7.5Hz,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),3.75(s,2H),7.00(dd,J=8.6,5.7Hz,2H),7.28(dd,J=8.6,5.7Hz,2H).
ESI-MS：m/z=168(M+H)+.
(參考例60)2-氯-N-(4-氟苄基)-4-硝基-N-丙基苯胺之合成：
使用參考例59之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例60之化合物)(1.20g，3.72mmol，31%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t,J=7.3Hz,3H),1.53-1.60(m,2H),3.13-3.17(m,2H),4.42(s,2H),6.98-7.02(m,3H),7.25(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),8.01(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例61)2-氯-N1-(4-氟苄基)-N1-丙基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例60之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例61之化合物)(1.02g，3.48mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.38(td,J=14.6,7.3Hz,2H),2.82(dd,J=8.3,6.6Hz,2H),3.54(s,2H),4.02(s,2H),6.50(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.93-6.96(m,2H),7.29-7.33(m,2H).
ESI-MS：m/z=293(M+H)+.
(參考例62)(R)-2-((3-氯-4-((4-氟苄基)(丙基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例61之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙基乙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例62之化合物)(0.481g，0.954mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.48(m,2H),1.51(s,9H),1.52-1.72(m,6H),2.32(d,J=12.3Hz,1H),2.83-2.92(m,3H),4.10-4.12(m,1H),4.12(s,2H),4.83-4.86(m,1H),6.92-6.98(m,3H),7.23-7.32(m,3H),7.67(d,J=2.7Hz,1H).
(實施例24)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((4-氟苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例62之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例24之化合物)(0.0851g，0.191mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.3Hz,3H), 1.38-1.59(m,4H),1.70-1.77(m,2H),1.92(t,J=12.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.3Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=13.3Hz,1H),3.75(d,J=13.7Hz,1H),4.11(s,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.93-6.98(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),8.38(s,1H).
ESI-MS：m/z=446(M+H)+.
(實施例25)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((4-氟苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例62之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例25之化合物)(0.140g，0.273mmol，69%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.51(m,2H),1.63-1.78(m,4H),1.94(d,J=12.8Hz,1H),2.23(d,J=14.2Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.33-3.43(m,1H),3.67(d,J=8.2Hz,1H),4.11(s,2H),4.81-4.91(m,2H),5.16(d,J=5.5Hz,1H),6.66-6.99(m,4H),7.11-7.15(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.52(s,1H)7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.15(s,1H).
ESI-MS：m/z=513(M+H)+.
(實施例26)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((4-氟苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例62之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例26之化合物)(0.100g，0.195mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.46(m,2H),1.56-1.87(m,5H),2.24(d,J=13.7Hz,1H),2.90(t,J=7.1Hz,2H),3.53(t,J=11.9Hz,1H),3.69(d,J=12.8Hz,1H),4.11(s,2H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),5.34-5.44(m,2H),6.93-6.97(m,3H),7.17(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),8.03(s,1H),8.82(s,1H).
ESI-MS：m/z=514(M+H)+.
(參考例63)N-(4-氟苄基)-2-甲基丙烷-1-胺之合成：
使用4-氟苯甲醛代替苯甲醛，使用異丁胺代替丙 胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例63之化合物)(4.34g，23.9mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(d,J=6.9Hz,6H),1.71-1.81(m,1H),2.42(d,J=6.4Hz,2H),3.74(s,2H),6.97-7.04(m,2H),7.22-7.28(m,2H).
ESI-MS：m/z=182(M+H)+.
(參考例64)2-氟-N-(4-氟苄基)-N-異丁基-4-硝基苯胺之合成：
使用參考例63之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，使用3,4-二氟硝基苯代替3-氯-4-氟硝基苯，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例64之化合物)(2.03g，6.34mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(d,J=6.9Hz,6H),2.00-2.07(m,1H),3.23(dd,J=7.3,0.9Hz,2H),4.59(s,2H),6.75(t,J=9.1Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),7.18(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.86-7.92(m,2H).
(參考例65)2-氟-N1-(4-氟苄基)-N1-異丁基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例64之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例65之化合物)(1.58g，5.44mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(d,J=6.5Hz,6H),1.63-1.70(m,1H),2.68(d,J=6.9Hz,2H),3.54(brs,2H),4.05(s,2H),6.30-6.33(m,1H),6.39(dd,J=13.3,2.7Hz,1H),6.76-6.80(m,1H),6.94-6.97(m,2H),7.26-7.29(m,2H).
ESI-MS：m/z=291(M+H)+.
(參考例66)(R)-2-((3-氟-4-((4-氟苄基)(異丁基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例65之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例66之化合物)(0.675g，1.35mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(d,J=6.9Hz,6H),1.51(s,9H),1.55-1.81(m,8H),2.33(d,J=13.3Hz,1H),2.81(t,J=9.8Hz,2H),4.15-4.18(m,1H),4.18(s,2H), 4.83(s,1H),6.82-6.85(m,1H),6.92-7.00(m,4H),7.21-7.25(m,1H),7.45(dd,J=13.7,2.3Hz,1H).
(實施例27)(R)-1-乙醯基-N-(3-氟-4-((4-氟苄基)(異丁基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例66之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例27之化合物)(0.0854g，0.193mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(d,J=6.9Hz,6H),1.47-1.80(m,5H),1.94(d,J=12.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.3Hz,1H),2.80(t,J=8.0Hz,2H),3.17(t,J=13.0Hz,1H),3.75(d,J=13.3Hz,1H),4.19(s,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.80-6.83(m,1H),6.93-6.97(m,3H),7.22-7.25(m,2H),7.44(dd,J=14.0,2.5Hz,1H),8.32(s,1H).
ESI-MS：m/z=444(M+H)+.
(實施例28)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氟-4-((4-氟苄基)(異丁基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例66之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例28之化合物)(0.0870g，0.170mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(d,J=6.4Hz,6H),1.60-1.88(m,5H),2.25(d,J=13.7Hz,1H),2.81(d,J=6.9Hz,2H),3.52(t,J=12.3Hz,1H),3.70(d,J=13.7Hz,1H),4.19(s,2H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),5.34-5.44(m,2H),6.79-6.82(m,1H),6.90-7.00(m,3H),7.23(dd,J=8.2,5.5Hz,1H),7.43(d,J=14.2Hz,2H),7.88(s,1H),8.83(s,1H).
ESI-MS：m/z=512(M+H)+.
(參考例67)N-(4-氯苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用4-氯苯甲醛代替苯甲醛，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例67之化合物)(3.58g，19.5mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.52(dt,J=14.5,7.2Hz,2H),2.58(t,J=7.2Hz,2H),3.75(s,2H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=184(M+H)+.
(參考例68)2-氯-N-(4-氯苄基)-4-硝基-N-丙基苯胺之合成：
使用參考例67之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例68之化合物)(2.60g，7.66mmol，70%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t,J=7.3Hz,3H),1.53-1.62(m,2H),3.13-3.17(m,2H),4.41(s,2H),6.96(d,J=9.1Hz,1H),7.22(dt,J=8.7,2.3Hz,2H),7.28(dt,J=8.5,1.9Hz,2H),8.01(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例69)2-氯-N1-(4-氯苄基)-N1-丙基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例68之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例69之化合物)(2.03g，6.56mmol，86%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.5Hz,3H),1.39(td,J=14.6,7.3Hz,2H),2.82(dd,J=8.0,6.6Hz,2H), 3.55(s,2H),4.02(s,2H),6.49(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),7.23-7.30(m,4H).
ESI-MS：m/z=310(M+H)+.
(參考例70)(R)-2-((3-氯-4-((4-氯苄基)(丙基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例69之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例70之化合物)(0.597g，1.15mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.42(td,J=14.6,7.3Hz,2H),1.51(s,9H),1.56-1.69(m,6H),2.35-2.42(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.90(dd,J=8.2,6.4Hz,2H),4.09-4.11(m,1H),4.11(s,2H),4.84(s,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.29(m,5H),7.66(d,J=2.7Hz,1H).
(實施例29)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((4-氯苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例70之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例29之化合物)(0.0700g，0.151mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.54(m,2H),1.59-1.77(m,4H),1.89-1.96(m,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.7Hz,1H),2.89(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=13.3Hz,1H),3.75(d,J=13.7Hz,1H),4.12(s,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),7.22-7.29(m,5H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),8.38(s,1H).
ESI-MS：m/z=463(M+H)+.
(實施例30)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((4-氯苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例70之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例30之化合物)(0.185g，0.350mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.51(m,2H),1.59-1.84(m,5H),2.23(d,J=13.7Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.34-3.37(m,1H),3.67(t, J=8.2Hz,1H),4.11(s,2H),4.81-4.91(m,2H),5.16(d,J=5.0Hz,1H),6.94-6.98(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.25-7.27(m,5H),7.52(s,1H)7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H).
ESI-MS：m/z=529(M+H)+.
(實施例31)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((4-氯苄基)(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例70之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例31之化合物)(0.100g，0.189mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.5Hz,3H),1.37-1.46(m,2H),1.55-1.88(m,3H),2.24(d,J=13.7Hz,1H),2.80(s,2H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.53(td,J=12.9,2.4Hz,1H),3.69(t,J=11.9Hz,1H),4.11(s,2H),5.13(d,J=5.0Hz,1H),5.33-5.44(m,2H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.16(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.22-7.28(m,4H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),8.03(s,1H),8.82(s,1H).
ESI-MS：m/z=530(M+H)+.
(參考例71)N-(4-(三氟甲基)苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例71之化合物)(5.90g，27.2mmol，95%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.54(dt,J=14.6,7.3Hz,2H),2.59(dd,J=8.3,6.1Hz,2H),3.85(s,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=218(M+H)+.
(參考例72)2-氯-4-硝基-N-丙基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例71之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例72之化合物)(1.05g，2.82mmol，24%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.64(m,2H),3.10(dd,J=8.3,6.1Hz,2H),4.50(s,2H),7.00-7.05(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.03(td,J=8.9,6.2Hz,1H),8.26(dd,J=8.9,2.8Hz,1H).
(參考例73)2-氯-N1-丙基-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
將參考例72之化合物(1.00g，2.68mmol)溶解於THF(13.4mL)中，於室溫添加乙醇(13.4mL)、蒸餾水(13.4mL)、氯化銨(1.44g，26.8mmol)及鐵(0.599g，10.7mmol)。於70℃攪拌16小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20)純化，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例73之化合物)(0.716g，2.09mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.3Hz,3H),1.40(td,J=14.6,7.3Hz,2H),2.84(t,J=7.3Hz,2H),3.56(s,2H),4.12(s,2H),6.50(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H).
ESI-MS：m/z=343(M+H)+.
(參考例74)(R)-2-((3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例73之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例74之化合物)(0.575g，1.04mmol，89%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(t,J=7.3Hz,3H),1.39-1.49(m,4H),1.53(s,9H),1.63-1.72(m,4H),2.32(d,J=11.0Hz,1H),2.84(dd,J=8.3,6.4Hz,1H),2.92(t,J=7.3Hz,2H),4.09(s,1H),4.20(s,2H),4.85(s,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),7.25(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.68(d,J=2.4Hz,1H).
(參考例75)(R)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例74之化合物(0.200g，0.361mmol)溶解於二氯甲烷(1.81mL)中，於0℃添加三氟乙酸(0.417mL，5.41mmol)。於室溫攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮，添加1M氫氧化鈉水溶液加以中和，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾， 將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=80/20)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，參考例75之化合物)(0.152g，0.335mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.4Hz,3H),1.38-1.53(m,4H),1.56-1.69(m,2H),1.81(s,1H),2.03(d,J=9.8Hz,1H),2.84(brs,1H),2.92(t,J=7.4Hz,2H),3.10(d,J=11.7Hz,1H),3.48(d,J=6.8Hz,1H),4.20(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=2.2Hz,1H).
ESI-MS：m/z=454(M+H)+.
(實施例32)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例75之化合物(0.442g，0.974mmol)溶解於二氯甲烷(9.74mL)中，於0℃添加三乙胺(0.679mL，4.87mmol)及乙酸酐(0.110mL，1.17mmol)。於室溫攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=50/50~40/60)純化，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例32之化合物)(0.450g，0.907mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.3Hz,3H), 1.39-1.47(m,2H),1.48-1.55(m,2H),1.74(t,J=13.4Hz,2H),1.89-1.99(m,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.4Hz,1H),2.91(t,J=7.4Hz,2H),3.17(td,J=13.2,2.6Hz,1H),3.75(d,J=13.9Hz,1H),4.19(s,2H),5.25(d,J=4.9Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H).
ESI-MS：m/z=496(M+H)+.
(實施例33)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例75之化合物(0.100g，0.220mmol)溶解於DMF(2.20mL)中，於0℃添加1-咪唑乙酸(0.0333g，0.264mmol)、HATU(0.126g，0.330mmol)及三乙胺(0.0614mL，0.441mmol)。於室溫攪拌16小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=90/10)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例33之化合物)(0.116g，0.206mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(t,J=7.4Hz,3H), 1.44-1.47(m,2H),1.74-1.98(m,5H),2.24(d,J=13.6Hz,1H),2.91(t,J=7.5Hz,2H),3.40(t,J=12.0Hz,1H),3.67(d,J=13.6Hz,1H),4.20(s,2H),4.85(d,J=5.0Hz,2H),5.14(d,J=5.4Hz,1H),6.97(dd,J=13.6,5.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.16(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.47-7.55(m,5H)7.66(d,J=2.7Hz,1H),8.21(s,1H).
ESI-MS：m/z=563(M+H)+.
(實施例34)(R)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)-1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用環丙基乙酸代替1-咪唑乙酸，使用二氯甲烷代替DMF，除此之外係藉由與實施例33同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例34之化合物)(0.109g，0.203mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.21-0.24(m,2H),0.57-0.61(m,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.02-1.10(m,1H),1.38-1.60(m,4H),1.70-1.77(m,2H),1.88-1.97(m,1H),2.26-2.34(m,2H),2.46(dd,J=15.3,6.6Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.17(t,J=13.3Hz,1H),3.79(d,J=13.3Hz,1H),4.19(s,2H),5.29(d,J=5.5Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.51(s,1H).
ESI-MS：m/z=536(M+H)+.
(實施例35)(R)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)-1-(2-環丁基乙醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用環丁基乙酸代替1-咪唑乙酸，使用二氯甲烷代替DMF，除此之外係藉由與實施例33同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例35之化合物)(0.0585g，0.106mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.58(m,4H),1.65-1.79(m,4H),1.81-1.96(m,3H),2.10-2.21(m,2H),2.25(d,J=13.7Hz,1H),2.56(d,J=7.3Hz,2H),2.66-2.78(m,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.12(t,J=13.0Hz,1H),3.79(d,J=13.3Hz,1H),4.18(s,2H),5.24(d,J=5.0Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.7Hz,1H),8.45(s,1H).
ESI-MS：m/z=550(M+H)+.
(實施例36)(R)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)-1-(環丙烷羰基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
於參考例75之化合物(0.100g，0.220mmol)之二氯甲烷(2.20mL)溶液中，於0℃添加環丙基甲醯氯(cyclopropylcarbonyl chloride)(0.0220mL，0.242mmol)及三乙胺(0.0399mL，0.286mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~70/30)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例36之化合物)(0.110g，0.211mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80-0.93(m,6H),1.18-1.23(m,1H),1.40-1.47(m,2H),1.55-1.59(m,2H),1.72-1.87(m,3H),1.92-2.03(m,1H),2.28(d,J=12.8Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),3.14(td,J=13.0,2.0Hz,1H),4.15-4.17(m,3H),5.19(d,J=5.5Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),8.48(s,1H).
ESI-MS：m/z=522(M+H)+.
(實施例37)(R)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用甲磺醯氯代替環丙基甲醯氯，除此之外係藉由與實施例36同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例37之化合物)(0.0470g，0.0883mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.20-1.27(m,2H),1.42-1.79(m,5H),2.43(d,J=11.8Hz,1H),2.93(t,J=7.5Hz,2H),3.01(s,3H),3.21(dd,J=19.0,7.2Hz,1H),3.89(d,J=14.0Hz,1H),4.21(s,2H),4.59(d,J=3.2Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=5.0Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),8.11(s,1H).
ESI-MS：m/z=533(M+H)+.
(參考例76)N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷胺之合成：
將4-(三氟甲基)苄溴(4-(trifluoromethyl)benzyl bromide)(1.00g，4.18mmol)溶解於乙醇(13.3mL)中，於室溫添加40重量%甲胺水溶液(1.5mL)。於同溫度攪拌18小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=90/10)純化，得 到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例76之化合物)(0.581g，3.07mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.48(s,3H),3.18(s,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=190(M+H)+.
(參考例77)2-氯-N-甲基-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例76之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例77之化合物)(0.557g，1.62mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.88(s,3H),4.48(s,2H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),8.09(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H).
(參考例78)2-氯-N1-甲基-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例77之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例78之化合 物)(0.451g，1.43mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(s,3H),3.55(s,2H),4.10(s,2H),6.52(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=315(M+H)+.
(實施例38)1-乙醯基-N-(3-氯-4-(甲基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例78之化合物(0.200g，0.635mmol)溶解於DMF(6.36mL)中，於室溫添加N-乙醯基-哌啶甲酸(0.141g，0.826mmol)、HATU(0.362g，0.935mmol)及三乙胺(0.177mL，1.27mmol)。於同溫度攪拌14小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例38之化合物)(0.217g，0.464mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49-1.61(m,3H),1.71-1.78(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.22(s,3H),2.28(d,J=13.2Hz,1H),2.66(s,3H),3.17(td,J=13.2,2.6Hz,1H),3.76(d,J=13.7Hz,1H),4.20(s,2H),5.26(d,J=4.9Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.52(d, J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),8.36(s,1H).
ESI-MS：m/z=468(M+H)+.
(參考例79)2-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，使用異丁胺代替丙胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例79之化合物)(0.950g，4.11mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(d,J=6.6Hz,6H),1.73-1.80(m,1H),2.4l(d,J=6.8Hz,2H),3.83(s,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=232(M+H)+.
(參考例80)2-氯-N-異丁基-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例79之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例80之化合物)(0.812g，2.10mmol，49%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(d,J=6.9Hz,6H),1.56-1.59(m,1H),2,41(d,J=7.2Hz,2H),4.48(s,2H), 7.03(t,J=9.0Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),8.02(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.22(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例81)2-氯-N1-異丁基-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例80之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例81之化合物)(0.159g，0.446mmol，21%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(d,J=6.8Hz,6H),1.59-1.66(m,1H),2.63(d,J=7.2Hz,2H),3.57(brs,2H),4.04(s,2H),6.52(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例82)(R)-2-((3-氯-4-(異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例81之化合物代替參考例8之化合物，使 用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例82之化合物)(0.233g，0.410mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(d,J=6.6Hz,6H),1.51(s,9H),1.52-1.64(m,7H),2.33(d,J=10.0Hz,1H),2.70(d,J=7.2Hz,2H),2.82(t,J=12.0Hz,1H),4.13-4.14(m,1H),4.14(s,2H),4.85(s,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=2.3Hz,1H).
(實施例39)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例82之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例39之化合物)(0.0865g，0.170mmol，64%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(d,J=6.6Hz,6H),1.49-1.78(m,5H),1.93(dd,J=14.7,11.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.27(d,J=13.1Hz,1H),2.69(d,J=7.2Hz,2H),3.17(dd,J=18.6,7.7Hz,1H),3.76(d,J=13.6Hz,1H),4.14(s,2H),5.26(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.48(dd,J=8.2Hz,2H),7.55(d, J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),8.39(s,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(實施例40)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例82之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例40之化合物)(0.126g，0.219mmol，54%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(d,J=6.8Hz,6H),1.43-1.53(m,1H),1.66-1.88(m,5H),2.22(d,J=13.6Hz,1H),2.69(d,J=7.2Hz,2H),3.47(dd,J=16.9,9.3Hz,1H),3.66(d,J=14.5Hz,1H),4.12(s,2H),4.82(d,J=16.8Hz,1H),4.88(d,J=16.8Hz,1H),5.17(d,J=5.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.17(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),8.49(s,1H).
ESI-MS：m/z=577(M+H)+.
(實施例41)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例82之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例41之化合物)(0.150g，0.260mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(d,J=6.8Hz,6H),1.64-1.88(m,6H),2.25(d,J=14.0Hz,1H),2.70(d,J=7.2Hz,2H),3.56(t,J=6.8Hz,1H),3.71(d,J=12.2Hz,1H),4.13(s,2H),5.14(d,J=5.0Hz,1H),5.37(d,J=16.8Hz,1H),5.44(d,J=16.8Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=2.7Hz,1H),8.10(s,1H),8.83(s,1H).
ESI-MS：m/z=579(M+H)+.
(參考例83)N-(4-(三氟甲基)苄基)丁烷-1-胺之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，使用丁胺代替丙胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例83之化合物)(1.15g，4.97mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.36(td,J=14.8,7.2Hz,3H),1.50(dt,J=14.8,7.2Hz,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),3.85(s,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=232(M+H)+.
(參考例84)N-丁基-2-氯-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例83之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例84之化合物)(1.00g，2.56mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.28(tt,J=13.6,4.8Hz,2H),1.54(dt,J=17.8,6.3Hz,2H),3.20(t,J=7.5Hz,2H),4.49(s,2H),7.03(t,J=9.1Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),8.02(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例85)N1-丁基-2-氯-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例84之化合物代替參考例72之化合物， 除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例85之化合物)(0.565g，1.58mmol，61%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.25(td,J=14.5,7.2Hz,2H),1.36(dq,J=14.2,4.5Hz,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H),3.56(brs,2H),4.10(s,2H),6.51(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.75(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=7.2Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例86)(R)-2-((4-(丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)-3-氯苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例85之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例86之化合物)(0.400g，0.704mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.2Hz,3H),1.25(dd,J=14.7,7.5Hz,2H),1.36-1.47(m,2H),1.51(s,9H),1.57-1.65(m,6H),2.33(d,J=13.6Hz,1H),2.81(t,J=12.0Hz,1H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),4.02-4.07(m,1H),4.20(s,2H),4.84(s,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H), 7.25-7.28(m,1H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.67(d,J=2.7Hz,1H).
(實施例42)(R)-1-乙醯基-N-(4-(丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例86之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例42之化合物)(0.164g，0.322mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.24(tt,J=12.2,4.8Hz,2H)1.35-1.43(m,2H),1.45-1.61(m,2H),1.73(t,J=15.0Hz,2H),1.90(t,J=13.0Hz,1H),2.20(s,3H),2.26(d,J=13.0Hz,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),3.24(dd,J=18.6,8.2Hz,1H),3.75(d,J=13.6Hz,1H),4.20(s,2H),5.26(d,J=5.0Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),7.28(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),8.50(s,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(實施例43)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(4-(丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例86之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例43之化合物)(0.262g，0.455mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.5Hz,3H),1.21-1.28(m,2H),1.34-1.51(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.78-1.95(m,3H),2.20(d,J=13.1Hz,1H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=13.1Hz,1H),3.64(d,J=11.8Hz,1H),4.17(s,2H),4.79(d,J=18.1Hz,1H),4.85(d,J=16.3Hz,1H),5.15(d,J=5.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.16(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.63(s,1H),8.64(s,1H).
ESI-MS：m/z=577(M+H)+.
(實施例44)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(4-(丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例86之化合物代替參考例49之化合物， 使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例44之化合物)(0.213g，0.368mmol，定量的)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.5Hz,3H),1.20-1.29(m,2H),1.35-1.43(m,2H),1.56-1.89(m,3H),2.24(d,J=13.1Hz,1H),2.80(s,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),3.54(t,J=12.0Hz,1H),3.70(d,J=13.6Hz,1H),4.19(s,2H),5.14(d,J=4.5Hz,1H),5.37(d,J=16.3Hz,1H),5.43(d,J=16.3Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.19(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.83(s,1H).
ESI-MS：m/z=578(M+H)+.
(參考例87)2-((4-(三氟甲基)苄基)胺基)乙烷-1-醇之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，使用乙醇胺代替丙胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例87之化合物)(0.359g，1.64mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03(s,2H),2.81(dd,J=6.4,4.0Hz,2H),3.68(dd,J=6.2,4.0Hz,2H),3.88(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=220(M+H)+.
(參考例88)2-((2-氯-4-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)乙烷-1-醇之合成：
使用參考例87之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例88之化合物)(0.358g，0.955mmol，60%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.43(t,J=5.5Hz,2H),3.76(t,J=5.5Hz,2H),4.58(s,2H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),8.04(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例89)2-((4-胺基-2-氯苯基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)乙烷-1-醇之合成：
使用參考例88之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例89之化合物)(0.117g，0.339mmol，64%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(brs,1H),3.08(t,J=5.1Hz,2H),3.48(t,J=5.1Hz,2H),3.67(s,2H),4.15(s,2H),6.52(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.74(t,J=3.0Hz,1H), 6.91(d,J=4.3Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=345(M+H)+.
(實施例45)1-乙醯基-N-(3-氯-4-((2-羥乙基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例89之化合物代替參考例78之化合物，除此之外係藉由與實施例38同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例45之化合物)(0.107g，0.215mmol，74%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47-1.65(m,2H),1.72-1.79(m,1H),1.89-1.98(m,1H),2.22(s,3H),2.26(d,J=13.2Hz,1H),2.35-2.40(m,1H),3.15-3.25(m,3H),3.53(q,J=5.4Hz,3H),3.76(d,J=13.4Hz,1H),4.23(s,2H),5.24(d,J=5.1Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=9.4Hz,2H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),8.49(s,1H).
ESI-MS：m/z=498(M+H)+.
(參考例90)2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙烷-1-胺之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，使用甲氧基乙胺代替丙胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例90之化合物)(0.591g，2.53mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.79(t,J=5.0Hz,2H),3.36(s,3H),3.52(t,J=5.0Hz,2H),3.87(s,2H),7.45(d,J=7.7Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=234(M+H)+.
(參考例91)2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例90之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例91之化合物)(0.453g，1.17mmol，51%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.27(s,2H),3.51-3.52(m,4H),4.63(s,2H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),8.02(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.26(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例92)2-氯-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例91之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例92之化合物)(0.0730g，0.203mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.16(t,J=6.0Hz,2H),3.26(s,3H),3.40(t,J=6.0Hz,2H),3.56(brs,2H),4.26(s,2H),6.48(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=4.3Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=8.3Hz,2H).
ESI-MS：m/z=359(M+H)+.
(參考例93)(R)-2-((3-氯-4-((2-甲氧基乙基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例92之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例93之化合物)(0.0660g，0.116mmol，57%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(s,9H),1.53-1.72(m, 6H),2.30-2.35(m,1H),2.67-2.75(m,1H),3.15-3.21(m,2H),3.25(s,3H),3.41-3.45(m,2H),4.13-4.14(m,1H),4.14(s,2H),4.83(s,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=2.3Hz,1H).
(實施例46)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((2-甲氧基乙基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例93之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例46之化合物)(0.0617g，0.107mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53-1.72(m,6H),2.67-2.75(m,2H),3.21-3.26(m,2H),3.34(s,3H),3.51-3.55(m,2H),4.36(s,2H),5.15(d,J=16.8Hz,2H),5.32(d,J=5.0Hz,1H),6.98-7.09(m,3H),7.25(m,1H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.76(s,1H),7.77(s,1H),8.09(s,1H).
ESI-MS：m/z=578(M+H)+.
(參考例94)1-環丙基-N-(4-(三氟甲基)苄基)甲烷胺之合成：
使用4-(三氟甲基)苯甲醛代替苯甲醛，使用環丙基甲胺代替丙胺，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例94之化合物)(0.660g，2.88mmol，99%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.09-0.13(m,2H),0.47-0.52(m,2H),0.95-1.03(m,1H),2.49(d,J=6.8Hz,2H),3.88(s,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-MS：m/z=230(M+H)+.
(參考例95)2-氯-N-(環丙基甲基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例94之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例95之化合物)(0.350g，0.910mmol，52%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.03-0.07(m,2H),0.46-0.52(m,2H),0.95-1.01(m,1H),3.14(d,J=6.8Hz,2H),4.63(s,2H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),8.03(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例96)2-氯-N1-(環丙基甲基)-N1-(4-(三 氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例95之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例96之化合物)(0.189g，0.533mmol，59%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.00-0.02(m,2H),0.37-0.39(m,2H),0.85-0.90(m,1H),2.80(d,J=6.8Hz,2H),3.55(brs,2H),4.28(s,2H),6.49(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),6.73(d,J=2.7Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),7.52-7.53(m,4H).
ESI-MS：m/z=355(M+H)+.
(參考例97)(R)-2-((3-氯-4-((環丙基甲基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
使用參考例96之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例97之化合物)(0.170g，0.300mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.01-0.03(m,2H), 0.39(dt,J=8.2,2.9Hz,2H),0.88(t,J=6.9Hz,1H),1.51(s,9H),1.62-1.72(m,6H),2.32(d,J=12.2Hz,1H),2.81(t,J=12.2Hz,1H),2.89(d,J=6.8Hz,2H),4.00-4.09(m,1H),4.37(s,2H),4.83(s,1H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.52(d,J=9.5Hz,2H),7.53(d,J=9.5Hz,2H),7.65(d,J=2.3Hz,1H).
(實施例47)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((環丙基甲基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例97之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例47之化合物)(0.155g，0.270mmol，93%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.01-0.03(m,2H),0.38(dd,J=12.9,5.2Hz,2H),0.83-0.90(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.79(d,J=12.2Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),2.19(d,J=13.1Hz,1H),2.87(d,J=6.3Hz,2H),3.49(t,J=12.5Hz,1H),3.63(d,J=10.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.81(d,J=3.2Hz,2H),5.15(d,J=5.0Hz,1H),6.91(s,1H),7.05(dd,J=11.6,8.4Hz,2H),7.15(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.48-7.52(m,5H),7.61(s,1H),8.71(s,1H).
ESI-MS：m/z=575(M+H)+.
(參考例98)2-氟-4-硝基-N-丙基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例71之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，使用3,4-二氟硝基苯代替3-氯-4-氟硝基苯，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例98之化合物)(2.40g，6.74mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.67-1.77(m,2H),3.37(td,J=7.8,1.4Hz,2H),4.67(s,2H),6.69-6.73(m,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.60(d,J=8.2Hz,2H),7.87-7.92(m,2H).
(參考例99)2-氟-N1-丙基-N1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例98之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例99之化合物)(1.60g，4.90mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(t,J=7.3Hz,3H),1.43(dd,J=14.6,7.3Hz,2H),2.89(t,J=7.3Hz,2H),3.55(s, 2H),4.18(s,2H),6.32(dq,J=8.2,2.3Hz,1H),6.40(dd,J=13.3,2.3Hz,1H),6.76-6.80(m,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=327(M+H)+.
(參考例100)(R)-2-((3-氟-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例99之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例100之化合物)(0.529g，0.984mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.26(t,J=7.3Hz,2H),1.52(s,9H),1.55-1.72(m,6H),2.33(d,J=13.3Hz,1H),2.80(t,J=11.9Hz,1H),3.02(t,J=7.3Hz,2H),4.10(s,1H),4.31(s,2H),4.83(s,1H),6.83(t,J=8.9Hz,1H),6.96-6.98(m,1H),7.42-7.49(m,3H),7.54(d,J=8.2Hz,2H).
(實施例48)(R)-1-乙醯基-N-(3-氟-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例100之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例48之化合物)(0.0709g，0.148mmol，79%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(t,J=7.3Hz,3H),1.41-1.59(m,4H),1.66-1.77(m,2H),1.88-1.98(m,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.7Hz,1H),3.01(t,J=7.3Hz,2H),3.18(t,J=13.3Hz,1H),3.74(d,J=13.3Hz,1H),4.29(s,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.81(t,J=8.9Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),8.34(s,1H).
ESI-MS：m/z=480(M+H)+.
(實施例49)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氟-4-(丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例100之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標 題化合物(以下，實施例49之化合物)(0.0951g，0.173mmol，47%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.78(m,5H),1.84-1.90(m,2H),2.24(d,J=13.7Hz,1H),3.02(t,J=7.3Hz,2H),3.49-3.54(m,1H),3.69(d,J=12.3Hz,1H),4.31(s,2H),5.13(d,J=5.0Hz,1H),5.36(d,J=16.5Hz,1H),5.43(d,J=16.9Hz,1H),6.81(t,J=8.9Hz,1H),6.91(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.40-7.45(m,3H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.91(s,1H),8.82(s,1H).
ESI-MS：m/z=548(M+H)+.
(參考例101)2-氯-4-硝基-N-丙基-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯胺之合成：
將3-(三氟甲基)苯甲醛(0.500g，2.87mmol)溶解於二氯甲烷(5.74mL)中，於室溫添加丙胺(0.170g，2.87mmol)及硫酸鈉(0.816g，5.74mmol)。於同溫度攪拌30分鐘後，於0℃添加硼氫化鈉(0.217g，5.74mmol)，緩緩添加甲醇。於室溫攪拌1小時後，於反應液中添加蒸餾水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMSO(7.98mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(0.501g，2.85mmol)及N-甲基 啉(0.577g，5.71mmol)。於100℃攪拌14小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=97/3)純化，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例101之化合物)(0.404g，1.08mmol，38%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(t,J=7.4Hz,3H),1.53-1.63(m,2H),3.16(t,J=7.4Hz,2H),4.49(s,2H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.51-7.53(m,2H),7.59(s,1H),8.28(d,J=2.7Hz,1H),8.36(dd,J=6.2,2.8Hz,1H).
(參考例102)2-氯-N1-丙基-N1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例101之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例102之化合物)(0.207g，0.604mmol，75%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.4Hz,3H),1.39(td,J=14.6,7.3Hz,2H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),3.56(brs,2H),4.12(s,2H),6.50(dd,J=5.0,3.3Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H)7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.65(s,1H).
ESI-MS：m/z=342(M+H)+.
(參考例103)(R)-2-((3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例102之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例103之化合物)(0.190g，0.343mmol，45%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.35-1.47(m,4H),1.53(s,9H),1.61-1.78(m,4H),2.32(d,J=11.2Hz,1H),2.83(t,J=12.4Hz,1H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),4.05-4.09(m,1H),4.19(s,2H),4.84(s,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),7.40(t,J=7.7Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.66(s,1H).
(實施例50)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例103之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例50之化合物)(0.106g，0.189mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.46(m,3H),1.60-1.80(m,3H),2.01-2.20(m,2H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),3.52(t,J=12.9Hz,1H),3.63-3.67(m,1H),4.13(s,2H),4.81(d,J=5.9Hz,2H),5.16(d,J=4.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.02(s,1H),7.16(dd,J=16.7,6.6Hz,1H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),7.46-7.47(m,2H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.64(s,1H),8.81-8.94(m,1H).
ESI-MS：m/z=563(M+H)+.
(參考例104)2-氯-4-硝基-N-丙基-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯胺之合成：
使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，除此之外係藉由與參考例101同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例104之化合物)(0.478g，1.23mmol，47%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t,J=7.4Hz,3H),1.58(dd,J=14.9,7.3Hz,2H),3.17(t,J=7.4Hz,2H),4.45(s,2H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d, J=8.0Hz,2H),8.26(d,J=2.6Hz,1H),8.35(dd,J=6.2,2.8Hz,1H).
(參考例105)2-氯-N1-丙基-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例104之化合物代替參考例72之化合物，除此之外係藉由與參考例73同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例105之化合物)(0.244g，0.680mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.39(dd,J=14.6,7.3Hz,2H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),3.55(brs,2H),4.05(s,2H),6.50(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=359(M+H)+.
(參考例106)(R)-2-((3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例105之化合物代替參考例8之化合物，使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9 同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例106之化合物)(0.381g，0.668mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.49(m,4H),1.53(s,9H),1.57-1.78(m,4H),2.32(d,J=12.2Hz,1H),2.83(t,J=12.4Hz,1H),2.90(t,J=7.3Hz,2H),4.05-4.08(m,1H),4.13(s,2H),4.84(s,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.25(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H).
(實施例51)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(4-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例106之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例51之化合物)(0.0475g，0.0822mmol，12%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.47(m,3H),1.56-1.81(m,3H),2.04(d,J=4.9Hz,1H),2.19(d,J=13.4Hz,1H),2.88(t,J=7.3Hz,2H),3.51(dd,J=12.9,10.5Hz,1H),3.64(t,J=5.6Hz,1H),4.12(s,2H),4.81(d,J=4.9Hz,2H),5.15(d,J=4.9Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),7.03(s,1H),7.10-7.20(m,3H),7.40(d, J=8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.80(s,1H).
ESI-MS：m/z=578(M+H)+.
(參考例107)N-(3-(三氟甲氧基)苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替苯甲醛，除此之外係藉由與參考例55同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例107之化合物)(3.20g，13.7mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.93(t,J=6.9Hz,3H),1.50-1.57(m,2H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),3.81(s,2H),7.09(d,J=6.8Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),7.31-7.35(m,1H).
ESI-MS：m/z=234(M+H)+.
(參考例108)2-氯-4-硝基-N-丙基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)苯胺之合成：
使用參考例107之化合物代替1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，除此之外係藉由與參考例47同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例108之化合物)(0.798g，2.05mmol，24%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(t,J=7.2Hz,3H), 1.49-1.62(m,2H),3.16(t,J=7.5Hz,2H),4.46(s,2H),7.02(d,J=9.1Hz,1H),7.11-7.34(m,4H),8.03(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),8.28(d,J=2.7Hz,1H).
(參考例109)2-氯-N1-丙基-N1-(3-(三氟甲氧基)苄基)苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例108之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物(以下，參考例109之化合物)(0.707g，1.97mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.82(t,J=7.2Hz,3H),1.39(td,J=14.3,6.8Hz,2H),2.84(t,J=7.0Hz,2H),3.55(s,2H),4.07(s,2H),6.50(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.74(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),7.25-7.31(m,3H).
ESI-MS：m/z=359(M+H)+.
(參考例110)(R)-2-((3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例109之化合物代替參考例8之化合物， 使用三乙胺代替二異丙胺，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例110之化合物)(0.467g，0.819mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ：0.81-0.88(m,3H),1.24-1.32(m,4H),1.54(s,9H),1.44-1.65(m,4H),1.99-2.07(m,1H),2.28-2.32(m,1H),2.88-2.95(m,2H),4.10-4.13(m,1H),4.13(s,2H),4.86(s,1H),6.92-7.10(m,2H),7.17-7.32(m,4H),7.69(s,1H).
(實施例52)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例110之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例52之化合物)(0.122g，0.238mmol，91%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.5z,3H),1.42-1.37(m,2H),1.45-1.60(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.91(t,J=12.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.26(d,J=13.1Hz,1H),2.92(dd,J=15.6,8.4Hz,2H),3.20(t,J=13.1Hz,1H),3.75(d,J=13.1Hz,1H),4.14(dd,J=13.8,9.7Hz,2H),5.25(d,J=5.0Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.03-7.07(m,1H),7.22-7.28(m,4H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),8.44(s,1H).
ESI-MS：m/z=512(M+H)+.
(實施例53)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例110之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例53之化合物)(0.0365g，0.0631mmol，24%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.80(t,J=7.5Hz,3H),1.42(td,J=14.5,7.4Hz,2H),1.66(tt,J=19.0,5.9Hz,1H),1.79(d,J=12.2Hz,2H),2.05(d,J=8.6Hz,2H),2.20(d,J=13.6Hz,1H),2.89(t,J=7.2Hz,2H),3.50(t,J=11.8Hz,1H),3.64(t,J=5.9Hz,1H),4.13(s,2H),4.79(d,J=16.8Hz,1H),4.85(d,J=16.8Hz,1H),5.16(d,J=4.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,2H),7.17(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.24-7.29(m,3H),7.49(s,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),8.78(s,1H).
ESI-MS：m/z=579(M+H)+.
(實施例54)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(3-(三氟甲氧基)苄基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例110之化合物代替參考例49之化合物，使用2-(1H-四唑-1-基)乙酸代替1-咪唑乙酸，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例54之化合物)(0.122g，0.210mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.46(m,2H),1.52-1.86(m,5H),2.23(d,J=13.7Hz,1H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),3.54(td,J=13.2,2.9Hz,1H),3.69(d,J=12.8Hz,1H),4.14(s,2H),5.12(d,J=4.6Hz,1H),5.35(d,J=16.9Hz,1H),5.43(d,J=16.5Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.82(s,1H).
ESI-MS：m/z=581(M+H)+.
(參考例111)N-(2-氯-4-硝苄基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用參考例71之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例111之化合物)(8.54g， 22.1mmol，96%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.62(m,2H),2.43-2.47(m,2H),3.69(s,2H),3.74(s,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=8.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=387(M+H)+.
(參考例112)3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例111之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例112之化合物)(9.57g，26.8mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.5Hz,3H),1.48-1.57(m,2H),2.36-2.40(m,2H),3.57(s,2H),3.59(s,2H),3.65(brs,2H),6.55(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-MS：m/z=357(M+H)+.
(參考例113)(R)-2-((3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例112之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例113之化合物)(8.01g，14.1mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.44-1.69(m,7H),1.52(s,9H),2.31-2.34(m,1H),2.38-2.42(m,2H),2.77-2.84(m,1H),3.62(s,2H),3.63(s,2H),4.06(brs,1H),4.84(s,1H),7.27(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H).
ESI-MS：m/z=568(M+H)+.
(實施例55)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例113之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例55之化合物)(0.0400g，0.0784mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.3Hz,3H), 1.48-1.57(m,4H),1.74(brs,2H),1.89-2.00(m,1H),2.20(s,3H),2.27(d,J=13.2Hz,1H),2.41(d,J=7.3Hz,2H),3.15(td,J=13.2,2.7Hz,1H),3.61(s,2H),3.62(s,2H),3.75(d,J=13.9Hz,1H),5.25(d,J=5.1Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,3H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),8.42(s,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(實施例56)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例113之化合物代替參考例49之化合物，除此之外係藉由與實施例16同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例56之化合物)(0.0375g，0.0650mmol，31%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.70(m,4H),1.74-1.82(m,2H),1.89-2.01(m,1H),2.22-2.25(m,1H),2.39(t,J=7.5Hz,2H),3.34-3.43(m,1H),3.61(s,2H),3.62(s,2H),3.66-3.69(m,1H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.89(d,J=16.8Hz,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),6.96(s,1H),7.12(brs,1H),7.19(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.45-7.46(m,3H),7.52-7.54(m,3H),7.62(brs,1H), 8.17(brs,1H).
ESI-MS：m/z=576(M+H)+.
(實施例57)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
將參考例113之化合物(0.740g，1.303mmol)溶解於二氯甲烷(13.0mL)中，於0℃添加三氟乙酸(3.26mL，42.3mmol)。於室溫攪拌1.5小時後，將反應液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物(0.100g)溶解於DMF(1.76mL)中，於0℃添加2-(1H-四唑-1-基)乙酸(0.0226g，0.176mmol)、HATU(0.0669g，0.176mmol)及二異丙基乙胺(0.0310mL，0.18mmol)。於室溫攪拌67小時後，減壓濃縮，添加蒸餾水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化。將所得到的純化物溶解於二乙基醚(1.29mL)及正己烷(1.29mL)中，於室溫添加1M氯化氫-二乙基醚溶液(1.29mL)。將反應液過濾，將濾取之固體乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(以下，實施例57之化合物)(0.0439g，0.0714mmol，33%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.91(t,J=6.3Hz,3H),1.56-1.87(m,7H),2.25(d,J=15.0Hz,1H),3.30-3.31(m,2H),3.66(td,J=12.8，3.0Hz,1H),3.89(d,J=13.6Hz,1H),4.86(s,4H),5.13(d,J=4.5Hz,1H),5.64(d,J=16.8Hz,1H),5.76(d,J=17.2Hz,1H),7.47-7.51(m,2H),7.59-7.67(m,4H),7.76-7.81(m,1H),9.13(s,1H).
ESI-MS：m/z=581(M+H)+.
(實施例58)(R)-N-(3-氯-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
將參考例113之化合物(8.00g，14.1mmol)溶解於二氯甲烷(34.1mL)中，於0℃添加三氟乙酸(8.54mL，111mmol)。於室溫攪拌12小時後，將反應液添加至飽和碳酸鈉水溶液中，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。未將所得到的殘渣純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於二氯甲烷(42.7mL)中，於0℃添加三乙胺(2.36mL，16.9mmol)及甲磺醯氯(1.21mL，15.5mmol)。於同溫度攪拌1小時後，將反應液添加至飽和碳酸鈉水溶液中，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/ 乙酸乙酯=85/15~70/30)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例58之化合物)(6.00g，11.0mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.5Hz,3H),1.49-1.80(m,7H),2.38-2.46(m,3H),3.01(s,3H),3.14-3.21(m,1H),3.62(s,2H),3.64(s,2H),3.89-3.92(m,1H),4.58-4.59(m,1H),7.32(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),8.14(s,1H).
ESI-MS：m/z=546(M+H)+.
(參考例114)N-(2-氯-4-硝苄基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)丙烷-1-胺之合成：
使用參考例79之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例114之化合物)(0.219g，0.546mmol，84%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(d,J=6.4Hz,6H),1.83-1.94(m,1H),2.23(d,J=7.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.71(s,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=401(M+H)+.
(參考例115)3-氯-4-((異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例114之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例115之化合物)(0.167g，0.450mmol，82%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(d,J=6.4Hz,6H),1.80-1.90(m,1H),2.15(d,J=7.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.55(s,2H),3.65(brs,2H),6.56(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例116)(R)-2-((3-氯-4-((異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例115之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例116之化合物)(0.222g，0.381mmol，85%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.51(s,9H),1.42-1.70(m,5H),1.81-1.91(m,1H),2.18(d,J=7.2Hz,2H),2.29-2.35(m,1H),2.81(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.58(s,2H),3.60(s,2H),4.02-4.09(m,1H),4.84-4.85(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.18(brs,1H).
ESI-MS：m/z=582(M+H)+.
(實施例59)(R)-N-(3-氯-4-((異丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例116之化合物代替參考例113之化合物，除此之外係藉由與實施例58同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例59之化合物)(0.172g，0.307mmol，81%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(d,J=6.4Hz,6H),1.50-1.55(m,1H),1.60-1.73(m,3H),1.76-1.80(m,1H),1.86(ddd,J=13.6,6.8,6.8Hz,1H),2.18(d,J=7.2Hz,2H),2.44(brd,J=10.0Hz,1H),3.02(s,3H),3.18(ddd,J=13.6,13.6,2.4Hz,1H),3.58(s,2H),3.61(s,2H),3.88-3.93(m,1H),4.58-4.59(m,1H),7.33(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.53-7.55(m,3H),7.69(d,J=2.4Hz, 1H),8.17(brs,1H).
ESI-MS：m/z=560(M+H)+.
(參考例117)N-(2-氯-4-硝苄基)-1-環丙基-N-(4-(三氟甲基)苄基)甲烷胺之合成：
使用參考例94之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例117之化合物)(0.254g，0.637mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.05-0.09(m,2H),0.48-0.53(m,2H),0.87-0.97(m,1H),2.40(d,J=6.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.84(s,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=8.4,2.4Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+.
(參考例118)3-氯-4-(((環丙基甲基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例117之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例118之化合物)(0.172g，0.466mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.01-0.05(m,2H),0.44-0.49(m,2H),0.86-0.96(m,1H),2.33(d,J=6.8Hz,2H),3.65(brs,2H),3.68(s,2H),3.69(s,2H),6.56(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-MS：m/z=369(M+H)+.
(參考例119)(R)-2-((3-氯-4-(((環丙基甲基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例118之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例119之化合物)(0.184g，0.317mmol，68%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.02-0.06(m,2H),0.45-0.50(m,2H),0.86-0.97(m,1H),1.42-1.71(m,5H),1.51(s,9H),2.30-2.36(m,1H),2.35(d,J=6.8Hz,2H),2.81(ddd,J=13.2,13.2,2.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.74(s,2H),4.05(brs,1H),4.83-4.85(m,1H),7.28(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.54(m,3H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.25(brs,1H).
ESI-MS：m/z=580(M+H)+.
(實施例60)(R)-N-(3-氯-4-(((環丙基甲 基)(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例119之化合物代替參考例113之化合物，除此之外係藉由與實施例58同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例60之化合物)(0.137g，0.245mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.02-0.06(m,2H),0.45-0.50(m,2H),0.87-0.94(m,1H),1.50-1.56(m,1H),1.61-1.80(m,4H),2.35(d,J=6.8Hz,2H),2.44(brd,J=12.0Hz,1H),3.01(s,3H),3.18(ddd,J=13.6,13.2,2.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.75(s,2H),3.88-3.92(m,1H),4.58-4.59(m,1H),7.33(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.57(m,3H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),8.17(brs,1H).
ESI-MS：m/z=558(M+H)+.
(參考例120)N-(2-氯-4-硝苄基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)丁烷-1-胺之合成：
使用參考例83之化合物代替參考例6之化合物，除此之外係藉由與參考例7同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例120之化合物)(0.226g， 0.564mmol，87%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.31(qt,J=7.2,6.8Hz,2H),1.49-1.55(m,2H),2.48(t,J=7.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.73(s,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=401(M+H)+.
(參考例121)4-((丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)-3-氯苯胺之合成：
使用參考例120之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例121之化合物)(0.160g，0.431mmol，76%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83(t,J=7.2Hz,3H),1.27(tq,J=7.2,7.2Hz,2H),1.45-1.52(m,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),3.56(s,2H),3.59(s,2H),3.65(brs,2H),6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H).
ESI-MS：m/z=371(M+H)+.
(參考例122)(R)-2-((4-((丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)-3-氯苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級 丁酯之合成：
使用參考例121之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例122之化合物)(0.158g，0.271mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.28(tq,J=8.0,7.2Hz,2H),1.51(s,9H),1.45-1.70(m,7H),2.32(brd,J=13.2Hz,1H),2.43(t,J=7.6Hz,2H),2.81(d,J=8.0Hz,2H),3.61(s,2H),3.63(s,2H),4.00-4.10(m,1H),4.83-4.85(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.24(brs,1H).
ESI-MS：m/z=582(M+H)+.
(實施例61)(R)-N-(4-((丁基(4-(三氟甲基)苄基)胺基)甲基)-3-氯苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例122之化合物代替參考例113之化合物，除此之外係藉由與實施例58同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例61之化合 物)(0.122g，0.218mmol，80%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(t,J=7.6Hz,3H),1.28(tq,J=7.6,7.2Hz,2H),1.46-1.55(m,3H).1.63-1.80(m,4H),2.41-2.45(m,3H),3.01(s,3H),3.18(ddd,J=13.6,13.6,2.8Hz,1H),3.62(s,2H),3.64(s,2H),3.88-3.93(m,1H),4.58-4.59(m,1H),7.33(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.55(m,3H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),8.16(brs,1H).
ESI-MS：m/z=560(M+H)+.
(參考例123)2-氯-4-硝基-N-(丙-2-炔-1-基)-N-丙基苯胺之合成：
將炔丙胺(0.551g，10.0mmol)溶解於二氯甲烷(20.0mL)中，於室溫添加丙醛(0.581g，10.0mmol)及硫酸鈉(5.5g)。於同溫度攪拌15分鐘後，添加甲醇(20.0mL)及硼氫化鈉(0.378g，10.0mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中添加蒸餾水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMSO(10.0mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(0.878g，5.00mmol)及二異丙基乙胺(1.75mL，10.0mmol)。於120℃攪拌23小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~95/5)純化，得到呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例123之化合物)(0.543g，2.15mmol，43%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.63(tq,J=8.0,7.6Hz,2H),2.28(t,J=2.4Hz,1H),3.23-3.27(m,2H),4.05(d,J=2.4Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),8.26(d,J=2.8Hz,1H).
ESI-MS：m/z=253(M+H)+.
(參考例124)2-氯-N1-(丙-2-炔-1-基)-N1-丙基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例123之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例124之化合物)(0.243g，1.09mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.6Hz,3H),1.46(tq,J=7.6,7.2Hz,2H),2.18(t,J=2.4Hz,1H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),3.57(brs,2H),3.79(d,J=2.4Hz,2H),6.55(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),6.73(d,J=2.8Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=223(M+H)+.
(參考例125)(R)-2-((3-氯-4-(丙-2-炔-1-基 (丙基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例124之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例125之化合物)(0.0599g，0.138mmol，88%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.51(s,9H),1.35-1.74(m,7H),2.19(d,J=2.8Hz,1H),2.33(brd,J=10.4Hz,1H),2.81(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),3.86(d,J=2.8Hz,2H),3.98-4.16(m,1H),4.84(brs,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.67(d,J=2.8Hz,1H),8.17(brs,1H).
ESI-MS：m/z=434(M+H)+.
(實施例62)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例125之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非 晶形之標題化合物(以下，實施例62之化合物)(0.0488g，0.130mmol，94%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.6Hz,3H),1.44-1.62(m,4H),1.68-1.80(m,2H),1.88-2.00(m,1H),2.18(t,J=2.4Hz,1H),2.20(s,3H),2.27(brd,J=13.6Hz,1H),3.06(t,J=7.6Hz,2H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.75(brd,J=13.6Hz,1H),3.85(d,J=2.4Hz,2H),5.25(brd,J=5.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.67(d,J=2.8Hz,1H),8.56(brs,1H).
ESI-MS：m/z=376(M+H)+.
(實施例63)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例125之化合物代替參考例43之化合物，使用1-咪唑乙酸代替2-(1H-四唑-1-基)乙酸，除此之外係藉由與實施例13同樣的流程，得到呈淡黃色非晶形之標題化合物(以下，實施例63之化合物)(0.0424g，0.0959mmol，83%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.44-1.54(m,4H),1.64-1.70(m,1H),1.74-1.84(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.19(t,J=2.4Hz,1H),2.25(brd, J=13.6Hz,1H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),3.34-3.41(m,1H),3.68(brd,J=13.6Hz,1H),3.86(d,J=2.4Hz,1H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.90(d,J=16.8Hz,1H),5.16(brd,J=5.6Hz,1H),6.97(brs,1H),7.13(brs,1H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.52(brs,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.05(brs,1H).
ESI-MS：m/z=442(M+H)+.
(實施例64)(R)-1-(2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例125之化合物代替參考例43之化合物，除此之外係藉由與實施例13同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例64之化合物)(0.0500g，0.113mmol，98%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.44-1.91(m,7H),2.18-2.26(m,2H),3.03-3.07(m,2H),3.50-3.57(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.86(brs,2H),5.10-5.15(m,1H),5.33-5.38(m,1H),5.42-5.47(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.66-7.67(m,1H),8.09(brs,1H),8.84(s,1H).
ESI-MS：m/z=444(M+H)+.
(參考例126)N-(丁-2-炔-1-基)-2-氯-4-硝基-N-丙基苯胺之合成：
將2-丁炔-1-醇(0.500g，3.52mmol)溶解於二氯甲烷(20.0mL)中，於室溫添加溴化鉀(0.849g，7.13mmol)、6重量%次氯酸鈉水溶液(13.3mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20.0mL)後，於0℃添加TEMPO(0.0223g，0.143mmol)。於室溫攪拌15小時後，於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。於濾液中添加丙胺(0.422g，7.13mmol)及無水硫酸鈉(500mg)。於室溫攪拌3小時後，於反應液中添加甲醇(20mL)及硼氫化鈉(0.270g，7.13mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物溶解於DMSO(2.00mL)中，於室溫添加3-氯-4-氟硝基苯(0.176g，1.00mmol)及N-甲基啉(0.220mL，2.00mmol)。於120℃攪拌18小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙 酯=100/0~98/2)純化，得到呈茶色油狀物之標題化合物(以下，參考例126之化合物)(0.0920g，0.345mmol，34%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.94(t,J=7.6Hz,3H),1.59-1.68(m,2H),1.82(t,J=2.4Hz,3H),3.22-3.26(m,2H),3.98(q,J=2.4Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),8.08(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=267(M+H)+.
(參考例127)N1-(丁-2-炔-1-基)-2-氯-N1-丙基苯-1,4-二胺之合成：
使用參考例126之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例127之化合物)(0.0582g，0.246mmol，71%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.44(tq,J=7.6,7.2Hz,2H),1.80(t,J=2.4Hz,3H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),3.55(brs,2H),3.71(q,J=2.4Hz,2H),6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=237(M+H)+.
(參考例128)(R)-2-((4-(丁-2-炔-1-基(丙基)胺基)-3-氯苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例127之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例128之化合物)(0.107g，0.239mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.43-1.70(m,16H),1.79(t,J=2.4Hz,3H),2.28-2.36(m,1H),2.78-2.85(m,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),3.79(q,J=2.4Hz,2H),4.02-4.10(m,1H),4.83-4.85(m,1H),7.19(d,J=9.2Hz,1H),7.32(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),8.13(brs,1H).
ESI-MS：m/z=448(M+H)+.
(實施例65)(R)-1-乙醯基-N-(4-(丁-2-炔-1-基(丙基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例128之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，實施例65之化合物)(0.0338g，0.0867mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.2Hz,3H), 1.43-1.64(m,4H),1.70-1.80(m,5H),1.91-1.99(m,1H),2.20(s,3H),2.27(brd,J=18.8Hz,1H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.74-3.79(m,3H),5.25(brd,J=5.6Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),8.32(brs,1H).
ESI-MS：m/z=390(M+H)+.
(實施例66)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(4-(丁-2-炔-1-基(丙基)胺基)-3-氯苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例128之化合物代替參考例43之化合物，使用1-咪唑乙酸代替2-(1H-四唑-1-基)乙酸，除此之外係藉由與實施例13同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例66之化合物)(0.0358g，0.0785mmol，65%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.43-1.50(m,3H),1.58-1.66(m,1H),1.70-1.73(m,1H),1.79(t,J=2.4Hz,3H),1.83-1.95(m,2H),2.20(brd,J=13.2Hz,1H),3.03(t,J=7.6Hz,2H),3.45(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.64-3.67(m,1H),3.78(q,J=2.4Hz,2H),4.81(d,J=16.8Hz,1H),4.87(d,J=16.8Hz,1H),5.16(brd, J=5.2Hz,1H),6.94(brs,1H),7.09(brs,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.50(brs,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),8.48(brs,1H).
ESI-MS：m/z=456(M+H)+.
(參考例129)(R)-2-((3-氯-4-(丙基(4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
將碘化銅(0.300g，1.58mmol)、四甲基伸乙二胺(以下，TMEDA)(0.238mL，1.58mmol)及碳酸鉀(0.436g，3.15mmol)懸浮於DMF(3.25mL)中。於空氣環境下激烈攪拌30分鐘後，添加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.598g，4.20mmol)。於空氣環境下激烈攪拌30分鐘後，於0℃於反應液中添加：將參考例125之化合物(0.228g，0.525mmol)及(三氟甲基)三甲基矽烷(0.598g，4.20mmol)溶解於DMF(2.00mL)中，並經冷卻至0℃的溶液。於室溫攪拌22小時後，於反應液中添加蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，參考例129之化合物)(0.206g，0.410mmol，78%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,7.6Hz,3H), 1.43-1.50(m,4H),1.52(s,9H),1.54-1.59(m,1H),1.66-1.70(m,2H),2.33(brd,J=11.6Hz,1H),2.83(ddd,J=12.8,12.8,2.4Hz,1H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),3.97(q,J=3.2Hz,2H),4.04-4.08(m,1H),4.85(brd,J=3.6Hz,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),8.21(brs,1H).
ESI-MS：m/z=502(M+H)+.
(實施例67)(R)-1-乙醯基-N-(3-氯-4-(丙基(4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例129之化合物代替參考例9之化合物，除此之外係藉由與實施例2同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例67之化合物)(0.0857g，0.193mmol，92%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.42-1.51(tq,J=7.6,7.6Hz,2H),1.51-1.60(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.90-2.02(m,1H),2.21(s,3H),2.27(brd,J=13.6Hz,1H),3.05(t,J=7.6Hz,2H),3.15(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.76(brd,J=14.8Hz,1H),3.96(q,J=3.2Hz,2H),5.25(brd,J=5.6Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.71(d,J=2.8Hz,1H),8.41(brs,1H).
ESI-MS：m/z=444(M+H)+.
(實施例68)(R)-1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-4-(丙基(4,4,4-三氟丁-2-炔-1-基)胺基)苯基)哌啶-2-甲醯胺之合成：
使用參考例129之化合物代替參考例43之化合物，使用1-咪唑乙酸代替2-(1H-四唑-1-基)乙酸，除此之外係藉由與實施例13同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例68之化合物)(0.0772g，0.151mmol，72%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.43-1.54(m,3H),1.65-1.71(m,1H),1.73-1.84(m,2H),1.92-2.02(m,1H),2.24(brd,J=14.4Hz,1H),3.05(t,J=7.2Hz,2H),3.90(ddd,J=13.2,13.2,2.4Hz,1H),3.69(brd,J=14.0Hz,1H),3.96(q,J=3.2Hz,2H),4.84(d,J=16.8Hz,1H),4.90(d,J=16.8Hz,1H),5.16-5.17(m,1H),6.96(s,1H),7.11-7.13(m,2H),7.23(dd,J=J=8.8,2.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),8.17(brs,1H).
ESI-MS：m/z=510(M+H)+.
(參考例130)N-(2-氯-4-硝苄基)-N-丙基丙-2-炔-1-胺之合成：
將炔丙胺(0.551g，10.0mmol)溶解於二氯甲烷(20.0mL)中，於室溫添加丙醛(0.581g，10.0mmol)及硫酸鈉(5.5g)。於同溫度攪拌15分鐘後，添加甲醇(20.0mL)及硼氫化鈉(0.378g，10.0mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應液中添加蒸餾水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。所得到的粗生成物(0.632g)未純化而用於接下來的反應。
將上述之粗生成物(0.236g)溶解於二氯甲烷(2.45mL)中，於0℃添加2-氯-4-硝基苯甲醛(0.150g，0.808mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.343g，1.62mmol)及乙酸(0.0231mL，404mmol)。於室溫攪拌6小時後，於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯=100/0~80/20)純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(以下，參考例130之化合物)(0.118g，0.442mmol，55%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.52(tq,J=7.6,7.2Hz,2H),2.25(t,J=2.4Hz,1H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),3.38(d,J=2.4Hz,2H),3.82(s,2H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=267(M+H)+.
(參考例131)3-氯-4-((丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)甲基)苯胺之合成：
使用參考例130之化合物代替參考例7之化合物，除此之外係藉由與參考例8同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例131之化合物)(0.0765g，0.323mmol，73%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t,J=7.6Hz,3H),1.53(tq,J=7.6,7.6Hz,2H),2.22(t,J=2.4Hz,1H),2.51(t,J=7.6Hz,2H),3.34(d,J=2.4Hz,2H),3.61(s,2H),3.66(brs,2H),6.54(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),7.21(J=8.4Hz,1H).
ESI-MS：m/z=237(M+H)+.
(參考例132)(R)-2-((3-氯-4-((丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯之合成：
使用參考例131之化合物代替參考例8之化合物，除此之外係藉由與參考例9同樣的流程，得到呈無色油狀物之標題化合物(以下，參考例132之化合物)(0.141g，0.315mmol，97%)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.69(m,7H),1.52(s,9H),2.22(t,J=2.4Hz,1H),2.33(brd,J=11.6Hz,1H),2.52(t,J=7.6Hz,2H),2.82(ddd,J=13.2,13.2,2.8Hz,1H),3.34(d,J=2.4Hz,2H),3.69(s,2H),4.02-4.10(m,1H),4.84-4.85(m,1H),7.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=2.4Hz,1H),8.23(brs,1H).
ESI-MS：m/z=448(M+H)+.
(實施例69)(R)-N-(3-氯-4-((丙-2-炔-1-基(丙基)胺基)甲基)苯基)-1-(甲磺醯基)哌啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽之合成：
使用參考例132之化合物代替參考例3之化合物，除此之外係藉由與實施例1同樣的流程，得到呈白色非晶形之標題化合物(以下，實施例69之化合物)(0.0355g，0.0833mmol，36%)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.03(t,J=7.6Hz,3H),1.47-1.62(m,2H),1.71-1.96(m,6H),2.18(brd,J=14.8Hz,1H),2.93-2.94(m,3H),3.23-3.26(m,2H),3.41-3.43(m,1H),3.62(ddd,J=12.4,12.4,2.8Hz,1H),3.67-3.71(m,1H),4.06(brs,2H),4.52(brs,1H),4.67(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),7.59(brs,2H),7.98(brs,1H).
ESI-MS：m/z=426(M+H)+.
(實施例70)RORγ-共活化劑結合抑制作用：
使用利用時間分解螢光能量轉移(TR-FRET)的invitrogen公司之LanthaScreenTM TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor(ROR)gamma Coactivator Assay套組，來評價環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽對於RORγ之配體結合功能域(以下，RORγ-LBD)與共活化劑之結合的抑制作用。
被驗化合物係溶解於DMSO後，以DMSO最終濃度成為1%的方式，以含有5mmol/L DTT的TR-FRET Coregulator Buffer D(invitogen公司)稀釋而使用。於384孔黑色培養盤(Corning公司)之各孔，添加以上述緩衝液稀釋的4nmol/L之GST融合RORγ-LBD(invitogen公司)及被驗化合物。此外，設置未添加被驗化合物且未添加GST融合RORγ-LBD(背景(background))之孔、及未添加被驗化合物且添加GST融合RORγ-LBD(對照(control))之孔。其次，於各孔添加以上述緩衝液稀釋的150nmol/L之螢光素(Flurescein)標識TRAP220/DRIP-2(invitogen公司)、及32nmol/L之鋱標識抗GST抗體(invitogen公司)。將培養盤於室溫培養16~24小時後，對於各孔測定以320nm激發時之495nm及520nm之螢光，算出比率(520nm之螢光值/495nm之螢光值)。
算出被驗化合物添加時之倍數變化(Fold change)(被驗化合物添加時之比率/背景之比率)、對照之倍數變化(對照之比率/背景之比率)、及背景之倍數變化 (背景之比率/背景之比率)後，自下式1算出RORγ-LBD與共活化劑之結合抑制率(以下，RORγ-共活化劑結合抑制率)(%)。
RORγ-共活化劑結合抑制率(%)=(1-((被驗化合物添加時之倍數變化)-(背景之倍數變化))/((對照之倍數變化)-(背景之倍數變化)))×100‧‧‧式1
將於被驗化合物33μmol/L下之RORγ-共活化劑結合抑制率(%)顯示於表2-1及表2-2。
由此結果，清楚得知環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，顯著抑制RORγ-LBD與共活化劑之結合。
(實施例71)於小鼠脾細胞中的IL-17產生抑制作用：
使用小鼠脾細胞，將The Journal of Biological Chemistry，2003年，第278卷，3號，p.1910-1914記載之方法部分改變，來評價環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽對於因IL-23刺激所致的IL-17產生之抑制作用。
自C57BL/6J小鼠(雄，6~31週齡)(Charles River Japan股份有限公司)之脾臓調製單一細胞懸浮液，使用Histopaque-1083(Sigma公司)，調製脾細胞。培養用培養基係於RPMI1640培養基(Gibco公司)中添加10%FBS(Gibco公司)、50U/mL青黴素‧50μg/mL鏈黴素(Gibco公司)、50μmol/L 2-巰基乙醇(Gibco公司)及100U/mL人類IL-2(細胞科學研究所股份有限公司)而使用。被驗化合物係溶解於DMSO後，以DMSO之最終濃度成為0.1%的方式，以培養用培養基稀釋而使用。於96孔平底培養盤(Corning公司)之孔中，接種以培養用培養基調製的脾細胞(3×105個/孔)，添加被驗化合物及10ng/mL之人類IL-23(R&D systems公司)，於37℃、5% CO2之條件下培養3日。此外，設置未添加人類IL-23且未添加被驗化合物之孔、及添加人類IL-23且未添加被驗化合物之孔。培養結束後，採取培養上清液，藉由ELISA法(R&D systems公司)定量上清液中之IL-17產生量。
IL-17產生抑制率(%)係由下式2算出。
IL-17產生抑制率(%)=(1-((添加IL-23且添加被驗化合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量))/((添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)-(未添加IL-23且未添加被驗化合物時之IL-17產生量)))×100‧‧‧式2
將於被驗化合物5μmol/L下之IL-17產生抑制率(%)顯示於表3-1及表3-2。
由此結果，清楚得知環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽抑制IL-17產生。
(實施例72)對於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式的症狀抑制效果：
將耳殼的厚度增加作為症狀惡化的指標，評價於咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式中的環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽之作用。咪喹莫特誘發小鼠乾癬模式係將Schaper等人之方法(The Journal of Dermatological Science，2013年，第71卷，第1號，p.29-36)部分改變而製作。
將BALB/c系小鼠(雄，7週齡)(Charles River Japan股份有限公司)予備飼育後，於8週齡使用。為了誘發乾癬樣症狀，自咪喹莫特初次投與日(以下，誘發日)至誘發後第7日為止的8日間，1日1次，於小鼠左右耳殼的外側各塗布5mg之BESELNA CREAM 5%(咪喹莫特投與量0.5mg/個體/日)。
自誘發後第3日至誘發後第7日為止的5日間，1日1次以10mg/kg之用量對小鼠投與被驗化合物。使用實施例5之化合物作為被驗化合物。此外，實施例5之化合物係懸浮於0.5w/v%甲基纖維素溶液中而經口投與。將對小鼠投與實施例5之化合物之群組作為實施例5之化合物投與群組。對溶劑投與群組同樣地投與各被驗化合物之溶劑(0.5w/v%甲基纖維素溶液)。
使用數位測微計(Mitutoyo公司)來測定誘發日之咪喹莫特投與前(誘發前)之左右耳殼的厚度、及誘發後第8日之左右耳殼的厚度。將左右耳殼的厚度之平均值作為耳殼厚度，將其變化(誘發後第8日之耳殼厚度-誘發前之耳殼厚度)作為藥效評價之指標。
將結果顯示於圖1。縱軸表示耳殼厚度之變 化(mm)(平均值±標準誤差，n=6)。橫軸之「溶劑」表示溶劑投與群組，「實施例5之化合物」表示實施例5之化合物投與群組。＊號表示於與溶劑投與群組之比較(Aspin-Welch之t檢定)在統計學上為顯著的(＊：P<0.05)。
藉由咪喹莫特誘發，溶劑投與群組之誘發後第8日之耳殼厚度相對於誘發前之耳殼厚度，增加0.27mm。此耳殼厚度的增加係藉由實施例5之化合物的投與而在統計學上顯著地被抑制。
由此結果清楚得知，環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽對乾癬顯示顯著的症狀抑制效果。
[產業上之可利用性]
本發明之環狀胺衍生物(I)、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，因具有優異的RORγ拮抗劑活性，故可利用作為對於下述疾病的醫藥：可期待藉由抑制RORγ之功能而改善病況或緩解症狀之疾病。特別是可利用作為乾癬等之自體免疫疾病之治療劑或預防劑。

Claims (8)

  1. 一種下述通式(I)所示之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽； [式中，R 1表示鹵素原子，X表示-C(=O)-(CH 2) n-R 2或-S(=O) 2-R 3，n表示0~3之整數，R 2表示氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或雜芳基，R 3表示碳數1~3之烷基，m表示0或1，A表示下述通式(II-1)或(II-2)所示之基； (式中，R 4表示氫原子、鹵素原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)，p表示0~2之整數，q表示1或2，R 5表示碳數1~6之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH 2) r-OR 7，R 6表示苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被鹵素原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被鹵素原子取代)取代)，r表示2~4之整數，R 7表示氫原子或碳數1~3之烷基)]。
  2. 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，其中R 1為氟原子或氯原子，n為0~2之整數，R 2為氫原子、碳數1~3之烷基、碳數3~6之環烷基、碳數4~6之環烷基烷基或包含1個~4個氮原子之5員環雜芳基，R 4為氫原子、氟原子、氯原子或甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)，p為0或1，R 5為碳數1~4之烷基、碳數4~6之環烷基烷基或-(CH 2) r-OR 7，R 6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)或者甲氧基(該甲氧基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)或乙炔基(該乙炔基之氫原子亦可被甲基(該甲基之1個~3個任意的氫原子亦可被氟原子或者氯原子取代)取代)，r為2，R 7為氫原子或甲基。
  3. 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，其中R 1為氟原子或氯原子， n為0或1，R 2為氫原子、甲基、環丙基、咪唑基、三唑基或四唑基，R 3為甲基，R 4為氯原子或三氟甲基，p為1，q為2，R 5為丙基、丁基、異丁基或環丙基甲基，R 6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或者三氟甲氧基取代)、1-丙炔基或3,3,3-三氟丙炔基。
  4. 如請求項1之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽，其中R 1為氯原子，X為-C(=O)-(CH 2) n-R 2，n為1，R 2為氫原子、咪唑基或四唑基，R 4為三氟甲基，p為1，q為2，R 5為丙基、丁基或異丁基，R 6為苯基(該苯基之1個任意的氫原子亦可被氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基取代)。
  5. 一種醫藥，其係含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等 之藥理學容許鹽作為有效成分。
  6. 一種類視色素相關孤兒受體γ拮抗劑，其係含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為有效成分。
  7. 一種自體免疫疾病之治療劑或預防劑，其係含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為有效成分。
  8. 一種乾癬之治療劑或預防劑，其係含有如請求項1至4中任一項之環狀胺衍生物、其立體異構物或者此等之水合物、或彼等之藥理學容許鹽作為有效成分。
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