JP2008532994A

JP2008532994A - 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物

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Publication number: JP2008532994A
Application number: JP2008500290A
Authority: JP
Inventors: 毅花澤; 好聖平野; 義井上; 敏長山; 一成中尾; 祐二宍戸; 博隆田中
Original assignee: ファイザー株式会社
Priority date: 2005-03-10
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-08-21
Anticipated expiration: 2026-02-24
Also published as: WO2006095263A8; GT200600107A; US7566739B2; ES2331153T3; MX2007011105A; TW200700398A; US20060205980A1; AR052938A1; NL1031335A1; ATE443056T1; DOP2006000060A; PE20061163A1; CA2600409A1; EP1858865B1; UY29412A1; JP4906839B2; NL1031335C2; EP1858865A1; DE602006009231D1; CA2600409C

Abstract

本発明は、Ｒ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、Ｒ^３が、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、Ｒ^４が、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、Ｒ^５が、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、＊がキラル中心を示す式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。これらの化合物は、哺乳類における疼痛などの、ＶＲ１受容体の活性過剰によって引き起こされる疾患状態の治療に有用である。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物も提供する。
【化１】

Description

本発明は、新規な置換Ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物に関する。これらの化合物は、ＶＲ１（Ｉ型バニロイド）受容体の拮抗薬として有用であり、したがって、哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、神経痛、ニューロパシー、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤内過敏症、膀胱疾患、炎症などの治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物に関する。

バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンド作動性非選択的陽イオンチャネルである。この受容体は、一過性受容体電位スーパーファミリーの一員であると考えられている。ＶＲ１は、複数の疼痛刺激、たとえば、侵害性の熱、水素イオン、およびバニロイドを統合するポリモーダル侵害受容器として認められている（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ第４５１巻：１５１〜１５９ページ、２００５年）。ＶＲ１の主な分布は、知覚神経節に細胞体を有する双極ニューロンである感覚（ＡδおよびＣ）線維中にある。このようなニューロンの末梢線維は、皮膚、粘膜、およびほとんどすべての内臓を神経支配する。ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓、および様々な種類の臓器中に存在することも認められている。ＶＲ１アゴニスト、たとえばカプサイシンまたはレシニフェラトキシンを使用した一連の研究は、ＶＲ１陽性の神経が、侵害受容を含む様々な生理反応に関与すると思われることを示唆している（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．第１３巻（３）：３３８〜３９５、１９９１年、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第３１４巻：４１０〜４２１ページ、２００５年、およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒ第３８８巻：７５〜８０ページ、２００５年）。ＶＲ１の組織分布および役割の両方から、ＶＲ１拮抗薬は、かなりの治療上の可能性を秘めているはずである。

国際特許出願第ＷＯ−Ａ−２００５００３０８４号は、ＶＲ１拮抗薬としての活性を有することが述べられている４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体について論述している。

全身投与によるＶＲ１受容体との結合活性が改善されており、半減期が好適である新規なＶＲ１選択的拮抗薬が提供されるならば望ましいはずである。他の潜在的な利点には、より低い毒性、良好な吸収、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より弱い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性の低下、ＱＴ延長の減少、および良好な代謝安定性が含まれる。

今回、置換Ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物が、全身投与による鎮痛活性を有する強力なＶＲ１拮抗薬であることがわかった。本発明の化合物は、より低い毒性、良好な吸収、好適な半減期、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より弱い薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの阻害活性の低下、ＱＴ延長の減少、および良好な代謝安定性を示し得る。

本発明は、次式（Ｉ）の化合物

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、
Ｒ^５は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
＊は、キラル中心を示す。］
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。

本明細書では、用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。

本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和した基を意味し、その限りでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルがこれに含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルである。

本明細書では、用語「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味し、その限りでないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシｉ−ブチル、ヒドロキシｓ−ブチル、ヒドロキシｔ−ブチルがこれに含まれる。好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシｎ−ブチルである。

本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｏ−を意味し、その限りでないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。

本明細書では、用語「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、ヒドロキシ基で置換されている、上で定義したような（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基を意味し、その限りでないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソプロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシｉ−ブトキシ、ヒドロキシｓ−ブトキシ、ヒドロキシｔ−ブトキシがこれに含まれる。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシである。

本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが上で定義したものである（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ−を意味し、その限りでないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオがこれに含まれる。好ましいアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオである。

本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが上で定義したものである（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ−を意味し、その限りでないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルがこれに含まれる。好ましいアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニルである。

本明細書では、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが上で定義したものである（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−を意味し、その限りでないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルがこれに含まれる。好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルである。

本明細書では、用語「［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが上で定義したものである（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−を意味し、その限りでないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノがこれに含まれる。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノである。

本明細書では、用語「［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−」とは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルが上で定義したものであるジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−Ｎ−を意味し、その限りでないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、メチルｎ−プロピルアミノ、エチルｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ、ジｉ−ブチルアミノ、ジｓ−ブチルアミノ、ジｔ−ブチルアミノがこれに含まれる。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノである。

本明細書では、用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、上で定義したような１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味し、その限りでないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、およびブロモメチル基がこれに含まれる。好ましいハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルである。

式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ基を含む場合、エステルを形成していてもよい。そのようなエステルの例には、カルボキシ基とのエステルが含まれる。エステル残基は、普通の保護基でもよいし、または加水分解などの生物学的方法によってｉｎｖｉｖｏで切断され得る保護基でもよい。

好ましくは、Ｒ^１はメチルを表し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ、上で規定したとおりである。

好ましくは、Ｒ^２は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチレン、またはメトキシを表し、Ｒ^１は、最も広義には上で規定したとおり、またはメチルであり、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ、上で規定したとおりである。

好ましくは、Ｒ^３は、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、最も好ましくはフルオロを表し、Ｒ^１およびＲ^２は、最も広いまたは好ましい定義では上で規定したとおりであり、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、上で規定したとおりである。

好ましくは、Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、最も好ましくはｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ、最も広いまたは好ましい定義では上で規定したとおりであり、Ｒ^５は上で規定したとおりである。

好ましくは、Ｒ^５は、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、最も好ましくはフルオロを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれ、最も広いまたは好ましい定義では上で規定したとおりである。

好ましい個々の本発明の化合物は、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、および
２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される。

最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、＊印を付けた位置で（Ｒ）立体化学を有する。

さらに好ましい本発明の化合物には、式（Ｉ）中の各可変基が、各可変基に好ましい基から選択されているものが含まれる。

本発明の化合物は、ＶＲ１受容体の拮抗薬であり、したがって、特に、哺乳動物、特にヒトにおける急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶに関連した神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎の疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤の過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチ、骨関節炎などの炎症、発作、発作後疼痛、多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病などの胃腸管系、脳血管の虚血などの虚血、癌化学療法によって誘発される嘔吐などの嘔吐、および肥満などの治療のための治療薬において有用である。

ＶＲ１拮抗薬である式（Ｉ）の化合物は、ある範囲の障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、特に神経因性疼痛の治療は、好ましい使用である。

生理的な痛みは、外部環境からの有害な可能性のある刺激の危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系は、特定のセットの一次感覚ニューロンを介して作動し、末梢の伝達機構を介し、侵害刺激によって活性化される（総説についてはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第５７巻、１〜１６４ページを参照のこと）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い直径の小さい軸索を特徴とする。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間、および質、ならびにその組織分布的に系統立てられた脊髄への投射によって刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）とＣ線維（無随）をその主な２つのタイプとする侵害受容性神経線維上に見られる。侵害受容器の入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理の後、直接または脳幹中継核を介して視床基底複側、次いで皮質に伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。

痛みは、一般に急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短命である（通常１２週間以下）。急性疼痛は通常、特定の傷害などの特定の原因に関連し、しばしば鋭く重度である。急性疼痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫の結果として起こる特定の傷害の後に生じる得る種類の痛みである。急性疼痛は、一般にどんな持続性の心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期間の痛みであり、通常は３ヶ月を超えて持続し、重大な心理的および感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性の糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性の術後疼痛である。

疾患または外傷によって体組織に対して実質的な傷害が起こるとき、侵害受容器活性化の特性は変更され、感作は末梢、傷害周辺の局所、および侵害受容器が終結する中枢で起こる。これらの作用は、痛みの感覚を高める。急性疼痛では、これらの機序は、修復の過程がより良好に行われるのを可能にし得る保護的挙動の促進において有用となり得る。通常の予想では、傷害が治癒したならば感受性は正常に戻るはずである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒の過程よりはるかに長く残り、神経系損傷によるものであることもしばしばである。この損傷はしばしば、適応不全および異常な活動と関連付けられる感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、１７６５〜１７６８ページ）。

臨床的な痛みは、患者の症状の中で不快感および異常な感受性が特徴となるときに存在する。患者は、かなり不均一な傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には、１）鈍い、焼けるよう、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する悪化した疼痛反応（痛覚過敏）、ならびに３）通常は無害な刺激によって生じる痛み（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ、１３〜４４ページ）が含まれる。様々な形の急性および慢性疼痛の患者が同様の症状を有する場合もあるが、根底にある機序が異なることもあり、したがって、異なる治療戦略が必要となり得る。したがって、痛みは、侵害受容性、炎症性、および神経因性の疼痛を含む異なる病態生理に従っていくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。

侵害受容性疼痛は、組織損傷、または損傷を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発される。痛みの求心性は、損傷部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それが終結するレベルで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ、１３〜４４ページ）。侵害受容器が活性化されると、２つのタイプの求心性神経線維が活性化される。有髄のＡδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司る一方で、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、および急性膵炎の疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科的な手順後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛、ならびに背痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）、または癌治療に関連する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、または放射線照射後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に反応して生じることもある。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦方向靱帯の異常によることがある。背痛は、自然に消散する場合もあるが、これが１２週間にわたって持続する一部の患者では、特に消耗性となり得る慢性の状態となる。

神経因性疼痛は現在、神経系の一次病変または機能不全によって始まり、または引き起こされる疼痛であると定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ、したがって用語「神経因性疼痛」は、多様な病因の多くの障害を含む。これらには、その限りでないが、末梢性神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中心性卒中後痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、保護的役割をもたないので病的である。神経因性疼痛はしばしば、もとの原因が消失したかなり後にも存在し、一般に何年間も持続して、患者の生活の質を有意に低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でさえしばしば一様でないので治療が難しい（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、ＰａｉｎＳｕｐｐ．、第６巻、Ｓ１４１〜Ｓ１４７ページ；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。それらには、持続性になり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増大）や異痛症（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発痛が含まれる。

炎症性の過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される、腫脹および疼痛をもたらす複雑な一連の生化学的事象および細胞内事象である（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ、４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も一般的な慢性の炎症状態の一つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的な両方の要因が重要であることを示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４年、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ、３９７〜４０７ページ）。ほぼ１６００万のアメリカ人が症候性の骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患しており、その大部分が６０歳を超えていると推定されており、これが人口の年齢が増すにつれて４０００万に増加することが想定され、莫大な規模の公衆衛生の問題になっている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、第３６巻、６７９〜６８６ページ；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰａｉｎ、３８７〜３９５ページ）。ほとんどの骨関節炎患者は、それに伴う痛みのために医学的な対応処置を捜し求める。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に重大な影響を及ぼし、その後の人生における身体障害の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。強直性脊椎炎は、生涯にわたって起こる背痛の断続的なエピソードから、脊椎、末梢の関節、および他の身体臓器を襲う重度の慢性疾患に至るまで様々である。

別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔臓器を含む内蔵に関連する疼痛である。これらの臓器には、性器、脾臓、および胃腸管系の部分が含まれる。内蔵に関連する疼痛は、消化器内臓痛および非消化器内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらの胃腸障害には、ＦＢＤに関しては胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関してはクローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在中程度にしかコントロールされない広範囲な疾患状態が含まれ、これらはすべて、一様に内臓痛を生み出す。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。

一部の種類の疼痛は、複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類することができ、たとえば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性と神経障害の両方の構成要素を有することに留意されたい。

他の種類の疼痛には、以下のものが含まれる。
・筋肉痛、線維筋痛、椎骨炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果として起こる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管の疼痛、
・（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む）偏頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管性障害に関連する頭痛などの頭痛、ならびに
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群、および側頭下顎の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。

本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と共に、薬学的に許容できる添加剤を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、上で規定した疾患状態の治療に有用であることが好ましい。

本発明はさらに、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上で規定した疾患状態の治療方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。

さらにまた、本発明は、上で規定した疾患状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

さらにまた、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、別の薬理活性のある薬剤との組合せを提供する。

一般合成
本発明の化合物は、この種類の化合物の調製についてよく知られている様々な方法によって、たとえば以下の反応スキームに示すように調製することができる。用語「保護基」とは、以下で使用するとき、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。

以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。

スキーム１：

［式中、Ｌは、ハロゲンなどの適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、またはヨードであることが好ましく、
Ｍｅはメチルであり、
Ｔｆはトリフレートである。］

ステップ１Ａ
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフレート供給源とを、塩基性条件下、不活性溶媒中で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。

好ましい塩基は、たとえば、その限りでないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。

適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン；１，４−ジオキサン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；メタノールやエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。

反応温度は、一般に−７８℃〜２００℃の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは１時間〜２０時間である。

ステップ１Ｂ
このステップでは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎｃｈｅｍｉｃａｌｓｏｃｉｅｔｙ、２００２年、第１２４巻、６０４３〜６０４８ページに記載されているような、触媒およびＸａｎｔｐｈｏｓ存在下、不活性溶媒中、塩基性条件下での式（ＩＩＩ）の化合物とアルキルスルホンアミドのカップリング反応によって、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。

適切な触媒の例には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および酢酸パラジウムやパラジウムジベンジルアセトンなどのパラジウム試薬が含まれる。

好ましい塩基は、たとえば、その限りでないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、もしくは水素化物、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのアミンから選択される。

反応温度は、一般に０℃〜２００℃の範囲、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは５分間〜１時間である。

ステップ１Ｃ
このステップでは、触媒および還元剤存在下、反応不活性溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のスルフィマミドを用いて脱水および還元することで、式（ＶＩ）の化合物を調製することができる。

脱水反応は、脱水剤の存在下で行う。適切な脱水剤の例には、塩化水素や臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；塩化メタンスルホニルや塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化スルホニル；水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム；ｐ−トルエンスルホニルイソシアン酸；およびチタン（ＩＶ）エトキシドが含まれる。

反応温度は、一般に０℃〜２００℃の範囲、好ましくは５０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。

還元は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒なしで実施することができる。好ましい還元剤は、たとえば、その限りでないが、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、Ｆｅ、Ｓｎ、またはＺｎから選択される。

反応温度は、一般に−７８℃〜室温の範囲、好ましくは−７０℃〜０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは３時間〜６時間である。

ステップ１Ｄ
このステップでは、Ｄ．Ｃｏｇａｎら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、１９９９年、第１２１巻、２６８〜２６９ページに記載の方法を使用する、不活性溶媒中、酸性条件下での式（ＶＩ）の化合物の脱保護および塩生成によって、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することができる。

反応温度は、一般に０℃〜２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は、一般に１分間〜２４時間、好ましくは５分間〜１時間である。

ステップ１Ｅ
このステップでは、塩基存在下、不活性溶媒中での、式（ＩＸ）の化合物による式（ＶＩＩＩ）の化合物の置換反応によって、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、一般にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、および１，４−ジオキサンである。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムやリチウムナフタリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；および炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、水素化カリウム、および炭酸カリウムである。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜２４時間実施することができる。

ステップ１Ｆ
このステップでは、式（Ｘ）エステル化合物を適切な溶媒中で加水分解して、式（ＸＩ）の酸化合物を調製することができる。

加水分解は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムの存在下で実施する。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０時間実施することができる。

加水分解は、酸性条件下、たとえば、塩化水素や臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；または酢酸やトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で実施することもできる。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で、３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０間実施することができる。

ステップ１Ｇ
このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下の不活性溶媒中での、式（ＶＩＩ）のアミン化合物と式（ＸＩ）の酸化合物のカップリング反応によって、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。この反応は、活性化したカルボキシ誘導体を経て実施することができる。

この反応は通常、溶媒の存在下で実施することが好ましい。使用する溶媒の性質については特に限定されないが、但し、反応または使用する試薬に有害作用を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；ＤＭＦ；スルホラン；ＤＭＳＯ；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；２−ブタノン；アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；およびテトラヒドロフランやジオキサンなどのエーテルが含まれる。

この反応は、広範囲な温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質ならびに使用する出発材料または試薬などの要素に応じて決まる。しかし、一般に、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度で反応を実施すると好都合である。反応に要する時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに使用する試薬および溶媒の性質に応じて広範に様々となり得る。しかし、上で概略を述べた好ましい条件下で反応を実施するという前提で、５分間〜１週間、より好ましくは３０分間〜２４時間の期間で通常は十分である。

適切なカップリング試薬は、たとえば、ジイミド（たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジエチルホスホリル、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、リン酸ベンゾトリアゾール−１−イルジエチル、クロロギ酸エチル、またはクロロギ酸イソブチルを含む、ペプチド合成で通常使用されるものである。

この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることのできるハロゲン化アシルを経て生成することができる。得られるハロゲン化アシルは、このステップに記載のものと同様の条件下にて式（ＶＩＩ）のアミン化合物で処理して、対応するアミド化合物に変換することができる。

上述の一般合成の出発材料は、市販されており、または当業者に知られている従来の方法によって得ることができる。しかし、式（ＶＩＩＩ）のある種のフェノールを合成するための追加の情報は、以下のスキーム２に記載する。

スキーム２：
Ｒ^４がｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルであるとき、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示すとおりに調製することができる。

［式中、Ｒ^ｘは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ベンジル、ベンゾイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルシリルなどの適切な保護基であり、メチルであることが好ましく、
Ｒ^ｙは、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｘはハロゲンである。］

ステップ２Ａ
このステップでは、アルキルリチウムを用いる式（ＸＩＩ）の化合物の選択的メタレーション反応によって、式（ＸＩＩＩ）の有機リチウム化合物を調製することができる。この反応は、有機金属試薬または金属の存在下で実施することができる。適切な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；およびフェニルリチウム、リチウムナフタリドなどのアリールリチウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、たとえば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。

ステップ２Ｂ
このステップでは、式（ＸＩＩＩ）の化合物のケトンとの求核付加によって、式（ＸＩＶ）の化合物を調製することができる。適切なケトン試薬の例には、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアセトンが含まれる。好ましい不活性溶媒には、たとえば、ヘキサンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；またはこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に−１００℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。

ステップ２Ｃ
このステップでは、ハロゲン化剤を用いる式（ＸＩＶ）の化合物のハロゲン化反応によって、式（ＸＶ）の化合物を調製することができる。ハロゲン化は、適切なハロゲン化剤存在下、不活性溶媒中または溶媒なしで実施することができる。好ましい不活性溶媒には、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。好ましいハロゲン化剤は、その限りでないが、以下の例、すなわち、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チタン、五塩化リンから選択され、触媒のピリジンと組み合わせてもよい。ハロゲン化剤は、塩化チオニルと触媒のピリジンの組合せであることが好ましい。反応温度は、一般に−１００℃〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。

ステップ２Ｄ
このステップでは、アルキル化剤を用いる式（ＸＶ）の化合物の置換反応によって、式（ＸＶＩ）の化合物を調製することができる。アルキル化は、適切なアルキル化剤存在下、不活性溶媒中で実施することができる。好ましい不活性溶媒には、たとえば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素；またはこれらの混合物が含まれる。好ましいアルキル化剤は、その限りでないが、以下の例、すなわち、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムなどのトリアルキル金属；臭化リチウムなどの添加剤化合物の存在下での、臭化メチルマグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウム；ジメチル亜鉛と塩化チタンから調製された二塩化ジメチル亜鉛などのハロゲン化ジアルキル亜鉛から選択され、トリメチルアルミニウムが好ましい。反応温度は、一般に−１００℃〜２００℃の範囲、好ましくは−４０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、一般に、１分間〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。

ステップ２Ｅ
このステップでは、不活性溶媒中で式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護剤によって脱保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。適切な脱保護剤の例には、三臭化ホウ素や三塩化ホウ素などのハロゲン化ホウ素；および臭化水素などのハロゲン化水素が含まれる。好ましい不活性溶媒には、たとえば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。反応温度は、一般に−１００℃〜２００℃の範囲、好ましくは−８０℃〜８０℃の範囲である。反応時間は、一般に１分間〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。

式（Ｉ）の化合物および上述の調製方法の中間体は、再結晶やクロマトグラフィー精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。

上述の種々の一般法は、必要な化合物の段階的な生成のどの段階で所望の基を導入するのにも有用であるといえ、これらの一般法を、そのような多段階処理の中で異なる方法で組み合わせてよいことはわかるであろう。多段階処理の中の反応順序は当然、使用する反応条件が、最終生成物において所望される分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。

生物活性の評価方法：
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ＶＲ１アンタゴニスト活性は、ヒトＶＲ１を高度に発現する細胞を使用するＣａ^２＋イメージングアッセイによって測定することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる従来の方法から得られる。一つの標準の方法は、雑誌論文Ｎａｔｕｒｅ、第３８９巻、８１６〜８２４ページ、１９９７年に記載のものなどの方法に従う、ヒト後根神経節（ＤＲＧ）または腎臓からのクローニングである。あるいは、ＶＲ１受容体を高度に発現するヒトケラチノサイトも知られており、雑誌論文（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第２９１巻、１２４〜１２９ページ、２００２年）に発表されている。この論文では、ヒトケラチノサイトは、カプサイシンを加えることによって、ＶＲ１が関与する細胞内Ｃａ^２＋の増加を示した。さらに、通常は無変化の遺伝子であり、検出可能なレベルのＶＲ１受容体を生成しないヒトＶＲ１遺伝子を上方調節する方法も、適切な細胞を得るために利用できる。このような遺伝子改変方法は、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、第１９巻、４４０〜４４５ページ、２００１年に詳述されている。

ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞を、アッセイで使用するまで、５％のＣＯ_２を含む環境にある培養フラスコ中にて３７℃で維持した。ＶＲ１アンタゴニスト活性を測定するための細胞内Ｃａ^２＋イメージングアッセイは、以下の手順に従って行った。

フラスコから培地を除去し、ｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を培地中５μＭの濃度でフラスコに加えた。フラスコをＣＯ_２インキュベーターに入れ、１時間インキュベートした。次いで、ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞をフラスコから剥離した後、リン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ（−）で洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。８０μｌの一定分量の細胞懸濁液（３．７５×１０^５細胞／ｍｌ）をアッセイプレートに加え、細胞を遠心機で遠沈させた（９５０ｒｐｍ、２０℃、３分間）。

カプサイシン刺激アッセイ：
蛍光イメージングシステムであるＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）を使用して、カプサイシンによって誘発される細胞内カルシウム濃度の変化をモニターした。クレブスリンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ_４、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２、１１ｍＭのｄ−グルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．９６ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物またはＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）と共に、室温の暗所条件下で１５分間プレインキュベートした。次いで、アッセイ混合物中に３００ｎＭとなるカプサイシン溶液を、ＦＤＳＳ６０００によってアッセイプレートに自動的に加えた。

酸刺激アッセイ：
蛍光イメージングシステムであるＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）を使用して、酸によって誘発される細胞内カルシウム濃度の変化をモニターした。休止性緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を、様々な濃度の試験化合物または休止性緩衝液（緩衝液対照）と共に、室温の暗所条件下で１５分間プレインキュベートした。細胞に、刺激溶液（ＭＥＳを補充したＨＢＳＳ、最終のアッセイ緩衝液ｐＨ５．８）をＦＤＳＳ６０００によって自動的に加えた。酸性刺激の後に緩衝液対照サンプルによって示された増加の半分から、ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ_５０値を決定した。

アンタゴニスト活性の測定
蛍光シグナル（λｅｘ＝３４０ｎｍ／３８０ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）の変化のモニタリングを、カプサイシン溶液または酸性緩衝液を加える１分前に開始し、５分間続けた。アゴニスト刺激の後に緩衝液対照サンプルによって示された増加の半分から、ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ_５０値を決定した。

慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）：
雄のスプラーグドーリーラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．、チャールスリバー、筑波）を使用した。ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ｐａｉｎ、第３３巻：８７〜１０７ページ、１９８８年）によって記載されている方法に従い、慢性絞縮傷（ＣＣＩ）手術を実施した。簡潔に述べると、動物をペントバルビタールナトリウム（６４．８ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、大腿二頭筋の鈍的切開によって大腿の中間のレベルで左総坐骨神経を露出させた。坐骨の三分岐の付近を付着する組織からはずし、それを結紮糸（４−０絹糸）で４回、約１ｍｍの間隙を空けて緩く結んだ。坐骨神経の結紮を除いてはＣＣＩ手術と同じ偽手術を実施した。手術をしてから２週間後、ｖｏｎＦｒｅｙ毛（ＶＦＨ）を後足の足底面に適用して、機械的異痛症を評価した。応答を誘発するのに必要なＶＦＨの最低の力の量を足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験は、投薬してから０．５、１、および２時間後に実施した。多重比較ではクラスカルウォリス検定の後にＤｕｎｎの検定、または対比較ではマンホイットニーのＵ検定を使用して、実験データを分析した。

Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、ＳｈｉｙｉｎＹｅｅ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、第７６３巻（１９９７年）に記載の方法に従って測定した。

フィルター支持体（ＦａｌｃｏｎＨＴＳｍｕｌｔｉｗｅｌｌｉｎｓｅｒｔｓｙｓｔｅｍ）上でＣａｃｏ−２細胞を１４日間増殖させた。アピカル側およびバソラテラル側の両区画から培地を除去し、単層を、予め温めた０．３ｍｌのアピカル側緩衝液および１．０ｍｌのバソラテラル側緩衝液と共に３７℃で０．７５時間、５０サイクル／分の振盪水浴中にてプレインキュベートした。アピカル側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ_２（ｐＨ６．５）からなるものであった。バソラテラル側緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｆｆｅｒ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２、および０．５ｍＭのＭｇＣｌ_２（ｐＨ７．４）からなるものであった。プレインキュベートの終わりに、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）をアピカル側区画に加えた。挿入物を新鮮なバソラテラル側緩衝液を含むウェルに移し、１時間インキュベートした。緩衝液中の薬物濃度ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。

受取り側での基質の累積的な出現の勾配から流出速度（Ｆ、質量／時間）を算出し、見かけ上の透過係数（Ｐ_ａｐｐ）を以下の式から算出した。
Ｐ_ａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
［式中、ＳＡは輸送表面積（０．３ｃｍ^２）であり、ＶＤはドナー体積（０．３ｍｌ）であり、ＭＤは、ｔ＝０でのドナー側の薬物総量である。］すべてのデータは、２挿入物の平均値を表す。単層の完全性は、ルシファーイエローの輸送によって決定した。

ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整し、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＫＣｌを含む、１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液に懸濁させることができる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを（最大出力で２０秒間）使用して細胞をホモジナイズし、４℃で２０分間４８０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、同様に再度ホモジナイズおよび遠心分離した。得られた上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。一分割量を、ＰｒｏｔｅｉｎＡｓｓａｙＲａｐｉｄＫｉｔおよびＡＲＶＯＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用した。すべての操作、保存液、および機器は、常に氷上で続け、保った。飽和アッセイでは、実験は、２００μｌの総体積で行った。飽和度は、２０μｌの［^３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を、全結合または非特異的結合についてそれぞれ最終濃度で１０μＭのドフェチリド（２０μｌ）の不在下または存在下、室温で６０分間インキュベートして測定した。すべてのインキュベートは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用する、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸したグラスファイバー濾紙での急速減圧濾過の後、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄して終了した。受容体に結合した放射能を、ＰａｃｋａｒｄＬＳ計数器を使用する液体シンチレーション計数によって定量した。

競合アッセイについては、化合物を、９６ウェルポリプロピレン製プレートに半対数式の４点希釈物として希釈した。すべての希釈は、まずＤＭＳＯで行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）中に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに３通りに分注した（４μｌ）。全結合および非特異的結合のウェルを、それぞれ媒体および最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６ウェルずつ準備した。放射性リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェルに加えた（３６μｌ）。ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えて、アッセイを開始した。インキュベートを室温で６０分間続けた。ビーズを定着させるためにプレートを室温でさらに３時間インキュベートした。ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート計数器でカウントして、受容体に結合した放射能を定量した。

Ｉ_ＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的な研究に使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入の方法は、他で見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ、第７４巻、２３０〜２４１ページ）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから収集し、カバーガラス上の、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加えた標準の最小必須培地（ＭＥＭ）中に播いた。播いた細胞を、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の雰囲気中に保たれた３７℃のインキュベーターに入れて貯蔵した。収集してから１５〜２８時間後に細胞を調べた。

標準のパッチクランプ法を使用して、ホールセルモードでＨＥＲＧ電流を調べた。実験の際、細胞に、次の組成（ｍＭ）、すなわちＮａＣｌ（１３０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ_２（２）、ＭｇＣｌ_２（１）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（５）をＮａＯＨでｐＨ７．４にしたものからなる標準外液を灌流した。パッチクランプ増幅器、および次の組成（ｍＭ）、すなわちＫＣｌ（１３０）、ＭｇＡＴＰ（５）、ＭｇＣｌ_２（１．０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（５）をＫＯＨでｐＨ７．２にしたものからなる標準内液で満たしたとき１〜３メガオームの抵抗を有するパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行った。接続抵抗が１５ＭΩより低く、シール抵抗が＞１ＧΩである細胞のみを、さらなる実験のために受け入れた。直列抵抗補償を最大８０％まで適用した。漏れは差し引かなかった。しかし、許容される接続抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用することのできる直列抵抗補償のレベルに応じて決まるものであった。ホールセル配置を実現し、ピペット溶液での細胞透析に十分な時間（＞５ｍｉｎ）を得た後、標準の電位プロトコルを細胞に適用して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは次のとおりである。膜を、１０００ｍｓの間−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶに脱分極させた。その後、減少方向の電圧傾斜をかけて（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ^−１）保持電位に戻した。この電圧プロトコルを、実験を通して４秒毎に継続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間、−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。外液中で安定な誘起電流応答が得られたなら、媒体（標準外液中の０．５％のＤＭＳＯ）をぜん動ポンプによって１０〜２０分間適用した。媒体対照条件での誘起電流応答の振幅の変化が最小限であるという前提で、０．３、１、３、または１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。１０分間は、供給溶液がポンプによって溶液貯蔵器から記録チャンバーへと試験管を通過する時間を含むものであった。細胞を化合物溶液にさらす時間は、チャンバーウェルの薬物濃度が企図する濃度に到達した後、５分を超えるものとした。その後１０〜２０分間の洗浄期間を経て、可逆性を評価した。最後に、細胞を特異的なＩＫｒ遮断薬である高用量のドフェチリド（５μＭ）にさらして、反応しない内発性の電流を評価した。

すべての実験は、室温（２３±１℃）で実施した。誘起膜電流は、コンピュータによってオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚでフィルター処理し（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）パッチクランプ増幅器および特殊なデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。−４０ｍＶ付近で生じたピーク電流振幅は、コンピュータによってオフラインで測定した。

媒体対照条件下および薬物存在下での１０の振幅値の相加平均を算出した。各実験での減少度（％）Ｉ_Ｎは、正規化した電流値から、式Ｉ_Ｎ＝（１−Ｉ_Ｄ／Ｉ_Ｃ）×１００（式中、Ｉ_Ｄは薬物の存在下での平均電流値であり、Ｉ_Ｃは対照条件下での平均電流値である）を使用して得た。各薬物濃度または時間一致対照について別の実験を実施し、各実験での相加平均を研究の結果とした。

薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、本質的に、生成物形成の抑制度（％）を、３μＭの各化合物で蛍光プローブから測定するものである。

より詳細には、このアッセイは次のとおりに実施する。化合物を、組換え型ＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、および基質としての蛍光プローブと共に５分間プレインキュベートした。反応は、（２Ｄ６の０．０３ｍＭを除き）０．５ｍＭのＮＡＤＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸、および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸脱水素酵素（ＩＣＤ）からなる、温めたＮＡＤＰＨ産生系を加えて開始した。アッセイプレートを（１Ａ２および３Ａ４の３０℃を除き）３７℃でインキュベートし、蛍光の読みを２０〜３０分間毎分読み取った。

データ計算は以下のとおりに行った。
１．直線領域で勾配（時間対蛍光単位）を算出した
２．化合物の抑制百分率を次式によって算出した
｛（ｖ_ｏ−ｖ_ｉ）／ｖ_ｏ｝×１００＝抑制％
式中、
ｖ_ｏ＝対照反応速度（抑制剤なし）
ｖ_ｉ＝化合物存在下での反応速度。

ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６深型ウェルプレート上で１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中３．３ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２群に分割した。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに加えた。０、１０、３０、および６０分の時点で一定分量のＰ４５０群のサンプルを収集したが、ここで、０分の時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示すものとした。一定分量の非Ｐ４５０群のサンプルは、−１０分および６５分の時点で収集した。収集した一定分量を、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心機で遠沈させた（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系によって測定した。

半減期の値は、化合物／内標準対時間のピーク面積比の自然対数をプロットして得た。点全体を通して最もよく一致する線の勾配が代謝速度（ｋ）となる。これを、次式を使用して半減期の値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ

モノヨード酢酸（ＭＩＡ）によって誘発されるＯＡモデル
雄の６週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ、日本エスエルシーまたは日本チャールスリバー）ラットをペントバルビタールで麻酔した。ＭＩＡの注射部位（膝）を剪毛し、７０％エタノールで清掃した。２５μｌのＭＩＡ溶液または生理食塩水を、２９Ｇ針を使用して右膝関節に注射した。関節損傷が右（ダメージを受けた）および左（未処理の）膝全体の重量分布に及ぼす影響を、インキャパシタンステスター（ＬｉｎｔｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、英ノーフォーク）を使用して評価した。それぞれの後肢によってかけられる力をグラムで測定した。重量負荷（ＷＢ）の不足を各足にかかった体重の差異によって決定した。ラットを訓練して、ＭＩＡ注射後２０日まで週１回ＷＢを測定した。ＭＩＡ注射後２１日目に化合物の鎮痛効果を測定した。化合物投与の前に、ＷＢ不足の「ｐｒｅ値」を測定した。化合物を投与した後、ＷＢ不足の漸減を鎮痛効果として測定した。

ラットにおいて完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）によって誘発される熱痛覚過敏および機械的痛覚過敏
熱痛覚過敏
雄の６週齢ＳＤラットを使用した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、１００μＬの流動パラフィン中の３００μｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）（和光純薬、大阪府））を、ラット後足の足底面に注射した。ＣＦＡを注射してから２日後、足底試験装置（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、イタリア、ヴァレーゼ）を使用して、以前から記載されている方法（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年）によって熱痛覚過敏を測定した。いかなる刺激を与える前でも少なくとも１５分間かけてラットを試験環境に適応させた。放射熱を後足の足底面に適用し、足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ、秒）を測定した。放射熱の強度を、１０〜１５秒の安定なＰＷＬを与えるように調整した。試験化合物を体重１００ｇあたりの０．５ｍＬの体積で投与した。薬物を投与してから１、３、または５時間後にＰＷＬを測定した。

機械的痛覚過敏
雄の４週齢ＳＤラットを使用した。ＣＦＡ（１００μＬの流動パラフィン中の３００μｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ）（和光純薬、大阪府））を、ラット後足の足底面に注射した。ＣＦＡを注射してから２日後、圧力に対する足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ、グラム）を、ａｎａｌｇｅｓｙ−Ｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌ、イタリア、ヴァレーゼ）を使用して測定することによって、機械的な痛覚過敏を試験した。動物を穏やかに拘束し、絶え間なく増大する圧力をプラスチック先端部によって後足の背側面に適用した。足引っ込め動作を誘発するのに必要な圧力を決定した。試験化合物を体重１００ｇあたり０．５ｍＬの体積で投与した。薬物を投与してから１、３、または５時間後にＰＷＴを測定した。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成する。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。

適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成する。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。

適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄＵｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツＷｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液と適宜を混ぜ合わせて容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩の電離の程度は、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。

本発明の化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形のどちらで存在するものでもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。

本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成要素を含む薬物複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪＰｈａｒｍＳｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。

以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。

本発明の化合物には、上で規定した式（Ｉ）の化合物、以下で定義するその多形体、プロドラッグ、および（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）異性体、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。

述べたように、本発明は、上で規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。

式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないといえる式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与したとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（ＴＨｉｇｕｃｈｉおよびＷＳｔｅｌｌａ）、および「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ」、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年（ＥＢＲｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。

本発明によるプロドラッグは、たとえば、たとえばＨＢｕｎｄｇａａｒｄによる「ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ部分」として知られているある種の部分と交換することによって生成できる。

本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、たとえば、その水素の（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、たとえば、その水素の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含む場合、そのアミド、たとえば、その一方または両方の水素の（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカノイルによる置換。

前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。

最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。

１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物が、たとえばケト基もしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、単一化合物が、１種類に留まらない異性を示し得るということである。

本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性形態、ならびにそれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性をもつ酸付加塩または塩基の塩、たとえばＤ−乳酸塩もしくはＬ−リジン、またはラセミである酸付加塩または塩基の塩、たとえばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別再結晶によって分離することができる。

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと反応させることができ、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。

本発明のキラルな化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。

立体異性の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、ＥＬＥｌｉｅｌによる「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米国ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。

本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、^２Ｈや^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉや^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎや^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。

ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち^１４Ｃは、その組込みが容易であること、および検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療上の利点、たとえばｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって状況によっては好ましいといえる。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。

同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって、以前に使用した標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用して調製することができる。

本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。

医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与することができる。これらはたとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。

これらの化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共同の製剤として投与される。用語「添加剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。添加剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、添加剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、ならびに剤形の性質などの要素に応じて決まる。

本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。

経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。

経口投与に適する製剤には、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ（液体充填型を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。

液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中に充填剤として使用してもよく、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。

本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎのＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型の剤形中に使用してもよい。

錠剤剤形では、用量に応じて、薬物が、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。

錠剤製剤に凝着性を付与するために、結合剤が一般に使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。

錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。

他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。

好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。

錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。あるいは錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出の処理にかけてから打錠してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、されていなくてもよい上、カプセル封入されていてもよい。

錠剤製剤については、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。

経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。

本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＯｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。

非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。

非経口製剤は、通常は、塩類、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの添加剤を含み得る水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液または粉末にされた乾燥形態としてより適切に製剤して、発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用することもできる。

たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。

非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混合するなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。無針注射投与で使用する製剤は、粉末形態の本発明の化合物と共に、発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体を含む。

非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。このような製剤の例には、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。

局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維質、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪＰｈａｒｍＳｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。

他の局所投与手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針もしくは無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。

局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。

吸入投与／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいは１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーから、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するための適切な別の薬剤、すなわち溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。

乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品を超微粉砕して、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。

吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣ製の）カプセル剤、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。

電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１回の動作あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてよく、動作体積は、１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。

メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤は、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることができる。

吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえば、ＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての一日量は、通常は１μｇ〜１０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。

直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。

直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。

他の技術
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。

薬物−シクロデキストリン複合体は、たとえば、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体を使用してもよい。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的に最も一般に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。

投与量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計一日量は、当然のことながら投与方式に応じて、通常は０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。たとえば、経口投与では、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの合計一日量が必要であるといえ、静脈内の用量では、わずか０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇが必要であるといえる。合計一日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。

これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができる。

疑義を避けるために、本明細書において、「治療」への言及は、治癒的、姑息、および予防的な治療への言及を含む。

ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、有用なことに別の薬理活性のある化合物、または２種以上の他の薬理活性のある化合物と組み合わせることができる。たとえば、ＶＲ１アンタゴニスト、特に、上で規定した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、以下のものから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時、逐次、または別々に投与することができる。
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するＨ_１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン、
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬、
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ＮＲ２Ｂ拮抗薬、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの合剤）、トピラメート、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、
・α−アドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン受容体拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にアセトアミノフェン、
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドーレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、サリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）などの神経弛緩薬、
・バニロイド受容体の作動薬（たとえばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｈｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（たとえばカプサゼピン）、
・プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬、
・メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンなどの５−ＨＴ_１Ｂ／_１Ｄ作動薬、
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬、
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、ニコチンなどのコリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ抑制剤、
・ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・カンナビノイド、
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物の脱メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンの脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物の脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、トラゾドンなどのセロトニン再取込み阻害剤、
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的なノルアドレナリン再取込み阻害剤、
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のＯ−脱メチル化ベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物の脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミンなどのセロトニン−ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、グアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドや４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）やＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
・リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬、
・オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、
ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物。

たとえば、ある特定の疾患または状態を治療する目的のために活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。

したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。

本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに対して滴定するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。

本発明を以下の非限定的な実施例で例示するが、別段の記述がない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８℃〜−２５℃の範囲で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下、６０℃までの浴温度で、ロータリーエバポレーターを使用して実施した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターしたが、反応時間は例示のために示すに過ぎない。示した融点（ｍｐ）は補正していない（多形のために融点が異なる場合もある）。単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技術、すなわちＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ_２５４プレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、または微量分析の少なくとも１種によって確実なものとした。収率は、例示目的のために示すに過ぎない。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはＢｉｏｔａｇｅアミノ結合型シリカ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）またはＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計によって得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計によって得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、百万分率（ｐｐｍ）で内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定した。使用した従来の略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。化学記号は、その通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、当量（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）。

（実施例１）
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

１（ａ）：トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−メチルフェニル

１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を次々に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。それを水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料をジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９．６ｇ（８５％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）。

１（ｂ）：Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド

電子レンジ使用向けの試験管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（３４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−メチルフェニル（１．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．６３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を攪拌しながら１２０℃で１０分間マイクロ波の照射にかけた。それを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製材料をヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３９０ｍｇ（３４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ，ｓ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋、２２６（Ｍ−Ｈ）⁻。

１（ｃ）：Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド

チタン（ＩＶ）エトキシド（１．３２ｇ、５．８ｍｏｌ）およびＮ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中で（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４２３ｍｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。それを水で失活させ、得られた白色の沈殿を濾別した。濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色の油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（２４２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の入ったテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で５時間攪拌し、次いでメタノールで失活させた。室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮して、５３０ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３１（Ｍ−Ｈ）⁻。

１（ｄ）：Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩

Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド（５３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ−メタノール（２．０Ｍ、５．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。ジエチルエーテルを加えて、アミン塩酸塩を沈殿させた。次いで、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（４５０ｍｇ、定量的）で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（３Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３８（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ−Ｈ）⁻。

１（ｅ）：２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸（１６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍｌ）溶液に、室温で塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＤＩ）（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）およびＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１０時間かけて攪拌しながら加えた。反応液を水とジクロロメタンで分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し減圧下で蒸発にかけると、未精製の残渣が得られ、これを、５：１〜５：２のジクロロメタン／メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１６ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４４３（Ｍ−Ｈ）⁻

（実施例２）
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸（１６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＤＩ）（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、およびＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｅ）に記載したのと同じ手順によって混合して、１１５ｍｇ（３７％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｍ）、６．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、４５７（Ｍ−Ｈ）⁻

（実施例３）
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

（（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＤＩ）（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、およびＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｅ）に記載したのと同じ手順によって混合して、１６７ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｍ）、６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋、４３９（Ｍ−Ｈ）⁻

（実施例４）
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

４（ａ）：５−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル

５−アセチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（１３．２ｇ、４９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００５００３０８４）をチタン（ＩＶ）エトキシド（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）に混ぜた混合物に、（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．９ｇ、４９ｍｍｏｌ、ＡｄｖａｎｃｅｄＡｓｙｍｍｍｅｔｒｙ）を加え、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温、次いで０℃に冷却した後、それを水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応液をメタノールで失活させ、３０分間攪拌した。混合物に水を加え、１０分間攪拌した。得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに乗せ、ジクロロメタンと酢酸エチル（１：１）の一定体積の混合物で溶出して、４．３ｇ（収率２３％）の表題化合物をかすかに黄色の固体として得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２４（９Ｈ，ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１０．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋、３８９［Ｍ−Ｈ］⁻。

４（ｂ）：５−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル

５−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、塩化水素−メタノール溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶化した。次いで、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、収集して、３．１ｇ（収率８７％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

４（ｃ）：Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド

水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）に混ぜた混合物に、０℃で５−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸エチル（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３時間攪拌した後、フッ化カリウムおよび硫酸ナトリウム十水和物を加えた。５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発にかけて、３．６（収率９７％）の表題化合物をかすかに黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋、３８９［Ｍ−Ｈ］⁻。

４（ｄ）：Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩

Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、塩化水素−メタノール溶液（３０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶化した。次いで、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、収集して、２．５ｇ（収率８７％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３［Ｍ−Ｈ］⁻。

４（ｅ）：２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）溶液に、（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）酢酸（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４０ｍｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた残渣を、塩化メチレン／エチル酢酸（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド（２４ｍｇ、３６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９［Ｍ−Ｈ］⁻。

（実施例５）
２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

５ａ）２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間かけて滴下し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。１，１，１−トリフルオロアセトン（６．５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を濾過し、蒸発にかけ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９．７ｇ（収率７８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ１．８３〜１．８５（３Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、６．１７（１Ｈ，ｓ）、６．４９〜６．６０（２Ｈ，ｍ）。

５ｂ）２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン

２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（８．７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２５ｍｌ）溶液を７０℃で３時間攪拌した。次いで、反応液を真空中で濃縮し、水で希釈した。生成物をヘキサンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．８４ｇ（収率９４％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２４〜２．２９（３Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．４４〜６．５４（２Ｈ，ｍ）

５ｃ）１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン

２−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン（８．８４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１００ｍｌ）溶液に、室温でトリメチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１２９ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流条件下で４時間攪拌した。次いで、反応液を２Ｎ塩酸塩水溶液で失活させ、生成物をヘキサンで抽出し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発にかけて、７．９ｇ（収率９７％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．７１（６Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．３９〜６．４９（２Ｈ，ｍ）

５ｄ）３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール

１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（７．９３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）と三臭化ホウ素１Ｍジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応液を水で失活させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、蒸発にかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．７９ｇ（定量的）の表題化合物を褐色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ１．７１（６Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３６〜６．５０（２Ｈ，ｍ）

５ｅ）［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸エチル

３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（２２７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）懸濁液を還流温度で１時間攪拌した。次いで、反応液を水で失活させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、２６７ｍｇ（収率８７％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７０〜１．７３（６Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６．３９〜６．４９（２Ｈ_，ｍ）

５ｆ）［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸

［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸エチル（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液およびメタノール（１．５ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応を完了した後、塩基性の混合物を２Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して、２４２ｍｇ（収率９９％）の表題化合物を褐色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２７０ＭＨｚ）δｐｐｍ１．６９〜１．７２（６Ｈ，ｍ）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、６．４２〜６．５０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ−Ｈ）⁻。

５ｇ）２−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド

［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で失活させ、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で抽出し、これを硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびアセトニトリル／ギ酸の０．０５％水溶液（３２：６８〜６８：３２）を溶離液とする分取ＨＰＬＣによって精製して、１０２ｍｇ（収率５０％）の表題化合物を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７０〜１．７４（６Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、４．４０〜４．５２（２Ｈ，ｍ）、５．１４〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４２〜６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．５８〜６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０７（Ｍ−Ｈ）⁻。

上述のすべての実施例を、上述のヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイおよびＨＬＭ半減期試験法で試験した。

Claims

式（Ｉ）の化合物

［式中、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−を表し、
Ｒ^５は、ハロゲン原子、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ−、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｈ_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
＊は、キラル中心を示す］
または薬学的に許容できるその塩または溶媒和物。
Ｒ^１がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ^３が、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がフルオロを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、ｔ−ブチルまたは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシを表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５がフルオロを表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
２−（４−ｔ−ブチル−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−ヒドロキシメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、および
２−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド、
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、＊印の付いた位置で（Ｒ）立体化学を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる添加剤と共に含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
ＶＲ１アンタゴニストの適応症である疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物の使用。
疾患が、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶに関連した神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、骨関節炎疼痛、熱傷、背痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤の過敏症、骨盤痛、月経痛、失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎などの膀胱疾患、熱傷、関節リウマチ、骨関節炎などの炎症、発作、発作後疼痛、多発性硬化症などの神経変性疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮などの肺疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病などの胃腸管系、脳血管虚血などの虚血、癌化学療法によって誘発される嘔吐などの嘔吐、および肥満から選択される、請求項１４に記載の使用。
疾患が疼痛である、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
ヒトを含む哺乳動物におけるＶＲ１アンタゴニストの適応症となる疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を治療有効量投与することを含む方法。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬理活性のある別の薬剤との組合せ。