KR20200115491A - 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레티노이드 관련 오펀 수용체γ 안타고니스트 활성을 갖고, 건선 또는 원형탈모증 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘하는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 하기로 대표되는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Description
본 발명은 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
자기 면역 질환은 과잉한 면역 반응이 자기의 정상 세포나 조직을 공격함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 예를 들면 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장질환, 경직성 척추염, 포도막염 또는 류마티스 다발성 근육통을 들 수 있다.
알레르기성 질환은 면역 반응이 특정 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것에 유래하는 질환이며, 예를 들면 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(꽃가루 알레르기), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식 또는 음식물 알레르기를 들 수 있다.
자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 발병 및 진전에는 다양한 메커니즘이 제창되고 있지만, 그 하나로서 헬퍼 T세포의 서브세트의 하나인 Th17세포 및 그것이 산생하는 염증성 사이토카인인 IL-17이 자기 면역 질환의 발병 및 진전에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 및 2).
IL-17은 섬유아세포, 상피세포, 혈관내피세포, 매크로파지 등의 다양한 세포에 작용하여 염증성 사이토카인, 케모카인, 메탈로프로테아제 및 기타 염증성 매개체의 유도나 호중구의 유주에 관련되어 있다. 이 때문에, IL-17의 산생 또는 기능을 억제할 수 있으면 강한 항염증 작용이 발휘될 것으로 생각되고 있으며, 다양한 자기 면역 질환을 적응증으로 한 항 IL-17 항체의 임상 시험이 실시되고 있다.
최근, 핵 수용체인 레티노이드 관련 오펀 수용체γ(이하, RORγ)가 Th17세포의 분화 증식 및 IL-17의 발현에 필수적인 전사 인자로서 기능하고 있는 것이 명백해지고(비특허문헌 3), RORγ의 발현 또는 기능을 억제함으로써 Th17세포의 분화 및 활성화 및 IL-17의 산생이 억제되는 것으로 나타나 있다(비특허문헌 4).
자기 면역 질환(다발성 경화증, 건선, 전신성 에리테마토데스 등) 환자나 알레르기성 질환(알레르기성 피부염 등) 환자에서는 말초혈액 단핵세포 또는 피부 조직에 있어서의 RORγ 발현량이 정상인과 비교해서 높은 값을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5, 6 및 10). RORγ의 녹아웃 마우스에서는 다발성 경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제되는 것이나, 대장염 등의 자기 면역 질환의 증상이나 천식 등의 알레르기성 질환의 증상이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3, 7 및 11).
또한, RORγ가 전사 인자로서 기능하기 위해서는 RORγ와 보조활성자의 결합이 필요한 것이 시사되고 있다(비특허문헌 8). 이 때문에, RORγ와 보조활성자의 결합을 저해하는 화합물인 RORγ 안타고니스트는 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다고 기대되고 있다.
한편, RORγ 안타고니스트로서는 지금까지 N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)술파모일)-4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드(비특허문헌 9)나, 6-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(4-시클로프로필-5-(3-네오펜틸시클로부틸)이소옥사졸-3-일)-5-옥소헥산산을 비롯한 치환 아졸 유도체(특허문헌 1)나, N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트아미드(특허문헌 2)나, (S)-1-이소프로필-N-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)-2-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)이소인돌린-5-카르복사미드(특허문헌 3) 등의 이소인돌린 유도체나, 1-아세틸-N-(2-클로로-2'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-카르복사미드 등의 비아릴 유도체(특허문헌 4)가 보고되어 있다.
또한, 2위 치환 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 등의 환상 아민 구조를 갖는 화합물로서는 히스타민 H3 수용체 안타고니스트로서, (2-((1-시클로부틸피페리진-4-일)옥시)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)(4-메톡시페닐)메탄온 등이 보고되고(특허문헌 5), 7위 치환 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 등의 환상 아민 구조를 갖는 화합물로서는 혈소판 응집 조해제 및 트롬빈 조해제 및/또는 혈액 응고 인자 제 Xa 인자 조해제로서, 2-벤질-3-((4-(4-카르밤이미도일벤질)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)아미노)-3-옥소프로판산 메틸 등이 보고되어 있지만(특허문헌 6), 이들의 화합물의 RORγ에 대한 작용에 대해서는 개시도 시사도 되어 있지 않다.
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그러나, 자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 실제 치료에는 면역계 전체에 대하여 작용하는 스테로이드제 또는 면역 억제제가 내복약으로서 사용되고 있으며, 감염증 등의 중독한 부작용의 걱정으로부터 충분한 약효가 인정되기 전에 투여를 중지하지 않을 수 없는 케이스가 임상적으로 다수 존재하고 있는 것이 현재 상황이다. 이 때문에, 자기 면역 질환이나 알레르기성 질환의 발병 및 진전 메커니즘에 있어서 중요한 역할을 다하고 있는 분자를 표적으로 한 새로운 의약의 개발이 갈망되고 있다.
그래서, 본 발명은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖고, 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘하는 신규한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 거듭한 결과, RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 신규한 환상 아민 유도체를 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[식 중, R1은 탄소수 1∼3개의 알킬기를 나타내고, A는 하기 일반식(II-1), (II-2) 또는 (II-3)
(식 중, R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기를 나타내고(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1 또는 2를 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.)으로 나타내어지는 기를 나타낸다.]
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R2는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이며, R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기인(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 것이 바람직하다.
이 경우에는, 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있다.
또한, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며, R3은 페닐기 또는 시클로헥실기이며(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1인 것이 보다 바람직하다.
이 경우에는 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있고, 또한 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 있어서의 우수한 치료 효과 또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
또한, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 메틸기이며, A는 하기 일반식(II-1) 또는 (II-2)으로 나타내어지는 기인 것이 더욱 바람직하다.
[식 중, R2는 염소 원자이며, R3은 페닐기 또는 시클로헥실기이며(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1이며, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
이 경우에는 보다 높은 RORγ 안타고니스트 활성을 기대할 수 있고, 또한 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환에 있어서의 우수한 치료 효과 또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 및 RORγ 안타고니스트를 제공한다.
상기의 의약은 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제인 것이 바람직하고, 상기의 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제로서는 건선 또는 원형탈모증의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하고, 상기의 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서는 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하고, 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제로서는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제인 것이 보다 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ 안타고니스트 활성을 갖기 위해서, RORγ의 기능을 효과적으로 억제할 수 있고, 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.
도 1은 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 1의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가 에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가 에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 1의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 1의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 9는 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 10은 마우스 원형탈모증 모델에 있어서의 탈모 스코어의 상승에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가 에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가 에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 1의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 디니트로플루오로벤젠 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 종창률에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 1의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 9는 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 귓바퀴 두께의 증가에 대한 실시예 9의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 10은 마우스 원형탈모증 모델에 있어서의 탈모 스코어의 상승에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도면이다.
본 발명의 환상 아민 유도체는 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하고 있다.
[식 중, R1은 탄소수 1∼3개의 알킬기를 나타내고, A는 하기 일반식(II-1), (II-2) 또는 (II-3)으로 나타내어지는 기를 나타낸다.]
[식 중, R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기를 나타내고(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1 또는 2를 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.]
본 명세서에서 사용하는 이하의 용어는 특별히 언급되지 않는 한, 하기의 정의와 같다.
「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「탄소수 1∼3개의 알킬기」는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 의미한다.
「탄소수 1∼3개의 알킬기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.」란 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬기의 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 바꿔 말하면 탄소수 1∼3개의 알킬기(상기 알킬기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)와 동의이며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 트리플루오로에틸기, 트리클로로메틸기 또는 트리클로로에틸기를 들 수 있다.
「메틸기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.」란 메틸기의 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 바꿔 말하면 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)와 동의이며, 예를 들면 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리클로로메틸기를 들 수 있다.
「탄소수 1∼3개의 알킬옥시기」는 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기 또는 이소프로필옥시기를 의미한다.
「탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.」란 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기의 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 바꿔 말하면 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기(상기 알킬옥시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)와 동의이며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 트리클로로메톡시기 또는 트리클로로에톡시기를 들 수 있다.
「메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.」란 메톡시기의 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 바꿔 말하면 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)와 동의이며, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 또는 트리클로로메톡시기를 의미한다.
「아릴기」란 방향족 탄화수소기를 나타내고, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기를 들 수 있다.
「탄소수 4∼6개의 시클로알킬기」는 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 의미한다.
「아릴기(단, R3에 있어서의 상기 아릴기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 아릴기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬기(상기 알킬기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기(상기 알킬옥시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 톨릴기, 디메틸페닐기, 에틸페닐기, 에틸메틸페닐기, 프로필페닐기, 메틸프로필페닐기, 이소프로필페닐기, 이소프로필메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, 에틸(트리플루오로메틸)페닐기, 프로필(트리플루오로메틸)페닐기, 이소프로필(트리플루오로메틸)페닐기, (2-플루오로에틸)페닐기, (트리플루오로에틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, (트리클로로에틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 에톡시페닐기, 에톡시(메틸)페닐기, 에톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 프로필옥시페닐기, 메틸(프로필옥시)페닐기, 트리플루오로메틸(프로필옥시)페닐기, 이소프로필옥시페닐기, 이소프로필옥시(메틸)페닐기, 이소프로필옥시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로에톡시)페닐기 또는 (트리클로로메톡시)페닐기를 들 수 있다.
「아릴기(단, R3에 있어서의 상기 아릴기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 아릴기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 톨릴기, 디메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기 또는 (트리클로로메톡시)페닐기를 들 수 있다.
「페닐기(단, R3에 있어서의 상기 페닐기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 페닐기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 페닐기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 톨릴기, 디메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기 또는 (트리클로로메톡시)페닐기를 들 수 있다.
「페닐기(단, R3에 있어서의 상기 페닐기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.)」는 페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기 또는 (트리플루오로메톡시)페닐기를 의미한다.
「탄소수 4∼6개의 시클로알킬기(단, R3에 있어서의 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬기(상기 알킬기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기(상기 알킬옥시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고, 예를 들면 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로부틸기, 디메틸시클로부틸기, (트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시시클로부틸기, 메톡시(메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, (트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸시클로펜틸기, 디메틸시클로펜틸기, (트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시시클로펜틸기, 메톡시(메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, (트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「탄소수 4∼6개의 시클로알킬기(단, R3에 있어서의 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로부틸기, 디메틸시클로부틸기, (트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시시클로부틸기, 메톡시(메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, (트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸시클로펜틸기, 디메틸시클로펜틸기, (트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시시클로펜틸기, 메톡시(메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, (트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「시클로헥실기(단, R3에 있어서의 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 시클로헥실기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 시클로헥실기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 시클로헥실기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「시클로헥실기(단, R3에 있어서의 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.)」는 시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 (트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 의미한다.
「아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 아릴기 또는 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기에 있어서, 각각 독립적으로 상기의 아릴기 또는 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬기(상기 알킬기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기(상기 알킬옥시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 톨릴기, 디메틸페닐기, 에틸페닐기, 에틸메틸페닐기, 프로필페닐기, 메틸프로필페닐기, 이소프로필페닐기, 이소프로필메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, 에틸(트리플루오로메틸)페닐기, 프로필(트리플루오로메틸)페닐기, 이소프로필(트리플루오로메틸)페닐기, (2-플루오로에틸)페닐기, (트리플루오로에틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, (트리클로로에틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 에톡시페닐기, 에톡시(메틸)페닐기, 에톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 프로필옥시페닐기, 메틸(프로필옥시)페닐기, 트리플루오로메틸(프로필옥시)페닐기, 이소프로필옥시페닐기, 이소프로필옥시(메틸)페닐기, 이소프로필옥시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로에톡시)페닐기, (트리클로로메톡시)페닐기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로부틸기, 디메틸시클로부틸기, (트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시시클로부틸기, 메톡시(메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, (트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸시클로펜틸기, 디메틸시클로펜틸기, (트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시시클로펜틸기, 메톡시(메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, (트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 상기의 아릴기 또는 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기에 있어서, 각각 독립적으로 상기의 아릴기 또는 상기의 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 톨릴기, 디메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기, (트리클로로메톡시)페닐기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로부틸기, 디메틸시클로부틸기, (트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시시클로부틸기, 메톡시(메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, (트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로부틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로부틸기, 메틸시클로펜틸기, 디메틸시클로펜틸기, (트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시시클로펜틸기, 메톡시(메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, (트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로펜틸기, 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로펜틸기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「페닐기 또는 시클로헥실기(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)」란 페닐기 또는 시클로헥실기에 있어서, 각각 독립적으로 상기 페닐기 또는 상기 시클로헥실기의 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 상기의 메틸기(상기 메틸기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 또는 상기의 메톡시기(상기 메톡시기는 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 각각 독립하여, 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.)로 치환되어 있어도 좋은 기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 톨릴기, 디메틸페닐기, (플루오로메틸)페닐기, (디플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, 메틸(트리플루오로메틸)페닐기, (트리클로로메틸)페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시(메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, (플루오로메톡시)페닐기, (디플루오로메톡시)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 메틸(트리플루오로메톡시)페닐기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)페닐기, 메톡시(트리플루오로메톡시)페닐기, (트리클로로메톡시)페닐기, 시클로헥실기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 메톡시시클로헥실기, 메톡시(메틸)시클로헥실기, 메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기, (트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 메틸(트리플루오로메톡시)시클로헥실기, 트리플루오로메톡시(트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 메톡시(트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 들 수 있다.
「페닐기 또는 시클로헥실기(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.)」는 페닐기, (트리플루오로메틸)페닐기, (트리플루오로메톡시)페닐기, 시클로헥실기, (트리플루오로메틸)시클로헥실기 또는 (트리플루오로메톡시)시클로헥실기를 의미한다.
상기의 환상 아민 유도체는 상기의 일반식(I)에 있어서, R1은 메틸기인 것이 바람직하다.
A는 상기의 일반식(II-1) 또는 (II-2)로 나타내어지는 기인 것이 바람직하다.
R2는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자인 것이 바람직하고, 불소 원자 또는 염소 원자인 것이 보다 바람직하고, 염소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기인(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 것이 바람직하고, 페닐기 또는 시클로헥실기인(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 것이 보다 바람직하고, 페닐기 또는 시클로헥실기인(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.) 것이 더욱 바람직하다.
여기에서, 상기 시클로알킬기 예를 들면 시클로헥실기로 치환기가 존재하는 경우, 그 구체예로서는 시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실기, 시스-4-(트리플루오로메톡시)시클로헥실기 또는 트랜스-4-(트리플루오로메톡시)시클로헥실기 등을 들 수 있다.
n은 1인 것이 바람직하다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체는 하기 일반식(I-a)으로 나타내어지는 입체 배치를 갖는 것이 바람직하다. 즉, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체는 상기의 일반식(I) 중, 피페리디닐기의 2위의 탄소 원자의 입체 배치가 R 배치인 것이 바람직하다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, 상기의 바람직한 R1, 상기의 바람직한 R2, 상기의 바람직한 R3, 상기의 바람직한 n, 상기의 바람직한 일반식(I), 상기의 바람직한 A에 대해서 임의의 형태를 선택하고, 그들을 조합시킬 수 있다. 예를 들면, 이하의 조합을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 탄소수 1∼3개의 알킬기이며, R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기이며(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1 또는 2가며, 파선은 일반식(I-a)과의 결합점이며, 일반식(I)은 하기 일반식(I-a)이며, A는 하기 일반식(II-1), (II-2) 또는 (II-3)으로 나타내어지는 기인 것이 바람직하다.
다른 형태로서, 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, R1은 메틸기이며, R2는 염소 원자이며, R3은 페닐기 또는 시클로헥실기이며(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1이며, 일반식(I)은 상기의 일반식(I-a)이며, A는 상기의 일반식(II-1) 또는 (II-2)으로 나타내어지는 기인 것이 보다 바람직하다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체의 바람직한 화합물의 구체예를 표 1에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
표 1에 기재되는 화합물은 그 입체이성체 및 이들의 용매화물, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 혼합물도 포함한다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체에 있어서, 입체이성체가 존재하는 경우가 있지만, 단일의 입체이성체뿐만 아니라, 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물 등의 입체이성체의 혼합물(예를 들면, 거울상이성체의 혼합물)도 포함한다.
「입체이성체」란 같은 화학 구조를 갖지만, 3차원 공간에서의 배치가 상이한 화합물을 말하고, 예를 들면 배좌이성체, 회전이성체, 호변이성체, 거울상이성체 또는 부분입체이성질체 등을 들 수 있다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체는 하나 이상의 동위원소로 표지되어 있어도 좋고, 표지되는 동위원소로서는 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O 및/또는 125I를 들 수 있다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체의 「약리학적으로 허용되는 염」으로서는, 예를 들면 무기산과 염 또는 유기산과 염을 들 수 있다. 무기산과 염으로서는 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염 또는 인산염을 들 수 있고, 유기산과 염으로서는 예를 들면 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 젖산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 글루타르산염, 만델산염, 프탈산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄퍼술폰산염, 아스파르트산염, 글루탐산염 또는 신남산염을 들 수 있다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 무수물이어도 좋고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 상관없다. 여기에서 용매화물로서는 약리학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 또는 비수화물 중 어느 것이도 상관없지만, 수화물이 바람직하다. 용매화물을 구성하는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올 등의 알코올계 용매, N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF), 디메틸술폭시드(이하, DMSO) 또는 물을 들 수 있다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 공지의 방법에 의해, 수화물 등의 용매화물로 할 수 있다. 공지의 방법으로서는 예를 들면 상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 물, 기타 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올 등의 알코올계 용매, DMF, DMSO) 또는 그들의 혼합 용매로 처리하는 방법을 들 수 있다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체(이하, 환상 아민 유도체(I))는 그 기본 골격이나 치환기의 종류에 유래하는 특징에 근거한 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 이들의 화합물의 제조에 사용하는 출발 물질과 시약은 일반적으로 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 및 그 제조에 사용하는 중간체 및 출발 물질은 공지의 수단에 의해 단리 정제할 수 있다. 단리 정제를 위한 공지의 수단으로서는 예를 들면 용매 추출, 재침전, 재결정 또는 크로마토그래피를 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I)가 입체이성체를 함유하는 경우에는 공지의 방법에 의해, 각각의 거울상이성체나 부분입체이성질체 등을 단일의 광학 활성체로서 얻을 수 있다. 공지의 방법으로서는 예를 들면 결정화, 효소 분할 또는 키랄 크로마토그래피를 들 수 있다.
결정화는 공지의 방법(예를 들면, Brittain, H.G., 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition」, CRC Press, LLC) 또는 그에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다. 필요에 따라서, 종정을 사용해도 좋다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 결정화에 사용하는 용매로서는 예를 들면 테트라히드로푸란(이하, THF), 1,4-디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 또는 아니졸 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, n-펜탄올 또는 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 또는 테트랄린 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, 포름아미드, N-메틸피롤리돈, DMSO 또는 술포란 등의 비프로톤성 극성 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필, 아세트산 부틸, 아세트산 이소부틸 또는 포름산 에틸 등의 에스테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에텐, 1,1,2-트리클로로에텐 또는 클로로벤젠 등의 할로겐계 용매, 헥산, 펜탄, 헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산 등의 탄화수소계 용매, 니트로메탄 등의 니트로계 용매, 피리딘 등의 피리딘계 용매, 아세트산 또는 포름산 등의 카르복실산계 용매, 물 또는 그들의 혼합 용매, 또는 그들의 용매와 환상 아민 유도체(I)와 상기의 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기 또는 산을 포함하는 용매의 혼합 용매를 들 수 있다.
이하에 기재하는 제조 방법의 각 반응에 있어서, 원료 화합물이 아미노기 또는 카르복실기를 갖는 경우에는 이들의 기에 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응 후에 필요에 따라서 보호기를 탈보호함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 예를 들면 탄소수 2∼6개의 알킬카르보닐기(예를 들면, 아세틸기), 벤조일기, 탄소수 2∼8개의 알킬옥시카르보닐기(예를 들면, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기), 탄소수 7∼10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기) 또는 프탈로일기를 들 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는 예를 들면 탄소수 1∼6개의 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기) 또는 탄소수 7∼10개의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기)를 들 수 있다.
보호기의 탈보호는 보호기의 종류에 따라 상이하지만, 공지의 방법(예를 들면, Greene, T.W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley-Interscience) 또는 그에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다.
환상 아민 유도체(I)는, 예를 들면 스킴 1에 나타내는 바와 같이 산 존재 하, N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III)의 tert-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응(제 1 공정), 계속해서 염기 존재 하, 제 1 공정에서 얻어진 피페콜린산 아미드 유도체(IV)와 유기산 염화물 유도체(V)의 축합 반응(제 2 공정-1), 에 의해 얻을 수 있다. 또한, 피페콜린산 아미드 유도체(IV)와 유기산 무수물 유도체(VI)의 축합 반응(제 2 공정-2)에 의해, 환상 아민 유도체(I)를 얻을 수도 있다. 또한, 환상 아민 유도체(I)의 광학 활성체에 대해서는 예를 들면 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III)의 광학 활성체를 사용함으로써 얻을 수 있다.
[식 중, A, R1은 상기 정의와 같다]
(제 1 공정)
탈보호 반응에 사용하는 산으로서는 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산 또는 불화수소산 등의 산을 들 수 있지만, 염산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 산의 양은 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III)에 대하여 0.5∼100당량이 바람직하고, 1∼30당량이 보다 바람직하다.
탈보호 반응의 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필 등의 에스테르계 용매 또는 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 바람직하다.
탈보호 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
탈보호 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼50시간이 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
탈보호 반응에 사용하는 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III)는 예를 들면 후술의 스킴 2나 스킴 3에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
(제 2 공정-1, 제 2 공정-2)
축합 반응에 사용하는 유기산 염화물 유도체(V) 또는 유기산 무수물 유도체(VI)의 양은 피페콜산 아미드 유도체(IV)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬리튬, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드 등의 리튬 아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기의 양은 피페콜린산 아미드 유도체(IV)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 바람직하다.
축합 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 0.5∼30시간이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 피페콜린산 아미드 유도체(IV)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 피페콜린산 아미드 유도체(IV)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
축합 반응에 사용하는 유기산 염화물 유도체(V) 및 유기산 무수물 유도체(VI)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
스킴 1에 나타낸 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III) 중, A가 상기의 일반식(II-1) 또는 (II-2)으로 나타내어지는 기인 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III-a)는, 예를 들면 스킴 2에 나타내는 바와 같이 환원제 존재 하, 2급 아민 유도체(VII-a)와 알데히드 유도체(VIII)의 환원적 아미노화 반응(제 1 공정-1), 또는 염기 존재 하, 2급 아민 유도체(VII-a)와 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 알킬화 반응(제 1 공정-2), 계속해서 할로겐화제 존재 하, 제 1 공정으로 얻어진 3급 아민 유도체(X)의 할로겐화 반응(제 2 공정), 계속해서 금속 및 산 존재 하, 제 2 공정 또는 후술의 제 3 공정-1 또는 제 3 공정-2로 얻어진 니트로페닐 유도체(XI)의 환원 반응(제 4 공정), 계속해서 축합제 및 염기 존재 하, 제 4 공정으로 얻어진 아닐린 유도체(XII)와 피페콜린산 유도체(XIII)의 축합 반응(제 5 공정)에 의해 얻을 수 있다. 또한, 2급 아민 유도체(VII-b)와 알데히드 유도체(VIII)의 환원적 아미노화 반응(제 3 공정-1), 또는 염기 존재 하, 2급 아민 유도체(VII-b)와 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 알킬화 반응(제 3 공정-2)에 의해 니트로페닐 유도체(XI)를 얻을 수도 있다. 또한, R2가 수소 원자인 경우에는 제 1 공정으로 얻어진 3급 아민 유도체(X)를 상기의 할로겐화 반응(제 2 공정)에 첨가하지 않고, 상기의 환원 반응(제 4 공정) 및 상기의 축합 반응(제 5 공정)에 첨가하는 것으로 얻을 수 있다. 또한, N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III-a)의 광학 활성체에 대해서는, 예를 들면 피페콜린산 유도체(XIII)의 광학 활성체를 사용함으로써 얻을 수 있다.
[식 중, m은 1 또는 2를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내고, A는 상기의 일반식(II-1) 또는 (II-2)으로 나타내어지는 기를 나타내고, R2, R3 및 n은 상기 정의와 같다]
(제 1 공정-1)
환원적 아미노화 반응에 사용하는 알데히드 유도체(VIII)의 양은 2급 아민 유도체(VII-a)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 환원제로서는 예를 들면 수소화붕소 나트륨, 시아노 수소화붕소 나트륨 또는 수소화트리아세톡시붕소 나트륨을 들 수 있지만, 수소화트리아세톡시붕소 나트륨이 바람직하다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 환원제의 양은 2급 아민 유도체(VII-a)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 바람직하다.
환원적 아미노화 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
환원적 아미노화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a) 및 알데히드 유도체(VIII)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 1 공정-2)
알킬화 반응에 사용하는 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 양은 2급 아민 유도체(VII-a)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬 리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬 아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기가 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 염기의 양은 2급 아민 유도체(VII-a)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
알킬화 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-a) 및 할로겐화 알킬 유도체(IX)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
할로겐화 반응에 사용하는 할로겐화제로서는 예를 들면 N-클로로숙신이미드(이하, NCS), N-브로모숙신이미드(이하, NBS) 또는 N-요오드숙신이미드(이하, NIS)의 N-할로겐화 숙신이미드 유도체, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디요오드-5,5-디메틸히단토인의 N-할로겐화 히단토인 유도체, 염소, 브롬 또는 요오드의 할로겐 단체를 들 수 있지만, NCS, NBS 또는 NIS의 N-할로겐화 숙신이미드 유도체가 바람직하다.
할로겐화 반응에 사용하는 할로겐화제의 양은 3급 아민 유도체(X)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
할로겐화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
할로겐화 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
할로겐화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
할로겐화 반응에 사용하는 3급 아민 유도체(X)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
할로겐화 반응에 사용하는 3급 아민 유도체(X)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
(제 3 공정-1)
환원적 아미노화 반응에 있어서의, 알데히드 유도체(VIII)의 양, 환원제, 환원제의 양, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 및 반응 개시시의 농도는 제 1 공정-1과 같다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-b)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
환원적 아미노화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-b) 및 알데히드 유도체(VIII)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 3 공정-2)
알킬화 반응에 있어서의, 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 양, 염기, 염기의 양, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 및 반응 개시시의 농도는 제 1 공정-2와 같다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-b)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(VII-b) 및 할로겐화 알킬 유도체(IX)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 4 공정)
환원 반응에 사용하는 금속으로서는 예를 들면 철분 또는 염화 주석(II)을 들 수 있지만, 철분이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 금속의 양은 니트로페닐 유도체(XI)에 대하여 0.5∼50당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 산으로서는 예를 들면 아세트산, 염산 또는 염화암모늄 수용액을 들 수 있지만, 아세트산 또는 염화암모늄 수용액이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 산의 양은 니트로페닐 유도체(XI)에 대하여 0.5∼50당량이 바람직하고, 1∼10당량이 보다 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 물 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매와, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매와, 물의 혼합 용매가 바람직하다.
환원 반응의 반응 온도는 0∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.
환원 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 니트로페닐 유도체(XI)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 니트로페닐 유도체(XI)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
(제 5 공정)
축합 반응에 사용하는 피페콜린산 유도체(XIII)의 양은 아닐린 유도체(XII)에 대하여 0.1∼10당량이 바람직하고, 0.5∼3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제로서는 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염(이하, EDC·HCl), N,N'-카르보디이미다졸, {{[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-4-모르폴리노메틸렌}디메틸암모늄 헥사플루오로 인산염(이하, COMU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(이하, HBTU)를 들 수 있지만, HATU 또는 HBTU가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 축합제의 양은 아닐린 유도체(XII)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬 리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 염기의 양은 아닐린 유도체(XII)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매 또는 DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
축합 반응의 반응 온도는 0∼200℃가 바람직하고, 20∼100℃가 보다 바람직하다.
축합 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 아닐린 유도체(XII)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
축합 반응에 사용하는 아닐린 유도체(XII)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
축합 반응에 사용하는 피페콜린산 유도체(XIII)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
스킴 1에 나타낸 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III) 중, A가 상기의 일반식(II-3)으로 나타내어지는 기인 N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III-b)는, 예를 들면 스킴 3에 나타내는 바와 같이 NBS 및 라디칼 개시제 존재 하, 메틸페닐 유도체(XIV)의 브로모화 반응(제 1 공정), 계속해서 시아노화제 존재 하, 제 1 공정으로 얻어진 벤질브롬화물 유도체(XV)의 시아노화 반응(제 2 공정), 계속해서 환원제 존재 하, 제 2 공정으로 얻어진 벤질시아니드 유도체(XVI)의 환원-환화 반응(제 3 공정), 계속해서 환원제 존재 하, 제 3 공정으로 얻어진 락탐 유도체(XVII)의 환원 반응(제 4 공정), 계속해서 염기 존재 하, 제 4 공정으로 얻어진 2급 아민 유도체(XVIII)와 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 알킬화 반응(제 5 공정), 계속해서 금속 촉매, 배위자 및 염기 존재 하, 제 5 공정으로 얻어진 할로겐화 아릴 유도체(XIX)와 1급 피페콜린산 아미드 유도체(XX)의 커플링 반응(제 6 공정)에 의해 얻을 수 있다. 또한, N-tert-부톡시카르보닐피페콜린산 아미드 유도체(III-b)의 광학 활성체에 대해서는, 예를 들면 1급 피페콜린산 아미드 유도체(XX)의 광학 활성체를 사용함으로써 얻을 수 있다.
[식 중, A는 상기의 일반식(II-3)으로 나타내어지는 기를 나타내고, R2, R3, n 및 X는 상기 정의와 같다]
(제 1 공정)
브로모화 반응에 사용하는 NBS의 양은 메틸페닐 유도체(XIV)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
브로모화 반응에 사용하는 라디칼 개시제로서는 예를 들면 2,2'-아조비스(이소부틸로니트릴) 또는 과산화 벤조일을 들 수 있다.
브로모화 반응에 사용하는 라디칼 개시제의 양은 메틸페닐 유도체(XIV)에 대하여 0.01∼5당량이 바람직하고, 0.05∼0.5당량이 보다 바람직하다.
브로모화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 디클로로메탄 또는 사염화탄소 등의 할로겐계 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 등의 할로겐계 용매가 바람직하다.
브로모화 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼160℃가 보다 바람직하다.
브로모화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
브로모화 반응에 사용하는 메틸페닐 유도체(XIV)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
브로모화 반응에 사용하는 메틸페닐 유도체(XIV)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 2 공정)
시아노화 반응에 사용하는 시아노화제로서는 예를 들면 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨을 들 수 있다.
시아노화 반응에 사용하는 시아노화제의 양은 벤질브롬화물 유도체(XV)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
시아노화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 물 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하다.
시아노화 반응의 반응 온도는 -20℃∼100℃가 바람직하고, 0∼50℃가 보다 바람직하다.
시아노화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
시아노화 반응에 사용하는 벤질브롬화물 유도체(XV)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
(제 3 공정)
환원-환화 반응에 사용하는 환원제로서는 예를 들면 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨, 보란-THF 착체, 수소화붕소나트륨/염화니켈(II) 또는 수소화붕소나트륨/염화코발트(II) 등의 금속 수소화물을 들 수 있지만, 수소화붕소나트륨/염화코발트(II)가 바람직하다. 여기에서, 염화코발트(II)는 수화물(예를 들면, 염화코발트(II)·6수화물)이어도 좋다.
환원-환화 반응에 사용하는 환원제의 양은 벤질시아니드 유도체(XVI)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
환원-환화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매와 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매와의 혼합 용매가 바람직하다.
환원-환화 반응의 반응 온도는 -20℃∼100℃가 바람직하고, 0∼50℃가 보다 바람직하다.
환원-환화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
환원-환화 반응에 사용하는 벤질시아니드 유도체(XVI)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
(제 4 공정)
환원 반응에 사용하는 환원제로서는 예를 들면 수소화알루미늄 리튬, 수소화알루미늄, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨 또는 보란-THF 착체 등의 금속 수소화물을 들 수 있지만, 보란-THF 착체가 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 환원제의 양은 락탐 유도체(XVII)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 반응 용매로서는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매를 들 수 있다.
환원 반응의 반응 온도는 -20℃∼200℃가 바람직하고, 0∼100℃가 보다 바람직하다.
환원 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
환원 반응에 사용하는 락탐 유도체(XVII)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
(제 5 공정)
알킬화 반응에 사용하는 할로겐화 알킬 유도체(IX)의 양은 2급 아민 유도체(XVIII)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘 등의 수소화 금속 화합물, 메틸리튬 또는 부틸리튬 등의 알킬 리튬, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬 아미드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기가 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 염기의 양은 2급 아민 유도체(XVIII)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매를 들 수 있지만, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매가 바람직하다.
알킬화 반응의 반응 온도는 -78℃∼200℃가 바람직하고, -20℃∼100℃가 보다 바람직하다.
알킬화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼30시간이 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(XVIII)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
알킬화 반응에 사용하는 2급 아민 유도체(XVIII)는 자유 형태이어도 좋고, 염산염 등의 염이어도 상관없다.
알킬화 반응에 사용하는 할로겐화 알킬 유도체(IX)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
(제 6 공정)
커플링 반응에 사용하는 1급 피페콜린산 아미드 유도체(XX)의 양은 할로겐화 아릴 유도체(XIX)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼3당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 금속 촉매로서는 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 아세트산 팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 들 수 있지만, 트리스(디벤질리덴아세톤)디 팔라듐(0)이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 금속 촉매의 양은 할로겐화 아릴 유도체(XIX)에 대하여 0.01∼5당량이 바람직하고, 0.05∼0.5당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 배위자로서는 예를 들면 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 들 수 있지만, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 배위자의 양은 할로겐화 아릴 유도체(XIX)에 대하여 0.01∼5당량이 바람직하고, 0.05∼0.5당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 무기 염기, 리튬헥사메틸디실라지드 또는 리튬디이소프로필아미드 등의 리튬 아미드, tert-부틸옥시나트륨또는 tert-부틸옥시칼륨 등의 금속 알콕시드 또는 그들의 혼합물을 들 수 있지만, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 무기 염기가 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 염기의 양은 할로겐화 아릴 유도체(XIX)에 대하여 0.5∼10당량이 바람직하고, 1∼5당량이 보다 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 반응 용매는 사용하는 시약의 종류 등에 따라 적당히 선택되지만, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, DMF 또는 DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 물 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있지만, THF, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 바람직하다.
커플링 반응의 반응 온도는 0∼200℃가 바람직하고, 50∼150℃가 보다 바람직하다.
커플링 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 조건에 따라 적당히 선택되지만, 1∼60시간이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 할로겐화 아릴 유도체(XIX)의 반응 개시시의 농도는 1mmol/L∼1mol/L이 바람직하다.
커플링 반응에 사용하는 1급 피페콜린산 아미드 유도체(XX)는 구입할 수 있거나 또는 공지의 방법 또는 그것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 의약, RORγ 안타고니스트, 및 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제는 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하고 있다. 상기의 자기 면역 질환은 바람직하게는 건선 또는 원형탈모증이며, 상기의 알레르기성 질환은 바람직하게는 알레르기성 피부염이며, 보다 바람직하게는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염이다.
「RORγ 안타고니스트」란 RORγ의 기능을 억제하고, 그 활성을 소실 또는 감약하는 작용을 갖는 화합물을 의미한다.
「자기 면역 질환」이란 과잉한 면역 반응이 자기의 정상세포나 조직을 공격함으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이며, 예를 들면 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장질환, 경직성 척추염, 포도막염 또는 류마티스 다발성 근육통을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 자기 면역 질환에는 여드름, 백반 또는 원형탈모증이 포함된다.
「알레르기성 질환」이란 면역 반응이 특정 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것에 유래하는 질환이며, 예를 들면 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(꽃가루 알레르기), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식 또는 음식물 알레르기를 들 수 있다.
「건선」이란 면역 세포의 침윤 및 활성화와 그에 따르는 표피 비후를 수반하는 피부의 염증성 질환이다. 전형적으로는 전신의 다양한 장소에서 붉은 발진 위에 백색의 인설이 두껍게 부착되고, 그것이 벗겨져 떨어지는 낙설이라고 하는 증상이 일어난다. 건선으로서는 예를 들면 심상성 건선, 고름성 건선, 관절증성 건선, 적상 건선, 건선성 홍피증을 들 수 있다.
「원형탈모증」이란 털 모세포가 일시적으로 어떠한 원인에 의해 상해됨으로써 발병하고, 전구 증상이나 자각 증상이 부족하여 돌연히 경계 선명한 탈모반이 출현하는 질환이다. 중증도에 의해, 후두부로부터 측두부의 털이 날 때에 걸쳐서 탈모하는 사행성 탈모증, 탈모반이 융합함으로써 두발 전체가 탈모하는 전두 탈모증 및 두발뿐만 아니라 전신의 털도 탈모하는 범발성 탈모증으로 분류된다.
「알레르기성 피부염」이란 알레르기 반응을 소인이라고 하는 피부 질환의 총칭이며, 만성적인 가려움 및 얼굴, 목, 팔꿈치 및/또는 무릎의 발진이 특징이다. 알레르기성 피부염으로서는 예를 들면 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 등을 들 수 있다.
「접촉성 피부염」이란 외래성의 항원이 피부에 접촉함으로써 발병하는 습진성의 염증성 질환이며, 예를 들면 알레르기성 접촉 피부염, 광접촉 피부염, 전신성 접촉 피부염 또는 접촉 두드러기를 들 수 있다. 또한, 항원으로서 예를 들면 금속 알레르겐(코발트, 니켈 등), 식물 알레르겐(옻나무, 앵초 등) 또는 음식물 알레르겐(망고, 은행 등)을 들 수 있다.
「아토피성 피부염」이란 환자의 대부분이 아토피 소인을 가지는 피부 질환이다. 악화, 관해를 반복하는 좌우 대칭의 전신성 습진이 특징이며, 예를 들면 미만성 신경피부염, 아토피성 습진, 아토피성 신경피부염, 베스니에 양진, 급성 유아 습진, 굴곡부 습진, 사지 소아 습진, 소아 아토피성 습진, 소아 건조형 습진, 소아 습진, 성인 아토피성 피부염, 내인성 습진, 유아 피부염 또는 만성 유아 습진을 들 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ와 보조활성자의 결합을 저해함으로써, RORγ의 기능을 억제하는 것을 특징으로 하고 있다. RORγ는 다양한 질환에 관여하고, 또한 그 기능의 억제에 의해 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 것이 알려져 있기 때문에, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ의 기능을 억제함으로써 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 질환에 대한 의약, 특히 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 상기의 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제는, 바람직하게는 다발성 경화증, 건선, 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 염증성 장질환, 경직성 척추염, 포도막염, 류마티스 다발성 근육통, 경피증, 혈관염, 천포창, 유천포창, 피부근염, 여드름, 백반 또는 원형탈모증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 건선 또는 원형탈모증의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 상기의 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제는, 바람직하게는 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(꽃가루 알레르기), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식 또는 음식물 알레르기의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 RORγ와 보조활성자의 결합을 저해하는 RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 것은 in vitro 시험을 이용하여 평가할 수 있다. in vitro 시험으로서는, 예를 들면 RORγ와 아고니스트(예를 들면, 콜레스테롤)의 결합을 평가하는 방법(국제 공개 제2012/158784호, 국제 공개 제2013/018695호)이나, RORγ의 리간드 결합 도메인과 보조활성자의 결합을 평가하는 방법을 들 수 있다(국제 공개 제2012/064744호, 국제 공개 제2013/018695호). 또한, RORγ의 전사 활성 저해 작용은 각종 리포터 유전자 에세이를 이용하여 평가할 수 있다(국제 공개 제2012/158784호, 국제 공개 제2012/064744호, 국제 공개 제2013/018695호).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 RORγ의 기능을 억제하는 것은 비장 또는 말초혈액 등의 각종 장기 유래의 림프구 세포를 이용하여, IL-17의 산생 또는 Th17세포 분화를 지표로 평가할 수 있다. IL-17 산생을 지표로 한 방법으로서는, 예를 들면 마우스 비장세포를 이용하여, IL-23 자극에 의한 IL-17 산생을 측정하는 방법을 들 수 있다(The Journal of Biological Chemistry, 2003년, 제278권, 제3호, p.1910-1914). Th17세포 분화를 지표로 한 방법으로서는, 예를 들면 마우스 비장 세포 또는 인간 PBMC 유래의 CD4 양성 naive T세포를 이용하여, 각종 사이토카인(예를 들면, IL-1β, IL-6, IL-23 및/또는 TGF-β)과 각종 항체(예를 들면, 항 CD3 항체, 항 CD28 항체, 항 IL-4 항체, 항 IFN-γ 항체 및/또는 항 IL-2 항체)로 자극해서 Th17로 분화시켜, IL-17 산생량 또는 IL-17 양성세포 비율 등을 측정하는 방법을 들 수 있다(국제 공개 제2012/158784호, 국제 공개 제2013/018695호).
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 자기 면역 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것은 병태 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 병태 모델로서는, 예를 들면 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델(Journal of Neuroscience Research, 2006년, 제84권, p.1225-1234), 이미퀴모드 유발 건선 모델(Journal of Immunology, 2009년, 제182권, p.5836-5845), 콜라겐 관절염 모델(Annual Review of Immunology, 1984년, 제2권, p.199-218), 전신성 에리테마토데스의 자연 발병 모델(Nature, 2000년, 제404권, p.995-999), TNBS 유발 대장염 모델(European Journal of Pharmacology, 2001년, 제431권, p.103-110), 경직성 척추염 모델(Arthritis Research & Therapy, 2012년, 제14권, p .253-265), 실험적 자기 면역성 포도막염 모델(Journal of Immunology, 2006년, 제36권, p.3071-3081), 강피증 모델(Journal of Investigative Dermatology, 1999년, 제112권, p.456-462), 혈관염 모델(The Journal of Clinical Investigation, 2002년, 제110권, p.955-963), 천포창 모델(The Journal of Clinical Investigation, 2000년, 제105권, p.625-631), 유천포창 모델(Experimental Dermatology, 2012년, 제21권, p.901-905), 피부 근증 모델(American Journal of Pathology, 1985년, 제120권, p.323-325), 여드름의 자연 발병 모델(European Journal of Dermatology, 2005년, 제15권, p.459-464), 백반 모델(Pigment Cell & Melanoma Research, 2014년, 제27권, p.1075-1085) 또는 원형탈모증 모델(Journal of Investigative Dermatology, 2015년, 제135권, p.2530-2532)을 들 수 있다. 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델은 다발성 경화증의 모델로서 일반적이다. 또한, 이미퀴모드 유발 건선 모델은 건선의 모델로서 일반적이다.
원형탈모증 모델은 탈모를 자연 발병한 도너 마우스의 림프구를 수용기 마우스에 이식하고, 전신성의 탈모가 야기되는 병태 모델(Journal of Investigative Dermatology, 2015년, 제135권, p.2530-2532)이다. 상기 모델은 그 증상 및 병리 소견의 인간에의 유사성으로부터, 원형탈모증의 치료제 또는 예방제의 약효 검토에 널리 사용되고 있다. 예를 들면, 본 병태 모델에 있어서 야누스키나제(JAK) 조해제인 록소리티닙의 투여에 의해 탈모 증상 억제 작용이 확인되고 있다((Nature Medicine, 2014년 제20호, p.1043-1049). 또한, 록소리티닙의 원형탈모증 환자에의 투여에 의해, 투여군의 75%의 환자에 있어서 발모 작용이 확인되고 있다(Journal of Clinical Investigation Insight, 2016년 제22호, e89790). 이들의 결과로부터, 본 병태 모델을 이용한 약효 평가는 원형탈모증의 치료제 또는 예방제의 검토에 유용하다.
또한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것은 병태 모델을 이용하여 평가할 수 있다. 병태 모델로서는, 예를 들면 디니트로플루오로벤젠(이하, DNFB) 유발 알레르기성 피부염 모델(Pharmacological Reports, 2013년, 제65권, p.1237-1246), 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델(Journal of Investigative Dermatology, 2014년, 제134권, p.2122-2130), 난백 알부민 유발 알레르기성 비염 모델(Journal of Animal Science, 2010년, 제81권, p.699-705), IgE 유발 알레르기성 결막염 모델(British Journal of Ophthalmology, 2012년, 제96권, p.1332-1336), 알레르기성 위장염 모델(Gastroenterology, 1997년, 제113권, p.1560-1569), 난백 알부민 유발 천식 모델(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1997년, 제156권, p.766-775), 또는 난백 알부민 유발 음식물 알레르기 모델(Clinical & Experimental Allergy, 2005년, 제35권, p.461-466)을 들 수 있다. DNFB 유발 알레르기성 피부염 모델은 알레르기성 피부염의 모델로서, 특히 접촉성 피부염 모델로서 일반적이다. 또한, 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델은 아토피성 피부염의 모델로서 일반적이다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 in vitro 시험을 이용하여, 예를 들면 RORγ의 리간드 결합 도메인과 보조활성자의 결합량의 저하, 또는 RORγ의 기능의 지표인 IL-17 산생량의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델을 이용하여, 예를 들면 다발성 경화증의 특징적 지표인 신경증상 스코어의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 건선의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 이미퀴모드 유발 건선 모델을 이용하여, 예를 들면 건선 모델의 증상 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부의 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 원형탈모증의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 원형탈모증 모델을 이용하여, 예를 들면 원형탈모증의 특징적 지표인 탈모 스코어의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 알레르기성 피부염, 특히 접촉성 피부염의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 DNFB 유발 알레르기성 피부염 모델을 이용하여, 예를 들면 피부염증상의 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부의 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다. 또한, 아토피성 피부염의 치료 또는 예방에 대한 유효성은 상기의 옥사졸론 유발 아토피성 피부염 모델을 이용하여, 예를 들면 피부염 증상의 진행에 따라 증가하는 귓바퀴 등의 피부의 두께의 저하를 지표로 평가할 수 있다.
환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 포유동물(예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 고양이, 원숭이, 소, 양 또는 인간), 특히 인간에 대하여 투여한 경우에 유용한 의약(특히, 자기 면역 질환 또는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제)으로서 사용할 수 있다. 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 의약으로서 임상에서 사용할 때는 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을, 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체를 배합하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 의약은 필요에 따라서, 결합제, 부형제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 안정화제, 교미제, 향료, 착색제, 유동화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 희석제 또는 등장화제 등의 첨가제가 적당히 혼합되어 있어도 좋다. 약리학적으로 허용되는 담체로서는 이들의 첨가제를 들 수 있다. 또한, 상기의 의약은 이들의 약제용 담체를 적당하게 사용하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기의 의약의 투여 형태로서는 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제 또는 액제 등에 의한 비경구제 또는 국소 투여를 하기 위한 연고제, 크림제 또는 패치를 들 수 있다. 또한, 공지의 지속형 제제로서도 상관없다.
결합제로서는 예를 들면 시럽, 젤라틴, 아라비아 고무, 소르비톨, 폴리비닐 염화물 또는 트래거캔스를 들 수 있다.
부형제로서는 예를 들면 설탕, 유당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신을 들 수 있다.
활택제로서는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 또는 실리카를 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들면 전분 또는 탄산칼슘을 들 수 있다.
감미제로서는 예를 들면 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 또는 단미시럽을 들 수 있다.
상기의 의약은 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 0.00001∼90중량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01∼70중량% 함유하는 것이 보다 바람직하다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 및 투여 방법에 따라 적당히 선택되지만, 성인에 대한 유효 성분량으로서 주사제의 경우에는 1일당 0.1㎍∼1g, 경구제의 경우에는 1일당 1㎍∼10g, 패치의 경우에는 1일당 1㎍∼10g이 바람직하고, 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
상기의 의약은 그 치료 또는 예방 효과의 보완 또는 증강 또는 투여량의 저감을 위해서, 다른 약제와 적당량 배합 또는 병용해서 사용해도 상관없다.
이하의 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
참고예 및 실시예의 화합물의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다. 이하의 참고예 및 실시예 중의 「실온」은 통상 약 10℃∼약 35℃를 나타낸다. %는 수율에 대해서는 mol/mol%를, 컬럼 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피에서 사용되는 용매에 대해서는 체적%를, 기타에 대해서는 특히 언급되지 않는 한 중량%를 나타낸다. NMR 데이터 중에 나타내어지는 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다. 또한, 400㎒ NMR 스펙트럼은 J㎚-AL 400형 핵자기 공명 장치(JEOL Ltd.) 또는 J㎚-ECS 400형 핵자기 공명 장치(JEOL Ltd.)를 이용하여 측정했다. 화학 시프트는 테트라메틸실란을 기준으로서 δ(단위: ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(일중선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), sept(칠중선), m(다중선), br(브로드), dd(이중이중선), dt(이중삼중선), ddd(이중이중이중선), dq(이중사중선), td(삼중이중선), tt(삼중삼중선)로 나타냈다. 수산기나 아미노기 등의 프로톤이 매우 완만한 피크인 경우에는 기재하고 있지 않다. ESI-MS 스펙트럼은 Agilent Technologies 1200 Series, G6130A(AgilentTechnologie)를 이용하여 측정했다. 실리카 겔은 Silica Gel 60(Merck)을 사용하고, 아민 실리카 겔은 Amime Silica Gel DM1020(Fuji Silysia Chemocal Ltd.)을 사용하고, 크로마토그래피는 YFLC W-prep2XY(Yamazen Corporation)를 사용했다.
(참고예 1) 8-클로로-6-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 합성:
6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.50g, 8.42mmol)을 DMF(10.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.40g, 10.1mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2.21g, 9.26mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 DMF(2.0mL)에 용해하고, NCS(0.271g, 2.03mmol)를 실온에서 첨가했다. 동온도에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼80/20)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 1의 화합물)(0.488g, 1.32mmol, 16%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.11-3.15(m, 2H), 3.64-3.68(m, 2H), 5.05(s, 2H), 7.41(d, J=8.2㎐, 2H), 7.63(d, J=8.2㎐, 2H), 7.81-7.82(m, 1H), 8.05(d, J=2.3㎐, 1H).
(참고예 2) 8-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민의 합성:
참고예 1의 화합물(0.488g, 1.32mmol)을 에탄올(5.0mL) 및 증류수(2.0mL)의 혼합액에 용해하고, 염화암모늄(0.704g, 13.2mmol) 및 철분(0.514g, 9.21mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 여과하고, 여액에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸로 추출=85/15∼70/30)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 2의 화합물)(0.402g, 1.18mmol, 73%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.73-1.79(m, 2H), 2.75(t, J=6.6㎐, 2H), 2.80-2.83(m, 2H), 4.19(s, 2H), 6.72(d, J=2.3㎐, 1H), 6.94(d, J=2.3㎐, 1H), 7.75(s, 4H).
ESI-MS: m/z=342(M+H)+.
(참고예 3) (R)-2-((8-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 2의 화합물(0.0300g, 0.0880mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.0242g, 0.106mmol)을 DMF(1.0mL)에 용해하고, HATU(0.0402g, 0.106mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0231mL, 0.132mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼85/15)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 3의 화합물)(0.0324g, 0.0587mmol, 67%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.71(m, 5H), 1.52(s, 9H), 1.77-1.83(m, 2H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.80-2.86(m, 3H), 2.91-2.93(m, 2H), 4.07(brs, 1H), 4.24(s, 2H), 4.85-4.85(m, 1H), 7.22(d, J=2.3㎐, 1H), 7.39(d, J=2.3㎐, 1H), 7.61(d, J=8.2㎐, 2H), 7.69(d, J=8.2㎐, 2H), 8.08(brs, 1H).
ESI-MS: m/z=552(M+H)+.
(실시예 1) (R)-1-아세틸-N-(8-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 3의 화합물(0.0300g, 0.0543mmol)을 디클로로메탄(1.0mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.250mL, 3.26mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디클로로메탄에 용해하고, 트리에틸아민(0.0114mL, 0.0815mmol) 및 아세틸 염화물(0.00464mL, 0.0652mmol)을 0℃에서 첨가했다. 동온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=60/40∼30/70)로 정제하고, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 1의 화합물)(0.0236g, 0.0478mmol, 88%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.60(m, 2H), 1.72-1.82(m, 4H), 1.90-2.01(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.80(t, J=6.6㎐, 2H), 2.90-2.93(m, 2H), 3.15-3.18(m, 1H), 3.75-3.78(m, 1H), 4.23(s, 2H), 5.25-5.26(m, 1H), 7.18(d, J=2.3㎐, 1H), 7.44(d, J=2.3㎐, 1H), 7.61(d, J=8.2㎐, 2H), 7.68(d, J=8.2㎐, 2H), 8.27(s, 1H).
ESI-MS: m/z=494(M+H)+.
(참고예 4) (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸의 합성:
(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바민산 tert-부틸(0.150g, 0.604mmol)을 DMF(3.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.125g, 0.906mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.159g, 0.664mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=90/10∼75/25)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 4의 화합물)(0.246g ,0.604mmol, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.49(s, 9H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.81(t, J=6.4㎐, 2H), 3.33(t, J=5.7㎐, 2H), 4.48(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 6.33(d, J=9.1㎐, 1H), 6.82(dd, J=8.7,2.7㎐, 1H), 7.11(brs, 1H), 7.36(d, J=7.8㎐, 2H) 7.56(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=407(M+H)+.
(참고예 5) 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민의 합성:
참고예 4의 화합물(0.240g, 0.590mmol)을 디클로로메탄(3.0mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.227mL, 2.95mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축하고, 표제 화합물(이하, 참고예 5의 화합물)(0.169g, 0.552mmol, 93%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.97-2.03(m, 2H), 2.76(t, J=6.4㎐, 2H), 3.26(t, J=5.7㎐, 2H), 4.42(s, 2H), 6.30(d, J=8.2㎐, 1H), 6.40(dd, J=8.7,2.7㎐, 1H), 6.46(d, J=2.7㎐, 1H), 7.40(d, J=7,8㎐, 2H), 7.56(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=307(M+H)+.
(참고예 6) (R)-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 2의 화합물 대신에 참고예 5의 화합물을 이용하여, 그 이외에는 참고예 3과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 6의 화합물)(0.0720g, 0.139mmol, 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.67(m, 15H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.31-2.38(m, 1H), 2.78-2.84(m, 3H), 3.35(t, J=5.7㎐, 2H), 4.05(brs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.84(s, 1H), 6.34(d, J=8.6㎐, 1H), 6.95(dd, J=8.4,2.0㎐, 1H), 7.27(s, 1H), 7.36(d, J=8.2㎐, 2H), 7.56(d, J=7.7㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=518(M+H)+.
(실시예 2) (R)-1-아세틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 6의 화합물을 이용하여, 그 이외에는 실시예 1과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 2의 화합물)(0.0263g, 0.0572mmol, 43%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.58(m, 2H), 1.68-1.75(m, 2H), 1.89-2.05(m, 3H), 2.18(s, 3H), 2.27(d, J=13.7㎐, 1H), 2.80(t, J=6.4㎐, 2H), 3.16(td, J=13.3,2.7㎐, 1H), 3,34(t, J=5.7㎐, 2H), 3.73(d, J=12.8㎐, 1H), 4.50(d, J=8.7㎐, 2H), 5.26(d, J=5.5㎐, 1H), 6.33(d, J=8.7㎐, 1H), 7.00(dd, J=8.7,2.7㎐, 1H), 7.22(d, J=2.7㎐, 1H), 7.35(d, J=7.8㎐, 2H), 7.55(d, J=8.2㎐, 2H), 7.94(s, 1H).
ESI-MS: m/z=460(M+H)+.
(참고예 7) 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조산 메틸의 합성:
4-브로모-2-메틸벤조산(2.02g, 9.40mmol), 아세트산팔라듐(0)(0.211g, 0.940mmol) 및 NCS(1.50g, 11.2mmol)를 DMF(20mL)에 용해하고, 110℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 세정했다. 수층에 1M염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디에틸에테르(8.0mL) 및 메탄올(4.0mL)의 혼합액에 용해하고, 트리메틸실릴디아조메탄-헥산 용액(2.0m, 2.33mL, 4.67mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 아세트산을 첨가하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/클로로포름=85/15∼70/30)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 7의 화합물)(1.02g, 3.88mmol, 41%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.31(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.29(d, J=1.8㎐, 1H), 7.42(d, J=1.8㎐, 1H).
(참고예 8) 4-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로벤조산 메틸의 합성:
참고예 7의 화합물(1.18g, 4.48mmol)을 사염화탄소(22mL)에 용해하고, NBS(0.956g, 5.37mmol) 및 과산화 벤조일(0.0541g, 0.224mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/클로로포름=90/10∼75/25)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 8의 화합물)(0.865g, 2.53mmol, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.99(s, 3H), 4.44(s, 2H), 7.49(d, J=1.8㎐, 1H), 7.55(d, J=1.8㎐, 1H).
(참고예 9) 4-브로모-2-클로로-6-(시아노메틸)벤조산 메틸의 합성:
참고예 8의 화합물(0.100g, 0.292mmol)을 에탄올(1.5mL) 및 증류수(0.150mL)의 혼합액에 용해하고, 시안화나트륨(0.0157g, 0.321mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼85/15)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 9의 화합물)(0.0507g, 0.176mmol, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.79(s, 2H), 3.99(s, 3H), 7.59(d, J=1.8㎐, 1H), 7.61(d, J=1.8㎐, 1H).
(참고예 10) 6-브로모-8-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성:
참고예 9의 화합물(0.0500g, 0.173mmol)을 메탄올(1.0mL) 및 THF(1.0mL)의 혼합액에 용해하고, 염화코발트(II)·6수화물(0.0825g, 0.347mmol) 및 수소화붕소 나트륨(0.0393g, 1.04mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 0.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 주석산칼륨 나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=99/1∼97/3)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 10의 화합물)(0.0250g, 0.0960mmol, 55%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.95-2.98(m, 2H), 3.47-3.51(m, 2H), 6.09(brs, 1H), 7.31(d, J=1.8㎐, 1H), 7.56(d, J=1.8㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=261(M+H)+.
(참고예 11) 6-브로모-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성:
참고예 10의 화합물(0.0580g, 0.223mmol)을 THF(1.0mL)에 용해하고, 보란-THF 착체-THF 용액(0.95m, 0.469mL, 0.223mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올 및 1M 염산을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축하고, 표제 화합물(이하, 참고예 11의 화합물)(0.0325g, 0.132mmol, 59%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.77(t, J=5.9㎐, 2H), 3.08(t, J=5.9㎐, 2H), 3.95(s, 2H), 7.17(brs, 1H), 7.34(d, J=1.8㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=248(M+H)+.
(참고예 12) 6-브로모-8-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린의 합성:
참고예 11의 화합물(0.0300g, 0.122mmol)을 DMF(1.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.0219g, 0.146mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.0349g, 0.146mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼85/15)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 12의 화합물)(0.0397g, 0.0981mmol, 81%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.67(t, J=5.7㎐, 2H), 2.87(t, J=5.7㎐, 2H), 3.62(s, 2H), 3.78(s, 2H), 7.19(d, J=1.8㎐, 1H), 7.34(d, J=1.8㎐, 1H), 7.50(d, J=8.2㎐, 2H), 7.60(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=248(M+H)+.
(참고예 13) (R)-2-카르바모일피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.500g, 2.18mmol) 및 염화암모늄(0.700g, 13.1mmol)을 DMF(10mL)에 현탁하고, HATU(1.24g, 3.27mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.14mL, 6.54mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=60/40∼30/70)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 13의 화합물)(0.467g, 2.05mmol, 94%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.68(m, 5H), 1.48(s, 9H), 2.28-2.30(m, 1H), 2.79-2.85(m, 1H), 4.05(brs, 1H), 4.78(brs, 1H), 5.44(brs, 1H), 6.03(brs, 1H).
ESI-MS: m/z=251(M+Na)+.
(참고예 14) (R)-2-((8-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 12의 화합물(0.0390g, 0.0964mmol), 참고예 13의 화합물(0.0264g, 0.116mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.00177g, 0.00193mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.00335g, 0.00578mmol) 및 탄산세슘(0.0440g, 0.135mmol)을 1,4-디옥산(1.0mL)에 현탁하고, 90℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=90/10∼75/25)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 14의 화합물)(0.0304g, 0.0551mmol, 57%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.69(m, 5H), 1.51(s, 9H), 2.30-2.33(m, 1H), 2.66(t, J=5.9㎐, 2H), 2.78-2.87(m, 3H), 3.64(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.05(brs, 1H), 4.83-4.84(m, 1H), 7.22(d, J=1.8㎐, 1H), 7.40(d, J=1.8㎐, 1H), 7.51(d, J=8.2㎐, 2H), 7.60(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=552(M+H)+.
(실시예 3) (R)-1-아세틸-N-(8-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 14의 화합물을 이용하고, 그 이외에는 실시예 1과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 3의 화합물)(0.0115g, 0.0233mmol, 78%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.60(m, 2H), 1.71-1.77(m, 2H), 1.89-2.01(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.25-2.28(m, 1H), 2.65(t, J=5.7㎐, 2H), 2.84(t, J=5.7㎐, 2H), 3.12-3.19(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 3.77(s, 2H), 5.24-5.25(m, 1H), 7.19(d, J=1.8㎐, 1H), 7.44(d, J=1.8㎐, 1H), 7.50(d, J=8.2㎐, 2H), 7.60(d, J=8.2㎐, 2H), 8.39(s, 1H).
ESI-MS: m/z=494(M+H)+.
(참고예 15) 7-클로로-5-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린의 합성:
5-니트로인돌린(0.100g, 0.609mmol)을 DMF(3.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.126g, 0.914mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.160g, 0.670mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 DMF(3.0mL)에 용해하고, NCS(0.0975g, 0.730mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼80/20)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 15의 화합물)(0.109g, 0.306mmol, 50%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.11-3.15(m, 2H), 3.64-3.68(m, 2H), 5.05(s, 2H), 7.41(d, J=8.2㎐, 2H), 7.63(d, J=8.2㎐, 2H), 7.81-7.82(m, 1H), 8.05(d, J=2.3㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=357(M+H)+.
(참고예 16) 7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 15의 화합물(0.105g, 0.294mmol)을 THF(1.0mL), 에탄올(1.0mL) 및 증류수(1.0mL)의 혼합액에 용해하고, 아세트산(0.0843g, 1.47mmol) 및 철분(0.0822g, 1.47mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 여과하고, 여액에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=85/15∼70/30)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 16의 화합물)(0.0697g, 0.213mmol, 73%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.88(t, J=8.6㎐, 2H), 3.29(t, J=8.6㎐, 2H), 3.88(brs, 2H), 4.61(s, 2H), 6.45-6.45(m, 1H), 6.48(d, J=1.8㎐, 1H), 7.49(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=327(M+H)+.
(참고예 17) (R)-2-((7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 16의 화합물(0.0620g, 0.190mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.0522g, 0.228mmol)을 DMF(1.0mL)에 용해하고, HATU(0.0869g, 0.228mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0497mL, 0.285mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼85/15)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 17의 화합물)(0.0831g, 0.154mmol, 81%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.69(m, 5H), 1.52(s, 9H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.79-2.86(m, 1H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.35-3.40(m, 2H), 4.06(brs, 1H), 4.77(s, 2H), 4.84(brs, 1H), 7.19(d, J=1.8㎐, 1H), 7.22(d, J=1.8㎐, 1H), 7.46(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=538(M+H)+.
(실시예 4) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
(제법 1)
참고예 17의 화합물(0.0800g, 0.149mmol)을 디클로로메탄(1.0mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.250mL, 3.24mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디클로로메탄에 용해하고, 트리에틸아민(0.0286mL, 0.206mmol) 및 아세틸 염화물(0.0117mL, 0.164mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=50/50∼20/80)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 실시예 4의 화합물)(0.0568g, 0.118mmol, 86%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
(제법 2)
참고예 17의 화합물(3.54g, 6.58mmol)을 아세트산에틸(10mL)에 용해하고, 염화수소-아세트산에틸 용액(4.0m, 6.58mL, 26.3mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후, 반응 혼합물에 2M 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디클로로메탄(17mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.38mL, 9.87mmol) 및 무수 아세트산(0.745mL, 7.89mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=50/50∼20/80)로 정제했다. 얻어진 실시예 4의 화합물의 백색 어모퍼스를 아세트산에틸(9.0mL) 및 n-헥산(13.5mL)의 혼합액에 용해하고, 하기 방법으로 취득한 실시예 4의 화합물의 종정을 실온에서 첨가했다. 동온도에서 30분간 교반한 후, 이 혼합액에 n-헥산(9.0mL)을 첨가하고, 동온도에서 1시간 교반했다. 석출한 고체를 여과함으로써 표제 화합물(실시예 4의 화합물)(2.42g, 5.04mmol, 77%)을 백색 결정으로서 얻었다. 키랄 컬럼을 이용하여 분석한 바, 얻어진 실시예 4의 화합물의 보관 유지 시간은 36.8분이며, 그 때의 광학 순도는 99.9%ee이었다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; Shimadzu Corporation 고속 액체 크로마토그래피 LC-20AD
컬럼; Daicel Chemical Industries Ltd. CHIRALCEL OZ-3R 0.46cmφ×15cm 입자지름 3㎛
컬럼 온도; 40℃
이동상; (A액) 20mM 인산 2수소 칼륨 수용액, (B액) 아세토니트릴
이동상의 조성; A액:B액=55:45로 50분간 송액했다.
유속; 1.0mL/분
검출; UV(210㎚)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.59(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.89-2.01(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.96(t, J=8.8㎐, 2H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.74-3.78(m, 1H), 4.75(s, 2H), 5.24-5.26(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.46(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=8.2㎐, 2H), 8.17(s, 1H).
ESI-MS: m/z=480(M+H)+.
여기에서, 실시예 4의 화합물의 종정은 이하의 방법에 의해 취득했다.
실시예 4의 화합물의 백색 어모퍼스(8㎎)를 아세트산에틸/n-헵탄=1:4(v/v, 40㎕)로 현탁하고, 실온에서 7일간 진탕함으로써 실시예 4의 화합물을 결정화시켰다. 용매를 제거 후, 풍건한 것을 실시예 4의 화합물의 종정으로 했다.
(참고예 18) 7-클로로-5-니트로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린의 합성:
5-니트로인돌린(0.100g, 0.609mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.0800mL, 0.0609mmol)를 디클로로메탄(3.0mL)에 용해하고, 아세트산(0.0174mL, 0.305mmol) 및 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨(0.194g, 0.914mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 DMF(3.0mL)에 용해하고, NCS(0.0975g, 0.730mmol)을 실온에서 첨가했다. 동온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5∼80/20)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 18의 화합물)(0.158g, 0.443mmol, 73%)을 짙은 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.12(t, J=8.9㎐, 2H), 3.65(t, J=8.9㎐, 2H), 5.04(s, 2H), 7.49-7.50(m, 2H), 7.55-7.59(m, 2H), 7.82(d, J=2.1㎐, 1H), 8.06(d, J=2.1㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=357(M+H)+.
(참고예 19) 7-클로로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 15의 화합물 대신에 참고예 18의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 16과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 19의 화합물)(0.130g, 0.398mmol, 93%)을 짙은 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.88(t, J=8.5㎐, 2H), 3.28(t, J=8.5㎐, 2H), 3.41(s, 2H), 4.59(s, 2H), 6.45(d, J=2.3㎐, 1H), 6.48(d, J=2.3㎐, 1H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.52(d, J=7.8㎐, 1H), 7.58(d, J=7.8㎐, 1H), 7.64(s, 1H).
ESI-MS: m/z=327(M+H)+.
(참고예 20) (R)-2-((7-클로로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 16의 화합물 대신에 참고예 19의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 17과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 20의 화합물)(0.181g, 0.336mmol, 87%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.69(m, 5H), 1.52(s, 9H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.79-2.86(m, 1H), 2.98(t, J=8.5㎐, 2H), 3.36(t, J=8.5㎐, 2H), 4.07(brs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.84-4.85(m, 1H), 7.19(d, J=1.8㎐, 1H), 7.22(d, J=1.8㎐, 1H), 7.43-7.46(m, 1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.61(s, 1H).
ESI-MS: m/z=538(M+H)+.
(실시예 5) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 17의 화합물 대신에 참고예 20의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 5의 화합물)(0.0807g, 0.168mmol, 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.57(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.96(t, J=8.7㎐, 2H), 3.18(td, J=13.3,2.7㎐, 1H), 3.35(t, J=8.7㎐, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 4.74(s, 2H), 5.24-5.26(m, 1H), 7.20(d, J=2.1㎐, 1H), 7.22(d, J=2.1㎐, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.61(s, 1H), 8.18(s, 1H).
ESI-MS: m/z=480(M+H)+.
(참고예 21) 7-클로로-5-니트로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린의 합성:
3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하고, 그 이외에는 참고예 18과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 21의 화합물)(0.140g, 0.392mmol, 65%)을 짙은 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.17(t, J=9.1㎐, 2H), 3.72(t, J=9.1㎐, 2H), 5.19(s, 2H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.70(d, J=7.8㎐, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 8.03(d, J=2.3㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=357(M+H)+.
(참고예 22) 7-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 15의 화합물 대신에 참고예 21의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 16과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 22의 화합물)(0.139g, 0.537mmol, 52%)을 짙은 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.97(t, J=8.5㎐, 2H), 3.34(t, J=8.5㎐, 2H), 3.39(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.46-6.47(m, 2H), 7.34(dd, J=7.8,7.5㎐, 1H), 7.53(dd, J=7.8,7.5㎐, 1H), 7.64(d, J=7.8㎐, 1H), 7.90(d, J=7.8㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=327(M+H)+.
(참고예 23) (R)-2-((7-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 16의 화합물 대신에 참고예 22의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 17과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 23의 화합물)(0.164g, 0.305mmol, 87%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.68(m, 5H), 1.51(s, 9H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.80-2.86(m, 1H), 3.04(t, J=8.9㎐, 2H), 3.45(t, J=8.9㎐, 2H), 4.07(brs, 1H), 4.84(brs, 1H), 4.92(s, 2H), 7.13(d, J=2.1㎐, 1H), 7.24(d, J=2.1㎐, 1H), 7.35(dd, J=7.8,7.5㎐, 1H), 7.52(dd, J=7.8,7.5㎐, 1H), 7.65(d, J=7.8㎐, 1H), 7.74(d, J=7.8㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=538(M+H)+.
(실시예 6) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 17의 화합물 대신에 참고예 23의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4와 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 6의 화합물)(0.0815g, 0.170mmol, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.58(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.26-2.29(m, 1H), 3.02(t, J=8.7㎐, 2H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.43(t, J=8.7㎐, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 4.91(s, 2H), 5.25-5.26(m, 1H), 7.17(d, J=2.1㎐, 1H), 7.22(d, J=2.1㎐, 1H), 7.34(t, J=7.5㎐, 1H), 7.52(t, J=7.5㎐, 1H), 7.65(d, J=7.8㎐, 1H), 7.73(d, J=7.8㎐, 1H), 8.16(s, 1H).
ESI-MS: m/z=480(M+H)+.
(참고예 24) 1-(5-니트로인돌린-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온의 합성:
5-니트로인돌린(0.200g, 1.22mmol) 및 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산(0.249g, 1.22mmol)을 DMF(3.0mL)에 용해하고, HATU(0.510g, 1.34mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.319mL,1.83mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 아미노실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하고, 아세트산에틸/디에틸에테르로부터 재침전하여, 표제 화합물(이하, 참고예 24의 화합물)(0.282g, 0.805mmol, 66%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.31(t, J=8.5㎐, 2H), 3.91(s, 2H), 4.25(t, J=8.7㎐, 2H), 7.43(d, J=8.2㎐, 2H), 7.64(d, J=8.2㎐, 2H), 8.06(d, J=2.3㎐, 1H), 8.14(dd, J=8.9,2.5㎐, 1H), 8.33(d, J=8.7㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=349(M-H)-.
(참고예 25) 5-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)인돌린의 합성:
참고예 24의 화합물(0.280g, 0.799mmol)을 THF(2.0mL)에 용해하고, 보란-THF 착체-THF 용액(0.90m, 1.78mL,1.60mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하여 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=80/20∼67/33)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 25의 화합물)(0.187g, 0.556mmol, 70%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.97(t, J=7.5㎐, 2H), 3.06(t, J=8.2㎐, 2H), 3.51(t, J=7.3㎐, 2H), 3.61(t, J=8.7㎐, 2H), 6.22(d, J=8.7㎐, 1H), 7.34(d, J=7.8㎐, 2H), 7.58(d, J=7.8㎐, 2H), 7.89(d, J=2.3㎐, 1H), 8.04(dd, J=9.1,2.3㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=337(M+H)+.
(참고예 26) 7-클로로-5-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)인돌린의 합성:
참고예 25의 화합물(0.186g, 0.553mmol)을 DMF(2.8mL)에 용해하고, NCS(0.0890g, 0.664mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=75/25∼60/40)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 26의 화합물)(0.150g, 0.405mmol, 73%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.03(t, J=7.8㎐, 2H), 3.06(t, J=9.6㎐, 2H), 3.66(t, J=9.1㎐, 2H), 3.93(t, J=7.8㎐, 2H), 7.35(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=7.8㎐, 2H), 7.76-7.77(m, 1H), 8.04(dd, J=9.1,2.3㎐, 1H).
(참고예 27) 7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 15의 화합물 대신에 참고예 26의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 16과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 27의 화합물)(0.119g, 0.349mmol, 86%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.87-2.95(m, 4H), 3.38(brs, 2H), 3.43(t, J=8.5㎐, 2H), 3.60-3.64(m, 2H), 6.44-6.45(m, 2H), 7.35(d, J=7.8㎐, 2H), 7.54(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=341(M+H)+.
(참고예 28) (R)-1-아세틸 피페리딘-2-카르복실산의 합성:
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(0.500g, 2.18mmol)을 DMF(2.2mL)에 용해하고, 탄산세슘(0.782g, 2.40mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(0.259mL, 2.18mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디클로로메탄(9.6mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.47mL,19.1mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 디클로로메탄에서 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물은 정제되지 않고 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 조생성물을 디클로로메탄(9.6mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.534mL, 3.83mmol) 및 무수 아세트산(0.199mL, 2.11mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=50/50∼25/75)로 정제하고, 계속해서 반응에 사용했다.
상기의 생성물을 메탄올(9.5mL)에 용해하고, 팔라듐-탄소(5중량%,0.0404g)를 실온에서 첨가했다. 수소 분위기 하, 반응 혼합물을 동온도에서 3.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압 농축하고, 표제 화합물(이하, 참고예 28의 화합물)(0.318g, 1.86mmol, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.55(m, 2H), 1.60-1.75(m, 3H), 2.10(s, 0.5H), 2.16(s, 2.5H), 2.27-2.35(m, 0.8H), 2.69(t, J=13.0㎐, 0.2H), 3.28(td, J=12.9,3.0㎐, 1H), 3.73(d, J=13.3㎐, 1H), 4.55(d, J=12.8㎐, 0.2H), 5.35(d, J=4.6㎐, 0.8H).
ESI-MS: m/z=170(M-H)-.
(실시예 7) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 27의 화합물(0.0300g, 0.0880mmol) 및 참고예 28의 화합물(0.0181g, 0.106mmol)을 DMF(0.30mL)에 용해하고, HATU(0.0402g, 0.106mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0231mL, 0.132mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=20/80∼0/100)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 실시예 7의 화합물)(0.0199g, 0.0403mmol, 46%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.59(m, 2H), 1.74(t, J=13.7㎐, 2H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.27(d, J=13.3㎐, 1H), 2.90(t, J=7.8㎐, 2H), 2.96(t, J=8.7㎐, 2H), 3.16(td, J=13.3,2.7㎐, 1H), 3.48(t, J=8.7㎐, 2H), 3.69-3.77(m, 3H), 5.25(d, J=5.0㎐, 1H), 7.17(d, J=2.3㎐, 1H), 7.20(d, J=2.3㎐, 1H), 7.34(d, J=8.2㎐, 2H), 7.54(d, J=7.8㎐, 2H), 8.13(brs, 1H).
ESI-MS: m/z=494(M+H)+.
(참고예 29) 7-클로로-5-니트로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)인돌린의 합성:
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하고, 그 이외에는 참고예 15와 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 29의 화합물)(0.124g, 0.333mmol, 55%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.08-3.13(m, 2H), 3.62-3.66(m, 2H), 4.99(s, 2H), 7.21(d, J=8.7㎐, 2H), 7.32(d, J=8.7㎐, 2H), 7.80-7.81(m, 1H), 8.05(d, J=2.3㎐, 1H).
ESI-MS: m/z=373(M+H)+.
(참고예 30) 7-클로로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 15의 화합물 대신에 참고예 29의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 16과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 30의 화합물)(0.105g, 0.306mmol, 95%)을 짙은 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.86(t, J=8.5㎐, 2H), 3.27(t, J=8.5㎐, 2H), 3.41(brs, 2H), 4.55(s, 2H), 6.44-6.44(m, 1H), 6.47-6.48(m, 1H), 7.16(d, J=8.2㎐, 2H), 7.39(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=343(M+H)+.
(참고예 31) (R)-2-((7-클로로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)인돌린-5-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
참고예 2의 화합물 대신에 참고예 30의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 참고예 3과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 31의 화합물)(0.136g, 0.245mmol, 84%)을 백색고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.47(m, 1H), 1.51(s, 9H), 1.55-1.68(m, 4H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.79-2.86(m, 1H), 2.96(t, J=8.7㎐, 2H), 3.35(t, J=8.7㎐, 2H), 4.07(brs, 1H), 4.71(s, 2H), 4.84-4.85(m, 1H), 7.16-7.20(m, 4H), 7.37(d, J=8.7㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=554(M+H)+.
(실시예 8) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 3의 화합물 대신에 참고예 31의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 1과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 8의 화합물)(0.0658g, 0.133mmol, 82%)을 백색고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.57(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.89-2.00(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.25-2.29(m, 1H), 2.94(t, J=8.7㎐, 2H), 3.17(td, J=13.3,2.7㎐, 1H), 3.34(t, J=8.7㎐, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 4.70(s, 2H), 5.24-5.25(m, 1H), 7.17(d, J=8.7㎐, 2H), 7.18(d, J=1.8㎐, 1H), 7.22(d, J=1.8㎐, 1H), 7.36(d, J=8.7㎐, 2H), 8.16(s, 1H).
ESI-MS: m/z=496(M+H)+.
(참고예 32) 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메탄올의 합성:
트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복실산(0.400g, 2.04mmol)을 THF(5.1mL)에 용해하고, 보란-THF 착체-THF 용액(0.90m, 2.72mL, 2.45mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축하고, 표제 화합물(이하, 참고예 32의 화합물)(0.370g, 2.04mmol, 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.94-1.05(m, 2H), 1.26-1.38(m, 3H), 1.43-1.53(m, 1H), 1.91-2.02(m, 5H), 3,49(t, J=5.7㎐, 2H).
(참고예 33) 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르발데히드의 합성:
참고예 32의 화합물(0.370g, 2.04mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, Dess-Martin 페리오디난(0.950g, 2.24mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄에서 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=90/10∼80/20)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 33의 화합물)(0.314g, 1.74mmol, 86%)을 무색유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.43(m, 4H), 1.96-2.16(m, 5H), 2.20-2.28(m, 1H), 9.65(d, J=0.9㎐, 1H).
(참고예 34) 5-니트로-1-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)인돌린의 합성:
참고예 33의 화합물(0.100g, 0.555mmol) 및 5-니트로인돌린(0.0910g, 0.555mmol)을 디클로로메탄(1.4mL)에 용해하고, 아세트산(0.0159mL, 0.278mmol) 및 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨(0.176g, 0.833mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 7시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=90/10∼80/20)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 34의 화합물)(0.103g, 0.314mmol, 57%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.98-1.08(m, 2H), 1.28-1.39(m, 2H), 1.66-1.75(m, 1H), 1.91(d, J=12.8㎐, 2H), 2.01(d, J=9.1㎐, 3H), 3.07-3.12(m, 4H), 3.68(t, J=8.7㎐, 2H), 6.22(d, J=8.7㎐, 1H), 7.88-7.89(m, 1H), 8.04(dd, J=9.1,2.3㎐, 1H).
(참고예 35) 7-클로로-5-니트로-1-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)인돌린의 합성:
참고예 34의 화합물(0.100g, 0.305mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해하고, NCS(0.0447g, 0.335mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 동온도에서 24시간 교반한 후, 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=80/20∼60/40)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 35의 화합물)(0.0913g, 0.252mmol, 83%)을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.12(m, 2H), 1.28-1.39(m, 2H), 1.75-1.82(m, 1H), 1.91(d, J=13.3㎐, 2H), 1.97-2.03(m, 3H), 3.10(t, J=8.5㎐, 2H), 3,57(d, J=7.3㎐, 2H), 3.73(t, J=9.1㎐, 2H), 7.74-7.75(m, 1H), 8.00(d, J=2.3㎐, 1H).
(참고예 36) 7-클로로-1-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)인돌린-5-아민의 합성:
참고예 35의 화합물(0.0910g, 0.251mmol)을 THF(0.50mL), 에탄올(0.50mL) 및 증류수(0.50mL)의 혼합액에 용해하고, 아세트산(0.0718g, 1.25mmol) 및 철분(0.0700g, 1.25mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 여과하고, 여액에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=72/28∼51/49)로 정제하고, 표제 화합물(이하, 참고예 36의 화합물)(0.0645g, 0.194mmol, 77%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.97-1.07(m, 2H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.97-2.02(m, 5H), 2.93(t, J=8.5㎐, 2H), 3.16(d, J=7.3㎐, 2H), 3.34(brs, 2H), 3.36(t, J=8.5㎐, 2H), 6.42(d, J=0.9㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=333(M+H)+.
(실시예 9) (R)-1-아세틸-N-(7-클로로-1-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메틸)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 36의 화합물(0.0300g, 0.0901mmol) 및 참고예 28의 화합물(0.0185g, 0.108mmol)을 DMF(0.30mL)에 용해하고, HATU(0.0411g, 0.108mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0236mL, 0.135mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=20/80∼0/100)로 정제하고, 아세트산에틸/디에틸에테르로부터 재결정함으로써 표제 화합물(이하, 실시예 9의 화합물)(0.0162g, 0.0333mmol, 37%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.97-1.08(m, 2H), 1.26-1.37(m, 2H), 1.48-1.55(m, 2H), 1.65-1.76(m, 3H), 1.94-2.00(m, 6H), 2.20(s, 3H), 2.27(d, J=13.3㎐, 1H), 2.97(t, J=8.7㎐, 2H), 3.15(td, J=13.3,2.7㎐, 1H), 3.28(d, J=7.3㎐, 2H), 3.44(t, J=8.7㎐, 2H), 3.75(d, J=14.6㎐, 1H), 5.24(d, J=5.5㎐, 1H), 7.14(d, J=2.3㎐, 1H), 7.15(d, J=2.3㎐, 1H), 8.07(brs, 1H).
ESI-MS: m/z=486(M+H)+.
(참고예 37) 2-((7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성:
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산을 사용하고, 그 이외에는 참고예 17과 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 참고예 37의 화합물)(0.495g, 0.920mmol, 77%)을 백색 어모퍼스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.69(m, 5H), 1.52(s, 9H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.79-2.86(m, 1H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.35-3.40(m, 2H), 4.06(brs, 1H), 4.77(s, 2H), 4.84(brs, 1H), 7.19(d, J=1.8㎐, 1H), 7.22(d, J=1.8㎐, 1H), 7.46(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=8.2㎐, 2H).
ESI-MS: m/z=538(M+H)+.
(실시예 10) 1-아세틸-N-(7-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)인돌린-5-일)피페리딘-2-카르복사미드의 합성:
참고예 17의 화합물 대신에 참고예 37의 화합물을 사용하고, 그 이외에는 실시예 4(제법 1)와 같은 순서에 의해, 표제 화합물(이하, 실시예 10의 화합물)(0.182g, 0.379mmol, 91%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.59(m, 2H), 1.70-1.77(m, 2H), 1.89-2.01(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.96(t, J=8.8㎐, 2H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.74-3.78(m, 1H), 4.75(s, 2H), 5.24-5.26(m, 1H), 7.20(brs, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.46(d, J=8.2㎐, 2H), 7.58(d, J=8.2㎐, 2H), 8.17(s, 1H).
ESI-MS: m/z=480(M+H)+.
(실시예 11) RORγ-보조활성자 결합 저해 작용:
RORγ의 리간드 결합 도메인(이하, RORγ-LBD)과 보조활성자의 결합에 대한, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 저해 작용을 시간 분해 형광 에너지 이동(TR-FRET)을 이용한 Invitrogen의 LanthaScreen™ TR-FRET Retinoid-Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assay kit를 사용하여 평가했다.
피험 화합물은 DMSO에 용해한 후, 5mmol/L DTT 함유 TR-FRET Coregulator Buffer D(invitogen)에서 DMSO 최종 농도가 1%가 되도록 희석해서 사용했다. 384웰 흑색 플레이트(Corning)의 각 웰에, 상기 버퍼로 희석한 4㎚ol/L의 GST 융합 RORγ-LBD(invitogen) 및 피험 화합물을 첨가했다. 또한, 피험 화합물 비첨가 또한 GST 융합 RORγ-LBD 비첨가(백그라운드) 및 피험 화합물 비첨가 또한 GST 융합 RORγ-LBD 첨가(컨트롤)의 웰을 설치했다. 다음에, 상기 버퍼로 희석한 150㎚ol/L의 Flurescein 표지 TRAP220/DRIP-2(invitogen)와, 32㎚ol/L의 테르븀 표지 항 GST 항체(invitogen)를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 16∼24시간 인큐베이팅한 후, 각 웰에 대해서 320㎚에서 여기했을 때의 495㎚ 및 520㎚의 형광을 측정하여 Ratio(520㎚의 형광값/495㎚의 형광값)를 산출했다.
피험 화합물 첨가시의 Fold change(피험 화합물 첨가시의 Ratio/백그라운드의 Ratio), 컨트롤의 Fold change(컨트롤의 Ratio/백그라운드의 Ratio), 및 백그라운드의 Fold change(백그라운드의 Ratio/백그라운드의 Ratio)를 산출한 후, RORγ-LBD와 보조활성자의 결합 저해율(이하, RORγ-보조활성자 결합 저해율)(%)을 하기 식 1로부터 산출했다.
RORγ-보조활성자 결합 저해율(%)=(1-((피험 화합물 첨가시의 Fold change)-(백그라운드의 Fold change))/((컨트롤의 Fold change)-(백그라운드의 Fold change)))×100···식 1
피험 화합물 33㎛ol/L에서의 RORγ-보조활성자 결합 저해율(%)을 표 2에 나타낸다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 RORγ-LBD와 보조활성자의 결합을 현저하게 저해하는 것이 명백하게 되었다.
(실시예 12) 마우스 비장 세포에 있어서의 IL-17 산생 억제 작용:
마우스 비장 세포를 사용하여, IL-23 자극에 의한 IL-17 산생에 대한 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 억제 작용을, The Journal of Biological Chemistry, 2003년, 제278권, 3호, p.1910-1914에 기재된 방법을 일부 개변해서 평가했다.
C57BL/6J 마우스(수컷 또는 암컷, 6∼30주령)(Charles River Laboratories Japan, Inc. 또는 CLEA Japan, Inc.)의 비장으로부터 단일 세포 부유액을 조제하고, Histopaque-1083(Sigma-Aldrich Japan)을 사용하여 비장 세포를 조제했다. 배양 배지는 RPMI1640 배지(Gibco)에 10% FBS(Gibco), 50U/mL 페니실린·50㎍/mL 스트렙토마이신(Gibco), 50㎛ol/L 2-메르캅토 에탄올(Gibco) 및 100U/mL 인간 IL-2(Cell Science & Rechnology Institute Inc.)를 첨가해서 사용했다. 피험 화합물은 DMSO에 용해한 후, 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도가 0.1%이 되도록 희석해서 사용했다. 96웰 평평한 바닥 플레이트(Corning Incorporated)의 웰에, 배양 배지에서 조제한 비장 세포(3×105개/웰)를 파종하고, 피험 화합물 및 10ng/mL의 인간 IL-23(R&D systems, Inc.)을 첨가하여 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 3일간 배양했다. 또한, 인간 IL-23 비첨가 또한 피험 화합물 비첨가, 및 인간 IL-23 첨가 또한 피험 화합물 비첨가의 웰을 설치했다. 배양 종료 후, 배양 상청을 채취해서 상청 중의 IL-17 산생량을 ELISA법(R&D systems, Inc.)에 의해 정량했다.
IL-17 산생 억제율(%)은 하기 식 2로부터 산출했다.
IL-17 산생 억제율(%)=(1-((IL-23 첨가 또한 피험 화합물 첨가시의 IL-17 산생량)-(IL-23 비첨가 또한 피험 화합물 비첨가시의 IL-17 산생량))/((IL-23 첨가 또한 피험 화합물 비첨가시의 IL-17 산생량)-(IL-23 비첨가 또한 피험 화합물 비첨가시의 IL-17 산생량)))×100···식 2
피험 화합물 5㎛ol/L에서의 IL-17 산생 억제율(%)을 표 3에 나타낸다.
이들의 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 IL-17 산생을 억제하는 것이 명백하게 되었다.
(실시예 13) 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴의 두께의 증가를 증상 악화의 지표로서, 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 이미퀴모드 유발 마우스 건선 모델은 Schaper 외의 방법(The Journal of Dermatological Science, 2013년, 제71권, 제1호, p.29-36)을 일부 개변해서 제작했다.
BALB/c계 마우스(수컷, 7주령)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)를 예비 사육 후 8∼9주령으로 사용했다. 건선과 유사한 증상을 유발하기 때문에, 이미퀴모드 최초 투여일(이하, 유발일)로부터 유발 후 7일째까지의 8일간, BESELNA CRREAM 5%를 1일 1회, 마우스 좌우 귓바퀴의 외측에 각 5㎎ 도포했다(이미퀴모드투 여량 0.5㎎/body/day).
유발 후 3일째로부터 유발 후 7일째까지의 5일간, 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여했다. 피험 화합물로서, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물은 각각 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁해서 경구 투여했다. 마우스에 실시예 1의 화합물을 투여한 군을 실시예 1의 화합물 투여군, 실시예 4의 화합물을 투여한 군을 실시예 4의 화합물 투여군, 실시예 9의 화합물을 투여한 군을 실시예 9의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
유발일의 이미퀴모드 투여 전(유발 전)의 좌우의 귓바퀴의 두께와, 유발 후 8일째의 좌우의 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 좌우의 귓바퀴의 두께의 평균치를 귓바퀴 두께라고 하고, 그 변화(유발 후 8일째의 귓바퀴 두께-유발 전의 귓바퀴 두께)를 약효 평가의 지표라고 했다.
결과를 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 두께의 변화(㎜)(평균치±표준오차, n=6)를 나타낸다. 가로축의 「용매」는 용매 투여군을 나타내고, 「실시예 1의 화합물」은 실시예 1의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 4의 화합물」은 실시예 4의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 9의 화합물」은 실시예 9의 화합물 투여군을 나타낸다. *표는 용매 투여군과 비교(Student의 t 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(*: P<0.05).
이미퀴모드 유발에 의해, 용매 투여군의 유발 후 8일째의 귓바퀴 두께는 유발 전의 귓바퀴 두께에 대하여 0.24mm∼0.28mm 증가했다. 이 귓바퀴 두께의 증가는 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 또는 실시예 9의 화합물의 투여에 의해, 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 건선에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명백하게 되었다.
(실시예 14) DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴 종창률을 증상 악화의 지표로서, DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. DNFB 유발 마우스 알레르기성 피부염 모델은 Curzytek 외의 방법(Pharmacological Reports, 2013년, 제65권, p.1237-1246)을 일부 개변해서 제작했다.
BALB/c계 마우스(암컷, 6주령)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)를 예비 사육 후 8주령으로 사용했다. 마우스의 배부에 아세톤:올리브유(4:1)에 용해한 0.5v/v% DNFB 용액을 25㎕ 도포했다. 다음날 같은 조작을 반복해서 마우스를 감작했다. 감작 4일 후에, 아세톤:올리브유(4:1)에 용해한 0.2v/v% DNFB 용액을 감작 마우스의 우측 귓바퀴의 양면에 각 10㎕ 도포하여 염증을 야기했다.
야기 1시간 전에, 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 투여했다. 피험 화합물로서, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물은 각각 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁해서 경구 투여했다. 마우스에 실시예 1의 화합물을 투여한 군을 실시예 1의 화합물 투여군, 실시예 4의 화합물을 투여한 군을 실시예 4의 화합물 투여군, 실시예 9의 화합물을 투여한 군을 실시예 9의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
야기일의 DNFB 용액 도포 전(야기 전)의 우측 귓바퀴의 두께와, 야기 24시간 후의 우측 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 귓바퀴 종창률을 하기 식 3에 의해 산출하고, 약효 평가의 지표라고 했다.
귓바퀴 종창률(%)=((야기 24시간 후의 우측 귓바퀴의 두께)-(야기 전의 우측 귓바퀴의 두께))/야기 전의 우측 귓바퀴의 두께×100···식 3
결과를 도 4, 도 5 및 도 6에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 종창률(%)(평균치±표준오차, n=6)을 나타낸다. 가로축의 「용매」는 용매 투여군을 나타내고, 「실시예 1의 화합물」은 실시예 1의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 4의 화합물」은 실시예 4의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 9의 화합물」은 실시예 9의 화합물 투여군을 나타낸다. *표는 용매 투여군과 비교(Student의 t 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(*: P<0.05).
DNFB 용액의 귓바퀴 도포에 의한 용매 투여군의 귓바퀴 종창률은 41.6%이었다. 이 귓바퀴 종창률은 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 또는 실시예 9의 화합물의 투여에 의해, 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 알레르기성 피부염, 특히 접촉성 피부염에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명백하게 되었다.
(실시예 15) 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 대한 증상 억제 효과:
귓바퀴의 두께의 증가를 증상 악화의 지표로서, 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 옥사졸론 유발 마우스 아토피성 피부염 모델은 Nakajima 외의 방법(Journal of Investigative Dermatology, 2014년, 제134권, p.2122-2130)을 일부 개변해서 제작했다.
BALB/c계 마우스(암컷, 7주령)(Charles River Laboratories Japan, Inc.)를 예비 사육 후 8주령으로 사용했다. 마우스의 배부에 에탄올에 용해한 3w/v% 옥사졸론 용액을 25㎕ 도포하여 마우스를 감작했다. 감작 5일 후에서 13일 후까지 하루 걸러 에탄올에 용해한 0.6w/v% 옥사졸론 용액을 감작 마우스의 우측 귓바퀴의 양면에 각 10㎕ 도포하여 염증을 야기했다.
감작일부터 감작 후 14일째까지의 15일간, 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여했다. 피험 화합물로서, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 및 실시예 9의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁해서 경구 투여했다. 마우스에 실시예 1의 화합물을 투여한 군을 실시예 1의 화합물 투여군, 실시예 4의 화합물을 투여한 군을 실시예 4의 화합물 투여군, 실시예 9의 화합물을 투여한 군을 실시예 9의 화합물 투여군이라고 했다. 용매 투여군에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
감작일의 옥사졸론 용액 도포 전(감작 전)의 우측 귓바퀴의 두께와, 최종 야기 다음날의 우측 귓바퀴의 두께를 디지털 마이크로미터(Mitutoyo Corporation)를 사용하여 측정했다. 귓바퀴 두께의 변화(최종 야기 다음날의 우측 귓바퀴의 두께-감작 전의 우측 귓바퀴의 두께)를 약효 평가의 지표라고 했다.
결과를 도 7, 도 8 및 도 9에 나타낸다. 세로축은 귓바퀴 두께의 변화(㎜)(평균치±표준오차, n=6)를 나타낸다. 가로축의 「용매」는 용매 투여군을 나타내고, 「실시예 1의 화합물」은 실시예 1의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 4의 화합물」은 실시예 4의 화합물 투여군을 나타내고, 「실시예 9의 화합물」은 실시예 9의 화합물 투여군을 나타낸다. *표는 용매 투여군과 비교(Aspin-Welch의 t 검정 또는 Student의 t 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(*: P<0.05).
옥사졸론 용액의 귓바퀴 도포에 의해, 용매 투여군의 최종 야기 다음날의 귓바퀴 두께는 감작 전의 귓바퀴 두께에 대하여 0.68㎜ 증가했다. 이 귓바퀴 두께의 증가는 실시예 1의 화합물, 실시예 4의 화합물 또는 실시예 9의 화합물의 투여에 의해 통계학적으로 유의하게 억제되었다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 알레르기성 피부염, 특히 아토피성 피부염에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명백하게 되었다.
(실시예 16) 마우스 원형탈모증 모델에 대한 증상 억제 효과:
탈모 스코어의 상승을 증상 악화의 지표로서, 마우스 원형탈모증 모델에 있어서의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 작용을 평가했다. 마우스 원형탈모증 모델은 Wang 외의 방법(Journal of Investigative Dermatology, 2015년, 135권, p.2530-2532)을 일부 개변해서 제작했다.
몸 표면의 70% 이상의 탈모를 자연 발병한 자성 C3H/HeJ계 마우스(CLEA Japan, Inc.)를 도너 마우스로 했다. 도너 마우스를 경추 탈구로 안락사시킨 후, 서혜, 겨드랑이, 귓바퀴 림프절을 무균적으로 적출했다. 림프절은 70㎛셀 스트레이너로 여과함으로써 림프구를 단리했다. 림프구는 Advanced RPMI 배지(10% 소 태아 혈청, 2mM Gluta Max, 100U/mL 페니실린 스트렙토마이신 함유)로 세정 후, Human rIL-2(Roche; 최종 농도 30U/mL), Mouse rIL-7(R&D Systems Inc.; 최종 농도 25ng/mL) 및 Mouse rIL-15(R&D Systems Inc.; 최종 농도 50ng/mL)를 첨가한 Advanced RPMI 배지에 2×106cells/mL가 되도록 현탁했다. 24웰 플레이트에 1mL씩 분주하여 Dynabead mouse T-activator CD3/CD28(Life Technologies)을 500㎕ 첨가하여 CO2 배양기에서 배양했다.
도너 마우스 유래 림프구의 이식일을 day0로 해서, 이식일의 2일 전(day-2)에 탈모 미발증의 10주령의 자성 C3H/HeJ계 마우스(CLEA Japan, Inc.)의 이식 부위가 되는 배부를 이소플루란 마취 하에서, 전기 이발기로 제모했다(1.5㎝×1.5㎝). 또한, day-1의 체중을 지표에 의해 군 분류를 실시했다.
day0에, EasySep magnet(Stemcell Technologies Inc.)에서 Beas를 제거한 림프구를 새로운 튜브에 회수했다. 회수한 림프구는 10×107cells/mL이 되도록 PBS(-)에 현탁하고, 26G 주사 바늘을 장착한 1mL 주사기에 충전해서 이식시까지 빙상에서 보존했다. 이소플루란 마취 하에서, 충전한 림프구 현탁액을 100㎕/body씩 제모부에 피내 투여했다. 림프구 비이식 마우스에는 PBS(-)을 100㎕/body씩 피내 투여했다. 림프구 비이식 마우스를 정상군이라고 했다. 림프구 이식 마우스 및 비이식 마우스는 day0 이후, 저지방 사료(CR-LPF; Oriental Yeast Co., Ltd.)에서 day49까지 사육했다.
day49에, 이소플루란 마취 하에서 마우스 배부 및 복부의 사진을 촬영했다. 탈모 상태의 평가는 Alli 외의 방법을 일부 개변해서 행했다(Journal of Immunology, 2012년, 188권, p.477-486). 즉, 체표면적에 대한 탈모 부위 면적의 비율을 표 4에 기재된 기준에 따라 스코어화하여 탈모 스코어라고 했다. 구체적으로는 하기 식 4로부터 산출한 비율의 수치를 바탕으로 탈모 스코어를 결정했다.
탈모 부위 비율(%)=(탈모 부위 면적/체표면적)×100···식 4
day49에 산출한 마우스 탈모 스코어를 지표로 군 분류를 실시했다(day49 탈모 스코어(평균치±표준오차): 3.6±0.66). day49에서 day90까지의 42일간, 탈모 증상 발병 마우스에 피험 화합물을 10㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 투여했다. 피험 화합물로서, 실시예 4의 화합물을 사용했다. 또한, 실시예 4의 화합물은 0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁해서 경구 투여했다. 실시예 4의 화합물을 투여한 군을 실시예 4의 화합물 투여군이라고 했다. 정상군 및 병태군(용매 투여군)에는 각 피험 화합물의 용매(0.5w/v% 메틸셀룰로오스 용액)를 마찬가지로 투여했다.
day91에 마우스 탈모 스코어를 산출했다. 결과를 도 10에 나타낸다. 세로축은 각군의 탈모 스코어(평균치±표준오차)를 나타낸다. 가로축의 「정상」은 정상군(개체수 n=3)을 나타내고, 「용매」는 병태군(용매 투여군)(n=6)을 나타내고, 「실시예 4의 화합물」은 실시예 4의 화합물 투여군(n=5)을 나타낸다. day49의 평균 탈모 스코어와 비교해서, day91에 있어서의 병태군(용매 투여군)에서는 탈모 스코어의 현저한 상승이 확인되었다. 이 탈모 스코어의 상승은 실시예 4의 화합물의 투여에 의해 억제되었다.
이 결과로부터, 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 탈모 증상에 대하여 현저한 증상 억제 효과를 나타내는 것이 명백하게 되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 환상 아민 유도체(I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 RORγ 안타고니스트 활성을 갖기 때문에, RORγ의 기능을 억제함으로써 병태의 개선 또는 증상의 관해를 기대할 수 있는 질환에 대한 의약으로서 이용할 수 있다. 특히, 건선 등의 자기 면역 질환 또는 알레르기성 피부염 등의 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.
Claims (11)
- 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[식 중, R1은 탄소수 1∼3개의 알킬기를 나타내고, A는 하기 일반식(II-1), (II-2) 또는 (II-3)
(식 중, R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기를 나타내고(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 탄소수 1∼3개의 알킬기 또는 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 탄소수 1∼3개의 알킬기 및 탄소수 1∼3개의 알킬옥시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1 또는 2를 나타내고, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.)으로 나타내어지는 기를 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서,
R2는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이며,
R3은 아릴기 또는 탄소수 4∼6개의 시클로알킬기인(단, R3에 있어서의 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 아릴기 및 상기 시클로알킬기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.) 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R2는 불소 원자 또는 염소 원자이며,
R3은 페닐기 또는 시클로헥실기이며(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개 또는 2개의 임의의 수소 원자가 메틸기 또는 메톡시기로 치환되어 있어도 좋고, 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기로 치환 가능한 메틸기 및 메톡시기는 각각 독립적으로 1개∼3개의 임의의 수소 원자가 불소 원자 또는 염소 원자로 치환되어 있어도 좋다.),
n은 1인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R1은 메틸기이며,
A는 하기 일반식(II-1) 또는 (II-2)으로 나타내어지는 기인 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[식 중, R2는 염소 원자이며, R3은 페닐기 또는 시클로헥실기이며(단, R3에 있어서의 상기 페닐기 및 상기 시클로헥실기는 각각 독립적으로 1개의 임의의 수소 원자가 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.), n은 1이며, 파선은 일반식(I)과의 결합점을 나타낸다.] - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 레티노이드 관련 오펀 수용체γ 안타고니스트.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 자기 면역 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 건선 또는 원형탈모증의 치료제 또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 질환의 치료제 또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기성 피부염의 치료제 또는 예방제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 환상 아민 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 치료제 또는 예방제.
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