KR20230157943A - Fpr1의 조절제 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

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리차오 팡
청 휴앙
후아 비올라 린
유에 샤오
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Abstract

포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개된 병태의 질환, 장애를 치료하는 데 있어서의 용도를 포함한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용하는 방법:

Description

FPR1의 조절제 및 이를 사용하는 방법
발명의 분야
본 개시내용은 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 포르밀 펩티드 수용체 (FPR), 예컨대, FPR1에 결합하여, 이들의 활성을 조정하여, 예를 들어, 중추신경계 (CNS)의 질환 또는 장애, 예컨대, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 교모세포종 및 악성 신경교종, 및 다른 조직의 질환 또는 장애, 예컨대, 급성 호흡 곤란 증후군, 안구 건조증 및 알레르기성 결막염을 포함하는 다수의 질환에 대한 발병기전의 기초가 되는 불균형한 FPR-매개된 시그널링을 감소 또는 제거하는 화합물에 관한 것이다,
손상 또는 병원균 감염 후 신체 항상성의 회복은 유기체의 생존을 보장하는 데 중요하다. 생리학적 상처 치유 및 선천적 면역 반응은 침입한 병원균 또는 손상된 병변으로부터 가용성 매개체의 방출에 의해 개시된다. 일시적으로 조절되는 상호작용 복구 과정은 예를 들어, 많은 케모카인, 사이토카인, 급성기 단백질, 침윤 및 조직 상주 세포, 섬유모세포, 신경 세포 및 맥관구조를 수반한다. 손상이 지속되거나 광범위한 규모인 경우, 생리학적 상처 복구 또는 항-감염 반응은 병리적이 되어, 과도한 염증, 부종, 과다한 섬유증 및 반흔형성, 장기 기능장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 패혈증 및 궁극적으로 장기 부전 및/또는 사망을 야기할 수 있다. 따라서, 염증 및 해결 반응의 규모 및 지속시간의 효과적으로 조절은 유기체의 항상성에 매우 중요하다. 조직 손상 또는 (박테리아, 바이러스, 진균 및/또는 미생물에 의한) 병원균 감염 후, 일련의 포르밀-펩티드, 손상-연관된 분자 패턴 분자 (DAMP), 염증성 지질 매개체 (예컨대, 류코트리엔 및 리폭신) 및 급성기 단백질 (예컨대, 아넥신)은 침입한 병원균, 손상된 세포 및 조직 병변으로부터 방출된다. 3 개의 포르밀 펩티드 수용체 (FPR1, FPR2 및 FPR3)는 인간에서 이러한 화학주성 및 활성화 분자에 대한 핵심 센서로서 역할을 한다. FPR은 호중구, 대식세포, T 림프구, 수지상 세포, 상피 세포, 섬유아세포, 미세아교세포 및 성상세포에서 고도로 발현된다. FPR에 대한 화학-활성 분자 및 급성 단백질의 결합은 백혈구를 동원하고, 과산화물 및 사이토카인 생산을 자극하고, 미세아교세포 및 성상세포를 활성화하고, 손상 복구 및 숙주 방어에 중요한 기타 염증 및 해결 반응을 이끌어낸다.
한편, 불균형한 FPR 수용체-매개된 시그널링은 병리학적 염증 반응을 야기하고, 예를 들어, 뇌 부종, 기능적 장해, 및 뇌졸중 또는 외상성 뇌 손상 (TBI) 후 장기 부전을 포함하여 손상 또는 감염 후 다중 질환을 유발할 수 있다. 또한, 병원균, 조직 스트레스 및 조직 손상에 의해 유발되는 FPR-매개된 시그널링의 만성 활성화는 뇌암, 위암 및 파킨슨병의 발병기전에 연루되어 있다.
뇌졸중은 치료 옵션이 제한된 전 세계적으로 주요 사망 원인이다. FPR은 미세아교세포, 성상세포 및 뇌 맥관구조에서 고도로 발현된다. 뇌내출혈 (ICH)의 발병 후, 죽어가는 뇌 세포, 활성화된 혈소판, 미세아교세포 및 성상세포는 다양한 전-염증 매개체, 급성기 단백질 및 DAMP를 방출하고, 결과적으로 이는 FPR1을 활성화한다. FPR1 활성화는 백혈구 침윤, 반응성 산소종 (ROS) 생산 및 사이토카인 방출을 유도하며, 이는 ICH 후 염증 반응의 초기 급증(wave)을 구성하여, 뇌졸중에서 혈종주변 부종의 발달 및 악화된 종괴 효과에 기여한다.
TBI는 전 세계적으로 불능(disability)의 주요 원인이다. TBI의 세계적인 발병률은 매년 100,000 명당 200 명으로 추정된다. 중증의 TBI는 종종 행동 불능, 뇌 위축, 치매, 영구적 뇌 손상 및 궁극적으로 사망을 야기한다. TBI는 치료 옵션이 제한되어 있으며, FPR1 활성화는 TBI의 초기 염증 과정을 매개하는 데 관련된다.
교모세포종 및 악성 신경교종은 가장 흔한 원발성 뇌 종양이다. 인구 100,000 명당 약 6 명의 연간 발병률을 갖는다. 악성 신경교종은 현재 효과적인 치료법이 없다. FPR1은 신경교 세포, 성상세포 및 뇌 맥관구조에서 고도로 발현되며; 이의 손상, 스트레스 및 병원균으로부터 기인한 화학주성 리간드와의 상호작용은 뇌암의 병태생리에 연루되어 있다.
ARDS는 폐로의 유체 누출 및 불량한 혈액 산소화를 유발하는 생명을 위협하는 폐 손상이다. 인구 100,000 명당 약 70 명의 연간 발생률을 갖는, ARDS는 통상적으로 이전 감염 또는 외상으로 인해 입원한 환자에서 발생하고, 치료 옵션이 거의 없으며, 중증의 경우 40% 초과의 사망률을 갖는다. 미토콘드리아 포르밀화된 펩티드는 ARDS 환자의 폐액 및 혈청에서 상승하고, FPR1 시그널링의 활성화는 급성 폐 손상의 주요 동인으로서 연루되어 있다.
알레르기성 결막염 (AC) 및 안구 건조증 (DES)은 안구의 가장 흔한 염증성 장애 중 2 개이며, 성인 인구의 최대 40%에 달하는 추정 발생률을 갖는다. AC 및 DES에 대한 현재 치료 옵션은 증상을 부분적으로만 완화시키며, 이러한 장애는 환자의 삶의 질에 계속해서 강한 부정적인 영향을 미친다. FPR은 눈의 점막 조직층인 결막에서 발현되며, 이들의 발현은 염증의 상태에서 상승된다. 따라서, FPR 시그널링의 활성화는 AC 및 DES의 발병기전의 잠재적인 매개체이다.
전술한 관점에서, 뇌졸중, TBI, 교모세포종, 신경교종, ARDS, AC 및 DES에 대해 현재 이용가능한 제한된 치료 옵션을 효과적으로 다룰 수 있는 새로운 치료제 및 대체 메커니즘에 대한 필요성이 남아있다.
발명의 요약
본 개시내용의 일 양태는 포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 예를 들어, 본원은 다음의 구조식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:
여기서:
(i) 각각의 Z 1 및 Z 2 는 O, S, N, NR4, C(R4)2 및 CR4로부터 독립적으로 선택되고, Z 1 및 Z 2 중 하나 이상은 O, S, N 또는 NR4이며;
여기서 R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 Z 2 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
(iv) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
본 개시내용의 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 나타낸 화합물 1 내지 44, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하기 나타낸 화합물 1 내지 44로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 추가적인 활성 약제를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료의 방법은 하기 나타낸 화합물 1 내지 44로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 일부 실시양태에서, 치료의 방법은 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염과 동일한 약학 조성물로 또는 별도의 조성물로의, 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 추가적인 활성 약제의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, 치료의 방법은 하기 나타낸 화합물 1 내지 44로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 추가적인 활성 약제와 함께 동일한 조성물로 또는 별도의 조성물로 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본원은 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, FPR1 활성을 조정하는 방법을 개시한다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, FPR1을 조정하는 방법은 하기 나타낸 화합물 1 내지 44로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, FPR1 활성을 조정하는 방법은 상기 FPR1을 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, FPR1을 조정하는 방법은 FPR1을 하기 나타낸 화합물 1 내지 44로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같은 명사를 지칭할 때 용어 "(단수형)"은 표현 "하나 이상"을 포함하므로, 명사의 단수형 및 복수형 유닛 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, "추가적인 약제"는 단일 또는 2 개 이상의 추가적인 약제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FPR1" 또는 "포르밀 펩티드 수용체 1"은 인간에서 FPR1 유전자에 의해 코딩되는 세포 표면 수용체 단백질을 의미한다. FPR1은 다양한 호중구 기능적 반응을 조절하고, 예를 들어, 위에 제시된 질환을 포함하는 다양한 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FPR1 조절제"는 FPR1에 의해 매개되는 임의의 하나 이상의 면역 반응 또는 시그널링 이벤트를 변경시키는 능력을 갖는 유기 화학 소분자 화합물 (≤ 10 kDa)을 지칭하며, FPR1 작용제 또는 FPR1 길항제일 수 있다. FPR1 조절제가 작용제인 경우, 화합물은 예를 들어, 수용체에 결합하여 수용체를 활성화시킴으로써 FPR1에 의해 매개되는 임의의 하나 이상의 면역 반응 또는 시그널링 이벤트를 이들의 천연 상태로부터 증가시키는 능력을 갖는다. FPR1 조절제가 길항제인 경우, 화합물은 예를 들어, 감소된 또는 억제된 효과를 달성하기 위해 수용체 상의 작용제 결합 부위 또는 알로스테릭 결합 부위를 차단함으로써 FPR1에 의해 매개되는 임의의 하나 이상의 면역 반응 또는 시그널링 이벤트를 이들의 천연 상태로부터 감소시키거나 억제하는 능력을 갖는다.
본 개시내용의 화합물을 지칭할 때 용어 "화합물"은 입체이성질체의 집합체 (예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 표시하지 않는 한, 분자의 구성 원자 사이에 동위원소 변이가 있을 수 있다는 점을 제외하고, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물이 해당 구조의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 동위원소를 또한 더 적은 양으로 함유할 것이라는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 화합물에서 이러한 동위원소의 상대적인 양은 예를 들어, 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입의 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 위에 제시된 바와 같이 이러한 동위원소의 상대적인 양은 전체적으로 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 실시양태에서, 이러한 동위원소의 상대적인 양은 전체적으로 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환가능하다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환기의 라디칼로의 대체를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 위치마다 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 구상되는 치환기의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다.
용어 "동위원소"는 화학 구조가 이의 동위원소 조성에서만 상이한 종을 지칭한다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 형태, 예컨대, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 기하학적 (또는 입체형태적) 이성질체, 예컨대, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 및 입체형태적 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 함께 존재하고 원자, 예컨대, 수소 원자 또는 분자 내의 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2 개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "중수소화 유도체"는 참조 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자 ("D" 또는 "2H")로 대체된 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 자연 동위원소 풍부도의 일부 변이가 발생한다는 것을 인식할 것이다. 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 이러한 변이에도 불구하고, 본원에 기재된 중수소화 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교할 때 사소하고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 "중수소화 유도체"에 대한 언급이 이루어진 경우, 하나 이상의 수소는 전형적으로 약 0.015%인 이의 자연 동위원소 풍부도보다 훨씬 높은 수준에서 중수소로 대체된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소화 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 4500 이상 (각각의 지정된 중수소에서 67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (각각의 지정된 중수소에서 75% 중수소 혼입), 5500 이상 (각각의 지정된 중수소에서 82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (각각의 지정된 중수소에서 90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (각각의 지정된 중수소에서 95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (각각의 지정된 중수소에서 97% 중수소 혼입), 또는 6600 이상 (각각의 지정된 중수소에서 99% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 풍부도 및 자연 풍부도 사이의 비율을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전히 포화되는, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 30 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 20 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 그리고 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2 개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 선형 또는 직쇄 또는 비분지형이다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화되는, 모노사이클릭 C3-8 탄화수소 또는 스피로사이클릭, 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 C8-14 탄화수소를 지칭하며, 여기서 상기 바이사이클릭 고리 시스템에서의 임의의 개별 고리는 3 내지 7 원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3 내지 C12 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3 내지 C8 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C3 내지 C6 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "카보사이클릴"은 용어 "사이클로알킬"을 포함하고, 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화의 유닛을 함유하기 때문에 부분적으로 포화되지만 방향족이 아닌, 모노사이클릭 C3-8 탄화수소 또는 스피로사이클릭, 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 C8-14 탄화수소를 지칭하며, 여기서 상기 바이사이클릭 고리 시스템에서의 임의의 개별 고리는 3 내지 7 원을 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클릴은 예를 들어, 페닐에 융합된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 C3 내지 C12 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 C3 내지 C10 카보사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 C3 내지 C8 카보사이클릴이다. 모노사이클릭 카보사이클릴의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥실 및 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 선형, 직쇄 또는 비분지형이다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 분지형이다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 사이클릭이다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 C3 내지 C12 알케닐 기이다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 C3 내지 C8 알케닐 기이다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 C3 내지 C6 알케닐 기이다. 알케닐 기의 비-제한적인 예는 알릴, 부테닐, 펜테닐, 사이클로펜테닐, 헥세닐, 사이클로헥세닐 및 헵테닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족 (즉, 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화의 유닛을 함유하기 때문에 부분적으로 포화되지만 방향족이 아닌), 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭, 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 예를 들어, 모노사이클릭 고리의 다음의 조합을 포함한다: 모노사이클릭 헤테로사이클릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴; 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릴; 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릴; 모노사이클릭 카보사이클릴/사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릴; 및 모노사이클릭 카보사이클릴/사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클릴" 기는 3 내지 14 개의 고리 구성원을 함유하며, 여기서 하나 이상의 고리 구성원은 예를 들어, 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 일부 실시양태에서, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 하나 이상의 불포화 탄소-질소 결합을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 원자인 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 산소 원자인 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소 및 산소로부터 각각 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 비치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6-원 헤테로사이클릴이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비-제한적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이로피라닐(dihyropyranyl) 및 테트라하이드로피리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 또는 규소; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어, N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH (피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은)를 포함하는 산소, 황 및 질소 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화의 유닛 또는 정도를 가짐을 의미한다. 불포화는 화합물에서 이용가능한 모든 원자가 결합이 치환기에 의해 충족되지 않아 화합물이 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 상태이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 위에 정의된 바와 같이, 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기의 하나의 탄소는 산소 원자가 2 개의 탄소 원자 사이에서 연결되는 한, 산소 ("알콕시") 원자로 대체된다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I, 즉, 각각 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노" 또는 "니트릴" 기는 -C≡N을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "방향족 고리"는 [4n+2]p 궤도 전자를 포함하는 비편재화된 파이 전자 궤도를 갖는 컨쥬게이션된 평면 고리 시스템을 함유하는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 지칭하며, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이다. "비-방향족" 고리는 방향족 고리에 대해 위에 제시된 요건을 충족하지 않고 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 지칭한다. 방향족 고리의 비제한적인 예는 다음과 같이 추가로 정의되는 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭, 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템에서의 모든 고리는 탄소 원자만을 함유하는 방향족 고리이고, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐 (C6) 및 나프틸 (C10) 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭, 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템에서의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템에서의 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템에서의 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 예를 들어, 모노사이클릭 고리의 다음의 조합을 포함한다: 다른 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴; 및 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 하나의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 고리 시스템이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 고리 시스템이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 3- 내지 12-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 3- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 3- 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 8-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티아졸릴 및 이속사졸릴이다.
"스피로사이클릭 고리 시스템"은 2 개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 2 개의 고리는 단지 하나의 공통 원자만을 공유한다.
본 개시내용에 사용될 수 있는 적합한 용매의 비-제한적인 예는 물, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 디클로로메탄 또는 "메틸렌 클로라이드" (CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴 (MeCN), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 메틸 아세테이트 (MeOAc), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트 (IPAc), tert-부틸 아세테이트 (t-BuOAc), 이소프로필 알콜 (IPA), 테트라하이드로퓨란 (THF), 2-메틸 테트라하이드로퓨란 (2-Me THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK), tert-부탄올, 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE), 1,4-디옥산 및 N-메틸 피롤리돈 (NMP)을 포함한다.
본 개시내용에 사용될 수 있는 적합한 염기의 비-제한적인 예는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 포타슘 tert-부톡사이드 (KOtBu), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), N-메틸모르폴린 (NMM), 트리에틸아민 (Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민 (i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 포타슘 하이드록시드 (KOH), 소듐 하이드록시드 (NaOH), 리튬 하이드록시드 (LiOH) 및 소듐 메톡사이드 (NaOMe; NaOCH3)를 포함한다.
본원은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다. 화합물의 염은 산 및 화합물의 염기성 기, 예컨대, 아미노 기능기, 또는 염기 및 화합물의 산성 기, 예컨대, 카복실 기능기 사이에서 형성된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알레르기성 반응 등 없이 인간 및 기타 포유류의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 구성요소를 지칭한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 수용자에 대한 투여시, 직접적 또는 간접적으로 본 개시내용의 화합물을 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 의미한다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pp. 1 내지 19에 개시된 것들이다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 하이드로겐 바이설파이드, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 미네랄산, 예컨대, 염산 및 브롬화수소산과 함께 형성된 것들, 및 유기산, 예컨대, 말레산과 함께 형성된 것들을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 구상한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염의 적합한 비-제한적인 예는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 추가의 비-제한적인 예는 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 적합한 비-제한적인 예는 베실레이트 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "대상체"는 비제한적으로 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 화합물이 투여된 원하는 효과 (예컨대, FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병태의 증상의 개선, FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병태 또는 이의 증상의 중증도 축소 및/또는 FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병태 또는 이의 증상의 진행 감소)를 생산하는 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 좌우될 것이며, 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인가능할 것이다 (예컨대, Lloyd (1999), The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참고).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 이의 동원어는 질환 진행을 늦추거나 정지시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료" 및 이의 동원어는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 완전 또는 부분적 관해, FPR1 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병태의 위험 저하, 및 질환-관련된 합병증. 이들 증상 중 임의의 것의 중증도의 개선 또는 축소는 당업계에 알려진 또는 후속적으로 개발되는 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.
조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용될 때, 용어 "약" 및 "대략"은 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 값, 또는 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 효과와 동등한 약리학적 효과를 제공하기 위한 당업자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 범위를 포함한다.
II. 화합물 및 조성물
제1 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다음의 구조식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염이다:
여기서:
(i) 각각의 Z 1 및 Z 2 는 O, S, N, NR4, C(R4)2 및 CR4로부터 독립적으로 선택되고, Z 1 및 Z 2 중 하나 이상은 O, S, N 또는 NR4이며;
여기서 R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) Y 1 은 부재하거나, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 Z 2 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
(iv) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
-OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
-C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
-NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
-N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
-NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
-C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
-NH아릴 기,
-N(아릴 기)2,
-NHC(O)아릴 기,
-C(O)NH아릴 기,
-NH헤테로아릴 기,
-N(헤테로아릴 기)2,
-NHC(O)헤테로아릴 기,
-C(O)NH헤테로아릴 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
제2 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 구조식 (IIA) 또는 (IIB) 중 하나이며:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
제3 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 구조식 (IIIA) 또는 (IIIB) 중 하나이며:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
제4 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 구조식 (IVA) 또는 (IVB) 중 하나이며:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
제5 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 구조식 (VA) 또는 (VB) 중 하나이며:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
제6 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음의 구조식 (VIA) 또는 (VIB) 중 하나이며:
본원에 구체적으로 정의되지 않은 다른 모든 변수는 제1 실시양태에 정의된 바와 같다.
제7 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 는 아릴 기이고; R 3 는 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되며; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제8 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제9 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제10 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제11 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제12 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제13 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제14 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제15 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제16 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제17 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제18 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제19 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 1 은 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제20 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제21 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제22 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제23 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제24 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제25 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 2 는 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제26 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 3 는 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제27 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 3 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제28 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제29 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 4 는 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기, 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제30 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R 4 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제31 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R'은 수소이고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
제32 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염에서, R"는 수소이고; 본원에 구체적으로 정의되지 않은 모든 다른 변수는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 실시양태 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 표 1에 묘사된 화합물 1 내지 44, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 허용가능한 비히클 및 약학적으로 허용가능한 아쥬반트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적으로 허용가능한 충전제, 붕해제, 계면활성제, 바인더 및 윤활제로부터 선택된다.
또한, 본 개시내용의 약학 조성물이 병용 요법에 사용될 수 있으며; 즉, 본원에 기재된 약학 조성물은 추가적인 활성 약제를 추가로 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 대안적으로, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물은 추가적인 활성 약제를 포함하는 조성물과 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 별도의 조성물로서 투여될 수 있다.
위에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 아쥬반트 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고체 바인더 및 윤활제로부터 선택될 수 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988 내지 1999, Marcel Dekker, New York은 약학 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 알려진 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체가 예컨대, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 그렇지 않으면 약학 조성물의 임의의 다른 구성요소(들)와 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 개시내용의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체의 비-제한적인 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 (예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충 물질 (예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산 및 포타슘 소르베이트), 포화 식물성 지방산, 물, 염 및 전해질의 부분적 글리세리드 혼합물 (예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 아연 염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당류 (예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분 (예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 트라가칸트 분말, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제 (예컨대, 코코아 버터 및 좌약 왁스), 오일 (예컨대, 땅콩 기름, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르 (예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제 (예컨대, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장 식염수, 링거 용액, 에틸 알콜, 포스페이트 완충 용액, 무독성 양립성 윤활제 (예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
III. 치료의 방법 및 용도
본 개시내용의 다른 양태에서, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물은 FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 다른 양태에서, 본원은 FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 개시한다. 또 다른 양태에서, 본원은 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 중추신경계 (CNS)와 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽스병, 전두-측두엽 치매, 혈관성 치매, 정상압 수두증, 간질, 발작 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 척수 운동 위축, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경련성 하반신마비, 척수소뇌 운동실조증 (SCA), 프리드리히 운동실조증, 윌슨병, 멘케스 Sx, 피질하 경색을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증 (CADASIL); 척수성 근위축, 근이영양증, 샤르코 마리 투스병, 신경섬유종증, 폰-히펠 린다우, 약체 X, 경직성 하반신마비(paraplesia), 결절성 경화증, 바르덴부르크(Wardenburg) 증후군, 근긴장이상증, 양성 본태성 떨림, 지연성 근긴장이상증, 지연성 운동이상증, 투렛 증후군, 운동실조 증후군, 샤이 드라거, 올리브교소뇌(Olivopontoicerebellar) 변성, 선조체 흑질 변성(degenration), 길랑(Gullian) 바레 증후군, 작열통, 복합 부위 통증 증후군 유형 I 및 II, 당뇨병성 신경병증 및 알콜성 신경병증, 삼차 신경병증, 삼차 신경통, 메니에르(Menier) 증후군, 설인두(glossopharangela) 신경통, 삼킴곤란, 발성장애, 뇌신경 마비, 척수병증(myelopethies), 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상, 방사선 뇌 손상, 다발성 경화증, 수막염(menengitis)-후 증후군, 프리온 질환, 척수염(myelities), 신경근염, 이상단백질혈증과 연관된 당뇨병, 트랜스티레틴-유도된 신경병증, HIV와 연관된 신경병증, 라임병과 연관된 신경병증, 대상포진과 연관된 신경병증, 수근관 증후군, 족근관 증후군, 아밀로이드-유도된 신경병증, 나병 신경병증, 벨 마비, 압박 신경병증, 유육종증-유도된 신경병증, 두개골 다발성신경염, 중금속 유도된 신경병증, 전이 금속-유도된 신경병증, 약물-유도된 신경병증, 축색 뇌 손상, 뇌병증, 만성 피로 증후군 및 악성 신경교종으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 뇌졸중 (혈전성, 색전성, 혈전색전성, 출혈성, 정맥수축성 및 정맥성)이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌 손상이다. 일 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 악성 신경교종이다. 일 실시양태에서, 악성 신경교종은 교모세포종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 역형성 희소성상세포종, 역형성 상의세포종 및 역형성 신경절신경교종으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 악성 신경교종은 교모세포종이다.
본 개시내용의 다른 양태에서, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물은 FPR1 활성을 조정하는 데 사용하기 위한 것이다. 다른 양태에서, 본원은 FPR1 활성을 조정하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 용도를 개시한다. 또 다른 양태에서, 본원은 대상체에, 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 요도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, FPR1 활성을 조정하는 방법을 개시한다. 또 다른 양태에서, 본원은 상기 FPR1을 대상체에 대한 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, FPR1 활성을 조정하는 방법을 개시한다.
화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물은 예를 들어, FPR1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 1 일 3 회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 2 mg 내지 1500 mg 또는 5 mg 내지 1000 mg의 화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물은 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 1 일 3 회 투여된다.
화학식 (I), (IIA), (IIB), (IIIA), (IIIB), (IVA), (IVB), (VA), (VB), (VIA) 및 (VIB)의 화합물, 화합물 1 내지 18, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물은 예를 들어, 경구, 비경구, 설하, 국부, 직장, 비강, 협측, 질, 경피, 패치, 펌프 투여에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있고, 약학 조성물은 그에 따라 제형화될 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내, 척수강내, 직장 및 국부 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다. 본 개시내용에서 고려되는 다른 투여의 형태는 국제 특허 출원 WO 2013/075083호, WO 2013/075084호, WO 2013/078320호, WO 2013/120104호, WO 2014/124418호, WO 2014/151142호, 및 WO 2015/023915호에 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유용한 투여량 또는 치료적 유효량은 동물 모델에서의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 인간에 대한 유효 투여량을 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있으며; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호를 참고한다.
당업자는 화합물의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 관련량이 화합물의 유리 염기의 농도와 동등한 양임을 인식할 것이다. 본원에 개시된 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 중수소화 유도체의 양은 참고 화합물의 유리 염기 형태를 기준으로 한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 1000 mg의 하나 이상의 화합물"은 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물 및 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물과 동등한 농도의 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
비-제한적인 예시적인 실시양태
1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
여기서:
(i) 각각의 Z 1 및 Z 2 는 O, S, N, NR4, C(R4)2및 CR4로부터 독립적으로 선택되고, Z 1 및 Z 2 중 하나 이상은 O, S, N 또는 NR4이며;
여기서 R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 Z 2 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
(iv) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
2. 실시양태 1에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
4. 실시양태 3에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
5. 실시양태 4에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
6. 실시양태 4에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
7. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
8. 실시양태 7에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
9. 실시양태 8에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
10. 실시양태 8에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
11. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
12. 실시양태 11에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
13. 실시양태 12에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
14. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭, 임의로 치환된 알케닐 기 및 임의로 치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
17. 실시양태 16에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
18. 실시양태 16에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
19. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C2-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
22. 실시양태 21에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
23. 하기 화학식 (IIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
24. 하기 화학식 (IIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 NR 4 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
25. 실시양태 23 또는 24에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
26. 실시양태 23 또는 24에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
27. 실시양태 26에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
28. 실시양태 27에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
29. 실시양태 27에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
30. 실시양태 23 또는 24에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
31. 실시양태 30에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
32. 실시양태 31에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
33. 실시양태 31에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
34. 실시양태 23 또는 24에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
35. 실시양태 34에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
36. 실시양태 35에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
37. 실시양태 23 또는 24에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
38. 실시양태 23 내지 37 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
39. 실시양태 23 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
40. 실시양태 40에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
41. 실시양태 40에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
42. 실시양태 23 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
43. 실시양태 23 내지 38 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
44. 실시양태 23 내지 43 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
45. 실시양태 44에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
46. 실시양태 23 내지 45 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
47. 실시양태 45에 있어서, R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
48. 하기 화학식 (IIIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
49. 하기 화학식 (IIIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
50. 실시양태 48 또는 49에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
51. 실시양태 48 또는 49에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
52. 실시양태 51에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
53. 실시양태 52에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
54. 실시양태 52에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
55. 실시양태 48 또는 49에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
56. 실시양태 55에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
57. 실시양태 56에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
58. 실시양태 56에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
59. 실시양태 48 또는 49에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
60. 실시양태 59에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
61. 실시양태 60에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
62. 실시양태 48 또는 49에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
63. 실시양태 48 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
64. 실시양태 48 내지 63 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
65. 실시양태 64에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
66. 실시양태 64에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
67. 실시양태 48 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
68. 실시양태 48 내지 62 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
69. 실시양태 48 내지 68 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
70. 실시양태 69에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
71. 실시양태 48 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기, 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
72. 실시양태 71에 있어서, R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
73. 하기 화학식 (IVA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
74. 하기 화학식 (IVB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
75. 실시양태 73 또는 74에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형, 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
76. 실시양태 73 또는 74에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
77. 실시양태 76에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
78. 실시양태 77에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
79. 실시양태 77에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
80. 실시양태 73 또는 74에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
81. 실시양태 80에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
82. 실시양태 81에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
83. 실시양태 81에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
84. 실시양태 73 또는 74에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
85. 실시양태 84에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
86. 실시양태 85에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
87. 실시양태 73 또는 74에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
88. 실시양태 73 내지 87 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
89. 실시양태 73 내지 88 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
90. 실시양태 89에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
91. 실시양태 89에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
92. 실시양태 73 내지 87 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
93. 실시양태 73 내지 87 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
94. 실시양태 73 내지 93 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
95. 실시양태 94에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
96. 하기 화학식 (VA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
97. 하기 화학식 (VB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
98. 실시양태 96 또는 97에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 또는 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
99. 실시양태 96 또는 97에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
100. 실시양태 99에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
101. 실시양태 100에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
102. 실시양태 100에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
103. 실시양태 96 또는 97에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
104. 실시양태 103에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
105. 실시양태 104에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
106. 실시양태 104에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
107. 실시양태 96 또는 97에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
108. 실시양태 107에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
109. 실시양태 108에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
110. 실시양태 96 또는 97에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
111. 실시양태 96 내지 110 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
112. 실시양태 96 내지 111 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
113. 실시양태 112에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
114. 실시양태 112에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
115. 실시양태 96 내지 110 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
116. 실시양태 96 내지 110 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
117. 실시양태 96 내지 116 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
118. 실시양태 117에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
119. 실시양태 96 내지 118 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기, 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
120. 실시양태 119에 있어서, R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
121. 하기 화학식 (VIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R5는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
122. 하기 화학식 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
,
여기서:
(i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 또는 NR5로부터 선택되며;
여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
(iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
(iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
할로겐 기,
하이드록시,
티올,
아미노,
시아노,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
5 및 6-원 헤테로아릴 기.
123. 실시양태 121 또는 122에 있어서, R 1 이 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
124. 실시양태 121 또는 122에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
125. 실시양태 124에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
126. 실시양태 125에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
127. 실시양태 125에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
128. 실시양태 121 또는 122에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
129. 실시양태 128에 있어서, R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
130. 실시양태 129에 있어서, R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
131. 실시양태 129에 있어서, R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
132. 실시양태 121 또는 122에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
133. 실시양태 132에 있어서, R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
134. 실시양태 133에 있어서, R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
135. 실시양태 121 또는 122에 있어서, R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
136. 실시양태 121 내지 135 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
137. 실시양태 121 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
138. 실시양태 137에 있어서, R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
139. 실시양태 137에 있어서, R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
140. 실시양태 121 내지 136 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
141. 실시양태 121 내지 135 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
142. 실시양태 121 내지 141 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
143. 실시양태 142에 있어서, R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
144. 실시양태 121 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
145. 실시양태 144에 있어서, R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
146. 위에 제시된 44 개의 나열된 화합물로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염.
147. 실시양태 1-146 중 어느 하나에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
148. 포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 완화시키는 방법으로서, 실시양태 1-146 중 어느 하나에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 실시양태 147에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 포르밀 펩티드 수용체 1의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
149. 실시양태 148에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 CNS와 관련되어 있고, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽스병, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 정상압 수두증, 간질, 발작 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 척수 운동 위축, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경련성 하반신마비, 척수소뇌 운동실조증 (SCA), 프리드리히 운동실조증, 윌슨병, 멘케스 증후군, 피질하 경색을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증 (CADASIL), 척수성 근위축, 근이영양증, 샤르코-마리-투스병, 신경섬유종증, 폰 히펠-린다우병, 약체 X 증후군, 경직성 하반신마비, 결절성 경화증, 바르덴부르크 증후군, 근긴장이상증, 양성 본태성 떨림, 지연성 근긴장이상증, 지연성 운동이상증, 투렛 증후군, 운동실조 증후군, 샤이 드라거 증후군, 올리브교소뇌 변성, 선조체 흑질 변성, 길랑-바레 증후군, 작열통, 복합 부위 통증 증후군 유형 I 및 II, 당뇨병성 신경병증 및 알콜성 신경병증, 삼차 신경병증, 삼차 신경통, 메니에르 증후군, 설인두 신경통, 삼킴곤란, 발성장애, 뇌신경 마비, 척수병증, 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상, 방사선 뇌 손상, 다발성 경화증, 수막염-후 증후군, 프리온 질환, 척수염, 신경근염, 이상단백질혈증과 연관된 당뇨병, 트랜스티레틴-유도된 신경병증, HIV와 연관된 신경병증, 라임병과 연관된 신경병증, 대상포진과 연관된 신경병증, 수근관 증후군, 족근관 증후군, 아밀로이드-유도된 신경병증, 나병 신경병증, 벨 마비, 압박 신경병증, 유육종증-유도된 신경병증, 두개골 다발성신경염, 중금속 유도된 신경병증, 전이 금속-유도된 신경병증, 약물-유도된 신경병증, 축색 뇌 손상, 뇌병증, 만성 피로 증후군 및 악성 신경교종으로부터 선택되는, 방법.
150. 실시양태 148 또는 149에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 뇌졸중 (혈전성, 색전성, 혈전색전성, 출혈성, 정맥수축성 및 정맥성)인, 방법.
151. 실시양태 148 또는 149에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌 손상인, 방법.
152. 실시양태 148 또는 149에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 악성 신경교종인, 방법.
153. 실시양태 152에 있어서, 악성 신경교종이 교모세포종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 역형성 희소성상세포종, 역형성 상의세포종 및 역형성 신경절신경교종으로부터 선택되는, 방법.
154. 실시양태 153에 있어서, 악성 신경교종이 교모세포종인, 방법.
155. 실시양태 148 또는 149에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 알레르기성 결막염 (AC) 및 안구 건조증 (DES)으로부터 선택되는, 방법.
실시예
실시예 1. 화합물의 합성
본 개시내용을 완전히 이해하기 위해, 다음의 실시예를 개시한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 임의의 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 됨을 이해해야 한다.
모든 구체적인 및 일반 화합물, 및 이러한 화합물을 제조하기 위해 개시된 중간체는 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다.
본 개시내용의 화합물은 표준 화학적 관행에 따라 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 다음의 합성 도식 전반에 걸쳐 및 화학식 (I), (II), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)의 화합물, 화합물 1 내지 135, 이들 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 전술한 것 중 임의의 것의 용매화물, 및 전술한 것 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 제조하기 위한 설명에서, 다음의 약어가 사용된다:
약어
Boc2O = 디-tert-부틸 디카보네이트
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
DMA = 디메틸 아세트아미드
DME = 디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EtOAc / EA= 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HOAc = 아세트산
KOAc = 포타슘 아세테이트
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeMgBr = 메틸마그네슘 브로마이드
MeOH = 메탄올
NaOAc = 소듐 아세테이트
NBS = N-브로모석신이미드
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PTSA = p-톨루엔설폰산 일수화물
rt = 실내 (주변) 온도
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TsCl = p-톨루엔 설포닐 클로라이드
화합물 1: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 메틸 4-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: N2 하에서 DCM (20 mL) 중 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 NBS (1.37 g, 7.7 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 콤비플래쉬 (PE/EA = 1:3)로 정제하여, 생성물인 메틸 4-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (0.96 g, 64%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 234.1, 236.1 [M+H]+.
일반 단계 A. 메틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: 디옥산 및 H2O의 혼합된 용매 (33 mL, 10/1 (v/v)) 중 메틸 4-아미노-3-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.0 g, 4.3 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (896 mg, 6.4 mmol) 및 Na2CO3 (1.35 g, 12.8 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (312 mg, 0.42 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 콤비플래쉬 (PE/EA = 1:1)로 정제하여, 생성물인 메틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (856 mg, 80%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 250.1 [M+H]+.
일반 단계 B1. 메틸 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: THF (10 mL) 중 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (150 mg, 0.60 mmol)의 용액에 LiHMDS (1.2 mL, THF 중 1 N 용액, 1.2 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (182 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 추가로 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 수성 매질을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여, 생성물인 메틸 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (164 mg, 65%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 437.0 [M+Na]+.
일반 단계 C. 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산의 제조: MeOH 및 H2O의 혼합된 용매 (8 mL, 3:1 (v/v)) 중 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaOH (96 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 N2 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 수성 매질을 1 N HCl 수용액으로 pH 5~6으로 산성화한 다음, EA (15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (73 mg, 75%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 401.0 [M+H]+.
일반 단계 D. (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 1)의 제조: DCM (10 mL) 중 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 (73 mg, 0.18 mmol)의 용액에 (S)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (27 mg, 0.27 mmol), DIEA (117 mg, 0.91 mmol) 및 T3P (173 mg, 0.54 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 N2 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, H2O (50 mL)로 분배하였다(partitioned). 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, 조질을 콤비플래쉬 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여, 생성물인 (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 1)를 백색 고체 (54 mg, 61%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 484.0 [M+H]+.
화합물 2: 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)- N -프로필-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (600 mg, 85%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 390.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (605 mg, 99%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 376.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-N-프로필-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 2)를 백색 고체 (57 mg, 51%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 417.0 [M+H]+.
화합물 3: ( S )- N -(sec-부틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 D에 따라, (S)-N-(sec-부틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 3)를 백색 고체 (39 mg, 35%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 431.0 [M+H]+.
화합물 4: 3-(4-플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 D에 따라, 3-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-4-(페닐설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 4)를 백색 고체 (27 mg, 24%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 418.9 [M+H]+.
화합물 5: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, 메틸 4-아미노-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (456 mg, 85%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 233.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 4-((4-클로로-N-((4-클로로페닐)설포닐)페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (400 mg, 79%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 580.8 [M+H]+.
단계 3. 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산의 제조: EtOH (10 mL) 중 메틸 4-((4-클로로-N-((4-클로로페닐)설포닐)페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (400 mg, 0.68 mmol)의 용액에 KOH (77 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 N2 하에서 12 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC [컬럼: Gemini-C18, 150 x 21.2 mm, 5 um; 용리액: H2O (0.1% TFA) 중 10~50% MeCN]로 정제하여, 생성물인 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (50 mg, 18%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 392.8 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 5)를 백색 고체 (55 mg, 90%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 475.6 [M+H]+.
화합물 6: N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1 s ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 D에 따라, (1s,4s)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드를 황색 오일 (9.2 g, 71%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 188.1 [M+H]+.
단계 2. (1s,4s)-N,4-디메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드의 제조: DMF (100 mL) 중 (1s,4s)-4-하이드록시-N-메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드 (9.2 g, 49 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산물, 2.95 g, 73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 N2 하에서 30 분 동안 교반한 후, MeI (10.5 g, 73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 N2 하에서 16 시간 동안 추가로 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 (1s,4s)-N,4-디메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드를 갈색 고체 (4.1 g, 40%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 202.0 [M+H]+.
단계 3. 1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)에탄-1-온의 제조: THF (20 mL) 중 (1s,4s)-N,4-디메톡시-N-메틸사이클로헥산-1-카복사미드 (3.1 g, 15 mmol)의 용액에 MeMgBr (7.7 mL, 2-메틸 THF 중 3 N 용액, 23 mmol)을 0℃에서 N2 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 N2 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 희석하였다. 수성 매질을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)로 정제하여, 생성물인 1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)에탄-1-온을 황색 오일 (2.4 g, 100%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 157.1 [M+H]+.
단계 4. (일반 단계 E) 에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조: THF (30 mL) 중 1-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)에탄-1-온 (2.41 g, 15.4 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (2.25 g, 15.4 mmol)의 용액에 LiHMDS (15.4 mL, THF 중 1 N 용액, 15.4 mmol)를 -78℃에서 N2 하에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 N2 하에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소부타노에이트를 황색 오일 (3.9 g, 100%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 257.1 [M+H]+.
단계 5. (일반 단계 F) rac-에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소-3-((E)-페닐디아제닐)부타노에이트의 제조: 5 N 염산 수용액 (10 mL) 중 아닐린 (4.91 g, 52.8 mmol)의 교반된 용액에 물 (10 mL) 중 소듐 니트라이트 (3.64 g, 52.8 mmol)의 빙냉 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 에탄올 및 물의 혼합된 용매 (30 mL, 1:1 (v/v)) 중 에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소부타노에이트 (4.5 g, 18 mmol) 및 소듐 아세테이트 (2.89 g, 35.2 mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 16 시간 동안 추가로 교반한 다음, 물 (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 rac-에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소-3-((E)-페닐디아제닐)부타노에이트를 황색 고체 (3.7 g, 58%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 361.0 [M+H]+.
단계 6. (일반 단계 G) 에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: EtOH (5 mL) 중 메틸하이드라진 설페이트 (1.19 g, 8.25 mmol)의 용액을 5 N NaOH 수용액으로 pH 8~9로 염기성화한 다음, HOAc (15 mL) 중 rac-에틸 4-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2,4-디옥소-3-((E)-페닐디아제닐)부타노에이트 (2.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1 내지 2:1)로 정제하여, 생성물인 에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (600 mg, 29%)로서 제공하고, 이의 위치-이성질체 에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 갈색 고체 (750 mg, 37%)로서 제공하였다.
에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트: Mass (m/z): 371.1 [M+H]+, Rt = 1.489 분 (2.0 분);
에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트: Mass (m/z): 371.1 [M+H]+, Rt = 1.369 분 (2.0 분)
단계 7. (일반 단계 H) 에틸 4-아미노-3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: EtOH (16 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합된 용매 중 에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (600 mg, 1.6 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (2.8 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수용액을 물 (30 mL)로 희석한 다음, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1)로 정제하여, 생성물인 에틸 4-아미노-3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (170 mg, 37%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 282.2 [M+H]+.
단계 8. (일반 단계 B2) 에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조: 피리딘 (10 mL) 중 에틸 4-아미노-3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (170 mg, 0.60 mmol), TsCl (172 mg, 0.90 mmol) 및 DMAP (74 mg, 0.60 mmol)의 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 침전물을 10% EA/PE로 헹구고, 건조시켜, 생성물인 에틸 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (330 mg, 60% 순도, 76%)로서 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Mass (m/z): 436.0 [M+H]+.
단계 9. 일반 단계 C에 따라, 3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복실산을 갈색 고체 (150 mg, 64%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 408.1 [M+H]+.
단계 10. 일반 단계 D에 따라, N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 6)를 황색 고체 (100 mg, 55%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 491.2 [M+H]+.
화합물 7: N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-((1 s ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-3-카복사미드
단계 1. 일반 단계 G에 따라, 에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 갈색 고체 (700 mg, 60% 순도, 86%)로서 제조하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Mass (m/z): 357.1 [M+H]+.
단계 2. 1-(tert-부틸) 3-에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제조: DCM (15 mL) 중 에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (650 mg, 60% 순도, 1.1 mmol), TEA (368 mg, 3.6 mmol) 및 DMAP (22 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Boc2O (596 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)로 정제하여, 생성물인 1-(tert-부틸) 3-에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 황색 고체 (110 mg, 22%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 457.1 [M+H]+.
단계 3. 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-아미노-5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트의 제조: MeOH（7 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((E)-페닐디아제닐)-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트 (700 mg, 1.53 mmol)의 용액에 10% Pd/C (140 mg, 20% wt/wt)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공 하에서 비운 다음, H2 (1 atm)로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 H2 분위기 하에서 주변 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 생성물인 1-(tert-부틸) 3-에틸 4-아미노-5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1H-피라졸-1,3-디카복실레이트를 무색 오일 (610 mg, 86%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 268.1 [M-C5H8O2+H]+.
단계 4. 일반 단계 B2에 따라, 에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체 (137 mg, 23%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 422.0 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 C에 따라, 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복실산을 황색 고체 (87 mg, 62%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 393.8 [M+H]+.
단계 6. 일반 단계 D에 따라, N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 7)를 백색 고체 (17 mg, 15%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 477.8 [M+H]+.
화합물 8: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-5-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-3-카복사미드
단계 1. 일반 단계 E에 따라, 에틸 2,4-디옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)부타노에이트를 갈색 오일 (900 mg, 50%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 229.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 F에 따라, rac-에틸 (E)-2,4-디옥소-3-(페닐디아제닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)부타노에이트를 갈색 고체 (1.38 g, 100%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 332.8 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 G에 따라, 에틸 (E)-1-메틸-4-(페닐디아제닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 갈색 고체로서의 이의 위치-이성질체인 에틸 (E)-1-메틸-4-(페닐디아제닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (350 mg, 17%)와 함께, 갈색 고체 (630 mg, 32%)로서 제조하였다.
에틸 (E)-1-메틸-4-(페닐디아제닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트: Mass (m/z): 342.9 [M+H]+, Rt = 1.417 분 (2.0 분)
에틸 (E)-1-메틸-4-(페닐디아제닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트: Mass (m/z): 342.9 [M+H]+, Rt = 1.530 분 (2.0 분)
단계 4. 일반 단계 H에 따라, 에틸 4-아미노-1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체 (230 mg, 39%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 254.1 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 B2에 따라, 에틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 갈색 고체 (450 mg, 60% 순도, 60%)로서 제조하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Mass (m/z): 427.7 [M+H]+.
단계 6. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복실산을 갈색 고체 (300 mg, 71%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 399.7 [M+H]+.
단계 7. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 8)를 백색 고체 (20 mg, 41%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 482.8 [M+H]+.
화합물 9: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 H에 따라, 에틸 4-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 무색 오일 (100 mg, 42%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 254.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 B2에 따라, 에틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 무색 오일 (75 mg, 42%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 428.0 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 무색 고체 (80 mg, 82%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 400.1 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 9)를 백색 고체 (30 mg, 31%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 482.7 [M+H]+.
화합물 10: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-사이클로프로필- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 G에 따라, 에틸 (E)-1-사이클로프로필-4-(페닐디아제닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 오일 (600 mg, 23%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 368.9 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 H에 따라, 에틸 4-아미노-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (220 mg, 42%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 280.0 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 B2에 따라, 에틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 58%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 453.7 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-사이클로프로필-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 오일 (200 mg, 100%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 425.6 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-사이클로프로필-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 10)를 백색 고체 (97 mg, 31%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 508.7 [M+H]+.
화합물 11: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드
단계 1. 에틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복실레이트의 제조: EtOH (15 mL) 중 에틸 2,4-디옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)부타노에이트 (500 mg, 2.2 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (181 mg, 2.6 mmol)의 용액을 90oC에서 N2 하에서 5 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 EA (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 매질을 EA (30 mL x 2)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 에틸 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복실레이트를 갈색 오일 (425 mg, 86%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 226.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복실산을 황색 고체 (160 mg, 81%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 219.9 [M+Na]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드를 황색 고체 (145 mg, 91%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 281.0 [M+H]+.
단계 4. (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4-니트로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 제조: 진한 H2SO4 (6 mL) 중 (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드 (145 mg, 0.52 mmol)의 용액에 100% HNO3 (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 빙냉수 (20 mL)로 천천히 희석하였다. 수용액을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 생성물인 (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4-니트로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드를 황색 고체 (120 mg, 71%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 325.9 [M+H]+.
단계 5. (S)-4-아미노-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드의 제조: EtOH (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합된 용매 중 (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-4-니트로-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 NH4Cl (41 mg, 0.77 mmol)의 용액에 Zn 분말 (50 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL) 및 EA (10 mL) 사이에 분배하고, 수성 매질을 EA (10 mL x 2)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 생성물인 (S)-4-아미노-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드를 황색 고체 (33 mg, 72%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 296.0 [M+H]+.
단계 6. 일반 단계 B2에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드 (실시예 11)를 백색 고체 (14 mg, 26%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 469.9 [M+H]+.
화합물 12: ( S )-4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B2에 따라, (S)-4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이속사졸-3-카복사미드 (화합물 12)를 백색 고체 (16 mg, 9%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 475.8 [M+H]+.
화합물 13 : N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-((1 s ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-3-카복사미드
단계 1. 일반 단계 H에 따라, 에틸 4-아미노-5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체 (290 mg, 45%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 282.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 B2에 따라, 에틸 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 갈색 고체 (330 mg, 60% 순도, 62%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 436.0 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 C에 따라, 5-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복실산을 갈색 고체 (150 mg, 64%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 408.0 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 D에 따라, N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-5-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-카복사미드 (화합물 13)를 황색 고체 (200 mg, 52%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 491.1 [M+H]+.
화합물 14: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 5-브로모-2-메틸-4-[(4-메틸벤젠)설폰아미도]피라졸-3-카복실레이트를 황색 고체 (2.6 g, 80%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 387.8 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 5-브로모-2-메틸-4-[(4-메틸벤젠)설폰아미도]피라졸-3-카복실산을 황색 고체 (2.36 g, 90%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 373.8 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, 5-브로모-4-[(4-메틸벤젠)설폰아미도]-N-[(2S)-3,3-디메틸부탄-2-일]-2-메틸피라졸-3-카복사미드를 황색 고체 (1.3 g, 50%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 456.7 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 14)를 백색 고체 (22 mg, 25%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 499.0 [M+H]+.
화합물 15: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 2-(3-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조: N2 하에서 디옥산 (20 mL) 중 1-브로모-3-(메톡시메틸)벤젠 (500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (947 mg, 3.7 mmol), KOAc (1.21 g, 12.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (182 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10:1)로 정제하여, 생성물인 2-(3-(메톡시메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일 (404 mg, 65%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 249.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 15)를 백색 고체 (12 mg, 16%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 498.8 [M+H]+.
화합물 16: ( S )-3-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 16)를 황색 고체 (15 mg, 21%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 460.9 [M+H]+.
화합물 17: tert -부틸 ( S )-4-(5-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트
단계 1. 일반 단계 A에 따라, tert-부틸 (S)-4-(5-((3,3-디메틸부탄-2-일)카바모일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 17)를 백색 고체 (27 mg, 31%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 581.7 [M+Na]+.
화합물 18: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 18)를 백색 고체 (20 mg, 31%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 486.8 [M+H]+.
화합물 19: 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1 S, 4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조:
THF (20 mL) 중 4-메톡시사이클로헥산-1-온 (2 g, 15.6 mmol)의 교반된 용액에 THF (23.4 mL, 1 N, 23.4 mmol) 중 LiHMDS의 용액을 -78oC에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78oC에서 30 분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메탄)설포닐메탄설폰아미드 (6.68 g, 18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78oC에서 1 시간 동안 추가로 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 수용액을 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 정제하여, 생성물인 4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트를 갈색 오일 (2.4 g, 60%)로서 제공하였다.
단계 2. 2-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조:
디옥산 (20 mL) 중 4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1 g, 3.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.16 g, 4.56 mmol) 및 KOAc (1.12g, 11.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100oC에서 N2 하에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여, 생성물인 2-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 황색 오일 (500 mg, 58%)로서 제공하였다.
단계 3. 일반 단계 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (260 mg, 99%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 266.1 [M+H]+.
단계 4. (일반 단계 I) 메틸 4-아미노-3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조:
MeOH (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (260 mg, 0.98 mmol) 및10% Pd/C (52 mg, 20% wt/wt)의 혼합물을 주변 온도에서 H2 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 분취용 TLC (PE/EA = 2:1)로 정제하여, 생성물인 메틸 4-아미노-3-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 담갈색 고체 (150 mg, 57%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 268.1 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 담갈색 고체 (230 mg, 92%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 442.0 [M+H]+.
단계 6. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 고체 (180 mg, 80%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 427.9 [M+H]+.
단계 7. 일반 단계 D에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1S,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 19)를 황색 고체 (160 mg, 74%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 511.0 [M+H]+.
화합물 20: 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)- N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1 S ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (140 mg, 83%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 447.9 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (150 mg, 88%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 434.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1S,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 20)를 백색 고체 (40 mg, 28%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 517.1 [M+H]+.
화합물 21: 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)- N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1 S ,4 R )-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (550 mg, 62%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 433.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-((1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 고체 (470 mg, 78%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 418.9 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-((1s,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 21)를 백색 고체 (114 mg, 20%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 501.9 [M+H]+.
화합물 22: 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 무색 오일 (66 mg, 39%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 462.1 [M+Na]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (50 mg, 78%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 426.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 22)를 백색 고체 (38 mg, 63%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 509.2 [M+H]+.
화합물 23: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, 메틸 4-아미노-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (2 g, 80%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 294.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 I에 따라, 메틸 4-아미노-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 갈색 고체 (2 g, 100%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 296.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (330 mg, 62%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 469.8 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 C, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (320 mg, 90%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 455.8 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 23)를 백색 고체 (206 mg, 53%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 539.2 [M+H]+.
화합물 24: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 오일 (415 mg, 65%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 468.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 오일 (400 mg, 82%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 454.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 24)를 백색 고체 (225 mg, 47%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 537.2 [M+H]+.
화합물 25: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, 메틸 4-아미노-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일) -1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (1.22 g, 96%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 238.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 I에 따라, 메틸 4-아미노-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 오일 (1.19 g, 96%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 240.0 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 B2에 따라, 메틸 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (1.76 g, 87%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 405.0 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 오일 (250 mg, 78%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 391.2 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 25)를 백색 고체 (75 mg, 24%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 474.2 [M+H]+.
화합물 26: ( S )-4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (370 mg, 71%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 430.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 고체 (360 mg, 90%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 416.0 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-사이클로프로필페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 26)를 백색 고체 (165 mg, 45%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 499.0 [M+H]+.
화합물 27: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시페닐)설폰아미도) -1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 3-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (230 mg, 43%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 420.1 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 3-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (200 mg, 86%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 406.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 27)를 백색 고체 (39 mg, 15%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 489.1 [M+H]+.
화합물 28: ( S )-4-((4-시아노-2-플루오로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 4-((4-시아노-2-플루오로페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체 (220 mg, 57%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 433.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 4-((4-시아노-2-플루오로페닐)설폰아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 고체 (210 mg, 97%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 418.8 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-4-((4-시아노-2-플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 28)를 백색 고체 (27 mg, 11%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 501.8 [M+H]+.
화합물 29: ( S )-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 29)를 백색 고체 (28 mg, 42%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 494.8 [M+H]+.
화합물 30: ( S )-3-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드 & 화합물 31: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 30)를 황색 고체 (15 mg, 21%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 460.9 [M+H]+.
단계 2. (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 31)의 제조:
i-PrOH 및 DCM의 혼합된 용매 (5 mL, 9:1 (v/v)) 중 (S)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (30.0 mg, 0.065 mmol)의 용액에 Mn(dpm)3 (0.870 mg, 0.0014 mmol) 및 페닐실란 (14.1 mg, 0.130 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 N2 하에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 분취용 TLC (PE/EA=1:1)로 정제하여, 생성물인 (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 31)를 백색 고체 (12.6 mg, 36%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 460.9 [M-17]+.
화합물 32: 3-(4-시아노사이클로헥스-1-엔-1-일)- N -(( S )-3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, 3-(4-시아노사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-((S)-3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 32)를 백색 고체 (41 mg, 55%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 483.9 [M+H]+.
화합물 33: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2-(메톡시메틸)페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 33)를 백색 고체 (35 mg, 38%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 499.0 [M+H]+.
화합물 34: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 34)를 백색 고체 (25 mg, 25%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 538.9 [M+H]+.
화합물 35: ( S )- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-이소부톡시페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란의 제조:
DMF (10 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.00 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (1.87 g, 13.5 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.740 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100oC에서 16 시간 동안 교반한 다음, H2O (50 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 0-7%)로 정제하여, 생성물인 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 오일 (600 mg, 44%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 277.0 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 A에 따라, (S)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-이소부톡시페닐)-1-메틸-4-((4-메틸페닐)설폰아미도)-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 35)를 백색 고체 (38 mg, 29%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 526.9 [M+H]+.
화합물 36: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드 & 화합물 37: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 3-브로모-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 19%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 407.6 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 3-브로모-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 고체 (150 mg, 78%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 393.7 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-3-브로모-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 백색 고체 (150 mg, 74%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 476.6 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 36)를 백색 고체 (30 mg, 25%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 514.8 [M+H]+.
단계 5. 일반 단계 I에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 37)를 백색 고체 (7 mg, 27%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 516.9 [M+H]+.
화합물 38: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 38)를 백색 고체 (20 mg, 19%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 493.1 [M+H]+.
화합물 39: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-3-(2-(디플루오로메틸)페닐)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 39)를 황색 고체 (5.1 mg, 4%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 525.1 [M+H]+.
화합물 40: ( S )-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-클로로페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(5-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 40)를 백색 고체 (34.0 mg, 57%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 519.8 [M+H]+.
화합물 41: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(2,4-디플루오로페닐)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 B1에 따라, 메틸 3-브로모-4-((4-시아노-N-((4-시아노페닐)설포닐)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 황색 고체 (11 g, 82%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 585.6 [M+Na]+.
단계 2. 일반 단계 C에 따라, 3-브로모-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 황색 고체 (8.2 g, 96%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 384.8 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 D에 따라, (S)-3-브로모-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드를 황색 고체 (5.3 g, 46%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 467.9 [M+H]+.
단계 4. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(2,4-디플루오로페닐)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 41)를 백색 고체 (360 mg, 23%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 502.1 [M+H]+.
화합물 42: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 3-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘의 제조:
THF (10 mL) 중 (3-브로모피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 2.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 128 mg, 3.2 mmol)를 0℃에서 N2 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, MeI (417 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 N2 하에서 16 시간 동안 추가로 교반한 다음, H2O (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여, 생성물인 3-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘을 무색 오일 (504 mg, 93%)로서 제공하였다. Mass (m/z): 202.0 [M+H]+.
단계 2. (2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)보론산의 제조:
디옥산 (5 mL) 중 3-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘 (500 mg, 2.47 mmol)의 용액에 B2Pin2 (943 mg, 3.71 mmol), KOAc (1.21 g, 12.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (181 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=0~50%)로 정제하여, 생성물인 (2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)보론산을 황색 오일 (210 mg, 50 %)로서 제공하였다. Mass (m/z): 168.1 [M+H]+.
단계 3. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 42)를 백색 고체 (12 mg, 13%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 510.8 [M+H]+.
화합물 43: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드 & 화합물 44: ( S )-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)- N -(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사미드
단계 1. 일반 단계 A에 따라, (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 43)를 백색 고체 (28 mg, 13%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 505.8 [M+H]+.
단계 2. 일반 단계 I에 따라, (S)-4-((4-시아노페닐)설폰아미도)-3-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미드 (화합물 44)를 백색 고체 (8.5 mg, 11%)로서 제조하였다. Mass (m/z): 507.9 [M+H]+.
실시예 2. 화합물에 의한 hFPR1의 조정을 검출하고 측정하기 위한 시험관내 검정
사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정
안정적으로 hFPR1을 과발현하는 CHO-K1 세포를 1x 자극 완충액 (LANCE Ultra cAMP 키트, Perkin Elmer, TRF0263)에서 384-웰 세포 배양 플레이트 (2,000 개/웰/5 μL)에 플레이팅하였다. 1 μL 화합물 용액 (0.2% DMSO를 함유하는 ddH2O에서 제조됨)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 원심분리하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 10 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 2.5 μM Forskolin 및 0.25 nM WKYMVm (FPR1 작용제, GLPBIO, GC15140)을 함유하는 4 μL 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 5 μL의 Eu-cAMP 용액 (검출 완충액, LANCE Ultra cAMP 키트에서 제조업체 권장 작업 농도로 희석됨) 및 5 μL의 ULight-항-cAMP 용액 (검출 완충액, LANCE Ultra cAMP 키트에서 희석됨)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 원심분리하고, 세포를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 샘플로부터의 665 nm 및 620 nm에서의 형광 방출을 Perkin Elmer Envision 장비로 측정하였다.
반응성 산소종 (ROS) 검정
인간의 전혈을 수집하고, ACK 용해 완충액 (ThermoFisher, A1049201)를 혈액 샘플의 부피의 3 배로 첨가하여 적혈구를 용해시켰다. 샘플을 얼음 위에서 15 분 동안 항온처리하고, 항온처리 동안 부드럽게 2 회 혼합하였다. 그런 다음, 10 mL DPBS를 첨가하고, 샘플을 8 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 남아있는 세포를 3% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에 재현탁하고, 다시 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후, 세포를 다시 3% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에 재현탁하였다. APC-표지된 CD11b 항체 (Biolegend, 101211) 및 FITC-표지된 CD66b 항체 (Biolegend, 305104)에 의한 FACS 분석을 사용하여 호중구 세포 계수를 결정하였다. 그런 다음, 호중구를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다 (300,000 개/웰). 플레이트를 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 세포를 80 μL의 화합물 용액 (3% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에서 제조됨)에 재현탁한 다음, 실온에서 15 분 동안 항온처리하였다. 그런 다음, DCFH-DA (제조업체 권장 농도, Yeasen Biotechnology, 50101ES01) 및 fMLP (500 nM)를 함유하는 20 μL 용액을 첨가하였다. 세포를 광으로부터 떨어져 20 분 동안 37℃에서, 5% CO2에서 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 얼음 위에 5 분 동안 두고, 200 μL의 얼음처럼 차가운 DPBS로 2 회 세척한 다음, 얼음처럼 차가운 DPBS에 100 μL/웰로 재현탁하였다. 각각의 샘플로부터의 형광을 485 nm 여기 및 535 nm 방출에서 측정하였다.
FPR1-매개된 세포 시그널링 조절에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과를, 표 1의 예에서 예시된 바와 같이, 각각 FPR1 작용제의 존재 하에 인간 호중구에서 세포 cAMP 수준 변화 및 항-반응성 산소종 형성을 모니터링함으로써 측정하였다.
***: IC50 < 100 nM,; **: 100 nM < IC50 < 1 μM; *: 1 μM < IC50 < 25 μM
NA: 최대 25 μM까지 활성화되지 않음; ND: 결정되지 않음
표 1 - 테스트 화합물에 대한 cAMP 및 항-ROS IC 50 값
다른 실시양태
본 개시내용은 단지 예시적인 실시예를 제공한다. 당업자는 본 개시내용 및 청구범위로부터 다음의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화, 변형 및 변이가 이루어질 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.

Claims (155)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) 각각의 Z 1 및 Z 2 는 O, S, N, NR4, C(R4)2 및 CR4로부터 독립적으로 선택되고, Z 1 및 Z 2 중 하나 이상은 O, S, N 또는 NR4이며;
    여기서 R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) Y 1 은 부재하거나, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 Z 2 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    (iv) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제8항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭, 임의로 치환된 알케닐 기 및 임의로 치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제16항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C2-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제21항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 하기 화학식 (IIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  24. 하기 화학식 (IIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되거나; R 1 및 NR 4 는 이들이 부착되는 원자와 함께, 사이클로알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) R 4 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (v) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제26항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제27항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제27항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제30항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제31항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제31항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제34항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제35항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제23항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제23항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제40항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제40항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제23항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제23항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제23항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제44항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  46. 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  47. 제45항에 있어서,
    R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  48. 하기 화학식 (IIIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R1은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  49. 하기 화학식 (IIIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  52. 제51항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  53. 제52항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  54. 제52항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  55. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  56. 제55항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  57. 제56항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  58. 제56항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  59. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  60. 제59항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  61. 제60항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  62. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  63. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  64. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  65. 제64항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  66. 제64항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  67. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  68. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  69. 제48항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  70. 제69항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  71. 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기, 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  72. 제71항에 있어서,
    R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  73. 하기 화학식 (IVA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  74. 하기 화학식 (IVB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형, 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  76. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  77. 제76항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  78. 제77항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  79. 제77항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  80. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  81. 제80항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  82. 제81항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  83. 제81항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  84. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  85. 제84항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  86. 제85항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  87. 제73항 또는 제74항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  90. 제89항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  91. 제89항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  92. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  93. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  94. 제73항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  95. 제94항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  96. 하기 화학식 (VA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  97. 하기 화학식 (VB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 또는 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  99. 제96항 또는 제97항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  100. 제99항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  101. 제100항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  102. 제100항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  103. 제96항 또는 제97항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  104. 제103항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  105. 제104항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  106. 제104항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  107. 제96항 또는 제97항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  108. 제107항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  109. 제108항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  110. 제96항 또는 제97항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  111. 제96항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  112. 제96항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  113. 제112항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  114. 제112항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  115. 제96항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  116. 제96항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  117. 제96항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  118. 제117항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  119. 제96항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기, 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  120. 제119항에 있어서,
    R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  121. 하기 화학식 (VIA)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노,
    -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  122. 하기 화학식 (VIB)의 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:
    ,
    여기서:
    (i) Y 1 은 부재하거나, 결합, O, S 및 NR5로부터 선택되며;
    여기서 R 5 는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (ii) R 1 은 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고;
    (iii) 각각의 R 2 및 R 3 는 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    (iv) 각각의 R' 및 R"는 수소, 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기, 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기, 선형 및 분지형 헤테로알케닐 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기는 다음의 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨:
    할로겐 기,
    하이드록시,
    티올,
    아미노,
    시아노, -OC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)OC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -N(C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기)2,
    -NHC(O)C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -C(O)NHC1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    -NH아릴 기,
    -N(아릴 기)2,
    -NHC(O)아릴 기,
    -C(O)NH아릴 기,
    -NH헤테로아릴 기,
    -N(헤테로아릴 기)2,
    -NHC(O)헤테로아릴 기,
    -C(O)NH헤테로아릴 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알킬 기,
    C2-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알케닐 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 하이드록시알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 알콕시 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 티오알킬기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로아미노알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로티오알킬 기,
    C1-C6 선형, 분지형 및 사이클릭 할로알콕시 기,
    벤질옥시, 벤질아미노 및 벤질티오 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐 기,
    3 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 및
    5 및 6-원 헤테로아릴 기.
  123. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    R 1 이 사이클릭 알킬 기, 카보사이클릭 기, 헤테로사이클릭 기, 아릴 기 및 헤테로아릴 기로부터 선택되고; R 2 가 아릴 기이고; R 3 가 선형 및 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  124. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  125. 제124항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  126. 제125항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  127. 제125항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  128. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  129. 제128항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  130. 제129항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  131. 제129항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  132. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  133. 제132항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  134. 제133항에 있어서,
    R 1 이 하나 이상의 메톡시 기로 치환된 3 내지 6-원 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  135. 제121항 또는 제122항에 있어서,
    R 1 이 임의로 치환된 3 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  136. 제121항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 임의로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  137. 제121항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  138. 제137항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 플루오로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  139. 제137항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 클로로로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  140. 제121항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 하나 이상의 시아노로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  141. 제121항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5 및 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  142. 제121항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 임의로 치환된 C1-C10 선형 및 C2-C10 분지형 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  143. 제142항에 있어서,
    R 3 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸 및 1,2,2-트리메틸프로필로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  144. 제121항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 가 임의로 치환된 C1-C10 선형, C2-C10 분지형 알킬 기 및 C3-C6 사이클릭 알킬 기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  145. 제144항에 있어서,
    R 4 가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 네오-펜틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  146. 하기로부터 선택된 화합물, 이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화 유도체, 또는 전술한 것의 약학적으로 허용가능한 염:




    .
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  148. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 제147항에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계
    를 포함하는, 포르밀 펩티드 수용체 1 (FPR1)의 시그널링에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 완화시키는 방법.
  149. 제148항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병태가 CNS와 관련되어 있고, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽스병, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 정상압 수두증, 간질, 발작 장애, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 척수 운동 위축, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경련성 하반신마비, 척수소뇌 운동실조증 (SCA), 프리드리히 운동실조증, 윌슨병, 멘케스 증후군, 피질하 경색을 동반한 대뇌 상염색체 우성 동맥병증 (CADASIL), 척수성 근위축, 근이영양증, 샤르코-마리-투스병, 신경섬유종증, 폰 히펠-린다우병, 약체 X 증후군, 경직성 하반신마비, 결절성 경화증, 바르덴부르크 증후군, 근긴장이상증, 양성 본태성 떨림, 지연성 근긴장이상증, 지연성 운동이상증, 투렛 증후군, 운동실조 증후군, 샤이 드라거 증후군, 올리브교소뇌 변성, 선조체 흑질 변성, 길랑-바레 증후군, 작열통, 복합 부위 통증 증후군 유형 I 및 II, 당뇨병성 신경병증 및 알콜성 신경병증, 삼차 신경병증, 삼차 신경통, 메니에르 증후군, 설인두 신경통, 삼킴곤란, 발성장애, 뇌신경 마비, 척수병증, 외상성 뇌 손상, 외상성 척추 손상, 방사선 뇌 손상, 다발성 경화증, 수막염-후 증후군, 프리온 질환, 척수염, 신경근염, 이상단백질혈증과 연관된 당뇨병, 트랜스티레틴-유도된 신경병증, HIV와 연관된 신경병증, 라임병과 연관된 신경병증, 대상포진과 연관된 신경병증, 수근관 증후군, 족근관 증후군, 아밀로이드-유도된 신경병증, 나병 신경병증, 벨 마비, 압박 신경병증, 유육종증-유도된 신경병증, 두개골 다발성신경염, 중금속 유도된 신경병증, 전이 금속-유도된 신경병증, 약물-유도된 신경병증, 축색 뇌 손상, 뇌병증, 만성 피로 증후군 및 악성 신경교종으로부터 선택되는 것인, 방법.
  150. 제148항 또는 제149항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병태가 뇌졸중 (혈전성, 색전성, 혈전색전성, 출혈성, 정맥수축성 및 정맥성)인, 방법.
  151. 제148항 또는 제149항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌 손상인, 방법.
  152. 제148항 또는 149항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병태가 악성 신경교종인, 방법.
  153. 제152항에 있어서,
    상기 악성 신경교종이 교모세포종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 역형성 희소성상세포종, 역형성 상의세포종 및 역형성 신경절신경교종으로부터 선택되는 것인, 방법.
  154. 제153항에 있어서,
    상기 악성 신경교종이 교모세포종인, 방법.
  155. 제148항에 있어서,
    상기 질환, 장애 또는 병태가 급성 호흡 곤란 증후군, 안구 건조증 및 알레르기성 결막염으로부터 선택되는 것인, 방법.
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