JP2015124178A - 環状アミン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】RORγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供すること、及び、RORγアンタゴニスト活性によるRORγの機能抑制作用に基づく自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する治療剤又は予防剤を提供すること。【解決手段】本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。
自己免疫疾患は、自己の成分に対する免疫学的寛容が破綻した結果引き起こされる疾患である。この疾患の原因には様々な機序が提唱されているが、そのうちの一つとして、ヘルパーT細胞のサブセットの一つであるTh17細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるIL−17の関与が知られている(非特許文献1)。
IL−17は、様々なケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼ、また、その他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっている。よって、IL−17の産生又は機能を抑制することでこれらの反応を抑制できることから、種々の自己免疫疾患を適応症とした、抗IL−17抗体の臨床試験が実施されている。
近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ(以下、RORγ)が、Th17細胞の分化増殖及びIL−17の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり(非特許文献2)、RORγの産生又は機能を抑制することによって、Th17細胞の分化、活性化及びIL−17の産生が抑制されることが示された(非特許文献3)。
RORγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状が抑制されることが報告されており(非特許文献2及び4)、さらに、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患患者の末梢血単核球におけるRORγ発現量は、健常人と比較して有意に高いことが報告されている(非特許文献5)。
アレルギー性疾患についても、RORγのノックアウトマウスでは卵白アルブミン誘発モデルにおいて、好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少及びTh2やケモカインの減少が認められ、アレルギー反応が抑制されることが報告され(非特許文献6)、RORγがIL−17の産生量を上昇させる際には、RORγとコアクチベーターとの結合が重要であることが示唆されている(非特許文献7)。
したがって、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物、すなわち、RORγアンタゴニストは、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。
一方、RORγアンタゴニストとしては、これまでにN−(5−(N−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)スルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)アセトアミド(非特許文献8)及び6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−3−(4−シクロプロピル−5−(3−ネオペンチルシクロブチル)イソオキサゾール−3−イル)−5−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体(特許文献1)、並びに、N−(5−(2−クロロベンゾイル)−4−(3−クロロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドをはじめとするチアゾール誘導体等(特許文献2)が開示されている。
特許文献3には、1−(2,2−ジフェニルアセチル)−4−フェネチルピペリジン−2−カルボン酸などの環状アミン誘導体が開示されており、そのAT2受容体アンタゴニスト作用に基づく神経障害性疼痛治療薬としての有用性が示唆されている。
佐藤浩二郎、羊土社、実験医学増刊、2011年、第29巻、17号、p.2902−2907
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Jetten A. M.、Nuclear Receptor Signaling、2009年、第7巻,e003
Leppkes M.ら、Gastroenterology、2009年、第136巻、p.257−267
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しなしながら、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療には、内服剤としては主にステロイド剤又は免疫抑制剤が用いられ、注射剤としては抗体等の生物製剤が用いられ、外用剤としては抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられ、臨床現場では未だに有効な治療法が不足しているのが現状である。また、免疫抑制剤等の既存の薬剤では、副作用発現の懸念から十分な薬効が認められないまま投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムであるRORγの機能抑制作用を有する新規薬剤の開発が切望されている。
そこで本発明は、RORγアンタゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、RORγアンタゴニスト活性によるRORγの機能抑制作用に基づく自己免疫疾患及びアレルギー性疾患に対する治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、RORγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基を表し、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基、を表し、Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表す。
(式中、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、Xは、炭素数1〜3のアルキレン基を表す。)]
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体において、R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数1〜3のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基であり、R3は、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基、であり、R4は、水素原子であり、Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基であることが好ましい。
(式中、R5及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R6及びR7は、水素原子を表し、Xは、炭素数1〜3のアルキレン基を表す。)
この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待できる。
また、上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体において、R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子が塩素原子、メチル基又はメトキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、フェニル基であり、R3は、1個の水素原子がメトキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよい、フェニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり、R4は、水素原子であり、Wは、下式で示される基であることがより好ましい。
この場合には、より高いRORγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症におけるより優れた治療効果又は予防効果が期待できる。
また本発明は、上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びRORγアンタゴニストを提供する。
上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤若しくは予防剤であることが好ましく、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。
本発明の一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、RORγアンタゴニスト活性によってRORγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式(I)で示されることを特徴としている。
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基を表し、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基、を表し、Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表す。
(式中、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、Xは、炭素数1〜3のアルキレン基を表す。)]
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
「炭素数1〜3のアルキル基」とは、炭素原子を1〜3個有する直鎖状又は炭素原子を3個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基又は2−プロピル基が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数1〜3のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数1〜3のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、1−プロピルオキシ基又は2−プロピルオキシ基が挙げられる。
「炭素数6〜10のアリール基」とは、炭素原子を6〜10個有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、1−ナフチル基又は2−ナフチル基が挙げられる。
「環構成原子数5〜10のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、環構成原子数が5〜10である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
「1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基」とは、上記の炭素数6〜10のアリール基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基若しくは炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水産基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、1−プロピルフェニル基、2−プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エトキシフェニル基又はヒドロキシフェニル基が挙げられる。
「1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基」とは、上記の環構成原子数5〜10のヘテロアリール基の1又は2個の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水産基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、メトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、メトキシチエニル基、ヒドロキシチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、メトキシチアゾリル基、ヒドロキシチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
「炭素数1〜3のアルキレン基」とは、炭素原子を1〜3個有する直鎖状又は炭素原子を3個有する分岐鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルエチレン基又はプロピレン基が挙げられる。
上記の環状アミン誘導体は、一般式(I)において、R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数1〜3のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基であることが好ましく、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子が塩素原子、メチル基又はメトキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、フェニル基であることがより好ましい。
R3は、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基であることが好ましく、1個の水素原子がメトキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよい、フェニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であることがより好ましい。またR4は、水素原子であることが好ましい。
Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基であることが好ましく、
(式中、R5及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、R6及びR7は、水素原子を表し、Xは、炭素数1〜3のアルキレン基を表す。)
下式で示される基であることがより好ましい。
下式で示される基であることがより好ましい。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
また、上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体の置換基の選択により、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはN,N´−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩、アルギニン塩、リジン塩若しくはオルニチン塩等の塩基性アミノ酸塩も挙げられる。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはn−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド(以下、DMF)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSO)又は水が挙げられる。
上記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体(以下、環状アミン誘導体(I))は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。
環状アミン誘導体(I)並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)は、例えば、スキーム1に示すように、酸又は塩基存在下、エステル誘導体(II)の加水分解反応(第1工程)、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第1工程で得られたカルボン酸誘導体(III)のピペリジン誘導体(IV)との縮合反応(第2工程)により得ることができる。
[式中、Aは、炭素数1〜6のアルキル基を表し、R1〜R4及びWは、上記定義に同じであり、Zは、下記の一般式(IIc)又は(IId)で示される基を表す。
(式中、R5〜R8及びXは、上記定義に同じである。)]
加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、p−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。
加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はtert−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。
加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、エステル誘導体(II)に対して0.5〜100当量であることが好ましく、1〜30当量であることがより好ましい。
加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる酸又は塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は2−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
加水分解反応に用いるエステル誘導体(II)の反応開始時の濃度は、0.01mmol/L〜1mol/Lであることが好ましい。
加水分解反応の反応温度は、−78℃〜200℃であることが好ましく、−20〜100℃であることがより好ましい。
加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜30時間であることが好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N´−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、N,N´−カルボジイミダゾール、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HATU)又はO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N´,N´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(以下、HBTU)が挙げられるが、HATU又はHBTUが好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体(III)に対して1〜10当量であることが好ましく、1〜3当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体(III)に対して1〜100当量であることが好ましく、2〜30当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いるピペリジン誘導体(IV)の量は、カルボン酸誘導体(III)に対して1〜10当量であることが好ましく、1〜3当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いるピペリジン誘導体(IV)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体(III)の反応開始時の濃度は、0.01mmol/L〜1mol/Lであることが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃であることが好ましく、0〜100℃であることがより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、6〜48時間であることが好ましい。
スキーム1に示したエステル誘導体(II)は、例えば、スキーム2に示すように、金属触媒、塩基及び配位子存在下、アリール酢酸エステル誘導体(V)とハロゲン化アリール(VI)とのカップリング反応により得ることができる。
[式中、Xは、ハロゲン原子を表し、A、R1及びR2は、上記定義に同じである。]
カップリング反応は、用いるアリール酢酸エステル誘導体(V)及びハロゲン化アリール(VI)の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献(Journal of American Chemical Society、2001年、第123巻、p.7996−8002)に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(0)が挙げられるが、酢酸パラジウム(II)が好ましい。
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はtert−ブチルオキシナトリウム若しくはtert−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが挙げられるが、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドが好ましい。
カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビナフタレン]−2−アミン又は2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)が挙げられるが、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミンが好ましい。
カップリング反応に用いる金属触媒の量は、アリール酢酸エステル誘導体(V)に対して0.01〜1当量であることが好ましく、0.01〜0.5当量であることがより好ましい。
カップリング反応に用いる塩基の量は、アリール酢酸エステル誘導体(V)に対して1〜10当量であることが好ましく、1〜3当量であることがより好ましい。
カップリング反応に用いる配位子の量は、アリール酢酸エステル誘導体(V)に対して0.01〜1当量であることが好ましく、0.01〜0.5当量であることがより好ましい。
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール(VI)の量は、アリール酢酸エステル(V)に対して0.1〜10当量であることが好ましく、0.5〜3当量であることがより好ましい。
カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はDMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
カップリング反応に用いるアリール酢酸エステル誘導体(V)の反応開始時の濃度は、0.01mmol/L〜1mol/Lであることが好ましい。
カップリング反応の反応温度は、−78℃〜200℃であることが好ましく、−10℃〜150℃であることがより好ましい。
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、0.5〜10時間であることが好ましい。
また、環状アミン誘導体(I)は、例えば、スキーム3に示すように、縮合剤及び塩基存在下、カルボン酸誘導体(VII)のアミン誘導体(VIII)との縮合反応により得ることができる。
[式中、R1〜R4及びWは、上記定義に同じである。]
縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N´−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、HATU又はHBTUが挙げられるが、HATU又はHBTUが好ましい。
縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸(VII)に対して1〜10当量であることが好ましく、1〜3当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸(VII)に対して1〜100当量であることが好ましく、1〜30当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いるアミン誘導体(VIII)の量は、カルボン酸(VII)に対して1〜10当量であることが好ましく、1〜3当量であることがより好ましい。
縮合反応に用いるアミン誘導体(VIII)は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、DMF若しくはDMSO等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はDMFが好ましい。
縮合反応に用いるカルボン酸誘導体(VII)の反応開始時の濃度は、0.01mmol/L〜1mol/Lであることが好ましい。
縮合反応の反応温度は、−78℃〜200℃であることが好ましく、0〜100℃であることがより好ましい。
縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、1〜48時間であることが好ましい。
本発明の医薬、RORγアンタゴニスト、並びに、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
「RORγアンタゴニスト」とは、RORγとしての機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。
「アレルギー疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎(花粉症)、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩は、RORγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、RORγの機能を抑制することを特徴としている。RORγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩は、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩がRORγとコアクチベーターとの結合を阻害するRORγアンタゴニスト活性を有することは、in vitro試験を用いて評価できる。in vitro試験としては、例えば、RORγとアゴニスト(例えば、コレステロール)との結合を評価する方法(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)や、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる(国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。また、RORγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2012/064744号、国際公開第2013/018695号)。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩がRORγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血などの各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、IL−17の産生又はTh17細胞分化を指標に評価することができる。IL−17産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生を測定する方法が挙げられる(The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、第3号、p.1910−1914)。Th17細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトPBMC由来のCD4陽性naive T細胞を用いて、各種サイトカイン(例えば、IL−1β、IL−6、IL−23及び/又はTGF−β)と各種抗体(例えば、抗CD3抗体、抗CD28抗体、抗IL−4抗体、抗IFN−γ抗体及び/又は抗IL−2抗体)で刺激してTh17に分化させ、IL−17産生量又はIL−17陽性細胞割合などを測定する方法が挙げられる(国際公開第2012/158784号、国際公開第2013/018695号)。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル(Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234)、コラーゲン関節炎モデル(Annual Review of Immunology、1984年、第2巻、p.199−218)、イミキモド誘発乾癬モデル(Journal of Immunology、2009年、第182巻、p.5836−5845)、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデル(Laboratory Investigation、1993年、第69巻、p.238−249)、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル(Nature、2000年、第404巻、p.995−999)、強直性脊椎炎モデル(Arthritis Research & Therapy、2012年、第14巻、p.253−265)、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル(Journal of Immunology、2006年、第36巻、p.3071−3081)が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。
また、環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩がアレルギー疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、I型アレルギー性皮膚炎モデル(Inflammation Research、1998年、第47巻、p.506−511)、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル(Jurnal of Animal Science、2010年、第81巻、p.699−705)、IgE誘発アレルギー性結膜炎モデル(British Journal of Ophthalmology、2012年、第96巻、p.1332−1336)、アレルギー性胃腸炎モデル(Gastroenterology、1997年、第113巻、p.1560−1569)、卵白アルブミン誘発喘息モデル(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、1997年、第156巻、p.766−775)、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル(Clinical & Experimental Allergy、2005年、第35巻、p.461−466)が挙げられる。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のin vitro試験を用いて、例えば、RORγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、RORγの機能の指標であるIL−17産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。
環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト)、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬(特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤)として用いることができる。環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
上記の医薬は、環状アミン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩を0.00001〜90重量%含有することが好ましく、0.01〜70重量%含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合1日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜10g、貼付剤の場合1μg〜10gが好ましく、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等)、賦形剤(砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等)又は滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等)を挙げることができる。
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。NMRデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、400 MHz NMRスペクトルは、JNM−AL400型核磁気共鳴装置(日本電子社)を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ(単位:ppm)で表し、シグナルはそれぞれs(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)で表した。ESI−MSスペクトルは、Agilent Technologies 1200 Series、G6130A(AgilentTechnology製)を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルDM1020を用い、クロマトグラフィーはYFLC W−prep2XY(山善社)を用いた。
トリフルオロメタンスルホン酸銀(I)(0.121g、0.655mmol)のジクロロメタン(2.18mL)懸濁液に、トルエン(0.140mL、1.31mmol)及びα−ブロモフェニル酢酸メチル(0.069mL、0.437mmol)を−78℃で加え、室温に昇温後15時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/クロロホルム=85/15〜70/30)で精製し、2−フェニル−2−(p−トリル)酢酸メチル(以下、参考例1の化合物)(0.100g、0.416mmol、95.4%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.32(3H,s),3.73(3H,s),5.00(1H,s),7.12−7.32(9H,m).
ESI−MS:m/z=241(M+H)+.
ESI−MS:m/z=241(M+H)+.
(参考例2)2−(3−メトキシフェニル)−2−フェニル酢酸エチルの合成:
酢酸パラジウム(0.0036g、0.016mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(0.0130g、0.034mmol)のトルエン(2.14mL)溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液(1.3M、1.03mL、1.337mmol)及びフェニル酢酸エチル(0.196mL、1.23mmol)を−10℃で加え、同温度で10分間撹拌後、3−ブロモ−アニソール(0.064mL、0.535mmol)を加え、80℃に昇温後1時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/クロロホルム=70/30〜40/60)で精製し、2−(3−メトキシフェニル)−2−フェニル酢酸エチル(以下、参考例2の化合物)(0.137g、0.507mmol、95.2%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.77(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.98(1H,s),6.80(1H,ddd,J=8.2,2.7,0.6Hz),6.88(1H,t,J=2.0Hz),6.91(1H,d,J=7.7Hz),7.22−7.28(2H,m),7.31(2H,s),7.34(2H,s).
ESI−MS:m/z=439(M+H)+.
ESI−MS:m/z=439(M+H)+.
(参考例3)2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(p−トリル)酢酸エチルの合成:
参考例2と同様の手順により、2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(p−トリル)酢酸エチル(以下、参考例3の化合物)(0.177g、0.548mmol、94.2%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.90(1H,s),7.18−7.14(5H,m),7.37(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz).
ESI−MS:m/z=324(M+H)+.
ESI−MS:m/z=324(M+H)+.
(参考例4)2−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル酢酸エチルの合成:
水素化ナトリウム(0.146g、3.35mmol、60%)のDMF(3.05mL)懸濁液に、フェニル酢酸エチル(0.485mL、3.05mmol)を0℃で加えた。同温度で20分間攪拌後、1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(0.385mL、3.74mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜85/15)で精製し、2−(2−ニトロフェニル)−2−フェニル酢酸エチル(以下、参考例4の化合物)(0.624g、2.18mmol、71.8%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.14−4.31(2H,m),5.66(1H,s),7.14(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.26−7.28(2H,m),7.32−7.44(4H,m),7.50(1H,td,J=7.6,1.5Hz),8.02(1H,dd,J=8.2,1.2Hz).
ESI−MS:m/z=286(M+H)+.
ESI−MS:m/z=286(M+H)+.
(参考例5)4−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルの合成:
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)酢酸(5.96g、24.5mmol)のクロロホルム(24.5mL)溶液に、アニリン(2.68mL、29.4mmol)、HBTU(11.15g、29.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.42mL、36.7mmol)を0℃で加え、室温に昇温後16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)で精製し、4−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(以下、参考例5の化合物)(7.42g、23.3mmol、95.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(2H,ddd,J=24.8,12.3,4.1Hz),1.46(9H,s),1.77(2H,d,J=12.3Hz),2.13−2.06(1H,m),2.27(2H,d,J=7.1Hz),2.73(2H,t,J=12.3Hz),4.11(2H,s),7.11(1H,dd,J=7.9,7.6Hz),7.20(1H,s),7.32(2H,dd,J=7.9,7.6Hz),7.51(2H,d,J=7.6Hz).
ESI−MS:m/z=319(M+H)+.
ESI−MS:m/z=319(M+H)+.
(参考例6)N−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
4−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(7.85g、24.7mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(13.3mL、173mmol)を0℃で加え、室温に昇温後15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(アミンシリカゲル、クロロホルム/メタノール=95/5〜90/10)で精製し、N−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、参考例6の化合物)(4.86g、22.3mmol、90.3%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15−1.27(2H,m),1.78(2H,d,J=12.0Hz),1.98−2.10(1H,m),2.26(2H,d,J=7.1Hz),2.64(2H,td,J=12.1,2.3Hz),3.07(2H,d,J=12.1Hz),7.10(1H,t,J=7.4Hz),7.20(1H,s),7.32(2H,t,J=7.9Hz),7.51(2H,d,J=8.0Hz).
ESI−MS:m/z=219(M+H)+.
ESI−MS:m/z=219(M+H)+.
(参考例7)N−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド塩酸塩の合成:
4−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(6.80g、21.4mmol)の酢酸エチル(42.7mL)溶液に、塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M、64.1mL、256mmol)を0℃で加え、室温に昇温後2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、N−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド塩酸塩(以下、参考例7の化合物)(5.40g、21.2mmol、99.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.38−1.49(2H,m),1.80(2H,d,J=12.7Hz),2.01−2.08(1H,m),2.29(2H,d,J=7.1Hz),2.86(2H,dt,J=12.4,11.2Hz),3.22(2H,d,J=12.4Hz),7.02(1H,t,J=7.4Hz),7.28(2H,t,J=7.8Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),8.75(1H,s),8.90(1H,s),10.07(1H,s).
ESI−MS:m/z=219(M+H)+.
ESI−MS:m/z=219(M+H)+.
(実施例1)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
ジフェニル酢酸(3.15g、14.8mmol)のDMF(24.0mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.24mL、18.6mmol)、HATU(5.64g、14.8mmol)及びN−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(2.70g)を室温で加え、同温度で15時間撹拌した。反応液に水を加え、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/4で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜50/50)で精製し、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、実施例1の化合物)(1.73g、4.92mmol、95.4%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.72−0.85(1H,m),1.10−1.23(1H,m),1.66(1H,d,J=13.2Hz),1.81(1H,d,J=13.2Hz),2.05−2.24(3H,m),2.64(1H,t,J=12.8Hz),2.98(1H,t,J=12.9Hz),3.95(1H,d,J=12.9Hz),4.73(1H,d,J=12.9Hz),5.22(1H,s),7.10(1H,d,J=7.5Hz)7.18−7.34(12H,m),7.47(2H,d,J=8.3Hz).
ESI−MS:m/z=413(M+H)+.
ESI−MS:m/z=413(M+H)+.
(実施例2)N−フェニル−2−(1−(2−フェニル−2−(p−トリル)アセチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミドの合成:
2−フェニル−2−(p−トリル)酢酸エチル(0.120g、0.499mmol)の1,4−ジオキサン(1.99mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.999mL、0.999mmol)を0℃で加え、室温に昇温後16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物のクロロホルム(2.50mL)溶液に、N−フェニル−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド 塩酸塩(0.127g、0.499mmol)、HBTU(0.227g、1.25mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.218mL、1.25mmol)を0℃で加え、室温に昇温後16時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜40/60)で精製し、N−フェニル−2−(1−(2−フェニル−2−(p−トリル)アセチル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド(以下、実施例2の化合物)(0.171g、0.401mmol、80.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(1H,brs),1.13−1.21(1H,m),1.66(1H,d,J=12.2Hz),1.80(1H,d,J=12.6Hz),2.13−2.19(3H,m),2.31(3H,d,J=7.2Hz),2.63(1H,t,J=12.7Hz),2.97(1H,t,J=13.4Hz),3.95(1H,d,J=13.4Hz),4.72(1H,d,J=13.4Hz),5.18(1H,s),7.09−7.23(8H,m),7.29−7.33(4H,m),7.47(2H,d,J=8.2Hz).
ESI−MS:m/z=427(M+H)+.
ESI−MS:m/z=427(M+H)+.
(実施例3)2−(1−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
実施例2と同様の手順により、2−(1−(2−(3,5−ジクロロフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、実施例3の化合物)(0.0505g、0.105mmol、98.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.58−1.09(1H,m),1.12−1.26(1H,m),1.60−1.86(2H,m),2.10−2.26(3H,m),2.61−2.69(1H,m),2.87−3.09(1H,m),3.86(1H,t,J=10.9Hz),4.70(1H,t,J=12.9Hz),5.14(1H,s),7.07−7.13(3H,m),7.19−7.39(8H,m),7.45−7.49(2H,m).
ESI−MS:m/z=482(M+H)+.
ESI−MS:m/z=482(M+H)+.
(実施例4)2−(1−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(p−トリル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
実施例2と同様の手順により、2−(1−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(p−トリル)アセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、実施例4の化合物)(0.0464g、0.094mmol、92.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.62−1.06(1H,m),1.17(1H,s),1.64−1.85(2H,m),2.11−2.22(3H,m),2.33(3H,d,J=6.3Hz),2.60−2.67(1H,m),2.87−3.07(1H,m),3.88(1H,t,J=9.5Hz),4.69(1H,t,J=12.2Hz),5.11(1H,s),7.00−7.20(6H,m),7.29−7.36(4H,m),7.46−7.49(2H,m).
ESI−MS:m/z=496(M+H)+.
ESI−MS:m/z=496(M+H)+.
(実施例5)2−(1−(2−(3−メトキシフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
実施例2と同様の手順により、2−(1−(2−(3−メトキシフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、実施例5の化合物)(0.0571g、0.129mmol、62.5%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78−0.87(1H,m),1.11−1.21(1H,m),1.67(1H,d,J=12.7Hz),1.80(1H,d,J=13.1Hz),2.12−2.15(3H,m),2.63(1H,td,J=12.9,2.4Hz),2.94−3.01(1H,m),3.75(3H,d,J=5.4Hz),3.95(1H,d,J=14.0Hz),4.72(1H,d,J=12.7Hz),5.19(1H,s),6.75−6.87(3H,m),7.10(1H,t,J=7.2Hz),7.19−7.32(8H,m),7.46−7.48(2H,m).
ESI−MS:m/z=443(M+H)+.
ESI−MS:m/z=443(M+H)+.
(参考例8)2−(1−(2−(2−ニトロフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
実施例2と同様の手順により、2−(1−(2−(2−ニトロフェニル)−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、参考例8の化合物)(0.327g、0.715mmol、74.1%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,80℃)δ:0.15−0.25(0.5H,m),0.84−0.94(0.5H,m),1.05−1.15(0.5H,m),1.38(1H,d,J=11.8Hz),1.60−1.70(1.5H,m),1.92−2.06(2H,m),2.27(1H,d,J=7.2Hz),2.52−2.77(1.5H,m),3.10(0.5H,t,J=11.6Hz),3.92(1H,d,J=13.6Hz),4.38(1H,t,J=13.1Hz),6.01(0.5H,s),6.03(0.5H,s),6.77(1H,dd,J=10.0,7.7Hz),7.01(1H,dd,J=11.6,7.5Hz),7.24−7.59(11H,m),8.03(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),9.80(0.5H,s),9.93(0.5H,s).
ESI−MS:m/z=458(M+H)+.
ESI−MS:m/z=458(M+H)+.
(参考例9)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸メチルの合成:
ジフェニル酢酸(1.21g、5.16mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.98mL、11.4mmol)、HATU(2.16g、5.68mmol)及び2−(ピペリジン−4−イル)酢酸メチル塩酸塩(1.00g、2.58mmol)を室温で加え、同温度で5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/4で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜55/45)で精製し、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸メチル(以下、参考例9の化合物)(1.73g、4.92mmol、95.4%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.77(1H,ddd,J=24.5,12.3,4.3Hz),1.14(1H,ddd,J=24.5,12.3,4.3Hz),1.52−1.60(1H,m),1.74(1H,d,J=12.8Hz),1.90−2.00(1H,m),2.12−2.24(2H,m),2.63(1H,td,J=12.8,2.6Hz),2.95(1H,td,J=12.8,2.6Hz),3.65(3H,s),3.92(1H,d,J=12.8Hz),4.70(1H,d,J=12.8Hz),5.20(1H,s),7.19−7.34(10H,m).
ESI−MS:m/z=352(M+H)+.
ESI−MS:m/z=352(M+H)+.
(参考例10)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸の合成:
2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸メチル(1.73g、4.92mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5.91mL、5.91mmol)を室温で加え、同温度で14時間撹拌した。反応液を0℃に冷却して1N塩酸(5.91mL)を加え中和後、クロロホルムで3回抽出した。有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=99/1〜97/3)で精製し、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸(以下、参考例10の化合物)(1.34g、3.97mmol、80.7%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78(1H,ddd,J=24.7,12.3,4.0Hz),1.16(1H,ddd,J=24.7,12.3,4.0Hz),1.59(1H,d,J=12.8Hz),1.77(1H,d,J=12.8Hz),1.90−2.00(1H,m),2.14−2.27(2H,m),2.63(1H,td,J=12.9,2.7Hz),2.95(1H,td,J=12.9,2.7Hz),3.93(1H,d,J=13.2Hz),4.70(1H,d,J=13.2Hz),5.20(1H,s),7.17−7.35(10H,m).
MS−ESI:m/z=338(M+H)+.
MS−ESI:m/z=338(M+H)+.
(実施例6)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(キノリン−6−イル)アセトアミドの合成:
2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)酢酸(0.0300g、0.0889mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.0233mL、0.133mmol)、HATU(0.0439g、0.0116mmol)及び6−アミノキノリン(0.0166g、0.116mmol)を室温で加え、同温度で6時間撹拌した。反応液に水を加え、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/4で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=1/9〜酢酸エチルのみ、及び、アミンシリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=30/70〜酢酸エチルのみ)で精製し、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(キノリン−6−イル)アセトアミド(以下、実施例6の化合物)(0.0390g、0.0841mmol、94.6%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78−0.90(1H,m),1.11−1.28(1H,m),1.70(1H,brd,J=12.8Hz),1.83(1H,brd,J=12.8Hz),2.10−2.23(3H,m),2.66(1H,td,J=12.8,2.6Hz),3.01(1H,td,J=12.8,2.6Hz),3.99(1H,brd,J=13.2Hz),4.73(1H,brd,J=13.2Hz),5.25(1H,s),7.18−7.33(10H,m),7.37(1H,dd,J=8.4,4.1Hz),7.45(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.75−7.95(1H,brs),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,dd,J=8.4,1.4Hz),8.35(1H,d,J=2.2Hz),8.82(1H,dd,J=4.1,1.4Hz).
ESI−MS:m/z=464(M+H)+.
ESI−MS:m/z=464(M+H)+.
(実施例7)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(ベンゾチオフェン−2−イル)アセトアミドの合成:
実施例6と同様の手順により、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(ベンゾチオフェン−2−イル)アセトアミド(以下、実施例7の化合物)(0.0250g、0.0533mmol、59.9%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.83(1H,ddd,J=24.8,12.6,3.6Hz),1.08(1H,ddd,J=24.8,12.6,3.6Hz),1.68(1H,brd,J=12.7Hz),1.76(1H,brd,J=12.7Hz),1.84−1.94(1H,m),2.04−2.15(2H,m),2.63(1H,td,J=13.1,2.5Hz),3.00(1H,td,J=13.1,2.5Hz),3.99(1H,brd,J=13.2Hz),4.69(1H,brd,J=13.2Hz),5.27(1H,s),6.66(1H,s),7.18−7.35(12H,m),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.71(1H,d,J=7.8Hz),9.31(1H,brs).
ESI−MS:m/z=469(M+H)+.
ESI−MS:m/z=469(M+H)+.
(実施例8)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドの合成:
実施例6と同様の手順により、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド(以下、実施例8の化合物)(0.0632g、0.126mmol、85.5%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.68−0.80(1H,m),1.08−1.18(1H,m),1.55−1.60(1H,m),1.74(1H,brd,J=11.7Hz),2.02−2.13(1H,m),2.24(1H,dd,J=15.0,7.0Hz),2.33(1H,dd,J=15.0,7.0Hz),2.60(1H,brt,J=12.9Hz),2.93(1H,brt,J=12.9Hz),3.85−3.95(1H,m),3.90(3H,s),4.70(1H,brd,J=12.4Hz),5.19(1H,s),7.04(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.17−7.32(11H,m),7.62(1H,d,J=8.9Hz),9.55−10.20(1H,brs).
ESI−MS:m/z=500(M+H)+.
ESI−MS:m/z=500(M+H)+.
(参考例11)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−メチルスルホニルベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドの合成:
実施例6と同様の手順により、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−メチルスルホニルベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド(以下、参考例11の化合物)(0.0244g、0.0446mmol、50.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80(1H,ddd,J=24.8,12.4,4.0Hz),1.18(1H,ddd,J=24.8,12.4,4.0Hz),1.61(1H,brd,J=12.1Hz),1.73(1H,brd,J=12.1Hz),2.02−2.13(1H,m),2.23(2H,d,J=6.6Hz),2.64(1H,brt,J=12.7Hz),2.98(1H,brt,J=12.7Hz),3.12(3H,s),3.95(1H,brd,J=13.1Hz),4.74(1H,brd,J=13.1Hz),5.24(1H,s),7.17−7.31(10H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.43(1H,d,J=1.7Hz)10.20−10.56(1H,brs).
ESI−MS:m/z=548(M+H)+.
ESI−MS:m/z=548(M+H)+.
(実施例9)2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−ヒドロキシベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミドの合成:
2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド(0.0320g、0.0640mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、1Mトリブロモホウ素ジクロロメタン溶液(0.384mL、0.384mmol)を窒素雰囲気下−78℃で加え、0℃に昇温後16時間撹拌した。反応液にメタノール及び1N塩酸を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層をまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜33/67)で精製し、2−(1−(2,2−ジフェニルアセチル)ピペリジン−4−イル)−N−(6−ヒドロキシベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド(以下、実施例9の化合物)(0.0115g、0.0237mmol、37.0%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ0.74−0.88(1H,m),1.10−1.25(1H,m),1.58(1H,brd,J=12.9Hz),1.78(1H,brd,J=12.9Hz),2.03−2.15(1H,m),2.28−2.43(2H,m),2.70(1H,brt,J=12.9Hz),3.02(1H,brt,J=12.9Hz),4.08(1H,brd,J=12.9Hz),4.59(1H,brd,J=12.9Hz),5.45(1H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.14−7.35(11H,m),7.54(1H,d,J=8.8Hz).
ESI−MS:m/z=486(M+H)+.
ESI−MS:m/z=486(M+H)+.
(参考例12)3−オキソ−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジルの合成:
ノルトロピノン塩酸塩(0.700g、4.33mmol)のジクロロメタン(20.0mL)溶液に、トリエチルアミン(1.62mL、11.7mmol)及びクロロギ酸ベンジル(0.733mL、5.20mmol)を0℃で加え、室温に昇温後12時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=85/15〜55/45)で精製し、3−オキソ−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル(以下、参考例12の化合物)(0.970g、3.74mmol、86.4%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66−1.72(2H,m),2.10−2.12(2H,m),2.34−2.38(2H,m),2.58−2.76(2H,m),4.59(2H,br),5.19(2H,s),7.31−7.43(5H,m).
(参考例13)3−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン) −8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジルの合成:
水素化ナトリウム(0.344g、8.60mmol、60%)のテトラヒドロフラン(20.0mL)懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル(0.908mL、5.61mmol)を0℃で加えた。同温度で20分間撹拌後、3−オキソ−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル(0.970g、3.74mmol)のテトラヒドロフラン(20.0mL)溶液を加え、室温に昇温後22時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=94/6〜65/35)で精製し、3−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン) −8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル(以下、参考例13の化合物)(0.645g、2.05mmol、54.6%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.57−1.63(2H,m),1.93−1.95(2H,m),2.12−2.16(1H,m),2.28−2.42(1H,m),2.58−2.74(1H,m),3.66−3.70(1H,m),3.69(3H,s),4.40−4.43(2H,m),5.17(2H,s),5.78(1H,s)7.29−7.39(5H,m).
(参考例14)粗2−(8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチルの合成:
3−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン) −8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−8−カルボン酸ベンジル(0.645g、2.05mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、パラジウム−炭素(10%wet、0.189g)を室温で加え、水素雰囲気下、同温度で21時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、2−(8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチルの粗生成物(以下、参考例14の化合物)(0.385g)を黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z=184(M+H)+.
ESI−MS:m/z=184(M+H)+.
(参考例15)2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチルの合成:
ジフェニル酢酸(0.521g、2.45mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.536mL、3.07mmol)、HATU(0.933g、2.45mmol)及び2−(8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチル粗生成物(0.385g)を室温で加え、同温度で17時間撹拌した。反応液に0.1N塩酸を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜25/75)で精製し、2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチル(以下、参考例15の化合物)(0.568g、1.50mmol、73.6%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22−1.34(2H,m),1.64−1.72(2H,m),1.77−1.97(3H,m),2.04−2.14(1H,m),2.22−2.29(1H,m),2.36−2.47(2H,m),3.65(3H,s),4.23−4.26(1H,m),4.75−4.78(1H,m),5.09(1H,s),7.20−7.33(10H,m).
ESI−MS:m/z=378(M+H)+.
ESI−MS:m/z=378(M+H)+.
(参考例16)粗2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸の合成:
2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸メチル(0.568g、1.51mmol)のテトラヒドロフラン(14.0mL)溶液に、メタノール(6.0mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(6.02mL、6.02mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、0℃に冷却した。1N塩酸を加え中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸の粗生成物(以下、参考例16の化合物)(0.521g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23−1.36(2H,m),1.64−1.71(2H,m),1.79−1.99(3H,m),2.03−2.13(1H,m),2.25−2.32(1H,m),2.38−2.48(2H,m),4.25−4.28(1H,m),4.76−4.79(1H,m),5.09(1H,s),7.21−7.31(10H,m).
ESI−MS:m/z=364(M+H)+.
ESI−MS:m/z=364(M+H)+.
(実施例10)2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)−N−フェニルアセトアミドの合成:
2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)酢酸粗生成物(0.0300g)のDMF(1.0mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.0216mL、0.124mmol)、HATU(0.0377g、0.0990mmol)及びアニリン(0.00904mL、0.0990mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。反応液に0.1N塩酸を加え、トルエンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜10/90)で精製し、2−(8−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−アザビシクロ[3,2,1]オクタン−3−イル)−N−フェニルアセトアミド(以下、実施例10の化合物)(0.0319g、0.0727mmol、88.1%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33−1.39(2H,m),1.66−1.75(2H,m),1.85−2.01(3H,m),2.09−2.15(1H,m),2.28−2.35(1H,m),2.35−2.46(2H,m),4.27−4.30(1H,m),4.77−4.80(1H,m),5.10(1H,s),7.06−7.35(14H,m),7.46−7.48(2H,m).
ESI−MS:m/z=439(M+H)+.
ESI−MS:m/z=439(M+H)+.
(実施例11)RORγ−コアクチベーター結合阻害
RORγのリガンド結合ドメイン(以下、RORγ−LBD)とコアクチベーターとの結合に対する、実施例1〜7、9及び10の化合物、並びに、参考例8及び11の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)を利用したinvitrogen社のLanthaScreenTM TR−FRET Retinoid−Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assayキットを用いて評価した。
RORγのリガンド結合ドメイン(以下、RORγ−LBD)とコアクチベーターとの結合に対する、実施例1〜7、9及び10の化合物、並びに、参考例8及び11の化合物の作用を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR−FRET)を利用したinvitrogen社のLanthaScreenTM TR−FRET Retinoid−Related Orphan Receptor (ROR) gamma Coactivator Assayキットを用いて評価した。
被験化合物はDMSOに溶解した後、5mmol/L DTT/TR−FRET Coregulator Buffer D(invitogen社)でDMSO最終濃度が1%となるように希釈して使用した。384ウェル黒色プレート(Corning社)の各ウェルに、上記バッファーで希釈した4nmol/LのGST融合RORγ−LBD(invitogen社)及び最終濃度0.1〜100μmol/Lの被験化合物を添加した。なお、被験化合物及びGST融合RORγ−LBDを添加する代わりに、上記バッファーを添加したウェルをバックグラウンドウェルとして設けた。さらに、上記バッファーで希釈した150nmol/LのFlurescein標識TRAP220/DRIP−2(invitogen社)と、32nmol/Lのテルビウム標識抗GST抗体(invitogen社)を添加した。プレートを室温で16〜24時間インキュベーションした後、320nmで励起したときの495nm及び520nmの蛍光を測定し、Ratio(520nmの蛍光値/495nmの蛍光値)を算出した。
被験化合物を添加した各ウェルのRatioを、バックグラウンドウェルのRatioで除したFold changeを算出した後、シグモイド曲線(可変勾配)に回帰して、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合阻害のIC50値を算出した。
その結果を表1に示す。なお、比較対照化合物として、参考例8及び11の化合物を用いた。
この結果から、実施例1〜7、9及び10の化合物、並びに、参考例8及び11の化合物は、RORγ−LBDとコアクチベーターとの結合を阻害することが明らかとなった。
(実施例12)マウス脾細胞におけるIL−17産生抑制作用
マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生に対する実施例1〜7、9及び10の化合物、並びに、参考例8及び11の化合物の抑制作用を、The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、3号、p.1910−1914に記載の方法を一部改変して評価した。
マウス脾細胞を用いて、IL−23刺激によるIL−17産生に対する実施例1〜7、9及び10の化合物、並びに、参考例8及び11の化合物の抑制作用を、The Journal of Biological Chemistry、2003年、第278巻、3号、p.1910−1914に記載の方法を一部改変して評価した。
C57BL/6Jマウス(雄、6〜15週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Histopaque−1083(Sigma社)を用いて脾細胞を調製した。培養培地はRPMI1640培地(Gibco社)に10%FBS(Gibco社)、50U/mLペニシリン/50μg/mLストレプトマイシン(Gibco社)、50μmol/L 2−メルカプトエタノール(Gibco社)及び100U/mL ヒトIL−2((株)細胞科学研究所)を添加して使用した。被験化合物はDMSOに溶解した後、培養培地でDMSOの最終濃度が0.1〜0.5%となるように希釈して使用した。96ウェル平底プレート(コーニング社)のウェルに、培養培地で調製した脾細胞(3×105個/ウェル)を播種し、最終濃度0.1〜20μmol/Lの被験化合物及び10ng/mLのヒトIL−23(R&D systems社)を加えて、37℃、5%CO2の条件下で3日間培養した。なお、ヒトIL−23非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトIL−23添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のIL−17産生量をELISA法(R&D systems社)により定量した。
IL−17産生抑制率(%)を下式から算出し、シグモイド曲線に回帰して、被験化合物のIL−17産生抑制のIC50値を算出した。
IL−17産生抑制率(%)=(1−((IL−23添加かつ被験化合物添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量))/((IL−23添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)−(IL−23非添加かつ被験化合物非添加時のIL−17産生量)))×100
その結果を表2に示す。なお、比較対照化合物として、参考例8及び11の化合物を用いた。
この結果から、実施例1〜7、9及び10の化合物は、参考例8及び11の化合物と比較して、IL−17産生を著しく抑制することが明らかとなった。
(実施例13) マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する抑制効果
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアに対する実施例1の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234に記載の方法を一部改変して作製した。
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの神経症状スコアに対する実施例1の化合物の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Journal of Neuroscience Research、2006年、第84巻、p.1225−1234に記載の方法を一部改変して作製した。
4mg/mLの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質の部分合成ペプチド(MOG35−55;CS Bio社)を含むPBS溶液とFreundの完全アジュバントとを等量混合したMOG35−55投与液を、C57BL/6J系マウス(雄、8週齢)(日本チャールス・リバー株式会社)の側腹部両側の皮内に計0.1mL(片側0.05mL)接種した。さらに、MOG35−55投与液の接種当日及び2日後に、1μg/mLの濃度に調製した百日咳毒素(Sigma社)をマウス腹腔内に200μL投与した。
MOG35−55投与液の接種2日後から14日間連日、マウスに実施例1の化合物を100mg/kgの用量で1日2回腹腔内投与した。なお、実施例1の化合物は、DMSO(Sigma社)に溶解して用いた。溶媒群には、DMSOを同様に投与した。
MOG35−55投与液の接種16日後に神経症状スコアをスコアリング(0:正常、1:尻尾弛緩又は後肢衰弱、2:尻尾弛緩及び後肢衰弱、3:後肢部分麻痺、4:後肢完全麻痺、5:瀕死状態)した。スコアリング方法は、Current Protocols in Immunology(John Wiley & Sons.Inc)に記載された方法を用いた。
MOG35−55投与液の接種により、溶媒群マウスの神経症状スコアは2.4まで上昇した。これに対し、実施例1の化合物の投与により、神経症状スコアの上昇は著しく抑制された。実施例1の化合物による神経症状の抑制率は、75%であった。
この結果から、本発明の実施例1の化合物は、多発性硬化症に対して著しい神経症状抑制効果を示すことが明らかとなった。
本発明の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、優れたRORγアンタゴニスト活性を有するため、RORγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
Claims (7)
- 下記の一般式(I)で示される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、あるいは、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基若しくは水酸基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基、を表し、
Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基を表す。
- R1及びR2は、それぞれ独立して、1又は2個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数1〜3のアルキルオキシ基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基であり、
R3は、1又は2個の水素原子が炭素数1〜3のアルキルオキシ基又は水酸基で置換されていてもよい、炭素数6〜10のアリール基又は環構成原子数5〜10のヘテロアリール基、であり、
R4は、水素原子であり、
Wは、下記の一般式(IIa)又は(IIb)で示される基である、請求項1記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
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