CN101203512A - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开一种具有良好的免疫抑制作用的低毒性化合物或其药理学上可接受的盐。特别公开通式(I)代表的化合物、其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的前药。(I)(在式中，A代表羧基等；B代表氢原子等；V代表单键、亚甲基等；n代表整数0－2；W代表5－7元杂环基等；Z代表选自由卤素原子、 C1－C6烷基、C3－C7环烷基等的取代基团A的基团等) 。

Description

杂环化合物
[技术领域]
本发明涉及一种具有优异的免疫抑制活性的杂环化合物、其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的前药。
[发明背景]
虽然已将抗炎药如类固醇常规作为对症疗法用于治疗自身免疫性疾病，但这些疾病需要更好的根治疗法。另外，有报道免疫系统的异常改变与糖尿病和肾炎的发病率相关(如参考非专利文献1和非专利文献2)。但是，至今尚未研制出改善免疫系统异常改变的药物。
另一方面，开发不仅可以预防器官移植和细胞移植的排斥症状还可预防和治疗各种自身免疫性疾病的抑制免疫反应的方法很重要。然而，因为现有已知的免疫抑制剂如环孢霉素A(CsA)、他克莫司(TRL)等具有肝和肾毒性，所以同时使用类固醇等已经被广泛用于抑制这样的副作用。另一方面，尚未获得无副作用的显著的免疫抑制效应。
在这种背景下，为了发现具有优异免疫抑制活性且毒性低的药物，已进行多种尝试。下列报道描述了本发明的背景。
例如，以下显示的化合物公开于专利文献1。
Figure S2006800221262D00021
例如，以下显示的化合物公开于专利文献2。
Figure S2006800221262D00022
例如，以下显示的化合物公开于专利文献3。
Figure S2006800221262D00031
例如，以下显示的化合物公开于专利文献4。
Figure S2006800221262D00032
例如，以下显示的化合物公开于专利文献5。
Figure S2006800221262D00041
例如，以下显示的化合物公开于专利文献6。
Figure S2006800221262D00042
但是，上述专利文献1-专利文献6公开的化合物的化学结构与本发明化合物的不同。
[专利文献1]国际公布号WO 03/062252小册子
[专利文献2]国际公布号WO 03/105771小册子
[专利文献3]国际公布号WO 2004/058149小册子
[专利文献4]国际公布号WO 2004/103306小册子
[专利文献5]国际公布号WO 2004/103309小册子
[专利文献6]国际公布号WO 2005/000833小册子
[非专利文献1]Kidney International，51卷，94(1997)
[非专利文献2]Journal of Immunology，157卷，4691(1996)
[发明公开]
[发明目的]
本发明人长期勤奋地研究可发挥优异免疫抑制活性且毒性低的各种新化合物。结果是，本发明人发现了新化合物，可用于对抗各种器官移植或皮肤组织移植中的排斥症状，对抗下列自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性肌炎、纤维组织炎、骨骼肌肌炎、关节炎、骨关节炎、皮肌炎、硬皮病、白塞氏综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、自身免疫性大庖性皮肤病、银屑病、血管炎综合征、韦格内肉芽肿病、葡萄膜炎、干燥综合征、特发性间质性肺炎、肺出血-肾炎综合征、结节病、变应性肉芽肿性血管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗死后综合征、原发性肺动脉高压、微小病变型肾病综合征、膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、新月体性肾小球肾炎、重症肌无力、炎症性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、光过敏、压迫性溃疡、小舞蹈病、硬化症、成人发病型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、IgA肾病、小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、接触性皮炎、脓毒症等，或者其它免疫相关性疾病，另外用于真菌、支原体、病毒和原虫引起的感染性疾病，用于心血管疾病如心力衰竭、心脏肥大、心律失常、心绞痛、心肌缺血、动脉栓子、动脉瘤、静脉曲张和血液循环障碍，用于中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、中风、脑梗死、脑缺血、抑郁症、抑郁躁狂症、精神分裂症、慢性舞蹈病、癫痫、惊厥、注意力缺陷多动症(ADHD)、脑炎、脑膜炎、厌食症和食欲过盛，用于各种其它疾病如淋巴瘤病、白血病、多尿症、尿频、糖尿病性视网膜病等(特别用于各种器官移植或皮肤组织移植的排斥症状，和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化、特应性皮炎等)，因此本发明人完成本发明。
因此，本发明的目的是提供具备优异的免疫抑制活性且毒性低的新化合物、其药理学上可接受的盐及其药理学上可接受的前药。
[实现本发明目的的方法]
本发明人已经勤奋地研究具有免疫抑制活性的化合物，发现具有本发明通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的前药(下文有时称为“本发明的化合物”)具备优异的免疫抑制活性而且毒性低，可用于预防或治疗上文描述的疾病，由此本发明人完成本发明。
因此在下文详细描述本发明。
本发明涉及：
(1)一种具有以下所示通式(I)的化合物，其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的前药，
Figure S2006800221262D00061
[其中
A代表羧基、膦羧基(phospho group)、磺基或1H-四唑-5-基，
B代表氢原子或选自取代基A，
n代表整数0-2，
V代表可任选被选自取代基团A的取代基取代的亚甲基或单键，
在V代表可任选被选自取代基团A的取代基取代的亚甲基时，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7-元杂环基，而当V代表单键时，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
X代表可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C1-C8亚烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10亚芳基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基，或者可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
Y代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10亚芳基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基，或者可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
Z代表选自以下的基团：取代基团A、可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C1-C8烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C3-C7环烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳氧基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳硫基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C12芳烷基，或者可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳基羰基，
取代基团A代表选自卤素原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C12芳烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷基羧基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、一-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6脂族酰氨基、氰基和硝基的基团；优选
(2)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B是氢原子；
(3)(1)或(2)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A是羧基；
(4)(1)-(3)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n代表整数0；
(5)(1)-(4)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V代表亚甲基和W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基；
(6)(5)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中5-7元杂环基代表亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基或亚吡啶基；
(7)(5)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W代表可任选被1-2个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基或亚吡啶基；
(8)(6)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中亚噻吩基或亚吡啶基分别代表以下所示的基团：
(9)(1)-(4)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V代表单键和W是可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基；
(10)(9)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W代表稠环杂环基；
(11)(10)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中稠环杂环基是四氢亚苯并呋喃基、四氢亚苯并噻吩基或N-甲基四氢亚吲哚基；
(12)(11)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中稠环杂环基在其2-和4-位为有效结合位置；
(13)(12)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中2-位取代基代表式Z-Y-X-的基团；
(14)(1)-(13)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X代表C1-C8亚烷基、碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基、C6-C10亚芳基、5-7元杂环基或稠环杂环基；
(15)(1)-(13)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X代表5-7元杂环基；
(16)(1)-(15)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表选自下列的任一种基团：亚苯基、可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基以及可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基；
(17)(1)-(15)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表亚苯基或可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基、亚吡啶基或者亚吲哚基；
(18)(1)-(15)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表亚苯基或亚吡啶基；
(19)(1)-(18)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z代表可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳氧基；和
(20)(1)-(18)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z代表苯氧基；
(21)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)是以下所示的通式(I’)：
Figure S2006800221262D00091
[其中
R1代表氢原子或C1-C6烷基，
R2代表氢原子或C1-C6烷基，
R3代表氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，
R4代表氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和
R5代表氢原子或卤素原子；
(22)(21)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1代表氢原子；
(23)(21)或(22)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2代表氢原子、甲基或乙基；
(24)(21)或(23)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基；
(25)(21)或(24)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4代表氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基或甲氧基；
(26)(21)或(25)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R5代表氢原子或氟原子；
(27)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)是以下所示的通式(I”)：
[其中
Figure S2006800221262D00101
R6代表氢原子或C1-C6
R7代表氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，和
R8代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
(28)(27)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6代表氢原子、甲基或乙基；
(29)(27)或(28)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R7代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基；
(30)(27)-(29)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中其中R8代表正丙基、正丁基或异丁基；
(31)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1)1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
2)1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
3)1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
4)1-(2-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
5)1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
6)1-({4-[5-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
7)1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
8)1-({4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
9)1-({6-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
10)1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(32)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1)1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
2)1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
3)1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
4)1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
5)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
6)1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
7)1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
8)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
9)1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
10)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
11)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
12)1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
13)1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
14)1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
15)1-[(5-{5-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
16)1-[(5-{5-[3-氯-4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
17)1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
18)1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
19)1-({3-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
20)1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；和
(33)(1)描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
2)1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
3)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
4)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
5)1-({5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
6)1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
7)1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
8)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
9)1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
10)1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
11)1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
12)1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
13)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
此外，本发明还提供：
(34)包含一种或两种或多种(1)或(33)中任一项描述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物；
(35)(34)阐述的药用组合物，它可用于抑制皮肤组织移植或各种器官移植后出现的免疫排斥症状；
(36)(34)阐述的药用组合物，它可用于预防或治疗自身免疫性疾病；
(37)(36)阐述的药用组合物，其中所述自身免疫性疾病是一种或两种或多种选自类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病；
(38)一种抑制皮肤组织移植或各种器官移植后出现的免疫排斥症状的方法，其特征在于将有效量的如(34)所述的药用组合物给予哺乳动物；
(39)一种预防或治疗自身免疫性疾病的方法，其特征在于将有效量的如(34)所述的药用组合物给予哺乳动物；和
(40)如(39)所述的预防或治疗方法，其中所述自身免疫性疾病是一种或两种或多种选自类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病。
上文描述的取代基团A优选卤素原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C12芳烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。
在上式的W、X和Y的定义中“5-7元杂环基”是例如除了碳原子之外含有一个或多个(如1-3个)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-或7-元芳族杂环基，其具有两个有效结合位置，具体可以是亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚唑基、亚异唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚二唑基、亚噻二唑基或亚呋咱基，
W优选亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基或亚吡啶基，
X优选亚异唑基或亚二唑基，和
Y优选亚苯基、亚吡啶基或亚噻吩基。
在上式的W、X和Y的定义中“稠环杂环基”代表其中上文描述的“5-7元杂环基”与其它环状基团稠合的取代基，具体是9-14元(优选9-或10-元)稠合的多环芳族杂环基，除了碳原子之外含有一个或多个(如1-3个)选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，其具有两个有效结合位置，优选双环、三环或四环基团，更优选双环基团，可以是例如亚苯并噻吩基、亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚萘并[2，3-b]噻吩基、亚异喹啉基、亚喹啉基、亚吲哚基、亚喹啉基、亚菲啶基、亚吩噻嗪基、亚吩嗪基、亚酞嗪基、亚萘啶基、亚喹唑啉基、亚噌啉基、亚咔唑基、β-亚咔啉基、亚吖啶基、亚吩嗪基、亚苯二酰基、(噻吨基)四氢亚喹啉基、四氢亚异喹啉基、四氢亚异吲哚基、四氢亚苯并呋喃基、四氢亚苯并噻吩基、5，6-二氢-4H-亚环戊二烯并[b]呋喃基、5，6-二氢-4H-亚环戊二烯并[b]噻吩基或1，4，5，6-四氢亚环戊二烯并[b]吡咯基，
W优选四氢亚苯并呋喃基、四氢亚苯并噻吩基，四氢亚吲哚基、5，6-二氢-4H-亚环戊二烯并[b]呋喃基、5，6-二氢-4H-亚环戊二烯并[b]噻吩基或1，4，5，6-四氢亚环戊二烯并[b]吡咯基等，及
Y优选亚吲哚基。
在上式的X的定义中“C1-C8亚烷基”代表直链或支链C1-C8亚烷基，可以是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚异丙基、亚仲丁基、亚叔丁基、3，3-二甲基亚丙基或4，4-二甲基亚丁基等，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在上式的X的定义中“碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基”代表例如-(CH2)m1O(CH2)m2-、-(CH2)m1S(CH2)m2-、-(CH2)m1CO(CH2)m2-、-(CH2)m1SO(CH2)m2-、-(CH2)m1SO2(CH2)m2-等(其中m1和m2相同或不同，各自代表整数0-7，但m1和m2的和代表整数0-7)，优选-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-或-CH2S-基团。
在上式的Z的定义中“C1-C8烷基”是直链或支链C1-C8烷基，可以是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丙基或4，4-二甲基丁基等，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在上式的Z的定义中“碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8烷基”代表例如H(CH2)m1O(CH2)m2-、H(CH2)m1S(CH2)m2-、H(CH2)m1CO(CH2)m2-、H(CH2)m1SO(CH2)m2-或H(CH2)m1SO2(CH2)m2-(其中m1和m2相同或不同，各自代表整数0-7，但m1和m2的和代表整数0-7)，优选甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基或甲硫基。
在上式的Z和取代基团A的定义中“C3-C7环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在上式的X和Y的定义中“C6-C10亚芳基”可以是例如亚苯基、亚茚基或亚萘基，优选亚苯基。
在上式的Z和取代基团A的定义中“C6-C10芳基”可以是例如苯基、茚基或萘基，优选苯基。
在上式的Z和取代基团A的定义中“C6-C10芳氧基”可以是例如苯氧基、茚氧基或萘氧基，优选苯氧基。
在上式的Z的定义中“C6-C10芳硫基”可以是例如苯硫基、茚硫基或萘硫基，优选苯硫基。
在上式的Z的定义中“C6-C10芳烷基”可以是例如苄基、茚甲基或萘甲基，优选苄基。
在上式的Z的定义中“C6-C10芳基羰基”可以是例如苯甲酰基、茚基羰基或萘基羰基，优选苯甲酰基。
在上式的取代基团A的定义中“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6烷基”基团可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基。
在上式的取代基团A的定义中“卤代C1-C6烷基”代表其中上述C1-C6烷基被可能数目的卤素原子取代的各种基团，可以是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊基、三氯戊基、氯己基、二氯己基、三氯己基、五氯乙基、六氯丙基或九氯丁基，优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，更优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或三氟乙基。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6烷氧基”代表其中氧原子与上述C1-C6烷基结合的基团，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，更优选甲氧基或乙氧基。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6烷硫基”代表其中硫原子与上述C1-C6烷基结合的基团，优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基，更优选甲硫基或乙硫基。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6烷基羧基”代表其中羧基与上述C1-C6烷基结合的基团，优选甲基羧基、乙基羧基、丙基羧基、异丙基羧基或丁基羧基，更优选甲基羧基或乙基羧基。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6脂族酰基”代表其中羰基与上述C1-C6烷基结合的基团，可以是例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基或己基羰基，优选乙酰基、乙基羰基或丙基羰基。
在上式的取代基团A的定义中“一-C1-C6烷基氨基”代表其中氨基与上述C1-C6烷基结合的基团，优选甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基或丁氨基，更优选甲氨基或乙氨基。
在上式的取代基团A的定义中“二-C1-C6烷基氨基”代表其中两个上述C1-C6烷基与一个氨基结合的基团，例如优选二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基或二丁基氨基，更优选二甲基氨基或二乙基氨基。
在上式的取代基团A的定义中“C1-C6脂族酰氨基”代表其中羰基与C1-C6烷基结合并且该羰基也与氨基结合的基团，可以是例如乙酰氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基，优选乙酰氨基、乙基羰基氨基或丙基羰基氨基。
本发明的具有通式(I)的化合物优选具有通式(I’)的化合物或具有通式(I”)的化合物。
在本发明的具有通式(I)的化合物中，A优选为羧基。
B优选氢原子。
n优选0。
V优选亚甲基。
W优选可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基，更优选可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基或亚吡啶基，还更优选可任选被1或2个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基或亚吡啶基。
X优选C1-C8亚烷基、碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基、C6-C10亚芳基、5-7元杂环基或稠环杂环基，更优选5-7元杂环基。
Y优选选自下列的任一种基团：亚苯基、可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基和可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，更优选亚苯基或可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基、亚吡啶基或亚吲哚基，还更优选亚苯基或亚吡啶基。
Z优选可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳氧基，更优选苯氧基。
在本发明的具有通式(I’)的化合物中，R1优选氢原子。
R2优选氢原子、甲基或乙基。
R3优选氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
R4优选氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基或甲氧基。
R5优选氢原子或氟原子。
在本发明的具有通式(I”)的化合物中，R6优选氢原子、甲基或乙基。
R7优选氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
R8优选正丙基、正丁基或异丁基。
上文描述的“其药理学上可接受的盐”指可通过含酸性基团或碱性基团的具有本发明通式(I)的化合物反应制备的盐，可分别通过与碱或酸反应制备成碱盐或酸盐。下文描述这样的盐。
具有本发明通式(I)的化合物药理学上可接受的“碱盐”优选碱金属盐如钠盐、钾盐或锂盐；碱土金属盐如镁盐或钙盐；有机碱盐如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己基胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷并吡啶盐或甲基吡啶盐，或者氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。盐优选碱金属盐。
具有本发明通式(I)的化合物的药理学上可接受的“酸盐”优选无机酸盐，例如氢卤化物(如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物或氢碘化物)、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如低级烷基硫酸盐(如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐)、芳基磺酸盐(如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；或氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐，最优选氢卤化物。
上文描述的“其药理学上可接受的前药”是在体内生理条件下通过酶、胃酸等的作用转化为化合物(I)的化合物，也就是通过酶氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物，或者通过胃酸诱导的水解转化为化合物(I)的化合物。
当化合物(I)具有羧基时，上文描述的前药是可通过此类羧基酯化或酰胺化衍生的化合物(例如，由化合物(I)的羧基通过乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化衍生的化合物)等。
这些化合物可通过已知方法用化合物(I)制备。
而且，作为本发明化合物(I)的前药，还可包括文献(1990年Hirokawa Shoten出版的“Development of medicine”7卷，Moleculardesign，163-198页)描述并在生理条件下裂解为化合物(I)的各种衍生物。
当本发明化合物接触大气或再结晶时，它们可吸收水份或者水份吸附其上形成水合物。本发明包括此类水合物。
本发明化合物还包括用同位素标记(例如，3H、14C、35S等)的相应化合物。
当本发明化合物的结构中含有不对称碳原子时，这些化合物可因不对称碳原子而以旋光异构体存在。在本发明中，单一旋光异构体和旋光异构体混合物都用单一化学式表示。本发明既包括个别旋光异构体也包括其任何比例的混合物。
具有本发明通式(I)的化合物的优选实例是，例如下表1、2、3和4显示的通式(I-1)、(I-2)、(I’-1)或(I”-1)的化合物，但本发明的范围不应只限于这些化合物。
下表中缩写的含义如下文显示。虚线(---)代表单键或双键，采用哪一种键理论上由被取代原子的性质决定。
N              直链
I              异
C              环
Me             甲基
MeO            甲氧基
Et             乙基
Bn             苄基
Bu             丁基
Hex            己基
Ph             苯基
(表1)
Figure S2006800221262D00221
  化合物编号   R   J   K   L   U   V
  1-11-21-31-41-51-61-71-81-91-101-111-121-131-141-151-161-171-181-191-201-211-221-231-241-25   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   SSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNNNNNCHCHCHCHCH   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH-CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH-
  1-261-271-281-291-301-311-321-331-341-351-361-371-381-391-401-411-421-431-441-451-461-471-481-491-501-511-521-531-541-551-561-571-581-591-60   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   NNNNNNNNNNNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNNNNN   SSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH-CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH-
  1-611-621-631-641-651-661-671-681-691-701-711-721-731-741-751-761-771-781-791-801-811-821-831-841-851-861-871-881-891-901-911-921-931-941-95   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHNNNNNNNNNNNNNNN   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNOOOOOOOOOOOOOOO   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOONNNNNNNNNNNNNNN   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMe   -N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH-SSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH
  1-961-971-981-991-1001-1011-1021-1031-1041-1051-1061-1071-1081-1091-1101-1111-1121-1131-1141-1151-1161-1171-1181-1191-1201-1211-1221-1231-1241-1251-1261-1271-1281-1291-130   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSOOOOO   -CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH-SSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH
  1-1311-1321-1331-1341-1351-1361-1371-1381-1391-1401-1411-1421-1431-1441-1451-1461-1471-1481-1491-1501-1511-1521-1531-1541-1551-1561-1571-1581-1591-160   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NMeNMeNMeNMeNMeNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   CHCHCHCHCH-CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--CH＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH--N＝CH-SSSSSOOOOONMeNMeNMeNMeNMe
在上文描述的表1中，优选的本发明化合物(I-1)包括示例化合物编号1-3：
1-({4-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-8：
1-{4-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-17：
1-({5-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-22：
1-({6-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-28：
1-({5-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-33：
1-({5-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-43：
1-({4-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
示例化合物编号1-48：
1-({4-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-57：
1-({5-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-62：
1-({6-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-68：
1-({5-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-73：
1-({5-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-82：
1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-83：
1-({4-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-84：
1-{4-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-88：
1-({4-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-97：
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-102：
1-({6-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-107：
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-108：
1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-109：
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-113：
1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-122：
1-({4-[5-(4-异丁基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-123：
1-({4-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-124：
1-({4-[5-(4-苯氧基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-128：
1-({4-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-137：
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)异唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-142：
1-({6-[5-(4-异丁基苯基)异唑-3-基]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-147：
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-148：
1-{5-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号1-149：
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)异唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
示例化合物编号1-153：
1-({5-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
更优选的化合物是示例化合物编号1-83、1-84、1-88、1-97、1-102、1-108、1-109、1-113、1-123、1-124、1-137、1-142和1-148的化合物。
(表2)
  化合物编号   R   J   K   L   U   V   m
  2-12-22-32-42-52-62-72-82-92-102-112-122-132-142-152-162-172-182-192-202-212-222-232-242-252-262-272-282-292-302-312-322-33   n-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   SSSSSSSSSSOOOOOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCH   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSS   222223333322222333332222233333222
  2-342-352-362-372-382-392-402-412-422-432-442-452-462-472-482-492-502-512-522-532-542-552-562-572-582-592-602-612-622-632-642-652-662-672-68   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCH   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSSSS   SSSSSSSOOOOOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCH   22333332222233333222223333322222333
  2-692-702-712-722-732-742-752-762-772-782-792-802-812-822-832-842-852-862-872-882-892-902-912-922-932-942-952-962-972-982-992-1002-1012-1022-103   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   SSOOOOOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSSSSSSOOO   33222223333322222333332222233333222
  2-1042-1052-1062-1072-1082-1092-1102-1112-1122-1132-1142-1152-1162-1172-1182-1192-1202-1212-1222-1232-1242-1252-1262-1272-1282-1292-1302-1312-1322-1332-1342-1352-1362-1372-138   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NNNNNNNNNNNNNNNNNOOOOOOOOOOOOOOOOOO   OOOOOOOOOOOOOOOOONNNNNNNNNNNNNNNNNN   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSSSSSSOOOOOOOO   OOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   22333332222233333222223333322222333
  2-1392-1402-1412-1422-1432-1442-1452-1462-1472-1482-1492-1502-1512-1522-1532-1542-1552-1562-1572-1582-1592-1602-1612-1622-1632-1642-1652-1662-1672-1682-1692-1702-1712-1722-173   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   OONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHSSSSSSSSSSOOOOOOOOOONMeNMeNMe   33222223333322222333332222233333222
  2-1742-1752-1762-1772-1782-1792-1802-1812-1822-1832-1842-1852-1862-1872-1882-1892-1902-1912-1922-1932-1942-1952-1962-1972-1982-1992-2002-2012-2022-2032-2042-2052-2062-2072-208   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-Hex   NNNNNNNCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   CHCHCHCHCHCHCHSSSSSSSSSSOOOOOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMe   NMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   22333332222233333222223333322222333
  2-2092-2102-2112-2122-2132-2142-2152-2162-2172-2182-2192-2202-2212-2222-2232-2242-2252-2262-2272-2282-2292-2302-2312-2322-2332-2342-2352-2362-2372-2382-2392-240   PhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBnn-Bui-Buc-HexPhOBn   CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   NMeNMeCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH   CHCHSSSSSSSSSSOOOOOOOOOONMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMeNMe   33222223333322222333332222233333
在上文描述的表2中，优选的本发明化合物(I-2)包括：
示例化合物编号2-33：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-38：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-43：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-48：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-93：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-98：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-103：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-108：
1-{2-[3-(4-环己基苯基)异唑-5-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-153：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)1，2，4-二唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-158：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-163：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)1，2，4-二唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-168：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-213：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-218：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号2-223：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，和
示例化合物编号2-228：
1-{2-[5-(4-环己基苯基)异唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸，
更优选的化合物是示例化合物编号为2-43、2-48、2-103、2-108、2-163、2-168、2-223和2-228的化合物。
(表3)
Figure S2006800221262D00391
  化合物编号   R1   R2   R3   R4   R5
  3-13-23-33-43-53-63-73-83-9   HHHHHHHHH   HHHHHHHHH   HHFFClClHHF   HHHHHHMeOMeOMeO   HFHFHFHFH
  3-103-113-123-133-143-153-163-173-183-193-203-213-223-233-243-253-263-273-283-293-303-313-323-333-343-353-363-373-383-393-403-413-423-433-44   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe   FClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHH   MeOMeOMeOFFFFFFClClClClClClHHHHHHMeOMeOMeOMeOMeOMeOFFFFFFClCl   FHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHF
  3-453-463-473-483-493-503-513-523-533-543-553-563-573-583-593-603-613-623-633-643-653-663-673-683-693-703-713-723-733-743-753-763-773-783-79   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMe   MeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtHHHHHHH   FFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClH   ClClClClHHHHHHMeOMeOMeOMeOMeOMeOFFFFFFClClClClClClHHHHHHMeO   HFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFH
  3-803-813-823-833-843-853-863-873-883-893-903-913-923-933-943-953-963-973-983-993-1003-1013-1023-1033-1043-1053-1063-1073-1083-1093-1103-1113-1123-1133-114   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEt   HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH   HFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClClHHFFClCl   MeOMeOMeOMeOMeOFFFFFFClClClClClClHHHHHHMeOMeOMeOMeOMeOMeOFFFFFF   FHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHFHF
  3-1153-1163-1173-1183-1193-120   EtEtEtEtEtEt   HHHHHH   HHFFClCl   ClClClClClCl   HFHFHF
在上文描述的表3中，优选的本发明化合物(I’-1)包括示例化合物编号3-1：
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例5)，
示例化合物编号3-25：
1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例12)，
示例化合物编号3-27：
1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例11)，
示例化合物编号3-49：
1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例13)，
示例化合物编号3-50：
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例17)，
示例化合物编号3-51：
1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例14)，
示例化合物编号3-52：
1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例20)，
示例化合物编号3-53：
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例15)，
示例化合物编号3-54：
1-(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例16)，
示例化合物编号3-55：
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例21)，
示例化合物编号3-61：
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例10)，
示例化合物编号3-62：
1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例18)，
示例化合物编号3-63：
1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(2-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号3-64：
1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号3-65：
1-[(5-{5-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号3-66：
1-[(5-{5-[3-氯-4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号3-67：
1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例19)，
示例化合物编号3-69：
1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号3-73：
1-({3-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
示例化合物编号3-97：
1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例22)，
更优选的化合物是示例化合物编号为3-25、3-27、3-49、3-50、3-51、3-52、3-53、3-54、3-55、3-61和3-67的化合物。
(表4)
  化合物编号   R6   R7   R8
  4-14-24-34-44-54-64-74-84-94-104-114-124-134-144-154-164-174-184-194-204-21   HHHHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMe   HHHMeMeMeFFFClClClCF3CF3CF3HHHMeMeMe   PrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBu
  4-224-234-244-254-264-274-284-294-304-314-324-334-344-354-364-374-384-394-404-414-424-434-444-45   MeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEtEt   FFFClClClCF3CF3CF3HHHMeMeMeFFFClClClCF3CF3CF3   PrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBuPrBuiBu
在上文描述的表4中，优选的本发明化合物(I”-1)包括示例化合物编号4-6：
1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例28)，
示例化合物编号4-9：
1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例23)，
示例化合物编号4-12：
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例26)，
示例化合物编号4-21：
1-{5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例27)，
示例化合物编号4-22：
1-({5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号4-23：
1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号4-24：
1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号4-27：
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例24)，
示例化合物编号4-36：
1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例29)，
示例化合物编号4-37：
1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号4-38：
1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
示例化合物编号4-39：
1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例30)，和
示例化合物编号4-42：
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例25)，
更优选的化合物是示例化合物编号为4-6、4-9、4-12、4-21、4-27、4-36和4-42的化合物。
[发明的优点]
因为本发明化合物具有优异的免疫抑制活性而且毒性低，所以本发明化合物可用作与哺乳动物(特别是人)免疫系统的抑制有关的疾病的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)。
[实施本发明的最佳方式]
可根据下文描述的方法制备具有本发明通式(I)的化合物。
下文描述的制备方法总体根据已知的方法建立。关于已知的方法，可参阅例如描述于“Organic Functional Group Preparation”，第2版，Academic Press，Inc.，1989和“Comprehensive OrganicTransformations”，VCH Publishers Inc.，1989等的方法。
方法A是制备具有通式(I)的化合物的方法。
方法A
Figure S2006800221262D00511
在以上反应流程中，A、B、V、W、X、Y、Z和n具有上文标明的相同含义。步骤
LG代表有机合成化学领域称为离去基团的基团，可以是例如卤素原子或式-O-S(O)2Rc基团(其中Rc是甲氧基、可任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或可任选被1-3个选自卤素原子和甲基的取代基取代的苯基)，优选氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
AP代表其中A定义标明的官能团受保护基团的保护成为有机合成化学认为合适的形式的基团，此类保护基团P可以是例如参阅“Protective Groups in Organic Synthesis third edition”(Green，T.W.和Wuts，P.G.M.编辑，John Wiley and Sons，Inc.，1999)的保护基团。
在A是羧基的情况下，此类保护基团P优选低级烷基如甲基、乙基、丙基等，特别优选乙基。
在A是膦羧基的情况下，此类保护基团P优选低级烷基如甲基或乙基；烯丙基或2，2，2-三氯乙基，特别优选烯丙基。
A是磺基时，此类保护基团P优选苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基，特别优选苯基。
在A是1H-四唑-5-基的情况下，此类保护基团P优选三苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基或二(对甲氧基苯基)苯基甲基，特别优选三苯基甲基。
步骤A1
步骤A1是将通式(II)化合物的羟基转化为离去基团制备通式(III)化合物的方法。
通过使通式(II)化合物与卤化剂或磺酰化剂反应完成本方法，优选在溶剂中与卤化剂进行反应。
上文描述的卤化剂可以是，例如三卤化磷如三氯化磷或三溴化磷；或膦的组合，由三芳基膦(包括三苯基膦和三低级烷基膦如三丁基膦)与单分子卤素(如溴或碘)或卤素等价物(如四氯化碳、四溴化碳或六氯丙酮)组成，优选三芳基膦和卤素等价物的组合，特别优选三苯基膦和四溴化碳的组合。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-60℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂种类而不同，但通常为15分钟-3小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，可通过常规处理从反应混合物中分离本反应的所需化合物。所需化合物可如下获得，例如，如果需要可中和反应混合物，或者当反应混合物中存在不溶物时过滤反应混合物，用水不混溶的有机溶剂如甲苯萃取中和的溶液或滤液，将所得有机层用水洗涤，分离含所需化合物的有机层，然后减压蒸发有机溶剂。
如果需要，可将由此得到的所需产物通过常规处理进一步分离和纯化，例如通过再结晶、再沉淀或通过常用于分离和纯化有机化合物的常规方法(例如，用载体如硅胶、氧化铝或镁和硅胶组成的Florisil吸收柱层析；用Sephadex LH-20(Pharmacia Co.，Ltd.产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Hass Co.，Ltd.产品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Chemicals Co.，Ltd.产品)分配柱层析；离子交换层析；或者用硅胶或烷基化硅胶正相或反相柱层析，优选硅胶柱层析)。
步骤A2
步骤A2是用通式(IV)化合物取代通式(III)化合物的离去基团LG制备通式(V)化合物的方法。
本方法在溶剂中在碱的存在下进行。
用于上述反应的碱可以是，例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丁胺等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等；碱金属碳酸盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等，优选三烷基胺，特别优选N，N-二异丙基乙胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-3小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤A3
步骤A3是制备通式(I)化合物的方法对通式(V)化合物的取代基AP进行脱保护反应。
在本方法中脱保护反应条件根据用于制备取代基AP的保护基团而不同，其中取代基A保持在受保护的条件下。在下文中，描述如在取代基A是羧基和取代基AP是低级烷基酯基团的情况下的通用制备方法。
本方法在含水溶剂中在碱的存在下进行。
用于上述反应的碱可以是，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等；或金属烷醇盐如甲醇锂、甲醇钠或乙醇钠，优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化锂。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或二氧六环；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；水；或水和上述溶剂的混合物，优选醚、醇和水的混合物，特别优选四氢呋喃、甲醇和水的混合物。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-3小时，优选30分钟-2小时。
而且，即使在取代基不是本方法具体标明的取代基的情况下，本方法也可根据例如描述于“Protective Groups in Organic Synthesisthird edition”(Green，T.W.和Wuts，P.G.M.编辑，John Wiley and Sons，Inc.，1999)等的方法实施。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法A应用的制备通式(II)化合物的方法根据取代基X的性质而不同。在下文中，描述例如在取代基X是二唑环或异唑环的情况下的通用制备方法。
方法B是制备包括在通式(II)化合物中的通式(II-1)化合物的方法，其中取代基X是二唑环。
方法B
Figure S2006800221262D00541
在以上反应流程中，V、W、Y和Z具有如上文标明的相同含义。
LG具有如上文标明的相同含义或者代表羟基，
P代表羟基保护基团。此类羟基保护基团是例如，参阅“ProtectiveGroups in Organic Synthesis third edition”(Green，T.W.和Wuts，P.G.M.编辑，John Wiley and Sons，Inc.，1999)的羟基保护基团等，可优选三烷基甲硅烷基如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；取代的甲基醚基如甲氧基甲基、四氢吡喃基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；或酰基如乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。此类保护基团优选三烷基甲硅烷基，特别优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
步骤B1
步骤B1是在通式(VI)化合物上进行羟胺加成反应制备通式(VII)化合物的方法。
本方法可通过在溶剂中使通式(VI)化合物与羟胺或羟胺等价物反应完成。
羟胺等价物可以是羟胺溶液如羟胺水溶液、羟胺和甲醇的混合溶液、羟胺和乙醇的混合溶液等；或者羟胺盐(如盐酸羟胺、磷酸羟胺、硫酸羟胺等)和三低级烷基胺(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或三丁胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等)的组合，优选羟胺溶液，特别优选羟胺水溶液。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚(如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等)或醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)，优选醇，特别优选乙醇。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-80℃，优选30℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤B2
步骤B2是使通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应制备通式(IX)化合物的方法。
在下文中，描述在(1)通式(VIII)化合物中的取代基LG是羟基和(2)通式(VIII)化合物中的取代基LG不是羟基的情况下的制备方法。(1)通式(VIII)化合物中的取代基LG是羟基的情况。
通过在溶剂中，在缩合剂的存在下使通式(VII)化合物与通式(VIII)化合物反应完成本方法。
用于上述反应的缩合剂可以是，例如碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSCI)等；或者O-苯并三唑如BOP[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐]、HBTU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐]、HATU[O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐]等，优选碳二亚胺，特别优选N，N’-二环己基碳二亚胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；或者苯如苯、甲苯或二甲苯，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常为-20℃-40℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
(2)通式(VIII)化合物中的取代基LG不是羟基的情况。
通过在惰性溶剂中，在碱的存在下使通式(VII)化合物与通式(XIII)化合物反应完成本方法。
取代基LG优选氯原子。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丁胺等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选三烷基胺，特别优选N，N-二异丙基乙胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；或者苯如苯、甲苯或二甲苯等，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常为-20℃-40℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤B3
步骤B3是用通式(IX)化合物制备通式(X)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(IX)化合物与碱反应完成本方法。
用于上述反应的碱可以是四-低级烷基氟化铵如四丁基氟化铵、苄基三甲基氟化铵、苄基三乙基氟化铵等；三-低级烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或三丁胺；吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等；或碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾等，优选四-低级烷基氟化铵，特别优选四丁基氟化铵。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-80℃，优选30℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤B4
步骤B4是脱除通式(X)化合物羟基的保护基团P制备通式(II-1)化合物的方法。
脱除保护基团P的方法根据所用保护基团的性质而不同，但通常根据描述于“Protective Groups in Organic Synthesis third edition”(Green，T.W.和Wuts，P.G.M.编辑，John Wiley and Sons，Inc.，1999)等的羟基脱保护方法进行。
在下文中，描述在保护基团是三烷基甲硅烷基的情况下的通用制备方法。本方法通过在溶剂中使通式(X)化合物与氟阴离子等价物反应完成。
用于上述反应的氟阴离子等价物可以是例如四烷基氟化铵如四丁基氟化铵或苄基三甲基氟；氢氟酸-胺复合物如氢氟酸-三乙胺复合物或氢氟酸-吡啶复合物，优选四烷基氟化铵，特别优选四丁基氟化铵。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-80℃，优选30℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法C是制备包括在通式(II)化合物中的通式(II-2)化合物的方法，其中取代基X是异唑环。
方法C
在以上反应流程中，V、P、W、Y和Z具有如上文标明的相同含义。
Hal代表卤素原子。
步骤C1
步骤C1是将通式(XI)化合物的甲酰基转化为二卤代乙烯基制备通式(XII)化合物的方法。
通过在溶剂中使通式(XI)化合物与偕-二卤代亚甲基化剂反应完成本方法。
用于本方法的偕-二卤代亚甲基化剂可以是膦的合成物，由三芳基膦(包括三苯基膦)和三-低级烷基膦(如三丁基膦)与四卤化碳(如四氯化碳、四溴化碳或四碘化碳)组成；或者磷酸二-低级烷基·(三卤化甲基)酯(如磷酸二乙基·(三氯甲基)酯、磷酸二乙基·(三溴甲基)酯、磷酸二甲基·(三氯甲基)酯或磷酸二甲基·(三溴甲基)酯)与烷基锂(如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂)的合成物，优选三芳基膦和四卤化碳的合成物，特别优选三苯基膦和四溴化碳的合成物。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-60℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤C2
步骤C2是将通式(XII)化合物的二卤代乙烯基转化为乙炔基制备通式(XIII)化合物的方法。
通过在溶剂中使化合物(XII)与烷基金属反应完成本方法。
用于上述反应的烷基金属可以是例如烷基锂如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；或烷基钠如甲基钠、丁基钠、仲丁基钠等，优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或苯如苯、甲苯、二甲苯等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为-100℃-0℃，优选-78℃--45℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤C3
步骤C3是使通式(XIII)化合物与通式(XIV)化合物反应制备通式(XV)化合物的方法。
可通过在溶剂中使两种化合物与碱反应完成本方法。制备通式(XIV)化合物的通用方法描述于文献J.Org.Chem.，45，3916(1980)和Acta.Chemica，Scandinavica，426(1987)，这些化合物很容易用熟知的化合物合成。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丁胺等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选三烷基胺，特别优选三乙胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等；或者卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；优选酯，特别优选乙酸乙酯。
用于上述反应的反应温度通常为-20℃-80℃，优选0℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为5小时-72小时，优选24小时-48小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤C4
步骤C4是脱除通式(XV)化合物羟基的保护基团P制备通式(II-2)化合物的方法。
可按照方法B步骤B4描述的相同方法进行本方法。
用于方法B的制备通式(VI)化合物的方法根据取代基W的性质而不同。在下文中，描述通用制备步骤，例如，用于取代基W是噻吩环或呋喃环的情况的方法D，以及用于取代基W是含稠合结构的基团如分别是4，5，6，7-四氢苯并噻吩环或4，5，6，7-四氢苯并呋喃环的情况的方法E。
方法D
方法D是制备包括在通式(VI)化合物中的通式(VI-1)化合物的方法，其中取代基W是噻吩环或呋喃环。
Figure S2006800221262D00621
在上文反应流程中，Hal代表如上描述的卤素原子，优选溴原子或碘原子，Q代表氧原子或硫原子，P代表如上描述的羟基保护基团。
步骤D1
步骤D1是将通式(XVI)化合物的甲酰基转化为羟甲基制备通式(XVII)化合物的方法。
通过使化合物(XVI)与还原剂在溶剂中反应完成本方法。另外，许多用作起始化合物的通式(XVI)化合物都可市售获得，很容易用众所周知的制备方法合成。
用于上述反应的还原剂可以是例如铝氢化物如氢化铝锂、氢化铝钠或二异丁基氢化铝；硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠或硼烷，优选硼氢化物，特别优选硼氢化钠。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选醇，特别优选甲醇。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤D2
步骤D2是用适当的羟基保护基团保护通式(XVII)化合物的羟基制备通式(XVIII)化合物的方法。用于本反应的保护基团无特殊限制，前提是它对后续过程的反应无不良作用，另外可容易脱除，优选三烷基硅烷。下文描述在用三烷基硅烷作为保护基团的情况下的通用制备方法。
可在溶剂中，在合适的碱存在下，通过使通式(XVII)化合物与硅烷化剂反应完成本方法。
用于上述反应的硅烷化剂可以是例如三烷基氯硅烷如三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；或三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯如三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯或叔三氟甲磺酸丁基二苯基甲硅烷基酯，优选三烷基氯硅烷，特别优选叔丁基二甲基氯硅烷。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等；咪唑如咪唑、2-甲基咪唑等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选咪唑，特别优选咪唑。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤D3
步骤D3是将通式(XVIII)化合物的卤素原子转化为腈基制备通式(VI-1)化合物的方法。
本方法可根据两种方法进行，一种方法是将通式(XVIII)化合物的卤素原子直接转化为腈基(步骤D3a)，另一种方法是将化合物(XVIII)衍生为甲酰基化合物(XI-1)，接着通过肟化反应和脱水反应将甲酰基转化为腈基(步骤D3b)。在下文中，分别描述这些过程。
步骤D3a
步骤D3a是将通式(XVIII)化合物的卤素原子转化为腈基制备通式(VI-1)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XVIII)化合物与适当的氰化剂反应完成本方法。
用于本反应的氰化剂可以是例如铜化合物如氰化铜；或钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯、二氯·双(三苯基膦)合钯等)与金属氰化物(如氰化锌、氰化三甲基硅烷或氰化三丁基锡)的组合，优选氰化铜或四(三苯基膦)合钯和氰化锌的组合，特别优选氰化铜。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常为20℃-180℃，优选100℃-140℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为2小时-12小时，优选3小时-10小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤D3b
步骤D3b-1
步骤D3b-1是将通式(XVIII)化合物的卤素原子转化为甲酰基制备通式(XI-1)化合物的方法。
本方法也可用作制备通式(XI)化合物的通用步骤，该化合物用作上文描述的方法C的原料。
通过在通式(XVIII)化合物上进行卤素-金属交换，接着将所得产物在溶剂中与合适的甲酰化剂反应完成本方法。
用于上述反应的金属化剂可以是例如金属如金属锂、金属镁、金属锌等；或烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于本反应的甲酰化剂可以是甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰哌啶等；甲酸酯如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯等，优选甲酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如甲苯、二甲苯等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为-100℃-0℃，优选-78℃--45℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤D3b-2
步骤D3b-2是将通式(XI-1)化合物的甲酰基转化为肟基制备通式(XIX)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XI-1)化合物与羟胺或羟胺等价物反应完成本方法。
羟胺等价物可以是羟胺溶液如羟胺水溶液、羟胺和甲醇的混合溶液、羟胺和乙醇的混合溶液等；或者羟胺盐(如盐酸羟胺、磷酸羟胺、硫酸羟胺等)和三-低级烷基胺(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或三丁胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等)的组合，优选羟胺盐与三-低级烷基胺的组合，特别优选盐酸羟胺与三乙胺的组合。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常为0℃-80℃，优选20℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-5小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤D3b-3
步骤D3b-3是将通式(XIX)化合物的肟基转化为腈基制备通式(VI-1)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XIX)化合物与适当的脱水剂反应完成本方法。
用于上述反应的脱水剂可以是碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSCI)等；磷化合物如五氧化二磷或三氯氧化磷；或亚硫酰氯等，优选碳二亚胺，特别优选N，N’-二环己基碳二亚胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯、二甲苯，优选芳族烃，特别优选甲苯。
用于上述反应的反应温度通常为20℃-150℃，优选60℃-110℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为2小时-24小时，优选6小时-12小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法E
方法E是制备包括在通式(VI)化合物中的通式(VI-2)化合物的方法，其中取代基W是含稠合结构如4，5，6，7-四氢苯并噻吩环或4，5，6，7-四氢苯并呋喃环的基团。
Figure S2006800221262D00671
在以上反应流程中，P和Q具有上文标明的相同含义，m代表整数1或2。
步骤E1
步骤E1是将通式(XX)化合物的羰基转化为羟基制备通式(XXI)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XX)化合物与适当的还原剂反应完成本方法。另外，在用作起始化合物的通式(XX)化合物中，其中m是2的化合物可市售购买很容易得到。而且，其中m是1的化合物也可根据文献J.Am.Chem.Soc.，127(10)，3248-3249(2005)描述的制备方法合成。
用于上述反应的还原剂可以是例如氢化铝如氢化铝锂、氢化铝钠或二异丁基氢化铝；硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠或硼烷，优选硼氢化物，特别优选硼氢化钠。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选醇，特别优选甲醇。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤E2
步骤E2是用适当的羟基保护基团保护通式(XXI)化合物的羟基制备通式(XXII)化合物的方法。用于本反应的此类保护基团无特殊限制，前提是它对后续过程的反应无不良作用，另外容易脱除，优选三烷基硅烷。下文描述在用三烷基硅烷作为保护基团的情况下的通用制备方法。
可在溶剂中，在合适的碱存在下，使通式(XXI)化合物与硅烷化剂反应实施本方法。
用于上述反应的硅烷化剂可以是例如三烷基氯硅烷如三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；或三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯如三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯或三氟甲磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯，优选三烷基氯硅烷，特别优选叔丁基二苯基氯硅烷。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等；咪唑如咪唑、2-甲基咪唑等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选咪唑，特别优选咪唑。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-100℃，优选0℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤E3
步骤E3是将甲酰基引入通式(XXII)化合物内制备通式(XXIII)化合物的方法。
可通过使通式(XXII)化合物与强碱反应，接着使所得产物与适当的甲酰化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的强碱可以是例如烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；或碱金属氨基化物如二异丙基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基钾等，优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于本反应的甲酰化剂可以是甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰哌啶等；甲酸酯如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯等，优选甲酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如甲苯、二甲苯等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为-100℃-0℃，优选-78℃-0℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤E4
步骤E4是将通式(XXIII)化合物的甲酰基转化为肟基制备通式(XXIV)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XXIII)化合物与羟胺或羟胺等价物反应完成本方法，可按照步骤D3b-2描述的相同方法进行。
步骤E5
步骤E5是将通式(XXIV)化合物的肟基转化为腈基制备通式(VI-2)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XXIV)化合物与适当的脱水剂反应完成本方法，可按照步骤D3b-2描述的相同方法进行。
方法F
方法F是制备包括在通式(VI)化合物中的通式(VI-3)化合物的方法，其中取代基W是噻吩环或呋喃环，另外这些环被烷基如取代基R取代。
Figure S2006800221262D00701
在以上反应流程中，Hal代表如上描述的卤素原子，优选溴原子或碘原子，Q代表氧原子或硫原子，P代表如上描述的羟基保护基团，Rd代表C1-C6烷基。
步骤F1
步骤F1是将通式(XXV)化合物的卤素原子转化为烷基制备通式(XXVI)化合物的方法。
可在溶剂中通过通式(XXV)化合物与烷化剂反应完成本方法。另外，许多用作起始化合物的通式(XXV)化合物可根据上文描述的方法D合成。
用于上述反应的烷化剂可以是，例如镍催化剂(如[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍、双(三苯基膦)二氯化镍或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化镍)与格氏试剂(如烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁)的组合，或者钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯或二氯化双(三苯基膦)合钯)与烷基硼酸(如一-烷基硼酸、一-烷基硼酸酯、二烷基硼酸或二烷基硼酸酯)的组合，优选镍催化剂与格氏试剂的组合，特别优选[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍与烷基溴化镁的组合。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常为-23℃-60℃，优选-10℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选1小时-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤F2
步骤F2是将通式(XXVI)化合物的氢原子转化为甲酰基制备通式(XXVII)化合物的方法。
可通过使通式(XXVI)化合物与适当的碱反应，接着将所得产物与甲酰化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的碱可以是，例如烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂；或金属氨基化物如二异丙基氨基化锂、六甲基二甲硅烷基氨基化锂或六甲基二甲硅烷基氨基化钾，优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于本反应的甲酰化剂可以是甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲酰基吡咯烷或1-甲酰基哌啶；或异氰化物如叔丁基异氰化物、1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物等，优选甲酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常在-78℃至室温之间，优选-78℃-0℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤F3
步骤F3是将通式(XXVII)化合物的甲酰基转化为肟基制备通式(XXVIII)化合物的方法。
可通过在溶剂中使通式(XXVII)化合物与羟胺或羟胺等价物反应完成本方法。
羟胺等价物可以是羟胺溶液如羟胺水溶液，羟胺和甲醇的混合溶液，羟胺和乙醇的混合溶液等；或羟胺盐(如盐酸羟胺、磷酸羟胺、硫酸羟胺等)与三-低级烷基胺(如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或三丁胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等)的组合，优选羟胺盐和三-低级烷基胺的组合，特别优选盐酸羟胺与三乙胺的组合。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等；或醇如甲醇、乙醇或异丙醇，优选卤化烃，特别优选二氯甲烷。
用于上述反应的反应温度通常在0℃-80℃，优选20℃-60℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-5小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤F4
步骤F4是将通式(XXVIII)化合物的肟基转化为腈基制备通式(VI-3)化合物的方法。
可通过使通式(XXVIII)化合物与适当的脱水剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的脱水剂可以是碳二亚胺如N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSCI)等；磷化合物如五氧化二磷或三氯氧化磷；或亚硫酰氯等，优选碳二亚胺，特别优选N，N’-二环己基碳二亚胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；或醚如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，优选芳族烃，特别优选甲苯。
用于上述反应的反应温度通常在20℃-150℃，优选60℃-110℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为2小时-24小时，优选6小时-12小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法G
方法G是制备包括在通式(VI)化合物中的通式(VI-4)化合物的方法，其中取代基W是吡啶环。
Figure S2006800221262D00741
在以上反应流程中，Hal代表如上描述的卤素原子，优选溴原子或碘原子，P代表如上描述的羟基保护基团。
步骤G1
步骤G1是将通式(XXIX)化合物的2-位卤素原子转化为甲酰基制备通式(XXX)化合物的方法。
可在通式(XXIX)化合物上进行卤素-金属交换，接着将所得产物与合适的甲酰化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的金属化剂可以是例如金属如金属锂、金属镁、金属锌等；或烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于本反应的甲酰化剂可以是甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲酰基哌啶等；或甲酸酯如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯等，优选甲酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如甲苯、二甲苯等，优选芳族烃，特别优选甲苯。
用于上述反应的反应温度通常在-100℃-0℃，优选-78℃--45℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-5小时，优选30分钟-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤G2
步骤G2是将通式(XXX)化合物的甲酰基转化为羟甲基制备通式(XXXI)化合物的方法。
可通过使通式(XXX)化合物与还原剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的还原剂可以是例如氢化铝如氢化铝锂、氢化铝钠或二异丁基氢化铝；硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠或硼烷，优选硼氢化物，特别优选硼氢化钠。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选醇，特别优选甲醇。
用于上述反应的反应温度通常在-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤G3
步骤G3是用合适的羟基保护基团保护通式(XXXI)化合物的羟基制备通式(XXXII)化合物的方法。用于本反应的保护基团无特殊限制，前提是它对后续过程的反应无不良作用，另外可容易脱除，优选三烷基硅烷。下文描述在用三烷基硅烷作为保护基团的情况下的通用制备方法。
可通过使通式(XXXI)化合物与硅烷化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的硅烷化剂可以是例如三烷基氯硅烷如三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；或三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯如三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯或三氟甲磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯，优选三烷基氯硅烷，特别优选叔丁基二甲基氯硅烷。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等；咪唑如咪唑或2-甲基咪唑；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选咪唑，特别优选咪唑。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常在-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤G4
步骤G4是将通式(XXXII)化合物的卤素原子转化为腈基制备通式(VI-4)化合物的方法。
可使通式(XXXII)化合物与适当的氰化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于本反应的氰化剂可以是例如铜化合物如氰化铜；或钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯、二氯化双(三苯基膦)合钯、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等)与金属氰化物(如氰化锌、氰化三甲基硅烷或氰化三丁基锡)的组合，优选钯催化剂和氰化锌的组合，特别优选[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯与氰化锌的组合。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；优选酰胺，特别优选N-甲基-2-吡咯烷酮。
用于上述反应的反应温度通常在20℃-180℃，优选80℃-120℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法H
方法H是制备包括在通式(VI)化合物中的通式(VI-5)化合物的方法，其中取代基W是吡啶环，另外该环被烷基作为取代基取代。
Figure S2006800221262D00771
在以上反应流程中，Re与Rf相同或不同，各自代表C1-C6烷基，优选甲基或乙基，P代表如上描述的羟基保护基团。
步骤H1
步骤H1是将通式(XXXIII)化合物的甲酰基转化为羟甲基制备通式(XXXIV)化合物的方法。另外，至于用作起始化合物的通式(XXXIII)化合物，可用市售获得的6-甲酰基-2-(甲硫基)烟腈等(MaybridgeChemicals Ltd.)。
可在溶剂中使通式(XXXIII)化合物与还原剂反应完成本方法。
用于上述反应的还原剂可以是例如氢化铝如氢化铝锂、氢化铝钠或二异丁基氢化铝；硼氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠或硼烷，优选硼氢化物，特别优选硼氢化钠。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选醇，特别优选甲醇。
用于上述反应的反应温度通常在-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-2小时，优选30分钟-1小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤H2
步骤H2是用适当的羟基保护基团保护通式(XXXIV)化合物的羟基制备通式(XXXV)化合物的方法。用于本反应的保护基团无特殊限制，前提是它对后续过程的反应无不良作用，另外可容易脱除，优选三烷基硅烷。下文描述在用三烷基硅烷作为保护基团的情况下的通用制备方法。
可在溶剂中，在合适的碱存在下使通式(XXXIV)化合物与硅烷化剂反应实施本方法。
用于上述反应的硅烷化剂可以是例如三烷基氯硅烷如三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；或三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯如三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯或三氟甲磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯，优选三烷基氯硅烷，特别优选三异丙基氯硅烷。
用于上述反应的碱可以是例如三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等；咪唑如咪唑、2-甲基咪唑等；或吡啶如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，优选咪唑，特别优选咪唑。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常在-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤H3
步骤H3是使通式(XXXV)化合物的烷硫基氧化制备通式(XXXVI)化合物的方法。
通过使通式(XXXV)化合物与适当的氧化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的氧化剂可以是例如过酸如过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸；高锰酸盐如高锰酸钠或高锰酸钾，优选过酸，特别优选间氯过氧苯甲酸。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；或卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等，优选醇，特别优选乙醇。
用于上述反应的反应温度通常在-23℃-50℃，优选0℃-30℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-4小时，优选1小时-3小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤H4
步骤H4是将通式(XXXVI)化合物的烷基磺基转化为烷基制备通式(VI-5)化合物的方法。
通过使通式(XXXVI)化合物与烷化剂在溶剂中反应实施本方法。
用于上述反应的烷化剂可以是例如格氏试剂如烷基氯化镁、烷基溴化镁或烷基碘化镁；或烷基锂如甲基锂、乙基锂或异丙基锂，优选格氏试剂。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，优选醚，特别优选乙醚。
用于上述反应的反应温度通常在-100℃-0℃，优选-78℃--23℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选1小时-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法I
方法I是制备包括在通式(VIII)化合物中的通式(VIII-1)化合物的方法，其中取代基Z是可任选被取代基取代的苯氧基，另外取代基Y是可任选被取代基取代的苯环，LG是羟基。
Figure S2006800221262D00801
在以上反应流程中，Rg与Rh相同或不同，各自代表选自如上描述的取代基团A的基团。
步骤I1
步骤I1是用可任选被取代基取代的苯氧基取代通式(XXXVII)化合物的氟原子制备通式(XXXVIII)化合物的方法。
通过在溶剂中，在合适碱的存在下使通式(XXXVII)化合物与各种酚类反应实施本方法。
用于上述反应的碱可以是例如碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；或碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠或氢化钾，优选碱金属碳酸盐，特别优选碳酸钾。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；或醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等，优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常在0℃-140℃，优选60℃-100℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为1小时-24小时，优选3小时-12小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤I2
步骤I2是将通式(XXXVIII)化合物的甲酰基氧化制备通式(VIII-1)化合物的方法。
通过使通式(XXXVIII)化合物与适当的氧化剂在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的氧化剂可以是例如次氯酸盐如次氯酸钠或次氯酸钾；亚氯酸盐如亚氯酸钠或亚氯酸钾；或高锰酸盐如高锰酸钠或高锰酸钾，优选亚氯酸盐，特别优选亚氯酸钠。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如水和叔醇如叔丁醇或叔戊醇的组合；或水和卤化烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等的组合，优选水和叔醇的组合，特别优选水和叔丁醇的组合。
用于上述反应的反应温度通常在0℃-60℃，优选0℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为30分钟-24小时，优选1小时-4小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
方法J
方法J是制备包括在通式(VIII)化合物中的通式(VIII-2)化合物的方法，其中取代基Z是可任选分支的烷基，另外取代基Y是可任选被取代基取代的苯环以及LG是羟基。
Figure S2006800221262D00821
在以上反应流程中，Ri代表选自如上描述的取代基团A的基团，Hal代表如上描述的卤素原子，优选溴原子或碘原子，Rj和Rk相同或不同，各自代表可任选被选自如上描述的取代基团A的基团取代的C1-C6烷基。
步骤J1
步骤J1是将通式(XXXIX)化合物的甲酰基转化为链烯基制备通式(XL)化合物的方法。
在溶剂中，在合适的碱存在下，使通式(XXXIX)化合物与各种烷基三苯基盐反应实施本方法。
用于上述反应的碱可以是例如烷醇盐如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠或氢化钾；或烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，优选烷醇盐，特别优选叔丁醇钾。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；或醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等，优选酰胺，特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
用于上述反应的反应温度通常在-45℃-100℃，优选0℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤J2
步骤J2是将通式(XL)化合物的卤素原子转化为羧基制备通式(XLI)化合物的方法。
通过在通式(XL)化合物上进行卤素-金属交换，接着将所得产物与二氧化碳在溶剂中反应完成本方法。
用于上述反应的金属化剂可以是例如金属如金属锂、金属镁、金属锌等；或烷基锂如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；优选烷基锂，特别优选正丁基锂。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等，优选醚，特别优选四氢呋喃。
用于上述反应的反应温度通常在-100℃-0℃，优选-78--23℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
步骤J3
步骤J3是将通式(XLI)化合物的双键部分还原制备通式(VIII-2)化合物的方法。
在溶剂中，在适当的过渡金属催化剂存在下，通过使通式(XLI)化合物与氢反应实施本方法。
用于上述反应的过渡金属催化剂可以是例如多相催化剂如钯/碳、氧化铂或阮尼镍；均相催化剂如三(三苯基膦)氯化铑或四(三苯基膦)合钯，优选多相催化剂，特别优选钯/碳。
用于上述反应的溶剂无特殊限制，前提是它对反应无不良作用，可以是例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇；醚如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氧六环等；或芳族烃如苯、甲苯或二甲苯，优选醇，特别优选乙醇。
用于上述反应的反应温度通常在0℃-80℃，优选20℃-40℃。
用于上述反应的反应时间根据反应温度、原料、所用试剂或所用溶剂而不同，但通常为15分钟-4小时，优选30分钟-2小时。
反应完成之后，如果需要，可按照步骤A1描述的相同方法将本反应的所需化合物从反应混合物中分离和纯化。
[实施例]
(实施例1)
1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00851
(1a)[(4-溴-2-呋喃基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在0℃下，边搅拌边将硼氢化钠(1.1g，29mmol)加入4-溴-2-糠醛(5.0g，29mmol)的甲醇溶液(40ml)内，将所得混合物搅拌1小时。真空蒸发反应混合物之后，将得到的残留物用乙醚稀释，倾入水中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边将咪唑(3.9g，57mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.7g，31mmol)先后加入所得残留物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)内，将所得混合物搅拌4小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶97)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(7.4g)，产率为89％，为无色油性产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.09(s，6H)，0.90(s，9H)，4.60(s，2H)，6.29(s，1H)，7.36(s，1H).
IR谱(液膜)：1230，1257，1464，1473cm-1.
质谱(EI+)m/z：290(M+).
(1b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-糠醛
在-78℃下，边搅拌边向实施例1(1a)得到的[(4-溴-2-呋喃基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(7.3g，25mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液内缓慢滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，17ml，28mmol)，将所得混合物搅拌5分钟。随后，在相同温度下边搅拌边向反应混合物内再加入N，N-二甲基甲酰胺(3.8ml，50mmol)，将所得混合物搅拌45分钟。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(10ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(100ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶49→1∶19)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(3.3g)，产率为55％，为无色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.91(s，9H)，4.65(s，2H)，6.62(s，1H)，8.00(s，1H)，9.90(s，1H).
IR谱(液膜)：1083，1139，1258，1473，1544，1693cm-1.
质谱(FAB+)m/z：241((M+H)+).
(1c)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-糠腈
边搅拌边向实施例1(1b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-糠醛(3.2g，13mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液内连续加入盐酸羟胺(1.0g，15mmol)和三乙胺(3.7ml，27mmol)，在室温下将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，真空蒸发反应混合物。随后，边搅拌边向所得残留物的甲苯溶液(40ml)内加入N，N’-二环己基碳二亚胺(3.1g，15mmol)，在90℃将所得混合物搅拌16小时。冷却至室温后，将己烷(40ml)加入反应混合物内，用Celite过滤除去不溶物。真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶97)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.8g)，产率为57％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.91(s，9H)，4.64(s，2H)，6.45(s，1H)，7.88(s，1H).
IR谱(液膜)：1087，1142，1258，1464，1473，1540，2238cm-1.
质谱(FAB+)m/z：238((M+H)+).
(1d)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基呋喃-3-甲脒
边搅拌边向实施例1(1c)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-糠腈(1.8g，7.6mmol)在乙醇(10ml)中的溶液内加入40％羟胺水溶液(1.0ml)，在60℃将所得混合物搅拌1小时。真空蒸发反应混合物之后，将得到的残留物用乙醚稀释，倾入水(40ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.0g)，产率为97％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.09(s，6H)，0.90(s，9H)，4.62(s，2H)，4.69(brs，2H)，6.44(s，1H)，7.30(br，1H)，7.64(s，1H).IR谱(KBr)：1059，1594，1613，1671，3203，3376，3498cm-1.
质谱(FAB+)m/z：271((M+H)+)，309((M+K)+).
(1e)(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲醇
在0℃下，边搅拌边向实施例1(1d)得到的({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基呋喃-3-甲脒(0.14g，0.50mmol)和4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰氯(0.17g，0.60mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入N，N-二异丙基乙胺(0.17ml，1.0mmol)，将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将饱和碳酸氢钠水溶液(1.0ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，0.75ml，0.75mmol)，在60℃将所得混合物搅拌3小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.20g)，产率为10％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：4.69(s，2H)，6.83(s，1H)，7.47(s，5H)，7.88(s，1H)，8.12(s，1H).
IR谱(KBr)：1143，1179，1416，1581，1605，1629，3326cm-1.
质谱(FAB+)m/z：393((M+H)+).
(1f)1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
在0℃将实施例1(1e)得到的(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲醇(0.20g，0.50mmol)、四溴化碳(0.20g，0.60mmol)和三苯基膦(0.16g，0.60mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液搅拌1小时。随后，在相同温度下边搅拌边向反应混合物内连续加入3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.12g，0.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.26ml，1.5mmol)，在室温下将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将饱和碳酸氢钠水溶液(1.0ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.21g)，产率为84％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.3Hz)，3.35(五重峰，1H，J＝7.3Hz)，3.41(t，2H，J＝7.3Hz)，3.62(t，2H，J＝7.3Hz)，3.66(s，2H)4.16(q，2H，J＝7.3Hz)，6.72(s，1H)，7.46(s，5H)，7.87(s，1H)，8.09(s，1H).
IR谱(KBr)：1125，1178，1203，1216，1581，1606，1624，1727cm-1.
质谱(FAB+)m/z：504((M+H)+).
(1g)1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
边搅拌边向实施例1(1f)得到的1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(0.20g，0.40mmol)在四氢呋喃(0.50ml)、甲醇(0.50ml)和水(0.50ml)混合溶剂中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(37mg，0.88mmol)，在室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将乙酸(48μl，0.88mmol)加入反应混合物内猝灭反应物。随后，边搅拌边向所得混合物内加入草酸(18mg，0.20mmol)的甲醇溶液(0.5ml)，将所得混合物搅拌30分钟。将沉淀的白色固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用水和甲醇(3∶7)的混合溶剂洗涤，真空干燥得到标题化合物(82mg)，产率为39％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：3.35(五重峰，1H，J＝7.8Hz)，3.93(t，2H，J＝8.3Hz)，4.01(t，2H，J＝9.3Hz)，4.19(s，2H)，7.04(s，1H)，7.47-7.52(m，5H)，8.03(s，1H)，8.34(s，1H).
IR谱(KBr)：1135，1177，1379，1410，1594，1626，3421cm-1.
质谱(FAB+)m/z：476((M+H)+).
(实施例2)
1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00891
(2a)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-糠腈
通过进行实施例1(1c)提及的类似反应，用5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-糠醛(9.1g，38mmol)[参考文献：Tetrahedron，50卷(23)，6767(1994)]、盐酸羟胺(2.9g，42mmol)、三乙胺(11ml，76mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(8.6g，42mmol)合成得到标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题混合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(7.5g)，产率为84％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.82(s，9H)，4.67(s，2H)，6.36(d，1H，J＝3.4Hz)，7.04(d，1H，J＝3.4Hz).
IR谱(液膜)：1093，1122，1258，1464，1473，1524，2120，2233cm-1.
质谱(EI+)m/z：238(M+).
(2b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基呋喃-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例2(2a)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-糠腈(7.5g，32mmol)和40％羟胺水溶液(4.0ml)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(8.1g)，产率为95％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.09(s，6H)，0.91(s，9H)，4.66(s，2H)，4.99(brs，2H)，6.28(d，1H，J＝3.4Hz)，6.70(d，1H，J＝3.4Hz)，8.76(br，1H).
IR谱(KBr)：1255，1613，1669，3243，3367，3474cm-1
质谱(EI+)m/z：270(M+).
(2c){5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲醇
将实施例2(2b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基呋喃-2-甲脒(0.19g，0.70mmol)、4-环己基苯甲酸(0.16g，0.77mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(0.17g，0.84mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物用乙醚稀释，用Celite过滤除去不溶物，然后真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，11ml，11mmol)，在60℃将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.18g)，产率为81％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.51(m，5H)，1.75-1.81(m，1H)，1.84-1.96(m，4H)，2.56-2.64(m，1H)，4.74(d，2H，J＝8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝3.4Hz)，7.16(d，1H，J＝3.4Hz)，7.38(d，2H，J＝7.8Hz)，8.11(d，2H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1157，1216，1344，1406，1561，1584，1613，3369cm-1.
质谱(FAB+)m/z：325((M+H)+).
(2d)1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例2(2c)得到的{5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲醇(0.18g，0.55mmol)、四溴化碳(0.22g，0.67mmol)、三苯基膦(0.18g，0.67mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.14g，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.30ml，1.7mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.23g)，产率为96％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.32(m，4H)，1.37-1.51(m，4H)，1.78(d，1H，J＝12.7Hz)，1.84-1.94(m，4H)，2.56-2.63(m，1H)，3.34(五重峰，1H，J＝7.8Hz)，3.44(t，2H，J＝7.8Hz)，3.64(t，2H，J＝7.8Hz)，3.73(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.3Hz)，6.37(d，1H，J＝3.4Hz)，7.13(d，1H，J＝3.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.3Hz)，8.10(d，2H，J＝8.3Hz).
IR谱(KBr)：1374，1561，1614，1736cm-1.
质谱(FAB+)m/z：436((M+H)+).
(2e)1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
边搅拌边向实施例2(2d)得到的1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(0.23g，0.53mmol)在四氢呋喃(0.50ml)、甲醇(0.50ml)和水(0.50ml)混合溶剂中的溶液内加入氢氧化锂一水合物(50mg，1.2mmol)，在室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将乙酸(65μl，1.2mmol)加入反应混合物内猝灭反应物。将沉淀的白色固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用水和甲醇(3∶7)的混合溶剂洗涤，真空干燥得到标题化合物(122mg)，产率为56％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：1.30-1.40(m，1H)，1.43-1.57(m，4H)，1.79(d，1H，J＝11.7Hz)，1.87-1.94(m，4H)，2.63-2.69(m，1H)，3.36(五重峰，1H，J＝8.3Hz)，3.97(t，2H，J＝8.3Hz)，4.05(t，2H，J＝8.3Hz)，4.27(s，2H)，6.77(d，1H，J＝3.4Hz)，7.26(d，1H，J＝3.4Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，8.11(d，2H，J＝8.3Hz).
IR谱(KBr)：1346，1410，1442，1503，1561，1588，1618，3105，3430cm-1.
质谱(FAB+)m/z：408((M+H)+).
(实施例3)
1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00921
(3a)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲腈
边搅拌边向[(4-溴-2-噻吩基)甲氧基]叔丁基二甲基硅烷(9.0g，29mmol)[参考文献：J.Med Chem.，45卷，5005(2002)]在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液内加入氰化铜(4.7g，53mmol)，使所得混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙醚(80ml)稀释，加入28％氨水溶液(50ml)后，在室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，用乙醚萃取反应混合物，将萃取物用水和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶50→1∶4)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.3g)，产率为58％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，4.85(s，2H)，7.06(s，1H)，7.82(s，1H).
IR谱(薄膜)：1086，1128，1258，2229cm-1.
质谱(EI+)m/z：253(M+).
(3b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-3-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例3(3a)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲腈(4.3g，17mmol)和40％羟胺水溶液(2.2ml)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶10→2∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.7g)，产率为97％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，1.69(brs，1H)，4.79(brs，2H)，4.84(s，2H)，7.02(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(d，1H，J＝1.4Hz).
IR谱(KBr)：1101，1256，1371，1655，3208，3389，3495cm-1
质谱(FAB+)m/z：287((M+H)+).
(3c)(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例1(1e)提及的类似反应，用实施例3(3b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-3-甲脒(0.43g，1.5mmol)、4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰氯(0.52g，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.52ml，3.0mmol)和1.0M四丁基氟化铵溶液(3.0ml，3.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2→1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.60g)，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400M Hz，CDCl3)δppm：1.95(brs，1H)，4.89(s，2H)，7.45(s，5H)，7.56(s，1H)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，8.07(d，1H，J＝1.2Hz).
IR谱(KBr)：1126，1183，1268，1313，1417，1578，1606，3324cm-1.
质谱(FAB+)m/z：409((M+H)+).
(3d)1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例3(3c)得到的(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.10g，0.25mmol)、四溴化碳(0.17g，0.50mmol)、三苯基膦(0.13g，0.50mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(62mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.11ml，0.63mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶板薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3)的混合溶剂为展开溶剂得到标题化合物(73mg)，产率为56％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，3.31-3.41(m，3H)，3.55-3.68(m，2H)，3.83(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，7.47(s，6H)，7.89(d，1H，J＝1.2Hz)，8.04(d，1H，J＝1.2Hz).
IR谱(KBr)：1132，1180，1197，1272，1316，1577，1608，1720cm-1.
质谱(FAB+)m/z：520((M+H)+).
(3e)1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
边搅拌边向实施例3(3d)得到的1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(70mg，0.13mmol)在二氧六环(2ml)中的溶液内加入1N氢氧化钠水溶液(0.39ml，0.39mmol)，在室温下将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将乙酸(22μl，0.39mmol)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物真空蒸发。边搅拌边向由此获得的残留物内连续加入甲醇(1ml)和水(1ml)，将沉淀的白色固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用水和甲醇(3∶7)的混合溶剂洗涤，真空干燥得到标题化合物(34mg)，产率为53％，为结晶白色固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：3.75-3.88(m，1H)，4.35-4.46(m，2H)，4.46-4.58(m，2H)，4.76(s，2H)，7.45-7.60(m，5H)，7.93(s，1H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H).
IR谱(KBr)：1133，1178，1270，1579，1605，3429cm-1
质谱(FAB+)m/z：492((M+H)+).
(实施例4)
1-[(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00951
(4a)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲腈
通过进行实施例3(3a)提及的类似反应，用[(5-溴-2-噻吩基)甲氧基]叔丁基二甲基硅烷(2.4g，7.8mmol)[参考文献：Tetrahedron，39卷，2531(1983)]和氰化铜(1.3g，14mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶50→1∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(11g)，产率为56％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，6H)，0.93(s，9H)，4.88(d，2H，J＝1.2Hz)，6.70(dt，1H，J＝3.9Hz，1.2Hz)，7.46(d，1H，J＝3.9Hz).IR谱(薄膜)]：1096，1258，1377，1464，1472，2219cm-1.
质谱(EI+)m/z：253(M+).
(4b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例4(4a)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲腈(1.3g，5.0mmol)和40％羟胺水溶液(0.7ml)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物从乙酸乙酯和己烷混合溶剂中重结晶纯化，得到标题化合物(1.2g)，产率为81％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，4.82(brs，2H)，4.84(s，2H)，6.81(brs，1H)，6.84(d，1H，J＝3.7Hz)，7.11(d，1H，J＝3.7Hz).
IR谱(KBr)：1067，1250，1256，1368，1387，1588，1658，3206，3384，3498cm-1.
质谱(EI+)m/z：286(M+).
(4c)(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例1(1e)提及的类似反应，用实施例4(4b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.43g，1.5mmol)、4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰氯(0.52g，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.52ml，3.0mmol)和1.0M四丁基氟化铵溶液(3.0ml，3.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.60g)，产率为99％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.97(brs，1H)，4.89(s，2H)，7.06(d，1H，J＝3.7Hz)，7.45(s，5H)，7.72(d，1H，J＝3.7Hz)，7.88(q，1H，J＝1.6Hz).
IR谱(KBr)：1108，1126，1176，1269，1373，1572，3322cm-1.
质谱(FAB+)m/z：409((M+H)+).
(4d)1-[(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例4(4c)得到的(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.12g，0.29mmol)、四溴化碳(0.19g，0.58mmol)、三苯基膦(0.15g，0.58mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(62mg，0.38mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.73mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物用硅胶板薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(4∶5)的混合溶剂为展开溶剂，得到标题化合物(0.12g)，产率为80％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，3.30-3.42(m，3H)，3.59-3.69(m，2H)，3.84(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，6.96(d，1H，J＝3.7Hz)，7.45(s，5H)，7.69(d，1H，J＝3.7Hz)，7.87(s，1H).
IR谱(液膜)：1133，1182，1214，1269，1284，1373，1571，1734cm-1.
质谱(FAB+)m/z：520((M+H)+).
(4e)1-[(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例4(4d)得到的1-[(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(0.12g，0.23mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.69ml，0.69mmol)合成标题化合物(60mg)，产率为53％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：3.80-3.92(m，1H)，4.33-4.48(m，2H)，4.52-4.65(m，2H)，4.80(s，2H)，7.45-7.57(m，6H)，7.87(s，1H)，8.02(s，1H).
IR谱(KBr)：1134，1179，1214，1267，1366，1379，1570，1605，3429cm-1.
质谱(FAB+)m/z：492((M+H)+).
(实施例5)
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00971
(5a){5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
边搅拌边向4-苯氧基苯甲酸(0.12g，0.55mmol)的乙腈溶液(5ml)内连续加入1-羟基苯并三唑(88mg，0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.60mmol)、实施例4(4b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.14g，0.5mmol)，在室温下将所得混合物搅拌30分钟。搅拌后，将水(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，1.0ml，1.0mmol)，在60℃将所得混合物搅拌3小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(97mg)，产率为55％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.89(t，1H，J＝5.9Hz)，4.89(d，2H，J＝5.9Hz)，7.03-7.10(m，4H)，7.19-7.28(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.71(d，1H，J＝3.5Hz)，8.61(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1241，1366，1487，1575，1590，1613，3331cm-1.
质谱(FAB+)m/z：351((M+H)+).
(5b)1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例5(5a)得到的{5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(97m g，0.28mmol)、四溴化碳(0.19g，0.56mmol)、三苯基膦(0.15g，0.56mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(70mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.18ml，1.1mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物用硅胶板薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(4∶3)的混合溶剂为展开溶剂，得到标题化合物(93mg)，产率为72％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，3.29-3.41(m，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.84(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，6.96(d，1H，J＝3.3Hz)，7.06-7.15(m，4H)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，2H，J＝7.8Hz)，7.70(d，1H，J＝3.3Hz)，8.14(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(液膜)：1168，1196，1246，1367，1489，1732cm-1.
质谱(FAB+)m/z：462((M+H)+).
(5c)1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例5(5b)得到的1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(90mg，0.20mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.60ml，0.60mmol)合成标题化合物(69mg)，产率为80％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：3.76-3.87(m，1H)，4.35-4.44(m，2H)，4.49-4.57(m，2H)，4.74(s，2H)，7.15(d，4H，J＝8.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.40-7.48(m，3H)，7.84(d，1H，J＝3.9Hz)，8.18(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1243，1366，1488，1569，1591，1613，3469cm-1.
质谱(FAB+)m/z：434((M+H)+).
(实施例6)
1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D00991
(6a){4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
通过进行实施例5(5a)提及的类似反应，用4-苄基苯甲酸(0.12g，0.55mmol)、1-羟基苯并三唑(88mg，0.65mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.12g，0.60mmol)、实施例3(3b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基噻吩-3-甲脒(0.14g，0.5mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，1.0ml，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，使由此获得的标题化合物粗产物从乙酸乙酯和己烷混合溶剂中重结晶纯化，得到标题化合物(99mg)，产率为57％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.68(brs，1H)，4.08(s，2H)，4.90(s，2H)，7.18-7.43(m，7H)，7.59(s，1H)，8.07-8.15(m，3H).
IR谱(KBr)：1019，1418，1495，1563，1585，16161，3334cm-1.
质谱(FAB+)m/z：349((M+H)+).
(6b)1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例6(6a)得到的{4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(95mg，0.27mmol)、四溴化碳(0.18g，0.54mmol)、三苯基膦(0.14g，0.54mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(67mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.68mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物用硅胶板薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(6∶4)的混合溶剂为展开溶剂，得到标题化合物(84mg)，产率为68％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，3.30-3.39(m，3H)，3.56-3.66(m，2H)，3.82(s，2H)，4.06(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，7.16-7.38(m，7H)，7.47(s，1H)，8.01(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：1184，1296，1356，1423，1585，1735cm-1.
质谱(FAB+)m/z：460((M+H)+).
(6c)1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例6(6b)得到的1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(82mg，0.18mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.54ml，0.54mmol)合成标题化合物(67mg)，产率为86％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：3.74-3.86(m，1H)，4.07(s，2H)，4.34-4.43(m，2H)，4.45-4.55(m，2H)，4.72(s，2H)，7.16-7.31(m，5H)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89(s，1H)，8.11(d，2H，J＝7.8Hz)，8.31(s，1H).
IR谱(KBr)：1323，1387，1428，1562，1587，1604，1616，3427cm-1.
质谱(FAB+)m/z：432((M+H)+).
(实施例7)
1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
(7a)叔丁基(二甲基)(4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)硅烷
在0℃下，边搅拌边向6，7-二氢-4-(5H)-苯并呋喃酮(5.0g，37mmol)的甲醇溶液(50ml)内加入硼氢化钠(1.4g，37mmol)，将所得混合物搅拌1小时。真空蒸发反应混合物之后，将得到的残留物用乙醚稀释，倾入水(40ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液内连续加入咪唑(4.0g，59mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.9g，32mmol)，将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶49→3∶97)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(7.2g)，产率为77％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，3H)，0.13(s，3H)，0.92(s，9H)，1.63-1.79(m，2H)，1.89-1.94(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.51(dt，1H，J＝16.4Hz，6.3Hz)，2.62(dt，1H，J＝16.4Hz，6.3Hz)，4.74(t，1H，J＝6.3Hz)，6.30(d，1H，J＝1.6Hz)，7.24(d，1H，J＝1.6Hz).
IR谱(液膜)：1074，1255，2858，2932cm-1.
质谱(EI+)m/z：252(M+).
(7b)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲醛
在-78℃下，边搅拌边向实施例7(7a)得到的叔丁基(二甲基)(4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基氧基)硅烷(4.1g，16mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液内缓慢滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，31ml，49mmol)，使反应温度升高到0℃后，将所得混合物搅拌30分钟。搅拌使反应混合物再次冷却至-78℃后，边搅拌边将N，N-二甲基甲酰胺(13ml，162mmol)加入反应混合物内，将所得混合物搅拌30分钟。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(10ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(50ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.3g)，产率为94％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.14(s，3H)，0.16(s，3H)，0.92(s，9H)，1.66-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.61(dt，1H，J＝17.6Hz，6.3Hz)，2.73(dt，1H，J＝17.6Hz，6.3Hz)，4.75(t，1H，J＝5.9Hz)，7.15(s，1H)，9.53(s，1H).
IR谱(KBr)：1074，1085，1525，1678cm-1.
质谱(FAB+)m/z：280((M+H)+).
(7c)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲腈
通过进行实施例1(1c)提及的类似反应，用实施例7(7b)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲醛(4.3g，15.3mmol)、盐酸羟胺(1.2g，17mmol)、三乙胺(4.3ml，31mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(3.5g，17mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(3.0g)，产率为71％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，3H)，0.14(s，3H)，0.91(s，9H)，1.16-1.38(m，1H)，1.65-1.82(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.55(dt，1H，J＝17.2Hz，5.9Hz)，2.66(dt，1H，J＝17.2Hz，5.9Hz)，4.70(t，1H，J＝5.9Hz)，6.99(s，1H).
IR谱(液膜)：1087，1255，1526，1616，2120，2227cm-1.
质谱(FAB+)m/z：278((M+H)+)，300((M+Na)+).
(7d)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N’-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例7(7c)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲腈(3.0g，11mmol)和40％羟胺水溶液(3.0ml)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.7g)，产率为82％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，3H)，0.13(s，3H)，0.91(s，9H)，1.64-1.81(m，2H)，1.85-1.93(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.54(dt，1H，J＝17.4Hz，5.1Hz)，2.65(dt，1H，J＝17.2Hz，5.1Hz)，4.72(t，1H，J＝5.1Hz)，4.85(brs，2H)，6.57(brs，1H)，6.62(s，1H).
IR谱(KBr)：1252，1362，1377，1569，1544，1645，1670，3171，3371，3484cm-1.
质谱(FAB+)m/z：311((M+H)+).
(7e)2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-酚
通过进行实施例5(5a)提及的类似反应，用4-异丁基苯甲酸(0.12g，0.66mmol)、1-羟基苯并三唑(0.11g，0.78mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.14g，0.72mmol)、实施例7(7d)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N’-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲脒(0.19g，0.6mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，1.2ml，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2-1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为75％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.7Hz)，1.80-2.12(m，5H)，2.56(d，2H，J＝7.4Hz)，2.64-2.72(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，4.80(brs，1H)，7.21(s，1H)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，8.08(d，2H，J＝8.2Hz).IR谱(薄膜)：1204，1343，1386，1420，1505，1560，1590，1616，3389cm-1.
质谱(FAB+)m/z：339((M+H)+).
(7f)1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例7(7e)得到的2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-酚(0.15g，0.45mmol)、四溴化碳(0.30g，0.90mmol)、三苯基膦(0.24g，0.90mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.11g，0.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.20ml，11mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物用硅胶板薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(4∶3)的混合溶剂为展开溶剂，得到标题化合物(27mg)，产率为13％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.6Hz)，1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，1.60-1.87(m，3H)，1.87-2.00(m，1H)，2.00-2.14(m，1H)，2.56(d，2H，J＝7.4Hz)，2.60-2.83(m，2H)，3.27-3.44(m，3H)，3.51(t，1H，J＝6.8Hz)，3.58-3.70(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.4Hz)，7.12(s，1H)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，8.10(d，2H，J＝8.0Hz).
IR谱(液膜)：1186，1208，1342，1387，1560，1590，1616，1733cm-1.
质谱(FAB+)m/z：450((M+H)+).
(7g)1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例7(7f)得到的1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(25mg，0.056mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.17ml，0.17mmol)和草酸(3mg，0.028mmol)合成标题化合物(13mg)，产率为50％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.94(d，6H，J＝6.3Hz)，1.90-2.23(m，5H)，2.60(d，2H，J＝7.0Hz)，2.69-2.79(m，1H)，2.79-2.90(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，4.38-4.73(m，5H)，7.40(d，2H，J＝7.4Hz)，7.43(s，1H)，8.13(d，2H，J＝7.4Hz).
IR谱(KBr)：1387，1409，1559，1592，1613，3431cm-1.
质谱(FAB+)m/z：422((M+H)+).
(实施例8)
1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01051
(8a)2-溴-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-酚
在0℃下，边搅拌边向乙酸4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基酯(5.1g，26mmol)的氯仿溶液(30ml)内加入N-溴代琥珀酰亚胺(5g，28mmol)，在室温下将所得混合物搅拌3小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(40ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(20ml)和水(20ml)混合溶剂中的溶液内加入氢氧化钠(2.3g，57mmol)，将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(5.0g)，产率为82％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.67(d，1H，J＝6.6Hz)，1.75-1.89(m，2H)，1.90-2.04(m，2H)，2.57-2.67(m，1H)，2.69-2.77(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，6.97(s，1H).
IR谱(液膜)：1182，1435，1453，3330cm-1.
质谱(EI+)m/z：232(M+).
(8b)[(2-溴-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷
边搅拌边向实施例8(8a)得到的2-溴-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-酚(5.0g，21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液内连续加入咪唑(2.9g，43mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.5g，24mmol)，将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(6.8g)，产率为91％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，3H)，0.14(s，3H)，0.92(s，9H)，1.66-1.81(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，2.59(dt，1H，J＝5.5Hz，16.4Hz)，2.68(dt，1H，J＝5.5Hz，16.4Hz)，4.68(t，1H，J＝5.5Hz)，6.84(s，1H).
IR谱(液膜)：1101，1255，2858，2930cm-1.
质谱(EI+)m/z：346(M+).
(8c)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛
在-78℃下，边搅拌边向实施例8(8b)得到的[(2-溴-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷(5.6g，16mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液内缓慢滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，11ml，18mmol)，将所得混合物搅拌5分钟。随后，在相同温度下边搅拌边向所得混合物内加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml，32mmol)，将所得混合物搅拌30分钟。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(10ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(50ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.4g)，产率为92％，为无色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.16(s，3H)，0.18(s，3H)，0.94(s，9H)，1.72-1.86(m，2H)，1.97-2.11(m，2H)，2.78(dt，1H，J＝5.4Hz，16.5Hz)，2.87(dt，1H，J＝5.4Hz，16.5Hz)，4.77(t，1H，J＝5.4Hz)，7.58(s，1H)，9.82(s，1H).
IR谱(液膜)：1240，1255，1462，1673cm-1.
质谱(EI+)m/z：296(M+).
(8d)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲腈
通过进行实施例1(1c)提及的类似反应，用实施例8(8c)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛(4.4g，15.3mmol)、盐酸羟胺(1.1g，16mmol)、三乙胺(4.1ml，30mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(3.4g，16mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.1g)，产率为94％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.14(s，3H)，0.16(s，3H)，0.92(s，9H)，1.70-1.85(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.70-2.85(m，2H)，4.72(t，1H，J＝5.5Hz)，7.43(s，1H).
IR谱(液膜)：1103，1256，1460，2215cm-1.
质谱(FAB+)m/z：294((M+H)+)，332((M+K)+).
(8e)4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N’-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例8(8d)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲腈(4.1g，13.9mmol)和40％羟胺水溶液(2.0ml)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(3.9g)，产率为96％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.14(s，3H)，0.16(s，3H)，0.93(s，9H)，1.70-1.82(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，2.69(dt，1H，J＝16.5Hz，5.5Hz)，2.76(dt，1H，J＝16.5Hz，5.5Hz)，4.73(t，1H，J＝5.5Hz)，4.78(brs，2H)，7.06(s，1H)，7.31(brs，1H).
IR谱(KBr)：1255，1361，1584，1648，3295，3370，3462cm-1.
质谱(FAB+)m/z：327((M+H)+).
(8f)2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-酚
通过进行实施例2(2c)提及的类似反应，用实施例8(8e)得到的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N’-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲脒(0.15g，0.50mmol)、4-异丁基苯甲酸(89mg，0.50mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(0.11g，0.55mmol)和1.0M四丁基氟化铵溶液(0.75ml，0.75mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(92mg)，产率为52％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.6Hz)，1.84-1.97(m，2H)，1.97-2.11(m，2H)，2.56(d，2H，J＝7.4Hz)，2.78(dt，1H，J＝16.0Hz，4.7Hz)，2.90(dt，1H，J＝16.0Hz，4.7Hz)，4.80-4.85(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)，7.81(s，1H)，8.08(d，2H，J＝7.8Hz).
IR谱(液膜)：1363，1519，1559，1584，1614，3385cm-1.
质谱(FAB+)m/z：355((M+H)+).
(8g)1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例8(8f)得到的2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-酚(92mg，0.26mmol)、四溴化碳(0.10g，0.31mmol)、三苯基膦(81mg，0.31mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(65mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14ml，0.78mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(44mg)，产率为36％，为无色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.8Hz)，1.29(t，3H，J＝7.3Hz)，1.70(dt，1H，J＝11.2Hz，4.4Hz)，1.75-1.83(m，3H)，1.93(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.04-2.13(m，1H)，2.56(d，2H，J＝7.3Hz)，2.75-2.82(m，1H)，2.91(dt，1H，J＝12.7Hz，4.5Hz)，3.30(五重峰，1H，J＝7.8Hz)，3.37(t，1H，J＝6.8Hz)，3.41(t，1H，J＝3.9Hz)，3.56(t，1H，J＝7.3Hz)，3.59-3.65(m，2H)，4.18(q，2H，J＝6.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.3Hz).
IR谱(薄膜)：1186，1332，1363，1450，1517，1560cm-1.
质谱(FAB+)m/z：466((M+H)+).
(8h)1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例2(2e)提及的类似反应，用实施例8(8g)得到的1-{2-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-基}-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(44mg，0.094mmol)、氢氧化锂一水合物(8.7mg，0.20mmol)和乙酸(11μl，0.20mmol)合成标题化合物(26mg)，产率为64％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：0.94(d，6H，J＝6.8Hz)，1.90-2.01(m，3H)，2.02-2.08(m，2H)，2.60(d，2H，J＝7.3Hz)，2.91(dt，1H，J＝175Hz，7.3Hz)，3.01(dt，1H，J＝17.5Hz，5.4Hz)，3.37(五重峰，1H，J＝7.8Hz)，4.16-4.24(m，2H)，4.31(t，1H，J＝9.3Hz)，4.35-4.45(m，2H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.86(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.3Hz).
IR谱(薄膜)：1517，1559，1613，1714，3428cm-1.
质谱(FAB+)m/z：438((M+H)+).
(实施例9)
1-({4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01101
(9a)4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-甲醛
在氮气下，边搅拌边向4-溴-2-噻吩甲醛(3.0g，16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液内连续加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(11ml，79mmol)、三乙胺(13ml，94mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(1.1g，1.6mmol)，在80℃和氮气下将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，倾入饱和氯化铵水溶液(250ml)内，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶1→1∶19)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(3.3g)，产率为100％，为褐色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.25(s，9H)，7.77(s，1H)，7.81(s，1H)，9.88(s，1H).
IR谱(液膜)：665，761，847，966，1182，1230，1250，1434，1684，2163，2823，2899，2960，3097cm-1.
质谱(EI+)m/z：208(M+).
(9b)4-乙炔基噻吩-2-甲醛
边搅拌边向实施例9(9a)得到的4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩-2-甲醛(3.3g，16mmol)在甲醇(160ml)中的溶液内加入碳酸钾(4.3g，31mmol)，在室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，过滤除去不溶物，真空蒸发滤液。将由此获得的残留物用乙酸乙酯稀释，倾入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶1→1∶19)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.5g)，产率为69％，为褐色固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.10(s，1H)，7.79(s，1H)，7.86(s，1H)，9.90(s，1H).
IR谱(KBr)：616，661，726，800，858，1124，1190，1231，1364，1432，1673，3098，3426cm-1.
质谱(EI+)m/z：136(M+).
(9c)(4-乙炔基-2-噻吩基)甲醇
在0℃下，边搅拌边向实施例9(9b)得到的4-乙炔基噻吩-2-甲醛(1.5g，11mmol)在甲醇(30ml)中的溶液内加入硼氢化钠(0.49g，13mmol)，然后在室温下将所得混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃后，将水(100ml)加入反应混合物内，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9→3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.88g)，产率为60％，为褐色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.82(t，1H，J＝6.1Hz)，3.01(s，1H)，4.75(d，1H，J＝6.1Hz)，4.79(d，1H，J＝6.1Hz)，7.04(d，1H，J＝1.0Hz)，7.46(d，1H，J＝1.0Hz).
IR谱(液膜)：609，660，761，846，1012，1116，1165，1185，1356，1370，2111，2875，2932，3107，3289cm-1.
质谱(EI+)m/z：138(M+).
(9d)叔丁基[(4-乙炔基-2-噻吩基)甲氧基]二甲基硅烷
边搅拌边向实施例9(9c)得到的(4-乙炔基-2-噻吩基)甲醇(0.88g，6.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液内连续加入三乙胺(1.3ml，9.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.2g，7.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(78mg，0.64mmol)，在室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将水(50ml)加入反应混合物内，将所得混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶1→1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.5g)，产率为94％，为褐色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.92(s，9H)，2.98(s，1H)，4.80(s，2H)，6.91(d，1H，J＝1.2Hz)，7.38(d，1H，J＝1.2Hz).
IR谱(液膜)：778，838，1080，1122，1171，1257，1374，1464，1472，2858，2930，2956，3313cm-1.
质谱(EI+)m/z：252(M+).
(9e)4-异丁基苯甲醛肟
边搅拌边向4-异丁基苯甲醛(5.0g，31mmol)在乙醇(25ml)和吡啶(25ml)混合溶剂中的溶液内加入盐酸羟胺(2.4g，34mmol)，在室温下将所得混合物搅拌18小时。真空蒸发反应混合物之后，将由此获得的残留物用乙醚稀释，倾入水(150ml)中，用乙醚萃取。将萃取物连续用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶19→1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(4.6g)，产率为84％，为无色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.90(d，6H，J＝6.8Hz)，1.87(m，1H)，2.49(d，2H，J＝7.3Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63(brs，1H)，8.12(s，1H).
IR谱(液膜)：534，790，845，962，1296，1466，1517，1611，2869，2925，2957，3308cm-1.
质谱(EI+)m/z：177(M+).
(9f)N-羟基-4-异丁基苯亚氨酰氯
边搅拌边向实施例9(9e)得到的4-异丁基苯甲醛肟(1.0g，5.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液内加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.15g，1.1mmol)，而且搅拌的同时使小量氢氯酸气体通入所得混合物内，然后将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将以上描述的相同步骤重复总计达5次之后，将反应混合物倾入冰水(100ml)内，用乙醚萃取。将萃取物连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，得到标题化合物(1.2g)，产率为100％，为黄色油性产物。
1HNMR谱(500M Hz，CDCl3)δppm：0.91(d，6H，J＝6.8Hz)，1.88(m，1H)，2.51(d，2H，J＝7.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(s，1H).
IR谱(液膜)：795，850，937，994，1185，1249，1413，1466，1609，2957，3380cm-1.
质谱(EI+)m/z：211(M+).
(9g){4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲醇
在0℃下，边搅拌边向实施例9(9f)得到的N-羟基-4-异丁基苯亚氨酰氯(0.50g，2.4mmol)和实施例9(9d)得到的叔丁基[(4-乙炔基-2-噻吩基)甲氧基]二甲基硅烷(0.72g，2.8mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液内加入三乙胺(0.40ml，2.8mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，在0℃下，边搅拌边向由此获得的残留物在四氢呋喃(15ml)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，2.8ml，2.8mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向得到的残留物中加入乙酸乙酯和己烷(1∶3)混合溶剂，将沉淀的固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用相同溶剂洗涤，得到标题化合物(0.44g)，产率为59％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.3Hz)，1.91(m，1H)，1.98(brs，1H)，2.53(d，2H，J＝6.8Hz)，4.89(s，2H)，6.64(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.35(s，1H)，7.73-7.77(m，3H).
IR谱(KBr)：774，794，847，1018，1380，1440，1467，1615，2869，2926，2953，3344cm-1.
质谱(EI+)m/z：313(M+).
(9h)1-({4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
在0℃将实施例9(9g)得到的{4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲醇(0.43g，1.4mmol)、四溴化碳(0.68g，2.1mmol)和三苯基膦(0.54g，2.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液搅拌5分钟。随后，边搅拌边向反应混合物内连续加入3-氮杂环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.34mg，2.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.60ml，3.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。搅拌后，将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(50ml)中，用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶4→3∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.48g)，产率为82％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.93(d，6H，J＝6.7Hz)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz)，1.90(m，1H)，2.52(d，2H，J＝7.0Hz)，3.32-3.38(m，3H)，3.56-3.64(m，2H)，3.81(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.0Hz)，6.60(s，1H)，7.21-7.26(m，3H)，7.68(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：797，1193，1369，1436，1607，1731，2955，3115cm-1.
质谱(FAB+)m/z：425((M+H)+).
(9i)1-({4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
在0℃下，边搅拌边向实施例9(9h)得到的1-({4-[3-(4-异丁基苯基)异唑-5-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(0.47g，1.1mmol)在1，4-二氧六环(15ml)中的溶液内加入1N氢氧化钠水溶液(3.3ml，3.3mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将甲醇(15ml)和水(5ml)加入反应混合物后，边搅拌边加热所得混合物，直至沉淀的白色固体溶解，然后加入乙酸(0.19ml，3.3mmol)。将沉淀的白色固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用甲醇洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.35g)，产率为78％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3CO2D)δppm：0.93(d，6H，J＝6.6Hz)，1.92(m，1H)，2.54(d，2H，J＝7.3Hz)，3.77-3.87(m，1H)，4.35-4.60(m，4H)，4.73(s，2H)，6.98(s，1H)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.77(d，1H，J＝1.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，8.06(d，1H，J＝1.4Hz).
IR谱(KBr)：792，826，951，1386，1440，1614，2924，2954，3103，3423cm-1.
质谱(FAB+)m/z：397((M+H)+).
(实施例10)
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
(10a)叔丁基[(4-乙基-2-噻吩基)甲氧基]二甲基硅烷
在0℃下，边搅拌边向[(4-溴-2-噻吩基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(0.61g，2.0mmol)和[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(54mg，0.1mmol)在乙醚(5ml)中的溶液内缓慢加入1.0M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.0ml，3.0mmol)，使反应温度升高至室温后，将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.44g)，产率为95％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，1.21(t，3H，J＝7.4Hz)，2.58(q，2H，J＝7.4Hz)，4.82(s，2H)，6.77(s，1H)，6.81(s，1H).
IR谱(液膜)：1077，1131，1174，1255，1463，1471cm-1.
质谱(FAB+)m/z：255((M-H)+).
(10b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基噻吩-2-甲醛
在-78℃下，边搅拌边向实施例10(10a)得到的叔丁基[(4-乙基-2-噻吩基)甲氧基]二甲基硅烷(1.3g，5.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液内缓慢加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(4.2ml，6.7mmol)，使反应温度升高至0℃后，将所得混合物搅拌30分钟。随后，边搅拌边将反应温度再降低至-78℃，边搅拌边向反应混合物内加入N，N-二甲基甲酰胺(0.86ml，11mmol)，将所得混合物搅拌30分钟。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.3g)，产率为86％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，6H)，0.94(s，9H)，1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，2.94(q，2H，J＝7.4Hz)，4.86(s，2H)，6.84(s，1H)，9.99(s，1H).
IR谱(液膜)：1092，1156，1225，1256，1461，1659cm-1.
质谱(EI+)m/z：285(M+).
(10c)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基噻吩-2-甲腈
边搅拌边向实施例10(10b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基噻吩-2-甲醛(1.3g，4.8mmol)和盐酸羟胺(0.37g，5.3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混悬液内连续加入甲醇(2ml)和三乙胺(1.3ml，9.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂后，将甲苯(10ml)加入残留物中，所得混合物真空共沸蒸发。随后，使所得残留物与二环己基碳二亚胺(1.1g，5.3mmol)悬浮于甲苯(20ml)中，在90℃搅拌15小时。冷却至室温后，将己烷(20ml)加入反应混合物内，用Celite过滤所得混合物。真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.94g)，产率为69％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，1.25(t，3H，J＝7.8Hz)，2.75(q，2H，J＝7.8Hz)，4.83(s，2H)，6.74(s，1H).
IR谱(液膜)：1093，1149，1256，2212cm-1.
质谱(EI+)m/z：282(M+).
(10d)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例10(10c)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基噻吩-2-甲腈(0.93g，3.3mmol)和40％羟胺水溶液(0.5mL)合成标题化合物的粗产物。随后，使由此获得的标题化合物粗产物从己烷(6∶4)中重结晶纯化，得到标题化合物(0.60g)，产率为60％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，1.20(t，3H，J＝7.8Hz)，2.76(q，2H，J＝7.8Hz)，4.80(s，4H)，6.76(s，1H)，7.10(br，1H).
IR谱(KBr)：1059，1590，1643，3284，3357，3491cm-1.
质谱(EI+)m/z：315(M+).
(10e)4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
边搅拌边向4-氟苯甲醛(1.2g，10mmol)和2-氟苯酚(1.3g，12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液内加入碳酸钾(2.8g，20mmol)，将所得混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(5ml)、叔丁醇(10ml)和水(5ml)混合物中的溶液内连续加入2-甲基-2-丁烯(5.3ml，50mmol)、磷酸二氢钾(3.4g，25mmol)和次氯酸钠(2.7g，30mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。随后，向水层内加入1M氢氧化钠水溶液(20ml)，将所得水层用10M盐酸水溶液(2ml)酸化，再用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，得到标题化合物(2.0g)，产率为87％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.98(d，2H，J＝8.6Hz)，7.15-7.24(m，4H)，8.07(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1266，1290，1428，1498，1594，1682，2544，2672，2884，2990cm-1.
质谱(EI+)m/z：232(M+).
(10f)(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
边搅拌边向实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)和实施例10(10e)得到的4-(2-氟苯氧基)苯甲酸(0.13g，0.55mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液内加入二环己基碳二亚胺(0.11g，0.55mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，将己烷(2ml)加入反应混合物内，过滤除去不溶物，真空蒸发所得滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(1ml)中的溶液内加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75ml，0.75mmol)，将所得混合物在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水(10ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7→5∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.18g)，产率为89％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.8Hz)，3.05(q，2H，J＝7.8Hz)，4.83(s，2H)，6.98(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，7.17-7.25(m，4H)，8.15(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1270，1353，1497，1602，3340cm-1.
质谱(FAB+)m/z：397((M+H)+).
(10g)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例10(10f)得到的(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.17g，0.43mmol)、四溴化碳(0.17g，0.51mmol)、三苯基膦(0.13g，0.51mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(5∶5)的混合溶剂得到标题化合物(0.19g)，产率为90％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.8Hz)，3.03(q，2H，J＝7.8Hz)，3.32-3.40(m，4H)，3.60-3.66(m，1H)，3.72(s，3H)，3.79(s，2H)，6.86(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17-7.25(m，4H)，8.13(d，2H，J＝8.8Hz).
IR谱(液膜)：1497，1514，1557，1604，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：494((M+H)+).
(10h)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
通过进行实施例1(1g)提及的类似反应，用实施例10(10g)得到的1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.19g，0.38mmol)、氢氧化锂一水合物(36mg，0.85mmol)、乙酸(46μL，0.85mmol)和草酸(17mg，0.19mmol)合成标题化合物(77mg)，产率为39％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：1.26(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.22(五重峰，1H，J＝8.6Hz)，3.37(t，2H，J＝8.2Hz)，3.62(t，2H，J＝7.0Hz)，3.82(s，2H)，6.98(s，1H)，7.12(d，2H，J＝9.0Hz)，7.25-7.33(m，4H)，8.16(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1420，1497，1601，1659，3413cm-1.
质谱(FAB+)m/z：480((M+H)+).
(实施例11)
1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01201
(11a)叔丁基(二甲基)[(4-甲基-2-噻吩基)甲氧基]硅烷
边搅拌边向2-羟基甲基-4-甲基噻吩(1.8g，14mmol)(参考文献：J.Heterocycl.Chem.，19卷，1125(1982))和咪唑(1.9g，28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液内加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.3g，15mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→1∶19)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.5g)，产率为74％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，2.22(s，3H)，4.81(s，2H)，6.72(s，1H)，6.78(s，1H).
IR谱(液膜)：1077，1130，1256，1464cm-1.
质谱(EI+)m/z：242((M+H)+).
(11b)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基噻吩-2-甲醛
通过进行实施例10(10b)提及的类似反应，用实施例11(11a)得到的叔丁基(二甲基)[(4-甲基-2-噻吩基)甲氧基]硅烷(2.5g，10mmol)、1.6M正丁基锂己烷溶液(7.8mL，12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL，21mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.5g)，产率为89％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，6H)，0.94(s，9H)，2.52(s，3H)，4.85(s，2H)，6.78(s，1H)，9.98(s，1H).
IR谱(液膜)：1092，1363，1393，1472，1661cm-1.
质谱(FAB+)m/z：271((M+H)+).
(11c)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基噻吩-2-甲腈
通过进行实施例10(10c)提及的类似反应，用实施例11(11b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基噻吩-2-甲醛(2.5g，9.2mmol)、盐酸羟胺(0.71g，10mmol)、三乙胺(2.6mL，18mmol)和二环己基碳二亚胺(2.1g，10mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.5g)，产率为100％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，2.39(s，3H)，4.83(s，2H)，6.71(s，1H).
IR谱(液膜)：1093，1150，1258，2120，2214cm-1.
质谱(FAB+)m/z：268((M+H)+).
(11d)5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基-3-甲基噻吩-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例11(11c)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基噻吩-2-甲腈(2.5g，9.2mmol)和40％羟胺水溶液(20mL)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.4g)，产率为52％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.10(s，6H)，0.93(s，9H)，2.35(s，3H)，4.79(s，4H)，6.68(s，1H)，7.16(br，1H).
IR谱(KBr)：1255，1651，3277，3353，3455cm-1.
质谱(FAB)m/z：301((M+H)+).
(11e)3-氟-4-苯氧基苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用3，4-二氟苯甲醛(0.71g，5.0mmol)、苯酚(0.56g，6.0mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.5mL，23mmol)、磷酸二氢钾(1.6g，12mmol)和次氯酸钠(1.3g，14mmol)合成标题化合物(1.1g)，产率为93％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.96(t，1H，J＝8.2Hz))，7.04-7.07(m，2H)，7.19(t，1H，J＝7.4Hz) ，7.37(d，1H，J＝7.4Hz)，7.39(d，1H，J＝7.4Hz)，7.80-7.83(m，1H)，7.89(dd，1H，J＝11.0Hz，2.0Hz).
IR谱(KBr)：1025，1275，1444，1492，1692，2596，2673，2983，3065cm-1.
质谱(EI+)m/z：232(M+).
(11f){5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基]-1，2，4-二唑-3-基)-4-甲基-2-噻吩基}甲醇
通过进行实施例10(10f)提及的类似反应，用实施例11(11d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基-3-甲基噻吩-2-甲脒(0.18g，0.60mmol)、实施例11(11e)得到的3-氟-4-苯氧基苯甲酸(0.15g，0.66mmol)、二环己基碳二亚胺(0.14g，0.66mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.90mL，0.90mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.21g)，产率为93％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.60(s，3H)，4.84(d，2H，J＝5.9Hz)，6.92(s，1H)，7.06-7.11(m，3H)，7.22(t，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，2H，J＝6.6Hz)，7.91(dd，1H，J＝1.2Hz，8.6Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.3Hz，10.9Hz).
IR谱(KBr)：1444，1488，1577，1590，1626，3264，3327cm-1.
质谱(FAB+)m/z：383((M+H)+).
(11g)1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例11(11f)得到的{5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基]-1，2，4-二唑-3-基)-4-甲基-2-噻吩基}甲醇(0.21g，0.55mmol)、四溴化碳(0.22g，0.66mmol)、三苯基膦(0.17g，0.66mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.13g，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(5∶5)的混合溶剂得到标题化合物(0.23g)，产率为86％，为无色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：2.56(s，3H)，3.30-3.39(m，4H)，3.58-3.64(m，1H)，3.71(s，3H)，3.76(s，2H)，7.02-7.08(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.4Hz)，7.85-7.89(m，1H)，7.97(dd，1H，J＝2.0Hz，10.5Hz).
IR谱(液膜)：1489，1514，1562，1590，1621，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：480((M+H)+).
(11h)1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例2(2e)提及的类似反应，用实施例11(11g)得到的1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.23g，0.48mmol)、氢氧化锂一水合物(46mg，1.1mmol)和乙酸(60μL，1.1mmol)合成标题化合物(0.17g)，产率为74％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3OD)δppm：2.61(s，3H)，3.50-3.62(m，1H)，4.22-4.33(m，4H)，4.58(s，2H)，7.09(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(t，1H，J＝8.6Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.42(t，2H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.2Hz)，8.02(d，1H，J＝11.0Hz).
IR谱(KBr)：1272，1340，1507，1515，1561，1591，1619，3404cm-1.
质谱(FAB+)m/z：466((M+H)+).
(实施例12)
1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01231
(12a){4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
边搅拌边向4-苯氧基苯甲酸(0.14g，0.63mmol)在乙腈(4ml)和四氢呋喃(2ml)混合物中的溶液内连续加入1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.13g，0.66mmol)和实施例11(11d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基-3-甲基噻吩-2-甲脒(0.18g，0.60mmol)，将所得混合物在50℃搅拌30分钟。搅拌后，将水(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(5ml)中的溶液内加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.2ml，1.2mmol)，将所得混合物在50℃搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中猝灭反应物，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3→1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为86％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.87(bs，1H)，2.59(s，3H)，4.83(s，2H)，6.91(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(t，1H，J＝7.1Hz)，7.42(t，2H，J＝7.8Hz)，8.14(d，2H，J＝8.3Hz).IR谱(KBr)：1249，1341，1489，1514，1588，1612，3279，3393cm-1.
质谱(FAB+)m/z：365((M+H)+).
(12b)1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例12(12a)得到的{4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(0.19g，0.51mmol)、四溴化碳(0.22g，0.66mmol)、三苯基膦(0.17g，0.66mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.12g，0.77mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.5mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.20g)，产率为85％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.57(s，3H)，3.31-3.40(m，3H)，3.59-3.61(m，2H)，3.72(s，3H)，3.77(s，2H)，6.80(s，1H)，7.07-7.13(m，4H)，7.22(t，1H，J＝7.1Hz)，7.42(t，2H，J＝7.8Hz)，8.14(d，2H，J＝8.3Hz).IR谱(KBr)：1166，1201，1242，1341，1488，1516，1592，1613，1732cm-1.
质谱(FAB+)m/z：462((M+H)+).
(12c)1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例12(12b)得到的1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.20g，0.42mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.3mL，1.3mmol)合成标题化合物(0.16g)，产率为85％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：2.61(s，3H)，3.77-3.86(m，1H)，4.34-4.44(m，2H)，4.50-4.58(m，2H)，4.67(s，2H)，7.15(d，4H，J＝8.6Hz)，7.21-7.26(m，1H)，7.26(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.8Hz)，8.18(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1244，1336，1488，1593，1612，3429cm-1.
质谱(FAB+)m/z：448((M+H)+).
(实施例13)
1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(13a){4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用4-苯氧基苯甲酸(0.12g，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.55mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mL，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.17g)，产率为89％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，1.88(t，1H，J＝5.9Hz)，3.05(q，2H，J＝7.4Hz)，4.83(d，2H，J＝5.9Hz)，6.96(s，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.20(t，1H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，8.12(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1248，1353，1490，1496，1515，1588，1612，3356cm-1.
质谱(FAB+)m/z：379((M+H)+).
(13b)1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例13(13a)得到的{4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(0.17g，0.44mmol)、四溴化碳(0.19g，0.57mmol)、三苯基膦(0.15g，0.57mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3→1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为89％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.30-3.40(m，3H)，3.59-3.67(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，2H)，6.84(s，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.20(t，1H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，8.11(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(液膜)：1168，1200，1245，1346，1489，1514，1589，1613，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：476((M+H)+).
(13c)1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例13(13b)得到的1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.180g，0.39mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.2ml，1.2mmol)合成标题化合物(0.15g)，产率为86％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.30(t，3H，J＝7.4Hz)，3.09(q，2H，J＝7.4Hz)，3.76-3.87(m，1H)，4.33-4.45(m，2H)，4.45-4.57(m，2H)，4.68(s，2H)，7.15(d，4H，J＝9.0Hz)，7.24(t，1H，J＝7.4Hz)，7.32(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.4Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1167，1249，1347，1489，1517，1557，1592，1613，3422cm-1.
质谱(FAB+)m/z：462((M+H)+).
(实施例14)
1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01271
(14a){4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例11(11e)得到的3-氟-4-苯氧基苯甲酸(0.12g，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0.53mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.15g，0.48mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.96ml，0.96mmol)合成粗制的标题化合物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.16g)，产率为85％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，1.91(t，1H，J＝5.9Hz)，3.05(q，2H，J＝7.4Hz)，4.84(d，2H，J＝5.9Hz)，6.96(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.4Hz，1.4Hz)，7.99(dd，1H，J＝10.6Hz，2.0Hz).
IR谱(KBr)：1207，1270，1283，1342，1436，1456，1492，1513，1576，1595，3433cm-1.
质谱(FAB+)m/z：397((M+H)+).
(14b)1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例14(14a)得到的{4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(0.16g，0.40mmol)、四溴化碳(0.17g，0.52mmol)、三苯基膦(0.14g，0.52mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(91mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3→1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为77％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，3.02(q，2H，J＝7.4Hz)，3.31-3.40(m，3H)，3.58-3.67(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，2H)，6.85(s，1H)，7.02-7.09(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.4Hz)，7.87(dt，1H，J＝9.0Hz，1.7Hz)，7.98(dd，1H，J＝10.8Hz，2.2Hz).
IR谱(液膜)：1204，1272，1348，1454，1489，1523，1559，1590，1737cm-1.质谱(FAB+)m/z：494((M+H)+).
(14c)1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例14(14b)得到的1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.15g，0.30mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.9mL，0.9mmol)合成标题化合物(0.11g)，产率为77％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.31(t，3H，J＝7.4Hz)，3.09(q，2H，J＝7.4Hz)，3.75-3.87(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，4.44-4.58(m，2H)，4.68(s，2H)，7.09-7.20(m，3H)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(s，1H)，7.44(t，2H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝9.0Hz)，8.04(d，1H，J＝10.6Hz).
IR谱(KBr)：1201，1275，1349，1491，1515，1556，1591，3427cm-1.
质谱(FAB+)m/z：480((M+H)+).
(实施例15)
1-({5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01291
(15a)3-氯-4-苯氧基苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用3-氯-4-氟苯甲醛(0.80g，5.0mmol)、苯酚(0.66g，7.0mmol)、碳酸钾(1.7g，13mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.7ml，25mmol)、磷酸二氢钾(1.7g，13mmol)和次氯酸钠(1.4g，15mmol)合成标题化合物(0.95g)，产率为77％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.05(dd，2H，J＝7.4Hz，1.2Hz)，7.21(t，1H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，8.19(d，1H，J＝2.0Hz).
(15b){5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例15(15a)得到的3-氯-4-苯氧基苯甲酸(0.12g，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0.53mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.15g，0.48mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.96mL，0.96mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.17g)，产率为87％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(t，3H，J＝7.4Hz)，1.90(t，1H，J＝5.8Hz)，3.06(q，2H，J＝7.4Hz)，4.85(d，2H，J＝5.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，6.99(s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.43(t，2H，J＝7.4Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.6Hz，2.1Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz).
IR谱(KBr)：1242，1265，1393，1480，1591，3250，3335cm-1.
质谱(FAB+)m/z：413((M+H)+).
(15c)1-({5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例15(15b)得到的{5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲醇(0.17g，0.41mmol)、四溴化碳(0.18g，0.53mmol)、三苯基膦(0.14g，0.53mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(93mg，0.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为73％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.8Hz)，3.03(q，2H，J＝7.8Hz)，3.32-3.43(m，3H)，3.59-3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.84(s，2H)，6.87(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，7.09(d，2H，J＝7.4Hz)，7.24(t，1H，J＝7.4Hz)，7.43(t，2H，J＝7.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，8.30(d，1H，J＝2.2Hz).
IR谱(薄膜)：1198，1245，1266，1343，1483，1513，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：510((M+H)+).
(15d)1-({5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例15(15c)得到的1-({5-[5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-乙基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.15g，0.29mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.87mL，0.87mmol)合成标题化合物(0.13g)，产率为88％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.31(t，3H，J＝7.6Hz)，3.09(q，2H，J＝7.6Hz)，3.75-3.87(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，4.48-4.59(m，2H)，4.68(s，2H)，7.07(d，1H，J＝8.6Hz)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.33(s，1H)，7.45(t，2H，J＝7.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，8.31(s，1H).
IR谱(KBr)：1265，1344，1392，1484，1514，1591，1609，3414cm-1.
质谱(FAB+)m/z：496((M+H)+).
(实施例16)
1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01311
(16a)3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用3-氯-4.-氟苯甲醛(1.0g，6.3mmol)、2-氟苯酚(1.1g，9.5mmol)、碳酸钾(2.2g，16mmol)、2-甲基-2-丁烯(3.0ml，28mmol)、磷酸二氢钾(1.9g，14mmol)和次氯酸钠(1.5g，17mmol)合成标题化合物(1.3g)，产率为79％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.75-6.95(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，7.33-7.38(m，1H)，7.96(dd，1H，J＝8.6Hz，2.2Hz)，8.23(d，1H，J＝2.2Hz).
IR谱(KBr)：1123，1269，1423，1486，1592，1705，2663，2982，3078cm-1.
质谱(EI+)m/z：266(M+).
(16b)(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例5(5a)提及的类似反应，用实施例16(16a)得到的3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(0.14g，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑(0.086g，0.56mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.56mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.51mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mL，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→5∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.17g)，产率为89％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(t，3H，J＝7.6Hz)，1.89(t，1H，J＝5.9Hz)，3.06(q，2H，J＝7.6Hz)，4.86(d，2H，J＝5.9Hz)，6.75-6.97(m，3H)，6.99(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.6Hz)，7.33-7.40(m，1H)，8.04(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，8.32(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(KBr)：759，958，1120，1269，1393，1480，1603，2928，2973，3334cm-1.
质谱(FAB+)m/z：431((M+H)+)
(16c)1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例16(16b)得到的(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇(0.15g，0.34mmol)、四溴化碳(0.16g，0.51mmol)、三苯基膦(0.13g，0.51mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.073g，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.84mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→5∶15)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.16g)，产率为88％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，3.02(q，2H，J＝7.4Hz)，3.32-3.42(m，3H)，3.60-3.67(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，2H)，6.75-6.93(m，4H)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，7.30-7.37(m，1H)，7.99-8.03(m，1H)，8.29(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(液膜)：959，1120，1270，1343，1483，1513，1604，1738，2846，2966cm-1.
质谱(FAB+)m/z：528((M+H)+).
(16d)1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例16(16c)得到的1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.16g，0.30mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.89mL，0.89mmol)和乙酸(51μL，0.89mmol)合成标题化合物(0.14g)，产率为92％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.31(t，3H，J＝7.5Hz)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，3.78-3.89(m，1H)，4.30-4.65(m，4H)，4.71(s，2H)，6.87-7.01(m，3H)，7.20(d，1H，J＝8.6Hz)，7.38(s，1H)，7.39-7.46(m，1H)，8.12(dd，1H，J＝8.6Hz，2.1Hz)，8.33(d，1H，J＝2.1Hz).
IR谱(KBr)：769，847，959，1118，1231，1272，1344，1393，1447，1486，1514，1552，1603，2969，3429cm-1.
质谱(FAB+)m/z：514((M+H)+).
(实施例17)
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01341
(17a)4-(3-氟苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用4-氟苯甲醛(1.5g，12mmol)、3-氟苯酚(1.2ml，13mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)、2-甲基-2-丁烯(4.8ml，45mmol)、磷酸二氢钾(3.1g，23mmol)和次氯酸钠(2.5g，27mmol)合成标题化合物(2.0g)，产率为96％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.75-6.92(m，3H)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，7.27-7.37(m，1H)，8.08(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1117，1226，1271，1293，1314，1484，1597，1689，2553，2671，2842，2984cm-1.
质谱(EI+)m/z：232(M+).
(17b)(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例10(10f)提及的类似反应，用实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)、实施例17(17a)得到的4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(0.13g，0.55mmol)、二环己基碳二亚胺(0.11g，0.55mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75mL，0.75mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7→5∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为73％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(t，3H，J＝7.4Hz)，1.87(br，1H)，3.07(q，2H，J＝7.8Hz)，4.85(d，2H，J＝4.7Hz)，6.82(dt，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，6.85-6.95(m，3H)，6.99(s，1H)，7.14(d，2H，J＝9.0Hz)，7.35-7.40(m，1H)，8.18(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1341，1486，1515，1557，1603，3373cm-1.
质谱(FAB+)m/z：397((M+H)+).
(17c)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例17(17b)得到的(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.15g，0.38mmol)、四溴化碳(0.15g，0.45mmol)、三苯基膦(0.12g，0.45mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(86mg，0.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(5∶5)的混合溶剂得到标题化合物(0.16g)，产率为85％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.8Hz)，3.03(q，2H，J＝7.8Hz)，3.33-3.40(m，4H)，3.60-3.66(m，1H)，3.72(s，3H)，3.79(s，2H)，6.80(dt，1H，J＝7.4Hz，2.4Hz)，6.86-6.94(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(q，1H，J＝8.3Hz)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz).
IR谱(液膜)：1346，1485，1498，1514，1603，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：494((M+H)+).
(17d)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例2(2e)提及的类似反应，用实施例17(17c)得到的1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.16mg，0.32mmol)、氢氧化锂一水合物(30mg，0.71mmol)和乙酸(39μL，0.71mmol)合成标题化合物(83mg)，产率为54％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：1.29(t，3H，J＝7.3Hz)，3.07(q，2H，J＝7.3Hz)，3.34(五重峰，1H，J＝8.8Hz)，3.84-3.90(m，2H)，3.94-4.01(m，2H)，4.27(s，2H)，6.88-7.01(m，3H)，7.17(s，1H)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44(q，1H，J＝7.8Hz)，8.20(d，2H，J＝8.8Hz).
IR谱(KBr)：1224，1273，1342，1498，1514，3428cm-1.
质谱(FAB+)m/z：480((M+H)+).
(实施例18)
1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01361
(18a)4-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用4-氟苯甲醛(1.3g，10mmol)、2，3-二氟苯酚(2.0g，15mmol)、碳酸钾(2.8g，20mmol)、2-甲基-2-丁烯(4.9ml，46mmol)、磷酸二氢钾(3.1g，23mmol)和次氯酸钠(2.5g，27mmol)合成标题化合物(2.2g)，产率为94％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.88-6.95(m，1H)，6.98-7.12(m，4H)，8.08(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1170，1249，1297，1498，1603，1678，1703，2565，2683，2839，2991cm-1.
质谱(EI+)m/z：250(M+).
(18b)(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例10(10f)提及的类似反应，用实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)、实施例18(18a)得到的4-(2，3-二氟苯氧基)苯甲酸(0.14g，0.55mmol)、二环己基碳二亚胺(0.11g，0.55mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75mL，0.75mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.18g)，产率为88％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，3.04(q，2H，J＝7.4Hz)，4.84(s，2H)，6.90-7.13(m，5H)，8.14(d，2H，J＝9.0Hz).IR谱(KBr)：1248，1352，1474，1512，1607，1628，3305cm-1.
质谱(FAB+)m/z：415((M+H)+).
(18c)1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例18(18b)得到的(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇(0.18g，0.43mmol)、四溴化碳(0.17g，0.52mmol)、三苯基膦(0.14g，0.52mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.86mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，1.1mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物用乙酸乙酯和己烷(5∶5)的混合溶剂层析纯化，得到标题化合物(0.20g)，产率为91％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.32-3.40(m，4H)，3.58-3.68(m，1H)，3.72(s，3H)，3.79(s，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.03-7.16(m，4H)，8.16(d，2H，J＝9.0Hz).IR谱(液膜)：1250，1346，1476，1498，1512，1557，1608，1737cm-1.质谱(FAB+)m/z：512((M+H)+).
(18d)1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例2(2e)提及的类似反应，用实施例18(18c)得到的1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.20g，0.39mmol)、氢氧化锂一水合物(36mg，0.86mmol)和乙酸(47μL，0.86mmol)合成标题化合物(77mg)，产率为38％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CD3OD)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，3.07(q，2H，J＝7.4Hz)，3.40(五重峰，1H，J＝6.1Hz)，4.07(t，2H，J＝10.2Hz)，4.13(t，2H，J＝9.8Hz)，4.44(s，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.16-7.28(m，4H)，8.19(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1498，1511，1607，3320，3444cm-1.
质谱(FAB+)m/z：498((M+H)+).
(实施例19)
1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
Figure S2006800221262D01381
(19a)4-(2-氯苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用4-氟苯甲醛(0.60g，5.0mmol)、2-氯苯酚(0.90g，7.0mmol)、碳酸钾(1.7g，13mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.7ml，25mmol)、磷酸二氢钾(1.7g，13mmol)和次氯酸钠(1.4g，15mmol)合成标题化合物(1.0g)，产率为84％，为黄白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.95(d，2H，J＝8.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.20(td，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.31(td，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，8.08(d，2H，J＝8.9Hz).
(19b)(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例10(10f)提及的类似反应，用实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)、实施例19(19a)得到的4-(2-氯苯氧基)苯甲酸(0.14g，0.55mmol)、二环己基碳二亚胺(0.11g，0.55mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.75mL，0.75mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7→5∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为92％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，3.04(q，2H，J＝7.4Hz)，4.83(s，2H)，6.96(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.2Hz，7.8Hz)，7.19(dt，1H，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.2Hz，7.8Hz)，8.12(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1245，1259，1353，1473，1498，1517，1556，1612，3329cm-1.质谱(FAB+)m/z：413((M+H)+).
(19c)1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例19(19b)得到的(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲醇(0.19g，0.46mmol)、四溴化碳(0.18g，0.55mmol)、三苯基膦(0.14g，0.55mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.69mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(5∶5)的混合溶剂得到标题化合物(0.21g)，产率为91％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.32-3.40(m，4H)，3.58-3.66(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78(s，2H)，6.86(s，1H)，7.03(d，2H，J＝7.9Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.6Hz，7.8Hz)，7.21(dt，1H，J＝1.6Hz，7.4Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.6Hz，7.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.6Hz，7.8Hz)，8.14(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(液膜)：1475，1514，1557，1581，1613，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：510((M+H)+).
(19d)1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
通过进行实施例1(1g)提及的类似反应，用实施例19(19c)得到的1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.21g，0.41mmol)、氢氧化锂一水合物(38mg，0.90mmol)、乙酸(49μL，0.90mmol)和草酸(18mg，0.20mmol)合成标题化合物(140mg)，产率为67％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3OD+CD3CO2D(5∶1))δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，3.08(q，2H，J＝7.4Hz)，3.56(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，4.25(t，2H，J＝10.2Hz)，4.29(t，2H，J＝10.2Hz)，4.58(s，2H)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.6Hz，7.8Hz)，7.30(dt，1H，J＝1.6Hz，8.2Hz)，7.42(dt，1H，J＝1.6Hz，8.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.6Hz，7.8Hz)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(KBr)：1475，1497，1515，1613，1665，3418cm-1.
质谱(FAB+)m/z：496((M+H)+).
(实施例20)
1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01401
(20a)3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用3，4-二氟苯甲醛(1.4g，10mmol)、3-氟苯酚(1.6g，14mmol)、碳酸钾(3.5g，25mmol)、2-甲基-2-丁烯(5.1ml，48mmol)、磷酸二氢钾(3.3g，24mmol)和次氯酸钠(2.6g，29mmol)合成标题化合物(2.0g)，产率为84％，为黄白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.76(dt，1H，J＝9.8Hz，2.3Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.88(tdd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz，0.8Hz)，7.06(t，1H，J＝8.2Hz)，7.31(td，1H，J＝8.2Hz，6.7Hz)，7.86(ddd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz，1.2Hz)，7.91(dd，1H，J＝11.0Hz，2.0Hz).
(20b)(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例20(20a)得到的3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(0.13g，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.55mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mL，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.18g)，产率为87％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(t，3H，J＝7.4Hz)，1.89(t，1H，J＝6.3Hz)，3.06(q，2H，J＝7.4Hz)，4.86(d，2H，J＝6.3Hz)，6.79(dt，1H，J＝9.8Hz，2.3Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.90(td，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.99(s，1H)，7.17(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34(td，1H，J＝8.2Hz，6.6Hz)，7.96(dt，1H，J＝9.0Hz，2.0Hz)，8.03(dd，1H，J＝10.6Hz，2.0Hz).
IR谱(KBr)：1127，1277，1354，1488，1516，1558，1607，3318cm-1.
质谱(FAB+)m/z：415((M+H)+).
(20c)1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例20(20b)得到的(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.18g，0.43mmol)、四溴化碳(0.22g，0.65mmol)、三苯基膦(0.17g，0.65mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(99mg，0.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3→1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.14g)，产率为64％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.32-3.43(m，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.72(s，3H)，3.79(s，2H)，6.79(dt，1H，J＝9.8Hz，2.3Hz)，6.85(dd，1H，J＝8.2Hz，2.3Hz)，6.87(s，1H)，6.90(td，1H，J＝8.6Hz，0.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34(td，1H，J＝8.2Hz，6.6Hz)，7.95(dt，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，8.02(dd，1H，J＝10.6Hz，2.0Hz).
IR谱(液膜)：1128，1200，1275，1348，1451，1486，1513，1605，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：512((M+H)+).
(20d)1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例20(20c)得到的1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.14g，0.27mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.81mL，0.81mmol)合成标题化合物(0.11g)，产率为83％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.31(t，3H，J＝7.4Hz)，3.10(q，2H，J＝7.4Hz)，3.75-3.87(m，1H)，4.34-4.45(m，2H)，4.50-4.59(m，2H)，4.69(s，2H)，6.88-7.00(m，3H)，7.28(t，1H，J＝8.6Hz)，7.34(s，1H)，7.37-7.47(m，1H)，8.02(d，1H，J＝8.6Hz)，8.06(d，1H，J＝11.0Hz).
IR谱(KBr)：1130，1278，1488，1515，1607，3434cm-1.
质谱(FAB+)m/z：498((M+H)+).
(实施例21)
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
Figure S2006800221262D01431
(21a)4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸
通过进行实施例10(10e)提及的类似反应，用4-氟苯甲醛(1.2g，10mmol)、2-甲氧基苯酚(1.7g，14mmol)、碳酸钾(3.5g，25mmol)、2-甲基-2-丁烯(3.9ml，37mmol)、磷酸二氢钾(2.5g，19mmol)和次氯酸钠(2.0g，22mmol)合成标题化合物(1.6g)，产率为89％，为黄白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：3.80(s，3H)，6.93(dd，2H，J＝8.6Hz，2.0Hz)，6.99(td，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.23(td，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.6Hz，2.0Hz).
(21b)(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例21(21a)得到的4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸(0.13g，0.53mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.55mmol)、实施例10(10d)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-N’-羟基噻吩-2-甲脒(0.16g，0.50mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mL，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为72％，为黄白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(t，3H，J＝7.4Hz)，1.85(t，1H，J＝6.3Hz)，3.06(q，2H，J＝7.4Hz)，3.81(s，3H)，4.85(d，2H，J＝6.3Hz)，6.98(s，1H)，6.99-7.07(m，4H)，7.11(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，7.24(dt，1H，J＝7.8Hz，1，6Hz)，8.11(dd，2H，J＝9.0Hz，2.0Hz).
IR谱(KBr)：1228，1262，1354，1497，1513，1612，3316，3379cm-1.
质谱(FAB+)m/z：409((M+H)+).
(21c)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例21(21b)得到的(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲醇(0.14g，0.35mmol)、四溴化碳(0.17g，0.53mmol)、三苯基膦(0.14g，0.53mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(80mg，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.1mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶5→1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(89mg)，产率为50％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.4Hz)，3.03(q，2H，J＝7.4Hz)，3.31-3.41(m，3H)，3.59-3.68(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，2H)，3.81(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97-7.07(m，4H)，7.11(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.24(td，1H，J＝7.4Hz，1.6Hz)，8.10(dd，2H，J＝9.0Hz，2.2Hz).
IR谱(薄膜)：1168，1176，1201，1265，1346，1455，1496，1513，1613，1737cm-1.
质谱(FAB+)m/z：506((M+H)+).
(21d)1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
边搅拌边向实施例21(21c)得到的1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(86mg，0.17mmol)在二氧六环(3ml)中的溶液内加入1N氢氧化钠水溶液(0.51ml，0.51mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌后，将乙酸(29μl，0.51mmol)加入反应混合物内猝灭反应物，真空蒸发所得混合物。随后，边搅拌边向所得残留物内连续加入甲醇(2ml)和水(1ml)，再加入草酸(8mg，0.09mmol)的甲醇溶液(0.5ml)，然后将所得混合物搅拌30分钟。将沉淀的白色固体用Kiriyama漏斗过滤收集，用水和甲醇(3∶7)的混合溶剂洗涤，真空干燥得到标题化合物(63mg)，产率为69％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.30(t，3H，J＝6.8Hz)，3.09(q，2H，J＝6.8Hz)，3.78(s，3H)，3.76-3.89(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.50-4.61(m，2H)，4.68(s，2H)，6.98-7.07(m，3H)，7.10-7.18(m，2H)，7.27(t，1H，J＝6.6Hz)，7.34(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：1233，1265，1346，1497，1515，1614，3422cm-1.
质谱(FAB+)m/z：492((M+H)+).
(实施例22)
1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(22a)[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-2-噻吩基]甲醇
在0℃下，边搅拌边向实施例10(10b)得到的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基噻吩-2-甲醛(1.5g，5.8mmol)在甲醇(10mL)中的溶液内缓慢加入硼氢化钠(0.22g，5.8mmol)，将所得混合物搅拌30分钟。搅拌后，真空蒸发溶剂。随后，将所得残留物的醚溶液倾入水(20mL)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶4→3∶7)的混合溶剂作为洗脱剂，得到纯标题化合物(1.4g)，产率为94％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，1.18(t，3H，J＝7.4Hz)，2.57(q，2H，J＝7.4Hz)，4.71(d，2H，J＝5.9Hz)，4.80(s，2H)，6.72(s，1H).
IR谱(液膜)：1075，1149，1255，1362，1390，1463，3352cm-1.
质谱(FAB+)m/z：285((M-H)+).
(22b)4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲醛
在0℃下，边搅拌边向实施例22(22a)得到的[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-乙基-2-噻吩基]甲醇(1.4g，5.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内连续加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.58ml，6.4mmol)和对甲苯磺酸(10mg，0.04mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物在四氢呋喃(5ml)中的溶液内加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6.4ml，6.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，向所得残留物在二氯甲烷(30ml)中的溶液内加入分子筛4A(10g)并冷却至0℃，边搅拌边将重铬酸吡啶(3.3g，8.7mmol)再加入所得混合物中，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌后，边搅拌边将乙醚(150ml)加入反应混合物内，用硅胶过滤除去不溶物。真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→2∶8)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.97g)，产率为78％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(t，3H，J＝7.6Hz)，1.50-1.92(m，6H)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，3.53-3.59(m，1H)，3,84-3.92(m，1H)，4.65(d，1H，J＝13.5Hz)，4.74(t，1H，J＝3.5Hz)，4.87(d，1H，J＝13.5Hz)，7.55(s，1H)，9.80(s，1H).
IR谱(液膜)：1023，1036，1121，1158，1454，1670，2873，2942，3440cm-1.
质谱(EI+)m/z：254(M+).
(22c)4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲腈
通过进行实施例1(1c)提及的类似反应，用实施例22(22b)得到的4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲腈(0.97g，3.6mmol)、盐酸羟胺(0.29g，3.9mmol)、三乙胺(1.1mL，7.2mmol)和二环己基碳二亚胺(0.87g，3.9mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→10∶90)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.86g)，产率为95％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19(t，3H，J＝7.6Hz)，1.52-1.90(m，6H)，2.58(q，2H，J＝7.6Hz)，3.52-3.59(m，1H)，3，82-3.90(m，1H)，4.62(d，1H，J＝13.3Hz)，4.71(t，1H，J＝3.3Hz)，4.84(d，1H，J＝13.3Hz)，7.38(s，1H).
IR谱(液膜)：903，1024，1036，1066，1077，1123，1174，1201，1342，1454，2216，2873，2942cm-1.
质谱(EI+)m/z：251(M+).
(22d)4-乙基-N’-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例22(22c)得到的4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲腈(0.86g，3.4mmol)和50％羟胺水溶液(0.5mL)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3→5∶5)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.96g)，产率为98％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.20(t，3H，J＝7.6Hz)，1.47-1.89(m，6H)，2.59(q，2H，J＝7.6Hz)，3.52-3.59(m，1H)，3,87-3.94(m，1H)，4.61(d，1H，J＝12.9Hz)，4.71(t，1H，J＝3.3Hz)，4.80(d，1H，J＝12.9Hz)，4.82(br，2H)，7.07(s，1H)，7.23(br，1H).
IR谱(液膜)：1022，1117，1344，1390，1588，1635，2872，2942，3353cm-1.
质谱(FAB+)m/z：285((M+H)+).
(22e)3-{4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-噻吩基}-5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑
通过进行实施例5(5a)提及的类似反应，用4-苯氧基苯甲酸(0.16g，0.73mmol)、1-羟基苯并三唑(0.12g，0.76mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.15g，0.76mmol)、实施例22(22d)得到的4-乙基-N’-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]噻吩-2-甲脒(0.17g，0.69mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，14ml，1.4mmol)合成粗制的标题化合物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→2∶8)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.25g)，产率为78％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400M Hz，CDCl3)δppm：1.26(t，3H，J＝7.6Hz)，1.50-1.93(m，6H)，2.65(q，2H，J＝7.6Hz)，3.55-3.61(m，1H)，3，89-3.96(m，1H)，4.69(d，1H，J＝12.9Hz)，4.77(t，1H，J＝3.5Hz)，4.88(d，1H，J＝12.9Hz)，7.07-7.12(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.43(d，1H，J＝7.4Hz)，7.66(s，1H)，8.15(d，2H，J＝9.0Hz).
IR谱(液膜)：761，1022，1167，1245，1488，1589，1613，2872，2940cm-1.
质谱(FAB+)m/z：463((M+H)+).
(22f){3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇
边搅拌边向实施例22(22e)得到的3-{4-乙基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-噻吩基}-5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑(0.25g，0.54mmol)在乙醇(5ml)中的溶液内加入对甲苯磺酸吡啶(0.014g，0.54mmol)，将所得混合物在60℃搅拌4小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中猝灭反应物，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，得到标题化合物(0.19g)，产率为92％，为结晶白色固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(t，3H，J＝7.6Hz)，1.79(t，1H，J＝5.9Hz)，2.67(q，2H，J＝7.6Hz)，4.83(d，2H，J＝5.9Hz)，7.07-7.12(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.43(d，1H，J＝7.4Hz)，7.67(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.6Hz).
IR谱(KBr)：760，998，1232，1422，1487，1579，1591，1615，2964，3452cm-1.
质谱(FAB+)m/z：379((M+H)+).
(22g)1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1(1f)提及的类似反应，用实施例22(22f)得到的{3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲醇(0.19g，0.50mmol)、四溴化碳(0.33g，0.99mmol)、三苯基膦(0.26g，0.99mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.11g，0.75mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→4∶6)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.17g)，产率为72％，为浅黄色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：1.23(t，3H，J＝7.6Hz)，2.61(q，2H，J＝7.6Hz)，3.33-3.41(m，3H)，3.62-3.70(m，2H)，3.72(s，3H)，3.77(s，2H)，7.06-7.12(m，4H)，7.20-7.24(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.62(s，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz).
IR谱(KBr)：1167，1249，1367，1490，1589，1736，2963cm-1.
质谱(FAB+)m/z：476((M+H)+).
(22h)1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例22(22g)得到的1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.17g，0.36mmol)、1N氢氧化钠水溶液(11mL，1.1mmol)和乙酸(62μL，1.1mmol)合成标题化合物(0.16g)，产率为95％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：1.29(t，3H，J＝7.5Hz)，2.78(q，2H，J＝7.5Hz)，3.75-3.86(m，1H)，4.30-4.60(m，2H)，4.71(s，2H)，7.11-7.17(m，4H)，7.22-7.27(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.80(s，1H)，8.15-8.21(m，2H).
IR谱(KBr)：761，1170，1241，1368，1487，1591，1614，2969，3536cm-1.
质谱(FAB+)m/z：462((M+H)+).
(实施例23)
1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01501
(23a)5-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶
在0℃下，边搅拌边向5-溴-2-甲酰基吡啶(4.6g，25mmol)的甲醇溶液(30ml)内加入硼氢化钠(0.93g，25mmol)，将所得混合物搅拌1小时。真空蒸发溶剂后，将得到的残留物用乙醚稀释，倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物和咪唑(3.4g，49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液内加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.1g，27mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(50ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶49→1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(6.8g)，产率为90％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.12(s，6H)，0.95(s，9H)，4.78(s，2H)，7.42(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.3Hz，8.6Hz)，8.56(d，1H，J＝2.3Hz).
IR谱(KBr)：1008，1104，1258，1377，1471，1578cm-1.
质谱(FAB+)m/z：302((M+H)+).
(23b)6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟腈
在100℃下，将实施例23(23a)得到的5-溴-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶(0.30g，1.0mmol)、氰化锌(0.18g，1.5mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(18mg，0.02mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(44mg，0.08mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.23g)，产率为93％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.14(s，6H)，0.96(s，9H)，4.87(s，2H)，7.67(d，1H，J＝8.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝2.0Hz，8.2Hz)，8.78(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(KBr)：1110，1254，1470，1594，2230cm-1.
质谱(FAB+)m/z：249((M+H)+).
(23c)6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基吡啶-3-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例23(23b)得到的6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟腈(2.0g，8.1mmol)和40％羟胺水溶液(1ml)合成粗制的标题化合物。随后，使由此获得的标题化合物粗产物从乙酸乙酯和己烷(1∶9)混合溶剂中重结晶纯化，得到标题化合物(2.1g)，产率为94％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(500MHz，CDCl3)δppm：0.13(s，6H)，0.96(s，9H)，4.86(s，2H)，4.89(br，2H)，7.56(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(dd，1H，J＝2.4Hz，8.3Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz).
IR谱(KBr)：1258，1380，1397，1645，3166，3299，3467cm-1.
质谱(FAB+)m/z：282((M+H)+).
(23d)4-溴-2-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯
在0℃下，边搅拌边向异丙基三苯基碘化(0.65g，1.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(6ml)内缓慢加入叔丁醇钾(0.18g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)，将所得混合物搅拌30分钟。而且，在相同温度下，边搅拌边向反应混合物内加入4-溴-2-氟苯甲醛(0.20g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2ml)，反应温度升高至室温后，将所得混合物再搅拌1小时。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(5ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的粗制标题化合物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→5∶95)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为82％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.76(s，3H)，1.92(s，3H)，6.13(s，1H)，7.09(t，1H，J＝8.2Hz)，7.19-7.24(m，2H).
IR谱(液膜)：1403，1483，1562，1599cm-1.
质谱(EI+)m/z：228(M+).
(23e)3-氟-4-异丁基苯甲酸
在-78℃下，边搅拌边向实施例23(23d)得到的4-溴-2-氟-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯(0.19g，0.81mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液内滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(0.62ml，0.97mmol)，在相同温度下将所得混合物搅拌1小时，同时将二氧化碳通入溶液内。搅拌后，将1N氢氧化钠水溶液(2ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得水层用乙醚洗涤，用10M盐酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，向所得残留物在乙醇(3ml)中的溶液内加入10％钯/碳(30mg)，在氢气和室温下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物用Celite过滤，真空蒸发滤液，得到标题化合物(0.12g)，产率为77％，为白色结晶固体。
1NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(t，6H，J＝6.6Hz)，1.88-2.00(m，1H)，2.58(d，2H，J＝7.4Hz)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝10.2Hz，1.6Hz).
(23f){5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例23(23e)得到的3-氟-4-异丁基苯甲酸(0.12g，0.63mmol)、1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.13g，0.66mmol)、实施例23(23c)得到的6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基吡啶-3-甲脒(0.17g，0.60mmol)和1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.2mL，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3→1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.16g)，产率为80％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.62(bs，1H)，1.91-2.04(m，1H)，2.62(d，2H，J＝8.2Hz)，4.87(s，2H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，1H，J＝8.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝10.2Hz，1.6Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.44(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，9.34(d，1H，J＝1.6Hz).
IR谱(KBr)：1030，1128，1394，1500，1560，1594，1612，3170cm-1.
质谱(FAB+)m/z：328((M+H)+).
(23g)1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
在0℃下，使实施例23(23f)得到的{5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇(0.16g，0.47mmol)、四溴化碳(0.23g，0.71mmol)和三苯基膦(0.19g，0.71mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，在相同温度下搅拌10分钟。搅拌后，真空蒸发反应混合物，将所得残留物用乙酸乙酯和己烷(1∶6)混合溶剂通过硅胶柱层析纯化，得到反应中间体。随后，边搅拌边向所得反应中间体在二氯甲烷(7ml)中的溶液内连续加入3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.11g，0.71mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.25ml，1.4mmol)，在室温下将所得混合物搅拌13小时。搅拌后，将饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶12)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.12g)，产率为59％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.90-2.04(m，1H)，2.62(d，2H，J＝7.0Hz)，3.35-3.46(m，1H)，3.48(t，2H，J＝7.2Hz)，3.66(t，2H，J＝7.4Hz)，3.73(s，3H)，3.87(s，2H)，7.35(t，1H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝7.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝10.0Hz，1.6Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.2Hz，2.1Hz)，9.30(d，1H，J＝1.2Hz).
IR谱(KBr)：1218，1340，1373，1398，1500，1559，1729cm-1.
质谱(FAB+)m/z：425((M+H)+).
(23h)1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例23(23g)得到的1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.12g，0.27mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.81mL，0.81mmol)合成标题化合物(90mg)，产率为81％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.93-2.05(m，1H)，2.65(d，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.94(m，1H)，4.48-4.57(m，2H)，4.60-4.71(m，2H)，4.82(s，2H)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，1H，J＝8.2Hz)，7.92(d，1H，J＝9.8Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝8.2Hz)，9.34(s，1H).
IR谱(KBr)：1129，1344，1367，1399，1500，1602，1627，2128，2958cm-1.质谱(FAB+)m/z：411((M+H)+).
(实施例24)
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01551
(24a)2-(甲硫基)-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈
在0℃下，边搅拌边向6-甲酰基-2-(甲硫基)烟腈(1.0g，5.6mmol)的甲醇溶液(10ml)内缓慢加入硼氢化钠，在相同温度下将所得混合物搅拌10分钟。真空蒸发溶剂后，将所得残留物用乙酸乙酯稀释，倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液。随后，边搅拌边向所得残留物和咪唑(0.76g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液内加入三异丙基氯硅烷(1.3ml，6.2mmol)，在室温下将所得混合物搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→3∶97)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.7g)，产率为91％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10(d，18H，J＝6.6Hz)，1.18-1.25(m，3H)，2.60(s，3H)，4.89(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1372，1423，1552，1573，2220cm-1.
质谱(FAB+)m/z：337((M+H)+).
(24b)2-(甲基磺酰基)-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈
在0℃下，边搅拌边向实施例24(24a)得到的2-(甲硫基)-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈(1.5g，4.5mmol)在乙醇(10ml)中的溶液内加入间氯苯甲酸(2.3g，14mmol)，反应温度升高至室温后，将所得混合物搅拌3小时，然后真空蒸发。随后，边搅拌边向所得残留物在乙醚(20ml)中的溶液内加入饱和碳酸钾水溶液(10ml)，将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将反应混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→3∶7)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(1.7g)，产率为100％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.12(d，18H，J＝6.8Hz)，1.19-1.28(m，3H)，3.36(s，3H)，5.02(s，2H)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1317，1384，1463，1585，2237cm-1.
质谱(FAB+)m/z：369((M+H)+).
(24c)2-甲基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈
在-78℃下，边搅拌边向实施例24(24b)得到的2-(甲基磺酰基)-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈(0.80g，2.2mmol)在乙醚(10ml)中的溶液内加入3.0M甲基溴化镁醚溶液(1.5ml，4.4mmol)，在相同温度下将所得混合物搅拌1小时。搅拌后，将饱和氯化铵水溶液(1ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入水(20ml)中，用乙醚萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.64g)，产率为95％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(d，18H，J＝6.6Hz)，1.18-1.26(m，3H)，2.74(s，3H)，4.92(s，2H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1128，1410，1463，1567，1590，2227cm-1.
质谱(FAB+)m/z：305((M+H)+).
(24d)N’-羟基-2-甲基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例24(24c)得到的2-甲基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈(0.63g，2.1mmol)和40％羟胺水溶液(0.5mL)合成标题化合物的粗产物。随后，使由此获得的标题化合物粗产物从乙酸乙酯和己烷(1∶9)混合溶剂中重结晶纯化，得到标题化合物(0.61g)，产率为86％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(d，18H，J＝6.8Hz)，1.15-1.26(m，3H)，2.63(s，3H)，4.79(brs，2H)，4.92(s，2H)，7.18(br，1H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1124，1462，1579，1597，1644，3050，3337，3449cm-1.
质谱(FAB+)m/z：338((M+H)+).
(24e)(4-溴-2-氯苯基)甲醇
在0℃下，边搅拌边向4-溴-2-氯苯甲酸(3.1g，13.2mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)内加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(13.8ml，13.8mmol)，在相同温度下将所得混合物搅拌20分钟，使反应温度升高至室温后，将反应混合物再搅拌4小时。搅拌后，将水(10ml)加入反应混合物内猝灭反应物，将所得混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)内，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤后，真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶9→7∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.8g)，产率为97％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，4.73(d，2H，J＝6.3Hz)，1.90(t，1H，J＝6.3Hz).
IR谱(KBr)：1036，1063，1385，1469，1561，1586，3239cm-1.
质谱(EI+)m/z：220(M+).
(24f)4-溴-2-氯苯甲醛
边搅拌边向实施例24(24e)得到的(4-溴-2-氯苯基)甲醇(2.8g，12.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液内加入重铬酸吡啶(7.2g，19.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。搅拌后，边搅拌边将乙醚(250ml)加入反应混合物内，将所得混合物用Celite过滤。真空蒸发滤液，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶20)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.0g，产率：70％)，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.55(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.66(d，1H，J＝1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝8.2Hz)，10.42(s，1H).
IR谱(KBr)：1201，1374，1577，1693cm-1.
质谱(EI+)m/z：218(M+).
(24g)4-溴-2-氯-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯
通过进行实施例23(23d)提及的类似反应，用异丙基三苯基碘化(5.4g，12.6mmol)、叔丁醇钾(1.5g，13.5mmol)和实施例24(24f)得到的4-溴-2-氯苯甲醛(2.0g，9.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→6∶94)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.1g)，产率为94％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.74(s，3H)，1.93(s，3H)，6.20(s，1H)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.53(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(薄膜)：1045，1083，1373，1468，1579cm-1.
质谱(EI+)m/z：244(M+).
(24h)3-氯-4-异丁基苯甲酸
通过进行实施例23(23e)提及的类似反应，用实施例24(24g)得到的4-溴-2-氯-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯(2.1g，8.5mmol)、1.6M正丁基锂己烷溶液(5.6mL)和5％铂/碳(200mg)合成标题化合物(1.5g)，产率为99％，为白色结晶固体。
1NMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(d，6H，J＝6.6Hz)，1.96-2.08(m，1H)，2.68(d，2H，J＝7.4Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.90(d，1H，J＝7.0Hz)，8.08(s，1H).
质谱(FAB+)m/z：212(M+).
(24i){5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例24(24h)得到的3-氯-4-异丁基苯甲酸(0.11g，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0.53mmol)、实施例24(24d)得到的N’-羟基-2-甲基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒(0.16g，0.48mmol)和1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.96ml，0.96mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为89％，为结晶白色固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(d，6H，J＝6.8Hz)，2.00-2.09(m，1H)，2.71(d，2H，J＝7.3Hz)，2.95(s，3H)，3.87(t，1H，J＝4.9Hz)，4.81(d，2H，J＝4.9Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.01(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，8.21(d，1H，J＝1.5Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1332，1407，1454，1591，3238cm-1.
质谱(FAB+)m/z：358((M+H)+).
(24j)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例24(24i)得到的{5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲醇(0.15g，0.42mmol)、四溴化碳(0.22g，0.67mmol)、三苯基膦(0.18g，0.67mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(96mg，0.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1或3∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.11g)，产率为58％，为浅黄色油生产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.98-2.10(m，1H)，2.70(d，2H，J＝7.4Hz)，2.91(s，3H)，3.34-3.45(m，1H)，3.47(t，2H，J＝7.2Hz)，3.66(t，2H，J＝7.6Hz)，3.73(s，3H)，3.83(s，2H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.01(dd，1H，J＝7.8Hz，1.9Hz)，8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1203，1332，1405，1438，1450，1589，1735，2957cm-1.
质谱(FAB+)m/z：455((M+H)+).
(24k)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例24(24j)得到的1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.11g，0.24mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.72mL，0.72mmol)合成标题化合物(76mg)，产率为72％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，2.00-2.09(m，1H)，2.75(d，2H，J＝7.0Hz)，2.93(s，3H)，3.83-3.94(m，1H)，4.46-4.58(m，2H)，4.61-4.71(m，2H)，4.77(s，2H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(d，1H，J＝6.6Hz)，8.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1335，1385，1568，1589，1611，3412，3480cm-1.
质谱(FAB+)m/z：441((M+H)+).
(实施例25)
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01611
(25a)2-乙基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈
通过进行实施例24(24c)提及的类似反应，用实施例24(24b)得到的2-(甲基磺酰基)-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈(0.78g，2.1mmol)和3.0M乙基溴化镁的乙醚溶液(1.4ml，4.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→1∶9)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.65g)，产率为97％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.09(d，18H，J＝6.8Hz)，1.16-1.25(m，3H)，1.34(t，3H，J＝7.4Hz)，3.02(q，2H，J＝7.4Hz)，4.94(s，2H)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1125，1409，1464，1564，1587，2227cm-1.
质谱(FAB+)m/z：319((M+H)+).
(25b)2-乙基-N’-羟基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒
通过进行实施例1(1d)提及的类似反应，用实施例25(25a)得到的2-乙基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}烟腈(0.75g，2.4mmol)和40％羟胺水溶液(0.5mL)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7→1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.80g)，产率为95％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.10(d，18H，J＝6.8Hz)，1.16-1.24(m，3H)，1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，2.93(q，2H，J＝7.4Hz)，4.80(brs，2H)，4.93(s，2H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(br，1H).IR谱(KBr)：1120，1385，1404，1462，1573，1596，1637，3161，3282，3362cm-1.
质谱(FAB+)m/z：352((M+H)+).
(25c){5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例24(24h)得到的3-氯-4-异丁基苯甲酸(0.10g，0.48mmo1)、1-羟基苯并三唑(69mg，0.51mmo1)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg，0.51mmo1)、实施例25(25b)得到的2-乙基-N’-羟基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒(0.16g，0.46mmo1)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.92m1，0.92mmo1)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为89％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(d，6H，J＝6.8Hz)，1.38(t，3H，J＝7.3Hz)，2.00-2.10(m，1H)，2.71(d，2H，J＝7.3Hz)，3.29(q，2H，J＝7.3Hz)，4.09(t，1H，J＝4.7Hz)，4.82(d，2H，J＝4.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.01(dd，1H，J＝7.8Hz，1.5Hz)，8.21(d，1H，J＝1.5Hz)，8.34(d，1H，J＝8.3Hz).
IR谱(KBr)：1324，1442，1451，1567，1587，3286，3366cm-1.
质谱(FAB+)m/z：372((M+H)+).
(25d)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例25(25c)得到的{5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲醇(0.15g，0.40mmo1)、四溴化碳(0.27g，0.80mmo1)、三苯基膦(0.21g，0.80mmo1)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(91mg，0.60mmo1)和N，N-二异丙基乙胺(0.21ml，1.2mmo1)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1或3∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.16g)，产率为83％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.4Hz)，1.99-2.10(m，1H)，2.71(d，2H，J＝7.0Hz)，3.24(q，2H，J＝7.4Hz)，3.35-3.46(m，1H)，3.49(t，2H，J＝7.2Hz)，3.67(t，2H，J＝7.8Hz)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.20(d，1H，J＝1.6Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1179，1203，1405，1449，1589，1740cm-1.
质谱(FAB+)m/z：469((M+H)+).
(25e)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例25(25d)得到的1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.15g，0.32mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.96mL，0.96mmol)合成标题化合物(0.10g)，产率为71％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm 0.98(d，6H，J＝6.3Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，1.95-2.09(m，1H)，2.74(d，2H，J＝7.0Hz)，3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，3.87-3.97(m，1H)，4.47-4.60(m，2H)，4.67-4.78(m，2H)，4.79(s，2H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，J＝7.4)，8.08(d，1H，J＝7.4Hz)，8.23(s，1H)，8.47(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：1337，1389，1397，1589，1611，3432cm-1.
质谱(FAB+)m/z：455((M+H)+).
(实施例26)
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01641
(26a){5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例24(24h)得到的3-氯-4-异丁基苯甲酸(0.13g，0.61mmol)、1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.64mmol)、实施例23(23c)得到的6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基吡啶-3-甲脒(0.16g，0.58mmol)和1.0M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.2ml，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3→1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为94％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，1.99-2.10(m，1H)，2.71(d，2H，J＝7.4Hz)，3.62(bs，1H)，4.87(s，2H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，1H，J＝8.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.23(d，1H，J＝1.6Hz)，8.44(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.34(d，1H，J＝1.2Hz).IR谱(KBr)：1336，1393，1411，1488，1607，3213，3353，3436cm-1.
质谱(FAB+)m/z：344((M+H)+).
(26b)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例26(26a)得到的{5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇(0.18g，0.54mmol)、四溴化碳(0.36g，1.1mmol)、三苯基膦(0.28g，11mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.12g，0.81mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶1→3∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为61％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(d，6H，J＝6.7Hz)，1.98-2.08(m，1H)，2.70(d，2H，J＝7.0Hz)，3.33-3.46(m，1H)，3.47(t，2H，J＝7.0Hz)，3.65(t，2H，J＝7.6)，3.72(s，3H)，3.86(s，2H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.99(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.19(d，1H，J＝1.6Hz)，8.36(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，9.28(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(KBr)：1207，1339，1352，1389，1486，1605，1738cm-1.
质谱(FAB+)m/z：441((M+H)+).
(26c)1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例26(26b)得到的1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.14g，0.32mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.96mL，0.96mmol)合成标题化合物(0.12g)，产率为90％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，1.94-2.07(m，1H)，2.75(d，2H，J＝7.0Hz)，3.83-3.94(m，1H)，4.49-4.60(m，2H)，4.60-4.70(m，2H)，4.83(s，2H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，8.25(s，1H)，8.60(d，1H，J＝7.4Hz)，9.35(s，1H).
IR谱(KBr)：1368，1403，1569，1587，1605，3431cm-1.
质谱(FAB+)m/z：427((M+H)+).
(实施例27)
1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
Figure S2006800221262D01661
(27a)(4-溴-2-甲基苯基)甲醇
通过进行实施例24(24e)提及的类似反应，用4-溴-2-甲基苯甲酸(4.0g，19mmol)和1.0M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(20ml，20mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶19→3∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(3.7g)，产率为99％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.60(t，1H，J＝5.5Hz)，2.32(s，3H)，4.65(d，2H，J＝5.5Hz)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，7.32-7.36(m，2H).IR谱(薄膜)：1006，1040，1396，1454，1483，1594，3328cm-1.
质谱(EI+)m/z：200(M+).
(27b)4-溴-2-甲基苯甲醛
通过进行实施例24(24f)提及的类似反应，用实施例27(27a)得到的(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(3.7g，19mmol)和重铬酸吡啶(11g，28mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶19→1∶4)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.4g)，产率为64％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：2.65(s，3H)，7.45(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，10.25(s，1H).
IR谱(KBr)：1288，1301，1588，1686cm-1.
质谱(EI+)m/z：198(M+).
(27c)4-溴-2-甲基-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯
通过进行实施例23(23d)提及的类似反应，用异丙基三苯基碘化(7.2g，17mmol)、叔丁醇钾(2.0g，18mmol)和实施例27(27b)得到的4-溴-2-甲基苯甲醛(2.4g，12mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(0∶10→6∶94)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(2.2g)，产率为84％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.67(d，3H，J＝1.2Hz)，1.89(d，3H，J＝1.6Hz)，2.19(s，3H)，6.09(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.28(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(薄膜)：1444，1478，1587cm-1.
质谱(EI+)m/z：224(M+).
(27d)4-异丁基-3-甲基苯甲酸
通过进行实施例23(23e)提及的类似反应，用实施例27(27c)得到的4-溴-2-甲基-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯(2.2g，9.8mmol)、1.6M正丁基锂己烷溶液(6.5mL，10mmol)和10％钯/碳(200mg)合成标题化合物(1.4g)，产率为95％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.94(d，6H，J＝6.3Hz)，1.84-1.96(m，1H)，2.36(s，3H)，2.54(d，2H，J＝7.0Hz)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(s，1H).
(27e){5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例27(27d)得到的4-异丁基-3-甲基苯甲酸(96mg，0.50mmol)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.10g，0.53mmol)、实施例24(24d)得到的N’-羟基-2-甲基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒(0.16g，0.48mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.96ml，0.96mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为91％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.87-1.98(m，1H)，2.42(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.0Hz)，2.95(s，3H)，3.92(bs，1H)，4.81(s，2H)，7.24(d，1H，J＝8.2Hz)，7.28(d，1H，J＝8.2Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，7.99(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：1334，1445，1460，1557，3204，3445cm-1.
质谱(FAB+)m/z：338((M+H)+).
(27f)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例27(27e)得到的{5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲醇(0.14g，0.43mmol)、四溴化碳(0.29g，0.86mmol)、三苯基膦(0.23g，0.86mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(98mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶1→3∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.12g)，产率为66％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.88-1.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.4Hz)，2.91(s，3H)，3.36-3.44(m，1H)，3.47(t，2H，J＝7.4Hz)，3.65(t，2H，J＝7.2Hz)，3.73(s，3H)，3.83(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.99(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(液膜)：1176，1202，1336，1561，1592，1739cm-1.
质谱(FAB+)m/z：435((M+H)+).
(27g)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
通过进行实施例21(21d)提及的类似反应，用实施例27(27f)得到的1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.12g，0.28mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.84ml，0.84mmol)、乙酸(48μl，0.84mmol)和草酸(13mg，0.14mmol)合成标题化合物(0.10g)，产率为78％，为白色结晶固体。.
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.88-1.99(m，1H)，2.43(s，3H)，2.61(d，2H，J＝7.4Hz)，2.93(s，3H)，3.84-3.96(m，1H)，4.46-4.56(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，4.77(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，7.99(d，1H，J＝7.4Hz)，8.03(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：1337，1382，1565，1588，1618，3410cm-1.
质谱(FAB+)m/z：421((M+H)+).
(实施例28)
1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
Figure S2006800221262D01691
(28a){5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例27(27d)得到的4-异丁基-3-甲基苯甲酸(0.12g，0.61mmol)、1-羟基苯并三唑(86mg，0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.64mmol)、实施例23(23c)得到的6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N’-羟基吡啶-3-甲脒(0.16g，0.58mmol)和四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，1.2ml，1.2mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶3→1∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.19g)，产率为99％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.65(bs，1H)，1.84-1.97(m，1H)，2.42(s，3H)，2.58(d，2H，J＝7.0Hz)，4.87(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.2Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.00(s，1H)，8.44(dd，1H，J＝8.2Hz，2.4Hz)，9.35(d，1H，J＝2.4Hz).IR谱(KBr)：1066，1394，1559，1612，3203cm-1.
质谱(FAB+)m/z：324((M+H)+).
(28b)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例28(28a)得到的{5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇(0.19g，0.58mmol)、四溴化碳(0.39g，1.2mmol)、三苯基膦(0.30g，1.2mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(0.13mg，0.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.30ml，1.7mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1或3∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为60％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.7Hz)，1.86-1.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.4Hz)，3.34-3.44(m，1H)，3.47(t，2H，J＝7.2Hz)，3.64(t，2H，J＝7.6)，3.72(s，3H)，3.85(s，2H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(s，1H)，8.37(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，9.28(d，1H，J＝2.0Hz).
IR谱(KBr)：1191，1208，1224，1388，1732cm-1.
质谱(FAB+)m/z：421((M+H)+).
(28c)1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸1/2草酸盐
通过进行实施例21(21d)提及的类似反应，用实施例28(28b)得到的1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.14g，0.34mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)、乙酸(58μL，1.0mmol)和草酸(15mg，0.17mmol)合成标题化合物(0.13g)，产率为83％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，1.88-2.01(m，1H)，2.44(s，3H)，2.61(d，2H，J＝7.4Hz)，3.84-3.95(m，1H)，4.28-4.60(m，2H)，4.60-4.72(m，2H)，4.82(s，2H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，8.04(s，1H)，8.60(d，1H，J＝7.8Hz)，9.34(s，1H).
IR谱(KBr)：1343，1366，1398，1591，1606，3431cm-1.
质谱(FAB+)m/z：407((M+H)+).
(实施例29)
1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01711
(29a){6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例27(27d)得到的4-异丁基-3-甲基苯甲酸(92mg，0.48mmol)、1-羟基苯并三唑(69mg，0.51mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg，0.51mmol)、实施例25(25b)得到的2-乙基-N’-羟基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒(0.16g，0.46mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.92ml，0.92mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.15g)，产率为93％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.3Hz)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)，1.85-1.98(m，1H)，2.41(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.0Hz)，3.29(q，2H，J＝7.4Hz)，4.14(bs，1H)，4.82(s，2H)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8Hz，1.6Hz)，7.99(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：1071，1322，1342，1454，1556，1591，3266，3342cm-1.
质谱(FAB+)m/z：352((M+H)+).
(29b)1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例29(29a)得到的{6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇(0.15g，0.42mmol)、四溴化碳(0.28g，0.84mmol)、三苯基膦(0.22g，0.84mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(96mg，0.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.3mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1→2∶1)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.13g)，产率为71％，为无色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.3Hz)，1.33(t，3H，J＝7.4Hz)，1.87-1.97(m，1H)，2.41(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.0Hz)，3.24(q，2H，J＝7.4Hz)，3.33-3.44(m，1H)，3.49(t，2H，J＝7.2Hz)，3.67(t，2H，J＝7.6)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，7.27(d，1H，J＝8.2Hz)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.99(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(液膜)：1176，1202，1340，1560，1591，1739cm-1.
质谱(FAB+)m/z：449((M+H)+).
(29c)1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例29(29b)得到的1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.13g，0.29mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.87mL，0.87mmol)合成标题化合物(0.10g)，产率为82％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.36(t，3H，J＝7.4Hz)，1.89-2.00(m，1H)，2.43(s，3H)，2.61(d，2H，J＝7.4Hz)，3.29(q，2H，J＝7.4Hz)，3.84-3.95(m，1H)，4.47-4.61(m，2H)，4.61-4.73(m，2H)，4.78(s，2H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(s，1H)，8.47(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(KBr)：1327，1338，1400，1563，1590，1617，3451cm-1.
质谱(FAB+)m/z：435((M+H)+).
(实施例30)
1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure S2006800221262D01731
(30a){6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇
通过进行实施例12(12a)提及的类似反应，用实施例23(23e)得到的3-氟-4-异丁基苯甲酸(0.11g，0.54mmol)、1-羟基苯并三唑(86mg，0.56mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.56mmol)、实施例25(25b)得到的2-乙基-N’-羟基-6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}吡啶-3-甲脒(0.18g，0.51mmol)和1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0ml，1.0mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶8→4∶6)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.13g)，产率为74％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.7Hz)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)，1.91-2.03(m，1H)，2.61(d，2H，J＝7.0Hz)，3.28(q，2H，J＝7.4Hz)，4.09(br，1H)，4.80(s，2H)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31-7.36(m，1H)，7.81-7.91(m，2H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz).
IR谱(KBr)：762，899，1078，1427，1453，1509，1568，1593，2957，3294cm-1.
质谱(FAB+)m/z：356((M+H)+).
(30b)1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
通过进行实施例23(23g)提及的类似反应，用实施例30(30a)得到的{6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲醇(0.13g，0.38mmol)、四溴化碳(0.25g，0.75mmol)、三苯基膦(0.20g，0.75mmol)、3-氮杂环丁烷甲酸甲酯盐酸盐(78mg，0.51mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)合成标题化合物的粗产物。随后，将由此获得的标题化合物粗产物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(3∶7→7∶3)的混合溶剂为洗脱剂得到标题化合物(0.11g)，产率为69％，为浅黄色油性产物。
1HNMR谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.33(t，3H，J＝7.4Hz)，1.92-2.03(m，1H)，2.61(d，2H，J＝7.0Hz)，3.24(q，2H，J＝7.4Hz)，3.35-3.45(m，1H)，3.49(t，2H，J＝7.8Hz)，3.67(t，2H，J＝7.8Hz)，3.73(s，3H)，3.84(s，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.83-7.93(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.2Hz).
IR谱(液膜)：1203，1342，1562，1590，1739，2958cm-1.
质谱(FAB+)m/z：453((M+H)+).
(30c)1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
通过进行实施例3(3e)提及的类似反应，用实施例30(30b)得到的1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.11g，0.24mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.71mL，0.71mmol)合成标题化合物(90mg)，产率为87％，为白色结晶固体。
1HNMR谱(400MHz，CD3CO2D)δppm：0.97(d，6H，J＝6.6Hz)，1.37(t，3H，J＝7.5Hz)，1.92-2.04(m，1H)，2.65(d，2H，J＝7.3Hz)，3.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.86-3.97(m，1H)，4.45-4.77(m，4H)，4.79(s，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.87-8.00(m，2H)，8.47(d，1H，J＝8.1Hz).
IR谱(KBr)：760，900，1103，1342，1402，1508，1561，1592，2873，2963，3438cm-1.
质谱(FAB+)m/z：439((M+H)+).
下面将通过以下测试实施例和制剂实施例更详细地描述本发明，但本发明的范围不应限于这些实施例。
(测试实施例1)
评估化合物的抗关节炎活性
用佐剂诱发的关节炎大鼠研究含本发明化合物的药用组合物的抑制活性，所述大鼠表现与人关节炎类似的症状，以右后爪(佐剂注射侧)肿胀的抑制率为指标。
本研究使用8周龄Lewis大鼠。
(1)佐剂的制备
将加热灭活干燥的乳酪分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)在玛瑙研钵上研磨，然后悬浮于干灭菌的液状石蜡中得到2mg/ml混悬液。然后对所得悬浮溶液进行声处理，用作佐剂。
(2)待测化合物的制备
使待测化合物溶解或悬浮于0.5％黄蓍胶溶液中。
(3)引入佐剂诱发的关节炎
通过将上文(1)描述制备的佐剂(0.05ml)皮内注射入药物处理组和对照组大鼠的右后肢足跖诱发关节炎。将未用佐剂处理的大鼠单独作为正常对照组。
(4)化合物的给药
将上文(2)制备的待测化合物以5ml/kg体积每天一次口服给予化合物处理组的大鼠，从注射佐剂当天(第0天)起连续18天。在对照组大鼠中以类似方法只给予0.5％黄蓍胶溶液。
(5)待测化合物对肿胀足部体积抑制率的计算
在开始给药后第11天和第18天，用测量体积的特制装置测量每只大鼠的右足体积。由此计算各组的平均肿胀体积。
根据以下公式计算受处理动物注射足与对照动物相比的肿胀抑制百分数：
肿胀足部体积的抑制率(％)＝{1-[(用化合物处理的动物的肿胀足部体积)-(正常对照动物的足部体积)]/[(对照动物的肿胀足部体积)-(正常对照动物的足部体积)}]×100
(测试实施例2)
测定化合物对大鼠中宿主抗移植物反应(HvGR)的抑制活性(1)用两种品系大鼠[Lewis大鼠(雄性，6周龄，Charles River Japan Inc.)和WKAH/Hkm大鼠(雄性，7周龄，Japan SLC Inc.)]。每组用5只大鼠(宿主)。
(2)引入HvGR
将脾细胞从WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的脾脏分离，以1×108个细胞/ml的浓度漂浮于RPMI1640培养基(Life Technologies Inc.)中。然后将含WKAH/Hkm大鼠或Lewis大鼠的漂浮脾细胞(1×107个细胞)的0.1-ml等份培养基皮内注射入Lewis大鼠双侧后肢的双侧足跖。
(3)给予待测化合物
使待测化合物悬浮于0.5％黄蓍胶溶液中。将本发明化合物的悬浮溶液(5ml/kg大鼠体重)每天一次口服给予药物处理组大鼠(注射WKAH/Hkm大鼠脾细胞和给予待测化合物的Lewis大鼠)，从注射脾细胞当天开始连续4天。而且，用黄蓍胶溶液(0.5％)代替待测物质口服给予“相同品系组”(注射Lewis大鼠脾细胞的Lewis大鼠)和对照组(注射WKAH/Hkm大鼠脾细胞但未用待测化合物处理的Lewis大鼠)大鼠。
(4)测定抗HvGR的抑制活性
相同品系大鼠淋巴结的平均重量减去个体大鼠淋巴结的个体重量(“诱发HvGR后的淋巴结重量”)。用药物处理组个体大鼠的“诱发HvGR后的淋巴结重量”比对照组“诱发HvGR后的淋巴结平均重量”计算化合物的抑制活性。结果在以下显示的表5概述。
(表5)
  化合物   抑制率(％，1mg/kg给药)
  实施例10实施例11实施例12实施例13实施例14实施例17实施例26实施例27实施例28实施例29参考化合物1参考化合物2   61.851.655.461.365.665.080.080.677.583.5-15.5-19.0
从本结果中，本发明化合物表现优异的抗HvGR抑制活性。
参考化合物1和参考化合物2是专利文献1(国际公布号WO03/105771小册子)公开为实施例19和实施例21的化合物，它们的化学结构如下：
Figure S2006800221262D01781
(测试实施例3)
评估化合物对大鼠外周淋巴细胞的抑制活性
使用Lewis大鼠(雄性，5周龄，Charles River Japan Inc.)。使用5只大鼠/组。
(1)化合物的给药
使待测化合物悬浮于1％黄蓍胶溶液(溶媒)中。将悬浮的待测化合物溶液以5ml/kg体积口服给予大鼠。
在对照大鼠中，用溶媒代替待测化合物悬浮溶液口服给药。
(2)外周淋巴细胞计数
给予溶媒或待测化合物悬浮溶液后3小时，在醚麻醉下收集大鼠后腔静脉血。然后，将收集的血液置于EDTA管内。用全血细胞计数分析仪对收集血中的淋巴细胞绝对数进行计数。通过计算外周淋巴细胞相对数目确定待测化合物的抑制活性(％)，将采自正常大鼠的血液的淋巴细胞数确定为100％。
(配制实施例1)
表
本发明化合物
乳糖
玉米淀粉
硬脂酸镁
通过使上文配方的粉末在混合器中混合并用压片机将混合物压片制备片剂(200mg片剂)。
[发明的优点]
因为本发明化合物具有优异的免疫抑制活性而且毒性低，所以本发明化合物可用作与哺乳动物(特别是人)免疫系统的抑制有关的疾病的预防或治疗剂。

Claims (40)

1.一种具有以下所示的通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的前药，
[其中
A代表羧基、膦羧基、磺基或1H-四唑-5-基，
B代表氢原子或选自取代基团A的基团，
n代表整数0-2，
V代表可任选被选自取代基团A的取代基取代的亚甲基或单键，
在V代表可任选被选自取代基团A的取代基取代的亚甲基时，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7-元杂环基，在V代表单键时，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
X代表可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C1-C8亚烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10亚芳基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基，或者可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
Y代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10亚芳基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基，或者可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基，
Z代表选自取代基团A的基团，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C1-C8烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C3-C7环烷基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳氧基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳硫基，可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C12芳烷基，或者可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳基羰基，
取代基团A代表选自卤素原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、C6-C12芳烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6烷基羧基、羟基、C1-C6脂族酰基、氨基、一-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6脂族酰氨基、氰基和硝基的基团。
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B代表氢原子。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A代表羧基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中n代表整数0。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V代表亚甲基，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基。
6.权利要求5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中5-7元杂环基代表亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基或亚吡啶基。
7.权利要求5的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W代表可任选被1-2个选自取代基团A的取代基取代的亚噻吩基或亚吡啶基。
8.权利要求6的化合物或其药理学上可接受的盐，其中亚噻吩基或亚吡啶基分别代表以下所示的基团：
9.权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中V代表单键，W代表可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基。
10.权利要求9的化合物或其药理学上可接受的盐，其中W代表稠环杂环基。
11.权利要求10的化合物或其药理学上可接受的盐，其中稠环杂环基代表四氢亚苯并呋喃基、四氢亚苯并噻吩基或N-甲基四氢亚吲哚基。
12.权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中稠环杂环基在2-位和4-位具有两个有效结合位置。
13.权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中2-位的取代基代表式Z-Y-X-基团。
14.权利要求1-13中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X代表C1-C8亚烷基、碳链内含氧原子或硫原子的C1-C8亚烷基、C6-C10亚芳基、5-7元杂环基或稠环杂环基。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X代表5-7元杂环基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表选自下列的任一种基团：亚苯基、可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的5-7元杂环基和可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代的稠环杂环基。
17.权利要求1-15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表亚苯基或者亚噻吩基、亚吡啶基或亚吲哚基，可任选被1-3个选自取代基团A的取代基取代。
18.权利要求1-15中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y代表亚苯基或亚吡啶基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z代表可任选被1-5个选自取代基团A的取代基取代的C6-C10芳氧基。
20.权利要求1-18中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z代表苯氧基。
21.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)是以下所示的通式(I’)，
Figure S2006800221262C00041
[其中
R1代表氢原子或C1-C6烷基，
R2代表氢原子或C1-C6烷基，
R3代表氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，
R4代表氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，和
R5代表氢原子或卤素原子。
22.权利要求21的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1代表氢原子。
23.权利要求21或权利要求22的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2代表氢原子、甲基或乙基。
24.权利要求21-23中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
25.权利要求21-24中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4代表氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基或甲氧基。
26.权利要求21-25中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R5代表氢原子或氟原子。
27.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中通式(I)是以下所示的通式(I”)，
Figure S2006800221262C00051
[其中
R6代表氢原子或C1-C6烷基，
R7代表氢原子、卤素原子或C1-C6烷基，和
R8代表C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
28.权利要求27的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6代表氢原子、甲基或乙基。
29.权利要求27或权利要求28中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R7代表氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
30.权利要求27-29中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R8代表正丙基、正丁基或异丁基。
31.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1-[(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-呋喃基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-呋喃基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-(2-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({4-[5-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({6-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
1-({5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
32.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1-({5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({4-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-4-甲基-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({4-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({4-乙基-5-[5-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(4-乙基-5-{5-[3-氟-4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[4-(2，3-二氟苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[3-氯-4-(2-氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[3-氯-4-(2，3-二氟苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[(5-{5-[4-(2-氯苯氧基)-3-氟苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-4-乙基-2-噻吩基)甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({3-甲基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
1-({3-乙基-5-[5-(4-苯氧基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
33.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的任一种化合物：
1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-{5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({6-乙基-5-[5-(4-异丁基-3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-丙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({5-[5-(4-丁基-3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-({6-乙基-5-[5-(3-氟-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，和
1-({5-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-6-乙基吡啶-2-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
34.一种药用组合物，所述组合物包含一种或两种或多种权利要求1或权利要求33中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
35.权利要求34的药用组合物，所述组合物可用于抑制皮肤组织移植或各种器官移植后出现的免疫排斥症状。
36.权利要求34的药用组合物，所述组合物可用于预防或治疗自身免疫性疾病。
37.权利要求36的药用组合物，其中所述自身免疫性疾病是一种或两种或多种选自类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病。
38.一种抑制皮肤组织移植或各种器官移植后出现的免疫排斥症状的方法，所述方法特征在于将有效量的权利要求34的药用组合物给予哺乳动物。
39.一种预防或治疗自身免疫性疾病的方法，所述方法特征在于将有效量的权利要求34的药用组合物给予哺乳动物。
40.权利要求39的预防或治疗自身免疫性疾病的方法，其中所述自身免疫性疾病是一种或两种或多种选自类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩病的疾病。
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