JP2010521450A - Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体 - Google Patents

Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010521450A
JP2010521450A JP2009553245A JP2009553245A JP2010521450A JP 2010521450 A JP2010521450 A JP 2010521450A JP 2009553245 A JP2009553245 A JP 2009553245A JP 2009553245 A JP2009553245 A JP 2009553245A JP 2010521450 A JP2010521450 A JP 2010521450A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
hydroxy
ethyl
pyridin
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2009553245A
Other languages
English (en)
Inventor
ボリィ マーチン
マチス ボリス
ミューラー クラウス
ナイラー オリバー
スタイナー ビート
ヴェルカー ジョルグ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of JP2010521450A publication Critical patent/JP2010521450A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本発明は、新規なアミノ−ピリジン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えば非特許文献１、特許文献１及び特許文献２に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
国際公開公報第９１／１５５８３号 国際公開公報第９９／４６２７７号
Hla、T.、and Maciag、T. J.Biol Chem. 265（1990）、9308-9313
ｉ） 本発明は、式（Ｉ）の新規なアミノ−ピリジン化合物に関する：
Figure 2010521450
 式中、
Ａは、
Figure 2010521450
 を表し、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルを表すか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環、特にピロリジン環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル又はクロロを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６１又は−ＳＯ２ＮＨＲ６１を表し；
Ｒ６１は、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル，（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ６２は、水素、メチル又はエチルを表し；
Ｒ６３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ６５Ｒ６６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ６５及びＲ６６は、独立に水素又はメチルを表し；
ｋは、整数の１、２又は３を表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す。
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
Ｃｘ−ｙ−アルキル（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、飽和分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。同様に、Ｃ１−５−アルキルという用語は、１〜５個の炭素原子を含む、飽和分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−５−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソ−ペンチル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はイソ−ブチル）である。同様に、Ｃ１−４−アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含む、飽和分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はイソ−ブチル）である。同様に、Ｃ１−３−アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を含む、飽和分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（好ましくは、メチル又はエチル）である。同様に、Ｃ１−２−アルキルという用語は、メチル又はエチル基を表す。
Ｃｘ−ｙ−アルコキシ（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、Ｒが、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、飽和分岐鎖又は直鎖アルキル基であるＲ−Ｏ基を意味する。同様に、Ｃ１−４−アルコキシという用語は、ＲがＣ１−４−アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。Ｃ１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシ（好ましくは、メトキシ）である。同様に、Ｃ２−５−アルコキシという用語は、ＲがＣ２−５−アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。Ｃ２−５−アルコキシ基の例は、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ及びイソ−ペントキシ（好ましくは、エトキシ）である。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ；特に好ましくは、クロロ）を意味する。
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａが、
Figure 2010521450
を表し、式中、アスタリスクが式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ａが
Figure 2010521450
を表し、式中、アスタリスクが式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｉｖ） 本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 2010521450
 を表し、式中、アスタリスクが式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｖ） 本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 2010521450
 を表す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ１が水素、メチル又はエチルを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がメチル又はエチルを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ２がＣ１−３−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｉｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ２がエチル又はイソプロピルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ３がＣ１−４−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ３がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ３がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ４がメトキシを表し、Ｒ５及びＲ７が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｉｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ４が水素を表し；Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し；かつＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ４が水素を表し；Ｒ５がメチル又はエチルを表し；かつＲ７がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ４が水素を表し；Ｒ５がメトキシ又はメチルを表し；かつＲ７がクロロを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が水素、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が水素、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｉｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が２，３−ジヒドロキシプロピル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６がヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ６１が水素、２−カルボキシエチル又は２−アミノエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６２が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉｉ）及びｘｘｖ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６３がメチル又はメチルアミノを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６４がヒドロキシメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）及びｘｘｉｖ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｘ） 本発明の別の態様は、ｎが整数の１を表す、態様ｉ）〜ｘｘ）及びｘｘｉｉ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｘ） 本発明の別の態様は、ｋが整数の１又は２を表す、態様ｉ）〜ｘｉｘ）のいずれかに従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｘｉ） 本発明のさらなる態様は、
Ａが
Figure 2010521450
 を表し、式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示し；
Ｒ１がＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ２がＣ１−４−アルキルを表し；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ３がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６が−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６１が水素、２−カルボキシエチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ６２が水素を表し；
Ｒ６４がヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
ｎが１を表し；そして
Ｒ７がＣ１−４−アルキルを表す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
ｘｘｘｉｉ） 本発明のさらなる態様は、
Ａが
Figure 2010521450

を表し、式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示し；
Ｒ１が水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ２がＣ１−４−アルキルを表し；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環又はモルホリン環、特にピロリジン環を形成し；
Ｒ３がＣ１−４−アルキル又はクロロを表し；
Ｒ４が水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５が水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ６が水素，（ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル等の）ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、（２−ヒドロキシ−エトキシ等の）ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−エトキシ又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ等の）ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、（２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル）−１−イル］−エトキシ等の）２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、（２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル）−１−イル］−エトキシ等の） ２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、（３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ等の）３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、（２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル）−１−イル］−プロポキシ等の）２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、（２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステル）−１−イル］−プロポキシ等の）２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＮＨＣＯ−Ｒ６１を表し；
Ｒ６１が水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、（（エチルカルボキシ）メチル等の）（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ６２が水素を表し；
Ｒ６３がＣ１−３−アルキル又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４がヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ６５Ｒ６６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ６５及びＲ６６が、独立に水素又はメチルを表し；
ｋ及びｍが整数の１を表し；
ｎが０又は１を表し；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す、態様ｉ）に従うアミノ−ピリジン誘導体に関する。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J. Pharm. (1986)、33、201-217」を参照してもよい。
好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール。
さらなる好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール；
３−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−カルボン酸；
１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−（Ｒ）−カルボン酸；
（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
３−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−６−プロピル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
｛４−［３−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−アミノ−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−６−プロピル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
（Ｒ）−Ｎ−［３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド。
式（I）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、TheScience and Practice of Pharmacy、21st Edition (2005)、Part 5、“PharmaceuticalManufacturing”[Lippincott Williams&Wilkinsにより出版]を見よ。）、記述された式（I）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
式（I）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防及び／又は治療のために有用である。
かかる疾患又は障害は、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全からなる群から選ばれるものである。
式（I）の化合物により治療及び/又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
式（I）の化合物により治療及び/又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（I）の化合物により治療及び/又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
本発明はまた、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
また、本発明は、任意に1つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
式（I）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
本発明の式（I）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（I）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
Figure 2010521450
５−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド （Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A. R.Gangloff、J. Litvak、E. J. Shelton、D. Sperandio、V. R. Wang、K. D. Rice、TetrahedronLett. 42 (2001)、1441-1443; T. Suzuki、K. Iwaoka、N. Imanishi、Y. Nagakura、K. Miyta、H.Nakahara、M. Ohta、T. Mase、Chem. Pharm. Bull. 47 (1999)、120-122;R. F. Poulain、A. L. Tartar、B. P. Deprez、Tetrahedron Lett. 42 (2001)、1495-1498;R. M. Srivastava、F. J. S. Oliveira、D. S. Machado、R. M. Souto-Maior、SyntheticCommun. 29 (1999)、1437-1450; E. O. John、J. M. Shreeve、Inorganic Chemistry 27(1988)、3100-3104; B. Kaboudin、K. Navaee、Heterocycles 60 (2003)、2287-2292）。
Figure 2010521450
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献： 例えば、A. Hamze、J.-F. Hernandez、P. Fulcrand、J. Martinez、J. Org. Chem. 68(2003) 7316-7321；及び前述の文献）。
Figure 2010521450
３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、続いて対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化を行うことにより、同様の方法にて製造される（文献：例えば、C. T. Brain、J. M. Paul、Y. Loong、P. J. Oakley、Tetrahedron Lett. 40(1999) 3275-3278）。構造５の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は本明細書に記載した手順若しくは当業者に既知の手順に従って製造される。
Figure 2010521450
構造３及び４の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、それぞれ構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T.Suzuki、K. Iwaoka、N. Imanishi、Y. Nagakura、K. Miyta、H. Nakahara、M. Ohta、T. Mase、Chem.Pharm. Bull. 47 (1999)、120-122; J. Cui、D. Crich、D.Wink、M. Lam、A. L. Rheingold、D. A. Case、W. T. Fu、Y. Zhou、M. Rao、A. J. Olson、M.E. Johnson、Bioorg. Med. Chem. 11 (2003)、3379-3392; R. Miller、F. Lang、Z. J. Song、D.Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号(Merck& Co.、Inc.、USA); B. Kaboudin、K. Navaee、Heterocycles 60 (2003)、2287-2292)。
構造２の化合物を構造７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。
Figure 2010521450
２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、 M.A. Garcia、S. Martin-Santamaria、M.Cacho、F. Moreno de la Llave、M.Julian、A. Martinez、B. DePascual-Teresa、A. Ramos、J.Med. Chem. 48 (2005)4068-4075; C. T. Brain、J. M. Paul、Y.Loong、P. J. Oakley、TetrahedronLett. 40 (1999) 3275-3278）。同様に、２−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造９の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、 A.A. Kiryanov、P. Sampson、A. J. Seed、J. Org. Chem. 66 (2001)7925-7929）。
構造１、３、５及び６の残基Ｒ４〜Ｒ７に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要であってもよい。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタール等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T. W. Greene、P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rdEdition、WileyNew York、199９； P. J. Kocienski、Protecting Groups、Thieme Stuttgart、1994）。あるいは、所望の残基Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６は、本明細書に記載した手順又は当業者に既知の手順に従った、ピリジンとフェニル環の間のＡ環の形成に続く後半の工程で導入してもよい。構造３、５及び６のフェニル化合物又はこれらの前駆体は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の手順に従って製造される。
Figure 2010521450
５−ピリジン−４−イル−オキサゾール又は５−ピリジン−４−イル−チアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造１０の化合物を、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中、２０と１２０℃の間の温度で、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミン、トリフルオロ酢酸無水物、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｉ２で処理するか、又は上述のようにピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で処理することにより製造される（文献：例えば、 N.Sato、T. Shibata、M. Jitsuoka、T. Ohno、T. Takahashi、T. Hirohashi、T. Kanno、H.Iwaasa、A. Kanatani、T. Fukami、Takehiro、Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004)1761-1764）。構造１０の化合物は、構造１１の化合物を構造５の化合物と反応させることにより製造される。構造１１のアミノケトンは、構造２の化合物から、文献（例えば. J. L. LaMattina、J. Heterocyclic Chem. 20 (1983)533-538; M. Pesson、M. Antoine、P. Girard、J. L. Benichon、S. Chabassier、P. DeLajudie、S. Patte、F. Roquet、G. Montay、Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268）に記載された手順により製造することができる。２−ピリジン-４-イル-オキサゾール又は２−ピリジン-４-イル-チアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、構造１２の化合物及び構造２の化合物から同様の方法で製造される。構造１２の化合物は、文献(例えば、W. A. Loughlin、L. C. Henderson、K. E. Elson、M. E. Murphy、Synthesis 2006、1975-1980;L. Widler、J. Green、M. Missbach、M. Susa、E.Altmann、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 849-852; J. M.Holub et al.、Molecules 9 (2004) 135-157)に記載の手順と同様に製造される。
Figure 2010521450
また、ピリジン又はフェニル環と中央の５員芳香族複素環との間の結合は、パラジウムで触媒されたクロスカップリング反応を適用することによっても形成することができる。
Figure 2010521450
構造２の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１３、式中、ＲはＣ１−４−アルキル、好ましくはイソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル基を表す；構造１３の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は、本明細書に記載されるように、若しくは標準的な手順により製造できる。）を、適宜なアミン ＮＨＲ１Ｒ２と、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において、好ましくは５０℃を越える温度にて反応させて、構造１４の化合物を得ることにより製造してもよい。次いで、構造１４の化合物は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬（例えば、Ｍｅ２Ｚｎ、ＭｅＺｎＣｌ、Ｅｔ２Ｚｎ等）と、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応条件下（文献：例えば、H. Matsushita、E. Negishi、J. Org. Chem. 47 (1982) 4161-4165)で反応させることができ、構造１５の化合物を与える。この化合欝は、構造２の化合物に加水分解することができる。加えて、構造１５の化合物は、構造１４の化合物を、アルキルグリニア試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆuｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えば、A. Furstner、A. Leitner、M.Mendez、H. Krause、J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Furstner、A. Leitner、Angew. Chem. 114 (2002) 632-635)。Ｒ３がＣ２−４−アルキル基を表す場合には、対応する構造１５の化合物はまた、構造１４の化合物を、アルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下(Lit.:例えば、F. Kerins、D. F. O'Shea、J.Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971)で反応させることにより製造することもできる。得られた２−アミノ−６−アルケニル−イソニコチン酸誘導体は、対応する構造１５の化合物に水素化される。
Figure 2010521450
構造１５の化合物はまた、構造１６の化合物を、適宜なアミン ＮＨＲ１Ｒ２と、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下（文献: J. P. Wolfe、H. Tomori、J. P. Sadighi、J. Yin、S. L. Buchwald、J. Org. Chem. 65(2000) 1158-1174; S. Wagaw、S. L. Buchwald、J.Org. Chem. 61 (1996) 7240-7241; M. C. Harris、O.Geis、S. L. Buchwald、J.Org. Chem. 64 (1999) 6019-6022; S. R. Stauffer、S. Lee、J. P.Stambuli、S. I. Hauck、J. F.Hartwig、Org. Letters 2(2000) 1423-1426)で反応させることにより製造してもよい。構造１６の化合物又はその対応する酸は、商業的に入手可能であるか、又は２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１３）を、アルキルグリニア試薬とＦuｒｓｔｎｅｒ条件下で（上記参照）、若しくはアルキル−Ｚｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で反応させることにより製造してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ条件下における、構造１３の化合物のアルケニルボロン誘導体との反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下における、対応するアルケニル−クロロ−イソニコチン酸エステルのアミン ＮＨＲ１Ｒ２による処理、そして続く水素化によっても、構造１５の化合物を得ることができる。残基Ｒ１及びＲ２はまた、構造１７の化合物の連続的なアルキル化及び/又は還元的アミノ化(文献:例えば、N. Finch、T. R. Campbell、C. W. Gemenden、H. J.Povalski、J. Med. Chem. 23 (1980) 1405-1410)によって導入してもよく、構造１７の化合物は、構造１６の化合物を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、高温で、アンモニアと反応させることにより製造してもよい。
Figure 2010521450
Ｒ１が水素を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成過程において生成し得る対応するモノアルキルアミノ−ピリジン誘導体は、第二アミン官能基において、一時的な保護を必要とするかもしれない。Ｒ３及び−ＮＲ１Ｒ２の二つの残基を導入する上記の反応シークエンスはまた、母核（ｓｃａｆｆｏｌｄ）が既に、さらに完成された化合物にも適用される。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応もまた、適宜な２−クロロ−イソニコチン酸誘導体から上記の方法に従って得ることができる構造１８の化合物に適用することができる。
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定しない。
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｃｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、塩基性条件（すなわち１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮの勾配で溶出し、他は同一条件である。）にて行ったＬＣを意味する。；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、調製用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。ラセミ体は、調製ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、ヘキサン中１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離され得る。
略語（本明細書で使用したもの）
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチル−ジアゾジカルボン酸
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈuｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピル
アミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＰＰＰ １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチル−カルボジイミド
Ｅｔ ジエチルエーテル
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィー
Ｆｅ（ａｃａｃ）３ 鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン -錯体
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空状態
ＫＯｔＢｕ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＡｃ 酢酸
ｏｒｇ． 有機
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウ
ム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ｐｒｅｐ． 調製用
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ａ） ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（７．５５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、８０℃にてトルエン（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルアセタール（５０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、８０℃にて３ｈ、次いでｒｔにて７２ｈ攪拌した。澄んだ溶液を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（８．５７ｇ）を、ゆっくりと固体化する茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．２４ （−１５）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．５６（ｓ、９Ｈ）、２．５４（ｓ、3Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） アルゴン下、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（６２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ ｔｅｒｔ．−ブチレート（３９６ｍｇ４．１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２Ｍジメチルアミン中Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１８ｈ撹拌する。暗色の反応混合物を、ｒｔに冷却し、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテル（４ｘ６０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を濃縮し、残渣を６Ｎ ａｑ．ＨＣｌに溶解し、１００℃に１８ｈ加熱する。オレンジ色の懸濁液を濃縮し、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、再び濃縮する。残渣を、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びメタノールに溶解し、ＲＰ−Ｃ１８シリカゲル上のＭＰＬＣにより分離して、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（１．１ｇ）を、ベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝０．４４ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．０７。
２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（７３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びエチル−メチルアミンを出発物質として、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を黄色の結晶として得る（４２０ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝０．５０ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Hz、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝６．８Hz、２Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）。
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ａ） ２，６−ジクロロイソニコチン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２８ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をＥＡに溶解し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２，６−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（１７．７ｇ）を、茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝１．３１ ｍｉｎ。
ｂ）２，６−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（１４．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（２５ｍＬ）中の溶液を、１００℃で７ｈ撹拌する。揮発性化合物を蒸発させ、残渣を、ヘプタン：ＥＡ ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸エチルエステルを得る（１０．１ｇ、反応混合物を、メタノールを用いて丸底フラスコに移す間に生成する２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステルを含有する。）；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝１．０９ ｍｉｎ。
ｃ） ２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（１０．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（２６２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加する。ＭｅＺｎＣｌ（８．４０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した後、７５℃で１８ｈ撹拌する。混合物を、注意深く水で希釈し、次いで、ＥＡで希釈する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（６．３９ｇ、いくらかのメチルエステルを含有する。）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝０．７０ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１１。
ｄ） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（６．３９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の溶液を、８０℃で７２ｈ撹拌した後、溶媒を真空除去する。残った固体を高真空下で乾燥し、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（６．９６ｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ:tＲ＝０．５３ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Hz、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
イソプロピルメチルアミンを用いて、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０９；１Ｈ ＮＭＲ δ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１．０３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のピロリジン（５ｍＬ）中の溶液を、８５℃で６日撹拌する。混合物を、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、溶媒を真空除去する。粗生成物を、再び、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸（１．１８ｇ）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．０６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．８９−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）。
２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、イソブチル−メチル−アミンを用いて、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１０。
２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸
ａ） ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（１１．２ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、８０℃にて、トルエン（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルアセタール（５０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で処理する。暗色の混合物を８０℃で１２ｈ、次いで、ｒｔで１６ｈ撹拌する。暗色の溶液を、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１４．２ｇ）を、ゆっくりと固体化する茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．５６（ｓ、９Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
ｂ） ２Ｍジメチルアミン中２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、赤から茶色の溶液を、６５℃で２ｈ、次いで８０℃で２ｈ、最後に１１０℃で１２ｈ、オートクレーヴ中で撹拌する。混合物を濃縮し、粗製２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）を、茶色の残渣として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．３２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．５４（ｓ、９Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）。
ｃ） ２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐ（ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）３（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（７２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、F. Kerins、D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67(2002)4968-4971に従って製造。）を添加する。混合物を、脱気し、アルゴン下に置いた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃で１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ＤＣＭで溶出する短いシリカゲルパッド上でろ過する。ろ液を濃縮し、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でＤＣＭを用いて精製して、２−ジメチルアミノ−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８５ｍｇ）を、赤色から茶色がかった樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４９．３７。
ｄ） ２−ジメチルアミノ−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、混合物を、２ａｔｍのＨ２の下、ｒｔで３ｈ撹拌する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させて、粗製２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１０。この物質を、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を、８０℃で７２ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸（３３２ｍｇ）を、オレンジ色の油状物として得る、ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．１０。
２−ジエチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸
ジエチルアミンを用いて、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
２−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸
イソプロピルメチルアミンを用いて、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−イソニコチン酸
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応において２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサンピリジン錯体を用いて、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸及びイソプロピルアミンを出発物質として、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．０９。
２−メチル−６−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸及びモルホリンを出発物質として、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．０８。
２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを出発物質として、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）。
２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸及びＮ−イソブチル−Ｎ−メチルアミンを出発物質として、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０＊ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．２８。
２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸
２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（５７２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のイソプロピル−メチルアミン（２．１８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）中の混合物を、８０℃にて１０日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水相を酸性化し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、表題化合物（４６１ｍｇ）を、黄色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２９．０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．７８−４．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）。
２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
ａ） ２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（２．０３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物を１５ｍｉｎ撹拌した後、ジオキサン（５２ｍＬ）中０．５Ｍ ＮＨ３を添加する。撹拌をｒｔにて２ｈ継続した後、混合物を再び０℃に冷却する。ピリジン（４．３５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（９．２９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、ｒｔに温めながら、反応混合物を２ｈ撹拌する。次いで、混合物を７０℃で１５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、ＤＣＭで希釈し、１０％ ａｑ．クエン酸溶液、続いてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３−溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチノニトリル（２５７ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７６．０９。
ｂ） Ｋ ｔｅｒｔ．ブチレート（５７４ｍｇ、５．１１ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３０４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌した懸濁液に、２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチノニトリル（２５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を６０℃で１５ｈ撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで洗浄し、次いで１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨの添加により塩基性化する。混合物をＥＡで３回抽出する。合わせたＥＡ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、表題化合物を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．０６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸から、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１２。
Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチンアミジン
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸から、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１３。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献（例えば、E.Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
イソプロパノール中における、ＮａＯＨの存在下での、ｒｔでの、商業的に入手可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの臭化アリルを用いたアリル化により、表題化合物を製造する。次いで、文献（例えば、E.Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順に従って、ニトリルを、ヒドロキシアミジンに変換する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝５．６、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）。
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献（G. Trapani、A. Latrofa、M. Franco、C. Altomare、E. Sanna、M. Usala、G.Biggio、G. Liso、J. Med. Chem. 41(1998)1846-1854;A. K. Chakraborti、G. Kaur、Tetrahedron 55(1999)13265-13268; E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．２５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
２−エチル−６−メチル−フェノールから製造される３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドのアリル化により、文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順に従って、表題化合物を製造する。次いで、アルデヒドを、文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順に従って、対応するヒドロキシアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．０９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ ｂｒ、３Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、B.Roth et al. J. Med. Chem. 31(1988) 122-129；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用された文献）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．４３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。
３，５−ジエチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−ベンズアミジン
文献（G. G. Ecke、J. P. Napolitano、A.H. Filbey、A. J. Kolka、J. Org. Chem. 22(1957)639-642；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用された文献）の手順に従って、商業的に入手可能な２，６−ジエチルアニリンから、表題化合物を製造する。
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン
文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順と同様に、商業的に入手可能な３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドから、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１６．９６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ３．８４（ｓ、３Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
４−アリルオキシ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）から、アリル化により、表題化合物を製造する。次いで、アルデヒドを、文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順に従って、対応するヒドロキシアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２５７．２６。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２−メトキシ−６−メチル−フェノールから、文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２３。
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献（例えば、B.Roth et al. J. Med. Chem. 31(1988) 122-129；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用された文献）の手順と同様に、表題化合物を製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ ＮＭＲ δ ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能なエチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾエートのアリル化、続く、けん化後に得られる安息香酸の対応するＮ−ヒドロキシベンズアミジンへの変換により、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンについて記載された手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２６０．９２。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから、文献（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８３．０６；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、２Ｈ）。
Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２，４−ジメトキシ−ベンゾニトリルから、文献（例えば、E.Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．５２；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２，３−ジメトキシ−ベンゾニトリルから、文献（例えば、E.Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．２５。
２−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから、文献（例えば、E.Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo、Synthesis 2003、899-905）の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８６．９８．。
４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミジン
ａ） ４−ブロモ−３−メチル−フェノール（４．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）及び３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の暗黄色の溶液に、塩化アリル（８．１８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃で３ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ溶液（２７５ｍＬ）及び１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ溶液（７０ｍＬ）、次いで塩水（７０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗製４−アリルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（５．６７ｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝検出不能；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．３８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．４６（ｍ、１Ｈ）、６．００−６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ｂ） ４−アリルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（１０．８７ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（４５ｍＬ、ジエチルエーテル中１．５Ｍ）を−７５℃にて添加する。混合物を、−７５℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、二重先端ニードル（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐ ｎｅｅｄｌｅ）を介して、炭酸ジメチル（１２．９３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に移す。混合物を、０℃にて２ｈ、次いでｒｔで２０ｈ撹拌した後、溶媒を真空除去する。残った油状物を、エタノール（１００ｍＬ）から２回蒸発させた後、２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨ溶液（７５ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）に溶解する。混合物を、ｒｔにて２日間、そして６０℃にて１ｈ撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残った溶液を、０．５Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ溶液で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた塩基性ａｑ．抽出物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２５％ ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、４−アリルオキシ−２−メチル−安息香酸（５．８３ｇ）を、オレンジ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝検出不能；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．６６（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄｑ、Ｊ＝１０．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｑ、Ｊ＝１７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３−６．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ｃ） 上記の４−アリルオキシ−２−メチル−安息香酸を、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンについて記載された手順と同様に、表題化合物に変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６０ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０７．０９。
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
商業的に入手可能な４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリルから、４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０１。
Ｎ−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−アセタミド
商業的に入手可能なＮ−（４−シアノ−２−エチル−フェニル）−アセタミドから、４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２．２１。
４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
商業的に入手可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順に従って、（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用された参考文献）表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２３．２４；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ９．３３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０−５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸ヒドラジド
４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸（Ｌｉｔ．：ＵＳ３，２６２，９４６を見よ。）（５．２６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（７．５ｍＬ）を添加し、混合物を、２ｈ還流加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中１ＭヒドラジンのＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に添加する。混合物を、１５ｈの間にゆっくりとｒｔに温め、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。ａｑ．抽出物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を廃棄す。ａｑ．抽出物を、３３％ ａｑ．ＫＯＨで塩基性化する。ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（５．３９ｇ）を、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２１．２０。
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
ａ） ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（７．５２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中の冷却溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｉｎに渡って添加する。添加の完了とともに、氷浴を除き、反応液を、さらに１ｈ、ｒｔにて撹拌する。混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ ａｑ．クエン酸溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ ９：１で溶出するシリカゲル上のＦＣで精製して、３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシオキシ−安息香酸メチルエステル（１１．８ｇ）を、無色の細かい針状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
ｂ） 上記のトリフレート（１１．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−ブチルアクリレート（４８．４ｇ、３７８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下、順番に添加する。混合物を、１１５℃で１８ｈ撹拌した後、別量のＤＰＰＰ（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を１１５℃で４ｈ継続した後、混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上のＦＣで精製して、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１１．２１ｇ）を、無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
ｃ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１１．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、２．５ｂａｒのＨ２の下、ｒｔで１６ｈ撹拌する。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、ＨＶ下で乾燥して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
ｄ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ ａｑ．溶液（５０ｍＬ）を、０℃にて添加する。濁った混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて４ｈ撹拌する。混合物を、１０％ ａｑ．クエン酸溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。固体残渣を、ジエチルエーテル／ヘプタン中に懸濁し、ｒｔにて撹拌し、ろ過する。ジエチルエーテル／ヘプタン中への懸濁の手順を繰り返す。固形物を集め、ＨＶ下で乾燥して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（５．０９ｇ）を、白色の結晶粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２７９．１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
ｅ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（８．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＯＢｔ（４．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ塩酸塩（６．３４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加する。Ｒｔで１ｈ撹拌した後、２５％ ａｑ．アンモニア（１６．１ｍＬ）を添加する。撹拌を３０ｍｉｎ継続した後、イソプロパノールを、減圧下で蒸発させる。残った溶液を、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、約０．５Ｎのａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）ついで、水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ）を、灰白色の固体として得る。
ｆ） ３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応温度を１５℃未満に保つ。澄んだ黄色の溶液をｒｔにて１ｈ撹拌した後、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮する。粗生成物を、メタノールからの再結晶により精製し、３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ）を、白色の固体として得る，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）。
ｇ） ３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシｌアミン塩酸塩（１．６５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中に取り、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、乾燥し、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を、白色の固体として得る。
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）。
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸エチルエステル
エチル４−シアノベンゾエートを出発物質として、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０５；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸
ａ） メチル（４−シアノフェニル）アセテートから、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸 メチルエステルを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０６。
ｂ） 上記の［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸 メチルエステル（２．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ中の溶液を、６５℃にて１６ｈ、次いで８０℃にて２４ｈ撹拌した後、濃縮し、乾燥して、十分に純粋な表題化合物（２．０ｇ）を、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．０７。
Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを出発物質として、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．０４。
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルを出発物質として、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０＊ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．２７。
Ｎ−ヒドロキシ−４−プロポキシ−ベンズアミジン
４−プロポキシ−ベンゾニトリルを出発物質として、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１＊ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．２８。
Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジン
４−ビニル−ベンゾニトリルを出発物質として、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程ｇ）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６＊ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６２．９２。
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸
ａ） Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の水（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中の溶液及び氷（５０ｇ）を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、５０％ ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を添加し、撹拌をｒｔにて１８ｈ継続する。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を、紅色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｂ） ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を１１７℃で溜去し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で集める。次に水分散機を還流コンデンサー替え、混合物を３時間還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残った固体をＥＡに溶解し、ヘプタンで処理し、結晶化を開始する。固形物を集め、乾燥し、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を、無色の結晶粉末として得る，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｃ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（７８．８ｇ、０．４８ ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５８５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（１７．３ｇ、０．１４４ ｍｏｌ）の水（１６０ｍＬ）中の溶液を、１３ｍｉｎに渡って添加する。混合物をｒｔにて撹拌し、混合物を氷浴で撹拌しながら、ＮａＣｌＯ２（６５．１７ｇ、０．５７７ ｍｏｌ）の水中の溶液（１６０ｍＬ）を添加する。混合物を１ｈ撹拌した後、氷浴で温度を２５と４０℃の間に保ちながら、２回目の水（１００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（４３．４４ｇ、０．４８０ｍｏｌ）を添加する。黄色の懸濁液を、ｒｔで２４ｈ撹拌した後、３２％ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化する。混合物をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、洗浄液をＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機抽出物の溶媒を蒸発させ、粗製３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（８０．３ｇ）を、黄色の固体として得る。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジド
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ ｍｏｌ、２−エチル−６−メチル−フェノールから、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用された文献に従って製造。）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃で２ｈ撹拌した後、、ｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、濃縮して、粗製４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）を、オレンジ色の油状物として得る、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）及び２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４ 二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を、少しずつ添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に保ち、ガスの発生を観察する。添加の完了とともに、オレンジ色の２相混合物を、３ｈよく撹拌した後、ＴＢＭＥ（１５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、２０％ ａｑ．ＮａＨＳ溶液（１５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）で３回抽出し、水相を２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、ＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、乾固するまで溶媒を蒸発させ、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
ｃ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を、４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸ヒドラジドの製造の工程ｃ）に従って、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２８５．４４。
メタンスルホン酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル メチルエステル
B. Xu、A. Stephens、G.Kirschenheuter、A. F. Greslin、X. Cheng、J. Sennelo、M. Cattaneo、M. L. Zighetti、A.Chen、S.-A. Kim、H. S. Kim、N. Bischofberger、G. Cook、K. A. Jacobson、J. Med. Chem. 45(2002)5694-5709に記載された手順に従って、表題化合物を製造する。
実施例１
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ） ２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（３３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨuｎｉｇ塩基（２．８５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ＰｙＢＯＰ（１．１６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いて４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。ベージュ色の懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌した後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ａｑ．ＫＨＳＯ４溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ＥＡで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９７．１７。この物質を、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、９５℃で１６ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥＡで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、｛４−［３−（４−アリルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（８１ｍｇ）を、ベージュ色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７９．１５。
ｂ） ｛４−［３−（４−アリルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（８１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、４−メチルモルホリン−４−オキシド水和物（１１４ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液、次いでＯｓＯ４（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、４５℃で１６ｈ撹拌した後、溶媒を真空除去する。粗生成物を、最初に、２５％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、次にｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（７ｍｇ）を、無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、６Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２
４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール
ａ） ４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（１．１２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１．０６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びＨuｎｉｇ塩基（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の冷却溶液（０℃）に、ＰｙＢＯＰ（３．５５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、０℃にて撹拌し、一晩、ｒｔに温める。白色の懸濁液をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ａｑ．ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ）で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシアミジンエステル中間体を黄〜ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３３４．０１。この物質をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、９５℃で４ｈ撹拌する。混合物を冷却し、溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、４−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール（９３５ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３１６．２０。
ｂ） ４−［５−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール（５４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮａ ｔｅｒｔ．−ブチレート（３４６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のエチル−メチルアミン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、オートクレーヴ内で、８０℃にて２４ｈ撹拌する。暗色の混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、２０％のメタノールを含むＥＡで溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール（１１９ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３３９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１２（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）。
実施例３
（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール（５５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）及び３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９８ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、６５℃で７２ｈ撹拌した後、さらに（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９８ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を６５℃で４日継続した後、３回目の（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９８ｍｇ、０．８９４ｍｍｍｏｌ）を添加する。さらに４８ｈ撹拌した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、メタノール中１０％７Ｎ ＮＨ３及び５％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール（２５ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．１４。
実施例４
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを、（ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを用いて、（Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．１８。
実施例５
２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（４２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（４２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＨuｎｉｇ塩基（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．１３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１ｈ撹拌する。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液（５０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシアミジンエステル中間体を、黄−ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７１．０９。この物質を、ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、９５℃で４ｈ撹拌する。混合物を冷却し、溶媒を真空除去する。粗生成物をシリカゲル上のＭＰＬＣで精製し、２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール（４２０ｍｇ）を、茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．１２。
実施例６及び７
Figure 2010521450
２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノールを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する：
Figure 2010521450
実施例８（参考例）
３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸
２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１０６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（２５３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した後、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を０℃で１ｈ継続する。反応混合物を水（２ｍＬ）及びｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製ヒドロキシアミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８３．２２。この物質を、ジオキサンに溶解し、次いで８０℃で１５ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、粗製３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６３．３１。粗製エステルを、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、６５℃で１８ｈ撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、１１％のメタノールを含むＤＣＭを溶出液として用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（５ｍｇ）を、黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４０９．１９。
実施例９
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（４７９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（４３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例５と同様に、４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール（５１９ｍｇ）をベージュ色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．１２。
実施例１０及び１１
Figure 2010521450
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノールを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する：
Figure 2010521450
実施例１２
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（８６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（９６２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例５と同様に、４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（３０９ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６７．４６。
実施例１３及び１４
Figure 2010521450
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノールを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する：
Figure 2010521450
実施例１５
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４１．２７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６
（Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール
ａ） ４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）及び３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、（ｓ）−エピクロロヒドリン（３７８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加する。オレンジ色の溶液を、ｒｔで２４ｈ撹拌した後、さらに（ｓ）−エピクロロヒドリンを添加する。撹拌を２４ｈ継続し、混合物をＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、ジエチル−｛４−［３−（（Ｒ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アミン（４３０ ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２３．２１。
ｂ） 上記のエポキシドを、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を４５℃で１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、メタノール中５％７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭで溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、（Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（３１０ ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４０．２６。
実施例１７
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（Ｒ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（３１０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（１４９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、１２％のメタノールを含むＤＣＭを用いて精製して、Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２９６ｍｇ）を、灰白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９８．１９。
実施例１８
（Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール
ａ） ４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−グリシドール（４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（２４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１ｈ撹拌し、ｒｔに温める。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、ジエチル−｛４−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アミン（１１９ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２３．２１。
ｂ） 上記のエポキシドを、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を４５℃で１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（１２９ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４０．３０。
実施例１９
Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オールを出発物質として、Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７５−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例２０
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジエチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．３０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、３Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１
４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール
イソプロピルメチルアミンを用いて、実施例２と同様に、４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．１２。
実施例２２
（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノールから、（ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを用いて、実施例３と同様に、（Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２７．０８。
実施例２３
２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例５と同様に、２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノールを黄色の結晶固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０． ８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６７．４９。
実施例２４
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサ−ジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール及び（ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールから、実施例３と同様に、（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサ−ジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４１．３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２５（参考例）
３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１０２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例８と同様に、３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（８５ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２３．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．１５−１．２６（ｍ、９Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、４．８２−４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）。
実施例２６
３−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸
３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（４３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を、０℃で１５分撹拌した後、β−アラニンｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１ｈ継続する。反応を２ｍｌの水でクェンチし、混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥し、粗製３−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ）を得る。この物質を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を、ｒｔで１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、メタノール中１８％７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて精製して、３−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（３７ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９４．２４。
実施例２７
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（４１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃で１５分撹拌した後、Ｎ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（１７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１ｈ継続する。反応を２ｍｌの水でクェンチし、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥し、粗製｛２−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）を得る。この物質を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を、ｒｔで１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、メタノール中６％の７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて精製して、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオンアミド（２３ ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６５．３２。
実施例２８
ｒａｃ−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
２−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．２５。
実施例２９
ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２５．２５；１Ｈ ＮＭＲ δ １．９２−２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。
実施例３０
ｒａｃ−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３９．２４；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４−２．０２（ｔｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）。
実施例３１
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２７．１６。
実施例３２
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（７８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルオキシクロリド（２３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物を、０℃にて３ｈ撹拌した後（メシレート：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５０５．１２）、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（１０ｍＬ）に添加する。混合物を、６５℃で１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、５％のメタノール及び１０％のメタノール中７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて精製して、ｒａｃ−１−アミノ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オールを、黄色の樹脂として得る。この物質を、ＤＣＭに溶解し、この溶液に、グリコール酸（２９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＴＢＴＵ（７１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１ｈ撹拌した後、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ７：３を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（３２ｍｇ）を、黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８４．１９。
実施例３３
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンから、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．２２。
実施例３４
ｒａｃ−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンから、実施例１と同様に、ｒａｃ−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオールを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．２６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例３５及び３６
Figure 2010521450
実施例５を出発物質として、実施例１６で記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例３７及び３８
Figure 2010521450
前記実施例を出発物質として、実施例１７で記載した手順と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．１３−４．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
実施例３９
２−エチル−４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノール
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（２６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（３０５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２６７ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．１７。
実施例４０〜４５
Figure 2010521450
実施例３９を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
実施例４６
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル
アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル（４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びジエチル−｛４−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アミン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、実施例１８、工程ａ））のメタノール（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて２日間撹拌する。混合物をＥＡで溶解し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄する。有機抽出物を集め、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５３８．０４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例４７
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び２Ｍ ａｑ．ＬｉＯＨ中の溶液（１ｍＬ）を、ｒｔにて２ｈ撹拌した後、ギ酸の添加により反応混合物を中和する。混合物を濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製し、続いて生成物をＥＡ／ヘプタンから沈殿させることにより、表題化合物（７ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５２４．２４。
実施例４８
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステル
（ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例４６と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５２．３８。
実施例４９
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例４８から、実施例４７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５３８．３２。
実施例５０
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例４６と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５２．２８。
実施例５１
１−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例５０から、実施例４７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５３８．２１。
実施例５２
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，３−ジオール
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、実施例１２）を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−オール（５４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と、実施例１８、工程ａ）に記載のように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させて、（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルオキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（６５ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８１．２７。この物質（６５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、２５％ ａｑ．ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をｒｔにて２ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２３ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４１．２４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
実施例５３
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシメチル｝−プロパン−１，３−ジオール
（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノールを用いて、実施例５２と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５５．２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ ｂｒ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例５４
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール
実施例１２の化合物を２−ブロモエタノールでアルキル化することにより、実施例３と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１１．０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．９７−４．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例５５
（４−｛３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン
ａ） ２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール（８５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２８５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した後、ＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄する。洗浄液をＥＡで３回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗製メタンスルホン酸２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステル（９２５ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８９．１８。
ｂ） 上記のメタンスルホン酸エステル（３００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（２００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて２日間撹拌した後、ＥＡで希釈し、水、次いで塩水で洗浄する。合わせた洗浄液をＥＡで３回再抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗製（４−｛３−［４−（２−アジド−エトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（２８５ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３６．１９。
ｃ） 上記のアジド（２８５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２５１ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１日撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製表題化合物を得る。一部（３０ｍｇ）をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、純粋な表題化合物を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１０．１３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例５６
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
実施例５５から、実施例１７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６８．２３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例５７
２−アミノ−Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アセタミド
ａ） 実施例５５（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１２０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１７に記載した手順に従い、［（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５６７．３１。
ｂ） ［（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２６２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌した後、ＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノール中７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６７．１９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０１（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
実施例５８
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセタミド
ＢＯＣ−サルコシンを用いて、実施例５７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２
ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８１．２９。
実施例５９
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
粗製（４−｛３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した後、ＥＡで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄する。洗浄液をＥＡで３回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例６０
Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−スルホン酸アミド
ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、実施例５９と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９６ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５１７．０６。
実施例６１
ジエチル−（４−｛３−［３−エチル−５−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
粗製メタンスルホン酸２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、実施例５５、工程ａ））の、メタノール中８Ｍメチルアミン（４ｍＬ）中の溶液を、封止したガラスバイアル内で、７０℃にて１５ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、１０％のメタノール中７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（９３ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２４．１９。
実施例６２
２−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミノ）−エタノール
エタノールアミンを用いて、実施例６１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５４．２４。
実施例６３
１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル
アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例６１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５０８．２７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例６４
１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸
実施例６３から、実施例４７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９４．３２。
実施例６５
ｒａｃ−１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステル
ピロリジン−３−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例６１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５２２．２０。
実施例６６
ｒａｃ−１−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
実施例６５から、実施例４７と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５０８．２５．。
実施例６７（参考例）
３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、実施例８と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２３．１７。
実施例６８
３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド
３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を、ＨＣｌによる処理を省いて実施例２６に記載のように、エタノールアミンとカップリングすることにより、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６６．２６。
実施例６９〜７３
Figure 2010521450
３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を、実施例２６に記載した手順に従い、適宜なアミノ酸とカップリングすることにより、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例６９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
実施例７４
４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（５０４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（６２２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の固体（５８９ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６７．１８。
実施例７５〜８０
Figure 2010521450
実施例７４を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例７８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、７．０Ｈｚ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０Ｈｚ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。
実施例８１
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
ａ） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（１．５０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（２．１６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（３．３２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸Ｎ'−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジド（２．１ｇ）を、ガムとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不能。この物質（２．１０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．１６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、マイクロ波照射の下、１１０℃で５ｍｉｎ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、｛４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン（１．０３ｇ）を、薄黄色のガムとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４５７．２７。
ｂ） 上記の物質（１．０３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／エタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を、エタノール中の懸濁液として添加する。混合物を、１ｂａｒのＨ２の下、ｒｔで５ｈ撹拌した後、触媒をろ過し、ろ液を濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ ４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、表題化合物（５３０ ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６７．１８。
実施例８２〜８７
Figure 2010521450
実施例８１を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例８２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．８１−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例８７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
実施例８８
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
ａ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸Ｎ'−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジド（１．２９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、実施例８１、工程ａ）からの中間体）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．２１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で１５ｍｉｎ、マイクロ波照射の下（３００Ｗ、外部冷却）撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３−溶液（３ｘ５０ｍＬ）、次いで塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、乾燥して、粗製｛４−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン（２．４３ｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４７３．２０。
ｂ） 上記の粗製物質（２．４３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１５ｍＬ）及び酢酸中３３％ＨＢｒ（６ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１６ｈ撹拌する。懸濁液をＥＡ（２０ｍＬ）及び酢酸中３３％ＨＢｒ（６ｍＬ）で希釈し、撹拌をｒｔで２４ｈ、次に４５℃で１６ｈ、次いで６０℃でさらに１６ｈ継続する。混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３−溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出するシリカゲル上のｐｒｅｐ．ＭＰＬＣで精製して、表題化合物（８２７ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３８３．００。
実施例８９〜９４
Figure 2010521450
実施例８８を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例８９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。
実施例９４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４−３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。
実施例９５
（Ｓ）−１−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−メトキシ−プロパン−２−オール
ジエチル−｛４−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−アミン（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のメタノール中５．４Ｍ ＮａＯＭｅ（５ｍＬ）中の溶液を、７０℃で７２ｈ撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（９１ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．２１ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４５５．０９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例９６
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−６−プロピル−フェノール
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン（１．０２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の固体（７７５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．２３ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３８１．４３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７４（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
実施例９７〜１０２
Figure 2010521450
実施例９６を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１０１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７６−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）。
実施例１０３
２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（０．８２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の固体（９９１ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７３．１３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１０４〜１０９
Figure 2010521450
実施例１０３を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１０５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１０９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１０
｛４−［３−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（１．２１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１．５２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の固体（１．７２ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７２．０９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１１
２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノール
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン（７８５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）から、実施例５に記載した手順と同様に、表題化合物を黄色の固体（６７５ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３８９．０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、６．１７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１２〜１１７
Figure 2010521450
実施例１１１を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１１５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．９４−４．１０（ｍ、５Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１８
ｒａｃ−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
４−アリルオキシ−３，５−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６７．０２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０４（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１１９
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェノール
４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン（１２３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を得る（１３５ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５５．１２。
実施例１２０
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１１９から、実施例４と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．１８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、３Ｈ）、６．６３−６．６９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２１
｛４−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン
Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシ−ベンズアミジン（１１０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１２５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を得る（１２５ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１２ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６９．０９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２２
３−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノール
２−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−ベンズアミジン（８００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸（１．１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を得る（１２２ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５９．０４。
実施例１２３
（Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１２２から、実施例４と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２７．１３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．０３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２４
ｒａｃ−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−（ジエチルアミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．２６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２５
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
実施例１２４を出発物質として、実施例３２と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７０．２７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１２６〜１３０
Figure 2010521450
実施例２３を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１２７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．９３−５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３１〜１３２
Figure 2010521450
実施例２５を出発物質として、実施例６８と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３３〜１３９
Figure 2010521450
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１３３
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、４．９１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４０〜１４６
Figure 2010521450
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１４６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ、３Ｈ）、４．９３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ ｂｒ 、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４７〜１５３
Figure 2010521450
 ２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１４９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５４〜１６０
Figure 2010521450
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１５８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ、４Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９４−５．０４（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１６１〜１６７
Figure 2010521450
Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチンアミジン及び３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１６２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８２−４．０１（ｍ、４Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６８〜１７４
Figure 2010521450
 、２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１７４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．９６−５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１７５〜１８１
Figure 2010521450
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１７９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８２〜１８８
Figure 2010521450
 ２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１８８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８９〜１９２
Figure 2010521450
 ２−エチル−６−（ジメチルアミノ）−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、６Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．１６−４．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１９３〜１９６
Figure 2010521450
 ２−エチル−６−（ジエチルアミノ）−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例１９３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０−１．３９（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
実施例１９７〜２０４
Figure 2010521450
 ２−メチル−６−（イソプロピルアミノ）−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジン又は３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
＋＋参考例
実施例２０４
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ、８Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｓ）。
実施例２０５〜２１１
Figure 2010521450
２−メチル−６−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２０７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．８１−３．９９（ｍ、８Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１２及び２１３
Figure 2010521450
前記実施例を出発物質として、実施例５９と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２１４（参考例）
３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸
２−メチル−６−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸及び３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例８と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３７．２５。
実施例２１５〜２１８
Figure 2010521450
実施例２１４を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２１６
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２１９〜２２５
Figure 2010521450
２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２２５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
実施例２２６〜２３２
Figure 2010521450
 ２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記の実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２２６
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、８．９４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
実施例２３３〜２３５
Figure 2010521450
２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸及び４−アリルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２３５
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。
実施例２３６（参考例）
４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸エチルエステル及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、最終工程においてエチルエステルを塩基性条件下（ＴＨＦ中３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ）で開裂することを除いては、実施例８と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．０９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２３７〜２４０
Figure 2010521450
実施例２３６を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２４１（参考例）
｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−酢酸
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−酢酸及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６７．１３。
実施例２４２〜２４４
Figure 2010521450
実施例２４１を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２４２
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．６９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２４５
｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール
Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３３９．１１。
実施例２４６
２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５３．１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２４７
（４−｛３−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン
実施例２４６から、実施例５５について記載したように、メシル化及びアジドを用いた置換、続くＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応を介して、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５２．１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２４８及び２４９
Figure 2010521450
 実施例２４６を出発物質として、前記実施例と同様に、以下の実施例を製造する。
Figure 2010521450
実施例２４９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．２５（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２５０
２−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−エタノール
メシレート中間体を、アジ化ナトリウムよりも、むしろエタノールアミンと反応させることにより、実施例２４６から、実施例５５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９６．１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２５１
（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−酢酸 エチルエステル
メシレート中間体を、アジ化ナトリウムよりも、むしろグリシンエチルエステルと反応させることにより、実施例２４６から、実施例５５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３８．２０。
実施例２５２
（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−酢酸
実施例２５１を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理して、表題化合物を塩酸塩として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１０．１１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２５３
ジエチル−｛６−メチル−４−［３−（４−プロポキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン
Ｎ−ヒドロキシ−４−プロポキシ−ベンズアミジン及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．４１＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６７．０９。
実施例２５４
｛４−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン
Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−ベンズアミジン及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６＊ ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６９．０３。
実施例２５５（参考例）
ｒａｃ−１−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオール
Ｎ−ヒドロキシ−４−ビニル−ベンズアミジン及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６９．１１。
実施例２５６
ｒａｃ−１−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール
実施例２５５を、実施例５５に記載した手順と同様に、対応するメシレートに変換し、次にエタノールアミンと反応させることにより、表題化合物を得る；ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４１２．１８。
実施例２５７
ｒａｃ−Ｎ−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド
実施例２５５を、実施例５５に記載した手順と同様に、対応するメシレートに変換し、次にメタンスルホンアミドと反応させることにより、表題化合物を得る；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４４６．１４。
実施例２５８
Ｎ−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−フェニル｝−アセタミド
Ｎ−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニル］−アセタミド及び２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、実施例５と同様に表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３９４．１５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．１３−８．２１（ｍ、１Ｈ）。
実施例２５９：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行った。アッセイ条件は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ ｎｏ． ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。２５８実施例化合物のうち、２０６化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を測定した（実施例１６、１８、３５、３６、３９、４８、７４、８１、８４、８５、８８、９１、９２、９６、９９、１００、１０６、１０７、１１９、１２２、１３６、１３７、１４３、１４４、１５４、１６１、１６８、１７１、１７２、１７５、１８２、１８５、１８６、１９１、１９５、１９７、２００、２０１、２０５、２２２、２２３、２２９、２３０及び２３４の化合物は測定しなかった。）。実施例３４、９０、１７６、１７８、１７９、２０８及び２０９の化合物は、１０μＭより大きなＥＣ５０値を示した。他のすべての測定した化合物は、０．１〜９１８０ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し、平均値は３４４ｎＭである。式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す。
表１：
Figure 2010521450
実施例２６０：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
一例として、表２には、媒体だけで処理した一群の動物と比較して、正常圧の雄ウィスターラットに対する本発明の化合物の１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後におけるリンパ球カウントに対する効果を示す。経口投与の６時間後におけるリンパ球カウントは２５８実施例化合物のうち３９化合物について測定され、−８２％〜−４８％の範囲内であり、平均は−６５％である。
表２：
Figure 2010521450

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物及びその塩：
    Figure 2010521450
     式中、
    Ａは、
    Figure 2010521450
     を表し、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示し；
    Ｒ１は、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
    Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルを表すか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル又はクロロを表し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ−Ｃ１−５−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６１又は−ＳＯ２ＮＨＲ６１を表し；
    Ｒ６１は、水素、Ｃ１−３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル，（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
    Ｒ６２は、水素、メチル又はエチルを表し；
    Ｒ６３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
    Ｒ６４は、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル又はＲ６５Ｒ６６Ｎ−Ｃ１−２−アルキルを表し；
    Ｒ６５及びＲ６６は、独立に水素又はメチルを表し；
    ｋは、整数の１、２又は３を表し；
    ｍは、整数の１又は２を表し；
    ｎは、０、１又は２を表し；そして
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンを表す。
  2. Ａが
    Figure 2010521450
    を表し、式中、アスタリスクが式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  3. Ａが、
    Figure 2010521450
     を表し、式中、アスタリスクが式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  4. Ｒ１がメチル又はエチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  5. Ｒ２がＣ１−３アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  6. Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  7. Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がメチル又はエチルを表し、Ｒ７がメチルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  8. Ｒ６が水素、２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ６４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  9. Ｒ６が−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  10. Ｒ６が２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩。
  11. 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
    （Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    並びにその塩。
  12. 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
    ４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノール；
    ３−［３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    １−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸；
    １−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−カルボン酸；
    １−（２−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−３−（Ｒ）−カルボン酸；
    （３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
    ３−（３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
    （Ｒ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−６−プロピル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ｛４−［３−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
    （Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−１−アミノ−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛２，６−ジクロロ−４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−６−プロピル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
    （Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール；
    （Ｓ）−１−アミノ−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−２−オール；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メトキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｒ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
    （Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛３−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−ジエチルアミノ−６−エチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−Ｎ−［３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
    （Ｒ）−Ｎ−［３−（４−｛５−［２−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    並びにその塩。
  13. 請求項1〜１２のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  14. 医薬として使用するための、請求項1〜１２のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜１２のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  16. 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患若しくは障害の予防又は治療のための、請求項１５に記載の使用。
JP2009553245A 2007-03-16 2008-02-29 Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体 Ceased JP2010521450A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2007050921 2007-03-16
PCT/IB2008/050742 WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-02-29 Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013077693A Division JP5588040B2 (ja) 2007-03-16 2013-04-03 Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2010521450A true JP2010521450A (ja) 2010-06-24

Family

ID=39500044

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009553245A Ceased JP2010521450A (ja) 2007-03-16 2008-02-29 Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
JP2013077693A Expired - Fee Related JP5588040B2 (ja) 2007-03-16 2013-04-03 Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013077693A Expired - Fee Related JP5588040B2 (ja) 2007-03-16 2013-04-03 Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8592460B2 (ja)
EP (1) EP2125797B1 (ja)
JP (2) JP2010521450A (ja)
KR (1) KR101454944B1 (ja)
CN (1) CN101627034B (ja)
AR (1) AR065621A1 (ja)
AU (1) AU2008227979B2 (ja)
BR (1) BRPI0808789A2 (ja)
CA (1) CA2679138C (ja)
CY (1) CY1115087T1 (ja)
DK (1) DK2125797T3 (ja)
ES (1) ES2450750T3 (ja)
HR (1) HRP20140335T1 (ja)
IL (1) IL200911A0 (ja)
MA (1) MA31290B1 (ja)
MX (1) MX2009009597A (ja)
NO (1) NO20093146L (ja)
NZ (1) NZ580454A (ja)
PL (1) PL2125797T3 (ja)
PT (1) PT2125797E (ja)
SI (1) SI2125797T1 (ja)
TW (1) TW200902522A (ja)
WO (1) WO2008114157A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012522745A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2069336T3 (pl) * 2006-09-07 2013-05-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-4-ylu jako środki immunomodulujące
CA2661315C (en) * 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
AU2007298593A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
ATE502938T1 (de) * 2007-08-17 2011-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridinderivate als s1p1/edg1-rezeptormodulatoren
EP2217594B1 (en) * 2007-11-01 2014-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine derivatives
US8343966B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2009109907A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine-pyridine derivatives
CN101965345B (zh) * 2008-03-06 2014-05-28 埃科特莱茵药品有限公司 吡啶化合物
EP2262782B1 (en) * 2008-03-07 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel aminomethyl benzene derivatives
SI2252609T1 (sl) * 2008-03-07 2013-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-2-ila kot imunomodulacijska sredstva
AU2009227629B2 (en) 2008-03-17 2014-09-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
BRPI0916812B8 (pt) 2008-07-23 2022-10-18 Arena Pharm Inc Derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidrociclopenta[b]indol-3-il)acético substituído úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação
CN105816453B (zh) 2008-08-27 2021-03-05 艾尼纳制药公司 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
ES2517265T3 (es) * 2009-03-03 2014-11-03 Merck Serono S.A. Derivados de oxadiazol piridina
WO2010117662A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Exelixis, Inc. Modulators of s1p and methods of making and using
DE102009002514A1 (de) * 2009-04-21 2010-10-28 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Chinonmethiden
AR077413A1 (es) 2009-07-16 2011-08-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo
CN101607923B (zh) * 2009-07-21 2012-12-19 焦宁 芳基腈类化合物或其衍生物及其合成方法和应用
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
JP5728487B2 (ja) 2009-10-29 2015-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式ヘテロ環化合物
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
JP5788507B2 (ja) 2010-07-20 2015-09-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物
CN103237795B (zh) 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
US8629282B2 (en) 2010-11-03 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as S1P1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
JP5859570B2 (ja) 2011-01-19 2016-02-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ２−メトキシ−ピリジン−４−イル誘導体
DK2885266T3 (da) 2012-08-17 2020-06-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af (2z,5z)-5-(3-chlor-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzyliden)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-on og mellemprodukt, der anvendes i fremgangsmåden
US9115054B2 (en) 2013-02-21 2015-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydronaphthalenyl compounds useful as sipi agonists
NZ713080A (en) 2013-03-15 2020-06-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
AR101591A1 (es) 2014-08-20 2016-12-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US10189826B2 (en) 2015-03-04 2019-01-29 Medivation Technologies Llc Heterocyclic compounds and methods of use
CA2978627A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Medivation Technologies, Inc. Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance
KR102220848B1 (ko) 2015-05-20 2021-02-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
CN108349891B (zh) 2015-06-22 2022-04-05 艾尼纳制药公司 用于s1p1受体相关病症的化合物的结晶l-精氨酸盐
WO2017004610A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Tercyclic s1p3-sparing, s1p1 receptor agonists
WO2017004609A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Thiadiazole modulators of s1p and methods of making and using
WO2017004608A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Exelixis, Inc. Oxadiazole modulators of s1p methods of making and using
KR102482825B1 (ko) 2016-09-02 2022-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066578A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2005075468A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Cyclacel Limited Pyridinyl - or pyrimidinyl thiazoles with protein kinase inhibiting activity
JP2006506330A (ja) * 2002-07-09 2006-02-23 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類、オキサゾール類及びチアゾール類
WO2006090167A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール
JP2010502694A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節薬としてのピリジン−３−イル誘導体
JP2010502695A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節薬としてのピリジン−４−イル誘導体

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31990A (en) * 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
DE4429465A1 (de) 1994-08-19 1996-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
EP1070080A4 (en) 1998-03-09 2004-12-29 Smithkline Beecham Corp HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND THEIR APPLICATIONS
DE19904389A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
AU780191B2 (en) 1999-08-19 2005-03-03 Astrazeneca Ab Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
RU2319701C2 (ru) 2001-02-21 2008-03-20 Астразенека Аб ГЕТЕРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛЮТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ mGluR ГРУППЫ I
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
AU2003276043A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DE10237883A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
NZ551810A (en) 2004-05-29 2010-09-30 7Tm Pharma As CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
CA2583681A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
JP4318087B2 (ja) * 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
CA2601508C (en) 2005-03-17 2012-01-03 Pfizer, Inc. Cyclopropanecarboxamide derivatives
US7605269B2 (en) * 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
KR101382733B1 (ko) 2005-03-23 2014-04-14 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
MX2007011669A (es) * 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
KR20080013886A (ko) * 2005-04-05 2008-02-13 파마코페이아, 인코포레이티드 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체
AU2006240789B2 (en) * 2005-04-22 2010-03-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compound
EP1881979B1 (en) 2005-04-26 2010-08-11 NeuroSearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
CA2610310A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
RU2008101805A (ru) * 2005-06-24 2009-07-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные тиофена
JP2008546836A (ja) 2005-06-28 2008-12-25 アストラゼネカ アクチボラグ 新規な用途
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
DE602007003074D1 (de) * 2006-01-24 2009-12-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue pyrinderivate
WO2007098474A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Virginia Patent Foundation Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as s1p receptor agonists
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
TWI408139B (zh) * 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
AU2007298593A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
WO2008037476A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
US20110207704A1 (en) * 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
AU2007334436A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ATE502938T1 (de) * 2007-08-17 2011-04-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridinderivate als s1p1/edg1-rezeptormodulatoren
JP5727223B2 (ja) 2007-10-04 2015-06-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール・ジアリール化合物
EA201070422A1 (ru) 2007-10-04 2010-12-30 Мерк Сероно С.А. Производные оксадиазола
EP2217594B1 (en) * 2007-11-01 2014-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine derivatives
EP2222667B1 (en) * 2007-12-10 2013-02-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1
CN101965345B (zh) * 2008-03-06 2014-05-28 埃科特莱茵药品有限公司 吡啶化合物
WO2009109907A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine-pyridine derivatives
EP2262782B1 (en) * 2008-03-07 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel aminomethyl benzene derivatives
SI2252609T1 (sl) * 2008-03-07 2013-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-2-ila kot imunomodulacijska sredstva
MY156381A (en) 2008-05-14 2016-02-15 Scripps Research Inst Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
AR077413A1 (es) * 2009-07-16 2011-08-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000066578A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
JP2006506330A (ja) * 2002-07-09 2006-02-23 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類、オキサゾール類及びチアゾール類
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2005075468A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Cyclacel Limited Pyridinyl - or pyrimidinyl thiazoles with protein kinase inhibiting activity
WO2006090167A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, hydr zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
JP2009524611A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 逆イソキサゾール
JP2010502695A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節薬としてのピリジン−４−イル誘導体
JP2010502694A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節薬としてのピリジン−３−イル誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012522745A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体
JP2012522744A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES2450750T3 (es) 2014-03-25
TW200902522A (en) 2009-01-16
KR20100014738A (ko) 2010-02-10
JP5588040B2 (ja) 2014-09-10
MA31290B1 (fr) 2010-04-01
IL200911A0 (en) 2010-05-17
US8592460B2 (en) 2013-11-26
AU2008227979A1 (en) 2008-09-25
MX2009009597A (es) 2009-09-16
EP2125797B1 (en) 2014-01-15
PT2125797E (pt) 2014-03-11
CN101627034B (zh) 2013-05-15
JP2013151543A (ja) 2013-08-08
PL2125797T3 (pl) 2014-06-30
CA2679138A1 (en) 2008-09-25
BRPI0808789A2 (pt) 2014-08-12
HRP20140335T1 (hr) 2014-05-09
AU2008227979B2 (en) 2014-02-06
KR101454944B1 (ko) 2014-10-27
SI2125797T1 (sl) 2014-03-31
NZ580454A (en) 2011-05-27
WO2008114157A1 (en) 2008-09-25
CA2679138C (en) 2015-05-26
US20100087417A1 (en) 2010-04-08
CY1115087T1 (el) 2016-12-14
DK2125797T3 (da) 2014-02-10
AR065621A1 (es) 2009-06-17
EP2125797A1 (en) 2009-12-02
NO20093146L (no) 2009-10-15
CN101627034A (zh) 2010-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5588040B2 (ja) Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
JP5253400B2 (ja) 免疫調節薬としてのピリジン−３−イル誘導体
JP5253401B2 (ja) 免疫調節薬としてのピリジン−４−イル誘導体
JP5517944B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体
JP5411877B2 (ja) ピリジン化合物
JP5435745B2 (ja) 免疫調節剤としてのピリジン−２−イル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101015

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110208

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130315

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130319

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20130731