JP5401544B2 - Dgat1阻害剤としてのヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、アシルcoA−ジアシルグリセロールアシル変換酵素1(DGAT1)が介在する障害、例えば代謝障害を処置するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、当該障害を処置する方法、および処置用化合物および組成物などを提供する。
トリグリセリド(“トリアシルグリセリド”としても知られる)は、正常な生理機能に必須であるが、過剰なトリグリセリド蓄積は、肥満をもたらし、特に非脂肪性組織中にそれが起こったときには、インシュリン抵抗性に関連する。肥満は、冠動脈心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸、特定のタイプの癌および炎症性障害を含む多くの普通で重篤な状態のリスクを増大させる。肥満についての標準的な処置は、カロリー制限および運動の増加である。しかし、このようなアプローチが成功することはまれであり、これらの代謝障害を正すための薬学的処置が必要とされている。
従って、DGAT1の活性を阻害する化合物についての必要性がある。
本発明者らは、DGAT1活性の阻害に有用な式(I)の化合物を見出した。
従って、本発明の第1の局面において、式(I):
R3は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10ヘテロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ヘテロアルキニル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)t−{ここで、tは1または2である。}であり;
R4は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、−(Alkc)h−C3−6シクロアルキル、−(Alkc)h−C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、−(Alkc)h−C3−6シクロアルケニル、−(Alkc)h−C3−6ヘテロシクロアルケニル、−(Alkc)h−フェニルまたは−(Alkc)h−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5個もしくは6個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkcは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
hは、独立して、0または1であり;
R5は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであるか;
R1およびR4が、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレン、C3−5アルケニレン、C3−5ヘテロアルキレンまたはC3−5ヘテロアルケニレンを形成する;
R1およびR2が、一体となって、所望により置換されたC2−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−8ヘテロアルキレンまたはC2−8ヘテロアルケニレンを形成する;または
R1およびR5が、一体となって、所望により置換されたC2−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4ヘテロアルキレンまたはC2−4ヘテロアルケニレンを形成する;
Aは、所望により置換された5〜13個の環員を含むヘテロアリールであり;
aは、0〜3であり;
bは、0〜3であり;
R10aは、−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6ヘテロアルケニレンであるか、または、O、S、NR8(ここで、R8は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、または、5〜13個の環員を含むヘテロアリールであり;
R7bは、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、または、5〜13個の環員を含むヘテロアリールである。
ただし、R3およびR4の少なくとも一方はHではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
R3は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10ヘテロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ヘテロアルキニル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)t−(ここで、tは1または2である。)であり;
R4は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであり;
R1およびR2は、独立して、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、−(Alkc)h−C3−6シクロアルキル、−(Alkc)h−C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、−(Alkc)h−C3−6シクロアルケニル、−(Alkc)h−C3−6ヘテロシクロアルケニル、−(Alkc)h−フェニルまたは−(Alkc)h−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5個もしくは6個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkcは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
hは、独立して、0または1であり;
R5は、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、C3−6シクロアルケニル、C3−6ヘテロシクロアルケニル、フェニル、または、5個もしくは6個の環員を含むヘテロアリールであるか;
R1およびR4は、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレン、C3−5アルケニレン、C3−5ヘテロアルキレンまたはC3−5ヘテロアルケニレンを形成する;
R1およびR2は、一体となって、所望により置換されたC2−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−8ヘテロアルキレンまたはC2−8ヘテロアルケニレンを形成する;または
R1およびR5は、一体となって、所望により置換されたC2−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4ヘテロアルキレンまたはC2−4ヘテロアルケニレンを形成する;
Aは、所望により置換された5〜13個の環員を含むヘテロアリールであり;
aは、0〜3であり;
bは、0〜3であり;
R10aは−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、独立して、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6ヘテロアルケニレン、O、S、NR8(ここで、R8は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、または、5〜13個の環員を含むヘテロアリールであり;
R7bは、所望により置換されたC3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、C6−14アリール、または、5〜13個の環員を含むヘテロアリールである。
ただし、R3およびR4の少なくとも一方はHではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
R3は、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10ヘテロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ヘテロアルキニル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R4は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキルまたは−(Alkc)h−フェニルであり、
ここで、Alkcは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
hは、独立して、0または1であり;
R5は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであるか;
あるいは、次に示すものの一つである:
R1およびR4は、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレンまたはC3−5ヘテロアルキレンを形成する;
R1およびR2は、一体となって、所望により置換されたC2−8アルキレンまたはC2−8ヘテロアルキレンを形成する;または
R1およびR5は、一体となって、所望により置換されたC2−4アルキレンまたはC2−4ヘテロアルキレンを形成する;
Aは、所望により置換された、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールであり;
aおよびbは、独立して0〜2であり(ただし、a+b=1または2である。);
R10aは−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレン、O、S、NR8(ここで、R8は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールであり;
R7bは、所望により置換されたC1−10アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
R3は、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10ヘテロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ヘテロアルキニル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R4は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキルまたは−(Alkc)h−フェニルであり、
ここで、Alkcは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり、
hは、独立して、0または1であり;
R5は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであるか;
R1およびR4は、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレンまたはC3−5ヘテロアルキレンを形成する;
R1およびR2は、一体となって、所望により置換されたC2−8アルキレンまたはC2−8ヘテロアルキレンを形成する;または
R1およびR5は、一体となって、所望により置換されたC2−4アルキレンまたはC2−4ヘテロアルキレンを形成する;
Aは、所望により置換された、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールであり;
aおよびbは、独立して、0〜2であり(ただしa+b=1または2である。);
R10aは−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、−CH2−、O、S、NR8(ここで、R8は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールであり;
R7bは、所望により置換されたC3−10ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が提供される。
R3は、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R4は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、所望により置換されたC1−6アルキルであるか、あるいは、R1は所望により置換されたC1−6アルキルであり、かつ、R2は、所望により置換された−(Alkc)−フェニル(ここで、Alkcは所望により置換されたC1−6アルキレンである。)であり;
R5は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであるか;
R1およびR4は、一体となって所望により置換されたC3−5アルキレンを形成する;
R1およびR2は、一体となって、所望により置換されたC2−8アルキレンまたはC2−8ヘテロアルケニレンを形成する;または
R1およびR5は、一体となって所望により置換されたC2−4アルキレンを形成する;
Aは、所望により置換された、5個の環員を含むヘテロアリールであり;
aおよびbは、独立して0〜2であり(ただし、a+b=1または2である。);
R10aは−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、−CH2−、O、S、NR8(ここで、R8はHまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり;
R7bは、所望により置換されたフェニルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
R3は、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含む。)であり、
ここで、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンであり、
gは、0または1であり;
rは、0または1であり;
Zは、OまたはNR6であり、
ここで、R6は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
Mは、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R4は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
R1およびR2は、独立して、所望により置換されたC1−6アルキルであるか、あるいは、R1は所望により置換されたC1−6アルキルであり、かつ、R2は所望により置換された−(Alkc)−フェニル(ここで、Alkcは所望により置換されたC1−6アルキレンである。)であり;
R5は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであるか;
あるいは、次に示すものの一つである:
R1およびR4は、一体となって所望により置換されたC3−5アルキレンを形成する;
R1およびR2は、一体となって、所望により置換されたC2−8アルキレンまたはC2−8ヘテロアルケニレンを形成する;または
R1およびR5は、一体となって所望により置換されたC2−4アルキレンを形成する;
Aは、所望により置換された、6個の環員を含むヘテロアリールであり;
aおよびbは、独立して、0〜2であり(ただし、a+b=1または2である。);
R10aは−Q−R7aであり、R10bは−R7bであり、
ここで、Qは、−CH2−、O、S、NR8(ここで、R8は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。)または−C(O)−であり;
R7aは、Hであるか、または、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり;
R7bは、所望により置換されたフェニルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。
全般
一つの態様において、少なくとも1個のr、s、aまたはb=1である。
一つの態様において、少なくとも1個のrまたはs=1である。他の態様において、少なくとも1個のaまたはb=1である。
一つの態様において、s=1である。さらなる態様において、s=1およびr=1である。さらなる態様において、s=1およびr=0である。
一つの態様において、s=0である。さらなる態様において、s=0およびr=0である。
一つの態様において、s=1であり、Mは−C(O)−であり、例えばr=0である。
一つの態様において、R6は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。さらなる態様において、R6はHである。
一つの態様において、R3は、所望により置換されたC1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルキル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10ヘテロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10シクロアルケニル、−(Alkb)g−C3−10ヘテロシクロアルケニル、C2−10アルキニル、C2−10ヘテロアルキニル、−(Alkb)g−C6−14アリール、−(Alkb)g−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)である。
一つの態様において、ヘテロアリールは、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含む。
一つの態様において、Alkbは、所望により置換されたC1−6アルキレンである。
一つの態様において、Alkbは非置換である。
一つの態様において、R4は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。一つの態様において、R4はHである。
一つの態様において、R1およびR2は、独立して、Hであるか、または、所望により置換されたC1−6アルキルまたは−(Alkc)h−フェニルである。
一つの態様において、R1およびR2は、独立して、所望により置換されたC1−6アルキルであるか、または、R1は所望により置換されたC1−6アルキルであり、かつR2は所望により置換された−(Alkc)h−フェニルである。
一つの態様において、Alkcは、所望により置換されたC1−6アルキレン(例えば非置換C1−6アルキレン)であり、h=1である。
一つの態様において、R5はHまたは所望により置換されたC1−6アルキルである。一つの態様において、R5はHである。
一つの態様において、R1およびR4が、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレン、C3−5アルケニレン、C3−5ヘテロアルキレンまたはC3−5ヘテロアルケニレンを形成する。一つの態様において、R1およびR4が、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレン(一つの態様において、非置換である。)、例えばC3またはC4アルキレン(それぞれ5員環および6員環を形成)を形成する。一つの態様において、R1およびR4が、一体となって、所望により置換されたC3−5アルキレン、C3−5アルケニレン、C3−5ヘテロアルキレンまたはC3−5ヘテロアルケニレンを形成するとき、R2およびR5は、独立して、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり、一つの態様において、Hである。
一つの態様において、A以外の基における所望の置換基(複数の場合を含む)は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−NO2、−CN、−N+(C1−6アルキル)2O−、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−SO3H、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SO3C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)H、−C(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)C1−6アルキル、=O、−N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)O(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)C1−6アルキル、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=S)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−C1−6ヘテロアルキル、−C3−6シクロアルキル、−C3−6ヘテロシクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6ヘテロアルケニル、−C3−6シクロアルケニル、−C3−6ヘテロシクロアルケニル、−C2−6アルキニル、−C2−6ヘテロアルキニル、−Zu−C1−6アルキル、−Zu−C3−6シクロアルキル、−Zu−C2−6アルケニル、−Zu−C3−6シクロアルケニルまたは−Zu−C2−6アルキニルであり、ここで、Zuは、独立して、O、S、NHまたはN(C1−6アルキル)である。
存在するとき、置換基R10aおよびR10bは、原子価が許すならば、ヘテロアリール基Aの炭素原子または窒素原子に結合し得る。
一つの態様において、Aは、所望により置換された、5個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、所望により置換された5個の環員を含むヘテロアリールは、所望により置換された式(X):
E1は、O、SまたはNR11であり、
ここで、R11は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
D1、D2およびD3は、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。}
の基である。好ましくは、少なくとも1個のD1、D2またはD3は、所望により置換されたCHである。
E1は、O、SまたはNR11であり、
ここで、R11は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
D1、D2およびD3は、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。}
である。
好ましくは、少なくとも1個のD1、D2またはD3は、所望により置換されたCHである。
D4、D5、D6およびD7は、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。ただし少なくとも1個のD4、D5、D6またはD7が所望により置換されたCHである。}
である。
一つの態様において、少なくとも2個のD4、D5、D6またはD7は、所望により置換されたCHである。
D8、D9、Da、DbおよびDcは、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。ただし、少なくとも1個のD8、D9、Da、DbまたはDcがNであり、かつ少なくとも3個のD8、D9、Da、DbまたはDcが所望により置換されたCHである。}
である。
E2は、O、SまたはNR12であり、
ここで、R12は、Hまたは所望により置換されたC1−6アルキルであり;
Dd、De、Df、Dg、DhおよびDiは、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。ただし、少なくとも2個のDd、De、Df、Dg、DhまたはDiが所望により置換されたCHである。}
である。
R10aまたはR10bは、環の何れか(すなわち5員環または6員環の何れか)で置換されていてもよい。
Dj、Dk、Dl、Dm、Dn、DoおよびDpは、独立して、Nまたは所望により置換されたCHである。ただし、少なくとも1個のDj、DkまたはDlがNであり、少なくとも2個のDm、Dn、DoおよびDpが所望により置換されたCHである。}
である。
R10aまたはR10bは、何れの6員環で置換されていてもよい。
一つの態様において、R10aおよびR10b以外のAにおける何れの所望の置換基(複数を含む)も、独立して、ハロゲン、トリハロメチル(例えば−CF3)、トリハロエチル(例えば−CH2CF3)、−NO2、−CN、−N+(C1−6アルキル)2O−、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−SO3H、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SO3C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)H、−C(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)C1−6アルキル、=O、−N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)O(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)C1−6アルキル、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=S)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−C1−6ヘテロアルキル、−C3−6シクロアルキル、−C3−6ヘテロシクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6ヘテロアルケニル、−C3−6シクロアルケニル、−C3−6ヘテロシクロアルケニル、−C2−6アルキニル、−C2−6ヘテロアルキニル、−Zv−C1−6アルキル、−Zv−C3−6シクロアルキル、−Zv−C2−6アルケニル、−Zv−C3−6シクロアルケニル、または、−Zv−C2−6アルキニルであり、
ここで、Zvは、独立して、O、S、NHまたはN(C1−6アルキル)である。
ここで、Zvは、上に定義されたものである。
一つの態様において、例えばAが5員のヘテロ環であるとき、Aは、R10aおよび/またはR10b以外によって置換されていない。
一つの態様において、aおよびbは、独立して、0〜2である。ただし、a+b=1または2である。
一つの態様において、例えばAが10員のヘテロ環であるとき、a=1およびb=0である。
一つの態様において、a+b=2である。一つの態様において、a=1およびb=1である。他の態様において、a=0およびb=2である。
一つの態様において、Qは、独立して、所望により置換されたC1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンである。一つの態様において、Qは、独立して、所望により置換されたC1−6ヘテロアルキレンであり、例えば−C(O)−NH−CH2−、−C(O)−NH−CH2−CH2−または−CH2−NH−CH2−である。
一つの態様において、Qは、−CH2−、O、S、NR8、または−C(O)−であり、例えば−CH2−、O、または−C(O)−である。
一つの態様において、R7bは、所望により置換されたC3−10ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または、5個、6個、9個もしくは10個の環員を含むヘテロアリールである。
一つの態様において、b>1であるとき、少なくとも1個のR7bが、所望により置換されたフェニル、例えばハロ(例えばフルオロ)によって置換されたフェニルである。
本発明の他の局面において、次に示すものが提供される:
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−アミノ−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−o−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−エトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(3−ブチル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ベンゾフラン−5−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−ニコチンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [4−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2−(3−o−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド;
[1−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
[1−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−N−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−N−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
シクロペンタンカルボン酸 [1−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−クロロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−(1−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(4−ベンジル−1−クロロ−イソキノリン−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(2−ベンジル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−o−トリルアミド;
1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−イソプロピル−フェニル)−アミド];
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド];
(S)−2−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(2S,4R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 [5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;
(S)−2−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−イソフタルアミド酸;
ピリミジン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
2−(3−シクロプロピル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ニコチンアミド;
チアゾール−5−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−2−(6−フェニル−4−p−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
2−ベンジルアミノ−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 [1−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(4−ベンジル−1−クロロ−イソキノリン−3−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
(R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(R)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(4−フェニル−キノリン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−[4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン−2−イル]−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(4−ピリジン−2−イル−キノリン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(6−フェニル−4−p−トリル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−3−ヒドロキシ−ベンズアミド;
2−シアノ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−メトキシ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−N−メチル−ベンズアミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(4−フェニル−5−ピペラジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(5−モルホリン−4−イルメチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(4−フェニル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−ピロリジン−1−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 (1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド;
4−フルオロ−N−(1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
{1−[5−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(S)−2−[5−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−トリフルオロメチル−シクロペンタンカルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−イソプロピル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−((S)−2−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
モルホリン−3−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
{1−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(ジジューテロ−モルホリン−4−イル−メチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(ジジューテロ−モルホリン−4−イル−メチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[1−(4−クロロ−ベンジル)−5−(4−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−クロロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
(S)−2−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−(1−{5−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−クロロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(5−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−(1−{5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(2−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(2−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 [1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−ベンジルアミノ−N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3−シクロペンチル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
(S)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(3−シクロペンチル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
(S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−プロピオンアミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
オキサゾール−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
オキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
(S)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 [1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミド;
(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリミジン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリミジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 [4−(4−フルオロ−フェニル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 [4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3,3−ジメチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−イソブチルアミド;
またはその薬学的に許容される誘導体。
或る式(I)の化合物は、本発明と関連しない種々の目的において、当技術分野で既知である。従って、所望により、下記の化合物を本発明の特定の態様から放棄する。
・付表Aに記載された化合物
・WO 2004/033439に開示された化合物、例えばWO 2004/033439の表1−3の化合物。一つの態様において、式(A):
他の全ての基は、R4がR1と一体となって1個の基を形成しないことを除いて、式(I)に定義された通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、放棄される。
・WO 2004/033434に開示された化合物、例えばWO 2004/033434の表1−3の化合物。一つの態様において、式(B):
他の全ての基は、R4がR1と一体となって1個の基を形成しないことを除いて、式(I)に定義された通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、放棄される。
・WO 01/74783に開示された化合物、例えばWO 01/74783に開示された式(I)の化合物。一つの態様において、R1およびR5が一体となって1個の基を形成し、r=0であり、R3が所望により置換されたC3−10シクロアルキル、−C3−10ヘテロシクロアルキル、−C3−10シクロアルケニルまたはC3−10ヘテロシクロアルケニルである本発明の式(I)の化合物は、放棄される。
・US 2006/0069082に開示された化合物、例えばUS 2006/0069082に開示された式(I)の化合物。一つの態様において、R3が
・WO 03/10141に開示された化合物。例えばWO 03/10141に開示された式(I)の化合物。一つの態様において、R3が所望により置換された2個以上の環窒素原子を含む9員のヘテロアリール基である本発明の式(I)の化合物は放棄される。
本明細書で用いられるとき、用語“本発明の化合物”および“式(I)の化合物”などは、その薬学的に許容される誘導体および多形、異性体およびその同位体標識された変体を含む。さらに、用語“本発明の化合物”および“式(I)の化合物”などは、式(II)、(III)および(IV)の化合物、ならびに本明細書に開示されたその態様を含む。
用語“薬学的に許容される誘導体”は、式(I)の化合物の何れかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの何れも含む。一つの態様において、薬学的に許容される誘導体は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
用語“薬学的に許容される塩”は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から製造される塩を含む。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の方法によって製造され得る。
本発明の化合物は、非溶媒和物形および溶媒和物形の双方で存在し得る。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物および1個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水またはC1−6アルコール、例えばエタノールを含む分子複合体を含む。用語“水和物”は、溶媒が水である“溶媒和物”を意味する。
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、in vivoで投与されたとき、式(I)の化合物に変換され得る式(I)の化合物の誘導体である(それ自身、薬理学的活性が僅かであっても、全くなくてもよい)。
本発明の化合物は、非晶質から結晶形までの固体状態で存在し得る。全てのこのような固体形態は、本発明に包含される。
本発明の化合物は、cis型およびtrans型、E体およびZ体、R体、S体およびメソ体、ケト型およびエノール型を含み、これらに限定されない1個以上の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体の形態が存在し得る。全てのこのような異性体の形態は、本発明に含まれる。異性体の形態は、異性体として純粋な形態または富化した形態、ならびに異性体混合物(例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物)であり得る。
・式(I)の化合物の立体異性体混合物;
・式(I)の化合物のジアステレオマーとして富化したまたはジアステレオマーとして純粋な異性体;または
・式(I)の化合物のエナンチオマーとして富化したまたはエナンチオマーとして純粋な異性体;
を提供する。
本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式(I)の化合物を含む。
式(I)の化合物は、DGAT1の阻害剤であることが見出された。
本発明は、治療に使用するための式(I)の化合物を提供する。本発明は、さらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、DGAT1が介在する疾患または状態の処置に有用である。DGAT1が介在する疾患および状態は、次に掲げるものを含む:代謝障害、例えば肥満、糖尿病(例えばII型糖尿病)、神経性食欲不振症、過食症、悪液質、シンドロームX、インシュリン抵抗性、耐糖性、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪性肝疾患;心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄;新生物疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化器の癌(例えば食道癌および膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌;皮膚科的状態、例えば尋常性ざ瘡。
・肥満度指数(BMI)、すなわち患者の体重(kg)を患者の身長(m)の2乗で割ったものが30以上;
・絶対胴囲が男性で>102cmまたは女性で>88cm;
・胴囲−腰囲比が男性で>0.9または女性で>0.85;または
・体脂肪率が男性で>25%または女性で>30%;
の少なくとも1つを示すならば、患者は“肥満”であるとする。
・空腹時血糖が≧7.0mmol/l(126mg/dl);または
・75gの経口ブドウ糖負荷2時間後の静脈血糖が≧11.1mmol/l(200mg/dl);
の少なくとも1つを示すならば、患者は、“II型糖尿病”に罹患しているとする。
・空腹時血糖が<7.0mmol/l(126mg/dl);および
・75gの経口ブドウ糖負荷2時間後の静脈血糖が≧7.8および<11.1mmol/l(200mg/dl);
の双方を示すならば、患者は、“IGT”に罹患しているとする。
本明細書で用いられるとき、“処置”は、治療的および予防的処置を含む。本明細書で用いられるとき、“患者”は、処置を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
全般
薬学的使用において、本発明の化合物は、医薬として、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアゾール)、経口、鼻腔内、直腸、膣および局所の投与(頬側および舌下を含む)を含む、経腸または非経腸の経路による医薬として投与され得る。提案される適応症の処置に最も適切な投与形態および投与経路を選択するために、式(I)の化合物は、その生物薬剤学的性質について、例えば溶解度および溶液安定性(pHに対して)、透過性などについて評価されるべきである。
・希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;
・崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物;および/または
・吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および/または甘味料;
を含む。
本発明の化合物は、経口で投与され得る。経口投与は、本化合物が消化器に入るように嚥下すること、および、本化合物が口から血流に直接入る頬側、舌、または舌下の投与を含む。
錠剤の製剤は、H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)で論じられている。
本発明の化合物は、非経腸で投与され得る。
本発明の化合物は、血流に、皮下組織に、筋肉に、または内臓に直接投与され得る。投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下の投与を含む。投与に適当なデバイスは、有針(マイクロニードルを含む)の注射器、針のない注射器、および点滴を含む。
本発明の化合物は、経鼻で、または吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末形態で(単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または混合成分粒子として、例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として)、あるいは、適当な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンを使用するまたは使用しない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生じ得るアトマイザー)またはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または、点鼻剤として、投与され得る。経鼻使用のために、粉剤は、生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
経皮適用に適当な組成物は、担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。好都合な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。典型的には、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
式(I)の化合物は、単独で投与しても、他の治療薬(すなわち式(I)の化合物と異なる薬物)と組み合わせて投与されてもよい。好ましくは、本発明の化合物と他の治療薬は、治療有効量で投与される。
・抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体およびインシュリン模倣剤;インシュリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール;インシュリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド類(meglitinide)、例えばナテグリニドおよびレパグリニド;タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP-112;コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、例えばトルセトラピブ、GSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445;RXRリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド類、例えばメトホルミン;α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、例えばExendin-4およびGLP−1模倣剤;およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビルダグリプチン;
・脂質低下剤、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin);スクアレン合成酵素阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート類;ニコチン酸およびアスピリン;
・抗肥満剤、例えばオルリスタットまたはリモナバント;
・抗高血圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−ATPアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラト、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル;アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン;レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(zankiren)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO 66-1132およびRO-66-1168;β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;変力剤(inotropic agent)、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル;アルドステロン受容体アンタゴニスト;およびアルドステロン合成酵素阻害剤;
・ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS-298585、L-796449、特許明細書WO 2004/103995に具体的に挙げられた化合物、すなわち実施例1から35の化合物、または請求項21に具体的に挙げられた化合物、または特許明細書WO 03/043985に具体的に記載された化合物、すなわち実施例1から7の化合物、または、請求項19に具体的に挙げられた化合物、特に(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸またはその塩;および
・Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4): 623-633, figures 1から7に記載された具体的な抗糖尿病化合物。
本発明の化合物の具体的な製造方法は、下記の実施例に詳細に開示されている。
一般的に、式(I)の化合物は、下記の反応スキームによって製造され得る。
スキーム1において、式(3)の化合物は、カルボン酸(1)およびアミノエステル(2)をアミド結合形成させ、続いてエステル加水分解することによって得られる。次いで、式(5)の化合物は、アシルアミノ酸(3)および芳香族アミン(4)から、アミド結合形成によって得られる。アミド結合形成の条件は、適当な溶媒、例えばDMF(これに限定されない)中の、HATU/DIETを含み、これに限定されない。エステル加水分解の条件は、適当な溶媒、例えばTHF/水(これに限定されない)中のLiOHを含み、これに限定されない。
ハロ
用語“ハロゲン”(または“ハロ”)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
用語“アルキル”、“アルキレン”、“アルケニル”または“アルキニル”は、直鎖および分枝鎖の非環式形態の双方を指すために、本明細書で用いられる。その環状類似基は、シクロアルキルなどと言われる。
用語“ヘテロアルキル”は、3個までの炭素原子、一つの態様において2個までの炭素原子、他の態様において1個の炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)qまたはNに置き換えられているアルキル基(ただし、少なくとも1個のアルキル炭素原子が残っている。)を含む。ヘテロアルキル基は、Cで結合していてもヘテロ原子で結合していてもよく、すなわち、それは、分子の残りの構造に、炭素原子を介して結合してもO、S(O)qまたはNを介して結合してもよい。
用語“アリール”は、一価の芳香族環状炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチル(例えば1−ナフチルまたは2−ナフチル)を含む。一般的に、アリール基は、単環式または多環式縮合環芳香族基であり得る。好ましいアリールは、C6−C14アリールである。
用語“ヘテロアリール”は、さらにO、S、NおよびNRN(ここで、RNは、下記に定義したものである。(一つの態様において、Hであるか、またはアルキル(例えばC1−6アルキル)である。))から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む一価のヘテロ芳香族環状炭化水素基を含む。
明示的に他の方法で示さない限り、基の組み合わせが、1つの部分として、例えばアリールアルキルとして本明細書で言及されるとき、最後に記載された基が、その部分を分子の残りに結合させる原子を含む。
−CH=が−N=によって置き換えられている;
≡C−Hが≡Nによって置き換えられている;または
−CH2−が、−O−、−S(O)q−または−NRN−によって置き換えられている。
ここで、RNは、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−S(O)q−アルキル、−S(O)q−アリールまたは−S(O)q−ヘテロアリールである。RNは、好ましくは、H、アルキル(例えばC1−6アルキル)またはシクロアルキル(例えばC3−6シクロアルキル)である;
qは、独立して、0、1または2である。一つの態様において、qは、0である。
本発明の化合物の基(例えばアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールヘテロアルキル基など)は、置換されていても置換されていなくてもよく、一つの態様において置換されていない。典型的には、置換は、水素原子を1個の置換基で置き換えることまたは=Oによる置換の場合は2個の水素原子を置き換えることを含む。
ここで、Sub1は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−NO2、−CN、−N+(Rs)2O−、−CO2H、−CO2Rs、−SO3H、−SORs、−SO2Rs、−SO3Rs、−OC(=O)ORs、−C(=O)H、−C(=O)Rs、−OC(=O)Rs、=O、−NRs 2、−C(=O)NH2、−C(=O)NRs 2、−N(Rs)C(=O)ORs、−N(Rs)C(=O)NRs 2、−OC(=O)NRs 2、−N(Rs)C(=O)Rs、−C(=S)NRs 2、−NRsC(=S)Rs、−SO2NRs 2、−NRsSO2Rs、−N(Rs)C(=S)NRs 2、−N(Rs)SO2NRs 2、−Rsまたは−ZsRsであり;
ここで、Zsは、独立して、O、SまたはNRsであり;
Rsは、独立して、Hであるか、または、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、−(Alka)f−C3−6シクロアルキル、−(Alka)f−C3−6ヘテロシクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6ヘテロアルケニル、−(Alka)f−C3−6シクロアルケニル、−(Alka)f−C3−6ヘテロシクロアルケニル、C2−6アルキニル、C2−6ヘテロアルキニル、−(Alka)f−C6−14アリール、−(Alka)f−C6−14アリールまたは−(Alka)f−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、5〜13個の環員を含む。)であり、
ここで、fは、0または1であり;
Alkaは、C1−6アルキレンまたはC1−6ヘテロアルキレンであり;
Rsは、それ自身、所望により1個から3個の置換基Sub2によって置換されている(一つの態様において置換されていない);
Sub2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロエチル、−NO2、−CN、−N+(C1−6アルキル)2O−、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−SO3H、−SOC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SO3C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)H、−C(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)C1−6アルキル、=O、−N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)O(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=O)C1−6アルキル、−C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)C(=S)C1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=S)N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)SO2N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−C1−6ヘテロアルキル、−C3−6シクロアルキル、−C3−6ヘテロシクロアルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6ヘテロアルケニル、−C3−6シクロアルケニル、−C3−6ヘテロシクロアルケニル、−C2−6アルキニル、−C2−6ヘテロアルキニル、−Zt−C1−6アルキル、−Zt−C3−6シクロアルキル、−Zt−C2−6アルケニル、−Zt−C3−6シクロアルケニルまたは−Zt−C2−6アルキニルであり;
ここで、Ztは、独立して、O、S、NHまたはN(C1−6アルキル)である。
用語“含む”(comprising)は、“含む”(including)および“からなる”(consisting)を包含し、例えばXを“含む”組成物は、排他的にXからなるのであっても、さらなる何かを含んで、例えばX+Yであってもよい。
用語“実質的に”は、“完全に”を除外しない。例えば“実質的にYがない”組成物は、完全にYがないものであってもよい。必要であれば、用語“実質的に”は本発明の定義から省略され得る。
数値xに関する用語“約”は、例えばx±10%を意味する。
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、これを限定すると解釈されるべきではない。特記しなければ、全ての蒸発は、減圧下、約50mmHgと100mmHgの間の圧力で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えばミクロ分析、融点(m.p.)ならびに分光学的特性、例えばMS、IRおよびNMRによって確認している。用いられる略号は当技術分野で慣用されているものである。
実施例の構造式を図Bに示す。
A:Inertsil 4.6mm×5cm C8-3 カラム, 5mM蟻酸アンモニウム中10〜90% アセトニトリル, 2分濃度勾配, 4ml/分, 50℃、または、Inertsil 3mm×3.3cm C8-3 カラム, 5mM蟻酸アンモニウム中10〜90% アセトニトリル, 2.2分濃度勾配, 2ml/分, 40℃。
B:Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5μM, カラム温度=環境温度, 150mm C18 カラム, 20分かけて水(0.1%TFA含有)中40〜95% アセトニトリル(0.05%TFA含有)。
C:Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5μM, カラム温度=環境温度, 19分かけて水(0.1%TFA含有)中0〜95% アセトニトリル(0.05%TFA含有)および1.8分維持。流速 1.4ml/分。
210mgの3,4−ジエトキシ安息香酸および160mgのアミノイソ酪酸メチルを、3mlのDMF中、室温で撹拌した。それを、同じ温度で、440mgのHATUおよび0.4mlのDIEAで処理し、反応物を2日間撹拌した。反応物をLC−MSによってモニターし、出発物質が完全に消費されたことが示された。生成物のLC−MS(m/z 310.1)。次いで、この粗製の反応混合物を3mlの水で希釈し、続いて250mgのLiOHを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、LC−MS分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を6N HClによって中和し、得られたクリーム色の沈殿物を濾過によって集め、水(50ml)で洗浄する。フィルターケーキを乾燥し、表題化合物を得た。
m/z 296.1 (MH+)。
150mgの2−(3,4−ジエトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸および130mgの5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(WO 2006082952)を、2mlのアセトニトリル中、室温で撹拌した。120mgのEDCIおよび100mgのHOBTを加え、反応混合物を50℃で2日間撹拌し、室温まで冷却した。それを水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって集め、続いて水で洗浄した。次いで、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン/酢酸エチル=3/1)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 - 1.54 (m, 3 H) 1.44 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 1.65 (s, 7 H) 4.14 (qd, J=6.95, 2.53 Hz, 4 H) 4.23 (s, 2 H) 7.01(d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.45 (m, 6 H) 7.47 - 7.67 (m, 4 H). m/z 545.1 (MH+)。
[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.28 - 1.39 (m, 15 H) 4.22 (s, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 (dt, J=12.98, 7.34 Hz, 3 H) 7.43 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 2 H). m/z 452.2 (MH+)。
2−アミノ−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.62 (s, 6 H) 4.24 (s, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.30 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 8.64 (s, 3 H). m/z 352.1 (MH+)。
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.48 (s, 6 H) 3.78 (s, 6 H) 4.20 (s, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.61 - 6.67(m, 1 H) 7.10 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 3 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 11.94 (s, 1 H). m/z 516.2 (MH+)。
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−o−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.58 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 4.13 (s, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.15 (s, 5 H) 7.32 (s, 4 H) 7.50 (s, 6 H). m/z 485.2 (MH+)。
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.31 (s, 6 H) 4.21 (s, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 7.45 (s, 2 H) 7.62 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 11.80 (s, 1 H). m/z 510.1 (MH+)。
アセトニトリル(50ml)の懸濁液として、2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸の塩酸塩(1.8g, 13mmol)および五塩化リン(3.2g, 15mmol)を、室温で5時間撹拌した。濾過し、沈殿物を真空で乾燥させ、塩化 2−アミノ−2−メチル−プロピオニルを塩酸塩として得た(1.8g)。3mlのCH2Cl2中の115mgの塩化 2−アミノ−2−メチルプロピオニル塩酸塩を、192mgの1−クロロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−3−イルアミン、0.05mlのピリジンおよび3mlのCH2Cl2の混合物で素早く処理した。濃厚な黄色の懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応物を、CH2Cl2で希釈し、1N NaOHおよびNaHCO3で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、金色−黄色の半固体を得た。
m/z 357.8/359.7 (MH+)。
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.58 (s, 5 H) 6.97 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.88 (dt, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H) 8.54 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 9.35 (s, 1 H). m/z 462.9 (MH+)。
N−(2−ベンジル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.44 (s, 6 H) 5.23 (s, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.17 (s, 4 H) 7.24 (s, 3 H) 7.36 (s, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 7.74 (s, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H). m/z 488.0 (MH+)。
281mgの(S)−BOC−プロリン、346mgの5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン、0.68mlのDIEAおよび542mgのHATUを、5mlのCH2Cl2中、室温で24時間撹拌した。反応物を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(SiO2, EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を薄黄色の泡状物質として得た。
m/z 464.1 (MH+)。
表題化合物を上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.83 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.49 (m, 1 H) 3.66 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.88 - 5.03 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, J=7.14, 7.14 Hz, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.80 (dt, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H) 7.94 (d,J=7.33 Hz, 0.5 H) 8.05 (d, J=7.45 Hz, 0.5 H) 8.50 (s, 0.5 H) 8.58 (s, 0.5 H) 10.74 (s, 0.5 H) 11.34 (s, 0.5 H). m/z 469.2 (MH+)。
トリエチルアミン(300ml, 2mmol)を含むDCM(10ml)中の溶液として、4−フェニル−ピリミジン−2−イルアミン(200mg, 1mmol)、Boc−L−Pro−OH(327mg, 1.3mmol)およびTFFH(フルオロ−N,N,N'−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート;463mg, 1.3mmol)を撹拌した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 369.1 (MH+)。
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 1.30 (s, 9 H) 2.22 (dd, J=7.20, 3.03 Hz, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 5.10 (s, 1 H) 7.38 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 3H) 8.03 - 8.09 (m, 2 H) 8.63 (d, J=5.31 Hz, 1 H). m/z 353.1 (MH+)。
臭素を、酢酸中の4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン(12g, 62mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で30秒間撹拌し、固化させた。混合物を水で希釈し、氷水に注いだ。明灰色の懸濁液を濾過した。得られた固体をEtOAcに溶かし、水性K2CO3で注意深く塩基性にした(pHを8〜9に調節した)。EtOAc抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、粗製の5−ブロモ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン(15.15g)を得た。次いでこれをアセトニトリル(120ml)中の4−フルオロフェノール(6.9g, 62mmol)およびCs2CO3(22g, 68mmol)と混合し、70℃で2時間加熱し、濃縮した。残渣をEtOAcと水の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、幾らかの不純物を含む表題化合物を得た。
m/z 305.1 (MH+)。
DMF(50ml)中の、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(10.5g, 44.2mmol)、HBTU(16.8g, 44.3mmol)およびEt3N(6.2ml, 45mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。これに、DMF(50ml)中の5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン(9.62g, 約32mmol, 幾らかの不純物が存在)の溶液を加えた。混合物を85℃で18時間加熱し、EtOAcと3M HClの層間に分配し、続いて水性KOHとの層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 524.2 (MH+)。
33% HBr(100ml)を、酢酸(50ml)中の{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(12g, 23mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。大部分の酢酸を真空下で蒸発させることによって除去した。混合物を1M NaOHで塩基性にして、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
m/z 390.9 (MH+)。
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.64 (s, 6 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.91-7.01 (m, 6 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2 H). m/z 578.0 (MH+)。
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s, 6 H), 3.39 (br s, 4 H), 3.70 (br s, 4 H), 6.95-7.15 (m, 6 H), 7.79-7.90 (m, 2 H)。
m/z 503.1 (MH+)。
表題化合物を、4−シクロプロピル−チアゾール−2−イルアミン(WO 2005110980)および4−シアノフェノールを用いて、実施例6−1Aの手順と類似の手順によって製造した。
m/z 258.1 (MH+)。
DMF(4ml)中の、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(360mg, 1.52mmol)、HBTU(576mg, 1.52mmol)およびEt3N(0.21ml, 1.5mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。これに、DMF(4ml)中の4−(2−アミノ−4−シクロプロピル−チアゾール−5−イルオキシ)−ベンゾニトリル(260mg, 1.01mmol)の溶液を加えた。混合物を85℃で18時間加熱し、EtOAcと3M HClの層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 477.1 (MH+)。
表題化合物を、上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.85 (m, 4 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.78 (s, 6 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.63 (br s, 1 H). m/z 448.1 (MH+)。
281mgの(S)−BOC−プロリン、284mgの4−フェニル−キノリン−2−イルアミン(WO 2006082952 A1)、0.68mlのDIEAおよび540mgのHATUを、5mlのCH2Cl2中で、室温で24時間撹拌した。反応物を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(SiO2, EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を灰白色の固体として得た。
m/z 418.2 (MH+)。
表題化合物を上記と同様の手順を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.10 - 1.28 (m, 2 H) 1.45 - 1.74 (m, 4 H) 1.75 - 2.24 (m, 5 H) 2.24 - 2.53 (m, 4 H) 3.50 (dt,J=9.35, 7.20 Hz, 1 H) 3.64 (dt, 1 H) 4.84 (dd, 1 H) 7.36 (dt, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 5 H) 7.63 (dt, 1 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.32 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H). m/z 428.2 (MH+)。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M, 0.63ml, 1.3mmol)を、ジクロロメタン(3ml)中の5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン(382mg, 1.26mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。これに、ジクロロメタン(3ml)中の(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(253mg, 1.26mmol)の溶液を室温で加え、混合物をこの温度で18時間撹拌した。水性塩化アンモニウムを加えた。得られたエマルジョンをセライトで濾過した。濾液をジクロロメタンと水性塩化アンモニウムの層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 506.1 (MH+)。
DIAD(0.22ml, 1.1mmol)を、THF(5ml)中のPPh3(300mg, 1.15mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。これに、THF(15ml)中の{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−3−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(438mg, 0.867mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAcと水性K2CO3の層間に分配する。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 3.87-3.95 (m, 1 H), 4.35-4.41 (m, 1 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 5.08-5.13 (m, 1 H), 6.95-7.08 (m, 6 H), 7.90-7.95 (m, 2 H). m/z 488.1 (MH+)。
[1−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ 1.38 (s, 10 H) 1.42 - 1.52 (m, 6 H) 7.21 - 7.31 (m, 6 H), 7.53 (dd, J=11.87, 7.45 Hz, 4 H). m/z 422.2 (MH+)。
LCMS (方法10) Rt = 1.14 (M+1 = 280.0, M-1 = 278.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.87 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 8.11 (ddd, J=12.41, 5.53, 3.03 Hz, 2 H)。
LCMS (方法10) Rt = 1.51 (M+1 = 465.1, M-1 = 463.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.21 (s, 1 H) 1.28 - 1.40 (m, 14 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.63 (s, 6 H) 2.81 - 2.89 (m, 4 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.62 (s, 3 H) 12.46 (s, 1 H)。
LCMS (方法10) Rt = 1.48 (M+1 = 475.1, M-1 = 473.1), HRMS; 予測値=474.2101, 実測値=474.2116. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.38 (s, 5 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 1.52 - 1.60 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 4 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=8.59, 5.81 Hz, 2 H) 11.45 (s, 1 H)。
DMF中の、Cbz−aib−OH(995mg, 4.20mmol)、2−アミノ−4−フェニルチアゾリル−5−カルボン酸エチル(1.25g, 5.04mmol)、HBTU(1.59g, 4.20mmol)およびトリエチルアミン(880μl, 6.33mmol)の混合物を、85℃で48時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと3M HClの層間に分配した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 468.3 (MH+)。
酢酸(7ml)中の2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.57g, 3.36mmol)および33% HBr(酢酸中, 8ml)の混合物を、室温で2時間撹拌し、水性KOHを添加することによって注意深くpH 7〜8まで塩基性にして、生成物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 334.1 (MH+)。
ジクロロメタン(3ml)中の、2−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−4−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(249mg, 0.748mmol)、トリエチルアミン(300μl, 2.16mmol)および塩化 4−フルオロベンゾイル(135μl, 1.13mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 456.1 (MH+)。
THF(3ml)およびエタノール(5ml)の混合物中の、2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(357mg, 0.785mmol)および濃水性KOH(2ml)の混合物を、65℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと3M HClの層間に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
m/z 428.1 (MH+)。
DMF(2ml)中の、2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸(46mg, 0.11mmol)、HBTU(50mg, 0.13mmol)、トリエチルアミン(22μl, 0.16mmol)およびN−Bocピペラジン(27mg, 0.15mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌し、酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 596.2 (MH+)。
ジクロロメタン(3ml)中の、4−{2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−フェニル−チアゾール−5−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg)およびTFA(3ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−メタノール(3:1(v/v))に溶かし、2M HCl(エーテル中, 100μl)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、濃縮し、表題化合物の塩酸塩を得た。
LCMS (方法A), 保持時間 1.0分. m/z 496.1 (M+H+)。
クロロ蟻酸イソブチル(150μl, 1.15mmol)を、THF(5ml)中の2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸(225mg, 0.527mmol)およびトリエチルアミン(200μl, 1.44mmol)の混合物に、室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール(10ml)に溶かした。これに、メタノール(4ml)中のNaBH4(280mg, 7.41mmol)を室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌し、酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 414.2 (MH+)。
ジクロロメタン(3ml)中の、4−フルオロ−N−[1−(5−ヒドロキシメチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−ベンズアミド(82mg, 0.20mmol)、MsCl(40μl)およびトリエチルアミン(160μl)の混合物を、室温で20分間撹拌し、濃縮した。残渣をMeCN(5ml)に溶かし、N−Boc−ピペラジン(120mg, 0.644mmol)およびトリエチルアミン(160μl)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 582.2 (MH+)。
ジクロロメタン(3ml)中の、4−{2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−フェニル−チアゾール−5−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg)およびTFA(1.5ml)の溶液を、室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 482.2 (MH+). 1H NMR (CD3OD) 7.98-7.96 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.88-2.85 (m, 4 H), 2.55-2.45 (m, 4 H). <方法A, 保持時間 1.13分>
4,4,4−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(15g, 64mmol)およびNBS(11.4g, 64.1mmol)の混合物を、室温で一緒にすりつぶし、融解して均一な混合物を得て、次いで固化させて、粗製の臭化生成物を得た。水を加えて固体を濯いだ。固体をエタノール(50ml)に溶かし、チオウレア(4.9g, 64mmol)を加えた。混合物を85℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水性K2CO3の層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 291.0 (MH+)。
DMF(8ml)中の、N−Cbz−2−アミノイソ酪酸(1.52g, 6.41mmol)、HBTU(2.45g, 6.60mmol)およびトリエチルアミン(900μl, 6.46mmol)の混合物を、室温で5分間撹拌した。これに、(2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン(1.01g, 3.48mmol)を加え、混合物を85℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、トリエチルアミン(1ml, 7,2mmol)を加えた。混合物を85℃で16時間加熱し続け、室温まで冷却し、酢酸エチルと3M HClの層間に、そして水性KOHの層間に連続して分配した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 509.9 (MH+)
酢酸(10ml)中の、{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(1.42g, 2.79mmol)および33% HBr(酢酸中, 5ml, 92mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、水性KOHで注意深く希釈してpH=8〜9とし、生成物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 376.1 (MH+)。
2−アミノ−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド(150mg, 0.400mmol)、1−メチルシクロプロピルカルボン酸(80mg, 0.80mmol)、トリエチルアミン(140μl, 1.00mmol)およびHBTU(300mg, 0.809mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌し、酢酸エチルと3M HClの層間に、そして水性KOHの層間に連続して分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
m/z 458.3 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.04 (br s, 1 H), 1.63 (s, 6 H), 1.38 (s, 3 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 0.70-0.65 (m, 2 H). 保持時間 1.42分 (方法A)。
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド
m/z 503.0 (MH+), 1H NMR (CDCl3) δ 11.4 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2 H), 4.64 (s, 1 H), 3.80-3.75 (m, 4 H), 3.60-3.50 (m, 4 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.63 (s, 6 H). 保持時間 1.31分 (方法A)。
1−(4−フルオロフェニル)エタノン(1.2ml)を、THF(30ml)中の1M NaHMDS(THF中10ml)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。これに2−フルオロイソ酪酸エチルを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと3M HClの層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 227.3 (MH+)。
MeCN(20ml)中の、4−フルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ペンタン−1,3−ジオン(900mg)およびコーサー(Koser)反応剤(4.2g)の混合物を、80℃で50分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、チオウレア(820mg)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水性KOHの層間に分配した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
m/z 283.2 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) 7.81 (dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.73 (s, 2 H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.61 (d, J = 20 Hz, 6 H).
(2−アミノ−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル)−p−トリル−メタノン
LCMS (方法A) 287.1 (M+H), 285.2 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 2.45 (s, 3H), 5.68 (br s, 2H), 7.29 (d, J=7.96 Hz, 2H), 7.77 (d, J-8.21 Hz, 2H)。
[2−アミノ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6.86 - 7.01 (m, 4 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 8.11 (br. s., 2 H). LCMS (方法A) Rt = 1.18 m/z 317.0 (M+1), 315 (M-1)。
5−ブロモ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミンおよびモルホリン(6当量)を、マイクロ波加熱下、120℃で30分間撹拌した。酢酸エチル/n−ヘプタン溶媒混合物(比1:2)で磨砕し、純粋な表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.14 (M+1 = 280.0, M-1 = 278.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 2.67 - 2.75 (m, 4 H) 3.67 - 3.74 (m, 4 H) 6.87 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 8.11 (ddd, J=12.41, 5.53, 3.03 Hz, 2 H)。
DMF(50ml)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸(1.5当量)および4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルアミン(1当量))の溶液に、HATU(1.5当量)およびTEA(2当量)を加えた。反応物を60℃で一夜撹拌した。水性後処理後、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.51 (M+1 = 465.1, M-1 = 463.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.21 (s, 1 H) 1.28 - 1.40 (m, 14 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。
{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、新しく調製したHCl(g)/EtOAc溶液中で一夜撹拌した。蒸発乾固し、表題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.63 (s, 6 H) 2.81 - 2.89 (m, 4 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 8.62 (s, 3 H) 12.46 (s, 1 H)。
2−アミノ−N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル プロピオンアミドの塩酸塩、塩化 4−フルオロベンゾイル(1.15当量)およびトリエチルアミン(3.5当量)を、DCM(5ml)の溶液として、室温で2時間撹拌した。真空で揮発成分を蒸発させ、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(20〜30% EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を得た。
LCMS (方法A) Rt = 1.41 (M+1 = 487.1, M-1 = 485.1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.50 (s, 6 H) 2.80 - 2.87 (m, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 4 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.99 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 - 8.11 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 11.79 (s, 1 H)
水(10ml)およびアセトン(1ml)中の2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸(500mg, 4.85mmol)および重炭酸ナトリウム(1.29g, 12.12mmol)を含むフラスコを、5℃に冷却した。塩化 4−フルオロ−ベンゾイル(0.688ml, 5.82mmol)を滴下した。1時間撹拌した後、混合物を室温まで温めた。さらに16時間撹拌した後、反応物をトルエン(2ml)で洗浄した。水性部分を取り、混合物を濾過した。濾液を分配して有機層を除いた。集めた固体を水(10ml)に溶解させ、全ての水相を合わせた。1N HClをゆっくりと添加することによって、合わせた水相のpHを3に調節し、酸性にした混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、白色の固体を得た。固体を、Ac2O(2.9ml)およびトルエン(0.82ml)中、50℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、HEPと共に共沸した。得られた残渣をEt2O(65ml)に溶解し、NaHCO3(15ml)で、続いて塩水(10ml)で抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。
Rt (方法A) = 1.22分 (M+H)+ = 208.3。
5mlのBiotageマイクロ波バイアルに、NMP(1ml)、1−ベンジル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(150mg, 0.559mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルオキサゾール−5(4H)−オン(116mg, 0.559mmol)を、N2下で加えた。次いで、それを100℃の油浴に入れ、2.5時間撹拌した。それを室温まで冷却し、2mlのEtOAcで希釈した。それを10分間撹拌すると、望ましい生成物が沈殿した。次いで2mlの水を加え、それをさらに10分間撹拌し、続いて数滴のヘプタンを添加した。濾過によって沈殿物を集めて、真空下、一夜乾燥した。これより表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.50 (s, 6 H) 5.40 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 7 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.96 - 8.04 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H). MS (m/z) 476.2 M(+1), tR = 1.36 (方法A)。
{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 6 H) 5.01 (s, 2 H) 5.43 (s, 2 H) 7.12 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.23 - 7.43 (m, 11 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 10.05 (br. s., 1 H). MS (m/z) 488.1 M(+1), tR = 1.60 (方法A)。
(S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド
{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(777mg, 1.59mmol)を含むフラスコを、0℃に冷却した。固体を48% 水性HBr(5ml)に溶解し、混合物を0℃で撹拌した。10分後、混合物を室温まで温めた。5.5時間後、THF(5ml)を加え、混合物を2日間撹拌した。反応物を水(30ml)で希釈し、Et2O(2×50ml)で抽出した。4N NaOHの添加によって、水相のpHを10に調節した。塩基性の水相をEt2O(2×50ml)で抽出した。2回目の抽出の有機相を合わせて、塩水(15ml)で洗浄し、続いてNa2SO4で乾燥した。濃縮し、褐色の油状物を得た。油状物をEtOAc/MeOHに溶解し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) 1.53 (s, 6 H) 5.38 (s, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H); Rt (方法A) = 0.96分 (M+H)+ = 354.2。
100mlのrbfに、DCM(14.29ml)を入れ、続いて2−アミノ−N−(1−ベンジル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルプロパンアミド(1.000g, 2.83mmol)および(S)−1−メチルピロリジン−2−カルボン酸(0.402g, 3.11mmol)を添加した。そしてそれを室温で10分間撹拌し、幾つかの粒子を除いた透明な溶液を、氷浴中、2℃で置いた。次いでHATU(2.152g, 5.66mmol)およびトリエチルアミン(0.789ml, 5.66mmol)を加えた。黄色の半溶液(semi-solution)を2℃で5時間撹拌した。それを一夜かけて室温まで温めた。それをDCM(25ml)およびH2O(30ml)で希釈した。白色の沈殿物を濾過によって集め、1:1 水/飽和NaHCO3溶液(2×60ml)で、そして塩水(2×40ml)で洗浄した。これより表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (d, J=1.52 Hz, 6 H) 1.66 - 1.78 (m, 3 H) 1.96 - 2.13 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.61 -2.70 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 7.13 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 5 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H). マス 理論値 464.23, 実測値 464.23. MS (m/z) 465.00 M (+1), tR = 1.23 (方法A). ee: 95% (30% EtOH−ヘプタン使用)。
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 5.35 (s, 2 H) 7.07 - 7.22 (m, 4 H) 7.26 - 7.39 (m, 3 H) 7.49 (ddd, J=7.61, 4.77, 1.14 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.90 (td, J=7.74, 1.71 Hz, 1 H) 8.19 (dt, J=7.77, 1.04 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.58 (ddd, J=4.77, 1.61, 0.95 Hz, 1 H) 9.45 (br. s., 1 H); Rt (方法A) = 1.22分, (M+H)+ 459.0。
LCMS (方法A) (M+H)+ 299.1, ret T = 1.66分。
LCMS (方法A) (M+H)+ 355.1, ret T = 1.32分。
1H NMR (400 MHz, MeOD) 5.24 (br. s., 2 H) 7.13 (br. s., 2 H) 7.30 (br. s., 4 H) 7.52 (br. s., 6 H), LCMS (方法A) (M+H)+ 251.1, ret T = 1.12分。
1−ベンジル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
参考文献:W.V.Murray, J Heterocyclic Chem. (1989), 26, 1389-1392
40mlのEt2O中の、14.5ml(14.5mmol)のTHF中1.0M LHMDSの溶液に、N2下、−78℃で、10mlのEt2O中の2.00g(14.5mmol)の4−フルオロフェニル−アセトフェノンの溶液を10分かけて加え、0.5時間後、10mlのEt2O中の4.24g(29.0mmol)のシュウ酸ジエチルを一度に添加した。5分後に氷浴を除いた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、撹拌せずに、室温でさらに2時間放置した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、N2下で保存し、リチウム 1−エトキシ−4−(4−フルオロフェニル−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オレートを薄黄色の固体として得た。
LCMS (方法A) 239.2 (M+H), 237.2 (M-H)。
リチウム 1−エトキシ−4−(4−フルオロフェニル−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オレート(1g, 4.10mmol)を、固体として、20mlのエタノール中の0.67g(4.10mmol)の2,2,2−トリフルオロエチル ヒドラジンおよび4A モレキュラー・シーブの予め10分間撹拌した混合物に加えた。3時間後、反応物のないことが観察され、混合物を濾過し、20mlの酢酸で洗浄した。濾液を65℃で2時間加熱し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/ジクロロメタンに溶解し、中性になるまでNaHCO3で洗浄し、次いで蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(SiO2, EtOAc:ヘプタン)、望ましい位置異性体5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルを主要な生成物として得た。
LCMS (方法A) 317.2 (M+H).
5mlのTHF、5mlのMeOHおよび2mlの水中の、0.54gの5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.7mmol)および0.21gの水酸化リチウム 一水和物(5.09mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を1N HClで酸性にして、メタノール/ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を白色の固体として得た。
LCMS (方法A) 289.2 (M+H), 287.3 (M-H)。
10mlのTHF中の、0.45g(1.55mmol)の5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および0.20ml(1.85mmol)の4−メチルモルホリンの溶液に、N2下、室温で、0.21ml(1.62mmol)のクロロ蟻酸イソブチルを滴下した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、次いで0.18g(2.78mmol)のアジ化ナトリウムを加え、反応物をブラストシールド(blast shield)下で一夜撹拌した。氷片を反応物に加え、これを酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を10mlのトルエンおよび5mlのtert−ブタノールに溶かし、80℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(SiO2, EtOAc:ヘプタン)、望ましい5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチルを得た。
LCMS (方法A) 360.1 (M+H), 358.0 (M-H)。
5mlのジクロロメタンおよび5mlのトリフルオロ酢酸中の、0.26g(0.72mmol)の5−(4−フルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチルを、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/ジクロロメタンに溶かし、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。まだ幾らかの不純物を含むが、これをそのまま用いた。
LCMS (方法A) 260.4 (M+H)。
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド
DCM(30ml)中の、2−アミノ−2−メチルプロパン酸メチル(5g, 32mmol)およびN−メチルモルホリン(11ml, 98mmol)の溶液に、4−ニトロフェニル クロロホルメート(fomate)(9.8g, 49mmol)を一度に加えた。DCM(50ml)で反応物を希釈し、1N HCl(2×20ml)で、そして飽和NaHCO3(2×20ml)で洗浄し、有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発成分を真空で蒸発させた。粗製の固体をDCMに溶かし、ヘプタンで磨砕し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (s, 6 H) 3.81 (s, 3 H) 5.93 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 8.25 (q, J=5.31 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.22 Hz, 1 H).
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(500mg, 1.77mmol)および(R)−3−フェニル−ピロリジン塩酸塩(325mg, 1.77mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)中で合わせた。TEA(494μl, 3.54mmol)を加え、マイクロ波照射によって130℃で5分間加熱した。反応混合物をDCM(100ml)で希釈し、1N NaOH(30ml)で、続いて1N HCl(30ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(40〜60% EtOAc/HEP)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) 1.51 (d, J=1.77 Hz, 6 H) 1.98 - 2.14 (m, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 3.31 (t, J=9.28 Hz, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 (dd, J=9.41, 7.52 Hz, 1 H) 7.15 - 7.40 (m, 5 H)。
THF(3ml)を、2−メチル−2−[((R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(100mg, 0.344mmol)を含むフラスコに、N2下、0℃で加えた。THF中1M LiHMDS(344μl, 0.344mmol)をフラスコに滴下した。添加完了後、反応物を室温まで温めた。2.5時間後、THF(1ml)中の1−ベンジル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(92mg, 0.344mmol)を反応物に加えた。反応物を一夜撹拌した。翌日、さらにTHF中1M LiHMDS(172μl, 0.172mmol)を加えた。反応物をさらに5.5時間撹拌した後、飽和NH4Cl(10ml)でクエンチした。反応物をEtOAc(60ml)で希釈し、水(5ml)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(60〜100% EtOAc/HEP)によって、続いてHPLC(C18, 50〜100% MeOH/H2O+5mM NH4OH)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) 1.58 (d, J=3.92 Hz, 6 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 3.36 (t, J=9.22 Hz, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.87 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.44 (s, 2 H) 7.19 - 7.36 (m, 9 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.62 - 7.70 (m, 2 H) 10.76 (br. s., 1 H); Rt (方法A) = 1.61分 (M+H)+ = 527.2。
N−{1−[5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド
EtOH(25ml)中の、エチル−2−(2−(4−フルオロベンズアミド)−2−メチルプロパンアミド)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−5−カルボキシレート(4.3g, 9mmol)の溶液に、水(25ml)中のKOH(1当量)を加えた。反応物を65℃で15時間撹拌し、続いて室温で3日間撹拌した。次いでそれを1N HClで酸性にして、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 7.20 (t, J=8.97 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.70 (dd, J=8.72, 5.68 Hz, 2 H) 8.03 (dd, J=8.72, 5.56 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 12.43 (s, 1 H) 12.94 (br. s., 1 H). MS m/z 446 (M+H), 444 (M-1)。
2−(2−(4−フルオロベンズアミド)−2−メチルプロパンアミド)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−5−カルボン酸(100mg, 0.224mmol)およびシクロプロパンカルボヒドラジド(27mg, 0.27mmol)の溶液に、撹拌しながら、HATU(128mg, 0.34mmol)およびTEA(78μl, 0.56mmol)を加えた。揮発成分を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶かし、1N HCl(2×10ml)で、続いて飽和NaHCO3(2×10ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、固体を得た。固体をTHF(5ml)に溶解し、バージェス反応剤(68mg, 0.28mmol)で処理し、マイクロ波で、150℃で30分間加熱した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(30〜45% EtOAc/ヘプタン)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 0.82 (dd, J=4.74, 2.59 Hz, 3 H) 1.08 (dd, J=8.34, 2.78 Hz, 3 H) 2.19 (s, 1 H) 7.33 (t, J=8.91 Hz, 3 H) 7.25 (t, J=8.91 Hz, 3 H) 7.71 (dd, J=8.84, 5.56 Hz, 3 H) 8.03 (dd, J=8.78, 5.62 Hz, 3 H) 8.65 (s, 1 H) 12.61 (s, 1 H). MS m/z 510.4 (M+H), 508.4 (M-1). HRMS C25H18N2O4Sについての計算値=509.1333, 実測値=509.1334. (M+H)+ 510.4, Rt = 1.37分(方法A)。
60mlのクロロホルム中の1.525gの1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1−オンおよび0.20mlの酢酸に、室温で、10mlのクロロホルム中の0.455mlの臭素の溶液を、急速な滴下により添加した。次いで、2時間後、無色の反応物を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。次いでこの物質の半量を30mlのEtOH中の0.65gのチオウレアの溶液に加え、一夜還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し(SiO2, MeOH/CH2Cl2)、表題化合物を得た。
m/z 237.2 (MH+)。
6mlのCH2Cl2中の、1.66gの(S)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩および1.15mlの2−クロロベンゾオキサゾールの混合物を、120℃で0.5時間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによって精製し(SiO2, EtOAc/ヘプタン)、2.283g(収率93%)の(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを蝋状白色固体として得た。m/z 247.16 (MH+)。15mlのMeOHおよび15mlの水中の、2.0gの(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルおよび1.02gのLiOH・H2Oを、室温で一夜撹拌した。反応物を1N HClで酸性にして、MeOH/CH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
m/z 233.17 (MH+)。
CH2Cl2中の70mgの(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸(中間体2)、71mgの4−(4−フルオロ−フェニル)−5−プロピル−チアゾール−2−イルアミン(中間体1)、128mgのHATUおよび0.16mlのDIEAの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し(C-18, CH3CN/H2O)、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 2.03 - 2.37 (m, 4 H) 2.52 - 2.68 (m, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.76 (q, J=8.84 Hz, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 3 H) 7.22 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 3 H). MS m/z 451.0 (M+H), 449.1 (M-H). HRMS C24H23FN4O2Sについての計算値=450.15257, 実測値=450.15235. HPLC (0〜95% ACN, 20分, 0.1% TFA使用, 150 mm Atlantis C18カラム) Rt = 15.36。
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3,3−ジメチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−イソブチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.20 (s, 6 H) 1.61 (s, 6 H) 5.42 (s, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.44 (m, 5 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 10.41 (s, 1 H); Rt (方法A) = 1.39分 (M+H)+ = 464.2。
A:Inertsil 4.6mm×5cm C8-3 カラム, 5mM蟻酸アンモニウム中10−90% アセトニトリル, 4ml/分, 50℃、または、Inertsil 3mm×3.3cm C8-3 カラム, 5mM蟻酸アンモニウム中10〜90% アセトニトリル, 2.2分濃度勾配, 2ml/分, 40℃。
B:Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5uM, カラム温度=環境温度, 150mm C18 カラム, 20分かけて水(0.1%TFA含有)中40〜95% アセトニトリル(0.05%TFA含有)。
C:Atlantis C18 (Water Inc.) 15cm×4.6mm×5uM, カラム温度=環境温度, 19分かけて水(0.1%TFA含有)中0〜95% アセトニトリル(0.05%TFA含有)および1.8分維持。流速 1.4ml/分。
本発明の化合物の活性は、以下の阻害アッセイによって評価され得る。
DGAT1阻害アッセイ
このアッセイで用いられる酵素の調製物は、ヒト(His)6DGAT1を過剰発現するSf9細胞の膜調製物である。全ての工程の間、サンプルを4℃に冷却した。ヒト(His)6DGAT1を発現するSf9細胞を室温で解凍し、50mM HEPES、1×完全プロテアーゼ阻害剤(pH 7.5)中で、10:1比(mL緩衝液/g細胞)で再度懸濁した。再度懸濁したペレットを、20mmジェネレーターを有するBrinkman PT 10/35 ホモジナイザーを用いて、1分間ホモジナイズした。Avestin Emulsiflex (4℃に冷却)を用いて、10000〜15000psiで、細胞を溶解した。ライセートを100,000×gで4℃で1時間遠心分離した。上清を除き、50mM HEPES、1×完全プロテアーゼ阻害剤(pH 7.5)中、上清の容積の1/6で、ペレットを再度懸濁した。再懸濁したペレットをプールして、設定70のGlas-Colモーターで駆動するテフロンの杵の10ストロークでホモジナイズした。膜調製物のタンパク質濃度を1% SDSでBCAタンパク質アッセイを用いて定量した。膜調製物を等分に分けて、ドライアイスで凍らせ、−80℃で保存した。
1. 2μlのDMSO中の化合物を適切なウェルに加える。2μlのDMSOを100%活性コントロールおよび100%阻害コントロールに加える;
2. 25μlの酵素ミックスを全てのウェルに加え、プレートを室温で10分間インキュベートする;
3. 10μlの20%酢酸クエンチを100%阻害コントロールウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定7, 10秒間)を用いてボルテックスする;
4. 25μlの基質ミックスを全てのウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定7, 10秒間)を用いてボルテックスする。プレートを室温で30分間インキュベートする;
5. 10μlの20%酢酸クエンチを全てのウェルに加える。プレートをTroemner multi-tube vortexer (設定7, 10秒間)を用いてボルテックスする;
6. 50μlの1−ブタノールをトリパルミトレイン酸グリセリル内部標準と共に全てのウェルに加える;
7. プレートを、熱シーラーを用いてsuper pierce strong plate sealerで密封する;
8. プレートを、Troemner multi-tube vortexer (設定10, 5分間)を用いてボルテックスする;
9. プレートを、Beckman GS-6R tabletop centrifugeを用いて、162×g(1000rpm, GH-3.8ローター)で、5分間遠心分離する。
下記の表1は代表的な化合物のヒトDGAT1に対する阻害活性(IC50値)を示す。
本発明の化合物は、DGAT1の阻害剤として有用であり、従って、DGAT1が介在する疾患および状態、例えば本明細書に開示された代謝障害の処置に有用であることが分かる。
本発明は、一例として記載され、本発明の範囲および精神の範囲内であれば修飾を行い得ると理解される。
Claims (7)
- N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−アミノ−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−o−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−2−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−エトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−メチル−プロピオンアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3,4−ジメトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−ジメチルアミノ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアミド;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(3−ブチル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ベンゾフラン−5−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−モルホリン−4−イル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−ニコチンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−フルオロ−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド;
N−[1−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [4−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−アミド;
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−o−トリルアミド;
N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2−(3−o−トリル−ウレイド)−プロピオンアミド;
[1−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
[1−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−N−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−N−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
シクロペンタンカルボン酸 [1−(4,5−ジフェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
シクロペンタンカルボン酸 [1−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−クロロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−(1−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(4−ベンジル−1−クロロ−イソキノリン−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−(2−ベンジル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[3−(2−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−プロピオンアミド;
1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−o−トリルアミド;
1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−イソプロピル−フェニル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド];
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド];
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド];
(S)−2−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(2S,4R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 [5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;
(S)−2−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−トリフルオロメトキシベンズアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−イソフタルアミド酸;
ピリミジン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
2−(3−シクロプロピル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ニコチンアミド;
チアゾール−5−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (4−フェニル−キノリン−2−イル)−アミド;
(S)−2−(6−フェニル−4−p−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−オキソ−ピロリジン−3−イル}−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(S)−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(5−ベンジル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
2−ベンジルアミノ−N−(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−2−メチル−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 [1−(5−ベンゾイル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
(2S,4R)−4−フルオロ−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 [1−(4−ベンジル−1−クロロ−イソキノリン−3−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−アミド;
(R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−[(5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド] 1−[(2−クロロ−フェニル)−アミド];
(R)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(R)−1−(2−シクロペンチル−アセチル)−ピペリジン−2−カルボン酸 (5−ベンジル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(4−フェニル−キノリン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−[4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン−2−イル]−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(4−ピリジン−2−イル−キノリン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(4−ピリジン−4−イル−キノリン−2−イル)−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−N−(6−フェニル−4−p−トリル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−3−ヒドロキシ−ベンズアミド;
2−シアノ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−メトキシ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−N−メチル−ベンズアミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチル−2−モルホリン−4−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
2−((R)−2−アミノ−2−フェニル−アセチルアミノ)−N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−(ピリジン−3−イルオキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(4−フェニル−5−ピペラジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロピオニルアミノ)−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(5−モルホリン−4−イルメチル−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(4−フェニル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−ピロリジン−1−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド;
2−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 (1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド;
4−フルオロ−N−(1−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−{4−(4−フルオロ−フェニル)−5−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−チアゾール−2−イル}−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−シクロプロピル−5−(4−フルオロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
{1−[5−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(S)−2−[5−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
{1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−トリフルオロメチル−シクロペンタンカルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−イソプロピル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−((S)−2−テトラヒドロ−フラン−3−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド;
N−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[4−フェニル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(4−フェニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
N−{1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
モルホリン−3−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
{1−[5−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
2−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸 {1−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−(1−ベンジル−5−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル)−1−メチル−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−メチル−1−[5−(3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(ジジューテロ−モルホリン−4−イル−メチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリミジン−4−カルボン酸 {1−[5−(ジジューテロ−モルホリン−4−イル−メチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(ジジューテロ−モルホリン−4−イル−メチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[1−(4−クロロ−ベンジル)−5−(4−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−クロロ−ベンジル)−1−フェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
(S)−2−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−((3R,5S)−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−(1−{5−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−4−フェニル−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−クロロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[5−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−[1−メチル−1−(5−[1,4]オキサゼパン−4−イルメチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−エチル]−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−(1−{5−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル}−1−メチル−エチル)−ベンズアミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(2−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(2−クロロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
{1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−フェニル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 [1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イルメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−ベンジルアミノ−N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
4−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピオンアミド;
1−メチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3−シクロペンチル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
(S)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−2−メチル−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
2−(3−シクロペンチル−ウレイド)−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
(S)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−2−フェニルアセチルアミノ−プロピオンアミド;
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−N−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル]−2−メチル−プロピオンアミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−3−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
オキサゾール−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
オキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−フルオロ−N−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−ベンズアミド;
(S)−1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸 [1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミド;
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
(S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−オキサゾール−5−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸 {1−メチル−1−[5−(4−メチル−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−エチル}−アミド;
1−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
N−{1−[5−ベンジル−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−4−フルオロ−ベンズアミド;
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 {1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(R)−1−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリミジン−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピラジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
ピリミジン−2−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 {1−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルカルバモイル]−1−メチル−エチル}−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 [4−(4−フルオロ−フェニル)−5−プロピル−チアゾール−2−イル]−アミド;
(S)−1−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピロリジン−2−カルボン酸 [4−(4−フルオロ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イル]−アミド;
N−[1−ベンジル−5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−(3,3−ジメチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−イソブチルアミド;
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される誘導体。 - 治療に使用するための、請求項1に記載された化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項1に記載された化合物を含む医薬組成物。
- DGAT1が介在する疾患または状態を処置するための医薬であって、請求項1に記載された化合物を含む医薬。
- DGAT1が介在する疾患または状態が、耐糖能障害、II型糖尿病または肥満である、請求項4に記載された医薬。
- DGAT1が介在する疾患または状態の処置に使用するための、請求項1に記載された化合物。
- DGAT1が介在する疾患または状態が、耐糖能障害、II型糖尿病または肥満である、請求項6に記載された化合物。
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