ES2575955T3 - Derivados de triazol como inhibidores de SCD - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**fórmula** en donde: X representa -CONH-, -NHCO- o -CH2NH-; R1 representa fenilo sustituido con dos grupos independientemente seleccionados de halógeno; R2 representa hidrógeno, -alquilo C1-6 o -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3); R3 representa: -heteroarilo C5-9 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1-6, -CO2R4, -C(>=O)NR5R6, -C(>=O)NH-(alquil C1-3)-NR7R8, -C(>=O)NH-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -C(>=O)NH- (alquil C1-3)-OH, -C(>=O)R9, -(alquil C1-6)-OH, -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6, o halógeno, en donde heteroarilo C5-9 significa un grupo cíclico aromático que contiene de 5 a 9 átomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto de los átomos del anillo son carbono; R4 representa -H o -alquilo C1-3; R5 representa -H o -alquilo C1-3; R6 representa -H o -alquilo C1-6; R7 representa -H o -alquilo C1-3; R8 representa -H o -alquilo C1-3; y R9 representa -heterociclo C6 que está opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de: -alquilo C1-6, en donde heterociclilo C6 se refiere a un grupo cíclico que contiene 6 átomos en el anillo, 1, 2 o 3 de los cuales son heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto de los átomos del anillo son carbono; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de triazol como inhibidores de SCD Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva clase de compuestos que se cree que son inhibidores de la estearoil- CoA desaturasa (SCD), a composiciones que comprenden dichos compuestos, a metodos para la smtesis y a dichos compuestos para usar en el tratamiento y/o prevencion de diferentes enfermedades, que incluyen las mediadas por la enzima SCD, tales como enfermedades relacionadas con niveles de lfpidos elevados, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, smdrome metabolico, trastornos de la piel tales como acne, enfermedades o afecciones relacionadas con el cancer y el tratamiento de smtomas conectados con la produccion de peptido AI342 formador de placas amiloides, tal como la enfermedad de Alzheimer, y similares.
Antecedentes de la invencion
Las enzimas acil desaturasas catalizan la formacion de dobles enlaces en acidos grasos obtenidos de fuentes de la dieta o de smtesis nueva en el Idgado. Los mairnferos sintetizan al menos tres desaturasas de acidos grasos que difieren en la longitud de cadena, que catalizan espedficamente la adicion de dobles enlaces en las posiciones delta-9, delta-6 y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasas (SCD) introducen un doble enlace en la posicion C9-C10 de acidos grasos saturados. Los sustratos preferidos para las enzimas son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten en palmitoleil-CoA (l6:0) y oleil-CoA (18:1) respectivamente. Los acidos grasos monoinsaturados resultantes despues pueden ser usados en la preparacion de fosfolfpidos, trigliceridos y esteres de colesterilo, in vivo.
Se ha clonado una serie de genes SCD de mamffero. Por ejemplo, se han clonado dos genes de ratas (SCD1 y SCD2) y se han aislado cuatro genes SCD de ratones (SCD1, 2, 3 y 4). Aunque las funciones bioqmmicas basicas de las SCD se conocen en ratas y ratones desde la decada de 1970 (Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, pag. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pag. 285-290), solo recientemente se ha implicado directamente en procesos patologicos humanos.
Se ha caracterizado un solo gen SCD en seres humanos, SCD1. Se describe SCD1 en Brownlie et al, documento WO 01/62954. Se ha identificado una segunda isoforma de SCD humana, y debido a que lleva poca homologfa de secuencia con las isoformas de raton y rata conocidas, se ha denominado SCD5 humana o hSCD5 (WO 02/26944).
Sin querer estar ligados por la teona, se cree que la inhibicion de la actividad de SCD in vivo se puede usar para mejorar y/o tratar una o mas enfermedades tales como la dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo ll, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, smdrome metabolico; otras enfermedades cardiovasculares p. ej., enfermedad vascular periferica, lesion por reperfusion, reestenosis despues de angioplastia, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis; esteatosis hepatica, esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) y otras enfermedades relacionadas con la acumulacion de lfpidos en el Idgado.
Una enfermedad o afeccion mediada por SCD tambien incluye un trastorno de acidos grasos poliinsaturados (PUFA), o un trastorno de la piel, incluyendo, pero no limitado a eczema, acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, formacion o prevencion de cicatrices queloides, enfermedades relacionadas con la produccion o secreciones de membranas mucosas, tales como acidos grasos monoinsaturados, esteres cereos, y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Se sabe que la SCD tiene una funcion fisiologica en la homeostasia del colesterol y en la biosmtesis nueva de esteres de colesterol, trigliceridos y esteres cereos necesarios para la funcion normal de la piel y parpados, y por lo tanto puede ser util en el tratamiento del acne y otras afecciones de la piel (Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131 (9), 2260-2268, Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317).
Una enfermedad o afeccion mediada por la SCD tambien incluye, pero no se limita a una enfermedad o afeccion que es, o esta relacionada con el cancer, neoplasia, neoplasia maligna, metastasis, tumores (benignos o malignos), carcinogenesis, hepatomas y similares (documentos US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Recientemente, se ha identificado que la SCD-1 tiene una funcion en la supervivencia de celulas tumorales humanas y por lo tanto tiene potencial como un objetivo antineoplasico (Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 43904398).
Se ha mostrado que el exceso de expresion de la estearoil-CoA desaturasa (SCD) en celulas humanas en cultivo conduce a un aumento espedfico en la produccion de peptido AI342 formador de placas amiloides, y a la inversa, que reducciones en la actividad de la SCD en celulas humanas en cultivo conduce a una disminucion espedfica en la produccion de AI342. Por lo tanto, los inhibidores de SCD tambien pueden ser utiles para tratar, retrasar el inicio de los smtomas o ralentizar el avance de smtomas de deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatfa amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada con el smdrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formacion o acumulacion de placas amiloides que comprenden AI342
(US2007/0087363A1; Myriad Genetics).
El documento WO2005/011657 describe determinados derivados de piperazina utiles para inhibir la actividad de la SCD. Rodinov et al. (J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(42), 12969-12704) describen triazoles preparados por cicloadiciones catalizadas por cobre. El documento WO2006101521 describe derivados heterodclicos utiles para 5 modular la actividad de SCD. El documentoWO2007009236 describe compuestos heteroaromaticos utiles como inhibidores de la actividad de SCD. El documento WO2009056556 describe 1,6-naftiridinas sustituidas utiles como inhibidores de la actividad de SCD.
El documento WO2006114313 describe compuestos de pirazol utiles como ligandos de receptores de prostaglandinas.
10 La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para inhibir la actividad de SCD:
en donde:
X representa -CONH-, -NHCO- o -CH2NH-;
R1 representa:
15 fenilo sustituido con dos grupos independientemente seleccionados de: halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
R2 representa hidrogeno, -alquilo C1-6 (tal como -CH3) o -(alquil C1_3)-O-(alquilo C1-3) (tal como -CH2OCH3);
R3 representa:
-heteroarilo C5-9 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal 20 como -CH3), -alcoxi C1-6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH-(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -C(=O)NH-(alquil C1-3)-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1_3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1_3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-6 (tal como -0CF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6, o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro);
R4 representa -H o -alquilo C1-3 (tal como -CH3 o -C2H5);
25 R5 representa -H o -alquilo C1-3 (tal como -CH3);
R6 representa -H o -alquilo C1-6 (tal como -CH3);
R7 representa -H o -alquilo C1-3 (tal como -CH3);
R8 representa -H o -alquilo C1-3 (tal como -CH3); y
R9 representa -heterociclo C6 (tal como morfolina o piperazina) que esta opcionalmente sustituido con un grupo 30 independientemente seleccionado de: -alquilo C1-6 (tal como -CH3);
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se ha encontrado que dichos compuestos inhiben la actividad de SCD y por lo tanto pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la SCD, tales como enfermedades o afecciones causadas por o asociadas con un perfil de lfpidos plasmaticos anomalo, incluyendo la dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, 35 hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y smdrome metabolico; otras enfermedades cardiovasculares p. ej., enfermedad vascular periferica, lesion por reperfusion, reestenosis despues de angioplastia, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepatica, esteatohepatitis no 40 alcoholica (EHNA) y otras enfermedades relacionadas con la acumulacion de lfpidos en el hfgado; trastornos de la piel, p. ej. eczema, acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, formacion o prevencion de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la produccion o secreciones de membranas mucosas; cancer, neoplasia, neoplasia maligna, metastasis, tumores (benignos o malignos), carcinogenesis, hepatomas y similares; deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatia amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada con el srndrome de
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Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formacion o acumulacion de placas amiloides que comprenden AI342.
En un aspecto de la invencion, X representa -CONH-. En otro aspecto de la invencion, X representa -NHCO-. En otro aspecto de la invencion, X representa -CH2NH-.
En otro aspecto de la invencion, R1 representa fenilo sustituido con dos grupos cloro.
En otro aspecto de la invencion, R1 es fenilo sustituido en la posicion meta, es decir en la posicion 3, y la posicion para, es decir en la posicion 4, con halogeno, p. ej., cloro, es decir
En otro aspecto de la invencion, R1 es fenilo sustituido en la posicion meta, es decir en la posicion 3 y posicion 5, con halogeno, p. ej., cloro, es decir
En otro aspecto de la invencion, R1 representa fenilo
En otro aspecto de la invencion, R2 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion, R2 representa -alquilo C1-6. En otro aspecto de la invencion, R2 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion, R2 representa -CH3 (metilo). En otro aspecto de la invencion, R2 representa -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3). En otro aspecto de la invencion, R2 representa -CH2OCH3. En otro aspecto de la invencion, R2 representa hidrogeno o -alquilo C1-3.
En un aspecto de la invencion, R3 representa un -heteroarilo C5-gen donde el sustituyente opcional esta en un atomo de carbono.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1.3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C^KKalquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1.6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1- 3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1.6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.3 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3) o -halogenoalquilo C1.3 (tal como -CF3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.3 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o
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-C2H4OH), -CHO, -(alquil Ci-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil Ci-3)-O-(alquilo C1.3) o -halogenoalquilo C1.3 (tal como -CF3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, ox^geno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal como -CH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil Ci-3)-N(CH3)2, -C(=O)NH(alquil Ci-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C^-CO^alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3) o -halogenoalquilo C1-3 (tal como -CF3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3 (tal como -CH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-N(CH3)2, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1.3)- CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3) o -halogenoalquilo C1-3 (tal como -CF3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5, -C(=O)NHCH(CH3)2,
-C(=O)NHC2H4CH(CH3)2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4OH, -C(=O)NHC2H4OCH3,
-C(=O)R9, -CH2OH, -C2H4OH, -CHO, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2OCH3, -CH2CONHCH3 o -CF3.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5, -C(=O)NHCH(CH3)2,
-C(=O)NHC2H4CH(CH3)2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4OH, -C(=O)NHC2H4OCH3,
-C(=O)R9, -CH2OH, -C2H4OH, -CHO, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2OCH3, -CH2CONHCH3 o -CF3.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa tiazol, tiadiazol, oxadiazol u oxazol, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5, -C(=O)NHCH(CH3)2, -C(=O)NHC2H4CH(CH3)2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4OH, -C(=O)NHC2H4OCH3, -C(=O)R9, -CH2OH, -C2H4OH, -CHO, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2OCH3, -CH2CONHCH3 o -CF3.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa tiazol, tiadiazol, oxadiazol u oxazol, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5, -C(=O)NHCH(CH3)2, -C(=O)NHC2H4CH(CH3)2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4N(CH3)2, -C(=O)NHC2H4OH, -C(=O)NHC2H4OCH3, -C(=O)R9, -CH2OH, -C2H4OH, -CHO, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2OCH3, -CH2CONHCH3 o -CF3.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -halogenoalquilo C1.6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -halogenoalquilo C1.6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1.6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.3 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -halogenoalquilo C1.3 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1.3 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo
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son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.3 (tal como -OCH3), -CO2R'4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1.3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -halogenoalquilo C1.3 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1.3 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alcoxi C1-6 (tal como -OCH3) o -CO2R4.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alcoxi C1-6 (tal como -OCH3) o -CO2R4.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alcoxi C1-3 (tal como -OCH3) o -CO2R4.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alcoxi C1-3 (tal como -OCH3) o -CO2R4.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, o -CO2(alquilo C1-3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, o -CO2(alquilo C1-3).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo Cg que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, -CO2C2H5.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, -CO2C2H5.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa benzotiazol o tiazolo-pirimidin, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, -CO2C2H5.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa benzotiazol o tiazolo-pirimidin, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -OCH3, -CO2C2H5.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1-6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C^KKalquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C^-CO^alquilo C1.3), -(alquil C^-O- (alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1-6 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH,
-C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C^-CO^alquilo C1.3), -(alquil C^-O- (alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-6 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa -heteroarilo C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1-3 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH,
-C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C^-CO^alquilo C1.3), -(alquil C^-O-
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(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-3 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-3 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3 (tal como -CH3), -alcoxi C1.3 (tal como -OCH3), -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1.3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C^KKalquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH), -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C^)-O- (alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-3 (tal como -CF3), -O-halogenoalquilo C1-3 (tal como -OCF3), -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno (tal como cloro, bromo o fluoro).
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -CO2R4, -(alquil C1-6)-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH) o -C(=O)NR5R°.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con 1 o 2
independientemente seleccionados de: -CO2R4
grupos
-(alquil C1-6)-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH) o -C(=O)NR5R6.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -CO2R4, -(alquil C1-3)-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH) o -C(=O)NR5R°.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con uno o dos grupos independientemente seleccionados de: -CO2R4, -(alquil C1-3)-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH) o -C(=O)NR5R6.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con un grupo independientemente seleccionados de: -CO2R4, -(alquil C1-3)-OH (tal como -CH2OH o -C2H4OH) o -C(=O)NR5R6.
En otro aspecto de la invencion, R3 representa piridina opcionalmente sustituida con un grupo independientemente seleccionados de: -CO2CH3, -CH2OH o -CONHCH3.
En un aspecto de la invencion, R4 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion, R4 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion, R4 representa -C2H5 (etilo). En otro aspecto de la invencion, R4 representa -CH3 (metilo).
En un aspecto de la invencion, R5 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion R5 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion R5 representa -CH3 (metilo).
En un aspecto de la invencion, R6 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion, R6 representa -alquilo C1-6. En otro aspecto de la invencion R6 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion, R6 representa -CH3 (metilo). En otro aspecto de la invencion, R6 representa -CH(CH3)2 (isopropilo). En otro aspecto de la invencion, R6 representa -C2H5 (etilo). En otro aspecto de la invencion, R6 representa -C3H7(propilo).
En un aspecto de la invencion, R7 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion, R7 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion, R7 representa -CH3 (metilo).
En un aspecto de la invencion, R8 representa hidrogeno. En otro aspecto de la invencion, R8 representa -alquilo C1-3. En otro aspecto de la invencion, R8 representa -CH3 (metilo).
En un aspecto de la invencion, R9 representa morfolina o piperazina opcionalmente sustituida con -alquilo C1-6 (tal como -CH3). En otro aspecto de la invencion, R9 representa morfolina o piperazina opcionalmente sustituida con -alquilo C1-3 (tal como -CH3). En otro aspecto de la invencion, R9 representa morfolina o piperazina sustituida con -CH3 (metilo).
Cada uno de los aspectos de la invencion es independiente salvo que se indique otra cosa. No obstante, el experto en la tecnica entendera que todas las permutaciones de los aspectos descritos estan dentro del alcance de la invencion. Por lo tanto, debe entenderse que la presente invencion cubre todas las combinaciones de grupos adecuados, convenientes e ilustrados descritos en la presente memoria. Por ejemplo, en un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) en donde X representa -CONH- y R2 representa -CH3.
Algunos compuestos de formula (I) pueden existir en formas estereoisomeras (p. ej., pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereoisomeros) y las mezclas de estos estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. La invencion tambien se extiende a los isomeros conformacionales de compuestos de formula (I) y cualesquiera isomeros geometricos (cis y/o trans) de dichos compuestos. Igualmente se entiende que los compuestos de formula (I) pueden existir en formas tautomeras distintas de las mostradas en la formula y estas tambien estan incluidas en el alcance de la presente invencion.
Se observara que los compuestos racemicos de formula (I) opcionalmente se pueden resolver en sus enantiomeros individuales. Dichas resoluciones se pueden llevar a cabo de forma conveniente por metodos convencionales conocidos en la tecnica. Por ejemplo, un compuesto racemico de formula (I) se puede resolver por HPLC preparativa quiral.
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Tambien se observara que los compuestos de la invencion que existen como polimorfos y sus mezclas, estan dentro del alcance de la presente invencion.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo” se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como maximo 6 atomos de carbono. Los ejemplo de “alquilo” como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n- hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1,1-dimetilpropilo. Sin embargo, cuando se define un resto de modo que el alquilo lleva un sustituyente, estara claro para el experto en la tecnica por el contexto que el alquilo puede incluir alquileno, por ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-CH2CH2CH2-).
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquil-OH” se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero especificado de atomos de carbono y un grupo hidroxilo. Por ejemplo, -(alquil C1-6)-OH significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como maximo 6 atomos de carbono y OH. En un aspecto de la invencion, la cadena de alquilo en el -(alquil C1-6)-OH es una cadena hidrocarbonada lineal que contiene el numero especificado de atomos de carbono y un grupo hidroxilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como maximo 6 atomos de carbono. Los ejemplos de “alcoxi” como se usa en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1- oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogeno” o “halogeno-“ se refiere a un atomo de fluor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).
Como se usa en la presente memoria, el termino “halogenoalquilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas atomos de carbono y en donde al menos un atomo de hidrogeno se sustituye por un atomo de halogeno, por ejemplo un grupo trifluorometilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el termino “cicloalquilo” se refiere a un grupo dclico saturado que contiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “heteroarilo C5-9” se refiere a un grupo dclico aromatico que contiene de 5 a 9 atomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, p. ej. isoxazol, oxazol, tiazolopirimidina, imidazol, tiazol, benzotiazol, tiadiazol, oxadiazol o piridina y mas espedficamente tiazol, benzotiazol, tiadiazol, oxazol, piridina y tiazolopirimidina. Esta definicion incluye tanto sistemas de anillo monodclicos como bidclicos y estructuras bidclicas una parte de las cuales al menos es aromatica y la otra parte es saturada, parcial o totalmente insaturada.
Como se usa en la presente memoria, el termino “-arilo C6-10” significa un resto carbodclico aromatico que contiene de 6 a 10 atomos en el anillo. La definicion incluye tanto sistemas de anillo monodclicos como bidclicos y estructuras bidclicas una parte de las cuales al menos es aromatica y la otra parte es saturada, parcial o totalmente insaturada. Los ejemplos de grupos arilo, aromaticos, incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, azulenilo, azulanilo, fluorenilo, mas espedficamente fenilo y naftilo, y mas espedficamente fenilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “heterociclilo C6” se refiere a un grupo dclico que contiene 6 atomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, y en donde dicho grupo dclico es saturado, parcial o totalmente insaturado, pero que no es aromatico, p. ej., 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, tetrahidropirano, dihidropirano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano o tiomorfolina y mas espedficamente morfolina y piperazina. Esta definicion incluye estructuras bidclicas con la condicion de que el resto no sea aromatico.
Los ejemplos de grupos heterociclilo y heteroarilo incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piperidinilo, homopiperazinilo, dioxanilo, morfolino, ditianilo, tiomorfolino, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, sulfolanilo, tetrazolilo, triazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, diazepinilo y tiazolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, benzotiofenilo, oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinazolinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.
Como se usa en la presente memoria, el termino “sustituido” se refiere a la sustitucion con el sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos multiples grados de sustitucion salvo que se exponga lo contrario.
Para evitar dudas, el termino “independientemente” significa que cuando se selecciona mas de un sustituyente de una serie de posibles sustituyentes, esos sustituyente pueden ser iguales o diferentes.
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Como se usa en la presente memoria, la expresion “farmaceuticamente aceptable” significa un compuesto que es adecuado para uso farmaceutico.
Las sales de compuestos de formula (I) que son adecuadas para usar en medicina son aquellas en donde el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen contraiones farmaceuticamente no aceptables estan dentro del alcance de la presente invencion, por ejemplo, para usar como compuestos intermedios en la preparacion de otros compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas seran evidentes para los expertos en la tecnica e incluyen, por ejemplo, sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, p. ej., acido clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, mtrico o fosforico; y acidos organicos, p. ej., acido succmico, maleico, malico, mandelico, acetico, fumarico, glutamico, lactico, cftrico, tartarico, benzoico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico, etanosulfonico o naftalenosulfonico. Otras sales farmaceuticamente no aceptables, p. ej., oxalatos, se pueden usar, por ejemplo para aislar compuestos de formula (I) y estan incluidos dentro del alcance de esta invencion. Se hace referencia a Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Algunos de los compuestos de formula (I) pueden formar sales de adicion de acido con uno o mas equivalentes del acido. La presente invencion incluye en su alcance todas sus posibles formas estequiometricas y no estequiometricas.
Los solvatos de los compuestos de formula (I) y solvatos de las sales de los compuestos de formula (I) estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion.
Como se usa en la presente memoria, el termino “solvato” se refiere a un complejo de estequiometna variable formado por un soluto (en esta invencion, un compuesto de formula (I) o una de sus sales) y un disolvente. Dichos disolventes, para los propositos de la invencion, no deben interferir con la actividad biologica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol y acido acetico. En un aspecto de la invencion, el disolvente usado es un disolvente farmaceuticamente aceptable. En otro aspecto de la invencion, el disolvente usado es agua y el solvato tambien puede denominarse un hidrato.
Los solvatos de los compuestos de formula (I) que son adecuados para usar en medicina, son aquellos en donde el disolvente es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, los solvatos que tienen disolventes farmaceuticamente no aceptables estan dentro del alcance de la presente invencion, por ejemplo, para usar como compuestos intermedios en la preparacion de otros compuestos de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se describen profarmacos de los compuestos de formula (I).
Como se usa en la presente memoria, el termino “profarmaco” significa un compuesto que se convierte en el cuerpo, p. ej., por hidrolisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos medicos. Los profarmacos farmaceuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleishner, S. Ramon y H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130. Los profarmacos son cualesquiera vehfculos unidos covalentemente que liberan un compuesto de estructura (I) in vivo cuando se administra dicho profarmaco a un paciente. Los profarmacos en general se preparan modificando grupos funcionales de modo que dicha modificacion se escinda in vivo dando el compuesto original. Los profarmacos pueden incluir, por ejemplo, compuestos de esta invencion en donde grupos hidroxilo o amina estan unidos a cualquier grupo que, cuando se administre a un paciente, se escinda para formar los grupos hidroxi o amina. Por lo tanto, los ejemplos representativos de los profarmacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de fosfonato, carbamato, acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales hidroxi y amina de los compuestos de formula (I).
Los fosfonatos, acetatos, benzoatos y carbamatos pueden ser activos por sf mismos, y/o ser hidrolizables en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos ester hidrolizables in vivo, farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen los que se rompen facilmente en el cuerpo humano para dar el acido original o su sal. Un fosfonato se forma por reaccion con acido fosforoso (fosfonico), por metodos bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los fosfonatos pueden ser derivados tales como RP(O)(OR)2 y similares. Un acetato es un ester de acido acetico. Un benzoato es un ester de acido bencenocarboxflico. Un carbamato es un ester de acido carbamico.
En un aspecto de la invencion se proporciona un compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-[6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
2- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo, 5-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo, 2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo,
3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-formil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
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1 -[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
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N-[5-(Aminocarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-A/-1,3,4-tiadiazol-2-iMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(metiloxi)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[4-(2-hidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)-2-piridinil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
N-{1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}-6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-carboxamida, o
{2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metanol.
Se ha encontrado que los compuestos de la invencion inhiben la actividad de la SCD y por lo tanto pueden ser utiles para regular los niveles de lfpidos, p. ej., niveles plasmaticos de lfpidos. Las enfermedades o afecciones causadas por o asociadas con un perfil plasmatico de lfpidos anomalo y para cuyo tratamiento pueden ser utiles los compuestos de la invencion incluyen: dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y smdrome metabolico. Otras enfermedades cardiovasculares para las que los compuestos de la presente invencion son utiles incluyen enfermedad vascular periferica, lesion por reperfusion, reestenosis despues de angioplastia, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes y trombosis. Otras enfermedades o afecciones incluyen la esteatosis hepatica, esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) y otras enfermedades relacionadas con la acumulacion de lfpidos en el hngado.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos de la piel, p. ej., eczema, acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, formacion o prevencion de cicatrices queloides y enfermedades relacionadas con la produccion o secreciones de membranas mucosas.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento del cancer, neoplasia, neoplasia maligna, metastasis, tumores (benignos o malignos), carcinogenesis, hepatomas y similares.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatfa amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada con el smdrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formacion o acumulacion de placas amiloides que comprenden AI342.
En el contexto de la presente invencion, los terminos que describen las indicaciones usadas en la presente memoria estan descritos en el Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a edicion y/o la Clasificacion Internacional de Enfermedades 10a edicion (ICD-10).
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptable para usar en el tratamiento medico.
En un aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales
farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o una afeccion susceptible de mejora mediante un inhibidor de SCD.
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales
farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion del acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepatica y/o esteatohepatitis no alcoholica (EHNA).
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales
farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion del acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, aterosclerosis, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes de tipo II y/o esteatosis hepatica.
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales
farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion del acne.
En un aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una de sus sales
farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o una afeccion
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susceptible de mejora mediante un inhibidor de SCD en un mairnfero, incluyendo un ser humano.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento y/o prevencion del acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepatica y/o esteatohepatitis no alcoholica (EHNA).
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento y/o prevencion del acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, aterosclerosis, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes de tipo II y/o esteatosis hepatica.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento y/o prevencion del acne.
En un aspecto, se describe un metodo para tratar y/o prevenir una enfermedad o una afeccion susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, por ejemplo un mamffero, incluyendo un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, se describe un metodo para tratar y/o prevenir el acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepatica y/o esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, por ejemplo un mamffero, incluyendo un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, se describe un metodo para tratar y/o prevenir el acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, cancer, dislipidemia, aterosclerosis, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes de tipo II y/o esteatosis hepatica, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, por ejemplo un mamffero, incluyendo un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, se describe un metodo para tratar y/o prevenir el acne, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, por ejemplo un mamffero, incluyendo un ser humano, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Se apreciara que la referencia a “tratamiento” y “terapia” incluye el tratamiento agudo o profilaxis asf como el alivio de los smtomas establecidos.
Puesto que los compuestos de la invencion se dirigen a usar en composiciones farmaceuticas, se entendera facilmente que se proporcionan preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, mas adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85% pura, en especial al menos 98% pura (los % son en peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas mas puras usadas en las composiciones farmaceuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, mas adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invencion.
Los procedimientos para preparar los compuestos de formula (I) forman aspectos adicionales de la invencion. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes salvo que se especifique otra cosa. A lo largo de la memoria descriptiva, las formulas generales se designan por numeros romanos (I), (II), (III), (IV) etc.
En algunos casos, los compuestos finales de formula (I) se pueden convertir en otros compuestos de formula (I) por tecnicas conocidas para los expertos en la tecnica, por ejemplo, los sustituyentes acido carboxflico se pueden convertir en esteres o amidas por tecnicas rutinarias.
En un procedimiento general, los compuestos de formula (I), en donde X representa -CONH- y R representa
(jneT^—Y CheD 4
Ns-—s . en donde ^ representa -heteroarilo C5-9 e Y representa -alquilo C1-3, -alcoxi C-i-e, -CO2R ,
C(=O)NH(alquil C-i^-NRV, -C(=O)NH(alquil Ci-j)-O-(alquilo C1-3), -C(=O)NH(alquil Ci-j)-OH, Ci-6)-OH, -C=O, -CHO, -(alquil Ci-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil Ci-3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-6,-cicloalquilo C3-6 o halogeno (formula (la)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 1, haciendo reaccionar compuestos de formula (II) y compuestos de formula (III). La reaccion se lleva a cabo de forma adecuada en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU o EDCI y HOBt y una base tal como DIPEA o NEt3 en un disolvente adecuado tal como DMF (de forma adecuada de temperatura ambiente a 40°C).
-C(=O)NR5R6 -C(=O)R9, -(alquil
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Por consiguiente, en un aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula (la) haciendo reaccionar compuestos de formula (II), en donde R1 y R2 se han definido antes, con compuestos de
formula (III) en donde
Qhet;
e Y se han definido antes, en presencia de un agente de acoplamiento.
Los compuestos de formula (II) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 2 haciendo reaccionar compuestos de formula (IVa) y compuestos de formula (IVb). La reaccion se lleva a cabo adecuadamente en presencia de una base tal como carbonato potasico en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO (adecuadamente a 40-80°C) y le sigue la saponificacion de los compuestos de formula (IV) en condiciones basicas 10 tales como hidroxido sodico, en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol (a temperatura de reflujo).
Esquema 2
Los compuestos de formula (II), en donde R2 representa H (formula (IIa)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 3 haciendo reaccionar compuestos de formula (IVa) y 2-propinoato de etilo en un disolvente 15 adecuado tal como etanol a reflujo y le sigue la saponificacion de los compuestos de formula (V) en condiciones basicas tales como hidroxido sodico, en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol (adecuadamente a temperatura de reflujo).
Esquema 3
20 Los compuestos de formula (IVa) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 4 por reaccion de haluro de bencilo de cloro o bromo (VI) con azida sodica en un disolvente adecuado tal como DMSO o DMF (adecuadamente de temperatura ambiente a 80°C).
(IVa)
(jneT^—y (j»M
Los compuestos de formula (I), en donde X representa -NHCO- y R representa Ns>—s , en donde ^ e Y
se han definido antes (formula (Ib)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 5, haciendo reaccionar compuestos de formula (VII) y compuestos de formula (VIII). La reaccion se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU y una base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como DCM y DMF (adecuadamente de temperatura ambiente a 40°C).
Esquema 5
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Por consiguiente, en otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula (Ib) haciendo reaccionar compuestos de formula (VII), en donde R1 y R2 se han definido antes, con compuestos de
(”heT)
formula (VIII) en donde ^ e Y se han definido antes, en presencia de un reactivo de acoplamiento.
Los compuestos de formula (VII), en donde R2 representa H, -alquilo C1-6 o -(alquil Ci-3)-O-(alquilo C1-3), (formula (VIIa)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 6, haciendo reaccionar compuestos de formula (VIIb) en presencia de bromo y una base tal como hidroxido potasico en un disolvente adecuado tal como agua (adecuadamente de 40° a 80°C).
Esquema 6
Los compuestos de formula (VIIb), en donde R2 representa H, -alquilo C1-6 o -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), se pueden 20 preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 7, haciendo reaccionar compuestos de formula (II), en donde R2 representa -CH3 (formula (IIb)), en presencia de cloruro de tionilo en cloroformo a temperatura ambiente, seguido de reaccion con amoniaco acuoso en acetonitrilo sobre hielo (p. ej., de -5 a 5°C).
Esquema 7
(^heT^. alauilC^g)—OH (^heT)
Los compuestos de formula (I), en donde R representa v-------' y-----^ se define como
antes (formula (Ic)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 8, por reduccion de la funcion ester (-COOR4) de los compuestos de formula (IX) en presencia de DIBAL-H en una solucion de tolueno. La reaccion se lleva a cabo de forma adecuada en un disolvente tal como THF a temperature ambiente.
5 Esquema 8
Por consiguiente, en otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula
(het)
(Ic) por reduccion de la funcion ester (-COOR4) de compuestos de formula (IX) en donde R1, R2 y se han
definido antes.
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Los compuestos de formula (I), en donde R
(het)
representa
y 'v—^ se define como antes (formula (Ic)), tambien se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 9 por reduccion de la funcion aldefudo (-CHO) de los compuestos de formula (X) en presencia de borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como DCM/MeOH a temperatura ambiente.
Esquema 9
15
Por consiguiente, en
otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos
de formula
(Ic) por reduccion de la funcion aldefudo (-CHO) de los compuestos de formula (VIIIa) en donde R1, R2 y han definido antes.
se
3
Los compuestos de formula (I), en donde R representa ^
C02H
(tot)
y V—X se define como antes (formula 20 (Id)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 10 por saponificacion de la funcion ester
(-COOR4) de compuestos de formula (IXa) en condiciones basicas en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol a reflujo.
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Por consiguiente, en otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula
(jietS
(Id) por saponificacion de la funcion ester (-COOR4) de compuestos de formula (IXa) en donde R1, R2 y han definido antes.
se
(S)-
CONHR
fhet)
Los compuestos de formula (I) en donde RJ representa ^-----S ~ .......... y v-----^ se define como antes
(formula (le)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 11 haciendo reaccionar compuestos de
(tot)
formula (Id), en donde se define como antes, y compuestos de formula (XI), en donde R representa -R5R6,
-(alquil Ci-3)-NR7R8, -(alquil Ci-3)-O-(alquilo C1.3) o -(alquil Ci-3)-OH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU y base tal como DIPEA en un disolvente adecuado tal como DMF (adecuadamente a temperature ambiente o a 4o°C).
Esquema 11
Por consiguiente, en otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula
1 2 .
(le) haciendo reaccionar compuestos de formula (Id), en donde R , R y ^^ se han definido antes, con compuestos de formula (XI) en donde R se ha definido antes, en presencia de un agente de acoplamiento.
(fheT)—Y
■ (teO
Los compuestos de formula (I), en donde X representa -CH2N- y R3 representa i en donde ^ e Y
se definen como antes (formula (If)), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 12, haciendo reaccionar compuestos de formula (XII) y compuestos de formula (III) en presencia de una base tal como carbonato potasico en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, adecuadamente a 40°C.
Esquema 12
Por consiguiente, en otro aspecto la invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula (If) haciendo reaccionar compuestos de formula (XIII), en donde R1 y R2 se han definido antes, con compuestos de
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formula (III) en donde
e Y se han definido antes, en presencia de una base.
Los compuestos de formula (XII) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 13 por reduccion de compuestos de formula (IV) usando DIBAL en un disolvente adecuado tal como THF a temperature ambiente para dar el compuesto (XIII), seguido de bromacion de compuestos de formula (XII) con PBr3 en un disolvente adecuado tal como diclorometano adecuadamente a temperatura ambiente.
Esquema 13
Los compuestos de formula (III), (IVb) (VI), (VIII) y (XI) son compuestos disponibles en el comercio o se pueden preparar por metodos conocidos en la bibliografia o procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.
Los compuestos de formula (IX), (IXa) y (X) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion general 1.
Se encuentran mas detalles para la preparacion de compuestos de formula (I) en la seccion de ejemplos en lo sucesivo.
Los compuestos de la invencion se pueden preparar individualmente o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y mas preferiblemente de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de la invencion se pueden preparar por un procedimiento de “division y mezcla” combinatoria o por multiples smtesis paralelas usando qmmica en fase de disolucion o en fase solida, por procedimientos conocidos para los expertos en la tecnica. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de la invencion.
Los expertos en la tecnica apreciaran que en la preparacion de los compuestos de formula (I) y/o sus sales, puede ser necesario y/o conveniente proteger uno o mas grupos sensibles en la molecula o el compuesto intermedio adecuado para prevenir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar de acuerdo con la presente invencion son bien conocidos para los expertos en la tecnica y se pueden usar de una forma convencional. Vease, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) o "Protecting Groups" de P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (p. ej., formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromatico (p. ej., benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de uretano alifatico (p. ej., 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo o aralquilo (p. ej., bencilo, tritilo, clorotritilo).
Los diferentes compuestos intermedios usados en el procedimiento mencionado antes, incluyendo pero no limitado a determinados compuestos de formula (II), (V), constituyen un aspecto adicional de la presente invencion.
Los compuestos de formula (I) o su sal o sales farmaceuticamente aceptables, tambien se pueden usar en combinacion con otros agentes terapeuticos. La invencion proporciona, por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o su farmaceuticamente aceptable junto con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos. Los agentes terapeuticos preferidos se seleccionan de la lista: un inhibidor de transferasa de ester de colesterilo (inhibidores de CETP), un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una protema microsomal de transferencia de trigliceridos, un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la smtesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de la AcilCoA:colesterol aciltransferasa (inhibidor de ACAT), un antagonista de canabinoides 1 y un secuestrante de acidos biliares. Otros agentes terapeuticos preferidos se seleccionan de la lista de un corticosteroide, un derivado de vitamina D3, un retinoide, un inmunomodulador, un antiandrogeno, un agente queratolttico, un antimicrobiano, un agente quimioterapeutico de platino, un antimetabolito, hidroxiurea, un taxano, un alterador mitotico, una antraciclina, dactinomicina, un agente alquilante y un inhibidor de colinesterasa.
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Cuando el compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable se usa en combinacion con un segundo agente terapeutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la tecnica apreciaran facilmente las dosis adecuadas. Se apreciara que la cantidad de un compuesto de la invencion necesaria para usar en el tratamiento variara con la naturaleza de la afeccion que se esta tratando y la edad y afeccion del paciente y finalmente dependera del criterio del medico o veterinario que atiende.
Las combinaciones mencionadas antes se pueden presentar de forma conveniente para usar en forma de una formulacion farmaceutica y por lo tanto las formulaciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como se ha definido antes junto con al menos un vetnculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptables, comprenden un aspecto adicional de la invencion. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultanea, en formulaciones farmaceuticas separadas o combinadas, por cualquier via adecuada.
Cuando la administracion es secuencial, se puede administrar primero el inhibidor de SCD o el segundo agente terapeutico. Cuando la administracion es simultanea, la combinacion se puede administrar en la misma o diferente composicion farmaceutica.
Cuando se combinan en la misma formulacion, se observara que los dos componentes deben ser estables y compatibles entre sf y con los otros componentes de la formulacion. Cuando se formulan por separado se pueden proporcionar en cualquier formulacion conveniente, de forma conveniente de manera conocida para dichos compuestos en la tecnica.
La invencion tambien incluye una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de formula (I) o su sal o sales farmaceuticamente aceptables en combinacion con uno o mas excipientes.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar en formas farmaceuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la invencion con vetnculos o diluyentes farmaceuticos convencionales, de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulacion y compresion o disolucion de los ingredientes segun sea adecuado para la preparacion deseada.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden formular para administrar por cualquier via, e incluye aquellas en una forma adaptada para la administracion oral, topica o parenteral a marnfferos incluyendo seres humanos.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pastillas, cremas o preparaciones lfquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales esteriles.
Las formulaciones topicas de la presente invencion se pueden presentar, por ejemplo, como dispersiones, lociones, cremas, geles, pastas, polvos, pulverizadores de aerosol, jarabes o pomadas, sobre esponjas o aplicadores de algodon, y soluciones o suspensiones en un lfquido acuoso, lfquido no acuoso, emulsion de aceite en agua o emulsion lfquida de agua en aceite.
Las cremas, lociones o pomadas se pueden preparar como productos para aclarar o dejarlos puestos, asf como productos de tratamiento de dos etapas para usar con otras composiciones limpiadoras o de tratamiento de la piel. Las composiciones se pueden administrar como un producto para aclarar en una forma en mayor concentracion, tal como un gel, y despues un producto para dejar puesto en una concentracion menor para evitar la irritacion de la piel. Los expertos en la tecnica conocen bien cada una de estas formas, de modo que se pueden preparar facilmente formas farmaceuticas para incorporar la composicion farmaceutica de la invencion.
Las pomadas son formulaciones semisolidas basadas en hidrocarburos que contienen farmacos disueltos o suspendidos. Las cremas y lociones son sistemas de emulsion semisolidos y el termino se aplica tanto a agua/aceite como aceite/agua. Las formulaciones en gel son sistemas semisolidos en los que una fase lfquida esta atrapada en una matriz polimerica.
A modo de ejemplo no limitante, las pomadas pueden contener uno o mas vetnculos hidrofobos seleccionados, por ejemplo, de parafina blanca u otras ceras minerales, parafina lfquida, ceras no minerales, alcoholes de cadena larga, acidos de cadena larga y siliconas. La pomada puede contener ademas de los vetnculos hidrofobos, algunos vetnculos hidrofilos seleccionados, por ejemplo, de propilenglicol y polietilenglicol en combinacion con un sistema tensioactivo/cotensioactico adecuado. Las composiciones vetnculo de las cremas o lociones tfpicamente se basan en agua, parafina blanca blanda y un sistema tensioactivo/cotensioactico adecuado, en combinacion con otros vetnculos/componentes seleccionados de, por ejemplo, propilenglicol, butilenglicol-monoestearato de glicerina, PEG- monoestearato de glicerina, esteres tales como benzoato de alquilo C12-15, parafina lfquida, ceras no minerales, alcoholes de cadena larga, acidos de cadena larga, siliconas, polfmeros no de silicona. Los geles se pueden formular, a modo de ejemplo, usando alcohol isopropflico o alcohol etflico, propilenglicol y agua con un agente gelificante tal como hidroxietilcelulosa, adecuadamente en combinacion con componentes minoritarios, por ejemplo, uno o mas de butilenglicol y un agente humectante tal como un poloxemero.
Una pomada, crema, locion, gel y similares, puede comprender ademas un agente humectante. El agente
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humectante puede ser un agente humectante hidrofobo tal como ceramida, aceite de borraja, tocoferol, linoleato de tocoferol, dimeticona o una mezcla de los mismos o un agente humectante hidrofilo tal como glicerina, acido hialuronico, acido peroxilinocarbolico sodico, protema de trigo, aminoacidos de queratina del cabello, o mezclas de los mismos.
Las composiciones de acuerdo con la invencion pueden comprender tambien aditivos convencionales y adyuvantes para aplicaciones dermatologicas, tales como conservantes, acidos o bases usados como excipientes para tamponamiento de pH y antioxidantes.
La presente invencion abarca la administracion mediante un parche transdermico u otras formas de administracion transdermica. En la tecnica se conocen formulaciones adecuadas para administracion transdermica, y se pueden usar en los metodos de la presente invencion. Por ejemplo, se describen formulaciones de parche transdermicas adecuadas para la administracion de un compuesto farmaceutico, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 4.460.372 de Campbell et al., patente de EE.UU. n° 4.573.996 de Kwiatek et al., patente de EE.UU. n° 4.624.665 de Nuwayser, patente de EE.UU. n° 4.722.941 de Eckert et al., y patente de EE.UU. n° 5.223.261 de Nelson et al.
Un tipo adecuado de parche transdermico para usar en los metodos de la presente invencion abarca un parche transdermico adecuado que incluye una capa de soporte que no es permeable, una capa de superficie que es permeable, una capa adhesiva que recubre sustancialmente de forma continua la capa de superficie permeable, y un deposito situado o entremedias de la capa de soporte y la capa de superficie permeable, de modo que la capa de soporte se extiende alrededor de los lados del deposito y se une a la capa de superficie permeable en los bordes de la capa de superficie permeable. El deposito contiene un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, solo o en combinacion, y esta en contacto fluido con la capa de superficie permeable. El parche transdermico se adhiere a la piel por la capa adhesiva sobre la capa de superficie permeable, de modo que la capa de superficie permeable esta en contacto sustancialmente continuo con la piel cuando el parche transdermico se adhiere a la piel. Aunque el parche transdermico se adhiere a la piel del sujeto, el compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, contenido en el deposito del parche transdermico se transfiere a traves de la capa de superficie permeable, desde el deposito a traves de la capa adhesiva, y a la piel del paciente. El parche transdermico puede incluir tambien opcionalmente uno o mas agentes que potencian la penetracion, en el deposito que potencian la penetracion del compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable a traves de la piel.
Los ejemplos de materiales adecuados que puede comprender la capa de soporte, son bien conocidos en la tecnica del suministro mediante parches transdermicos, y se puede usar cualquier material de capa de soporte convencional en el parche transdermico de la presente invencion.
Los agentes potenciadores de la penetracion adecuados son bien conocidos en la tecnica tambien. Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetracion convencionales incluyen alcanoles tales como etanol, hexanol, ciclohexanol y similares, hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano, isorpopilbenceno; aldehfdos y cetonas tales como ciclohexanona, acetamida, N,N-di(alquil inferior)acetamidas tales como N,N-dietilacetamida, N,N-dimetilacetamida, N-(2-hidroxietil)acetamida, esteres tales como N,N-di(alquil inferior)-sulfoxidos; aceites esenciales tales como propilenglicol, glicerina, monolaurato de glicerina, miristato de isopropilo y oleato de etilo, salicilatos y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los comprimidos y las capsulas para la administracion oral pueden ser en forma de presentacion de unidosis, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato calcico, sorbitol o glicina; lubricantes para la formacion de comprimidos, por ejemplo, estearato magnesico, talco, polietilenglicol o sflice; disgregantes, por ejemplo, almidon de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato sodico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehfculo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspension, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o goma arabiga; vehfculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etflico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico, y, si se desea agentes de sabor y colorantes convencionales.
Las preparaciones para la administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar liberacion controlada/prolongada del compuesto activo.
Los supositorios contendran bases para supositorios convencionales, p. ej., manteca de cacao u otro glicerido.
Para la administracion parenteral, las formas farmaceuticas unitarias fluidas se preparan usando el compuesto y un vehfculo esteril, prefiriendose el agua. El compuesto, dependiendo del vehfculo y concentracion usados, se puede suspender o disolver en el vehfculo. En la preparacion de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua para
inyeccion y esterilizar por filtracion antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
Ventajosamente, agentes tales como un anestesico local, conservante y agentes de tamponamiento, se pueden disolver en el vetnculo. Para potenciar la estabilidad, la composicion se puede congelar despues de introducirla en el vial y separar el agua a vado. Despues el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede suministrar el vial y un 5 vial con agua para inyeccion que acompana para reconstituir el lfquido antes de usar. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vetnculo en lugar de disolverlo y la esterilizacion no se puede llevar a cabo por filtracion. El compuesto se puede esterilizar por exposicion a etilenglicol antes de suspenderlo en el vetnculo esteril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composicion para facilitar la distribucion uniforme del compuesto.
10 Las composiciones pueden contener desde 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del principio activo, dependiendo del metodo de administracion. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificacion, cada unidad contendra preferiblemente 50-500 mg de principio activo. La dosis usada para el tratamiento humano adulto preferiblemente estara en el intervalo de 100 a 3000 mg por dfa, por ejemplo 1500 mg por dfa dependiendo de la via y frecuencia de administracion. Dicha dosis corresponde de 1,5 a 50 mg/kg por dfa. Adecuadamente la dosis es de 5 15 a 20 mg/kg por dfa.
El experto en la tecnica reconocera que la cantidad y separacion optimas de las dosis individuales de un compuesto de la invencion estaran determinadas por la naturaleza y el grado de la afeccion que se va a tratar, la forma, via y sitio de administracion y el mairnfero en particular que se va a tratar, y dichos optimos se pueden determinar por tecnicas convencionales. El experto en la tecnica apreciara que el tratamiento optimo, es decir, el numero de dosis 20 de un compuesto de la invencion dado por dfa para un numero definido de dfas, lo pueden determinar los expertos en la tecnica usando ensayos convencionales de determinacion del tratamiento.
La invencion tambien se extiende a compuestos intermedios nuevos descritos en la presente memoria, usados en la preparacion de compuestos de formula (I) o sus sales.
La siguiente es una lista de las definiciones usadas.
25 Definiciones
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APTS Acido paratoluenosulfonico DCM Diclorometano DIBAL Solucion de hidruro de diisobutilaluminio DIPEA Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxido
EDCl N3-(etilcarbonimidoil)-N1,N1-dimetil-1,3-propanodiamina, hidrocloruro EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HCl Acido clortndrico
HOBt Hidroxibenzotriazol
NaOH Hidroxido sodico
NEt3 Trietilamina
NH4Cl Cloruro amonico
PBr3 Tribromuro de fosforo
Pd tetrakis Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd/C Paladio (0) sobre carbon THF Tetrahidrofurano
45 Independientemente de como se representa la preparacion de los compuestos en la presente memoria descriptiva,
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no se pueden extraer inferencias de que se usen lotes particulares (o mezclas de dos o mas lotes) de compuestos intermedios en la siguiente etapa de preparacion. Los ejemplos y compuestos intermedios estan dirigidos a ilustrar rutas sinteticas adecuadas para la preparacion de los mismos, para ayudar a que los expertos entiendan la presente invencion.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento “similar”, como apreciara el experto en la tecnica, dicho procedimiento puede implicar variacion minoritaria, por ejemplo, la temperatura de reaccion, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reaccion, condiciones de tratamiento o condiciones de purificacion cromatografica.
Metodos analfticos de LC-MS
La HPLC analftica se llevo a cabo en una columna X-terra MS C18 (2,5 pm 3 * 30 mm d.i.) eluyendo con acetato amonico 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 4 minutos, de 5 a 100% de B; 4 a 5 minutos, 100% de B con un caudal de 1,1 ml/min con una temperatura de 40°C.
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrometro de masas Micromass ZQ-LC usando los modos de ionizacion por electropulverizacion positiva [ES+ para dar el ion molecular MH+ molecular ion] o ionizacion por electropulverizacion negativa [ES- para dar el ion molecular (M-H)- molecular ion].
Metodos analfticos de LC-HRMS
La HPLC analftica se llevo a cabo en una columna Uptisphere-hsc (3 pm 30 * 3 mm d.i.) eluyendo con acetato amonico 0,01 M en agua (disolvente A) y acetonitrilo al 100% (disolvente B) usando el siguiente gradiente de elucion: de 0 a 0,5 minutos, 5% de B; de 0,5 a 3,5 minutos, de 5 a 100% de B; de 3,5 a 4 minutos, 100% de B; de 4 a 4,5 minutos, de 100 a 5% de B; de 4,5 a 5,5 minutos, 5% de B, con un caudal de 1,3 ml/min con una temperatura de 40°C.
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrometro de masas Micromass LCT usando los modos de ionizacion por electropulverizacion positiva [ES+ para dar el ion molecular MH+ molecular ion] o ionizacion por electropulverizacion negativa [ES- para dar el ion molecular (M-H)- molecular ion].
Metodo analftico de GC-MS
La GC analftica se llevo a cabo en una columna DB-1ms (Agilent Technologies), 0,1pm 10m * 0,1 mm d.i.) eluyendo con un flujo de helio de 0,5 ml/min y presion a 3,4 bar y con un gradiente de temperatura: de 0 a 0,35 min, 100°C; de 0,35 min a 6 min, de 100°C a 250°C (rampa de 80°C/min).
Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrometro de masas Agilent Technologies G5973 usando ionizacion por impacto electronico.
Ejemplos y compuestos intermedios de apoyo
La invencion se ilustra mediante los ejemplos no limitantes descritos a continuacion.
Compuesto intermedio 1: (3,4-Diclorofenil)metil-azida
Cl
Cl
Una mezcla de cloruro de 3,4-diclorobencilo (10 g, 0,05 mol), azida sodica (5 g, 0,08 mol) en DMSO (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml X 3). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico por destilacion para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (14 g, rendimiento cuantitativo). LC/MS: m/z 203 (M+H)+. Rt: 2,26 min.
Compuesto intermedio 2: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
A una suspension de carbonato potasico molido (38,7 g, 0,28 mol) en DMSO (100 ml) se anadio el compuesto intermedio 1 (14 g, 0,07 mol) y acetoacetato de metilo (12,1 g, 0,1 mol). La mezcla se agito a 40°C durante 2 d^as. La mezcla se vertio en una mezcla de hielo y agua (100 ml). El agua se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico 5 por destilacion para dar el compuesto del titulo en forma de cristales solidos blancos (14 g, 67%). LC/MS: m/z 301 (M+H)+. Rt: 1,97 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 2:
Tabla 1
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 3 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5- [(metiloxi)metil]-1H-1,2,3-triazol- 4-carboxilato de metilo
- N N C' > 0 (3,4-Diclorofenil)metil- azida (Compuesto intermedio 1) y 4-(metiloxi)-3- oxobutanoato de etilo LC/MS: m/z 330 (M+H)+, Rt: 3,12 min
10
Compuesto intermedio 4: Acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico
A una mezcla de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 2) (9 g, 0,03 mol) en metanol (200 ml) se anadio NaOH (2,4 g) y agua. La mezcla se agito durante la noche. Se anadio 15 agua y se evaporo el disolvente. El residuo se extrajo con DCM (dos veces). La fase acuosa se ajusto a pH = 2 con disolucion de HCl 2 N. El precipitado formado se filtro para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (7,2 g, 84%). LC/MS: m/z 287 (M+H)+. Rt: 2,52 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 4:
20 Tabla 2
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 5 Acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]- 5-[(metiloxi)metil]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxflico
- CInA^n/N'n 0 0 / 1-[(3,4-diclorofenil) metil]- 5-[(metiloxi)metil]-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Compuesto intermedio 3) LC/MS: m/z 316 (M+H)+, Rt: 2,22 min
Compuesto intermedio 6: Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5- carboxflico
25 Una mezcla de 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 4) (0,403 g, 0,95 mmol) y una disolucion de NaOH 1 N (10 ml, 9,5 mmol) en EtOH se agito a temperatura de reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se acidifico con una disolucion de HCl 1 N. El precipitado formado se filtro y se seco para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (326 mg,
83%). LC/MS: m/z412 (M+H)+. Rt: 2,48 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 6:
Tabla 3
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 7 Acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil ]-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4- piridinacarboxflico
- I o dr y~\ o o 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-4- piridinacarboxilato de metilo (ejemplo 15) LC/MS: m/z 406 (M+H)+, Rt: 2,47 min
5
Compuesto intermedio 8: 2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-oxazol-5- carboxilato de etilo
Una mezcla de acido 1-[(3,4-didorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbox^lico (compuesto intermedio 4) (1 g, 10 3,4 mmol), 2-amino-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (0,82 g, 5,2 mmol), HOBt (0,708 g, 5,2 mmol), EDCl (1,o05 g,
5,2 mmol) y NEt3 (730 pl, 5,2 mmol) en DMF (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La reaccion no se habfa completado y se anadieron 2,5 eq de EDCI y HOBt y la reaccion se calento a 40°C y se agito durante 14 dfas adicionales. De nuevo se obtuvo una reaccion no completada. El disolvente se evaporo y el residuo se lavo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. El 15 residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida a vado eluyendo con DCM/MeOH (90/10) para dar despues de cristalizacion en eter diisoprc^lico, el compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo (98 mg, 6%). LC/MS: m/z 424 (M+H)+. Rt: 3,17 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 8:
20 Tabla 4
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 9 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-N-(5- formil-1,3-tiazol-2-il)-5- [(metiloxi)metil]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- ^T| Y N VN OrNy> 0 ° S'f y- h o acido 1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5- [(metiloxi)metil]-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 5) y 2-amino-1,3-tiazol-5- carbaldetndo LC/MS: m/z 426 (M+H)+, Rt: 3,15 min
Compuesto intermedio 10: 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
A una disolucion de 4-(bromometil)-1,2-diclorobenceno (2 g, 8,3 mmol), en DMF (30 ml) se anadio azida sodica (0,65 25 g, 1,2 eq). La reaccion se agito a 80°C durante 3 horas. El disolvente despues se evaporo y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se evaporo el disolvente. El compuesto azido bruto se disolvio en etanol (100 ml) y se anadio 2-propinoato de etilo (1 ml, 1,2 eq). La reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 24 horas. La reaccion no se habfa completado y se anadieron 0,3 ml de 2-propinoato de etilo y la reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 24 horas mas. Se evaporo el etanol y la reaccion se 30 disolvio en DCM y se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a vado. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM y DCM/MeOH 99/1 para dar el compuesto de titulo en forma de un
solido blanco (1,5 g, 60%). LC/MS: m/z 300 (M+H)+. Rt: 3,12 min.
Compuesto intermedio 11: Acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico
Una disolucion de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 10) (1,5 g, 5 5 mmol) y una solucion de NaOH 1 N (7,5 ml, 1,5 eq) en etanol (50 ml) se agito a temperatura de reflujo durante 48 horas. Se evaporo el disolvente y el residuo se acidifico con una disolucion de HCl 1 N (15 ml). El precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (1,25 g, 92%). LC/MS: m/z 272 (M+H)+. Rt: 2,05 min.
Compuesto intermedio 12: 2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato 10 de metilo
Una mezcla de acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (compuesto intermedio 11) (1 g, 3,6 mmol), 2-amino-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (0,58 g, 3,6 mmol), HATU (1,82 g, 1,3 eq) y DIPEA (0,9 ml, 1,3 eq) en DMF (50 ml) se agito a 40°C durante 3 dfas. Se evaporo el disolvente y el residuo se lavo con agua y se extrajo 15 con DCM. Se formo un precipitado, se filtro y se trituro con una mezcla de metanol/acetonitrilo. Despues de filtracion, el solido amarillo se seco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido (644 mg, 44%). LC/MS: m/z 412 (M+H)+. Rt: 3,21 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 12:
20 Tabla 5
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 13 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil ]- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil-1,3- tiazol-5-carboxilato de etilo
- CH„ ll N N 9 T X Y^° O N—y ch3 acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxflico (compuesto intermedio 11) y 2- amino-4-metiltiazol-5- carboxilato de etilo LC/MS: m/z 438 (M-H)+ Rt: 3,55 min
Compuesto intermedio 14: Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5- carboxflico
25 Una disolucion de 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 12) (0,644 g, 1,6 mmol) y una disolucion de NaOH 1 N (4,7 ml, 3 eq) en etanol (40 ml) se agito a temperatura de reflujo durante 3 dfas. Se evaporo el disolvente y el residuo se acidifico con una disolucion de HCl 1 N (5 ml). El precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (0,19 g, 30,5%). El filtrado contenfa una gran cantidad del compuesto del tftulo. LC/MS: m/z 398 30 (M+H)+. Rt: 2,35 min.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el compuesto intermedio 14:
5
10
15
20
25
Tabla 6
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Compuesto intermedio 15 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-1H-1,2,3- triazol-4-il}carbonil)amino]-4- metil-1,3-tiazol-5-carboxflico
- ?h y Xr° O N—^ CH, 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4- metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (compuesto intermedio 13) LC/MS: m/z 412 (M+H)+, Rt: 2,41 min
Compuesto intermedio 16: {1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol
A una disolucion de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 10) (0,33 g, 1,09 mmol) en THF se anadio una disolucion de DIBAL-H 1 M en tolueno (2,3 ml, 2,1 eq) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaccion no se habfa completado. Se anadieron dos equivalentes mas de una disolucion de DIBAL-H 1 M en tolueno y la reaccion se agito durante 18 horas adicionales. Se anadio NH4Cl solido seguido de agua y la fase acuosa se extrajo con eter, acetato de etilo, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo blanco despues de recristalizacion en eter isorpopflico (170 mg, 60%). LC/MS: m/z 258 (M+H)+ Rt: 2,45 min.
Compuesto intermedio 17: 4-(Bromometil)-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1 H-1,2,3-triazol
A una disolucion de {1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metanol (compuesto intermedio 16) (0,17 g, 0,66 mmol) en DCM se anadio PBr3 (125 pL, 2 eq) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua, seguido de NaHCO3 solido. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se evaporo. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un aceite incoloro (0,21 g, 99%) y se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion. LC/MS: m/z 320 (M-H)+. Rt: 2,13 min.
Compuesto intermedio 18: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una disolucion de (acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico) compuesto intermedio 4 (14 g, 48,9 mmol), en cloroformo (200 ml) se anadio cloruro de tionilo (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura de reflujo durante 4 horas y se concentro a vacfo. Despues la mezcla se disolvio en acetonitrilo (50 ml) y se anadio amoniaco acuoso (50 ml) a 0°C durante 30 min. El solido resultante se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo en forma de cristales blancos. (12,7 g, 91,1%). LC/MS: m/z 285 (M+H)+. Rt: 2,53 min.
Compuesto intermedio 19: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina
A una disolucion de hidroxido potasico (10,96 g, 195,8 mmol) en agua (50 ml), enfriada en un bano de hielo-sal, se anadio bromo (6,3 g, 39,16 mmol) y a 0°C, se anadio 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metM-1H-1,2,3-triazol-4- 5 carboxamida (compuesto intermedio 18) (9,3 g, 32,63 mmol) durante 4 horas con agitacion energica. La mezcla de reaccion despues se calento a 80°C durante 2 dfas y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. El solido resultante se filtro y se purifico por HPLC para dar el compuesto del titulo (3,45 g, 41,14%). LC/MS: m/z 257 (M+H)+. Rt: 2,25 min.
Ejemplo 1: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-W-[6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
10
Una mezcla de acido 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxflico (compuesto intermedio 4) (0,1 g, 0,35 mmol), 2-amino-6-metoxibenzotiazol (0,062 g, 0,35 mmol), HATU (0,082 g, 0,45 mmol) y DIPEA (85 pl, 0,45 mmol) en DMF (5 ml) se agito a 45°C durante 3 dfas. Se evaporo el disolvente y el residuo se lavo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. El residuo se 15 purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH (99/1) para dar despues de trituracion en eter diisoprc^lico, el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (15 mg, 10%). HRMS calculado para C19H-i5Cl2N5O2S (M+H)+ 448,0402, encontrado: 448,0403, Rt: 3,31 min. P.f.: 225°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 1:
Tabla 7
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 2 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-4- metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo
- CH, n n 9 As O N-^ ch3 acido 1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino-4- metiltiazol-5-carboxilato de etilo HRMS calculado para C18H17C2N5O3S Teorico: 454,0507 Encontrado: 454,0539 Rt: 3,34 min
- Ejemplo 3 5-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3,4- tiadiazol-2-carboxilato de etilo
- CH3 O N—N rH XLX A A J N=N ° cr ^ acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1 H-1,2,3- triazol-4-carboxflico (Compuesto intermedio 4) y ester etiMco del acido 5- amino-1,3,4-tiadiazol-2- carbox^lico HRMS calculado para C16H14C2N6O3S Teorico: 441,0303 Encontrado: 441,0278 Rt: 2,80 min P.f.: 203,8°C
- Ejemplo 4 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-5-carboxilato de metilo
- CH3 O N—n ck/^/s A >| n fj s ch3 N=N 0 acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxflico (Compuesto intermedio 4) y 2-aminotiazol-5- carboxilato de metilo HRMS calculado para C16H-|3Cl2N5O3S Teorico: 426,0194 Encontrado: 426,0222 Rt: 3,03 min P.f.: 212°C
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 5 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]-N-(5-formil-1,3- tiazol-2-il)-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4- carboxamida
- Cl\ /N^ >ry N N Cl/U >=YsO'^ O N---' acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino-1,3-tiazol-5- carbaldehndo HRMS calculado para C15H11Cl2N5O2S Teorico: 396,0089 Encontrado: 396,0103 Rt: 2,86 min P.f>260°C
- Ejemplo 6 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]-5-metN-N-(5-metN- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-4- carboxamida
- ciYyxN"N^ ^ >VnY> acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-amina HRMS calculado para C-mH12CI2N602 Teorico: 367,0477 Encontrado: 367,0500 Rt: 2,46 min P.f.: 192,2°C
- Ejemplo 7 1-[(3,4- Didorofenil)metN]-5- metil-N-{5- [(metiloxi)metN]-1,3,4- tiadiazol-2-il}-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- W' acido 1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 5- [(metiloxi)metil]-1,3,4- tiadiazol-2-amina HRMS calculado para C15H14Cl2N6O2S Teorico: 413,0354 Encontrado: 413,0363 Rt: 2,79 min P.f.: 178,3°C
- Ejemplo 8 {2-[({1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-4-il}acetato de metilo
- aYY%/N"N ^ / YNY> 0 o— H acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y (2-amino-1,3-tiazol-4- il)acetato de metilo HRMS calculado para C-^H-lsChNsOaS Teorico: 440,0351 Encontrado: 440,0373 Rt: 2,96 min P.f.: 158°C
- Ejemplo 9 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-4- (trifiuorometil)-1,3-tiazol- 5-carboxilato de etilo
- ll N N F y=° 0 ) acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino-4- (trifluorometil)-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo HRMS calculado para C18H14Cl2F3N5OaS Teorico : 508,0225 Encontrado: 508,0252 Rt: 3,5 min P.f.: 155°C
- Ejemplo 10 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]-N-(4,5-dimetil-1,3- tiazol-2-il)-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4- carboxamida
- c'Yyn^/V^n/^v CIAJ 'n=n acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 4,5-dimetil-1,3-tiazol-2- amina HRMS calculado para C16H15Cl2N5OS Teorico : 396,0453 Encontrado: 396,0464 Rt: 3,19 min P.f.: 210,4°C
- Ejemplo 11 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- benzotiazol-6-carboxilato de etilo
- i i rp"°“ acido 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino-1,3-benzotiazol- 6-carboxilato de etilo HRMS calculado para C21H-|7Cl2N5O3S Teorico : 490,0507 Encontrado: 490,0527 Rt: 3,49 min P.f.: 199°C
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 12 {2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-5- metil-1,3-tiazol-4- il}acetato de etilo
- „ J acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y (2-amino-5-metil-1,3- tiazol-4-il)acetato de etilo HRMS calculado para C-igH-igC^NsOgS Teorico : 468,0664 Encontrado: 468,0685 Rt: 3,2 min P.f.: 125°C
- Ejemplo 13 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]-N-(5,7-dioxo- 4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- NO ^ acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino[1,3]tiazolo[4 ,5- d]pirimidina-5,7(4H,6H)- diona HRMS calculado para C-^H-nChNyOgS Teorico : 449,9943 Encontrado: 449,9927 Rt: 2,36 min P.f.: 279,9°C
- Ejemplo 14 6-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-3- piridinacarboxilato de metilo
- 0 acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 6-amino-3- piridinacarboxilato de metilo HRMS calculado para C18H15Cl2N5O3 Teorico : 420,0630 Encontrado: 420,0626 Rt: 3,2 min P.f.: 179°C
- Ejemplo 15 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-4- piridinacarboxilato de metilo
- 0 acido 1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carbox^lico (Compuesto intermedio 4) y 2-amino-4- piridinacarboxilato de metilo HRMS calculado para C18H15Cl2N5O3 Teorico : 420,0630 Encontrado: 420,0633 Rt: 3,18 min P.f.: 172°C
Ejemplo 16: Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5- carbox^lico
5 Una mezcla de 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (ejemplo 2) (0,482 g, 1,06 mmol) y una disolucion de NaOH 1 N (5,5 ml, 5,5 mmol) en etanol (20 ml) se agito a 50°C durante 45 min. La reaccion no se habfa completado, se anadio una disolucion de NaOH 1 N (20 ml, 20 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1h 30 a 50°C. Se evaporo el disolvente y el residuo se acidifico con una disolucion de HCl 1 N (25 ml) a pH=1. El precipitado formado se filtro, se lavo con agua y se 10 coevaporo con etanol. El solido se recristalizo en metanol y se lavo con DCM para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (418 mg, 92%). HRMS calculado para C16H13O2N5O3S (M+H)+ 426,0194, Encontrado: 426,0165, Rt: 2,24 min. P.f.: 262,6°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 16:
Tabla 8
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 17 Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il}carbonil)amino]-1,3-oxazol- 5-carbox^lico
- o y-—OH 2-[({1-[(3,4-diclorofenil) metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- oxazol-5-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio 8) HRMS calculado para C15HnCl2N5O4 Teorico : 396,0266 Encontrado: 396,0289 Rt: 2,07 min P.f.: 201,8°C
Ejemplo 18: 1-[(3,4-Didorofenil)metil]-5-metil-N-{4-metil-5-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-
carboxamida
5
Una mezcla de acido 2-[({1-[(3,4-didorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5- carbox^lico (ejemplo 16) (0,15 g, 0,35 mmol), metilamina (96 jl, 2,46 mmol), HATU (0,268 g, 0,70 mmol) y DIPEA (80 |jL, 0,46 mmol) en DMF se agito a 40°C durante la noche. Se evaporo el disolvente y el residuo se lavo con agua y 10 se extrajo con DCM (volumen grande). La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se purifico dos veces por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH (95/5) para dar despues de cristalizacion el compuesto del titulo en forma de un solido blanco (33 mg, 21%). HRMS calculado para C17H-i6Cl2N6O2S (M+H)+ 439,0511, Encontrado: 439,0548, Rt: 2,69 min. P.f.: 218,5°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 18:
15 Tabla 9
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 19 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-5- metil-N-(4-metil-5-{[(3- metilbutil)amino]carbonil} -1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- ch3 GHg O N—^ JLL ^ N=N O CH, cr acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino] -4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) e isopentilamina HRMS calculado para C21 H24CbN6O2S Teorico: 495,1137 Encontrado: 495,1167 Rt: 3,22 min. P.f.: 174,3°C
- Ejemplo 20 1-[(3,4-Diclorofenil)metil ]-5-metil-N-(4-metil-5- {[(1-metiletil)amino]- carbonil}-1,3-tiazol-2-il)- 1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- CH, 9H3 o n—/ li i^ t TNsY t JL sy N=N o cm, cr 3 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) e isopropilamina HRMS calculado para C1gH20Cl2N6O2S Teorico: 465,0667 Encontrado: 465,0626 Rt: 2,94 min. P.f.: 204,4°C
- Ejemplo 21 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-N-{5- [(etilamino)carbonil]-4- metil-1,3-tiazol-2-il}-5- metil-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- ch3 9h3 Q n—/ N^sVVCHi A ^ N=N o cr ^ acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y etilamina HRMS calculado para C18H-|8Cl2N6O2S Teorico: 453,0667 Encontrado: 453,0684 Rt: 2,82 min. P.f.: 194,1°C
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 22 Hidrocloruro de 1-[(3,4- didorofenN)metil]-N-[5- ({[2-(dimetilamino)etil] amino}carbonil)-4-metN- 1,3-tiazol-2-il]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- O N—\ CH3 CIH acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y N,N- dimetiletilendiamina HRMS calculado para C20H23Cl2N7O2S Teorico: 496,1089 Encontrado: 496,1131 Rt: 2,48 min. P.f.: 121°C
- Ejemplo 23 1-[(3,4- DidorofenN)metil]-5- metil-N-(5-{[(3- metilbutil)amino]carbonil} -1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- 9Hs 0 N—n /CH3 N=N 0 CH3 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-5-carbox^lico (Compuesto intermedio 6) e isopentilamina HRMS calculado para C2oH22Cl2N6O2S Teorico: 481,0980 Encontrado: 481,1023 Rt: 3,12 min. P.f.: 259,3°C
- Ejemplo 24 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-5- metil-N-[4-metN-5-(4- morfoNnilcarbonN)-1,3- tiazol-2-il]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- Ji N=N 0 cr acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y morfolina HRMS calculado para C20H20Cl2N6O3S Teorico: 495,0773 Encontrado: 495,0808 Rt: 2,71 min. P.f.: 202,9°C
- Ejemplo 25 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-5- metil-N-{4-metN-5-[(4- metil-1- piperazinil)carbonil]-1,3- tiazol-2-il}-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- 1 N N—1 aJ^ N=N 0 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y 1- metilpiperazina HRMS calculado para C21 H23Cl2N7O2S Teorico: 508,1089 Encontrado: 508,1132 Rt: 2,65 min. P.f.: 216,9°C
- Ejemplo 26 1-[(3,4- Didorofenil)metN]-5- metil-N-[4-metN-5-({[2- (metiloxi)etil] amino}carbonil)-1,3- tiazol-2-il]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- Yrvi y ^ >=SrNxVA^°- O N—-( acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y 2- metoxietilamina HRMS calculado para C1gH20Cl2N6O3S Teorico: 483,0773 Encontrado: 483,0758 Rt: 2,75 min. P.f.: 129°C
- Ejemplo 27 1-[(3,4- Didorofenil)metN]-N-(5- {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-4-metil-1,3- tiazol-2-il)-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4- carboxamida
- 1 n N—^ ‘YrMAV^" asKs> N=N o acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) y 2- aminoetanol HRMS calculado para C18H-|8Cl2N6O3S Teorico: 469,0616 Encontrado: 469,0599 Rt: 2,54 min. P.f.: 166°C
- Ejemplo 28 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-N-{5- [(dimetilamino)carbonil]- 4-metil-1,3-tiazol-2-il}-5- metil-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- vrAVM Jl ^ N=N O cr acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carbox^lico (ejemplo 16) e hidrocloruro de dimetilamina HRMS calculado para C18H-|8Cl2N6O2S Teorico: 453,0667 Encontrado: 453,0691 Rt: 2,74 min. P.f.: 144°C
- Ejemplo 29 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-5- metil-N-{5- [(metilamino)carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- C'YY"^ / n^^YNx /U n=n o cr acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-5-carbox^lico (Compuesto intermedio 6) y metilamina HRMS calculado para C16H-|4Cl2N6O2S Teorico: 425,0354 Encontrado: 425,0347 Rt: 2,62 min. P.f.: 335,6°C
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 30 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]-N-{5- [(dimetilamino)carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
- /U n=n 0 cr acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil-1 H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-5-carboxflico (Compuesto intermedio 6) y dimetilamina HRMS calculado para C17H-|6Cl2N6O2S Teorico: 439,0511 Encontrado: 439,0527 Rt: 2,71 min. P.f.: 304,9°C
- Ejemplo 31 1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-N-(5- {[(2-hidroxietil)amino] carbonil}-1,3-tiazol-2-il)- 5-metil-1H-1,2,3-triazol- 4-carboxamida
- j N S Y V oh Ji X N=N 0 cr v acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-1,3- tiazol-5-carboxflico (Compuesto intermedio 6) y 2-aminoetanol HRMS calculado para C17H16Cl2N6O3S Teorico: 455,0460 Encontrado: 455,0503 Rt: 2,51 min. P.f.: 260,4°C
- Ejemplo 32 2-[({1-[(3,4- Diclorofenil)metil]-5- metil-1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-N- metil-4- piridinacarboxamida
- clXvX 'n=n ° acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4- piridinacarboxflico (Compuesto intermedio 7) y metilamina HRMS calculado para C1sH16Cl2N6O2 Teorico: 419,0790 Encontrado: 419,0770 Rt: 2,70 min. P.f.: 234,1°C
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 18: Tabla 10
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 33 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]- N-{5-[(etilamino)carbonil]-4- metil-1,3-tiazol-2-il}-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
- Yi n n n ^ O N—Y ch3 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil) metil]-1H- 1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carboxflico (Compuesto intermedio 15) y etilamina HRMS calculado para C17H-|6Cl2N6O2S Teorico: 439,0511 Encontrado: 439,0522 Rt: 2,67 min. P.f.: 210,6°C
- Ejemplo 34 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]- N-{4-metil-5-[(metilamino)- carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
- Ck ,Nn„ / Y Y N N N v“VV>A° O N—y ch3 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil) metil]-1H- 1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carboxflico (Compuesto intermedio 15) y metilamina HRMS calculado para C16H14Cl2N6O2S Teorico: 425,0354 Encontrado: 425,0362 Rt: 2,54 min. P.f.: 210,4°C
5 Ejemplo 35: 1-[(3,4-Didorofenil)metil]-N-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-
carboxamida
Una mezcla de acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilico (compuesto intermedio 14) (0,18 g, 0,45 mmol), 2-aminoetanol (32 pl, 1,2 eq), HATU (0,22 g, 1,3 eq) y DIPEA (100 10 pl, 1,3 eq) en DMF (20 ml) se agito a 40°C durante 48 horas. Se evaporo el disolvente y el residuo se lavo con agua y se extrajo con DCM. El compuesto insoluble se filtro y se lavo con una mezcla de acetonitrilo/metanol 80/20 y despues se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH (95/5) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (60 mg, 30%). HRMS calculado para C16H14O2N6O3S (M+H)+ 441,0303, Encontrado:
5
10
15
20
25
30
441,0339, Rt: 2,39 min. P.f.: 274,8°C.
Ejemplo 36: N-[5-(Aminocarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1-[(3,4-didorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una suspension de acido 2-[({1-[(3,4-didorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carbox^lico (compuesto intermedio 14) (0,14 g, 3,5 mmol) en THF (10 ml), se anadio 1 gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,06 ml, 2 eq). La reaccion se agito a temperature ambiente durante 3 horas. La reaccion se evaporo a vado. Despues de disolver en THF (10 ml), el residuo se trato con amoniaco (gaseoso) durante 5 min. La reaccion se agito a temperature ambiente durante 1 h. Despues de filtracion, el filtrado se concentro y se purifico a traves de un lecho de sflice eluyendo con DCM/MeOH, 98/2. Despues de recristalizacion en metanol, el compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido blanco (10 mg, 7%). HRMS calculado para C14H10Q2N6O2S (M+H)+ 397,0041, Encontrado: 397,0044, Rt: 2,40 min. P.f.: 280,9°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 36: Tabla 11
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 37 N-[5-(Aminocarbonil)-4- metil-1,3-tiazol-2-il]-1-[(3,4- diclorofenil)metil]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- WA nh2 O N— ch3 acido 2-[({1-[(3,4- diclorofenil) metil]-1H- 1,2,3-triazol-4- il}carbonil)amino]-4-metil- 1,3-tiazol-5-carboxflico (Compuesto intermedio 15) HRMS calculado para C15H-|2Cl2N6O2S Teorico: 411,0198 Encontrado: 411,0186 Rt: 2,47 min. P.f.: 283°C
Ejemplo 38: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-W-1,3,4-tiadiazol-2-il-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Una mezcla de 5-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (ejemplo 3) (0,302 g, 0,68 mmol) y una disolucion de NaOH 1 N (7 ml, 7 mmol) en etanol (20 ml) se agito a 50°C durante 1 hora. Se evaporo el disolvente y el residuo se acidifico con una disolucion de HCl 1 N. El precipitado formado se filtro y el solido se recristalizo en acetonitrilo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (124 mg, 49%). HRMS calculado para C13H10Cl2N6OS (M+H)+ 369,0092, Encontrado: 369,0107, Rt: 2,64 min. P.f.: 215,6°C.
Ejemplo 39: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una suspension de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-N-(5-formil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (ejemplo 5) (1,2 g, 30 mmol), en una mezcla de DCM/MeOH, se anadio borohidruro sodico (130 mg). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de evaporacion, el residuo se vertio en una mezcla de agua/disolucion concentrada de HCl y se extrajo con acetato de etilo. Se formo un solido y se filtro. El filtrado se seco sobre sulfato sodico y se evaporo a vado. Los solidos combinados se recristalizaron en acetonitrilo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (0,8 g, 67%). HRMS calculado para C15H13ChN5O2S (M+H)+
398,0245, Encontrado: 398,0205, Rt: 2,59 min. P.f.: 170,5°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 39: Tabla 12
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 40 1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-N- [5-(hidroximetil)-1,3-tiazol- 2- il]-5-[(metiloxi)metil]-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
- c,^ ?YnxV^oh o O N ' / h3c 1 -[(3,4-diclorofenil) metil]-N-(5-formil-1,3- tiazol-2-il)-5-[(metiloxi) metil]-1H-1,2,3-triazol- 4-carboxamida (Compuesto intermedio 9) HRMS calculado para C16H15Cl2N5O3S Teorico : 428,0351 Encontrado: 428,0341 Rt: 2,65 min. P.f.: 205°C
5 Ejemplo 41: 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una disolucion de 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5- carboxilato de etilo (ejemplo 2) (0,1 g, 0,22 mmol) en THF se anadio una disolucion de DIBAL-H 1 M en tolueno (2,76 ml, 6 eq) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 27 horas. Se anadio eter seguido de NH4Cl 10 solido. Despues de 30 min, se anadio agua y la mezcla se filtro. La fase acuosa se extrajo con eter, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo. Despues de purificacion por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con DCM/MeOH 95/5, y cristalizacion en acetonitrilo, se obtuvo el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (3 mg, 3%). HRMS calculado para Ci6H15Cl2N5O2S (M+H)+ 412,0402, Encontrado: 412,0409, Rt: 2,65 min. P.f.: 161,8°C.
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar por un metodo analogo al descrito para el ejemplo 41:
15 Tabla 13
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 42 1 -[(3,4-Diclorofenil) metil]- N-[5-(hidroximetil)-1,3,4- tiadiazol-2-il]-5-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
- ch3 0 N-N CIAJ 'n=n 5-[({1-[(3,4- diclorofenil) metil]-5- metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il}carbonil)amino] - 1,3,4-tiadiazol-2- carboxilato de etilo (ejemplo 3) HRMS calculado para C14H12Cl2N6O2S Teorico: 399,0198 Encontrado: 399,0216 Rt: 2,50 min. P.f.:153,6°C
- Ejemplo 43 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]- N-[4-(2-hidroxietil)-1,3- tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- YY N N H3c^=VNYjr^'OH {2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5- metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il}carbonil)amino]- 1,3-tiazol-4-il}acetato de metilo (ejemplo 8) HRMS calculado para C16H-|5Cl2N5O2S Teorico: 412,0402 Encontrado: 412,0374 Rt: 2,69 min. LC/MS: m/z 412 (M+H)+ Rt: 3,0 min
5
10
15
20
25
30
- Compuesto
- Estructura A partir de Datos ffsicos
- Ejemplo 44 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]- N-[4-(hidroximetil)-2- piridinyl]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
- O 2-[({1-[(3,4- diclorofenil)metil]-5- metil-1H-1,2,3-triazol- 4-il}carbonil)amino]-4- piridina-carboxilato de metilo (ejemplo 15) HRMS calculado para C17H-|5Cl2N5O2 Teorico: 392,0681 Encontrado: 392,0716 Rt: 2,65 min. P.f.: 191°C
Ejemplo 45: N-{1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}-6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-carboxamida
Una mezcla de 1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-amina (compuesto intermedio 19) (0,1 g, 0,39 mmol), 6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-carboxamida (81 mg, 1 eq), HATU (0,192 g, 1,3 eq) y DIPEA (0,12 ml, 1,3 eq) en DMF (5 ml) se agito a 45°C durante 48 horas. Se evaporo el disolvente y el residuo se lavo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH (99/1) para dar despues de recristalizacion en acetonitrilo el compuesto del titulo en forma de cristales rosa palido (110 mg, 65%). HRMS calculado para C-igH15Cl2N5O2S (M+H)+ 448,0402, Encontrado: 448,0406, Rt: 3,08 min. P.f.: 176°C.
Ejemplo 46: {2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metanol
A una disolucion de 4-(bromometil)-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol (compuesto intermedio 17) (0,21 g, 0,65 mmol) en acetonitrilo se anadio (2-amino-1,3-tiazol-5-il)metanol (0,175 g, 2 eq) seguido de carbonato potasico (0,185 g, 2 eq). La reaccion se agito a 40°C ruante 2 dfas. Despues de evaporacion, el residuo se disolvio en eter y acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y evaporo. El compuesto se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con DCM/MeOH (92/8). El compuesto del fftulo se obtuvo en forma de un polvo ocre (3 mg, 1,25%). HrMS calculado para C-MH-iaC^NsOS (M+H)+ 370,0296, Encontrado: 370,0297, Rt: 2,35 min. LC/MS: m/z 370 (M+H)+ Rt: 2,60 min.
Ensayos biologicos
Se puede analizar in vitro la actividad de SCD de los compuestos de la presente invencion usando un ensayo basado en la produccion de [3H]H2O, que es liberada durante la generacion catalizada por enzima del producto acil graso monoinsaturado-CoA. El ensayo se lleva a cabo en placas de filtracion de 96 pocillos. El sustrato valorado usado en el ensayo es el [9,10-3H]-estearoil-Coenzima A. Despues de incubacion durante 6 minutos de microsomas de rata que conteman SCD (2 |jg de protema) y sustrato (1 jM), las especies de acil-CoA de acido grado marcadas y microsomas son absorbidos con carbon y separados del [3H]H2O por centrifugacion. La formacion de [3H]H2O se usa como una medida de la actividad de la SCD. Los compuestos en concentraciones iniciales de 10 jM a 0,1 nM o vehffculo (DMSO) se preincuban durante 5 minutos con los microsomas antes de la adicion del sustrato. Las curvas de concentracion-respuestas se ajustan con curvas sigmoidales para obtener los valores de CI50.
Se encontro que todos los compuestos de los ejemplos sinteticos 1-46 ensayados por el ensayo in vitro descrito antes para el analisis de la actividad de SCD presentaban un valor de pCl50 medio mayor de 5,5.
Tambien se prepararon los siguientes compuestos y cuando se ensayo la actividad de SCD por el ensayo in vitro
descrito antes se encontro que presentaban un valor de PCI50 medio menor de 5.
Nombre
1-[(4-FluorofenN)metN]-5-metN-N-(5-metN-3-
isoxazolil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
(Referencia)
2-[({1-[(3,4-DiclorofenN)metN]-5-metiMH-1,2,3- triazol-4-il}carbonil)amino]-1-metil-1H-imidazol- 5-carboxilato de metilo
1-[(3,4-DidorofenN)metN]-N-(5-formN-4-metiM,3-
tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-
carboxamida
2-[({1-[(3,4-DiclorofenN)metN]-5-metiMH-1,2,3- triazol-4-il}carbonil)amino]-5-etil-1,3-tiazol-4- carboxilato de metilo
Estructura
1-[(3,4-DiclorofenN)metN]-5-metN-N-[5-(metNoxi)-
1,3-benzotiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-
carboxamida
1 -[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(1 -hidroxi-1- metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
6-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3- triazol-4-il}carbonil)amino]-2-piridinacarboxilato de metilo
Tambien se prepararon los siguientes compuestos y cuando se ensayo la actividad de SCD por el ensayo in vitro descrito antes se encontro que presentaban un valor de pCIso medio de entre 5 y 5,5.
- Nombre
- Estructura
- Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1- metil-1H-imidazol-5-carbox^lico
- XTPujy: HgC V X ff0 0 N—”
- Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1- metil-1H-imidazol-5-carbox^lico
- CH3 XK, OH 1 s if 0 n y^° Ji N=N cr
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto de formula (I):
imagen1 en donde:5 X representa -CONH-, -NHCO- o -CH2NH-;R1 representa fenilo sustituido con dos grupos independientemente seleccionados de halogeno;R2 representa hidrogeno, -alquilo C1-6 o -(alquil Ci_3)-O-(alquilo C1-3);R3 representa:-heteroarilo C5-9 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3, 10 -alcoxi C1-6, -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH-(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -C(=O)NH- (alquil C1-3)-OH, -C(=O)R9, -(alquil C1-6)-OH, -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-s)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1.6, -O-halogenoalquilo C1.6, -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6, o halogeno, en donde heteroarilo C5-9 significa un grupo ciclico aromatico que contiene de 5 a 9 atomos en el anillo, 1, 2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre y el resto de los atomos 15 del anillo son carbono;R4 representa -H o -alquilo C1-3;R5 representa -H o -alquilo C1-3;R6 representa -H o -alquilo C1-6;R7 representa -H o -alquilo C1-3;20 R8 representa -H o -alquilo C1-3; yR9 representa -heterociclo C6 que esta opcionalmente sustituido con un grupo independientemente seleccionado de: -alquilo C1-6, en donde heterociclilo C6 se refiere a un grupo ciclico que contiene 6 atomos en el anillo, 1,2 o 3 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono;25 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - 2. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 1, en donde X representa -CONH-.
- 3. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R2 representa hidrogeno o -alquilo C1.3.30 4. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 3, en donde R3 representa -heteroarilo C5 que contiene 5 atomos en el anillo 1,2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxigeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1-6, -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), 35 -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH, -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-s)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno.
- 5. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 representa -heteroarilo C9 que contiene 9 atomos en el anillo 1,2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo40 son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1.3, -alcoxi C1-6, -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1-3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -C(=O)NH(alquil C^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C^-OH, -CHO, -(alquil C1-3)-CO2(alquilo C1-3), -(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-3), -halogenoalquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno.
- 6. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las510152025303540reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 representa -heteroarilo C6 que contiene 6 atomos en el anillo 1,2, 3 o 4 de los cuales son heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno o azufre y el resto de los atomos del anillo son carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de: -alquilo C1-3, -alcoxi C1.6, -CO2R4, -C(=O)NR5R6, -C(=O)NH(alquil C1.3)-NR7R8, -C(=O)NH(alquil C-i.3)-O-(alquilo C1.3), -C(=O)NH(alquil C-i^-OH, -C(=O)R9, -(alquil C-i^-OH, -CHO, -(alquil C1.3)-CO2(alquilo C1.3), -(alquil C-i.3)-O-(alquilo C1.3), -halogenoalquilo C1.6, -O-halogenoalquilo C1.6, -O-cicloalquilo C3-6, -cicloalquilo C3-6 o halogeno.
- 7. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 seleccionado de:1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-A/-[6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,2- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo,5- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo, 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-formil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-{5-[(metiloxi)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, {2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il}acetato de metilo,2- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo,1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,2- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etilo, {2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-5-metil-1,3-tiazol-4-il}acetato de etilo,1- [(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida,6- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-3-piridinacarboxilato de metilo,2- [({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-piridinacarboxilato de metilo,Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-4-metil-1,3-tiazol-5-carbox^lico,Acido 2-[({1-[(3,4-diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-1,3-oxazol-5-carbox^lico,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-A/-{4-metil-5-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-(4-metil-5-{[(3-metilbutil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-(4-metil-5-{[(1-metiletil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-{5-[(etilamino)carbonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-({[2-(dimetilamino)etil]amino}carbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-(5-{[(3-metilbutil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-[4-metil-5-(4-morfolinilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-{4-metil-5-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-[4-metil-5-({[2-(metiloxi)etil]amino}carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-{5-[(dimetilamino)carbonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-N-{5-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-{5-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,5 2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}carbonil)amino]-N-metil-4-piridinacarboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-{5-[(etilamino)carbonil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-{4-metil-5-[(metilamino)carbonil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-(5-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-[5-(Aminocarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,10 N-[5-(Aminocarbonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-1-[(3,4-diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-A/-1,3,4-tiadiazol-2-iMH-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]-5-[(metiloxi)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,15 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[4-(2-hidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, 1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-N-[4-(hidroximetil)-2-piridinil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, N-{1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il}-6-(metiloxi)-1,3-benzotiazol-2-carboxamida, o {2-[({1-[(3,4-Diclorofenil)metil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metanol,20 o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.
- 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con al menos un vehmulo y/o excipiente farmaceutico.
- 9. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las25 reivindicaciones 1 a 7, para usar en terapia.
- 10. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad o afeccion susceptible de mejorar mediante un inhibidor de SCD.
- 11. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 10, para usar en 30 el tratamiento y/o prevencion de enfermedades o afecciones causadas por o asociadas con un perfil de lfpidosplasmaticos anomalo, incluyendo dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y smdrome metabolico; enfermedad vascular periferica, lesion por 35 reperfusion, reestenosis despues de angioplastia, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, trombosis, esteatosis hepatica, esteatohepatitis no alcoholica (EHNA) y otras enfermedades relacionadas con la acumulacion de lfpidos en el tngado; eczema, acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, formacion o prevencion de cicatrices queloides, y enfermedades relacionadas con la produccion o secreciones de membranas mucosas; cancer, neoplasia, neoplasia maligna, metastasis, tumores (benignos o malignos), carcinogenesis, hepatomas y similares; 40 deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), angiopatfa amiloide cerebral (AAC) o demencia asociada con el smdrome de Down (SD) y otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la formacion o acumulacion de placas amiloides que comprenden AI342.
- 12. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 10, para usar en el tratamiento y/o prevencion del acne, psoriasis, envejecimiento de la piel, dislipidemia, hipertrigliceridemia,45 aterosclerosis, obesidad, diabetes de tipo Il, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, esteatosis hepatica y/o esteatohepatitis no alcoholica (EHNA).
- 13. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 10, para usar en el tratamiento y/o prevencion del acne.
- 14. Un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en combinacion con uno o mas agentes activos seleccionados de un inhibidor de transferasa5 de ester de colesterilo (inhibidores de CETP), un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una protema microsomal de transferencia de trigliceridos, un activador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la smtesis de colesterol, un fibrato, niacina, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de la AcilCoA:colesterol aciltransferasa (inhibidor de ACAT), un antagonista de canabinoides 1 y un secuestrante de acidos biliares.
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