TWI481598B

TWI481598B - 作為新穎ｎｅｐ抑制劑之經取代胺甲醯基甲基胺基乙酸衍生物

Info

Publication number: TWI481598B
Application number: TW099140059A
Authority: TW
Inventors: Yuki Iwaki; Toshio Kawanami; Gary Michael Ksander; Muneto Mogi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2009-11-20
Filing date: 2010-11-19
Publication date: 2015-04-21
Also published as: CN102666493B; NZ599136A; US8222286B2; JP5543609B2; MY158299A; KR20120084327A; CA2780150A1; EP2735561B1; PE20121311A1; CL2012001298A1; US8877786B2; DK2501683T3; BR112012011977A2; CN102666493A; TN2012000125A1; CA2780150C; US20120202862A1; IL219314A0; RS53422B; US20140088165A1

Description

作為新穎NEP抑制劑之經取代胺甲醯基甲基胺基乙酸衍生物

內源心房利尿鈉肽(ANP)，亦稱為心房利尿鈉因子(ANF)在哺乳動物中具有利尿、促尿鈉排泄及血管舒張功能。天然ANF肽以代謝方式被滅活，尤其被降解酶滅活，該降解酶已經識別對應於酶中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3.4. 24.11，其亦負責例如腦啡肽之代謝滅活。

中性肽鏈內切酶(EC 3.4. 24.11；腦啡肽酶；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP)為能裂解疏水性殘基之胺基側基上之多種肽受質的含有鋅之金屬蛋白酶[參見Pharmacol Rev ,第45卷，第87頁(1993)]。此酶之受質包括(但不限於)心房利尿鈉肽(ANP，亦稱為ANF)、腦利尿鈉肽(BNP)、甲硫腦素及白胺腦素、緩激肽、神經激肽A、內皮素-1及P物質。ANP為有效的血管舒張劑及鈉利尿劑[參見J Hypertens ,第19卷，第1923頁(2001)]。將ANP注入正常個體中使得尿鈉排泄及利尿有可再現及顯著的增強，包括鈉排泄分數、尿流率及腎小球濾過率的增加[參見J Clin Pharmacol ,第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP在循環中具有短的半衰期，且已顯示腎臟皮質膜中之NEP為負責降解此肽之主要酶[參見Peptides ,第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP抑制劑(中性肽鏈內切酶抑制劑，NEPi)應增加ANP之血漿含量且因而期望可誘發尿鈉排泄及利尿作用。

此酶涉及若干生物活性寡肽之分解，從而裂解疏水性胺基酸殘基之胺基側基上之肽鍵。所代謝之肽包括心房利尿鈉肽(ANP)、鈴蟾素、緩激肽、抑鈣素基因相關肽、內皮素、腦啡肽、神經調壓素、P物質(substance P)及激脈腸肽。一些該等肽具有有效的血管擴張及神經激素功能、利尿及促尿鈉排泄活性或介導行為效應。

本發明之目標為提供新穎化合物，其適用作中性肽鏈內切酶抑制劑，例如適用作哺乳動物之ANF降解酶之抑制劑，以便藉由抑制哺乳動物之ANF降解為較低活性之代謝物來延續及增強ANF之利尿、促尿鈉排泄及血管擴張性質。

因而，本發明化合物尤其適用於治療對中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3.4. 24.11之抑制起反應之病狀及病症。

本發明係關於本文中所描述之化合物、其使用方法、及其用途。本發明化合物之實例包括式I'及式I至式IV中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及實例中之化合物。

因此，本發明提供一種式(I')化合物：

其中：X ¹ 為OH、-O-C_1-7 烷基、-NR^a R^b 、-NHS(O)₂ -C_1-7 烷基或-HS(O)₂ -苯甲基，其中R ^a 及R ^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-7 烷基；R ¹ 為 H、C_1-6 烷基或C_6-10 芳基-C_1-6 烷基，其中烷基視情況經苯甲氧基、羥基或C_1-6 烷氧基取代；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；A ² 為O或NR⁵ ；R ⁴ 及R ⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A ¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R ³ 為5員或6員雜芳基、C_6-10 芳基或C_3-7 環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的基團取代；R ⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基；或R ⁴ 、A ¹ -R ³ 連同R ⁴ 及A ¹ -R ³ 所連接之氮一起形成4員至7員雜環基或5員至6員雜芳基，其各視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的基團取代；及m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦提供一種式(I)化合物：

其中：X¹ 表示OH或O-C_1-6 烷基；R¹ 為H、C_1-6 烷基或C_6-10 芳基-C_1-6 烷基；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；R⁴ 及R⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R³ 為5員或6員雜芳基、C_6-10 芳基或C_3-7 環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的基團取代；R⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基；或R⁴ 、A¹ -R³ 連同R⁴ 及A¹ -R³ 所連接之氮一起形成4員至7員雜環基或5員至6員雜芳基，其各視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的基團取代；及m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明化合物藉由抑制中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11，可增強生物活性肽之生物效應。因此，詳言之，該等化合物具有治療許多病症之效用，該等病症包括高血壓、頑固性高血壓(resistant hypertension)、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常(diastolic dysfunction)、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病(Menires disease)、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水。此外，由於能夠增強ANF之作用，該等化合物具有治療青光眼之效用。作為能夠抑制中性肽鏈內切酶E.C. 3.4. 24.11之另一結果，本發明化合物可在其他治療領域內具有活性，包括例如治療月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)。本發明化合物亦應能治療哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

在一個較佳實施例中，本發明化合物適用於治療心血管病症。

在另一個實施例中，本發明係關於一種治療需要該治療之個體的對中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11(NEP)之抑制起反應的病症或疾病之方法，其包含向該個體投與有效量的式I至式IV中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以便治療該個體的對中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11(NEP)之抑制起反應的病症或疾病。

在又一個實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式I至式IV中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及一或多種醫藥學上可接受之載劑。

在又一個實施例中，本發明係關於組合，其包括式I至式IV中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及一或多種治療活性劑之醫藥組合。

在另一實施例中，本發明係關於一種抑制有需要之個體之中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式I至式IV中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以便抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11。

定義：

出於解釋本說明書之目的，除非另有說明，否則以下定義應適用，且每當合適時，以單數使用之術語亦將包括複數且反之亦然。

如本文中使用，術語「烷基」係指包含1至20個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支(或直鏈或線性)烴部分。烷基較佳包含1至6個碳原子，且更佳包含1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基已基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C_1-6 烷基」係指具有1至6個碳原子之烴。術語「伸烷基」係指二價烷基，其中烷基如上定義。

如本文中使用，術語「鹵烷基」係指如本文中定義之烷基經一或多個如本文中定義之鹵基取代。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、雙鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有1個碘基、溴基、氯基或氟基。雙鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12個，或10個，或8個，或6個，或4個，或3個，或2個鹵基。鹵烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指烷基之所有氫原子均由鹵原子置換。術語「鹵基-C_1-6 烷基」係指具有1至6個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。

如本文中使用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基已於上文中定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基、環己氧基及其類似者。烷氧基較佳具有約1-6個，更佳約1-4個碳。

如本文中使用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子、較佳為3-8個或3-7個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴基團。在雙環及三環環烷基系統中，所有環均為非芳族的。例示性單環烴基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基團包括莰基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基團包括金剛烷基。術語「C_3-7 環烷基」係指具有3至7個碳原子之環烴基團。

術語「芳基」係指在環部分中具有6-10個碳原子之單環或雙環芳族烴基團。術語「芳基」亦係指芳環稠合至環烷基環之基團，其中連接基團位於芳環上或位於稠合環烷基環上。芳基之代表性實例為苯基、萘基、六氫吲哚基、二氫茚基或四氫萘基。術語「C_6-10 芳基」係指在環部分中具有6至10個碳原子之芳族烴基團。

術語「芳基烷基」為經芳基取代之烷基。芳基烷基之代表性實例為苯甲基或苯基-CH₂ CH₂ -。術語「C_6-10 芳基-C_1-6 烷基」係指具有1至6個碳原子之烴，該烴經具有6至10個碳原子之芳基取代。

術語「雜芳基」包括單環或雙環雜芳基，其含有5-10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員，且各雜原子獨立地選自O、N或S，其中S及N可被氧化為各種氧化狀態。在雙環雜芳基系統中，系統為完全芳族的(亦即所有環均為芳族的)。

典型單環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-嘧啶-2-基、4-嘧啶-2-基或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術語「雜芳基」亦係指雜芳環稠合至一或多個芳基環之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳環上或位於稠合芳基環上。雙環雜芳基之代表性實例為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]哌喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呯基、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。當雜芳基部分經羥基取代時，本發明亦係關於其側氧基(oxo)互變異構。舉例而言，經羥基取代之噁二唑亦包括側氧基-噁二唑，亦稱為噁二唑酮。互變異構如下表示：

如本文中使用，術語「雜環基」或「雜環」係指視情況經取代之飽和或不飽和非芳族(部分不飽和)環，其為4、5、6或7員單環，且含有至少一個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況被氧化為各種氧化狀態。在雙環及三環雜環基環系統中，非芳環系統被定義為非完全或部分不飽和環系統。因此，雙環及三環雜環基環系統包括稠合環之一為芳族環但其他稠合環為非芳族環之雜環基環系統。在一個實施例中，雜環基部分表示含有5-7個環原子且視情況含有選自O、S或N之其他雜原子的飽和單環。雜環基團可於雜原子或碳原子處被連接。雜環基可包括稠合環或橋聯環以及螺環。雜環之實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯啶、二氫哌喃基、氧硫雜環戊基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷、氧硫雜環己烷基、硫基(N-嗎啉基)、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氧雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、N-嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基(oxapinyl)、氧氮雜環庚烷基、氧硫雜環己烷基、硫雜環庚基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。

術語「鹵素」包括氟、溴、氯及碘。術語「全鹵化」通常係指所有氫均由鹵素原子置換之部分。

術語「雜原子」包括除碳或氫以外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，雜原子係選自N、O及S。

本發明之化合物：

本文中描述本發明之各種實施例。應認識到，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。

某些式I'化合物或式I化合物包括式II化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、X¹ 、A¹ 、s及m具有式I之定義，同上文 。

在一個實施例中，本發明係關於式I'化合物、式I化合物或式II化合物，其中：X¹ 表示OH或O-C_1-6 烷基；R¹ 為H或C_1-6 烷基；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；R⁴ 及R⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R³ 為5員或6員雜芳基或C_6-10 芳基，其中各雜芳基及芳基視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的取代基取代；R⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基；m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於式I'化合物、式I化合物或式II化合物，其中：X¹ 表示OH或O-C_1-6 烷基；R¹ 為H或C_1-6 烷基；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；R⁴ 及R⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R³ 為5員或6員雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的取代基取代；R⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基；m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；或其醫藥學上可接受之鹽。

某些式I'化合物或式I化合物包括式III化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、X¹ 、A¹ 及s具有式I之定義，同上文 且X ² 為鹵基且p為0或整數1至4。

某些式I'化合物、式I化合物、式II化合物或式III化合物包括式IV化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、X¹ 、A¹ 、X² 、s及p具有式I、II及III之定義，同上文 。

在一個實施例中，本發明係關於式III化合物或式IV化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X ² 為Cl。在此實施例之另一態樣中，p為0。

以下實施例可單獨、共同或以任何組合或子組合形式使用。

在一個實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A¹ 為一鍵或CH₂ 。在另一實施例中，A¹ 為一鍵。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 為視情況經取代之5員或6員雜芳基。在此實施例之一個態樣中，R ³ 為選自由吡嗪、吡啶、嘧啶、吡喃酮(例如視情況經取代之吡喃-4-酮、吡喃-2-酮，諸如3-羥基-吡喃-4-酮、3-羥基-吡喃-2-酮)、嘧啶酮及吡啶酮(例如視情況經取代之吡啶-4-酮或吡啶-2-酮，諸如3-羥基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苯甲基-吡啶-2-酮)組成之群的6員環雜芳基。在此實施例之另一態樣中，R ³ 為選自由噁唑、吡咯、吡唑、異噁唑、三唑、四唑、噁二唑(例如1-氧-3,4-二唑、1-氧-2,4-二唑)、噁二唑酮(例如噁二唑-2-酮)、噻唑、異噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑組成之群的5員環雜芳基。R ³ 之其他代表性實例為噁唑酮、噻唑酮、噁二唑酮、三唑酮、噁唑酮、咪唑酮、吡唑酮。在另一實施例中，雜芳基上視情況存在之取代基獨立地為C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H或CO₂ C_1-6 烷基。

在以上實施例之另一態樣中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 為四唑。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³ 為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，苯基上視情況存在之取代基獨立地為C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H或CO₂ C_1-6 烷基。在另一實施例中，苯基經CO₂ H取代且進一步視情況經取代。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹ 為C_1-6 烷基(亦即甲基、乙基、丙基、異丙基)。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴ 為H。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵ 為H。

在另一實施例中，本發明係關於如式I'及式I至式IV中任一者之化合物，或上文描述之任何其他類別及子類中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為0。

在另一實施例中，R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、X¹ 、A¹ 、X² 、m、s及p為由以下實例部分中之R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、X¹ 、A¹ 、X² 、m、s及p定義之基團及符號。

在另一實施例中，本發明之個別化合物為以下實例部分中列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

應注意，本發明之某些化合物的結構包括不對稱碳原子。因此，應瞭解，除非另有說明，否則由該不對稱所形成之異構體(例如所有對映異構體及非對映異構體)均包括於本發明之範疇內。該等異構體可藉由典型之分離技術及以立體化學方式控制之合成法以實質上純之形式獲得。此外，本申請案中所述之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。

如本文中使用，術語「異構體」係指具有相同分子式但在原子之排列及構型方面有不同的不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之既定化合物可存在的任何各種立體異構構型，且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連接於碳原子之對掌性中心處。因此，本發明包括該化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊之鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在合適時表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像關係之立體異構體。根據Cahn-Igold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當某一化合物為純的對映異構體時，可用R 或S 指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物使處於鈉D線波長下之平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)而定，可指定絕對構型未知之經解析化合物為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其可根據絕對立體化學確定為(R )-或(S )-。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備、或使用習知技術解析光學活性(R )-及(S )-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。亦意欲包括所有互變異構形式。

本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似者)可以外消旋或對映異構性富集形式存在，例如(R )-、(S )-或(R,S )-構型。在某些實施例中，在(R)-或(S)-構型中各不對稱原子具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。若有可能，則具有不飽和鍵之原子處之取代基可以順式(Z )或反式(E )形式存在。

因此，如本文所用，本發明之化合物可為可能之異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體之一或其混合物之形式，例如為實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。

基於組份之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶法，可將任何所得之異構體混合物分離為純或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。

任何所得之終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離其用光學活性酸或鹼所得之非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物來進行。詳言之，鹼性部分因此可用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由使與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O' -對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶來進行。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)來解析外消旋產物。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常在生物學上或在其他方面無不良之處的鹽。在許多狀況下，本發明化合物由於存在有胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸之鹽及/或鹼之鹽。

可與無機酸及有機酸形成醫藥學上可接受之酸加成鹽，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。

可用於產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。

可用於產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可與無機及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。

可用於產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽源自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅，尤其適當的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

可用於產生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似者。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由母體化合物(鹼性或酸性部分)合成而得。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似鹼)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可行情況下，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適當鹽之列舉可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)以及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。

本文中所提供之任何式亦意欲表示該等化合物之未標記形式以及同位素標記形式。舉例而言，本文任何式中任何以「H」表示之氫意欲表示氫之所有同位素形式(例如¹ H、² H或D、³ H)；本文任何式中任何以「C」表示之碳意欲表示碳之所有同位素形式(例如¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C)；任何以「N」表示之氮意欲表示氮之所有同位素形式(例如¹⁴ N、¹⁵ N)。本發明中包括之同位素之其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯之同位素，諸如¹⁸ F、³¹ P、³² P、³⁵ S、³⁶ Cl、¹²⁵ I。本發明包括如本文中定義之各種同位素標記化合物，例如存在有諸如³ H、¹³ C及¹⁴ C之放射性同位素的化合物。在一個實施例中，本文式中之原子以其天然豐度存在。在另一實施例中，一或多個氫原子可以² H形式富集；或/及一或多個碳原子可以¹¹ C、¹³ C或¹⁴ C形式富集；或/及一或多個氮可以¹⁴ N形式富集。該等同位素標記化合物適用於代謝研究(使用¹⁴ C)；反應動力學研究(使用例如² H或³ H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定；或患者之放射性治療。特定而言，¹⁸ F或標記化合物可尤其適用於PET或SPECT研究。本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由進行下文描述之流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由用容易獲得之同位素標記試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。

此外，富集較重同位素、尤其氘(亦即² H或D)可提供由較高代謝穩定性產生的某些治療優點，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數有改良。應瞭解，在此情形下，氘被視為式I至式IV之化合物之取代基。該種較重同位素(特定言之為氘)之濃度可根據同位素富集因子來確定。如本文中使用之術語「同位素富集因子」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若指示本發明化合物中之取代基為氘，則該化合物對於各指定氘原子之同位素富集因子為至少3500(各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。

式I至式IV之同位素富集化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似的方法使用適當同位素富集試劑替代先前所用之非富集試劑來製備。

符合本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可經同位素(例如D₂ O、d₆ -丙酮、d₆ -DMSO)取代的溶劑合物。

本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物可能夠與適當共晶體形成劑形成共晶體。可藉由已知共晶體形成程序由式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物製備該等共晶體。該等程序包括在溶液中將式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸且分離由此形成之共晶體。適當共晶體形成劑包括WO 2004/078163中描述之共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物之共晶體或其醫藥學上可接受之鹽的共晶體。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括將為熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、以及其類似物及組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除了任何習知載劑與活性成份不相容之情況之外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。

術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物之量將引起個體之生物學或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀，減輕病狀，減緩或延遲疾病進程或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時可有效於以下作用之本發明化合物之量：(1)至少部分緩和、抑制、預防及/或改善具有以下特點之病狀、病症或疾病或其症狀：(i)可藉由抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11來改善、或(ii)與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關、或(iii)特徵在於中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之異常活性；或(2)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之活性；或(3)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與細胞或組織或非細胞生物物質或培養基時可有效地至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之活性或至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之表現的本發明化合物之量。

如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。

如本文中使用，術語「抑制」係指減輕或遏止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。

如本文中使用，術語「治療」任何疾病或病症在一個實施例中，係指改善該疾病或病症(亦即減緩或阻止或減輕該疾病之發展或其至少一個臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」係指緩和或改善至少一項身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進程。

如本文中使用，若某一個體將會自某一治療在生物學、醫學或生活品質上獲益，則該個體「需要」該治療。

除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則如本文所用，本發明之內容中(尤其在申請專利範圍之內容中)所用之術語「一」、「該」及其類似術語應解釋為涵蓋單數及複數。

除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適當順序來進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較佳地說明本發明，而並非對另外所主張之本發明之範疇施加限制。

本發明化合物以游離形式、以其鹽形式、或以其前藥衍生物形式獲得。

當鹼性基團及酸性基團均存在於同一分子中時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。

本發明亦提供本發明化合物之前藥，其可在活體內轉化為本發明化合物。前藥為活性或非活性化合物，在對個體投與該前藥後經由活體內生理作用(諸如水解、新陳代謝及其類似作用)以化學方式變成本發明化合物。與製造及使用前藥相關之適用性及技術已為熟習此項技術者所熟知。前藥在概念上可分為兩種非互斥的類別，即生物前驅體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry ，第31-32章(Wermuth編,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常，生物前驅體前藥為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基且可藉由新陳代謝或溶劑分解作用而轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。載劑前藥為含有例如可改良作用位點之吸收及/或對作用位點之定位傳遞之輸送部分的藥物化合物。在該種載劑前藥中需要：藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性的或活性比藥物化合物低，且任何所釋放之輸送部分為可接受之無毒部分。在希望輸送部分增強吸收之前藥中，輸送部分之釋放通常應快速。在其他情形下，需要利用可提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載劑前藥可(例如)用於改良一或多個下列性質：增加之親脂性、增加之藥理效應持續時間、增加之位點特異性、減小之毒性及不良反應、及/或藥物調配之改良(例如穩定性、水溶性、壓制不良感官或生物化學性質)。舉例而言，可藉由(a)羥基與親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)或(b)羧酸基與親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)之酯化反應來提高親脂性。

例示性前藥為例如游離羧酸之酯、及硫醇之S-醯基衍生物、及醇或酚之O-醯基衍生物，其中醯基具有如本文中定義之含義。適當前藥通常為可在生理條件下藉由溶劑分解轉化為母體羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲酯、經單取代或經雙取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如特戊醯氧基甲基酯以及其習知用於此項技術中之類似酯。此外，胺已經遮蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其可於活體內被酯酶裂解，從而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已經N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs ,Elsevier(1985))。已將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051 (Sloan及Little)揭示曼尼期(Mannich)鹼氧肟酸前藥、其製備及用途。

此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶化所用之其他溶劑。

一般合成流程：

可使用以下流程、實例中描述之方法，且藉由使用此項技術中認可之技術來合成本發明之化合物。本文中所描述之所有化合物包括於本發明之化合物中。可根據流程1-3中描述之方法中之至少一者合成本發明化合物。

在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則僅將並非本發明化合物之特定所需最終產物之成分的易於移除之基團指定為「保護基」。用該等保護基保護官能基、保護基本身及其分裂反應描述於例如標準參考資料中，諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973，T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,第三版,Wiley,New York 1999。

可依本身已知之方法製備具有至少一個成鹽基團的本發明化合物之鹽。舉例而言，可例如藉由用金屬化合物(諸如適當有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、相應鈣化合物或氨或適當有機胺處理化合物，來形成具有酸基之本發明化合物之鹽，較佳使用化學計量或僅稍微過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽係依習用方式獲得，例如用酸或適當陰離子交換劑處理化合物。可例如藉由(例如)用弱鹼中和鹽(諸如酸加成鹽)至等電點或藉由用離子交換劑處理，來形成含有酸性及鹼性成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽。

鹽可依習用方式轉化成游離化合物；金屬鹽及銨鹽可例如藉由用適當酸處理來轉化，且酸加成鹽可例如藉由用適當鹼性劑處理來轉化。

可根據本發明獲得之異構體混合物可依本身已知之方式分離成個別異構體；可例如藉由分溶於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析分離(例如在矽膠上)或藉由例如在逆相管柱上進行之中壓液相層析法分離非對映異構體；且可例如藉由用純光學性成鹽劑形成鹽，且例如藉助於分步結晶法或藉由層析法，通過光學活性管柱物質，分離所獲得之非對映異構體之混合物，來分離外消旋體。

可根據標準方法處理及/或純化中間物及最終產物，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法。

通常，以下內容適用於上文及下文中提及之所有過程。

所有以上提及之過程步驟可在本身已知之反應條件(包括特定提及之反應條件)下，在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且能溶解所用試劑之溶劑或稀釋劑)不存在或通常為存在下；在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如以H+形式，視反應及/或反應物之性質而定)不存在或存在下；在低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括(例如)約-80℃至約150℃，例如-80℃至-60℃之溫度範圍內，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)；在大氣壓力下或封閉容器(其中壓力適當)中及/或在惰性氛圍下(例如在氬氣或氮氣氛圍下)進行。

在所有反應階段，所形成之異構體混合物可分離為個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離為任何所需異構體混合物，例如外消旋體或非對映異構體之混合物，例如與「額外過程步驟」中描述之方法類似。

除非在對方法之描述中另外說明，否則適用於任何特定反應之溶劑可選自的溶劑包括特定提及之溶劑，或例如為水；酯類，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚類，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇類，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈類，諸如乙腈；鹵化烴類，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺類，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼類，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N -甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環烴、直鏈烴或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或該等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於(例如)藉由層析或分配進行之處理。

化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可(例如)包括用於結晶化之溶劑。可存在不同結晶形式。

本發明亦係關於使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產生可藉由根據本發明方法獲得之化合物且在原位進一步處理的方法形式。

所有用於合成本發明之化合物的起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)製得。

通常，可根據以下提供之流程1至7製備式I至式IV之化合物。

可藉由使中間物A水解來製備X¹ 為羥基的本發明之式I'化合物或式I化合物，在中間物A中A¹ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 及m具有式I'或式I之定義，同上文；且P¹ 為選自(但不限於)甲基、乙基或第三丁基或甲氧基苯甲基或苯甲基之適當保護基。

使用選自(但不限於)NaOH、KOH或LiOH之鹼或選自(但不限於)TFA、HCl或BCl₃ 之酸，可應用標準方法來水解中間物A。當P¹ 為苯甲基或甲氧基苯甲基時，脫除保護基之較佳方法為在諸如但不限於碳載鈀存在下進行氫化。

在一些情況下，無需中間物A之水解；例如當中間物A為X¹ 為O-烷基的本發明之式I'化合物或式I化合物時。

流程1說明中間物A 之合成。可根據以下流程1中描述之一般程序製備中間物A，其中A¹ 、P¹ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、s及m如先前定義。

步驟1a中，可藉由中間物1A (其中P² 為選自但不限於第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基、苯甲基或甲氧基苯甲基之適當保護基且其中LG¹ 為選自但不限於鹵基(例如溴基、氯基或碘基)或三氟甲烷磺醯氧基之脫離基)與中間物2A (其中R² 及m如先前所述且其中BG為選自但不限於酸、三氟硼酸酯或酸酯之適當基團)之交叉偶合來製備中間物3A 。可應用之已知偶合方法包括使用鈀物質(諸如但不限於Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (dppf)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 或Pd(OAc)₂ )與膦配位體(諸如PPh₃ 、dppf、PCy₃ 或P(t -Bu)₃ )及鹼(諸如但不限於Na₂ CO₃ 、K₃ PO₄ 、K₂ CO₃ 、KF、CsF、NaO-t -Bu或KO-t -Bu)進行的中間物1A 與中間物2A 之鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合。

步驟2a中，可藉由適當保護中間物3A (其中P³ 為保護基，諸如但不限於第三丁基、甲基、苯甲基、茀基甲基、烯丙基或甲氧基苯甲基)；接著適當脫除保護基P² 基團來製備中間物4A 。

步驟3a中，可藉由使中間物4A (其中R² 、R⁵ 、R⁶ 、s、m及P³ 為如先前定義)與中間物6A (其中R¹ 及P¹ 如上文先前定義且其中LG² 為選自但不限於三氟甲烷磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、碘基、溴基及氯基之脫離基)反應，接著使用適當方法脫除保護基P³ 來製備中間物5A 。或者，可藉由使中間物4A 與中間物6B (其中R¹ 及P¹ 為如上文所定義)反應，接著使用適當方法脫除保護基P³ 來製備中間物5A 。可應用之已知偶合方法包括使用諸如但不限於三級胺(例如三乙胺或N,N -二異丙基乙胺)、吡啶或K₂ CO₃ 之鹼進行的中間物4A 與中間物6A 之烷基化；或在諸如在催化劑(諸如碳載鈀)存在下氫化或使用還原試劑(例如NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN)在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸的情況下還原的條件下中間物4A 與中間物6B 之還原胺化條件。

步驟4a中，可藉由使中間物5A (其中P¹ 、R¹ 、R² 、R⁵ 、R⁶ 、s及m如先前所述)與中間物7A (其中A¹ 、R³ 及R⁴ 如先前所述)偶合來製備中間物A。可應用之已知偶合方法包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑將中間物5A 轉化為相應噁唑啶-2,5-二酮、使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物5A 轉化為相應酸鹵化物、或使用諸如ClC(O)O-異丁基、2,4,6-三氯苯甲醯氯或丙基膦酸酐環三聚體(T3P)之試劑將中間物5A 轉化為相應混合酸酐，接著使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物7A 在存在或不存在諸如三級胺(例如三乙胺或N,N -二異丙基乙胺)或K₂ CO₃ 之鹼的情況下反應。或者，可使用肽縮合試劑(包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(N-吡咯啶基)-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻(BOP))使中間物5A 與中間物7A 在存在或不存在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑的情況下偶合。

流程2說明中間物5A 之合成。亦可根據以下流程2中描述之程序製備中間物5A ，其中BG、LG¹ 、LG² 、P¹ 、P³ 、R¹ 、R² 及m如先前定義。

步驟1b中，可藉由使中間物8A (其中LG¹ 、R⁵ 、R⁶ 、s及P³ 如先前描述)與中間物6A (其中R¹ 、P¹ 及LG² 如先前所述)反應，接著適當脫除保護基P³ 來製備中間物9A 。或者，可藉由使中間物8A 與中間物6B (其中P¹ 及R¹ 如先前所述)反應，接著適當脫除保護基P³ 來製備中間物9A 。可應用之已知反應方法包括使用諸如但不限於三級胺(例如三乙胺或N,N -二異丙基乙胺)、吡啶或K₂ CO₃ 之鹼進行的中間物8A 與中間物6A 之烷基化；或在諸如在催化劑(諸如碳載鈀)存在下氫化或使用還原劑(例如NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN)在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸之情況下還原的條件下中間物8A 與中間物6B 之還原胺化條件。

步驟2b中，可藉由使中間物9A (其中LG¹ 、P¹ 、R⁵ 、R⁶ 、R¹ 及s如先前所述)與中間物2A (其中BG、m及R² 如先前所述)交叉偶合來製備中間物5A 。可應用之已知偶合方法包括使用鈀物質(諸如但不限於Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (dppf)或Pd(OAc)₂ )與膦配位體(諸如PPh₃ 、dppf、PCy₃ 或P(t -Bu)₃ )及鹼(諸如但不限於Na₂ CO₃ 、K₃ PO₄ 、K₂ CO₃ 、KF、CsF、NaO-t -Bu或KO-t -Bu)進行的中間物9A 與中間物2A 之鈴木-宮浦偶合。

亦可根據以下流程3中描述之一般程序製備中間物9A ，其中LG¹ 、P¹ 、P³ 、R⁵ 、R⁶ 、R¹ 及s如先前所述。

步驟1c中，可藉由中間物10A (其中LG¹ 、R⁶ 、s及P³ 如先前所述)與中間物11A (其中P¹ 、R⁵ 及R¹ 如先前所述)之還原胺化來製備中間物9A 。可應用之已知還原胺化方法包括諸如但不限於在諸如碳載鈀之催化劑存在下氫化或使用諸如但不限於NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN之試劑在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸的情況下還原的條件。可根據報導程序製備中間物10A 。此化學過程之說明性實例概述於WO 2006015885中。

亦可根據以下流程4中描述之一般程序製備中間物5A ，其中m、P¹ 、P³ 、R¹ 及R² 如先前所述。

步驟1d中，可藉由中間物12A (其中m、P³ 、R⁵ 、R⁶ 、s、m及R² 如先前所述)與中間物11A (其中P¹ 、R⁵ 及R¹ 如先前所述)之還原胺化來製備中間物5A 。可應用之已知還原胺化方法包括諸如但不限於在諸如碳載鈀之催化劑存在下氫化或使用諸如但不限於NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN之試劑在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸的情況下還原的條件。可根據報導程序製備中間物12A 。此化學過程之說明性實例概述於WO 2006015885中。

亦可根據以下流程5中描述之程序製備中間物A ，其中A¹ 、LG² 、P¹ 、P² 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、s及m如先前所述。

步驟1e中，可藉由使中間物3A 與中間物7A 偶合來製備中間物13A 。可應用之已知偶合方法包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑將中間物3A 轉化為相應噁唑啶-2,5-二酮、使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物3A 轉化為相應酸鹵化物、或使用諸如C1C(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物3A 轉化為相應混合酸酐，接著使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物7A 在存在或不存在諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K₂ CO₃ 之鹼情況下反應且適當脫除P² 保護基。或者，可使用肽縮合試劑(包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(N-吡咯啶基)-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻(BOP))使中間物3A 與中間物7A 在存在或不存在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑情況下偶合，接著適當脫除P² 保護基。

步驟2e中，可藉由使中間物13A 與中間物6A (其中LG² 如先前所述)反應來製備中間物A 。或者，可藉由使中間物13A 與中間物6B 反應來製備中間物A 。可應用之已知反應方法包括使用諸如但不限於三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K₂ CO₃ 之鹼進行的中間物13A 與中間物6A 之烷基化；或在諸如但不限於在催化劑(諸如碳載鈀)存在下氫化或使用試劑(諸如但不限於NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN)在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸之情況下還原的條件下中間物13A 與中間物6B 之還原胺化。

亦可根據以下流程6中描述之程序製備中間物A ，其中A¹ 、BG、LG¹ 、P¹ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、s及m如先前所述。

步驟1f中，可藉由使中間物9A (其中LG¹ 、P¹ 、R⁵ 、R⁶ 、m、s及R¹ 如先前所述)與中間物7A 偶合來製備中間物14A 。可應用之已知偶合方法包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑將中間物9A 轉化為相應噁唑啶-2,5-二酮、使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物9A 轉化為相應酸鹵化物、或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物9A 轉化為相應混合酸酐，接著使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物7A 在存在或不存在諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K₂ CO₃ 之鹼情況下反應。或者，可使用肽縮合試劑(包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(N-吡咯啶基)-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻(BOP))使中間物9A 與中間物7A 在存在或不存在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑情況下偶合。

步驟2f中，可藉由使中間物14A (其中A¹ 、LG¹ 、P¹ 、R¹ 、R³ 、R⁵ 、R⁶ 、m、s及R⁴ 如先前所述)與中間物2A (其中R² 、m及BG如先前所述)交叉偶合來製備中間物A 。可應用之已知偶合方法包括使用鈀物質(諸如但不限於Pd(PPh₃ )₄ 、PdCl₂ (dppf)或Pd(OAc)₂ )與膦配位體(諸如PPh₃ 、dppf、PCy₃ 或P(t -Bu)₃ )及鹼(諸如但不限於Na₂ CO₃ 、K₃ PO₄ 、K₂ CO₃ 、KF、CsF、NaO-t -Bu或KO-t -Bu)進行的中間物14A 與中間物2A 之鈴木-宮浦偶合。

亦可根據以下流程7中描述之程序製備中間物14A ，其中A¹ 、LG¹ 、LG² 、P¹ 、P² 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、s及m如先前所述。

步驟1g中，可藉由使中間物1A (其中P² 、R⁵ 、R⁶ 、s及LG¹ 如先前所述)與中間物7A (其中A¹ 、R³ 及R⁴ 如先前所述)偶合，接著適當脫除保護基P² 來製備中間物15A 。可應用之已知偶合方法包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑將中間物1A 轉化為相應噁唑啶-2,5-二酮、使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物1A 轉化為相應酸鹵化物、或使用諸如C1C(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物1A 轉化為相應混合酸酐，接著使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物7A 在存在或不存在諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K₂ CO₃ 之鹼情況下反應。或者，可使用肽縮合試劑(包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(N-吡咯啶基)-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)鏻(BOP))使中間物1A 與中間物7A 在存在或不存在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑情況下偶合。

步驟2g中，可藉由使中間物15A (其中A¹ 、LG¹ 、R³ 、R⁵ 、R⁶ 、s及R⁴ 為如先前定義)與中間物6A (其中R¹ 、P¹ 及LG² 為如先前定義)反應來製備中間物14A 。或者，可藉由使中間物15A (其中A¹ 、LG¹ 、R³ 、R⁵ 、R⁶ 、s及R⁴ 為如先前定義)與中間物6B (其中R¹ 及P¹ 如先前所述)反應來製備中間物14A 。可應用之已知反應方法包括使用諸如但不限於三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K₂ CO₃ 之鹼進行的中間物15A 與中間物6A 之烷基化；或在諸如但不限於在催化劑(諸如碳載鈀)存在下氫化或使用試劑(諸如但不限於NaBH₄ 、NaBH(OAc)₃ 或NaBH₃ CN)在存在或不存在諸如乙酸、TFA或Ti(i -PrO)₄ 之酸之情況下還原的條件下中間物15A 與中間物6B 之還原胺化。

本發明進一步包括本發明方法之任何變化，其中將可於其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中該等起始物質係在反應條件下於當場形成或其中該等反應組份係以其鹽或光學純對映體之形式使用。

本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知的方法彼此轉化。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸給藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)配製。該等醫藥組合物可經歷習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。

通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份以及

a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；

b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含

c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要

d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或

e)吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。

根據此項技術中已知之方法錠劑可經膜塗覆或腸衣塗覆。

用於經口投藥之適當組合物包括有效量之以下形式的本發明化合物：錠劑、口含劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。口服用組合物可根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群之藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上美觀及可口之製劑。錠劑可含有無毒醫藥學上可接受之賦形劑(其適用於製造錠劑)與活性成份之混合。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑為未經包覆或藉由已知技術經包覆，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用延釋物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且宜自脂肪乳液或懸浮液製備栓劑。該等組合物可經消毒且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。分別根據習知混合、造粒或塗覆方法製備該等組合物，且其含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成份。

用於經皮施用之適當組合物包括有效量之本發明化合物與適當載劑。適用於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑，以有助於穿過宿主皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物之儲集器、視情況含有可在長時期內依控制及預定速率傳遞化合物給宿主皮膚之速率控制障壁，及使裝置固定在皮膚上之構件。

用於局部施用(例如對皮膚及眼睛)之適當組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或(例如)藉由噴霧劑或其類似物傳遞之可噴射調配物。該等局部傳遞系統將尤其適用於施用至皮膚。因此其尤其適於局部使用，包括此項技術中熟知的化妝品、調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。

如本文中使用，局部施用法亦可關於吸入或鼻內施用。其適宜呈乾粉形式(單獨、呈混合物形式(例如與乳糖之無水摻合物)或混合組份顆粒形式(例如與磷脂質))自乾粉吸入器傳送，或呈氣溶膠噴霧形式，在使用或不使用適當推進劑情況下，自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器傳遞。

本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成份之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。

本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成份且在低水分或低濕氣條件下製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，使用已知用於防止曝露至水之材料封裝無水組合物使得其可包括在適當處方集套組中。適當封裝之實例包括(但不限於)密封之箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、薄膜包裝及條狀包裝。

本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種可降低作為活性成份之本發明化合物之分解速率的藥劑。該等藥劑在本文中被稱為「穩定劑」且包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。

呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的如式I至式IV中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現有價值的藥理學性質，例如中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11調節性質，例如以下部分中提供之活體外及活體內測試中指示，且因此適用於療法。

本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療選自以下之適應症：高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。因此，作為另一實施例，本發明提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途。在另一實施例中，根據與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病選擇療法。在另一實施例中，疾病係選自先前提及之列表，適當地為高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、第2型糖尿病及糖尿病性併發症且最適當地為心血管病症，諸如高血壓、腎功能不全，包括水腫及充血性心臟衰竭。

因此，作為另一實施例，本發明提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。在另一實施例中，根據可藉由抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性來治療之疾病選擇療法。

在另一實施例中，本發明提供一種治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病的方法，其包含投與治療可接受量之式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，疾病係選自先前提及之列表，適當地為高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、第2型糖尿病及糖尿病性併發症且最適當地為心血管病症，諸如高血壓、腎功能不全，包括水腫及充血性心臟衰竭。

本發明之醫藥組合物或組合可為用於約50-70 kg個體之約1-1000 mg活性成份之單位劑量形式，或為約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg活性成份之單位劑量形式。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或所治療之病症或疾病之嚴重性而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成份的有效量。

可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴子)或經分離器官、組織及其標本活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明之化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外應用，及例如以懸浮液或以水溶液形式經腸、非經腸、有利地經靜脈活體內應用。活體外劑量可介於約10^-3 莫耳與10^-9 莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可為約0.1-500 mg/kg之間，較佳為約1-100 mg/kg之間。

可藉由以下活體外及活體內方法及/或藉由此項技術中良好描述之以下活體外及活體內方法評估本發明化合物之活性。參看A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan;14(1):1-9。

詳言之，重組型人類中性肽鏈內切酶(NEP，EC 3.4. 24.11)之活體外抑制可測定如下：

重組型人類中性肽鏈內切酶(表現於昆蟲細胞中且使用標準方法純化，最終濃度7 pM)與各種濃度之測試化合物一起於含有150 mM NaCl及0.05%(w/v)CHAPS之10 mM磷酸鈉緩衝劑(pH 7.4)中在室溫下預培育1小時。藉由添加合成肽受質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至最終濃度0.7 μM來開始酶促反應。借助於Doering等人(2009)描述之螢光壽命(FLT)讀取器量測，受質水解引起PT14之螢光壽命增加。在室溫下培育1小時(t=60分鐘)後測定化合物對酶活性之作用。使用非線性回歸分析軟體由抑制百分比對抑制劑濃度之曲線計算IC50值，其對應於在不存在抑制劑情況下量測之顯示FLT有50%降低的抑制劑濃度。

使用測試檢定(如上所述)，本發明化合物展現如以下提供之表1之抑制功效。

本發明化合物可與一或多種治療劑同時、在其之前或在其之後投與。本發明化合物可由相同或不同投藥途徑單獨投與，或與其他藥劑一起以相同醫藥組合物共同投與。

在一個實施例中，本發明提供包含式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑之產品，其呈用於在療法中同時、單獨或連續使用之組合製劑形式。在一個實施例中，療法為治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀。

以組合製劑形式提供之產品包括組合物，其包含式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及共同處於相同醫藥組合物中之其他治療劑，或式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及呈獨立形式之其他治療劑，例如呈套組形式。

在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一種(其他)治療劑。如上所述，醫藥組合物可視情況包含醫藥學上可接受之賦形劑。

在一個實施例中，本發明提供一種包含兩種或兩種以上獨立醫藥組合物之套組，其中至少一種醫藥組合物含有式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，套組包含用於獨立保存組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。該種套組之一個實例為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。

本發明之套組可用於(例如)經口及非經腸投與不同劑型，用於以不同劑量間隔投與獨立組合物，或用於相對於彼此來滴定獨立組合物。為有助於順應性，本發明之套組通常包含投藥說明書。

在本發明之組合療法中，可由相同或不同製造者製造及/或調配本發明化合物及另一治療劑。此外，本發明化合物及另一治療劑可共同用於組合療法：(i)在對醫師發行組合產品之前(例如，在套組包含本發明化合物及另一治療劑情況下)；(ii)在投藥之前不久由醫師親自進行(或在醫師指引下進行)；(iii)由患者親自進行，例如，在本發明化合物及另一治療劑之連續投藥期間。因此，本發明提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀，其中該藥劑經製備以用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀。其中該藥劑與式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。

本發明亦提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀之方法，其中該式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀之方法，其中該另一治療劑經製備以用於與式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。本發明亦提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀之方法，其中該式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一種治療劑，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀之方法，其中該另一治療劑與式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。

本發明亦提供式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀，其中患者先前(例如24小時內)已經另一治療劑治療。本發明亦提供另一種治療劑之用途，其係用於治療與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之疾病或病狀。其中患者先前(例如24小時內)已經式I'化合物、式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。

在一個實施例中，另一治療劑係選自：

在一個實施例中，該另一治療劑係選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB，血管收縮素II受體拮抗劑)、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物(ApoA-I mimic)、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)、CETP抑制劑及第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。

術語「與第二藥劑或治療一起」包括共投與本發明化合物(例如如式I至式IV中任一者之化合物或本文中所描述之其他化合物)與第二藥劑或治療；首先投與本發明化合物，接著投與第二藥劑或治療；及首先投與第二藥劑或治療，接著投與本發明化合物。

術語「第二藥劑」包括任何在此項技術中已知的用於治療、預防或緩解本文中所描述之疾病或病症之症狀，例如對中性肽鏈內切酶之抑制起反應得病症或疾病，諸如高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌之調節、高腎素血症之治療、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

第二藥劑之實例包括HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑。

術語「HMG-Co-A還原酶抑制劑」(亦稱為β-羥基-β-甲基戊二醯基-共-酶-A還原酶抑制劑)包括可用於降低血液中脂質含量(包括膽固醇)之活性劑。實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、康百汀(compactin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫康百汀(dihydrocompactin)、弗多士他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及韋羅他汀(velostatin)或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「ACE抑制劑」(亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑)包括中斷血管收縮素I酶催降解為血管收縮素II之分子。該等化合物可用於調節血壓及治療充血性心臟衰竭。實例包括阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)及群多普利(trandolapril)或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「內皮素拮抗劑」包括波生坦(bosentan)(參見EP 526708 A)、替唑生坦(tezosentan)(參看WO 96/19459)或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「腎素抑制劑」包括地替吉侖(ditekiren)(化學名稱：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)胺基]羰基丁基]胺基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺醯胺)；特拉吉侖(terlakiren)(化學名稱：[R-(R*,S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-側氧基丙基]-S-甲基-L-半胱胺酸醯胺)；阿利克侖(Aliskiren)(化學名稱：(2S,4S,5S,7S)-5-胺基-N-(2-胺甲醯基-2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬醯胺)及占吉侖(zankiren)(化學名稱：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺醯基]甲基]-1-側氧基-3-苯丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺)或其鹽酸鹽，或如由Speedel開發之SPP630、SPP635及SPP800，或式(A)及式(B)之RO 66-1132及RO 66-1168：

或其醫藥學上可接受之鹽。

若未特別定義，則術語「阿利克侖」應理解為游離鹼及其鹽、尤其為其醫藥學上可接受之鹽、最佳為其反丁烯二酸鹽。

將血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽理解為與血管收縮素II受體之AT₁ 受體亞型結合但不導致受體活化之活性成份。由於AT₁ 受體之抑制，因此該等拮抗劑可(例如)用作抗高血壓劑或用於治療充血性心臟衰竭。

AT₁ 受體拮抗劑包含具有不同結構特徵之化合物，基本上較佳為非肽者。舉例而言，可提及選自由以下化合物組成之群之化合物：纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、名稱為E-1477之下式之化合物

名稱為SC-52458之下式之化合物

及名稱為ZD-8731之下式之化合物

或在各種情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

較佳AT₁ 受體拮抗劑為已市售之藥劑，最佳為纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「鈣離子通道阻斷劑(CCB)」包括二氫吡啶(DHP)及非DHP(例如地爾硫卓(diltiazem)型及維拉帕米(verapamil)型CCB)。實例包括胺氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、裏奧斯汀(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為代表性選自由氟桂利嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、替阿帕米(tiapamil)及維拉帕米(verapamil)組成之群的非DHP或其醫藥學上可接受之鹽。CCB可用作抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律不整藥。

術語「利尿劑」包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氫氯苯噻噠嗪、甲氯噻嗪及氯噻酮)。

術語「ApoA-I模擬物」包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。

術語「抗糖尿病劑」包括促進自胰腺β細胞分泌胰島素之胰島素分泌增強劑。實例包括雙胍衍生物(例如二甲雙胍)、磺醯脲(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲、4-氯-N-[(l-吡咯啶基胺)羰基]-苯磺醯胺(醣吡嗪醯胺(glycopyramide))、優降糖(glibenclamide)(格列本脲(glyburide))、格列齊特(gliclazide)、l-丁基-3-間胺苯醯基脲、磺胺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列丁噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)及甲磺環己脲(tolylcyclamide))或其醫藥學上可接受之鹽。其他實例包括苯丙胺酸衍生物(例如下式之那格列奈(nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基羰基)-D-苯丙胺酸](參見EP 196222及EP 526171)

諾和隆(repaglinide)[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]胺基]-2-側氧基乙基}苯甲酸](參見EP 589874、EP 147850 A2，詳言之第61頁之實例11，及EP 207331 A1)；(2S)-2-苯甲基-3-(順-六氫-2-吲哚啉基羰基)丙酸鈣二水合物(例如米格列奈(mitiglinide)(參見EP 507534))；及格列美脲(glimepiride)(參見EP 31058)。其他實例包括DPP-IV抑制劑，GLP-1及GLP-1促效劑。

DPP-IV負責使GLP-1失滅活。更特定言之，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑且藉此縮短對GLP-1之生理反應。GLP-1為胰腺胰島素分泌之主要刺激物且具有對葡萄糖處理之直接有益效應。

DPP-IV抑制劑可為肽或較佳為非肽。DPP-IV抑制劑在各種情況下一般地且特異地揭示於(例如)WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241及WO 95/15309中，在各種情況下尤其在化合物申請專利範圍及加工實例之終產物中，終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之標的物以對此等公開案引用之方法併入本申請案中。較佳為分別在WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1中分別特定揭示之化合物。

GLP-1為W.E. Schmidt等人在Diabetologia ,28,1985,704-707中及在US 5,705,483中所描述之促胰島素蛋白。

術語「GLP-1促效劑」包括GLP-1(7-36)NH₂ 之變體及其類似物，其尤其揭示於US 5,120,712、US 5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457中及由C. Orskov等人揭示於J. Biol. Chem. 264(1989) 12826中。其他實例包括GLP-1(7-37)，該化合物中，Arg³⁶ 之羧基末端醯胺功能性由GLP-1(7-36)NH₂ 分子及其變體及其類似物(包括GLN⁹ -GLP-1(7-37)、D-GLN⁹ -GLP-1(7-37)、乙醯基LYS⁹ -GLP-1(7-37)、LYS¹⁸ -GLP-1(7-37)，且詳言之GLP-1(7-37)OH、VAL⁸ -GLP-1(7-37)、GLY⁸ -GLP-1(7-37)、THR⁸ -GLP-1(7-37)、MET⁸ -GLP-1(7-37)及4-咪唑丙醯基-GLP-1)之37號位處之Gly取代。亦特別偏愛GLP促效劑類似物腸促胰島素類似物-4(exendin-4)，由Greig等人於Diabetologia 1999,42,45-50中描述。

定義「抗糖尿病劑」亦包括胰島素敏感性增強劑，其恢復受損胰島素受體功能以降低胰島素抵抗性且因此增強胰島素敏感性。實例包括降血糖噻唑啶二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H -1-苯并哌喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苯甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苯甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苯甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(吡格列酮(pioglitazone))、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并哌喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(曲格列酮(troglitazone))、5-[6-(2-氟-苯甲基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苯甲基)苯甲醯胺(KRP297)。

其他抗糖尿病劑包括：胰島素訊號轉導路徑調節劑，如蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬化合物及麩胺醯胺-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶抑制劑(GFAT)；影響錯調肝葡萄糖產生之化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制劑、肝糖磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)促效劑；β-3 AR促效劑；解偶合蛋白(UCP)促效劑；非格列酮型PPARγ促效劑；雙PPARα/PPARγ促效劑；抗糖尿病含釩化合物；腸促胰島素激素，如類胰高血糖素肽-1(GLP-1)及GLP-1促效劑；β細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇(miglitol)；α₂ -腎上腺素拮抗劑；及其醫藥學上可接受之鹽。

術語「減肥劑」包括脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat))及食慾抑制劑(例如諾美婷(sibutramine)及苯丁胺(phentermine))。

應瞭解，醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為具有抑制醛固酮之產生之性質的活性成份。醛固酮合酶(CYP11B2)為線粒體細胞色素P450酶，其催化腎上腺皮質中醛固酮產生之最後步驟，意即將11-去氧皮質固酮轉化為醛固酮。已知藉由所謂醛固酮合成酶抑制劑抑制醛固酮產生為治療低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房微顫或腎衰竭之成功方法。熟習此項技術者可根據標準檢定(例如US 2007/0049616)容易地測定該醛固酮合成酶抑制活性。

醛固酮合成酶抑制劑之類別包含類固醇及非類固醇醛固酮合成酶抑制劑兩者，後者在大部分情況下較佳。

較佳為市售醛固酮合成酶抑制劑或已由健康管理機構批准之醛固酮合成酶抑制劑。

醛固酮合成酶抑制劑類別包含具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提及選自由以下組成之群的化合物：非類固醇芳香酶抑制劑安美達錠(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)(包括其(+)-對映異構體)，以及類固醇芳香酶抑制劑依西美坦(exemestane)，或適合時在各種情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

最佳之非類固醇醛固酮合成酶抑制劑為具有下式之法屈唑鹽酸鹽(+)-對映異構體(美國專利案4617307及4889861)：

或在適當情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

較佳類固醇醛固酮拮抗劑為下式之依普利酮(eplerenone)(參見EP 122232 A)：

或螺內酯(Spironolactone)；或在適當之各情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

適用於該組合之醛固酮合成酶抑制劑為例如US 2007/0049616中，詳言之化合物申請專利範圍及加工實例之最終產物中一般及特定揭示之化合物及其類似物，該公開案之最終產物之標的、醫藥製劑及申請專利範圍以引用的方式併入本申請案中。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苯甲基)甲基醯胺；4'-氟-6-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苯甲酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈；順-3-氟-4-[7-(4-氟-苯甲基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈或在各種情況下的其(R)或(S)對映異構體，或在適當情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

術語醛固酮合成酶抑制劑亦包括WO 2008/076860、WO 2008/076336、WO 2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914、WO 2001/076574中揭示之化合物及其類似物。

此外，醛固酮合成酶抑制劑亦包括美國專利申請案US 2007/0225232、US 2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241中及PCT申請案WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO 2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744中及歐洲專利申請案EP 1886695中揭示之化合物及其類似物。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)8-(4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(由Speedel開發)或在各種情況下的其(R)或(S)對映異構體；或在適當情況下的其醫藥學上可接受之鹽。

術語「內皮素受體阻斷劑」包括波生坦。

術語「CETP抑制劑」係指能抑制各種膽固醇酯及三酸甘油酯在膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導下由HDL轉運至LDL及VLDL的化合物。該CETP抑制活性易於由熟習此項技術者根據標準檢定(例如美國專利案第6,140,343號)來測定。實例分別包括美國專利案第6,140,343號及美國專利案第6,197,786號中揭示之化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基)-甲氧羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托徹普(torcetrapib))；美國專利案第6,723,752號中揭示之化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美國專利申請案第10/807,838號中揭示之化合物；美國專利案第5,512,548號中揭示之多肽衍生物；J. Antibiot .,49(8): 815-816(1996)及Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954(1996)中揭示的玫瑰酮內酯衍生物及膽固醇酯之含有磷酸酯之類似物。此外，CETP抑制劑亦包括WO 2000/017165、WO 2005/095409及WO 2005/097806中揭示之CETP抑制劑。

較佳PDE5抑制劑為西地那非(Sildenafil)。

特別相關之第二藥劑包括內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、抗糖尿病劑(諸如DPPIV抑制劑)及醛固酮合成酶抑制劑。

在一個實施例中，本發明提供一種組合，尤其為一種醫藥組合，其包含治療有效量的符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種治療活性劑，該一或多種治療活性劑係選自HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑。

在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體之中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明提供一種治療個體與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量的符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明提供一種治療個體與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病的方法，其中該病症或該疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

在一個實施例中，本發明提供符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物，其係用作藥劑。

在一個實施例中，本發明提供符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療個體與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關之病症或疾病。

在一個實施例中，本發明提供符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物的用途，其係用於製造用以治療個體之以中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性為特徵之病症或疾病的藥劑，其中該病症或疾病詳言之選自高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

在一個實施例中，本發明提供符合式I'、式I、式II、式III或式IV之定義之化合物的用途，其係用於治療個體之以中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性為特徵之病症或疾病，其中該病症或疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙(尤其男性及女性不育症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙(諸如抑鬱症)及精神病(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃病症(尤其腹瀉及大腸激躁症)、創傷癒合(尤其糖尿病性及靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

本發明之例證：

以下實例意欲說明本發明，而不應理解為對其施加限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133毫巴)之間進行。終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法來確定，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。

所有用於合成本發明之化合物的起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)製得。此外，本發明之化合物可藉由一般技術者已知之如以下實例中所示之有機合成方法產生。

本發明之例證： 縮寫：

以下實例意欲說明本發明，而不應理解為對其施加限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳為在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20-133毫巴)之間進行。終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法來確定，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。

所有用於合成本發明之化合物的起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版,1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)製得。此外，本發明之化合物可藉由一般技術者已知之如以下實例中所示之有機合成方法產生。

已發現實例3-1及3-2至3-15中之化合物對於NEP的IC₅₀ 值在約0.001 nM至約10,000 nM範圍內。

量測滯留時間之條件如下：

HPLC條件A：

管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，40℃下

流動速率：2 mL/min

移動相：A)含0.5 mM甲酸銨之H₂ O；B)含50% MeOH之CH₃ CN

梯度：2分鐘內5% B至95% B之線性梯度

偵測：210-400 nm下DAD-UV

HPLC條件B：

管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，40℃下

流動速率：2 mL/min

移動相：A)含0.1%甲酸之H₂ O；B)含50%MeOH之CH₃ CN

梯度：2分鐘內5% B至95% B之線性梯度

偵測：210-400 nm下DAD-UV

HPLC條件C：

管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，40℃下

流動速率：2 mL/min

移動相：A)含0.5 mM甲酸銨之H₂ O；B)含50% MeOH之CH₃ CN

梯度：2分鐘內40% B至95% B之線性梯度

偵測：210-400 nm下DAD-UV

HPLC條件D：

管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，40℃下

流動速率：2 mL/min

移動相：A)含0.1%甲酸之H₂ O；B)含50% MeOH之CH₃ CN

梯度：2分鐘內40% B至95% B之線性梯度

偵測：210-400 nm下DAD-UV

使用二維NMR測定相對立體化學。在反應條件下，不期望具有雙苯基甲基之立體中心之外消旋化。因此，基於相對立體化學及具有雙苯基甲基之中心之立體化學測定絕對立體化學。

實例1-1：( S )-2-[( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯之合成

向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸(4.0 g，10.84 mmol)於二氯甲烷(60 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)中之懸浮液中添加三光氣(1.90 g，6.39 mmol)。劇烈攪拌0.5小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且在減壓下部分濃縮。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液來淬滅過量三光氣且攪拌0.5小時。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌。經由Na₂ SO₄ 乾燥有機層且在減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中。在0℃下向混合物中添加三乙胺(1.93 mL，13.8 mmol)及5-胺基-1H-四唑(1.18 g，13.84 mmol)，且將反應混合物逐漸溫至室溫。攪拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之二氯甲烷)純化以得到所需反式異構體產物與順式異構體之混合物。使所得物質自CH₃ CN再結晶3次以得到(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯(3.92g)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.11(t,3H,J =7.1 Hz),1.15(d,3H,J =6.8 Hz),2.89(dd,1H,J =8.1,13.7 Hz),3.02(dd,1H,J =5.8,14.0 Hz),3.27-3.36(m,1H),3.75-3.83(m,1H),4.01(q,2H,J =7.1 Hz),7.34(d,2H,J =8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.60-7.65(m,3H),7.69(dd,1H,J =1.8,1.8 Hz);MS:m/z (MH⁺ ) 443;HRMS: C₂₂ H₂₃ ClN₆ O₃ (M)⁺ 之計算值442.1,實驗值442.1；EA: C₂₁ H₂₃ ClN₆ O₃ 之計算值：C,56.95;H,5.23;N,18.97。實驗值：C,56.88;H,5.07;N,19.1。

對掌性HPLC滯留時間=9.26 min[條件：Daicel CHIRALCEL OJ-H 4.6×100 mm；流動速率=1 ml/min；溶離劑：含20% EtOH(具有0.1% TFA)之庚烷]。

使用與實例1-1類似之程序以及適當中間物製備以下化合物：

實驗1-11.　( S )-2-{( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-胺甲醯基]-乙基胺基}-丙酸乙酯

向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸(225 mg，0.599 mmol)於二氯甲烷(4 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(1 mL)中之懸浮液中添加三光氣(178 mg，0.599 mmol)。劇烈攪拌10分鐘後，用EtOAc稀釋反應混合物且在減壓下部分濃縮。藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液來淬滅過量三光氣且攪拌0.5小時。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌。經由Na₂ SO₄ 乾燥有機層且在減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中。向混合物中添加三乙胺(0.167 mL，1.197 mmol)及[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197 mg，0.898 mmol)且在45℃下攪拌隔夜。再添加三乙胺(0.167 mL，1.197 mmol)及[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197 mg，0.898 mmol)且在45℃下攪拌30小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以得到(S)-2-((S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺甲醯基}-乙基胺基)-丙酸乙酯(261 mg)。MS:m/z (MH⁺ ) 577；HPLC滯留時間1.36分鐘(HPLC條件C)。

接著，將(S )-2-((S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺甲醯基}-乙基胺基)-丙酸乙酯(260 mg，0.451 mmol)溶解於TFA(5 mL)及DCM(5 mL)中且在50℃下攪拌12小時並在75℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到(S)-2-{(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-胺甲醯基]-乙基胺基}-丙酸乙酯(120 mg)。MS:m/z (MH⁺ ) 457；HPLC滯留時間0.95分鐘(HPLC條件C)。

使用與實例1-1類似之程序以及適當中間物製備以下化合物：

實例1-14：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙氧基]-丙酸乙酯

在室溫下相繼向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸(62 mg，0.165 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加5-胺基四唑(38.0 mg，0.447 mmol)、DIPEA(0.086 ml，0.494 mmol)及1,3-二異丙基碳化二亞胺(0.060 ml，0.387 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。藉由鹽水淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。HPLC滯留時間=0.99分鐘(條件C)；MS(m+1)=444。

實例2-1：(S)-2-[(R)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯

藉由逆相HPLC(Sunfire C-18管柱，含0.1% TFA之H₂ O/CH₃ CN)分離由實例1-1中描述之程序獲得之順式異構體以得到(S)-2-[(R)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯；¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.07(t,3H,J =7.1 Hz),1.12(d,3H,J =6.8 Hz),2.88(dd,1H,J =8.1,13.6 Hz),3.04(dd,1H,J =6.1,13.6 Hz),3.18-3.26(m,1H),3.69-3.78(m,1H),3.87-4.03(m,2H),7.35(d,2H,J =8.1 Hz),7.37-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.58-7.65(m,3H),7.68-7.72(m,1H);MS:m/z (MH⁺ ) 443。

使用與實例1-1及2-1類似之程序以及適當中間物製備以下化合物：

實例3-1：( S )-2-[( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸

用2M NaOH水溶液(2 mL)及EtOH(0.5 mL)處理(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯(100 mg，0.226 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用2 M HCl酸化反應混合物以調節pH值為1。藉由過濾收集所得沈澱。使所得物質自EtOH結晶以得到(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸(94 mg)。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.15(d,3H,J =7.1 Hz),2.94(dd,1H,J =7.3,13.7 Hz),3.03(dd,1H,J =6.3,13.6 Hz),3.26(dd,1H,J =7.1,13.9 Hz),3.81(dd,1H,J =6.9,6.9 Hz),7.33(d,2H,J =8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.59-7.64(m,3H),7.69(dd,1H,J =1.8,1.8 Hz),15.9(bs,1H);MS:m/z (MH⁺ ) 415;HRMS: C₁₉ H₁₉ ClN₆ O₃ (M)⁺ 之計算值414.1,實驗值414.1。

對掌性HPLC滯留時間=13.17分鐘[條件：Daicel CHIRALPAK IA 4.6×100 mm；流動速率=1 ml/min；溶離劑：含20% EtOH(具有0.1% TFA)之庚烷]。

實例3-2：(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸

向(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸第三丁酯(103 mg，0.204 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)及三乙基矽烷(0.098 mL，0.611 mmol)。攪拌8小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(Sunfire C-18管柱，溶離劑：含0.1% TFA之H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ +TFA-d )δ1.49(d,3H,J =7.1 Hz),3.29(dd,1H,J =7.6,13.9 Hz),3.42(dd,1H,J =7.1,14.2 Hz),4.13(dd,1H,J =7.1,14.0 Hz),4.62(dd,1H,J =7.3,7.3 Hz),7.37(d,1H,J =2.5 Hz),7.37-7.43(m,2H),7.40(d,2H,J =4.3 Hz),7.48(dd,1H,J =2.5,8.6 Hz),7.59(d,1H,J =8.6 Hz),14.89(bs,1H);HPLC滯留時間1.25分鐘(條件A);MS:m/z (MH⁺ ) 449。

使用與實例3-1或3-2類似之程序以及適當起始物質及條件製備以下化合物：

實例3-3：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ +TFA-d )δ1.48(d,3H,J =7.1 Hz),3.27(dd,1H,J =8.8,13.1 Hz),3.47(dd,1H,J =6.1,13.4 Hz),4.03(dd,1H,J =7.1,14.1 Hz),4.47(dd,1H,J =7.3,7.3 Hz),7.37-7.42(m,5H),7.47(dd,1H,J =2.8,8.6 Hz),7.58(d,1H,J =8.6 Hz),14.89(bs,1H)。

實例3-4：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.37(d,3H,J =6.8 Hz),3.20(d,2H,J =6.3 Hz),3.73-3.87(bs,1H),4.25-4.38(bs,1H),7.33-7.38(m,1H),7.36(d,2H,J =8.1 Hz),7.45(dd,2H,J =7.4,7.4 Hz),7.60-7.66(m,4H)。

實例3-5：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.35-1.43(m,3H),3.20(bs,2H),3.71(s,3H),3.75-4.00(m,1H),4.36(bs,1H),7.05-7.20(m,3H),7.31(d,2H,J =8.3 Hz),7.45(d,2H,J =8.3 Hz)。

實例3-6：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ +TFA-d )δ1.48(d,3H,J =7.3 Hz),3.22(dd,1H,J =7.6,13.6 Hz),3.32(dd,1H,J =6.6,13.9 Hz),3.96(dd,1H,J =7.3,14.4 Hz),4.50(dd,1H,J =7.3,7.3 Hz),6.97(s,1H),7.33-7.38(m,3H),7.45(t,2H,J =7.8 Hz),7.61-7.67(m,4H)。

實例3-7：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.37(bd,3H,J =4.8 Hz),3.09-3.26(m,2H),3.67-3.90(m,1H),4.10-4.37(m,1H),5.83(s,1H),7.34(d,2H,J =8.1 Hz),7.40-7.45(m,1H),7.48(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.61-7.66(m,1H),7.66-7.73(m,3H)。

實例3-8：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.19-1.39(m,3H),3.05-3.218(m,2H),3.30-4.25(m,2H),5.83(s,1H),7.33(d,2H,J =8.3 Hz),7.40-7.44(m,1H),7.48(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.61-7.73(m,4H)。

實例3-9：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.48-1.57(m,3H),3.05-3.47(m,2H),3.728/3.31(s×2,總共3H),4.02-4.21(m,1H),5.61-5.82(m,1H),7.06-7.27(m,1H),7.34-7.76(m,7H)。

實例3-10：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.35-1.43(m,3H),3.13-3.34(m,2H),3.35-3.95(m,1H),3.73(s,3H),4.08-4.45(m,1H),7.39-7.45(m,3H),7.49(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.62-7.75(m,4H)。

實例3-11：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.32-1.42(m,3H),3.13-3.34(m,2H),3.35-3.95(m,1H),3.73(s,3H),4.02-4.36(m,1H),7.37-7.45(m,3H),7.49(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.61-7.74(m,4H)。

實例3-12：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 1.67-1.90(m,2 H),2.59(t,J =7.7 Hz,2 H),2.96(dd,J =13.6,7.3 Hz,1 H),3.07(dd,J =13.6,7.1 Hz,1 H),3.11-3.17(m,1 H),3.78(t,J =7.1 Hz,1 H),7.07-7.18(m,5 H),7.33(d,J =8.3 Hz,2 H),7.37-7.42(m,1 H),7.46(t,J =8.0 Hz,1 H),7.61(d,J =8.3 Hz,3 H),7.68(t,J =1.8 Hz,1 H),12.02(br. s.,1 H),15.89(br. s.,1 H)。

實例3-13：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 0.91(t,J =7.5 Hz,3 H),1.67-1.80(m,2 H),3.08-3.27(m,2 H),3.56(br. s.,3 H),4.16(br. s.,1 H),7.34(d,J =8.3 Hz,2 H),7.41(ddd,J =7.8,2.0,1.0 Hz,1 H),7.47(t,J =7.8 Hz,1 H),7.61(dt,J =8.0,1.5,1.1 Hz,1 H),7.64(d,J =8.3 Hz,2 H),7.68(t,J =1.8 Hz,1 H),12.27(br. s.,1 H),16.09(br. s.,1 H)。

實例3-14：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 2.83-2.91(m,2 H),2.91-3.11(m,2 H),3.56(br. s.,2 H),3.88(br. s.,1 H),7.14-7.20(m,3 H),7.20-7.26(m,2 H),7.29(d,J =8.3 Hz,2 H),7.38-7.42(m,1 H),7.47(t,J =7.8 Hz,1 H),7.56-7.63(m,3 H),7.68(t,J =1.9 Hz,1 H),11.92(br. s.,1 H),15.91(br. s.,1 H)。

實例3-15：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 2.81-3.03(m,4 H),3.51(t,J =6.4 Hz,1 H),3.79(t,J =6.2 Hz,1 H),7.14-7.29(m,7 H),7.38-7.42(m,1 H),7.47(t,J =7.8 Hz,1 H),7.55(d,J =8.1 Hz,2 H),7.59(dt,J =7.6,1.4 Hz,1 H),7.66(t,J =1.9 Hz,1 H),11.78(br. s.,1 H),15.86(br. s.,1 H)。

實例3-16：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 2.97(dd,1H,J=7.1,13.6 Hz),3.07(dd,1H,J=6.3,13.6Hz),3.47(dd,1H,J=5.1,5.1 Hz),3.58(d,2H,J=5.1 Hz),3.87(dd,1H,J=6.6 Hz),4.41(d,1H,J=12.4 Hz),4.46(d,1H,J=12.1 Hz),7.22-7.36(m,7H),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,1H,J=7.8 Hz),7.58-7.64(m,3H),7.68(t,1H,J=1.8 Hz)。

實例3-17：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 2.97-3.13(m,2H),3.21(s,3H),3.40-3.61(m,3H),3.76-4.01(m,1H),7.34(d,J =8.34 Hz,2H),7.38-7.43(m,1H),7.47(t,J =8.08 Hz,1H),7.59-7.65(m,3H),7.69(bt,J =1.77 Hz,1H)。

實例3-18：¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 1.31(d,J =6.6 Hz,3 H),3.05-3.18(m,2 H),4.03(q,J =6.8 Hz,1 H),4.58(t,J =6.3 Hz,1 H),7.35(d,J =8.1 Hz,2 H),7.37-7.42(m,1 H),7.47(t,J =7.8 Hz,1 H),7.55-7.65(m,3 H),7.66-7.72(m,1 H),12.13(br. s.,1 H),12.69(br. s.,1 H),15.96(br. s.,1 H)。

實例3-19：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸 實例3-20：(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸

向(S)-3-苯甲氧基-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯(47 mg，0.090 mmol)於EtOAc(1 mL)及EtOH(1 mL)中之溶液中添加5% Pd-C(9.6 mg，0.0045 mmol)。用氣球裝載氫氣且在50℃下攪拌反應混合物6小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC(Sunfire C-18管柱，溶離劑：含0.1% TFA之H₂ O/CH₃ CN)純化殘餘物以得到(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸及(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸。

(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸；NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 2.99-3.14(m,2H),3.50-3.67(m,3H),3.86-3.98(m,1H),7.34(d,2H,J =8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,2H,J =7.8 Hz),7.58-7.70(m,4H))；HPLC滯留時間1.17分鐘(條件A)；MS: m/z(MH+) 431。

(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸；NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δppm 3.18(dd,1H,J=7.6,13.4 Hz),3.24-3.36(m,1H),3.66-3.87(m,3H),4.17-4.37(m,1H),7.32(d,2H,J=8.1 Hz),7.32-7.38(m,1H),7.44(t,2H,J=7.8 Hz),7.56-7.67(m,4H))；HPLC滯留時間1.00分鐘(條件A)；MS: m/z(MH+) 397。

實例4-1：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)-丙醯胺

使用與實例1-1類似之程序製備實例4-1。NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ +TFA-d )δ1.21(d,J =6.32 Hz,3H),2.92-3.05(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.34-3.46(m,1H),3.82-3.95(m,1H),7.35(d,J =8.08 Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.47(t,J =7.83 Hz),7.60-7.66(m,3H),7.68-7.22(m,1H)；HPLC滯留時間1.21分鐘(條件A)；MS: m/z(MH+) 492。

以下列方式製備起始物質或中間物：

中間物1：( S )-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-(( S )-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸

步驟1：向Boc-L-4-溴苯基丙胺酸(15.0 g，43.6 mmol)、3-氯苯基酸(8.52 g，54.5 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.51 g，1.31 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(180 mL)中之溶液中添加2M Na₂ CO₃ 水溶液(33 mL)。加熱反應混合物至85℃。攪拌2小時後，冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用1 M HCl及鹽水洗滌混合物。經由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之二氯甲烷)純化以得到(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸(13.6 g)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ1.43(s,9H),3.08-3.17(m,1H),3.21-3.31(m,1H),4.65(bs,1H),5.01(bs,1H),7.23-7.32(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.63-7.70(m,2H);MS:m/z (MH⁺ ) 376。

步驟2：向(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸(12.9 g，34.3 mmol)於DMF(130 mL)中之溶液中添加溴化苄(8.16 mL，68.6 mmol)及NaHCO₃ (5.77 g，68.6 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用EtOAc稀釋反應混合物。用H₂ O及鹽水洗滌混合物，經由Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。用4 M HCl之二噁烷溶液(30 mL)處理所得殘餘物且攪拌2小時。濃縮反應混合物且用iPr₂ O沖洗所得殘餘物以得到(S)-2-胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(11.2 g)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ3.14(dd,1H,J =7.7,12.0 Hz),3.27(dd,1H,J =5.9,12.0 Hz),4.38(dd,1H,J =5.9,7.7 Hz),5.15(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.30-7.34(m,5H),7.42-7.45(m,1H),7.51(dd,1H,J =7.6,7.6 Hz),7.61-7.66(m,3H),7.69(dd,1H,J =1.8,1.8 Hz),8.64(bs,2H);MS:m/z (MH⁺ ) 366。

步驟3：在0℃下向(S)-2-胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(10.0 g，24.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(10.4 mL，74.6 mmol)。在攪拌10分鐘後，在室溫下添加(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸乙酯(9.3 mL，49.5 mmol)且攪拌1小時。在室溫下再添加三乙胺(10.4 mL，74.6 mmol)及(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸乙酯(9.3 mL，49.5 mmol)且再攪拌2小時。用H₂ O洗滌反應混合物且在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物以得到(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯(10.6 g)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ1.21(t,3H,J =7.3 Hz),1.27(d,3H,J =6.8 Hz),1.89(bs,1H),2.95-3.07(m,2H),3.38(dd,1H,J =6.8,14.8 Hz),3.69(dd,1H,J =7.1,7.1 Hz),4.06-4.17(m,2H),5.06(d,1H,J =12.1 Hz),5.12(d,1H,J =12.1 Hz),7.20-7.25(m,4H),7.28-7.34(m,4H),7.35(dd,1H,J =7.6,7.6 Hz),7.41-7.46(m,3H),7.53(dd,1H,J =1.5,1.5 Hz);MS:m/z (MH⁺ ) 466。

步驟4：用H₂ (氣球)處理(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯(10.0 g，21.5 mmol)及5%碳載鈀(0.914 g)於EtOAc(200 mL)中之懸浮液且在10-15℃下攪拌1.5小時並在室溫下攪拌0.5小時。所得沈澱溶解於甲醇中且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且自EtOAc再結晶所得殘餘物以得到(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸(5.6 g)。在減壓下濃縮母液且藉由矽膠管柱層析純化以得到額外量之(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙基胺基)-丙酸(1.4 g)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.13(t,3H,J =7.1 Hz),1.15(d,3H,J =6.8 Hz),2.85(dd,1H,J =7.1,14.1 Hz),2.93(dd,1H,J =6.3,13.6 Hz),3.30-3.37(m,1H),3.48(dd,1H,J =6.5,6.5 Hz),4.03(q,2H,J =7.1 Hz),7.32(d,2H,J =8.3 Hz),7.38-7.43(m,1H),7.48(dd,1H,J =7.8,7.8 Hz),7.59-7.65(m,3H),7.70(dd,1H,J =2.0,2.0 Hz);MS:m/z (MH⁺ ) 376。

中 間物2：(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸

使用用於製備中間物1之步驟1(使用2,5-二氯苯基酸替代3-氯苯基酸)及步驟2中描述之相同程序來製備((S)-2-胺基-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯鹽酸鹽。

步驟3'：由含(R)-2-羥基-丙酸第三丁酯(602 mg，4.12 mmol)、三氟甲磺酸酐(0.696 mL，4.12 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.480 mL，4.12 mmol)之DCM(5 mL)製備(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸第三丁酯。在0℃下向((S)-2-胺基-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯鹽酸鹽(600 mg，1.38 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.574 mL，4.12 mmol)。攪拌10分鐘後，在室溫下添加一半量的新製備之(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸第三丁酯且攪拌1小時。在室溫下再添加三乙胺(0.574 mL，4.12 mmol)及其餘(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸第三丁酯且再攪拌2小時。用H₂ O洗滌反應混合物且在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物以得到(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(580 mg)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ1.24(t,3H,J =6.8 Hz),1.41(s,9H),3.00-3.07(m,2H),3.26(dd,1H,J =7.1,13.9 Hz),3.70(dd,1H,J =7.1,7.1 Hz),5.09(s,2H),7.20-7.42(m,12H);MS:m/z (MH⁺ ) 528。

步驟4'：用H₂ (氣球)處理(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(580 mg，1.10 mmol)及5%碳載鈀(0.146 g)於EtOAc(10 mL)中之懸浮液且在室溫下攪拌1.5小時。所得沈澱溶解於甲醇中且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且自EtOAc再結晶所得殘餘物以得到(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸(438 mg)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ1.12(d,3H,J =7.1 Hz),1.35(s,9H),2.84(dd,2H,J =7.3,13.6 Hz),2.95(dd,2H,J =6.1,13.6 Hz),3.20(dd,1H,J =6.8,13.6 Hz),3.48(dd,1H,J =6.1,7.3 Hz),7.33(d,2H,J =8.6 Hz),7.37(d,2H,J =8.3 Hz),7.42-7.49(m,2H),7.60(d,2H,J =8.6 Hz);MS:m/z (MH⁺ ) 438。

使用與中間物1或中間物2類似之程序以及適當試劑製備以下中間物：

中間物9：[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺

向5-胺基-1H-四唑(1.50 g，17.6 mmol)於DMF(30 mL)中之懸浮液中添加Cs₂ CO₃ (8.62 g，26.4 mmol)及PMBCl(2.90 g，18.5 mmol)。在60℃下攪拌3小時後，冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用H₂ O及鹽水洗滌混合物，經由Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。用DCM稀釋殘餘物且藉由過濾收集所得沈澱以得到1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基胺(0.625 g)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ3.73(s,3H),5.27(s,2H),6.78(s,2H),6.92(d,2H,J =8.8 Hz),7.21(d,2H,J =8.8 Hz)。

接著，向1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基胺(600 mg，2.92 mmol)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中添加三聚甲醛(132 mg，4.39 mmol)及甲醇鈉(632 mg，25重量%於MeOH中)。使混合物回流30分鐘直至懸浮液變為澄清溶液。冷卻混合物至室溫且分批添加硼氫化鈉(332 mg，8.77 mmol)。再使反應混合物回流15分鐘。冷卻至室溫後，用H₂ O淬滅反應。用EtOAc稀釋混合物，部分濃縮且用鹽水洗滌。經由Na₂ SO₄ 乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化殘餘物以得到[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(0.63 g)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ3.00(d,3H,J =5.3 Hz),3.61(bs,1H),3.82(s,3H),5.25(s,2H),6.91(d,2H,J =8.8 Hz),7.16(d,2H,J =8.8 Hz);MS:m/z (MH⁺ ) 220。

中間物11：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸

步驟1：向冰浴中的4-溴-L-苯丙胺酸(2.5 g，10.24 mmol)與乙酸(20 ml)及水(75 ml)之溶劑的混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(2.120 g，30.7 mmol)於水(20.00 ml)中之溶液。使混合物緩慢溫至室溫且攪拌隔夜。向懸浮液中緩慢逐滴添加含甲胺之THF(20.48 ml，41.0 mmol)且混合物變澄清且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物以移除THF且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈灰白色固體狀粗產物：1.7 g(產率：43%)。HPLC滯留時間=0.83分鐘(條件A)；MS(m+2)=246。

步驟2：在室溫下相繼向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-羥基-丙酸(1.5 g，6.12 mmol)於DME(60 ml)中之溶液中添加3-氯苯酸(1.436 g，9.18 mmol)及Na₂ CO₃ 水溶液(6.12 ml，12.24 mmol)及Pd(Ph₃ P)₄ (0.212 g，0.184 mmol)。在85℃下攪拌混合物隔夜。再向反應物中添加EtOAc且用1N HCl酸化至PH值約為5。用鹽水洗滌經合併之有機層且經由無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(20%至80% ACN-H₂ O(0.1% TFA))純化殘餘物以得到白色固體：550 mg(產率：32%)。HPLC滯留時間=1.23分鐘(條件A)；MS(m-1)=275。

步驟3：在-78℃下向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丙酸苯甲酯(282 mg，0.769 mmol)於THF(6 ml)中之溶液中添加LiHMDS/THF(1.999 ml，1.999 mmol)且在-78℃下攪拌所得黃色混合物25分鐘，接著在-20℃下添加(R)-2-(三氟甲基磺醯基氧基)丙酸乙酯(0.860 ml，4.61 mmol)。1小時後，反應基本完成。用飽和NH₄ Cl淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由HPLC(75%至100% ACN-H₂ O(0.1% TFA))純化殘餘物以得到產物：140 mg(產率：39%)。HPLC滯留時間=1.57分鐘(條件C)；MS(m+1)=467。

步驟4：在H₂ 氣球下氫化(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧基羰基-乙氧基)-丙酸苯甲酯及10%濕Pd/C於EtOAc中之混合物30分鐘。濾除反應物中之催化劑且濃縮物。藉由HPLC(15%至70% ACN-H₂ O(0.1% TFA))純化殘餘物以得到油：128 mg。HPLC滯留時間=1.07分鐘(條件C)；MS(m-1)=375。

中間物12：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸

步驟1：向(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(1.12 g，2.27 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL)。攪拌3小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以得到(S)-2-((S)-1-羧基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯。MS:m/z (MH⁺ ) 438;HPLC滯留時間0.73 min(HPLC條件C)。

步驟2：向(S)-2-((S)-1-羧基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(600 mg，1.37 mmol)於DCM(7 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(2 mL)中之溶液中添加三光氣(407 mg，1.37 mmol)。攪拌0.5小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且再攪拌0.5小時直至完成氣體之產生為止。分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮。所得物溶解於DCM(7 mL)中且添加甲磺醯胺(195 mg，2.06 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用EtOAc稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。經由Na₂ SO₄ 乾燥有機層，濃縮且藉由矽膠管柱層析(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以得到(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯。MS:m/z (MH⁺ ) 515;HPLC滯留時間1.58 min(HPLC條件A)。

步驟3：所得物溶解於EtOAc中。添加5% Pd-C(146 mg)且在室溫下用H₂ 氣球氫化1小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。自MeOH再結晶所得固體以得到(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸。MS:m/z (MH⁺ ) 425;HPLC滯留時間1.14 min(HPLC條件A)。

中間物12-2：(S)-2-((S)-1-第三丁氧基羰基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯

使用與中間物1及中間物2類似之程序以及適當試劑製備中間物12-2。MS:m/z (MH⁺ ) 494;HPLC滯留時間1.50 min(HPLC條件C)。

可見，本發明化合物適用作中性肽鏈內切酶(EC 3.4. 24.11)活性之抑制劑且因此適用於治療與中性肽鏈內切酶(EC 3.4. 24.11)活性相關之疾病及病狀，諸如本文中揭示之疾病。

應瞭解，已僅僅藉由實例描述了本發明且可在本發明之範疇及精神內做出修改。

Claims

一種式(III)化合物，其中：X¹ 為OH、-O-C_1-7 烷基、-NR^a R^b 、-NHS(O)₂ -C_1-7 烷基或-NHS(O)₂ -苯甲基，其中R^a 及R^b 在每次出現時獨立地為H或C_1-7 烷基；R¹ 為C_1-6 烷基或C_6-10 芳基-C_1-6 烷基，其中烷基視情況經苯甲氧基、羥基或C_1-6 烷氧基取代；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；R⁴ 及R⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R³ 為5員或6員雜芳基、C_6-10 芳基或C_3-7 環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的基團取代；R⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基； m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；X² 為鹵基；且p為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其具有式IV：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：X¹ 表示OH或O-C_1-6 烷基；R¹ 為C_1-6 烷基；R² 在每次出現時獨立地為C_1-6 烷氧基、羥基、鹵基、C_1-6 烷基、氰基或三氟甲基；R⁴ 及R⁵ 獨立地為H或C_1-6 烷基；A¹ 為一鍵或C_1-3 伸烷基鏈；R³ 為5員或6員雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的取代基取代；R⁶ 在每次出現時獨立地為鹵基、羥基、C_1-7 烷氧基、鹵基、C_1-7 烷基或鹵基-C_1-7 烷基；m為0或整數1至5；s為0或整數1至4；X² 為鹵基；且p為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：A¹ 為一鍵或CH₂ ；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：R¹ 為甲基或乙基，R⁵ 及R⁴ 為H；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：R³ 為選自由以下組成之群的5員環雜芳基：噁唑、吡咯、吡唑、異噁唑、三唑、四唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑；其各視情況經一或多個獨立地選自由C_1-6 烷基、鹵基、鹵基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、羥基、CO₂ H及CO₂ C_1-6 烷基組成之群的取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：R³ 為四唑；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其中：X² 為Cl；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其係選自：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯；(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙氧基]-丙酸乙酯；(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(3-羥基-異噁唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；及(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-甲氧基-丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於為需要該治療之個體治療與中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.活性相關之病症或疾病。
如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自下列之病症或疾病：高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼端斯疾病(Menières disease)、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙、抑鬱症、精神病、癡呆、老年意識混亂、肥胖症、腸胃病症、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症、動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
一種組合，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種治療活性劑，該一或多種治療活性劑係選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、 CETP抑制劑及第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造為有此需要之個體抑制中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.活性的藥劑。
一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.活性相關之病症或疾病。
如請求項16之用途，其中該病症或疾病係選自高血壓、頑固性高血壓、肺循環血壓過高、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、腎病症候群、絲球體腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能異常、舒張功能異常、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼瑞斯疾病(Menières disease)、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感障礙、抑鬱症、精神病、癡呆、老年意識混亂、肥胖症、腸胃病症、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、第2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病性併發症、動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。