TWI576331B - 治療顯影劑引起之腎病變的方法 - Google Patents

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TWI576331B TW100141713A TW100141713A TWI576331B TW I576331 B TWI576331 B TW I576331B TW 100141713 A TW100141713 A TW 100141713A TW 100141713 A TW100141713 A TW 100141713A TW I576331 B TWI576331 B TW I576331B
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Description

治療顯影劑引起之腎病變的方法
顯影劑引起之腎病變(CIN)為暴露於諸如心臟導管插入術程序或CT掃描中所用之碘化靜脈內顯影劑後出現的一種急性腎衰竭形式。患有基線腎病、糖尿病、正在經歷低血壓症/心臟衰竭/急性心肌梗塞、使用腎毒性藥物或暴露於大量顯影劑染料之個體患此腎衰竭之風險增加。
顯影劑引起之腎病變的自然史一般為腎功能短暫降低。然而，在嚴重基線腎功能障礙之患者中，進展成末期腎病(亦即需要透析)之風險可能高達30%。儘管顯影劑引起之腎病變事件本身一般具有短暫性質，但顯影劑引起之腎病變也已導致長期(1-2年)發病率及死亡率的上升。此外，顯影劑引起之腎病變亦與住院時間增加及指數住院(index hospitalization)期間更多的急性心臟病事件(諸如肺水腫)密切相關。
已假設顯影劑引起之腎損傷的機制隨兩個單獨過程而變：第一種為染料對腎元單元之小管細胞的直接毒性作用，第二種為對腎髓質床之血管的血管收縮作用。很大程度上，試圖改善CIN之先前干預集中在腎床的血管舒張-此包括N-乙醯半胱胺酸、非諾多泮(fenoldapam)、茶鹼、腺苷-受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑及伊洛前列素(iloprost)。此等干預均未明確顯示降低CIN之發生率。然而，通常仍會使用N-乙醯半胱胺酸(NAC)，因為其通用、便宜且沒有毒性。目前對處於顯影劑引起之腎病變風險中之個體的護理標準為在暴露於染料之前8-16小時開始IV水合作用。
因此，明確需要用於治療及預防顯影劑引起之腎病變的改良療法。
本發明之目的為提供治療、預防或改善個體中顯影劑引起之腎病變的新穎方法，其包含向該個體投與中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑。
本發明係關於治療、預防或改善個體中顯影劑引起之腎病變的方法，其包含向該個體投與選自由以下組成之群的中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑：坎沙曲(Candoxatril)、坎沙曲拉(Candoxatrilat)、右卡多曲(Dexecadotril)、依卡曲爾(Ecadotril)、消旋卡多曲(Racecadotril)、山帕曲拉(Sampatrilat)、法西多曲(Fasidotril)、奧馬曲拉(Omapatrilat)、格莫曲拉(Gemopatrilat)、達格魯曲(Daglutril)、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37及(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明係關於使用坎沙曲或坎沙曲拉、或歐洲專利第EP 0342850號(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法。坎沙曲為坎沙曲拉的口服活性藥物，為具有以下結構之有效NEP抑制劑：
在另一實施例中，本發明係關於NEP抑制劑為消旋卡多曲(RS)、右卡多曲(R)或依卡曲爾(S)或歐洲專利第EP 0318377號或第EP 0501870號(其各自以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法。如下文所述，依卡曲爾為N-[2-[(乙醯基硫基)甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-甘胺酸苯基甲酯之(S)-對映異構體且右卡多曲為N-[2-[(乙醯基硫基)甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-甘胺酸苯基甲酯之(R)-對映異構體。消旋卡多曲為外消旋混合物：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為山帕曲拉或歐洲專利EP 0358398(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。山帕曲拉為具有下式之雙ACE/NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為法西多曲或歐洲專利EP 0419327(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。法西多曲為具有下式之雙ACE/NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為奧馬曲拉或歐洲專利EP 0629627(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。奧馬曲拉為具有下式之雙ACE/NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為格莫曲拉或歐洲專利EP 0599444(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。格莫曲拉為具有下式之雙ACE/NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為達格魯曲或歐洲專利EP 0733642(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。達格魯曲為具有下式之雙ECE/NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為UK-447841或PCT公開案WO 2002/079143(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。UK-447841為具有下式之NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯或US 5,217,996(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯為具有下式之NEP抑制劑：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為PL-37(DEBIO 0827)或PCT公開案WO 2007/048787(其以引用的方式併入本文中)揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。PL 27為14-胺基-3-甲基-5,8-二側氧基-9-(苯基甲基)-,乙酯,(9S,14S)，其具有以下結構：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為SCH-42495或美國專利US 4,929,641(其以引用的方式併入本文中)中揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。SCH-42495為L-甲硫胺酸、N-[2-[(乙醯基硫基)甲基]-3-(2-甲基苯基)1-側氧基丙基]-乙酯,(S)，其具有以下化學結構：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為SCH-32615或美國專利第US 4,640,816號或歐洲專利第EP 0254032號(其各自以引用的方式併入本文中)揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。SCH-32615為B-丙胺酸,[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯基丙胺醯基]-,(S)-，其具有以下化學結構：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為AVE-0848或PCT公開案WO 2002/083671(其以引用的方式併入本文中)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。AVE-0848是化學名稱為(4S,7S,12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫基丁醯胺基]-6-側氧基-1,2,3,4,6,7,8,12b-八氫吡啶并[2,1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸之雙ACE/NEP抑制劑，其具有以下化學結構：
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為膦酸基/聯芳基取代之二肽衍生物，如美國專利第US 5,155,100號中所揭示，其以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為如PCT申請案第WO 2003/104200號(其以引用的方式併入本文中)所揭示之N-巰基醯基苯丙胺酸衍生物。
在一個實施例中，本發明係關於本發明方法，其中NEP抑制劑為如PCT申請案第WO 2008/133896號、第WO 2009/035543號或第WO 2009/134741號所揭示之雙重作用抗高血壓藥劑，其各自以引用的方式併入本文中。
本發明亦提供治療、改善或改善個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基視情況經C6-10芳基、苯甲氧基、羥基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基取代；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、鹵基、NO2、CN、C1-7烷醯基胺基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；R 3 為A1-C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基、C3-7環烷基或雜芳基，其可為單環或雙環，其可各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、羥基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基、S(O)2-C1-7烷基、C(O)-C1-7烷基及苯甲基；或R4為可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：側氧基(oxo)、羥基、羥基C1-7烷基、胺基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；B 1 為-C(O)NRd-或-NRdC(O)-；A 1 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基及O-乙酸酯基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C1-7伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或A 1 為苯基或雜芳基；其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、-NRbRc、-OCH2CO2H及-OCH2C(O)NH2；或A 1 為C3-7環烷基或雜環基；A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；A 3 為CH2、O、NRe或不存在；且當A3為O或NRe時，B1為C(O)NRd；R b 及R c 每次出現時獨立為H、C6-10芳基或C1-7烷基；R d 及R e 獨立為H或C1-7烷基；環C為苯基或單環雜芳基；n為0、1、2、3、4或5；s為0、1、2、3或4；及當B 1 為C(O)NRd且R3為A2-R4時，則R d 及A 2 -R 4 與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；其中各雜芳基除非另外說明否則為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
本發明化合物藉由抑制中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11可提高心房利尿鈉肽(ANP)之含量且因此適用於治療及預防顯影劑引起之腎病變。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的方法，其包含：向該個體投與有效量之式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑之用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑之用途：坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲爾、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奧馬曲拉、格莫曲拉、達格魯曲、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37及(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑之用途，其中該NEP抑制劑為如美國專利第US 5,155,100號(其以引用的方式併入本文中)所揭示之膦酸基/聯芳基取代之二肽衍生物，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在一個實施例中，本發明係關於中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑之用途，其中該NEP抑制劑為如PCT申請案第WO 2003/104200號(其以引用的方式併入本文中)所揭示之N-巰基醯基苯丙胺酸衍生物，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在一個實施例中，本發明係關於中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑之用途，其中NEP抑制劑為如PCT申請案第WO 2008/133896號、第WO 2009/035543號或第WO 2009/134741號(其各自以引用的方式併入本文中)所揭示之雙重作用抗高血壓藥劑，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於包括中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用於治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變。
在另一實施例中，本發明係關於包括式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IVD中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合及一或多種治療活性劑之醫藥組合，其用於治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變。
在此實施例之一特定態樣中，第二藥劑為腺苷-受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑及抗氧化劑、抗細胞凋亡劑、MAP激酶抑制劑、前列環素或前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑及多巴胺受體促效劑。
 定義：
為了解釋本說明書，除非另外說明，否則將採用以下定義，且適當時以單數使用之術語亦將包括複數，且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指包含1至20個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支(或直鏈)烴部分。烷基較佳包含1至6個碳原子，且更佳1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烴。術語「伸烷基」係指二價烷基，其中烷基如上文所定義。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基在烷基中可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基中可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12個、或10個、或8個、或6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子置換為鹵原子之烷基。術語「鹵基-C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基較佳具有約1-6個，更佳約1-4個碳。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子，較佳3-8個或3-7個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴基。對於雙環及三環環烷基系統，所有環均為非芳族環。例示性單環烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基包括基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基包括金剛烷基。術語「C3-7環烷基」係指具有3至7個碳原子之環狀烴基。
術語「芳基」係指環部分中具有6-10個碳原子的單環或雙環芳族烴基。術語「芳基」亦係指芳族環稠合於環烷基環之基團，其中連接基團在芳族環或稠合之環烷基環上。芳基之代表性實例為苯基、萘基、六氫吲哚基、茚滿基或四氫萘基。術語「C6-10芳基」係指環部分中具有6至10個碳原子的芳族烴基。
術語「芳基烷基」為經芳基取代之烷基。芳基烷基之代表性實例為苯甲基或苯基-CH2CH2-。術語「C6-10芳基-C1-6烷基」係指經具有6至10個碳原子之芳基取代的具有1至6個碳原子之烴。
術語「雜芳基」包括含有選自碳原子及1至5個雜原子之5-10個環成員且各雜原子係獨立選自O、N或S之單環或雙環雜芳基，其中S及N可氧化成多種氧化態。對於雙環雜芳基系統，該系統為完全芳族系統(亦即所有環均為芳族)。
典型單環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術語「雜芳基」亦係指雜芳族環與一或多個芳基環稠合的基團，其中基團或連接點在雜芳族環或稠合之芳基環上。雙環雜芳基之代表性實例為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、噁嗪基啡噁嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-哌喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呯基、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。當雜芳基部分經羥基取代時，本發明亦關於其側氧基互變異構。舉例而言，經羥基取代之噁二唑亦包括亦稱為噁二唑酮之側氧基-噁二唑。互變異構如下表示：
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環」係指視情況經取代之飽和或不飽和非芳族(部分不飽和)環，其為4、5、6或7員單環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況氧化成多種氧化態。對於雙環及三環雜環基環系統，非芳族環系統定義為非完全或部分不飽和環系統。因此，雙環及三環雜環基環系統包括一個稠合環為芳族但其他為非芳族之雜環基環系統。在一個實施例中，雜環基部分表示含有5-7個環原子且視情況含有選自O、S或N之另一雜原子的飽和單環。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯啶基、二氫哌喃基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷、氧硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氧雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜卓基、氧呯基、氧雜氮雜環庚烷基、氧硫雜環己烷基、硫雜環庚基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」包括氟、溴、氯及碘。術語「全鹵化」一般係指所有氫原子置換為鹵素原子之部分。
術語「雜原子」包括除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，雜原子係選自N、O及S。
用於本發明方法之化合物：
本文描述本發明之多個實施例。應瞭解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在一個實施例中，本發明係關於治療及/或預防個體中CIN之方法，其包含向個體投與治療有效量之式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為C1-7烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、NO2、CN、鹵基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、羥基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基及-C(O)N(C1-6烷基)2；A 1 為一鍵或經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之直鏈C1-4伸烷基：鹵基、O-乙酸酯基、C1-7烷基及C3-7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C2-6伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或A 1 為C3-7環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；或A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5；其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
在另一實施例中，本發明係關於式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變；其中R1、R2、R3、R4、R5、X、X1、A1、A2及n如上文所定義。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向個體投與治療適用量之下式II-A至式II-S中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、X1、A1、A2、R1、R2、R4及n具有上文中式II之定義；p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
在另一實施例中，本發明係關於式II-A至式II-S中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X、X1、A1、A2、R1、R2、R4及n具有上文式II之定義；p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
在另一實施例中，本發明係關於治療及/或預防個體中CIN之方法，其包含向個體投與治療有效量之式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、鹵素、NO2、CN、C1-7烷醯基胺基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1-C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、羥基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；或R4為可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：側氧基、羥基、羥基C1-7烷基、胺基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；B 1 為-C(O)NH-或-NHC(O)-；A 1 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基及O-乙酸酯基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C1-7伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或A 1 為苯基或雜芳基；其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、-NRbRc、-OCH2CO2H及-OCH2C(O)NH2；或A 1 為C3-7環烷基；A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5；其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
在另一實施例中，本發明係關於式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、X1、B1、A1、A2及n如上文所定義。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向個體投與治療適用量之下式III-A至式III-T中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、A2、A1、R1、B1、R2、X1及n具有上文式III之定義；p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH及Y4。
在另一實施例中，本發明係關於式III-A至式III-T中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X、A2、A1、R1、B1、R2、X1及n具有上文式II之定義；p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
在另一實施例中，本發明提供使用式III-D至式III-G中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的本發明方法，其中A1為視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之直鏈C1-7伸烷基：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基。
另一實施例包括使用式III-D至式III-G中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。另一實施例包括使用式III-F或式III-G化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。
在一個實施例中，本發明提供使用式III-A至式III-T中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中R1為H。
在一個實施例中，本發明提供使用式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S及III-T、及上文所述任何子類或類別中任一者之化合物(其中R1為H，R2獨立為鹵素、C1-7烷氧基、羥基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基，n為0、1或2且X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基)或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於使用式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S及III-T、及上文所述任何其他類別及子類中任一者之化合物(其中n為1或2；R2為間-氯或間-氟且其他可選R2基為鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基及C1-7烷氧基)或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法。在另一實施例中，本發明提供使用式III-F或式III-G化合物(其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，p為0，X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基，R1為H且R2a為氯)或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
在另一實施例中，本發明係關於式III-D至式III-G中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之直鏈C1-7伸烷基：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基。
在另一實施例中，本發明係關於式III-D至式III-G中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。在另一實施例中，本發明係關於式III-F或式III-G中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。
在一個實施例中，本發明提供式III-A至式III-T中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R1為H。
在一個實施例中，本發明提供式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S及III-T、及上文所述任何其他類別及子類中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R1為H，R2獨立為鹵基、C1-7烷氧基、羥基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基，n為0、1或2且X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基。在此實施例之另一態樣中，本發明係關於式III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S及III-T及上文所述任何類別及子類中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中n為1或2；R2為間-氯或間-氟且其他可選R2基團為鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基及C1-7烷氧基。在另一實施例中，本發明係關於式III-F或式III-G化合物(其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2，p為0，X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基，R1為H且R2a為氯)或其醫藥學上可接受之鹽的用途。
本發明之其他實施例為各自以全文引用的方式併入本文中之美國申請案第12/788794號(US 2010/0305145)及第12/788766號(US 2010/0305131)中例示之化合物的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
本發明之其他實施例為使用各自以全文引用的方式併入本文中之美國申請案第12/788794號(US 2010/0305145)及第12/788766號(US 2010/0305131)中例示之化合物的本發明方法，其用於治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變。
在另一實施例中，本發明係關於治療及/或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向個體投與治療有效量之式IV化合物：
其中：X為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基；其中R b 及R c 每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基視情況經C6-10芳基、苯甲氧基、羥基或C1-6烷氧基取代；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；A 3 為O或NRe；R d 及R e 獨立為H或C1-6烷基；A 2 為一鍵或C1-3伸烷基鏈；R 4 為5或6員雜芳基、C6-10芳基或C3-7環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；R5每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或R d 、A 2 -R 4 與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；及n為0或1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X、R1、R2、R4、R5、Rd、Re、A2、A3、n及s如上文中式IV所定義。
在此實施例之另一態樣中，本發明係關於治療及/或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其向個體投與治療有效量之式IVA化合物：
其中：X表示OH或O-C1-6烷基；R1為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；Rd及Re獨立為H或C1-6烷基；A2為一鍵或C1-3伸烷基鏈；R4為5或6員雜芳基、C6-10芳基或C3-7環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；R5每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或Rd、A2-R4與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；及n為0或1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式IV-A化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X、R1、R2、R4、R5、Rd、Re、A2、n及s如上文中式IV-A所定義。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向個體投與治療適用量之下式IV-B至式IV-D中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、R1、R2、R4、R5、Re、A2、n及s如式IV或式IV-A中所定義，p為0、1、2、3或4，R2a為鹵基。
在另一實施例中，本發明係關於式IV-B至式IV-D中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X1、R1、R2、R4、R5、Re、A2、n及S如式IV或式IV-A中所定義，p為0、1、2、3或4，R2a為鹵基。
在另一實施例中，本發明係關於使用式IV及式IV-A至式IV-D中任一者或上文所述之任何其他類別及子類中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中R e 為H。
在另一實施例中，本發明係關於式IV及式IV-A至式IV-D中任一種或上文所述任何其他類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R e 為H。
在另一實施例中，本發明係關於使用式IV及式IV-A至式IV-D中任一種或上文所述之任何其他類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中R d 為H。
在另一實施例中，本發明係關於式IV及式IV-A至式IV-D中任一種或上文所述任何其他類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R d 為H。
在另一實施例中，本發明係關於使用式IV及式IV-A至式IV-D中任一種或上文所述之任何其他類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的本發明方法，其中s為0。
在另一實施例中，本發明係關於式IV及式IV-A至式IV-D中任一種或上文所述任何其他類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中s為0。
以下實施例可單獨、整體或以任何組合或子組合使用：在一個實施例中，本發明包括式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(其中A2為(CH2)p且p為0、1、2或3)的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在此實施例之一個態樣中，p為0，因此A2為一鍵。在此實施例之另一態樣中，A2為CH2或CH2-CH2。
在此實施例之另一態樣中，本發明提供式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R4為視情況經取代之C6-10芳基；其中該等取代基如上文式I、II、III或IV中所定義。
芳基之代表性實例為苯并咪唑酮、苯并異噻唑酮或苯基。在此實施例之另一態樣中，R4為苯基。苯基環上之取代基包括例如鹵基(例如F、Cl)、羥基、鹵基-C1-7烷基(例如CF3)、C1-7烷氧基或C1-7烷基。
在此實施例之另一態樣中，本發明提供式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R4為視情況經取代之雙環雜芳基；其中該等取代基如上文式I、II、III或IV中所定義。
在此實施例之另一態樣中，本發明提供式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R4為視情況經取代之5或6員雜芳基；其中該等取代基如上文式I、II、III或IV中所定義。
在此實施例之一個態樣中，R4為選自由以下組成之群的6員環雜芳基：吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、側氧基-哌喃基(例如哌喃酮、視情況經取代之哌喃-4-酮、哌喃-2-酮，諸如3-羥基-哌喃-4-酮、3-羥基-哌喃-2-酮)、及側氧基-吡啶基(例如吡啶酮，視情況經取代之吡啶-4-酮或吡啶-2-酮，諸如3-羥基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苯甲基-吡啶-2-酮)；或嘧啶酮(亦即側氧基-嘧啶基)。在此實施例之另一態樣中，R4為選自由以下組成之群的5員環雜芳基：噁唑、吡咯、吡唑、異噁唑、三唑、四唑、噁二唑(例如1-氧雜-3,4-二唑、1-氧雜-2，4-二唑)、噁二唑酮(例如噁二唑-2-酮)、噻唑、異噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑。在此實施例之一特定態樣中，R4為四唑。R4之其他代表性實例為噁唑酮、噻唑酮、噁二唑酮、三唑酮、噁唑酮、咪唑酮、吡唑酮。在另一實施例中，C6-10芳基及雜芳基上之可選取代基係選自羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、鹵基-C1-7烷基或苯甲基。
在上述實施例之另一態樣中，本發明提供式I、II、II-N至II-Q、III、III-P至III-R、IV及IV A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(其中R4為雙環雜芳基)之用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。在另一實施例中，包括R4為吲哚基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。R4之代表性實例為以下：
在一個實施例中，本發明提供式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中R1為甲基。
在另一實施例中，本發明提供式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A及IV- B中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中各R2獨立為鹵基、烷基、烷氧基、羥基、鹵烷基且n為0、1或2。
在另一實施例中，本發明係關於式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A及IV-B中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中n為1、2、3、4或5，R2為間位之鹵基且其他可選R2基團獨立為鹵基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基、鹵烷基。在另一實施例中，本發明提供式I、II、II-A、II-D、II-E、II-H、II-I、II-L、II-M、II-M、II-N、II-O、II-R、II-S、III、III-A、III-D、III-E、III-H、III-I、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-S、IV、IV-A及IV-B中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中n為1或2，R2為間氯且另一可選R2基團為鹵基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基、鹵烷基。
在另一實施例中，本發明提供式II-B、II-C、II-F、II-G、II-J、II-K、II-P、II-Q、III-B、III-C、III-F、III-G、III-J、III-K、III-Q、III-R、IV-C及IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中p為0，R2a為氯。
在另一實施例中，本發明提供式I、II、II-A至II-S、II、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中X及X1(存在時)獨立為OH或-O-C1-7烷基(例如O-乙基、O-甲基、O-丙基或O-丁基)。在此實施例之一個特定態樣中，X及X1為OH。在此實施例之另一態樣中，X及X1獨立為-O-C1-7烷基，其中烷基經C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基或C(O)N(C1-6烷基)2取代。X或X1之代表性實例為-O-CH2-C(O)N(CH3)2、-O-CH2-CH2-嗎啉、-O-CH2-二氧雜環戊二烯酮或-O-苯甲基。在此實施例之另一態樣中，X及X1為-O-C6-10芳基。-O-C6-10芳基之代表性實例為-O-(2,3-二氫-1H-茚)。
在另一實施例中，本發明係關於式I、II、II-H至II-K、III、III-L及III-M中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中Y1、Y2及Y3與其所連接之環原子一起形成選自以下之5員雜芳基環：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑及三唑。
另一實施例包括式I、II、II-H至II-K、III、III-L及III-M中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中5員雜芳基為以下中之一者：
在此實施例之一個態樣中，本發明係關於式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為苯基、吡啶或嘧啶。
另一實施例包括式I、II、II-A至II-G、II-L、II-M、III、III-D至III-K、III-N及III-O中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為以下中之一者：
在另一實施例中，本發明係關於式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為-C1-4伸烷基-C6-10-芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-、-C6-10芳基-C1-4-伸烷基-、-雜芳基-C1-4伸烷基或-雜環基-C1-4伸烷基-。在此實施例之一個態樣中，A1為-C1-4伸烷基-C6-10-芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中伸烷基部分連接於C(O)NH基團且芳基、雜芳基或雜環基部分連接於C(O)X1。在此實施例之另一態樣中，A1為-CH2-苯基-或-苯基-CH2-。在此實施例之另一態樣中，A1為-CH2-雜芳基-或-雜芳基-CH2-。在另一實施例中，A1為-CH2-雜環基或-雜環基-CH2-。A1之代表性實例為以下：
在另一實施例中，本發明提供式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K或本文所述任何類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基或CH2C(O)OH。
另一實施例包括式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為以下中之一者：
在另一實施例中，本發明提供式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K或本文所述任何類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為C3-7環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2。在此實施例之一個態樣中，本發明提供式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其中A1為C3-7環烷基或雜環基。另一實施例包括式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1為以下中之一者：
在另一實施例中，本發明包括式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1具有下式：
其中Rc1、Rc2、Rd1、Rd2、Re1、Re2、Re3及Re4獨立為H、鹵基、C3-7環烷基或C1-7烷基；且或者Rc1及Rc2或Rd1及Rd2可與其所連接之原子一起形成C3-7環烷基。在另一實施例中，Rc2及Rc1中至少一者不為H，或Rd2及Rd1中至少一者不為H，或Re1、Re2、Re3、Re4中至少一者不為H。在一些代表性實例中，A1為以下中之一者：
另一實施例包括式I、II、II-A至II-G、III及III-D至III-K或本文所述之類別及子類中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中A1具有下式：
其中Rf1、Rf2、Rf3及Rf4獨立為H、鹵基、O-乙酸酯基或C1-7烷基。在另一實施例中，Rf1、Rf2、Rf3及Rf4中之一者不為H。在一些代表性實例中，A1為以下中之一者：
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向個體投與治療有效量之式I化合物，其中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n及s基團為由下文實例部分中之A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n及s基團所定義者。
在另一實施例中，本發明係關於式I化合物之用途，其中A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n及s基團為由下文實例部分中之A3、R1、R2、R3、R5、B1、X、n及s基團所定義者，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向該個體投與治療有效量之下文實例部分中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係關於下文實例部分中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變的方法，其包含向該個體投與治療有效量之各自以引用的方式併入本文中之美國專利申請案第12/788794號(US 2010/0305145)、美國專利申請案第12/788766號(US 2010/0305131)及美國臨時申請案61/359914(美國專利申請案第12/947029號：US 2011/0124695)所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係關於美國專利申請案第12/788794號(US 2010/0305145)、美國專利申請案第12/788766號(US 2010/0305131)及美國臨時申請案61/359914號(其為美國專利申請案第12/947029號：US 2011/0124695)所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向該個體投與治療有效量之以引用的方式併入本文中之美國臨時申請案61/414,163揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係關於美國臨時申請案61/414,163所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療、改善及/或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於式I、II、IIA至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D或上午所述之任何類別及子類中任一種之化合物；或實例1至38或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以預防、改善或治療顯影劑引起之腎病變的藥物。
在另一實施例中，本發明係關於治療、預防或改善有需要之個體中顯影劑引起之腎病變之方法，其包含向該個體投與式I、II、IIA至II-S、III、III-A至III-T、IV、IV-A至IV-D或上文所述之任何類別及子類中任一種之化合物；或實例1至38或其醫藥學上可接受之鹽的用途。
應注意，用於本發明之一些化合物的結構包括不對稱碳原子。因此，應理解，除非另外說明，否則該不對稱性產生之異構體(例如所有對映異構體及非對映異構體)包括於本發明範疇內。該等異構體可藉由傳統分離技術及藉由立體化學控制合成以實質上純形式獲得。此外，本申請案中揭示之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態不同的不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指既定本發明化合物可存在的多種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子對掌性中心處連接。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋物。「對映異構體」為一對彼此為不重疊鏡像之立體異構體。成對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於命名外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學性。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學性可規定為R或S。絕對組態未知的經解析化合物可視其在鈉D線波長處旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。本文所述之特定化合物含有一或多個不對稱中心或軸且因此可產生根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可呈外消旋或對映異構增濃形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在特定實施例中，各不對稱原子的(R)-或(S)-組態具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。在具有不飽和鍵之原子處的取代基可能時可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純幾何異構(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋物或其混合物。
異構體之任何所得混合物可基於組分之物理化學差異分離成純或實質上純幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋物，例如藉由層析法及/或分步結晶。
最終產物或中間物的任何所得外消旋物可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其與光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽的分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))使用對掌性吸附劑解析。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物效應及特性的鹽，其生物學或其他方面通常不會不合需要。在許多情形中，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴化物、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可由無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物。特定有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
可藉由習知化學方法自母體化合物、鹼性或酸性部分合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸形式之此等化合物與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使游離鹼形式之此等化合物與化學計量之量的適當酸反應而製備。該等反應通常在水或有機溶劑、或兩者之混合物中進行。一般而言，若可行，則需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文給出之任何化學式亦欲代表化合物之未經標記形式以及同位素標記形式。舉例而言，本文任何化學式中由「H」表示之任何氫欲表示氫之所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文任何化學式中由「C」表示之任何碳欲表示碳之所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；由「N」表示之任何氮欲表示氮之所有同位素形式(例如14N、15N)。包括於本發明中之同位素的其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯的同位素，諸如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之多種同位素標記化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。在一個實施例中，本文化學式中之原子以其天然豐度出現。在另一實施例中，一或多個氫原子之2H可增濃；及/或一或多個碳原子之11C、13C或14C可增濃；及/或一或多個氮之14N可增濃。該等同位素標記化合物適用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。同位素標記之本發明化合物及其前藥一般可藉由進行流程或下文所述之實例及製備中所揭示之程序，藉由以容易獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑而製備。
此外，經較重同位素、尤其氘(亦即2H或D)增濃可獲得某些治療優勢，其係由較高代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或減少之劑量要求)或改良之治療指數所產生。應理解，此情形中之氘視為式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物的取代基。該較重同位素、尤其氘的濃度可由同位素增濃因數界定。如本文所用之術語「同位素增濃因數」意謂同位素豐度與指定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示為氘，則該化合物中各指定氘原子的同位素增濃因數為至少3500(各指定氘原子上52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
同位素增濃之式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或與隨附實例及製備中所述者類似的方法使用適當同位素增濃試劑代替先前採用之非增濃試劑而製備。
本發明的醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代的彼等溶劑合物。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或接受體之基團的本發明化合物(亦即式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物)可能能夠與適合共晶體前體形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共同熔融或在結晶條件下使式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物與共晶體前體在溶液中接觸及分離藉此形成之共晶體。適合共晶體前體包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明另外提供包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的共晶體。
如本文所用，如熟習此項技術者已知，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參看例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版. Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則亦預期在治療或醫藥組合物中使用該載劑。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等的本發明化合物之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時，有效地實現以下效果的本發明化合物之量：(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)可藉由抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11而得到改善、或(ii)與中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性相關、或(iii)特徵為異常中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性的病狀、病症或疾病或其症狀；或(2)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性；或(3)降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質投與時，有效地至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11活性或至少部分降低或抑制中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11表現的本發明化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制」係指降低或抑制既定病狀、症狀或病症或疾病，或生物活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或降低疾病或至少一種其臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者無法辨識之參數。在另一實施例中，「治療」係指以身體(例如穩定可辨識症狀)、生理(例如穩定身體參數)方式或其兩者調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症的發作或發展或進展。
如本文所用，若個體在生物學、醫學或生活品質上將受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文另外指出或上下文明顯矛盾，否則本發明上下文(尤其申請專利範圍之上下文)中所用之術語「一」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指出或上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。本文提供之任何及所有實例或例示性措辭(例如「諸如」)的使用僅意欲更好地闡明本發明且不對另外主張之本發明範疇構成限制。
本發明化合物以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼基團與酸基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供活體內轉化成本發明化合物的本發明化合物之前藥。前藥為在前藥投與至個體之後經活體內生理學作用(諸如水解、新陳代謝及其類似作用)化學改質成本發明化合物的活性或非活性化合物。熟習此項技術者亦熟知前藥製備及使用中所涉及之適用性及技術。前藥在概念上可劃分為兩個非獨佔式類別：生物前驅物前藥及載劑前藥。參看The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth編,Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅物前藥為非活性或相較於相應活性藥物化合物具有低活性的化合物，其含有一或多個保護基且藉由新陳代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。載劑前藥為含有例如改良作用部位之吸收及/或局部傳遞的輸送部分的藥物化合物。該載劑前藥需要藥物部分與輸送部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性的或比藥物化合物活性低，且釋放之任何輸送部分可接受地無毒。對於輸送部分欲增強吸收之前藥而言，輸送部分之釋放通常應快速。在其他情形中，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。載劑前藥可例如用於改良以下特性中之一或多者：增加之親脂性、增加之藥理作用持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應、及/或藥物調配物之改良(例如穩定性、水溶性、非所要感官或生理化學特性之抑制)。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)酯化(a)羥基，或用親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)酯化(b)羧酸基來提高親脂性。
例示性前藥為例如游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。適合前藥通常為可藉由在生理條件下溶劑分解而轉化成母體羧酸的醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苯甲基酯、單取代或二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如特戊醯基氧基甲酯及此項技術中習知使用之類似物。此外，胺已被遮蔽為芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶活體內裂解，釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已用N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羥基已遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。
一般合成流程：
本發明化合物可使用以下流程、實例中所述之方法及藉由使用此項技術中公認之技術合成。本文所述之所有化合物以化合物形式包括於本發明中。可根據流程1-3中所述方法中之至少一種合成本發明化合物。
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則只有不是本發明化合物之特定所要最終產物之組分的容易移除之基團才稱為「保護基」。該等保護基對官能基之保護、保護基本身及其裂解反應例如描述於標準參考文獻中，諸如J. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,第3版,Wiley,New York 1999。
可以本身已知的方式製備具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽。舉例而言，具有酸基團之本發明化合物之鹽可例如藉由以金屬化合物(諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、相應鈣化合物或氨或適合有機胺處理化合物而形成，較佳使用化學計量之量或僅少量過量的成鹽劑。以慣用方式，例如藉由以酸或適合陰離子交換試劑處理化合物而獲得本發明化合物之酸加成鹽。可例如藉由以例如弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由以離子交換劑處理而形成含有酸及鹼成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽。
可以慣用方式將鹽轉化成游離化合物；可例如藉由以適合酸及酸加成鹽處理，例如以適合鹼性試劑處理來轉化金屬鹽及銨鹽。
可根據本發明獲得之異構體混合物可使用本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由分配於多相溶劑混合物之間、再結晶及/或層析(例如矽膠層析或藉由例如逆相管柱上之中壓液相層析)分離法來分離，且外消旋物可例如藉由與光學純成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由用光學活性管柱材料層析分離如此獲得之非對映異構體混合物來進行分離。
中間物及最終產物可根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(再)結晶法及其類似方法處理及/或純化。
以下一般適用於本文之上文及下文所述的所有方法。
所有上述方法步驟均可在本身已知的反應條件(包括特定提及者)下，在無溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且溶解其之溶劑或稀釋劑)存在下或慣常在溶劑或稀釋劑存在下，在無或有催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式)存在下，視反應性質及/或反應物在低溫、常溫或高溫下之性質而定，例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如-80℃至-60℃下、室溫下、-20℃至40℃下或回流溫度下，在大氣壓下或密閉容器中，適當時在壓力下，及/或在惰性氛圍中，例如在氬氣或氮氣氛圍下進行。
在反應之所有階段，例如類似於「其他方法步驟」下所述之方法，所形成之異構體混合物可分離成個別異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離成任何所要異構體混合物，例如外消旋物或非對映異構體之混合物。
除非方法描述中另外指出，否則可選出適用於任何特定反應之溶劑的溶劑包括特定提及者，或例如水；酯，諸如低碳烷酸低碳烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液體芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分溶之處理中。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形式。
本發明亦關於以下形式之方法，其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中在反應條件下形成起始物質或其以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得之化合物且在原位將其進一步處理。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
通常，式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物可根據下文提供之流程1至16製備。
本發明之式I、II或III化合物(其中B1為NHC(O)且R3為A1-C(O)X1)可藉由水解中間物A至C(其中X、X1、A1、A3、R1、R2、R5、環C、s及n具有上文式I之定義；且P1及P2為選自(但不限於)以下之適當保護基：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苯甲基或苯甲基)製備。
本發明之式I或III化合物(其中B1為C(O)NH且R3為A1-C(O)X1)可藉由水解中間物D、E或F(其中X、X1、A1、A3、R1、R2、R5、環C、s及n具有上文式I之定義；且P1及P2可為選自(但不限於)以下之適當保護基：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苯甲基或苯甲基)製備。
本發明之式I、II或III化合物(其中R3為A2-R4)可藉由水解中間物G(其中A2、R1、R2、R4、R5、環C、s及n具有上文式I之定義；A3為CH2或不存在，且P1可為選自(但不限於)以下之適當保護基：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苯甲基或苯甲基)製備。
標準方法可應用於使用選自(但不限於)NaOH、KOH或LiOH之鹼或選自(但不限於)TFA、HCl或BCl3之酸水解中間物A至H。當P1或P2為苯甲基或甲氧基苯甲基時，較佳脫除保護基方法為在氫氣下在諸如(但不限於)鈀/碳之催化劑存在下氫化。
中間物A、B、C或G可使用以下方法製備，其包含：使中間物I或J(其中X、P1、R1、R2、R5、環C、s及n如上文所述且A3為CH2或不存在)：
與中間物K、L或M(其中X1、A1、A2、R4及P2如上文所述)縮合。
可應用已知縮合方法，包括(但不限於)使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑將中間物K、L或M轉化成其相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物K、L或M轉化成混合酸酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在下使酸鹵化物或混合酸酐與中間物I或J反應。或者，可使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在下使中間物K、L或M與I或J偶合。
流程1說明藉由使中間物J與酸酐反應合成中間物C：
中間物J或其鹽根據美國專利US 5,217,996或WO 2008083967中所述之途徑製備，其中P1為烷基或苯甲基且R1、R2、R5、A3、環C、s及n如上文式I、II、III或IV所定義。
中間物G(其中R4為四唑)可根據流程1A合成：
其中A2、R1、R2、R4、R5、P1、P2、環C、s及n如先前上文所定義且A3為CH2或不存在。
在步驟1a中，中間物J與適當羧酸使用選自(但不限於)DCC、EDCI、PyBOP或BOP之標準偶合試劑，在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在下反應；繼之以在步驟1c中使用選自(但不限於)NaOH、KOH或LiOH之鹼或選自(但不限於)TFA或HCl之酸移除P2保護基，或在氫氣下以諸如(但不限於)鈀/碳之催化劑氫化。或者，中間物J與適當酸酐在選自(但不限於)吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下反應(步驟1b)；繼之以使用如Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,1513中所述之類似方法將羧酸轉化成四唑(步驟1b)。
中間物D、E、F或G可使用以下方法製備，包含：使中間物N或Q(其中X、P1、R1、R2、A3、R5、環C、s及n如上文所定義)；
與中間物R、S或T(其中X1、A1及P2具有如上文所定義之含義)縮合。
可應用已知縮合方法，包括(但不限於)使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑將中間物N或Q轉化成酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑將中間物N或Q轉化成混合酸酐，繼之以使酸氯化物或混合酸酐與中間物R、S或T在有或無諸如三級胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在下反應；或者，中間物N或Q可與中間物R、S或T使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之試劑在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚存在下偶合。
可根據以下流程2中所述之一般程序製備中間物N或Q(其中A3不存在)：
其中R1、R2、R5、X及n如上文所定義且其中m=0或1；P1為選自(但不限於)氫、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、四氫呋喃基、苯甲基、烯丙基或苯基之保護基；R6為例如氫、甲基、乙基、異丙基、苯甲基或苯基；R7及R8獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、苯甲基或苯基。Y係選自(但不限於)氯、溴、碘、苯并三唑氧基、吡錠、N,N-二甲基胺基吡錠、五氟苯氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、-OCO2Me、-OCO2Et、第三丁氧羰基或-OCC(O)O-異丁基。
在步驟(2a)中，可使用標準方法製備相應酸鹵化物，諸如使用亞硫醯二氯、乙二醯氯；或可使用製備混合酸酐或醯基吡錠陽離子之標準方法，諸如在有或無吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在下使用特戊醯氯與三級胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)、在有或無吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在下使用2,4,6-三氯苯甲醯氯與三級胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)、或在有或無吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在下使用ClC(O)O-i-Bu與三級胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)；或可使用製備活性酯之標準方法，諸如在偶合劑(例如DCC、EDCI)或BOP存在下使用1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚。
在步驟(2b)中，可採用製備N-醯基噁唑啶酮(m=0)之標準方法。此化學處理之說明性實例在Aldrichchimica Acta 1997,第30卷，第3頁-第12頁及其中之參考文獻中闡述；或可採用製備N-醯基氧氮雜環己烷酮(m=1)之標準方法。此化學處理之說明性實例在Organic and Biomolecular Chemistry 2006,第4卷，第14號，第2753頁-第2768頁中闡述。在步驟(2c)中，可採用烷基化之標準方法。說明性實例在Chemical Reviews 1996,96(2),835-876及其中之參考文獻中闡述。在步驟(2d)中，可採用裂解N-醯基噁唑啶酮或N-醯基氧氮雜環己烷酮之標準方法。此化學處理之說明性實例在Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3頁-第12頁及其中之參考文獻中闡述。
可根據下文流程3、4或5中所述之一般程序製備中間物I或J：流程3描述中間物I或J之合成，其中A3不存在。
其中R1、R2、R5、X、環C、s及n如上文所定義且其中P3為選自(但不限於)以下之保護基：第三丁基、苯甲基、三苯基氧膦基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、烷氧羰基、乙醯基或三氟乙醯基。
在步驟(3a)中，可採用引入胺部分之標準方法，諸如使用：經使用亞硫醯二氯(或ClCO2R9)、NaN3(或TMSN3)及R10OH(其中R9及R10為氫、甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苯甲基或4-甲氧基苯甲基)之相應醯疊氮形成同時處理或逐步處理；或經使用DPPA及R10OH(其中R10如上文所定義)之相應醯疊氮形成同時處理或逐步處理；或轉化成相應羧醯胺，繼之以NH3相等物處理及以LTA或超價碘試劑(例如PIDA、PIFA、PhI(OH)OTs、PhIO)及R10OH(其中R10如上文所定義)同時處理或逐步處理的標準方法；或轉化成相應羧醯胺及以Br2及MOH(其中M在本文中定義為例如Na、K、Ba或Ca)同時處理或逐步處理的標準方法；或轉化成相應羧醯胺及以MOZ或NaBrO2(其中Z如本文定義為例如Cl或Br)處理的標準方法；或轉化成相應羧醯胺且以Pb(OAc)4及R10OH(其中R10如上文所定義)處理的標準方法；或轉化成相應羥肟酸，繼之以H2NOH或H2NOTMS處理及以Ac2O、Boc2O、R11COCl、R11SO2Cl、R11PO2Cl(其中R11如本文定義為例如Me、Et、tBu或苯基)、亞硫醯二氯、EDCI、DCC或1-氯-2,4-二硝基苯在有或無鹼(例如吡啶、Na2CO3水溶液、三乙胺、DIPEA)存在下處理及在鹼(例如DBU、ZOH、DIPEA)存在下以R10OH(其中R10及Z如上文所定義)處理的標準方法。
在步驟(3b)中，可應用移除P3保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH鹼性水解，使用TFA或HCl酸性水解，或在氫氣下使用鈀/碳氫化。此合成流程可用於合成中間物I或J，其中A3為CH2。
流程4描述中間物I或J之替代合成，其中A3不存在：
其中LG為選自(但不限於)以下之離去基團：Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。在步驟(4a)中，可採用用於阿恩特-艾斯特爾特同系化(Arndt-Eistert homologation)之標準方法。此化學處理之說明性實例在「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或近似闡述。在步驟(4b)中，可採用烷基化之標準方法，諸如在諸如LDA、NHMDS、LHMDS或KHMDS之鹼存在下使用R1LG。在步驟(4c)中，可採用保護羧酸之標準方法，諸如使用TMSCHN2(用於甲酯)、P1LG/鹼(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亞硫醯二氯(或乙二醯氯)/R10OH、DCC(或EDCI)/DMAP/R10OH、BOP/R10OK(或R10ONa)、(R10O)2CHNMe2、CDI/DBU/R10OH(其中R10具有與上文所定義相同之含義)、或異丁烯/H2SO4(用於第三丁酯)。
在步驟(4d)中，可應用鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)之標準方法，諸如使用鈀(或鎳)物質[例如Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]、鹼(例如KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)及(R2)n-PhB(OH)2[或(R2)n-PhBF3K]。
在步驟(4e)中，可應用移除P3保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH鹼性水解，使用TFA或HCl酸性水解，或在氫氣下使用鈀/碳氫化。合成流程4可用於合成中間物I或J，其中A3為CH2。
流程5說明中間物J之合成，其中A3為CH2，其適用於製備式I或II化合物。
以諸如(但不限於)氫化二異丁基鋁之還原劑還原經保護之胺基酸酯來製備醛5-a。保護基P3可選自(但不限於)Boc或Cbz且基團Y可選自(但不限於)鹵素或三氟甲磺酸鹽。藉由諸如(但不限於)維蒂希反應(Wittig reaction)之方法採用諸如(但不限於)三苯基鏻偶極體之適當磷試劑自中間物5-a製備中間物5-b。藉由諸如(但不限於)鈴木反應之方法，採用諸如(但不限於)芳基-或雜芳基酸或芳基-或雜芳基酸酯之反應物，藉由鈀(0)錯合物(諸如(但不限於)肆(三苯膦)鈀或二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)催化，自中間物5-b製備經取代之聯苯中間物5-c。在諸如(但不限於)鉑/碳或氧化鉑之催化劑存在下，在大氣壓或高溫下，藉由氫化使中間物5-c之烯烴還原獲得中間物5-d。或者，可使用諸如(但不限於)專利公開案WO 2008031567中所述者的對掌性催化劑及配位體進行還原。可使用選自(但不限於)TFA或HCl之酸，或使用諸如(但不限於)鈀/碳之催化劑在氫氣下氫化產生中間物J，以移除保護基P3。
或者，可遵照Tetrahedron Letters,2008,第49卷，第33號，第4977-4980頁中直接或近似闡述之合成途徑，且藉由Organic Letters,2002,第4卷，第22號，第3803-3805頁中闡述之方法將所獲得之酸轉化成經取代之聯苯，製備中間物I或J。
或者，可遵照Tetrahedron: Asymmetry,2006,第17卷，第2號，第205-209頁中直接或近似闡述之合成途徑製備中間物I或J。
或者，可藉由曼尼希反應(Mannich reaction)之方法製備中間物I或J。此化學處理之說明性實例在「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或近似闡述。
或者，可藉由烯醇化物加成製備中間物I或J。此化學處理之說明性實例在「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或近似闡述。
或者，可藉由氮雜-麥可反應(aza-Michael reaction)之方法製備中間物I或J。此化學處理之說明性實例在「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或近似闡述。
或者，可遵照Synlett,2006,第4號，第539-542頁中直接或近似闡述之合成途徑製備中間物I或J。
流程6說明式I或III化合物或其鹽的合成，其中B1為NHC(O)，環C為苯基，s為0，X為OH且R3為A1C(O)X1，其中X1為-O-C1-7烷基。
根據流程5中所述之方法，將式6-a化合物轉化成式I或III化合物，其中B1為NHC(O)，X為OH且R3為A1C(O)X1，其中X1為-O-C1-7烷基或其鹽，其中R1、A1、R2及n如式I中所定義。在催化劑及鹼存在下，式6-a化合物與酸6-b或其酯一起經歷鈴木偶合反應，產生式6-c化合物或其鹽。鈴木偶合反應為此項技術中所熟知且使用標準程序進行。鈴木偶合反應之實例描述於本說明書中之範例部分。可用於偶合之鈀催化劑之實例為PdCl2(dppf)2.CH2Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或如流程4之步驟(4d)中所述之其他催化劑。可用於偶合之鹼的實例為Na2CO3、K2CO3、K3PO4或流程4之步驟(4d)中所述的其他鹼。鈴木偶合反應可在溶劑中進行。溶劑之實例為DME、DMF、CH2Cl2、乙醇、甲醇、二噁烷、水或甲苯，或其混合物。鈴木條件之一個實例為Pd(PPh3)2Cl2及Na2CO3。在一個實施例中，溶劑為水或THF或其混合物。
化合物6-c或其鹽(其中R1、R2及n如式I或III中所定義)接著水解產生胺6-d或其鹽。水解可在酸性條件下進行。水解條件之實例為HCl水解，其產生化合物6-d之鹽酸鹽。HCl水解可在溶劑中進行。溶劑之實例為二噁烷、水或THF或其混合物。舉例而言，HCl水解可使用含HCl水溶液之THF進行。
接著藉由在有或無鹼存在下，與式6-e之醯基氯反應，將胺6-d或其鹽轉化成式I或III化合物，其中B1為NHC(O)，X為OH且R3為A1C(O)X1，其中X1為-O-C1-7烷基或其鹽，其中R1、A1、R2及n如式I或III中所定義。鹼之實例為NaOH、Na2CO3、K2CO3、KOH、LiOH或上文所述用於中間物I或J與酸鹵化物反應之其他鹼。醯胺形成可在溶劑中進行。溶劑之實例為水、乙腈、THF或其混合物。
舉例而言，化合物6-d之HCl鹽可與式6-e之醯基氯在NaOH及Na2CO3存在下反應。溶劑之實例為乙腈與水之混合物。
可根據流程7中所述之方法自式7-a化合物製備式6-e化合物。
式7-a化合物與X1H(其中X1為-O-C1-7烷基)反應產生酸7-b或其鹽。反應可在溶劑中進行。溶劑之實例為甲苯、本或其混合物。在一個具體實例中，溶劑為甲苯。試劑X1H之實例為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。式7-b化合物接著藉由與亞硫醯二氯、乙二醯氯或磺醯氯反應轉化成醯基氯6-e。
可如流程8中所述合成式I或III化合物或其鹽(其中B1為NHC(O)，環C為苯基，s為0，X為-O-C1-7烷基且R3為A1C(O)X1，其中X1為-OH且其中R1、A1、R2及n如式I或III中所定義)：
式6-c化合物或其鹽(其中R1、R2及n如式I或III中所定義)藉由與XH在酸性條件下反應轉化成式8-a化合物或其鹽；其中R1、R2及n如式I或III中所定義，且X為-O-C1-7烷基。XH之實例為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
如流程6中所述製備式6-c化合物或其鹽。
化合物8-a接著藉由與酸酐試劑7-a反應轉化成式I或III化合物或其鹽，其中B1為NHC(O)，X為-O-C1-7烷基且R3為A1C(O)X1，其中X1為-OH。視情況而言，可在流程8之最後步驟中使用鹼。鹼之實例為NaOH、Na2CO3、K2CO3、KOH、LiOH或上文所述用於中間物H或I與混合酸酐反應之其他鹼。在一個特定實例中，在乙酸異丙酯存在下進行式8-a化合物與式7-a之酸酐的反應。實例1-1、1-2、1-4、1-5、1-6、1-10、1-14之本發明化合物及其類似物可根據流程6、7及8製備。
流程9說明式I、II或III中任一種之化合物的合成，其中R3為A1-C(O)X1且A1為直鏈C1-4伸烷基，其中一個碳置換為氮原子或A1為雜環基或雜芳基。
藉由在諸如(但不限於)吡啶、三乙胺及二異丙基乙胺之鹼存在下，與異氰酸烷基酯(其中P2為烷基或苯甲基且AK為烷基)反應，自中間物J製備表示為化合物9-a之式I、II或III中任一種之化合物(其中R3為A1-C(O)X1且A1為直鏈C1-4伸烷基，其中一個碳置換為氮原子)。或者，使用諸如(但不限於)三光氣之試劑，在諸如(但不限於)NaHCO3之鹼存在下，將中間物J轉化為異氰酸酯9-b。藉由在諸如(但不限於)NaHCO3之鹼存在下使化合物9-b與適當經保護胺基酸反應，製備表示為化合物9-c之經取代類似物。類似地，自化合物9-b與經保護環狀胺基酸(其中B為雜環基或雜芳基且羧酸酯基可在未經雜原子佔據之任何位置處連接)的反應製備表示為化合物9-d之式I、II或III中任一種之化合物(其中A1為含有氮原子之雜環基或雜芳基，氮原子鍵連於C(O)NH醯胺鍵)。藉由標準水解方法使用諸如(但不限於)NaOH或LiOH之鹼將化合物9-a至9-d轉化成其相應羧酸(P1、P2=H)。在環境溫度或高溫下進行水解反應。當P1或P2為苯甲基時，脫除保護基之較佳方法為在諸如(但不限於)鈀/碳存在下，在環境壓力或高壓下氫化。
流程10說明中間物H之合成，其中A3為NRe。可根據流程1中所述之以下一般程序製備中間物H，其中A1、P1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、s及n如上文所定義。
在步驟1a中，可藉由使中間物10-a(其中P3為選自(但不限於)第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、茀基甲氧羰基、苯甲基或甲氧基苯甲基之適當保護基且其中LG1為選自(但不限於)鹵基(例如溴、氯或碘)或三氟甲烷磺醯氧基之離去基)與中間物10-b(其中R2及n如上文所述且其中BG為選自(但不限於)酸、三氟硼酸酯或酸酯之適當基團)交叉偶合製備中間物10-c。可應用已知偶合方法，包括使用鈀物質(諸如(但不限於)Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2)與膦配位體(諸如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3)及鹼(諸如(但不限於)Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu)使中間物10-a與中間物10-b鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)。
在步驟2a中，可藉由適當保護中間物10-c(其中P5為保護基，諸如(但不限於)第三丁基、甲基、苯甲基、茀基甲基、烯丙基或甲氧基苯甲基)；繼之以適當脫除P4基團，製備中間物10-d。舉例而言，在P4為第三丁氧羰基之情形中，可在諸如第三丁基甲基醚、THF、二噁烷及/或乙酸異丙酯之適當溶劑中使用HCl進行脫除保護基。
在步驟3a中，可藉由使中間物10-d(其中R2、R5、R6、s、m及P5如上文所定義)與中間物10-e(其中R1及P1如上文所定義且其中LG2為選自(但不限於)三氟甲烷磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、甲烷磺醯氧基、碘、溴及氯之離去基)反應，繼之以使用適當方法脫除P5，製備中間物10-g。舉例而言，當P5為烯丙基時，可在適當溶劑中使用催化劑量之Pd0(例如Pd(PPh3)4)進行脫除保護基。或者，可藉由使中間物10-d與中間物10-f(其中R1及P1如上文所定義)反應，繼之以使用適當方法脫除P5，製備中間物10-g。可應用已知偶合方法，包括使用諸如(但不限於)三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K2CO3之鹼以中間物10-e使中間物10-d烷基化；或在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用還原試劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)還原之條件下，以中間物10-f使中間物10-d還原性胺化之條件。
在步驟4a中，可藉由使中間物10-g(其中P1、R1、R2、Re、R6、s及n如上文所述)與中間物10-h(其中A2、R4及Rd如上文所述)偶合，製備中間物H。可應用已知偶合方法，包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑使中間物10-g轉化成相應噁唑啶-2,5-二酮，使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑使中間物10-g轉化成相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基、2,4,6-三氯苯甲醯氯或丙基膦酸酐環狀三聚體(T3P)之試劑使中間物10-g轉化成相應混合酸酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K2CO3之鹼存在下使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物10-h反應。或者，可在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑存在下，使用包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻(BOP)之肽縮合試劑，使中間物10-g與中間物10-h偶合。
流程11說明中間物N之合成，其中A3為NRe且環C為苯基。亦可根據流程11中所述之以下程序製備中間物N或10-g，其中BG、LG1、LG2、P1、P5、R1、R2、R5、Re、s及n如上文所定義。
在步驟1b中，可藉由使中間物11-a(其中LG1、R5、R6、s及P5如上文所述)與中間物10-e(其中R1、P1及LG2如上文所述)反應，繼之以適當脫除保護基P5，製備中間物11-b。或者，可藉由使中間物11-a與中間物11-f(其中P1及R1如上文所述)反應，繼之以使用適當方法脫除保護基P5，製備中間物11-b。可應用已知反應方法，包括使用諸如(但不限於)三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K2CO3之鹼以中間物11-e使中間物11-a烷基化；或在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用還原試劑(例如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)還原之條件下，以中間物11-e使中間物11-a還原性胺化之條件。
在步驟2b中，可藉由使中間物11-b(其中LG1、P1、R5、Re、R1及s)與中間物10-b(其中BG、n及R2如上文所述)交叉偶合製備中間物10-g或N。可應用已知偶合方法，包括使用鈀物質(諸如(但不限於)Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd(OAc)2)與膦配位體(諸如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3)及鹼(諸如(但不限於)Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu)使中間物10-b與中間物11-b鈴木-宮浦偶合。
亦可根據流程12中所述之以下一般程序製備中間物11-b，其中LG1、P1、P5、R5、Re、R1及s如上文所述。
在步驟1c中，可藉由以中間物12-b(其中P1、Re及R1如上文所述)還原性胺化中間物12-a(其中LG1、R5、s及P5如上文所述)，製備中間物11-b。可採用已知還原性胺化方法，包括諸如(但不限於)以下之條件：在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用諸如(但不限於)NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN之試劑還原。可根據報導之程序製備中間物12-a。此化學處理之說明性實例闡述於WO 2006015885中。
亦可根據流程13中所述之以下一般程序製備中間物10-g或N(其中A3為NRe且環C為苯基)，其中m、P1、P5、R1、Re、R5及R2如上文所述。
在步驟1d中，可藉由以中間物12-b(其中P1、Re及R1如上文所述)還原性胺化中間物13-a(其中n、P5、R5、Re、s及R2如上文所述)，製備中間物10-g。可採用已知還原性胺化方法，包括諸如(但不限於)以下之條件：在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用諸如(但不限於)NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN之試劑還原。可根據報導之程序製備中間物12-b。此化學處理之說明性實例闡述於WO 2006015885中。
亦可根據流程14中所述之以下程序製備中間物H(其中A3為NRe)，其中A2、LG2、P1、P4、R1、R2、R5、Re、Rd、s及n如上文所述。
在步驟1e中，可藉由使中間物10-c與中間物10-h偶合製備中間物14-a。可應用已知偶合方法，包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑使中間物10-c轉化成相應噁唑啶-2,5-二酮，使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑使中間物10-c轉化成相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物10-c轉化成相應混合酸酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K2CO3之鹼存在下使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物10-h反應且適當脫除P2保護基。或者，可在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑存在下，使用包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻(BOP)之肽縮合試劑，繼之以適當脫除P4保護基，使中間物10-c與中間物10-h偶合。
在步驟2e中，可藉由使中間物14-a與中間物10-e(其中LG2如上文所述)反應製備中間物H。或者，可藉由使中間物14-a與中間物10-f反應製備中間物A。可應用已知反應方法，包括使用諸如(但不限於)三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K2CO3之鹼以中間物10-e使中間物14-a烷基化；或在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用試劑(諸如(但不限於)NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)還原之條件下，以中間物10-f使中間物14-a還原性胺化。
亦可根據流程15中所述之以下程序製備中間物H(其中A3為NRe且環C為苯基)，其中A2、BG、LG1、P1、R1、R2、R4、R5、Re、Rd、s及n如上文所述。
在步驟1f中，可藉由使中間物11-b(其中LG1、P1、Re、R5、s及R1如上文所述)與中間物10-h偶合製備中間物15-a。可應用已知偶合方法，包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑使中間物11-b轉化成相應噁唑啶-2,5-二酮，使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑使中間物11-b轉化成相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物11-b轉化成相應混合酸酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K2CO3之鹼存在下使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物10-h反應。或者，可在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑存在下，使用包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻(BOP)之肽縮合試劑，使中間物11-b與中間物10-h偶合。
在步驟2f中，可藉由使中間物15-a(其中A2、LG1、P1、R1、R4、R5、R2、Rd、n、s及Re如上文所述)與中間物10-b(其中R2、m及BG如上文所述)交叉偶合製備中間物H。可應用已知偶合方法，包括使用鈀物質(諸如(但不限於)Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd(OAc)2)與膦配位體(諸如PPh3、dppf、PCy3或P(t-Bu)3)及鹼(諸如(但不限於)Na2CO3、K3PO4、K2CO3、KF、CsF、NaO-t-Bu或KO-t-Bu)使中間物15-a與中間物10-b鈴木-宮浦偶合。
亦可根據流程16中所述之以下程序製備中間物15-a，其中A2、LG1、LG2、P1、P4、R1、R2、R4、R5、Re、Rd、s及n如上文所述。
在步驟1g中，可藉由使中間物10A(其中P4、R5、Re、s及LG1如上文所述)與中間物10-h(其中A2、R4及Rd如上文所述)偶合，繼之以適當脫除保護基P 4 ，製備中間物16-a。可應用已知偶合方法，包括(但不限於)使用諸如三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯或碳酸二丁二醯亞胺酯之試劑使中間物10-a轉化成相應噁唑啶-2,5-二酮，使用諸如亞硫醯二氯或乙二醯氯之試劑使中間物10-a轉化成相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物10-a轉化成相應混合酸酐，繼之以在有或無諸如三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)或K2CO3之鹼存在下使噁唑啶-2,5-二酮、酸鹵化物或混合酸酐與中間物10-h反應。或者，可在有或無諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或二甲基胺基吡啶之試劑存在下，使用包括(但不限於)二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶-鏻(PyBOP)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻(BOP)之肽縮合試劑，使中間物10-a與中間物10-h偶合。
在步驟2g中，可藉由使中間物15-a(其中A2、LG1、R4、R5、Re、s及Rd如上文所定義)與中間物10-e(其中R1、P1及LG2如上文所定義)反應，製備中間物16-a。或者，可藉由使中間物16-a(其中A2、LG1、R4、R5、Re、s及Rd如上文所定義)與中間物10-f(其中R1及P1如上文所述)反應，製備中間物14A。可應用已知反應方法，包括使用諸如(但不限於)三級胺(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)、吡啶或K2CO3之鹼以中間物10-f使中間物16-a烷基化；或在諸如鈀/碳之催化劑存在下氫化或在有或無諸如乙酸、TFA或Ti(i-PrO)4之酸存在下使用試劑(諸如(但不限於)NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN)還原之條件下，以中間物10-e使中間物16-a還原性胺化。
可根據流程10至16，藉由以相應雜芳基酸或雜芳基酸酯置換苯基酸或苯基酸酯10-b合成中間物H(其中環C為雜芳基)。
本發明另外包括本發明方法之任何變體，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行其餘步驟，或其中在反應條件下現場形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純對映體形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知的方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其係用於預防、改善或治療顯影劑引起之腎病變。醫藥組合物可針對特定投與途徑調配，諸如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，本發明之醫藥組合物可製備為固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、藥丸、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，包含活性成分以及
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦如此
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；及/或
e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法包覆薄膜衣或腸溶包衣。
用於經口投與之適合組合物包括有效量之本發明化合物，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式。根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備欲用於經口用途之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥學上精緻及可口的製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻雜。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經塗覆或經已知技術塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時段的持續作用。舉例而言，可採用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用之調配物可呈活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊形式，或呈活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油之油介質混合的軟明膠膠囊形式。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其它治療上有價值之物質。該等組合物係分別根據習知混合、粒化或塗覆法製備，且含有約0.1-75%或含有約1-50%活性成分。
用於經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物及適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助通過主體皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底元件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集層、視情況選用之用於以受控且預定之速率經長時間段將化合物傳遞至主體皮膚的速率控制障壁，及用於將裝置緊固於皮膚之構件。
用於局部施用(例如對皮膚及眼睛)之適合組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統尤其適於皮膚施用。因此，其尤其適用於此項技術中熟知之局部(包括化妝)調配物。該等物質可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂))，或來自使用或不使用適合推進劑之壓力容器、泵、噴灑器、霧化器或噴霧器的氣溶膠噴霧呈遞形式便利地傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可能促進一些化合物降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕氣條件下製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知可防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供包含一或多種使作為活性成分之本發明化合物之分解速率降低之試劑的醫藥組合物及劑型。本文稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
用於本發明方法且為游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現有價值的藥理學特性，例如中性肽鏈內切酶EC 3.4. 24.11調節特性，例如如隨後部分中提供之活體外及活體內測試中所示且因此被指示用於治療、改善及/或預防顯影劑引起之腎病變。
自1997年以來，在日本，人類內源心房利尿鈉肽(ANP)輸注已用於急性失代償性心臟衰竭。Morikawa等人最近顯示，48小時輸注ANP能夠使經歷心臟導管插入術之風險人群的CIN發生率降低超過70%(Journal of the American College of Cardiology,第53卷，第12號,2009,1040-1046)。此研究之一般臨床基本原理亦基於外科文獻中之許多其他研究，該等研究顯示ANP輸注可降低手術後環境下之腎衰竭。ANP已顯示在顯影劑腎病變之犬模型中有效且可用作腎髓質流之調節劑以及腎小球過濾之增強劑。在用作腎髓質流之調節劑的情形中，腎髓質灌注之增加將抵消已知由於循環靜脈內顯影劑染料而出現的血管收縮。在用作腎小球過濾之增強劑的情形中，腎小球過濾之增強將增加流經腎小管之流體，減少顯影劑染料之過渡時間，且藉此減少腎小管上皮對高毒性染料之暴露。此外，已顯示ANP可增強腎小球系膜及間質細胞之抗增殖及抗纖維化概況，且亦可提供長期腎保護益處。由於尤其在腎臟中提高ANP，因此提出NEP抑制劑具有類似於ANP本身之益處。
內源心房利尿鈉肽(亦稱為心房利尿鈉因子；ANF)在哺乳動物中具有利尿劑、利尿鈉及血管舒張功能。天然ANF肽尤其藉由認為對應於酶中性肽鏈內切酶(NEP)EC 3.4.24.11之降解酶而經代謝失活，該降解酶亦負責例如使腦啡肽代謝失活。
中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶；心房肽酶；NEP)為含鋅之金屬蛋白酶，其使多種肽受質在疏水性殘基之胺基側裂解[參看Pharmacol Rev,第45卷，第87頁(1993)]。用於此酶之受質包括(但不限於)心房利尿鈉肽(ANP，亦稱為ANF)、腦利尿鈉肽(BNP)、met-及leu-腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮素-1及物質P。ANP為有效血管舒張劑及利尿鈉劑[參看J Hypertens,第19卷，第1923頁(2001)]。在正常個體中輸注ANP會導致尿鈉排泄及利尿的可再現的顯著提高，包括提高鈉排泄分數、尿流率及腎小球濾過率[參看J Clin Pharmacol,第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP循環半衰期短，且腎皮質膜中之NEP已顯示為負責降解此肽之主要酶[參看Peptides,第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP抑制劑(中性肽鏈內切酶抑制劑，NEPi)應尤其提高ANP腎含量，且因此適用於治療、改善及/或預防顯影劑引起之腎病變。
證明NEP抑制在顯影劑引起之腎病變中之功效的臨床研究
通常藉由在暴露於碘化靜脈內顯影劑之後比基線肌酸酐增加0.5 mg/dL及/或超過基線值25%來定義顯影劑引起之腎病變。與此肌酸酐增加有關的為腎小球濾過率(GFR)降低。最通常使用利用血清肌酸酐(亦即量測肌酸酐清除率)之等式估算GFR。舉例而言，使用以下等式量測GFR：
柯克勞夫-高爾特(Cockcroft-Gault)=(140-年齡)×體重×(0.85(若為女性))/72×血清肌酸酐(mg/dL)
MDRD(改善之飲食及腎臟疾病)=186×血清肌酸酐-1.154×年齡-0.203×(1.21(若為黑色人種))×(0.742(若為女性))
將在概念驗證型臨床試驗期間量測GFR，該試驗欲在經歷計劃之心臟導管插入術的慢性腎功能不全患者中進行。GPR值允許量測NEP抑制劑在治療顯影劑引起之腎病變中的功效。因為估算之GFR將血清肌酸酐視為其一個參數，所以其得到顯影劑引起之腎病變的比率的極佳近似值。欲在以NEP抑制劑成功治療患者時觀測到GFR增加。
在經歷心臟導管插入術之慢性腎功能不全患者的研究中，已顯示在0.042 μg/kg/min速率下的人類ANP輸注會使顯影劑引起之腎病變的發生率降低70%(Morikawa等人,Journal of American College of Cardiology,第53卷，第12號,2009,1040-1046)。在此研究中，未量測ANP活性之生物指標量度。
設計生物指標研究，且該研究涉及在患有慢性腎功能不全之個體中輸注人類ANP。所用之人類ANP劑量與顯示降低心臟導管插入術患者之顯影劑引起之腎病變發病率的功效的森川研究(Morikawa study)中所用的劑量相同。ANP輸注之藥物動力學及生物指標研究經設計以測定作為腎臟中ANP作用之指標的尿液cGMP增加程度。詳言之，尿液cGMP含量用作待由首次人體研究中之NEP抑制實現的目標。基於生物指標研究，接著選擇NEP抑制劑劑量來達到先前在人類ANP輸注研究中測定之尿液cGMP含量。
大 鼠中之腎功能評定 背景
在成年(約9個月大)雄性導管插入史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中藉由FITC-菊糖清除法評定本發明化合物(在經口0.1-100 mg/kg之有效劑量範圍內)對GFR之作用。對4至6隻大鼠各自投與本發明之NEP抑制劑(在經口0.1-100 mg/kg之有效劑量範圍中)或其媒劑(1 ml/kg 0.5%甲基纖維素(MC)+0.1% Tween 80)。在化合物或媒劑投與30分鐘後，靜脈內快速注射FITC-菊糖(10 mg/kg)。120分鐘後收集血液樣品以測定GFR(=D/AUC，其中D為FITC-菊糖之注射劑量且AUC為FITC-菊糖血漿濃度/時間關係下0至無窮大的面積)。
方 法 FITC-菊糖製備
藉由稱量FITC-菊糖粉末，將其添加至生理食鹽水(50 mg/ml)中，且將其在沸水中加熱直至溶解來製備螢光素異硫氰酸酯(FITC)-菊糖儲備溶液。過濾溶液，且透析隔夜以移除未結合之FITC。第二天，再次過濾透析液以將其滅菌。
動物準備
在研究前約1-2週，在異氟醚麻醉下將股骨動脈及靜脈導管植入大鼠體內。導管經彈簧繫栓/旋轉系統外向化，且裝有儀器之大鼠在專用籠中圈養。
活體內程序
在實驗當天，藉由經口管飼法向大鼠投與NEP抑制劑或其媒劑。30分鐘後，經靜脈導管投與FITC-菊糖(10 mg/kg靜脈內快速注射)。在FITC-菊糖注射後3、7、10、15、30、60、90及120分鐘時，自動脈導管抽取血液樣品用於測定血漿FITC-菊糖及化合物濃度。
在整個實驗過程中繼續監測動脈壓。
離體分析
連續稀釋FITC-菊糖之儲備溶液以產生標準曲線。亦稀釋及分析給藥溶液以確定所注射FITC-菊糖之確切量。使用分光光度計在485 nm激發頻率及530 nm發射頻率下在黑色96孔板上分析血漿樣品、標準樣品及給藥溶液樣品。藉由自標準曲線線性回歸來測定FITC-菊糖於血漿及給藥溶液中之濃度。由WinNonlin得出各大鼠之血漿濃度-時間曲線的FITC-菊糖AUC(0-無窮大)。以注射之劑量除以AUC計算各動物之GFR(FITC-菊糖清除率)。
媒劑處理大鼠之GFR為0.78±0.02(SEM)ml/min/100 g體重。NEP抑制劑處理之大鼠中的GFR比媒劑處理大鼠之GFR高22-37%。此等結果指示，在此大鼠模型中以經口0.1-100 mg/kg之有效劑量範圍單次注射本發明之NEP抑制劑不僅對腎臟安全，而且亦增大GFR，藉此支持人類之顯影劑引起之腎病變適應症。NEP抑制劑處理之大鼠對比媒劑處理之大鼠的動脈壓無變化，指示由化合物提高之GFR與血壓變化無關。
對於約50-70 kg之個體，用於預防、治療及/或預防顯影劑引起之腎病變的本發明之醫藥組合物或組合可為約1-1000 mg活性成分、或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg、或約1-50 mg活性成分的單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之種類、體重、年齡及個體狀況、顯影劑引起之腎病變病症的嚴重程度而定。一般熟習此項技術的醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需的各活性成分之有效量。
可在活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或其分離器官、組織及製劑證明上述劑量特性。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式腸內、非經腸、有利地靜脈內活體內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳至10-9莫耳濃度範圍內。活體內治療有效量可視投與途徑而定在約0.1-500 mg/kg或約1-100 mg/kg範圍內。
用於本發明方法之化合物的活性可藉由遵照活體外及活體內方法及/或藉由遵照此項技術中良好描述之活體外及活體內方法評定。參看A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U Biomol Screen. 2009年1月；14(1):1-9。
詳言之，可如下測定重組人類中性肽鏈內切酶(NEP,EC 3.4.24.11)之活體外抑制：重組人類中性肽鏈內切酶(在昆蟲細胞中表現且使用標準方法純化，最終濃度7 pM)與多種濃度之測試化合物一起在室溫下在含有150 mM NaCl及0.05%(w/v) CHAPS之10 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)中預培育1小時。藉由添加合成肽受質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH直至最終濃度0.7μM來開始酶反應。受質水解導致如Doering等人.(2009)所述藉助於FLT讀取器量測到PT14之螢光壽命(FLT)增加。在室溫下培育1小時(t=60 min)後測定化合物對酶活性之作用。IC50值對應於在無抑制劑存在下顯示量測之FLT值降低50%的抑制劑濃度，其使用非線性回歸分析軟體由抑制百分比對於抑制劑濃度的曲線圖計算。
使用測試分析(如上文所述)，本發明化合物展現下文提供之表1的抑制功效。
表1　化合物之抑制活性
已發現本發明化合物具有針對NEP在約0.01 nM至約10,000 nM範圍內的IC50值。用於本發明之化合物較佳具有等於或小於5000 nM之IC50。用於本發明之化合物更佳具有等於或小於1000 nM之IC50。
本發明化合物可在一或多種其他治療劑同時、或之前或之後投與。本發明化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與或與其他試劑在同一醫藥組合物中一起投與。
在一個實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變的方法，其包含向個體投與包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種其他治療劑且呈用於在療法中同時、單獨或依序使用之組合製劑形式的產品。
以用於本發明方法之組合製劑形式提供的產品包括包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與其他治療劑一起在同一醫藥組合物中，式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑呈各別形式(例如為套組形式)的組合物。
在一個實施例中，本發明係關於治療、改善或預防個體中顯影劑引起之腎病變的方法，其包含向個體投與包含式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種其他治療劑且呈用於在療法中同時、單獨或依序使用之組合製劑形式的醫藥組合物。視情況而言，用於本發明方法之醫藥組合物可包含如上文所述之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供用於本發明方法之套組，其包含兩種或兩種以上各別醫藥組合物，其中至少一者含有式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，套組包含用於單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔之小瓶或分隔之鋁箔封包。該套組之實例為通常用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之泡殼包裝。
本發明之套組可用於例如經口及非經腸投與不同劑型，以不同劑量間隔投與各別組合物，或相對於彼此滴定各別組合物。為了幫助順應性，本發明套組通常包含投藥指導。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可：(i)在醫師將組合產品拆包裝之前(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的情形中)；(ii)在即將投與之前由醫師自己(或在醫師指導下)；(iii)例如在依序投與本發明化合物與另一治療劑期間由患者自己一起用於組合療法中。
因此，本發明提供式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變，其中該藥物製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變之用途，其中該藥物與式I、II、II-A至II-S、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式I、II、II-A至I-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變的方法中，其中式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV、及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽經製備用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變之方法中的另一治療劑，其中該另一治療劑經製備以與式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變的方法中，其中式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV、及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑一起投與。本發明亦提供用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變之方法中的另一治療劑，其中該另一治療劑與式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變的用途，其中患者先前經另一治療劑治療(例如24小時內)。本發明亦提供另一治療劑用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變的用途，其中患者先前經式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一種之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療(例如24小時內)。
在一個實施例中，另一治療劑係選自腺苷-受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、抗氧化劑、抗細胞凋亡劑、MAP激酶抑制劑、前列環素或前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑、鐵螯合劑及多巴胺受體促效劑。
術語與第二試劑或治療「組合」包括共投與本發明化合物(例如式I、II、II-A至II-S、III、III-A至III-T、IV及IV-A至IV-D中任一者之化合物或本文另外描述之化合物)與第二試劑或治療；首先投與本發明化合物，隨後投與第二試劑或治療；及首先投與第二試劑或治療，隨後投與本發明化合物。
術語「第二試劑」包括此項技術中已知治療、預防或減輕顯影劑引起之腎病變症狀的任何試劑。
第二試劑之實例包括腺苷受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、抗細胞凋亡劑、抗氧化劑、MAP激酶抑制劑、前列環素或前列環素類似物、內皮素拮抗劑及多巴胺受體促效劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「腺苷-受體拮抗劑」包括甲基黃嘌呤、黃嘌呤生物鹼及其他黃嘌呤衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。實例包括茶鹼及咖啡鹼。
術語「抗細胞凋亡劑」包括已知或假設經多種細胞路徑預防漸進式細胞死亡的任何藥物。實例包括N-乙醯基胱胺酸、3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「抗氧化劑」包括已知或假設經多種細胞路徑預防產生反應性氧物質的任何藥物。實例包括維生素B、多酚、N-乙醯基胱胺酸、麩胱甘肽或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「MAP激酶抑制劑」包括已知或假設抑制有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶活性的任何藥物。實例包括PCT申請案第WO 2005/009973號之化合物。申請案化合物之實例為3-(5-胺基-4-苯甲醯基-吡唑-1-基)-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺；3-[5-胺基-4-(3-碘-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺；3-[5-胺基-4-(3-羥基甲基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺；3-[5-胺基-4-(3-羥基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺；3-[5-胺基-4-(4-甲基-苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺；及3-[5-胺基-4-(3-氰基苯甲醯基)-吡唑-1-基]-N-環丙基-4-甲基-苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。MAP激酶抑制劑之其他實例包括達馬莫德(Doramapimod)(BIBR-796)、VX-702、他匹莫德(Talmapimod)(SCIO-469)、GSK-1120212、BAY-86-9766及MSC-1936369B。
術語「前列環素或前列環素類似物」包括類二十烷酸及其合成類似物。實例包括依前列醇(epoprostenol)、曲普替尼(trepostinil)、依諾前列環素(iloprost)、昔洛前列環素(ciloprost)；或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「內皮素拮抗劑」包括已知或假設直接或間接預防結合內皮素受體或活化內皮素受體信號傳導的任何藥物。實例包括阿伏生坦(avosentan)、波生坦(bosentan)、斯塔生坦(sixtasentan)、安立生坦(ambrisentan)、阿曲生坦(atrasentan)、塔唑生坦(tazosentan)或其醫藥學上可接受之鹽。間接不活化內皮素受體信號傳導之實例包括鬆弛素或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「多巴胺受體促效劑」包括已知或假設活化多巴胺激導性G蛋白受體之任何藥物。實例包括多巴胺、非諾多泮(fenoldopam)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、羅匹尼洛(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、吡貝地爾(piribedil)、羅替戈汀(rotigotine)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「鈣離子通道阻斷劑(CCB)」包括二氫吡啶(DHP)及非-DHP(例如地爾硫卓(diltiazem)型及維拉帕米(verapamil)型CCB)。實例包括阿姆羅赫(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、瑞歐定(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為選自由以下組成之群的代表性非-DHP：氟桂嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、替阿帕米(tiapamil)及維拉帕米(verapamil)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「鐵螯合劑」包括地非普酮(deferipone)。
特定關注之第二試劑包括MAP激酶抑制劑或內皮素拮抗劑。
本發明之範例
以下實例欲說明本發明且不欲解釋為其限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，通常為約15 mm Hg至100 mm Hg(=20-133毫巴)。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析法確認，例如微量分析及光譜表徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版. 1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，在以下實例中可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造本發明化合物。
本發明之範例
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑市場有售或可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造(Houben-Weyl第4版. 1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，在以下實例中可藉由一般技術人員已知之有機合成方法製造本發明化合物。
以下實例欲說明本發明且不欲解釋為其限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下進行，較佳為約15 mm Hg至100 mm Hg(=20-133毫巴)。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析法確認，例如微量分析及光譜表徵，例如MS、IR、NMR。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。已發現實例5-1至15-3中之化合物具有針對NEP在約0.01 nM至約10,000 nM範圍內的IC50值。
用於量測滯留時間之條件如下：
HPLC條件A：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5 mM HCOONH4水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分鐘內5% A至95% B之線性梯度
偵測：200-400 nm下DAD-UV
HPLC條件B：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5 mM HCOONH4水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分鐘內40% A至95% B之線性梯度
偵測：200-400 nm下DAD-UV
HPLC條件C：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm
流動速率：2 ml/min
移動相：A)(5 mM NH4 +HCOO-)/水，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分鐘內5%至95% B之線性梯度
偵測：200-400 nm下DAD-UV
HPLC條件D：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 0.1%甲酸水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分鐘內5% B至95% B之線性梯度
偵測：200-400 nm下DAD-UV
HPLC條件E：
管柱：40℃ 下Inertsil C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm
流動速率：2 ml/min
移動相：A)甲醇/乙腈(1/1，v/v)，B) 5 mM HCOONH4水溶液
梯度：2分鐘內40% B至95% A之線性梯度
偵測：214 nm下UV
HPLC條件F：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 mL/min
移動相：H2O(5 mM NH4+HCOO-)
梯度：2分鐘內5%至95% MeCN之線性梯度
偵測：200-400 nm下DAD-UV
HPLC條件G：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 ml/min
移動相：0.1%甲酸
梯度：2分鐘內5%至95% MeCN/MeOH之線性梯度
偵測：215 nm下UV
HPLC條件H：
管柱：40℃下Inertsil C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 ml/min
移動相：A) H2O(5 mM NH4+HCOO-)、B) 50% MeOH/50%MeCN
梯度：2分鐘內40% B至95% B之線性梯度
偵測：214 nm下UV
HPLC條件I：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 mL/min
移動相：A)含0.5 mM甲酸銨之H2O；B)含50% MeOH之CH3CN
梯度：2分鐘內5% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下DAD-UV
HPLC條件J：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 mL/min
移動相：A)含0.5 mM甲酸銨之H2O；B)含50% MeOH之CH3CN
梯度：2分鐘內40% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下DAD-UV
HPLC條件K：
管柱：40℃下INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm。
流動速率：2 mL/min
移動相：A)含0.1%甲酸之H2O；B)含50% MeOH之CH3CN
梯度：2分鐘內40% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下DAD-UV
使用二維NMR測定相對立體化學性。在反應條件下，意想不到的是立構中心具有雙苯基-甲基外消旋。因此，基於相對立體化學性及具有雙苯基-甲基之立構中心的絕對立體化學性測定絕對立體化學性。
實例1-1：合成(R)-4-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(230.1 mg，0.600 mmol)中添加HCl於1,4-二噁烷中之溶液(3.00 mL，12.00 mmol)。攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽。攪拌(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽、丁二酸酐(72.1 mg，0.720 mmol)及DIPEA(0.126 mL，0.720 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液持續1小時。反應物以10%檸檬酸水溶液淬滅且以二氯甲烷萃取。分離有機層且減壓濃縮。藉由CN改質之矽膠急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)且藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物產生(R)-4-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(148.2 mg)。HPLC滯留時間=1.64 min(條件A)；MS(m+1)=384.1；1H NMR(400 MHz,乙腈-d 3) δ ppm 1.21(t,J=7.07 Hz,3 H) 2.31-2.39(m,2 H) 2.40-2.56(m,4 H) 2.77-2.92(m,2 H) 4.08(q,J=7.24 Hz,2 H) 4.33-4.48(m,1 H) 6.62(d,J=8.34 Hz,1 H) 7.30(d,J=8.08 Hz,2 H) 7.32-7.39(m,1 H) 7.41-7.49(m,2 H) 7.54-7.60(m,2 H) 7.60-7.67(m,2 H) 10.02(br. s.,1 H)。
實例1-2：合成( R )-4-(1-(3'-氯聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
中間物8-1
攪拌(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(400 mg，1.13 mmol)、丁二酸酐(136 mg，1.36 mmol)及DIPEA(0.237 mL，1.36 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液持續2.5小時。反應物以1 MHCl水溶液淬滅且以二氯甲烷萃取。分離有機層且減壓濃縮。藉由製備型HPLC使用20% MeCN/水(0.1% TFA)至100% MeCN之梯度純化所得殘餘物產生(R)-4-(1-(3'-氯聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(255 mg)。HPLC滯留時間=1.15 min(條件B)；MS(m+1)=418.0；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7.08 Hz,3 H) 2.46-2.58(m,4 H) 2.64-2.67(m,2 H) 2.87(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.8 Hz,1 H)2.99(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.6 Hz,1 H) 4.12-4.24(m,2 H) 4.47-4.55(m,1 H) 6.50(br d,J=8.8 Hz,1 H) 7.24-7.37(m,4 H) 7.43-7.46(m,1 H) 7.48-7.52(m,2 H) 7.55-7.56(m,1 H)。
對掌性HPLC滯留時間=3.59 min。管柱：Daicel CHIRALPAK AD-H(4.6×100 mm)；流動速率=1 ml/min.；溶離劑：EtOH(含有0.1% TFA)/庚烷=4/6。
以下化合物使用如實例1-2中所述類似之程序製備：
實例1-3：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.41-2.45(m,2 H) 2.50-2.64(m,4 H) 2.81-2.87(m,1 H) 2.95-3.00(m,1 H) 4.49-4.56(m,1 H) 5.12(AB之A,J=12.1 Hz,1 H) 5.18(AB之B,J=12.1 Hz,1 H) 6.39(d,J=8.1 Hz,1 H) 7.18-7.54(m,13 H)。
實例1-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ ppm 1.22-1.25(t,J=7.07 Hz,3H),2.61-2.63(m,2H),2.91(d,J=7.07 Hz,2H),4.09(q,J=7.07 Hz,2H),4.52-4.59(m,1H),7.32-7.34(m,3H),7.04(t,J=7.83 Hz,1H),7.52-7.56(m,3H),7.59(t,J=2.02 Hz,1H)。
實例1-5：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.03-2.13(m,2 H),2.44(t,J=6.3 Hz,2 H),2.64(t,J=6.6 Hz,2 H),2.70(dd,J=16.2,5.6 Hz,1 H),2.78(dd,J=16.2,5.1 Hz,1 H),2.83-2.98(m,5 H),3.04(dd,J=13.9,6.8 Hz,1 H),4.57-4.69(m,1 H),6.51(d,J=8.8 Hz,1 H),6.79(dd,J=8.1,2.3 Hz,1 H),6.90(d,J=1.8 Hz,1 H),7.18(d,J=8.1 Hz,1 H),7.26-7.31(m,3 H),7.34(t,J=7.7 Hz,1 H),7.43(dt,J=7.3,1.5 Hz,1 H),7.49(d,J=8.1 Hz,2 H),7.54(t,J=1.8 Hz,1 H),9.34(br. s.,1 H)。
實例1-6：合成( R )-4-(1-(2',5'-二氯聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2',5'-二氯聯苯-4-基)丁酸乙酯(中間物11：1.09 g，2.33 mmol)中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(5.81 mL，23.3 mmol)。攪拌2小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-(2',5'-二氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽。接著，攪拌產物、丁二酸酐(280 mg，2.80 mmol)及DIPEA(0.489 mL，2.80 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液持續2小時。反應物以1 MHCl水溶液淬滅且以二氯甲烷萃取。分離有機層且減壓濃縮。藉由製備型HPLC使用20% MeCN/水(0.1% TFA)至100% MeCN之梯度純化所得殘餘物產生呈白色固體形式之(R)-4-(1-(2',5'-二氯聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(553 mg)；HPLC滯留時間=1.02 min(條件B)；MS(m+1)=452.14；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.47-2.67(m,6 H) 2.89(ABX之A,J ab=13.7 Hz,J ax=7.8 Hz,1 H) 3.00(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=6.7 Hz,1 H) 4.12-4.24(m,2 H) 4.49-4.57(m,1 H) 6.53(br d,J=8.8 Hz,1 H) 7.23-7.26(m,3 H) 7.32-7.40(m,4 H)。
以下化合物使用如實例1-6中所述類似之程序製備：
實例1-7：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.17(s,3 H),2.44(t,J=6.2 Hz,2 H),2.48-2.57(m,1 H),2.57-2.73(m,3 H),2.87(dd,J=13.6,7.6 Hz,1 H),2.98(dd,J=13.9,7.1 Hz,1 H),4.47-4.58(m,1 H),4.84(s,2 H),6.32(d,J=8.6 Hz,1 H),7.23(d,J=8.1 Hz,2 H),7.30(d,1 H),7.35(t,J=7.7 Hz,1 H),7.44(d,J=7.3 Hz,1 H),7.49(d,J=8.1 Hz,2 H),7.54(s,1 H)。
實例1-8：1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ ppm 2.48-2.59(m,3 H),2.61-2.71(m,3 H),2.91-3.06(m,8 H),4.53-4.63(m,1 H),4.67(d,J=14.7 Hz,1H),5.03(d,J=14.7 Hz,1 H),7.30(dt,J=7.8,1.8 Hz,1 H),7.32-7.38(m,3 H),7.45(dt,J=7.6,1.5 Hz,1 H),7.50(d,J=8.1 Hz,2 H),7.55(t,J=1.8 Hz,1 H),8.08(d,J=9.3 Hz,1 H)。
實例1-9：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.32(m,2 H),2.32-2.41(m,2 H),2.42-2.50(m,1 H),2.57(dd,J=15.4,5.6 Hz,1 H),2.80(d,J=36.1 Hz,2 H),3.15(br. s.,2 H),3.31-3.50(m,4 H),3.52-4.05(m,4 H),4.25-4.40(m,3 H),7.31(d,J=8.3 Hz,2 H),7.39-7.43(m,1 H),7.48(t,J=7.8 Hz,1 H),7.60-7.67(m,3 H),7.70(t,J=1.8 Hz,1 H),8.02(d,J=8.6 Hz,1 H),10.06(br. s.,1 H),12.17(br. s.,1 H)。
實例1-10：合成(R)-4-(1-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
攪拌(R)-3-胺基-4-(5'-氯-2'-氟聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(中間物8-5：293 mg，0.777 mmol)、丁二酸酐(93 mg，0.932 mmol)及DIPEA(0.204 mL，1.165 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液持續1.5小時。反應物以1 MHCl水溶液淬滅且以二氯甲烷萃取。分離有機層且減壓濃縮。藉由製備型HPLC使用20% MeCN/水(0.1% TFA)至100% MeCN之梯度純化所得殘餘物產生(R)-4-(1-(5'-氯-2'-聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(294 mg)。HPLC滯留時間=1.03 min(條件B)；MS(m+1)=436.2；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.07 Hz,3 H) 2.46-2.58(m,4 H) 2.64-2.68(m,2 H) 2.87(ABX之A,J ab=13.64 Hz,J ax=7.83 Hz,1 H) 2.99(ABX之B,J ab=13.64 Hz,J bx=6.57 Hz,1 H) 4.11-4.22(m,2 H) 4.47-4.56(m,1 H) 6.60(br d,J=8.59 Hz,1 H) 7.05-7.10(m,1 H) 7.23-7.27(m,3 H) 7.39-7.41(m,1 H) 7.44-7.46(m,2H)。
以下化合物使用如實例1-10中所述類似之程序製備：
實例2-1：合成(R)-3-(3-羧基-丙醯基胺基)-4-(4'-氟-聯苯-4-基)-丁酸乙酯
在95℃下，在氮氣下攪拌(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(中間物3-1：50 mg，0.129 mmol)、4-氟苯基酸(27.2 mg，0.194 mmol)、Pd(Ph3P)4(14.96 mg，0.013 mmol)及Na2CO3水溶液(0.129 mL，0.259 mmol)於甲苯(1 mL)中之混合物。攪拌13小時後，使溶液冷卻至環境溫度，接著以1 M HCl水溶液淬滅。以乙酸乙酯萃取產物，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-3-(3-羧基-丙醯基胺基)-4-(4'-氟-聯苯-4-基)-丁酸乙酯(29.2 mg)。HPLC滯留時間=1.26 min(條件B)；MS(m+1)=402.2；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t，J=7 Hz,3 H) 2.47-2.67(m,6 H) 2.87(ABX之A,Jab=13.7 Hz,Jax=7.9Hz,1 H) 2.99(ABX之B,Jab=13.7 Hz,Jbx=6.6 Hz,1 H) 4.12-4.23(m,2 H) 4.47-4.55(m,1 H) 6.52(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.08-7.14(m,2 H) 7.24(d,J=8.4 Hz,2 H) 7.46-7.55(m,4 H)。
以下化合物使用如實例2-1中所述類似之程序製備：
實例2-2：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7 Hz,3 H) 2.43-2.65(m,6 H) 2.84-3.02(m,2 H) 3.67(s,3 H) 4.12-4.23(m,2 H) 4.47-4.55(m,1 H) 6.30(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.00-7.05(m,1 H) 7.26-7.29(m,3 H) 7.34-7.41(m,2 H) 7.51(d,J=8.3 Hz,2 H)。
實例2-3：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7 Hz,3 H) 2.44-2.66(m,6 H) 2.84-3.01(m,2 H) 3.68(s,3 H) 3.81(s,3 H) 4.11-4.23(m,2 H) 4.48-4.56(m,1 H) 6.26(br d,J=8.8 Hz,1 H) 6.97-7.04(m,2 H) 7.22(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.29-7.33(m,2 H) 7.46-7.48(m,2 H)。
實例2-4：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.30(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.41-2.65(m,6 H) 2.67-2.92(m,1 H) 3.00-3.05(m,1 H) 3.68(s,3 H) 4.14-4.22(m,2 H) 4.48-4.56(m,1 H) 6.33(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.32(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.56-7.62(m,3 H) 7.89-7.91(m,1 H) 8.18-8.20(m,1 H) 8.44(t,J=8.0 Hz,1 H)。
實例2-5：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.44-2.65(m,6 H) 2.86-2.91(m,1 H) 2.98-3.03(m,1 H) 3.67(s,3 H) 4.13-4.22(m,2 H) 4.47-4.56(m,1 H) 6.33(br d,J=8.8 Hz,1 H) 7.29(d,J=8.2 Hz,2 H) 7.53(d,J=8.2 Hz,2 H) 7.56-7.60(m,2 H) 7.75(d,J=7.6 Hz,1 H) 7.81(s,1 H)。
實例2-6：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.43-2.65(m,6 H) 2.84-2.89(m,1 H) 2.96-3.01(m,1 H) 3.67(s,3 H) 3.86(s,3 H) 4.11-4.23(m,2 H) 4.47-4.55(m,1 H) 6.30(br d,J=8.8 Hz,1 H) 6.87-6.90(m,1 H) 7.10-7.11(m,1 H) 7.15-7.17(m,1 H) 7.24-7.26(m,2 H) 7.34(t,J=7.8 Hz,2 H) 7.51-7.53(m,2 H)。
實例2-7：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.43(s,9 H) 2.36-2.56(m,6 H) 2.84-3.01(m,4 H) 4.11-4.22(m,2 H) 4.47-4.56(m,1 H) 6.30-6.35(m,1 H) 7.25-7.27(m,2 H) 7.51-7.54(m,2 H)。
實例2-8：合成(R)-4-(4-乙氧基-1-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
向(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯、中間物13(100 mg，0.23 mmol)及5-氟-2-甲氧基苯基酸(57.6 mg，0.34 mmol)於甲苯(1 mL)及EtOH(0.1 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(26.1 mg，0.023 mmol)及Na2CO3(47.9 mg，0.45 mmol)。在95℃下，在氮氣下攪拌18小時後，使溶液冷卻至環境溫度，接著以1 M HCl水溶液淬滅。粗產物以乙酸乙酯稀釋，有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至30:70)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(4-乙氧基-1-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(65 mg)。HPLC滯留時間=1.44 min(條件B)；MS(m+1)=488.3；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.32(t,J=7.1 Hz,3 H) 1.48(s,9 H) 2.41-2.48(m,2 H) 2.51-2.63(m,4 H) 2.90(dd,J=13.6,6 Hz,1 H) 3.02(dd,J=13.6,6 Hz,1 H) 3.81(s,3 H) 4.14-4.29(m,2 H) 4.49-4.63(m,1 H) 6.44(d,J=8.6 Hz,1 H) 6.89-6.97(m,1 H) 6.98-7.05(m,1 H) 7.05-7.11(m,1 H) 7.27(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.49(d,J=8.1 Hz,2 H)。
在室溫下攪拌(R)-4-(4-乙氧基-1-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(65 mg，0.13 mmol)於含4 M HCl之1,4-二噁烷(671 μL，2.68 mmol)中之溶液。攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-4-(4-乙氧基-1-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(23 mg)。HPLC滯留時間=1.66 min(條件D)；MS(m+1)=432.3；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.17(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.21-2.32(m,2 H) 2.32-2.40(m,2 H) 2.40-2.48(m,2 H) 2.77(d,J=6.8 Hz,2 H) 3.74(s,3 H) 4.03(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.19-4.33(m,1 H) 7.04-7.20(m,3 H) 7.23(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.43(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.93(d,J=8.3 Hz,1 H)。
以下化合物使用如實例2-8中所述類似之程序製備：
實例2-9：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.23(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.36-2.58(m,6 H) 2.85(d,J=7.1 Hz,2 H) 3.76(s,3 H) 4.10(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.40-4.57(m,1 H) 7.01(d,J=8.6 Hz,1 H) 7.17-7.30(m,4 H) 7.39(d,J=8.1 Hz,2 H)。
實例3-1：合成(R)-6-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸
在室溫下，向(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(300 mg，0.782 mmol)中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(3.92 mL，15.65 mmol)。攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽。
接著，向嘧啶-4,6-二甲酸(325 mg，1.935 mmol)、(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽(250 mg，0.774 mmol)、WSC鹽酸鹽(148 mg，0.774 mmol)及HOAt(105 mg，0.774 mmol)於DMF(4 mL)及H2O(1 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.135 mL，0.774 mmol)。攪拌14小時後，反應物以H2O淬滅，且產物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。
藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-6-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺甲醯基)嘧啶-4-甲酸(84.8 mg)。HPLC滯留時間=1.32 min(條件B)；MS(m+1)=434.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12(t,J=7.0 Hz,3 H) 2.65(ABX之A,Jab=15.4 Hz,Jax=5.8 Hz,1 H) 2.73(ABX之B,Jab=15.4 Hz,Jbx=7.9 Hz) 2.91(ABX之A,Jab=13.6 Hz,Jax=6.1 Hz,1 H) 3.01(ABX之B,Jab=13.6 Hz,Jbx=8.2 Hz,1 H) 4.01(q,J=7.0 Hz,2 H) 4.59-4.68(m,1 H) 7.29-7.35(m,3 H) 7.41-7.45(m,2 H) 7.55-7.63(m,4 H) 8.32(d,J=1.35 Hz,1 H) 9.19(d.J=9.1 Hz,1 H) 9.50(d,J=1.35 Hz,1 H) 14.11(br s,1 H)。
以下化合物使用如實例3-1中所述類似之程序製備：
實例3-2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.14(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.57(d,J=7.1 Hz,2 H) 2.83-2.92(m,2 H) 4.03(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.43-4.52(m,1 H) 7.29-7.36(m,3 H) 7.42-7.46(m,2 H) 7.58-7.65(m,4 H) 8.30(d,J=8.4 Hz,1 H) 8.64(br s,1 H)。
實例3-3：合成(R)-3-(4-丁氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯
在室溫下攪拌(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯鹽酸鹽(中間物8-4：150 mg，0.360 mmol)、4-丁氧基-4-側氧基丁酸(107 mg，0.540 mmol，88%純度)、EDCI(104 mg，0.540 mmol)、DIPEA(0.094 ml，0.540 mmol)及HOAt(73.6 mg，0.540 mmol)於DMF(2 ml)中之混合物持續1小時。反應混合物以水稀釋，接著在漏斗上收集沈澱之固體，以H2O洗滌，且減壓乾燥產生粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得殘餘物產生(R)-3-(4-丁氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(178.9 mg)；HPLC滯留時間=1.47 min(條件B)；MS(m+1)=536.42；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.90-0.94(m,3 H) 1.31-1.40(m,2 H) 1.56-1.63(m,2 H) 2.39-2.42(m,2 H) 2.48-2.62(m,4 H) 2.84(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=8.1 Hz,1 H) 2.97(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.6 Hz,1 H) 4.07(t,J=6.7 Hz,2 H) 4.48-4.56(m,1 H) 5.12(AB之A,J=12.1 Hz,1 H) 5.18(AB之B,J=12.1 Hz,1 H) 6.27(br d,J=7.7 Hz,1 H) 7.20(d,J=8.3 Hz,1 H) 7.29-7.39(m,7 H) 7.42-7.47(m,3 H) 7.54-7.55(m,1 H)。
以下化合物使用如實例3-3中所述類似之程序製備：
實例3-4：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7.1 Hz,3 H) 1.53-2.20(m,9 H) 2.46-2.57(m,3 H) 2.86(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.8 Hz,1 H) 2.98(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.6 Hz,1 H) 3.65(s,3 H) 4.11-4.23(m,2 H) 4.47-4.55(m,1 H) 6.23(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.24-7.26(m,2 H) 7.31-7.35(m,1 H) 7.41-7.45(m,2 H) 7.51-7.59(m,4 H)。
實例3-5：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.29(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.36-1.51(m,4 H) 1.84-1.94(m,2 H) 1.98-2.06(m,3 H) 2.24-2.32(m,1 H) 2.50(ABX之A,J ab=16.2 Hz,J ax=5.3 Hz,1 H) 2.53(ABX之B,J ab=16.2 Hz,J bx=5.1 Hz,1 H)2.86(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.8 Hz,1 H) 2.98(ABX之B,J ab=13.6 Hz,Jbx=6.6 Hz,1 H) 3.66(s,3 H) 4.11-4.23(m,2 H) 4.46-4.55(m,1 H) 6.19(br d,J=8.8 Hz,1 H) 7.24-7.26(m,2 H) 7.31-7.36(m,1 H) 7.41-7.45(m,2 H)7.51-7.58(m,4 H)。
實例3-6：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.26(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.41-2.51(m,4 H) 2.62-2.66(m,2 H) 2.84(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.6 Hz,1 H) 2.92(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.6 Hz,1 H) 3.06-3.10(m,2 H) 4.08-4.19(m,2 H) 4.46-4.55(m,1 H) 6.78(d,J=8.9 Hz,1 H) 7.10-7.12(m,1 H) 7.16(d,J=7.8 Hz,1 H) 7.20-7.22(m,2 H) 7.29-7.31(m,1 H) 7.35(t,J=7.7 Hz,1 H) 7.42-7.47(m,3 H) 7.54-7.59(m,2 H) 8.48(d,J=1.0 Hz,1 H)。
實例3-7：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.23(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.86-1.92(m,2 H) 2.14-2.18(m,2 H) 2.24-2.28(m,2 H) 2.50-2.63(m,2 H) 2.82-2.99(m,2 H) 4.11(q,J=7.2 Hz,2 H) 4.53-4.54(m,1 H) 5.12(AB之A,J=12.1 Hz,1 H) 5.18(AB之B,J=12.1 Hz,1 H) 6.12-6.14(m,1 H) 7.19-7.54(m,13 H)。
實例3-8：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.26(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.67(s,9 H) 2.46-2.57(m,2 H) 2.74-2.96(m,4 H) 3.41-3.45(m,2 H) 4.09-4.17(m,2 H) 4.50-4.59(m,1 H) 6.95(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.18(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.27-7.42(m,7 H) 7.51(t,J=1.8 Hz,1 H) 7.61-7.65(m,1 H) 7.86-7.93(m,1 H)。
實例3-9：合成(R)-4-(3'-胺基聯苯-4-基)-3-(4-甲氧基-4-側氧基丁醯胺基)丁酸乙酯
在氫氣下，在室溫下，攪拌(R)-3-(4-甲氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-硝基聯苯-4-基)丁酸乙酯(實例2-4：123 mg，0.278 mmol)及Pd/C(59.2 mg，0.028 mmol)於EtOH(2 ml)中之懸浮液持續5.5小時。過濾反應混合物，且濃縮溶液產生(R)-4-(3'-胺基聯苯-4-基)-3-(4-甲氧基-4-側氧基丁醯胺基)丁酸乙酯(105 mg)；HPLC滯留時間=0.84 min(條件B)；MS(m+1)=413.1；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.41-2.65(m,6 H) 2.85-3.00(m,2 H) 3.67(s,3 H) 4.11-4.22(m,2 H) 4.46-4.54(m,1 H) 6.31(br d,J=8.8 Hz,1 H) 6.71-6.74(m,1 H) 6.95-7.02(m,2 H) 7.21-7.25(m,3 H) 7.48-7.50(m,2 H)。
以下化合物使用如實例3-9中所述類似之程序製備：
實例3-10：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.03-2.11(m,2H) 2.48-2.62(m,4 H) 2.81-2.90(m,7 H) 2.95-3.00(m,1 H) 4.49-4.58(m,1 H) 5.07-5.18(m,2 H) 6.23(br d,J=8.6 Hz,1 H) 6.79-6.82(m,1 H) 6.92(s,1 H) 7.15-7.20(m,3 H) 7.29-7.45(m,10 H) 7.52-7.53(m,1 H)。
實例3-11：合成(S)-1-(2-((R)-1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽
在室溫下，向(S)-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(中間物10：200 mg，0.626 mmol)及三乙基矽烷(0.250 ml，1.565 mmol)於DCM(3 ml)中之溶液中添加TFA(0.965 ml，12.52 mmol)。攪拌24小時後，濃縮反應物產生粗產物。
向粗產物(R)-3-胺基-4-(聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(266 mg，0.832 mmol)、WSC.HCl(0.180 g，0.939 mmol)及HOAt(128 mg，0.939 mmol)於DMF(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.328 ml，1.878 mmol)。攪拌4小時後，反應物以H2O及EtOAc稀釋。產物以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。對粗產物進行兩次管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)。接著，藉由製備型HPLC使用20% MeCN/水(0.1% TFA)至100% MeCN之梯度純化所獲得產物產生呈淺黃色固體形式之(S)-1-(2-((R)-1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(28.5 mg)；HPLC滯留時間=1.84 min(條件D)；MS(m+1)=529.3；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.25-1.28(m,3 H) 1.74-1.85(m,2 H) 1.91-1.98(m,1 H) 2.09-2.19(m,1 H) 2.35-2.41(m,1 H) 2.46(ABX之A,Jab=15.7 Hz,Jax=6.6 Hz,1 H) 2.59(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=5.7 Hz,1 H) 2.78-2.83(m,1 H) 2.86(ABX之A,J ab=13.8 Hz,J ax=8.1 Hz,1 H) 2.99(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=6.4 Hz,1 H) 3.08(AB之A,J=16.5 Hz,1 H) 3.35(AB之B,J=16.5 Hz,1 H) 3.41(dd,J=9.1及5.1 Hz,1 H) 4.11-4.20(m,2 H) 4.46-4.55(m,1 H) 5.10(AB之A,J=12.4 Hz,1 H) 5.13(AB之B,J=12.4 Hz,1 H) 7.26-7.27(m,2 H) 7.31-7.38(m,6 H) 7.40-7.44(m,2 H) 7.49-7.56(m,4 H) 7.74(br d,J=8.6 Hz,1 H)。
實 例3-12：合成(R)-3-(4-丁氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸
在氫氣下，在室溫下，攪拌(R)-3-(4-丁氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(實例3-3：178.9 mg，0.334 mmol)及Pd/C(71.0 mg，0.033 mmol)於EtOAc(3 ml)中之懸浮液持續1.5小時。過濾反應混合物，且濃縮產生粗產物。藉由製備型HPLC使用20% MeCN/水(0.1% TFA)至100% MeCN之梯度純化所得殘餘物產生呈白色固體形式之(R)-3-(4-丁氧基-4-側氧基丁醯胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸(90.7 mg)；HPLC滯留時間=1.27 min(條件B)；MS(m+1)=446.24；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.91(t,J=7.5 Hz,3 H) 1.31-1.40(m,2 H) 1.55-1.62(m,2 H) 2.43-2.47(m,2 H) 2.52-2.69(m,4 H) 2.93(ABX之A,J ab=13.7 Hz,J ax=7.7 Hz,1 H) 3.00(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=6.8 Hz,1 H) 4.07(t,J=6.7 Hz,2 H) 4.49-4.57(m,1 H) 6.31(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.26-7.37(m,4 H) 7.43-7.46(m,1 H) 7.49-7.52(m,2 H) 7.55(br t,J=1.8 Hz,1 H)。
對掌性HPLC滯留時間=4.33 min。管柱：Daicel CHIRALPAK IA(4.6×100 mm)；流動速率=1 ml/min.；溶離劑：10分鐘內EtOH(含有0.1% TFA)/庚烷=10/90至70/30。(線性梯度)。
以下化合物使用如實例3-11中所述類似之程序製備：
實例3-13：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.23(t,J=7.1 Hz,3 H) 1.86-1.93(m,2 H) 2.57(ABX之A,J ab=16.3 Hz,J ax=5.7 Hz,1 H) 2.64(ABX之B,J ab=16.3 Hz,J bx=5.2 Hz,1 H) 2.94(ABX之A,J ab=13.7 Hz,J ax=7.6 Hz,1 H) 2.99(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=7.2 Hz,1 H) 4.10(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.51-4.60(m,1 H) 6.17(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.26-7.37(m,4 H) 7.43-7.45(m,1 H) 7.49-7.52(m,2 H) 7.55(br t,J=1.8 Hz,1 H)。
實例3-14：1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.07(五重峰,J=7.4 Hz,2 H) 2.51-2.63(m,4 H) 2.82-3.02(m,8 H) 4.50-4.59(m,1 H) 6.28(d,J=8.6 Hz,1 H) 6.78-6.81(m,1 H) 6.91(d,J=1.8 Hz,1 H) 7.26-7.36(m,6 H) 7.41-7.44(m,1 H) 7.47-7.50(m,2 H) 7.53-7.54(m,1 H)。
實例3-15：合成(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)丁酸乙酯
在室溫下，向(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯(中間物15：289 mg，0.72 mmol)於THF(8.5 mL)中之溶液中添加CDI(139 mg，0.86 mmol)。在室溫下攪拌18小時後，反應物以H2O及1 M HCl淬滅，且粗產物以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺基)丁酸乙酯(100 mg)。HPLC滯留時間=1.67 min(條件A)；MS(m+1)=430.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.14(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.52-2.70(m,2 H) 2.84(dd,J=13.7,8.4 Hz,1 H) 2.90(dd,J=13.7,8.4 Hz,1 H) 4.02(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.42-4.58(m,1 H) 7.30(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.37-7.43(m,1 H) 7.47(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.57-7.66(m,3 H) 7.70(t,J=1.9 Hz,1 H) 8.98(d,J=8.8 Hz,1 H) 12.94(s,1 H)。
實例3-16：合成(R)-3-(3-羧基甲基-脲基)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯
向2-胺基乙酸第三丁酯(19.08 mg，0.145 mmol)及DIEA(18.8 mg，0.145 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加中間物21(50 mg，0.145 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑產生產生(R)-3-(3-第三丁氧羰基甲基-脲基)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯。
接著，向上述二酯(70 mg，0.147 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA(4 mL)，且混合物在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC使用35% MeCN/水至100% MeCN(+0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生標題化合物；HPLC滯留時間1.42分鐘(條件C)；MS 419.1(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 1.17(t,J=7.07 Hz,3H),2.41(d,J=7.07 Hz,2H),2.77-2.79(m,2H),3.66-3.68(m,2H),4.04(q,J=7.07 Hz,2H),4.08-4.15(m,1H),6.13(t,J=5.81 Hz,1H),6.24(d,J=8.59 Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.48(t,J=7.83 Hz,1H),7.62-7.64(m,3H),7.71(t,J=1.77 Hz,1H),12.42(s,1H)。
實例4-1：合成(R)-4-聯苯-4-基-3-(2-1H-四唑-5-基-乙醯基胺基)-丁酸乙酯
在室溫下，向(R)-4-聯苯-4-基-3-第三丁氧羰基胺基-丁酸乙酯(100 mg，0.261 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)，且混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓濃縮混合物產生(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯三氟乙酸鹽。HPLC滯留時間=1.50 min(條件C)；MS(m+1)=384。
接著，在室溫下，向(R)-3-胺基-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯三氟乙酸鹽(0.074 g，0.261 mmol)於DCM(10 mL)中之懸浮液中添加1H-四唑-5-乙酸(0.050 g，0.392 mmol)。向冰浴溫度下之混合物中添加雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯(0.100 g，0.392 mmol)，且隨後快速添加DIPEA(0.137 ml，0.783 mmol)。反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。以DCM萃取反應物。合併之有機層以飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮產生(R)-4-聯苯-4-基-3-(2-1H-四唑-5-基-乙醯基胺基)-丁酸乙酯。HPLC滯留時間=1.04 min(條件E)；MS(m+1)=394。
實例4-2：合成(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺基)丁酸乙酯
在室溫下，向(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(中間物8-1：103 mg，0.32 mmol)及6-(甲基磺醯胺基)菸鹼酸，中間物16(84 mg，0.39 mmol)於CH2Cl2(2 mL)及DMF(2 mL)中之溶液中添加TEA(0.18 mL，1.29 mmol)及HATU(159 mg，0.42 mmol)。粗產物在室溫下攪拌2小時。粗產物以飽和NaHCO3淬滅，在EtOAc中稀釋。有機層以水、鹽水洗滌6次，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。經RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化粗產物產生呈白色固體形式之(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺基)丁酸乙酯(4.1 mg)。HPLC滯留時間=1.61 min(條件A)；MS(m+1)=482.3。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.22(t,J=7.2 Hz,3 H),2.56(t,J=4.8 Hz,2 H),2.84-2.92(m,1 H),3.05(dd,J=13.6,6.1 Hz,1 H),3.16(s,3 H),4.08-4.18(m,2 H),4.57-4.71(m,1 H),7.03(d,J=8.3 Hz,1 H),7.10(d,J=8.3 Hz,1 H),7.22(d,J=8.3 Hz,2 H),7.26-7.31(m,1 H),7.33-7.40(m,2 H),7.44-7.54(m,5 H),7.98(dd,J=8.8,2.3 Hz,1 H),8.52(s,1 H)。
以下化合物使用如實例4-2中所述類似之程序製備：
實例4-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.13(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.25(t,J=7.6 Hz,3 H) 2.53-2.65(m,2 H) 2.80(q,J=7.6 Hz,2 H) 2.84-2.96(m,2 H) 4.02(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.42-4.60(m,1 H) 7.31(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.37-7.42(m,1 H) 7.47(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.59(s,1 H) 7.60-7.65(m,3 H) 7.69(t,J=1.9 Hz,1 H) 8.48(d,J=8.6 Hz,1 H)。
實例4-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.13(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.52-2.65(m,2 H) 2.85(dd,J=13.6,5.8 Hz,1 H) 2.91(dd,J=13.6,5.8 Hz,1 H) 4.02(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.38-4.60(m,1 H) 5.89(s,1 H) 7.31(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.37-7.42(m,1 H) 7.46(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.58-7.65(m,3 H) 7.69(t,J=1.8 Hz,1 H) 8.10(d,J=8.6 Hz,1 H)。
實例4-5：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.22(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.56-2.72(m,2 H) 2.95(d,J=7.3 Hz,2 H) 4.11(q,J=7.2 Hz,2 H) 4.53-4.73(m,1 H) 7.28-7.36(m,3 H) 7.39(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.48-7.55(m,3 H) 7.58(t,J=1.8 Hz,1 H)。
實例4-6：合成(R)-4-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-3-(噁唑-5-甲醯胺基)丁酸乙酯
向噁唑-5-甲酸(70 mg，0.61 mmol)於DMF(1.5 mL)及DCM(1.5 mL)中之溶液中添加(R)-3-胺基-4-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽，中間物8-3(150 mg，0.41 mmol)、HATU(233 mg，0.61 mmol)及TEA(284 μL，2.04 mmol)。攪拌2小時後，反應物以H2O淬滅，且粗產物以EtOAc稀釋，有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-4-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-3-(噁唑-5-甲醯胺基)丁酸乙酯(157 mg)。HPLC滯留時間=1.50 min(條件A)；MS(m+1)=427.4；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.19(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.46-2.62(m,2 H) 2.86(dd,J=13.6,8.1 Hz,1 H) 3.02(dd,J=13.6,6.1 Hz,1 H) 3.67(s,3 H) 4.05-4.15(m,2 H) 4.52-4.69(m,1 H) 6.76-6.82(m,1 H) 6.83-6.96(m,2 H) 7.11-7.21(m,3 H)7.37(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.61(s,1 H) 7.80(s,1 H)。
以下化合物使用如實例4-6中所述類似之程序製備：
實例4-7：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.21(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.61-2.68(m,2 H) 2.95(d,J=7.1 Hz,2 H) 3.74(s,3 H) 4.10(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.60-4.73(m,1 H) 6.43(s,1 H) 6.98-7.06(m,3 H) 7.27(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.38-7.48(m,2 H) 8.78(d,J=8.8 Hz,1H)。
實例4-8：合成5-[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-2-乙氧羰基-乙基胺甲醯基]-1H-吡唑-3-甲酸
向中間物8-1(130 mg，0.367 mmol)、1H-吡唑-3,5-二甲酸(74.5 mg，0.477 mmol)、EDCI(91 mg，0.477 mmol)及HOBt(64.5 mg，0.477 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物中添加三乙胺(149 mg，0.203 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。藉由過濾移除任何不溶性材料且藉由HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(+0.1% TFA)之梯度層析濾液。凍乾適當溶離份產生標題化合物；HPLC滯留時間1.31分鐘(條件C)；MS 456.2(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.12(t,J=7.07 Hz,3H),2.54-2.67(m,2H),2.84-2.97(m,2H),4.02(q,J=7.07 Hz,2H),4.54(m,1H),7.11(s,寬峰,1H),7.32(d,J=8.08 Hz,2H),7.39(m,1H),7.46(t,1H),7.62(d,J=8.08 Hz,3H),7.69(s,1H),8.41(s,寬峰,1H)。
實例4-9：(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-丁酸乙酯
向中間物8-1(40.6 mg，0.315 mmol)及HATU(144 mg，0.378 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加吡啶(74.7 mg，0.76 mL，0.944 mmol)，且混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著，添加中間物19且繼續攪拌2小時。藉由過濾移除任何不溶物且藉由HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(+0.1% TFA)之梯度層析濾液。凍乾適當溶離份產生標題化合物。HPLC滯留時間1.36分鐘(條件C)；MS 429.1(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13(t,J=7.07 Hz,3 H) 2.60(dd,J=6.95,3.66 Hz,2 H) 2.81-2.95(m,2 H) 4.02(q,J=7.24 Hz,2 H) 4.49(d,J=7.83 Hz,1 H) 6.49(s,1 H) 7.31(d,J=8.34 Hz,2 H) 7.37-7.43(m,1 H)7.47(t,J=7.83 Hz,1 H) 7.59-7.66(m,3 H) 7.70(t,J=1.89 Hz,1 H) 8.83(d,J=8.84 Hz,1 H)。
實例4-10：(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯及 實例4-11：(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸
類似於實例4-8，使用中間物8-1及中間物20進行反應，產生(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(5-甲氧羰基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-丁酸乙酯。HPLC滯留時間1.38分鐘(條件C)。
接著，向上述二酯(235 mg，0.486 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(0.486 mL)，且混合物在室溫下攪拌4小時。減壓移除溶劑且添加水(4 mL)。溶液以1 N HCl酸化，且混合物以EtOAc萃取。有機相經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(+0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生標題化合物。(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯。HPLC滯留時間1.35分鐘(條件C)；MS 470.0(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13(t,J=7.07 Hz,3H),2.50-2.64(m,2H),2.81-2.95(m,2H),3.74(s,2H),4.01(q,J=7.07 Hz,2H),4.51(m,1H),6.99(d,J=3.28 Hz,1H),7.31(d,J=8.34 Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47(t,1H),7.62(d,J=8.08 Hz,3H),7.69(t,1H),8.24(d,J=8.84 Hz,1H)。(R)-3-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸。HPLC滯留時間0.94分鐘(條件C)；MS 442.0(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.44-2.58(m,2H),2.81-2.94(m,2H),3.74(s,2H),4.48(m,1H),6.39(d,J=3.28 Hz,1H),6.99(d,J=3.54 Hz,1H),7.30(d,J=8.34 Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.47(t,1H),7.62(d,J=8.34 Hz,3H),7.70(t,J=1.77 Hz,1H),8.22(d,J=8.84 Hz,1H)。
實例4-12：(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸乙酯
在室溫下，向中間物8-1於DCM(8 ml)中之溶液中添加2-(4-甲氧基-苯甲基)-2H-四唑-5-羰基氯且隨後添加TEA(中間物22：0.293 ml，2.100 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5分鐘。用鹽水淬滅反應物且以DCM萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(15%至40% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。獲得之含殘餘物之TFA(5 ml，64.9 mmol)在80℃下加熱0.5小時。減壓濃縮反應物產生(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸乙酯。HPLC滯留時間=1.31 min(條件B)；MS(m+1)=414.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.11(t,J=7.1 Hz,3 H),2.63(dd,J=15.4,5.6 Hz,1 H),2.72(dd,J=15.4,8.3 Hz,1 H),2.86-2.99(m,2 H),4.02(q,J=7.1 Hz,2 H),4.55-4.67(m,1 H),7.32(d,J=8.1 Hz,2 H),7.37-7.42(m,1 H),7.46(t,J=7.8 Hz,1 H),7.60(d,J=8.1 Hz,3 H),7.68(t,J=1.8 Hz,1 H),9.37(d,J=8.8 Hz,1 H)。
實例4-13：合成( R,E )-4-(4-(苯甲氧基)-1-(3'-氯聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯
在室溫下，向(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(中間物9-2：87.6 mg，0.183 mmol)中添加HCl於1,4-二噁烷(0.456 mL，1.825 mmol)中之溶液。攪拌3小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯鹽酸鹽。在室溫下攪拌(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯鹽酸鹽、反丁烯二酸單乙酯(33.4 mg，0.220 mmol)、EDCI(63.3 mg，0.330 mmol)、DIPEA(0.058 ml，0.330 mmol)及HOAt(44.9 mg，0.330 mmol)於DMF(1.8 ml)中之混合物持續3小時。反應混合物以水稀釋，接著產物以EtOAc萃取。有機層以NH4OH、1 M HCl水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮產生粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得殘餘物產生(R,E)-4-(4-(苯甲氧基)-1-(3'-氯聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁-2-烯酸乙酯(72.9 mg)；HPLC滯留時間=1.40 min(條件B)；MS(m+1)=506.3；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.31(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.58(ABX之A,J ab=16.4 Hz,J ax=5.3 Hz,1 H) 2.6(ABX之B,J ab=16.4 Hz,J bx=5.1 Hz,1 H) 2.88(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=8.1 Hz,1 H) 3.03(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.3 Hz,1 H) 4.24(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.56-4.64(m,1 H) 5.12(AB之A,J=12.1 Hz,1 H) 5.18(AB之B,J=12.1 Hz,1 H) 6.57(br d,J=9.1 Hz,1 H) 6.77(AB之A,J=15.4 Hz,1 H) 6.81(AB之B,J=15.4 Hz,1 H) 7.19(br d,J=8.1 Hz,2 H) 7.29-7.47(m,10 H) 7.53-7.54(m,1 H)。
實例4-14：合成(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-(乙氧羰基胺基)乙醯胺基)丁酸乙酯
在室溫下攪拌(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(173 mg，0.488 mmol)、2-(乙氧羰基胺基)乙酸(86 mg，0.488 mmol)、EDCI(140 mg，0.732 mmol)、DIPEA(0.128 ml，0.732 mmol)及HOAt(100 mg，0.732 mmol)於DMF(2.5 ml)中之混合物持續1小時。反應混合物以水稀釋，接著在漏斗上收集沈澱之固體，以H2O洗滌，且減壓乾燥產生粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-(乙氧羰基胺基)乙醯胺基)丁酸乙酯(161 mg)；HPLC滯留時間=1.16 min(條件B)；MS(m+1)=447.3；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.25(t,J=7.07 Hz,3 H) 1.29(t,J=7.07 Hz,3 H) 2.50(ABX之A,J ab=16.2 Hz,J ax=5.3 Hz,1 H) 2.54(ABX之B,J ab=16.2 Hz,J bx=5.3 Hz,1 H) 2.89(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.8 Hz,1 H) 2.99(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.6 Hz,1 H) 3.80(be d,J=5.8 Hz,2 H) 4.12-4.23(m,4 H) 4.48-4.56(m,1 H) 5.15(br s,1 H) 6.64(br d,J=8.8 Hz,1 H) 7.25-7.27(m,2 H) 7.29-7.38(m,2 H) 7.43-7.46(m,1 H) 7.49-7.52(m,2 H) 7.55-7.56(m,1 H)。
以下化合物使用如實例4-14中所述類似之程序製備：
實例4-15：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.20(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.33(t,J=7.7 Hz,3 H) 2.66(d,J=6.8 Hz,2 H) 2.83(q,J=7.6 Hz,2 H) 2.98(d,J=7.1 Hz,2 H) 4.10(q,J=7.1 Hz,2 H) 4.65-4.79(m,1 H) 7.14(dd,J=10.2,8.7 Hz,1 H) 7.30(ddd,J=8.8,4.1,2.8 Hz,1 H) 7.32-7.37(m,2 H) 7.37-7.46(m,3 H) 7.54(s,1 H) 8.49(d,J=8.8 Hz,1 H)。
實例5-1：合成(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(3-羧基丙醯胺基)丁酸
在室溫下，向(R)-4-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(61.2 mg，0.160 mmol)於THF(1.6 mL)及甲醇(0.2 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.638 mL，0.638 mmol)。攪拌45分鐘後，反應物以0.1 M HCl水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮產生(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(3-羧基丙醯胺基)丁酸(54.9 mg)。HPLC滯留時間=1.33 min(條件A)；MS(m+1)=356.1；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.40-2.56(m,6 H) 2.83-2.94(m,2 H) 4.43-4.50(m,1 H) 7.29-7.32(m,3 H) 7.41(t,2 H,J=7.7 Hz) 7.53-7.60(m,4H)。
以下化合物使用如實例5-1中所述類似之程序製備：
實例5-2：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.39-2.44(m,2 H) 2.46-2.55(m,4 H) 2.86(ABX之A,Jab=13.6 Hz,Jax=7.6 HZ,1 H) 2.92(ABX之B,Jab=13.6 Hz,Jbx=6.3 HZ,1 H) 4.42-4.49(m,1 H) 7.01-7.06(m,1 H)7.32(br d,J=8.1 Hz,2 H) 7.39-7.45(m,2 H) 7.55(d,J=8.1 Hz,2 H)。
實例5-3：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.40-2.52 (m,6 H) 2.83-2.92(m,2 H) 3.77(s,3 H)4.44-4.47 (m,1 H) 6.96-7.05(m,2 H) 7.23-7.30(m,4 H) 7.39-7.41(m,2 H)。
實例5-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.59(m,2 H),2.86-2.88(m,2 H),4.41-4.49(m,1 H),7.29-7.36(m,3 H),7.42-7.46(m,2 H),7.58-7.65(m,4 H),8.26(d,J=8 Hz,1 H),8.64(br s,2 H) 12.24(br. s.,1 H)。
實例5-5：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.54-2.70(m,2 H),2.88-3.03(m,2 H),4.56-4.65(m,1 H),7.29-7.34(m,3 H),7.41-7.45(m,2 H),7.55-7.63(m,4 H),8.33(s,1 H),9.15(d,J=9.1 Hz,1 H),9.49(s,1 H),12.30(br s,1 H),14.11(br s,1 H)。
實例5-6：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.39-2.55(m,6 H) 2.85(ABX之A,Jab=13.6 Hz,Jax=7.5 HZ,1 H) 2.90(ABX之B,Jab=13.6 Hz,Jbx=6.3 HZ,1 H) 4.42-4.49(m,1 H) 6.86-6.92(m,1 H) 7.31(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.53-7.55(m,2 H)。
實例5-7：合成(R)-4-(1-羧基-3-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
向(R)-4-(4-乙氧基-1-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(實例2-8：83 mg，0.192 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(4 mL，4 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮粗產物以移除MeOH且以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物，接著凍乾產生(R)-4-(1-羧基-3-(5'-氟-2'-甲氧基聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(58 mg)。HPLC滯留時間=1.46 min(條件D)；MS(m+1)=404.2；1H NMR(400 MHz，CD3OD) δ ppm 2.36-2.59(m,6 H) 2.84(dd,J=13.4,6.3 Hz,1 H) 2.91(dd,J=13.4,6.3 Hz,1 H) 3.75(s,3 H) 4.34-4.56(m,1 H) 6.95-7.08(m,3 H) 7.26(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.42(d,J=8.3 Hz,2 H)。
以下化合物使用如實例5-7中所述類似之程序製備：
實例5-8：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.36-2.60(m,6 H) 2.84(dd,J=13.4,6.1 Hz，1 H) 2.91(dd,J=13.4,6.1 Hz,1 H) 3.77(s,3 H) 4.34-4.58(m,1 H) 7.03(d,J=8.6 Hz,1 H) 7.18-7.31(m,4 H) 7.39(d,J=8.1 Hz,2 H)。
實例5-9：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.51-2.63(m,2 H) 2.84(dd,J=13.6,8.3 Hz,1 H) 2.89(dd,J=13.6,8.3 Hz,1 H) 4.40-4.55(m,1 H) 7.30(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.37-7.42(m,1 H) 7.47(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.58-7.66(m,3 H) 7.70(t,J=1.9 Hz,1 H) 8.95(d,J=8.6 Hz,1 H) 12.93(s,1 H)。
實例5-10：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.25(t,J=7.6 Hz,3 H) 2.51-2.59(m,2 H) 2.80(q,J=7.6 Hz,2 H) 2.84-2.94(m,2 H) 4.41-4.56(m,1 H) 7.31(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.37-7.42(m,1 H) 7.47(t,J=7.8 Hz,1 H) 7.59(s,1 H) 7.63(d,J=8.3 Hz,3 H) 7.70(t,J=1.9 Hz,1 H) 8.45(d,J=8.6 Hz,1 H) 12.27(br. s.,1 H)。
實例5-11：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.64(d,J=6.3 Hz,2 H) 2.97(d,J=7.1 Hz,2 H) 3.74(s,3 H) 4.58-4.73(m,1 H) 6.43(s,1 H) 6.96-7.08(m,3 H) 7.27(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.42(d,J=8.1 Hz,2 H) 8.71(d,J=8.3 Hz,1 H)。
實例5-12：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.38-2.56(m,6 H) 2.85(dd,J=13.4,7.3 Hz,1 H) 2.89(dd,J=13.4,7.3 Hz,1 H) 4.40-4.52(m,1 H) 7.26-7.35(m,3 H) 7.36-7.46(m,2 H) 7.52-7.61(m,3 H)。
實例6-1：合成( R )-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(2-羧基乙基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸(中間物5：22.1 mg，0.060 mmol)於THF(0.6 mL)及甲醇(0.1 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.12 mL，0.12 mmol)。攪拌3小時後，添加額外1 M NaOH水溶液(0.12 mL，0.12 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，且以0.5 mL 1 M HCl水溶液及0.5 mL鹽水淬滅。混合物以乙酸乙酯萃取兩次，且減壓濃縮有機層產生(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(2-羧基乙基胺基)-4-側氧基丁酸(16.4 mg)。HPLC滯留時間=1.04 min(條件A)；MS(m+1)=356.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.13-2.31(m,3 H) 2.59-2.65(m,1 H) 2.81-2.90(m,2 H) 3.12-3.27(m,2 H) 7.26(d,2 H,J=8 Hz) 7.34(t,1 H,J=7.4 Hz) 7.45(t,2 H,J=7.7 Hz) 7.57(d,2H,J=8.1 Hz) 7.63-7.65。
實例7-1：合成(R)-3-聯苯-4-基甲基-N-羧基甲基-丁醯胺酸
在室溫下，攪拌(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(中間物6-1：40 mg，0.088 mmol)及TFA(0.5 mL，6.49 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液持續2小時。減壓濃縮反應物，且獲得之殘餘物懸浮於DCM(0.5 mL)及庚烷(2 mL)中，且在漏斗上收集，產生(R)-3-聯苯-4-基甲基-N-羧基甲基-丁醯胺酸(9.6 mg)。HPLC滯留時間=1.26 min(條件A)：MS(m+1)=342.0；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.39(dd,J=16.67,5.31 Hz,1 H) 2.63-2.82(m,2 H) 2.98-3.14(m,2 H) 3.84及3.95(AB,2H,J=17.8 Hz) 7.26-7.33(m,3 H) 7.40(t,J=7.71 Hz,2 H) 7.56(dd,J=19.96,8.08 Hz,4 H)。
實例8-1：合成( R )-4-聯苯-4-基-3-[(1 H -四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸
向(R)-3-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯及(R)-3-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯(180 mg，0.383 mmol)於EtOH(1 mL)及THF(1 mL)中之混合物中添加1M LiOH水溶液(2 mL)。攪拌0.5小時後，反應混合物以1 M HCl水溶液酸化。混合物以乙酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且在室溫下以10% Pd/C氫化3小時且在40℃下氫化2小時。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化以產生(R)-4-聯苯-4-基-3-[(1H-四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸。HPLC滯留時間=1.18 min(條件D)；MS(m+1)=352；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.56(dd,J=5.81,15.92Hz,1H),2.67(dd,J=7.58,15.92Hz,1H),2.85-2.99(m,2H),4.55-4.64(m,1H),7.26-7.35(m,3H),7.43(dd,J=7.83,7.83Hz,2H),7.56(d,J=8.08Hz,2H),7.62(d,J=7.07Hz,2H),9.28(d,8.84Hz,1H),12.28(s,1H)。
實例9-1：合成( R )-4-(1-羧基-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-4-(1-(聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(實例1-2：110 mg，0.263 mmol)於THF(2 mL)及甲醇(0.2 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(1.053 mL，1.053 mmol)。攪拌1小時後，反應物以0.1 M HCl水溶液淬滅，且溶液以DCM(15 ml)稀釋，且攪拌1.5小時。在漏斗上收集沈澱之固體，以水、DCM、庚烷、接著DCM依序洗滌，且減壓乾燥產生(R)-4-(1-羧基-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(66 mg)。HPLC滯留時間=0.87 min(條件B)；MS(m+1)=390.0；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.39-2.55(m,6 H) 2.86(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.6 Hz,1 H) 2.92(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.2 Hz,1 H) 4.42-4.49(m,1 H) 7.30-7.34(m,3 H) 7.40(t,J=7.4 Hz,1 H) 7.51-7.56(m,3 H)7.60(t,J=1.8 Hz,1 H)。
以下化合物使用如實例9-1中所述類似之程序製備：
實例9-2：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.47(ABX之A,J ab=15.7 Hz,J ax=7.7 HZ,1 H) 2.54(ABX之B,J ab=15.7 Hz,Jbx=5.8 Hz,1 H) 2.64-2.75(m,2 H) 2.80(ABX之A,J ab=13.7 Hz,J ax=8.3 Hz,1 H) 2.92(ABX之B,J ab=13.7 Hz,J bx=5.9 Hz,1 H) 3.17-3.21(m,2 H) 4.43-4.50(m,1 H) 7.28-7.35(m,3 H) 7.39-7.43(m,1 H) 7.51-7.54(m,3 H) 7.59(br t,J=1.9 Hz,1 H) 7.69-7.75(m,2 H) 8.29-8.32(m,1 H) 8.61(d,J=4.6 Hz,1 H)。
實例9-3：1H NMR(400 MHz,CD3CN+D2O) δ ppm 2.43-2.56(m,2 H) 2.71-2.91(m,4 H) 3.21-3.34(m,2 H) 4.39-4.46(m,1 H) 7.27(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.34-7.49(m,7 H) 7.55-7.56(m,1 H) 7.65-7.70(m,2 H)。
實例9-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.46-2.60(m,2H),2.84-2.96(m,2H),4.51(m,1H),7.31(d,J=8.34 Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.46(t,1H),7.62(d,J=8.34 Hz,3H),7.69(t,1H)。
實例9-5：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.75-2.99(m,1 H) 4.47(d,J=7.58 Hz,1 H) 6.49(s,1 H)7.30(d,J=8.34 Hz,1 H) 7.37-7.43(m,1 H) 7.47(t,J=7.83 Hz,1 H) 7.63(d,J=8.08 Hz,2 H) 7.70(t,J=1.77 Hz,1 H) 8.80(d,J=8.59 Hz,1 H) 11.69(s,1 H) 12.04-12.58(m,1 H)。
實例9-6：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.44-2.52(m,2H),2.83-2.85(d,J=6.82 Hz,2H),4.29-4.38(m,1H),7.28-7.30(d,J=8.34 Hz,2H),7.40-7.43(t,J=7.83 Hz,1H),7.62-7.65(m,3H),7.71-7.72(t,J=1.77 Hz,1H),9.42-9.45(M,1H),12.32(s,1H)。
實例9-7：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.32(t,J=7.6 Hz,3 H) 2.66(d,J=6.8 Hz,2 H) 2.83(q,J=7.6 Hz,2 H) 2.98(dd,J=13.6,7.8 Hz,1 H) 3.03(dd,J=14.7,6.8 Hz,1 H) 4.61-4.80(m,1 H) 7.13(dd,J=18.9,10.1 Hz,1 H) 7.25-7.32(m,1 H) 7.32-7.37(m,2 H) 7.37-7.45(m,3 H) 7.54(s,1 H)。
實例10：( R )-4-(1-羧基-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-4-(1-(2',5'-二氯聯苯-4-基)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(實例1-6：106 mg，0.234 mmol)於THF(2 ml)及MeOH(0.1 ml)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(1.406 mL，1.406 mmol)。攪拌4.5小時後，反應物以0.1 M HCl水溶液(3 ml)淬滅，且產物以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物在DCM中濕磨。在漏斗上收集沈澱物，以DCM洗滌，且減壓乾燥產生呈白色固體形式之(R)-4-(1-羧基-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(64.0 mg)；HPLC滯留時間=1.24 min(條件A)；MS(m+1)=424.07；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.38-2.42(m,2 H) 2.45-2.57(m,4 H) 2.87(ABX之A,J ab=13.6 Hz,J ax=7.6 Hz,1 H) 2.95(ABX之B,J ab=13.6 Hz,J bx=6.1 Hz,1 H) 4.44-4.51(m,1 H) 7.30-7.37(m,6 H) 7.47(d,J=8.4 Hz,1 H)。
實例11-1：合成(R)-3-(3-羧基甲基-脲基)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸
向中間物8-1(90 mg，0.254 mmol)及異氰酸基乙酸乙酯(中間物16-1：39.4 mg，0.305 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加吡啶(2.93 g，37.1 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑且殘餘物直接用於下一步驟中。
接著，將上述殘餘物溶解於EtOH(1 mL)中且添加1 N NaOH(3 mL，3 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，接著以1 N HCl酸化。混合物以EtOAc萃取，且有機相以水、鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(+0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生化合物；HPLC滯留時間0.98分鐘(條件C)；MS 391.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 2.34(d,J=7.33 Hz,2H),2.79(d,J=6.57 Hz,2H),3.67(d,J=5.56 Hz,2H),4.04-4.12(m,1H),6.15(t,J=5.81 Hz,1H),6.23(d,J=8.34 Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.48(t,J=7.83 Hz,1H),7.62-7.65(m,3H),7.71(t,J=1.77 Hz,1H),12.32(s,br,2H)。
實例12-1：(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸
在室溫下，向起始物質(實例4-12)於MeOH(5 ml)中之懸浮液中添加NaOH(2 mL，6.00 mmol)，且攪拌混合物直至反應完成。反應混合物酸化至pH<4且藉由HPLC(15%至60%乙腈-具有0.1% TFA之H2O)純化以產生(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-[(2H-四唑-5-羰基)-胺基]-丁酸(80 mg)。HPLC滯留時間=0.95 min(條件B)；MS(m+1)=386.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) d ppm 2.52-2.61(m,1 H),2.61-2.72(m,1 H),2.84-2.99(m,2 H),4.51-4.64(m,1 H),7.31(d,J=8.1 Hz,2 H),7.36-7.41(m,1 H),7.46(t,J=7.8 Hz,1 H),7.61(d,J=8.3 Hz,3 H),7.68(t,J=1.9 Hz,1 H),9.31(d,J=8.8 Hz,1 H),12.32(br. s.,1 H)。
實例13-1：N-[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-3-甲烷磺醯胺基-3-側氧基-丙基]-丁醯胺酸
[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-3-甲烷磺醯基胺基-3-側氧基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(中間物26：150 mg，0.321 mmol)以含4 M HCl之二噁烷處理。在室溫下攪拌1小時後，針孔濃縮反應混合物。向含此殘餘物之DCM(2 mL)中添加丁二酸酐(48.2 mg，0.482 mmol)及三乙胺(0.112 mL，0.803 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(SunFire C18，含0.1% TFA之H2O/CH3CN)純化殘餘物產生N-[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-3-甲烷磺醯基胺基-3-側氧基-丙基]-丁醯胺酸(63 mg)。HPLC滯留時間=1.32 min(條件A)；MS(m+1)=467；1H NMR(400 Mz,DMSO-d6) δ ppm 2.22-2.29(m,2 H),2.32-2.54(m,4 H),2.77(d,2 H,J=6.82 Hz),3.17(s,3 H),4.31(dt,1 H,J=7.33,13.9 Hz),7.28(d,2 H,J=8.08 Hz),7.38-7.43(m,1 H),7.48(t,1 H,J=7.83 Hz),7.62(d,3 H,J=8.34 Hz),7.70(t,1 H,J=2.02 Hz),7.89(d,1 H,J=8.34 Hz),11.70(s,1 H),12.04(s,1 H)。
實例14-1：合成N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-間苯二甲酸
向(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物29：70 mg，0.201 mmol)及3-氯羰基苯甲酸甲酯(0.302 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物中添加吡啶(0.5 mL)，且混合物在室溫下攪拌24小時。減壓移除溶劑且添加乙酸乙酯。溶液以1 M HCl水溶液及鹽水洗滌，且有機相經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑且藉由管柱層析法使用二氯甲烷純化殘餘物產生N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基)-間苯二甲酸。
接著，向N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基)-間苯二甲酸(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(1.2 mL，1.12 mmol)，且混合物在50-60℃下攪拌5小時。減壓移除乙醇且添加水。溶液以1 M HCl酸化且混合物以乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生N-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基)-間苯二甲酸。HPLC滯留時間1.05分鐘(條件F)；MS 432.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.09(d,J=7.07 Hz,3H),1.60(m,1H),1.89(m,1H),2.47(m,1H),2.86(m,2H),4.27(m,1H),7.27-7.35(m,3H),7.34(t,1H),7.43(t,2H),7.55-7.66(m,5H),8.01-8.07(m,2H),8.39(s,1H),8.47(d,J=8.46 Hz,1H)。
實例15-1：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-甲基-戊酸
在室溫下攪拌(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物29：100 mg，0.287 mmol)及3,3-二甲基-二氫-呋喃-2,5-二酮(0.431 mmol)於1:1二氯甲烷/吡啶(1.4 mL)中之溶液持續24小時。減壓移除溶劑且所獲得殘餘物直接用於隨後水解反應中。
接著，向所獲得殘餘物(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2 mL，6.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物倒入乙酸乙酯中且以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間1.03分鐘(條件F)；MS 412.4(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.07(m,9H),1.32(m,1H),1.72(m,1H),2.25(q,2H),2.45(m,1H),2.64-2.74(m,2H),3.91(s,1H),7.25(d,J=8.08 Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J=8.08 Hz,2H),7.64(d,J=7.58 Hz,2H),7.88(s,寬峰,1H)。
以下化合物使用與實例15-1類似之程序以適當試劑及條件製備：
實例15-2：1H NMR(400 MHz,MeCN-d3) δ ppm 1.07(d,J=6.82 Hz,3H),1.47(m,1H),1.61(m,2H),1.73-1.95(m,4H),2.45(m,1H),2.73-2.96(m,5H),4.0.6(m,1H),6.64(d,J=8.72 Hz,1H),7.29(d,J=8.08 Hz,2H),7.35(t,1H),7.45(t,2H),7.57(d,J=8.21 Hz,2H),7.64(d,J=7.33 Hz,2H)。
實例15-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.02(d,J=7.20 Hz,3H),1.45(m,1H),1.70(m,1H),2.40(m,1H),2.59(m,1H),2.76(m,1H),3.69(d,J=5.05 Hz,1H),3.75(d,J=5.05 Hz,1H),3.98(m,1H),7.27(d,J=8.08 Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.59(d,J=8.21 Hz,2H),7.66(d,J=7.20 Hz,2H),7.95(d,J=8.59 Hz,1H)。
實例15-4：1H NMR(400 MHz,MeOD-d4) δ ppm 0.88(t,J=7.07 Hz,3H),1.15(d,J=7.07 Hz,3H),1.43(m,7H),1.90(m,1H),2.24(dd,J=6.69 Hz,6.57 Hz,1H),2.39(dd,J=7.58 Hz,7.58 Hz,1H),2.57(m,2H),2.81(m,2H),4.15(m,1H),7.30(d,J=8.21 Hz,2H),7.41(m,2H),7.51(m,2H),7.57(m,2H)。
實例15-5：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.02(m,9H),1.31(m,1H),1.72(m,1H),2.20(m,2H),2.45(m,1H),2.68(m,2H),3.91(m,1H),7.23(d,J=8.08 Hz,2H),7.33(d,J=7.20 Hz,1H),7.44(d,J=7.83 Hz,2H),7.55(d,J=8.08 Hz,2H),7.63(dd,J=0.76 Hz,1.14 Hz,2H),7.88(s,1H)。
實例16-1：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基)-戊酸
向噻吩-2-基-乙酸(0.144 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(0.216 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘後，添加(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物29：0.144 mmol)及三乙胺(0.359 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入乙酸乙酯中，且混合物以1 M HCl水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基)-戊酸乙酯，其直接用於隨後水解反應中。
接著，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基)-戊酸乙酯(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2 mL，6.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物倒入乙酸乙酯中且以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基)-戊酸。HPLC滯留時間1.23分鐘(條件F)；MS 408.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,MeOD-d4)δ ppm 1.16(d,J=7.07 Hz,3H),1.50(m,1H),1.96(m,1H),2.52(m,1H),2.72(dd,J=7.71 Hz,7.58 Hz,1H),2.84(dd,J=5.81Hz,5.66 Hz,1H),3.64(d,J=1.26 Hz,2H),4.20(m,1H),6.82(m,1H),6.89(m,1H),7.21(m,3H),7.32(m,1H),7.42(m,2H),7.46(m,2H),7.57(m,2H),7.95(d,J=8.59 Hz,1H)。
以下化合物使用與實例16-1類似之程序以適當試劑及條件製備：
實例16-2：1H NMR(400 MHz,丙酮-d6) δ ppm 1.28(d,J=6.95 Hz,3H),1.54-1.70(m,2H),2.09(m,1H),2.67(m,1H),2.81(m,1H),3.06(m,2H),3.26(m,2H),4.47(M,1H),7.25(t,1H),7.34(t,1H),7.36(s,1H),7.49(d,J=8.08 Hz,2H),7.60(t,2H),7.69(t,2H),7.7(d,J=8.08 Hz,2H),7.80(d,J=7.83 Hz,1H),7.88(d,J=7.33 Hz,2H)。
實例16-3：1H NMR(400 MHz,MeOD-d4) δ ppm 1.18(d,J=7.07 Hz,3H),1.50(m,1H),1.80(m,1H),1.97(m,1H),2.14(m,2H),2.54(m,3H),2.70(m,1H),2.79(s,3H),2.87(dd,J=5.43 Hz,1H),4.28(m,1H),7.21(m,2H),7.29(m,4H),7.41(m,2H),7.46(d,J=8.21 Hz,2H),7.57(d,J=1.01 Hz,1H),7.67(d,J=8.34 Hz,1H),7.81(d,J=9.22 Hz,1H)。
實例16-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.07(d,J=7.07 Hz,3H),1.60(m,1H),1.88(m,1H),2.42(m,1H),2.84(m,2H),4.23(m,1H),7.19(d,J=3.66 Hz,1H),7.28(m,3H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J=8.34 Hz,2H),7.63(d,J=8.08,2H),8.43(d,J=8.84 Hz,1H)。
實例16-5：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.07(d,J=7.20 Hz,3H),1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.42(m,1H),2.85(dd,J=7.45 Hz,6.19 Hz,1H),2.96(dd,J=7.96 Hz,8.08 Hz,1H),4.32(m,1H),7.30(m,3H),7.43(m,2H),7.54(m,2H),7.62(m,2H),8.33(s,1H),9.03(d,J=9.22 Hz,1H),9.51(s,1H),12.04(s,1H),14.16(s,1H)。
實例16-6：1H NMR(400 MHz,MeOD-d4) δ ppm 1.16(d,J=7.07 Hz,3H),1.53(m,7H),1.96(m,3H),2.55(m,3H),2.74(dd,J=7.83 Hz,7.71 Hz,1H),2.84(dd,J=6.95 Hz,6.06 Hz,1H),4.17(m,1H),7.30(m,3H),7.42(t,J=7.83 Hz,2H),7.51(d,J=8.21 Hz,2H),7.56(m,2H)。
實例16-7：1H NMR(400 MHz,MeOD-d4) δ ppm 1.08(d,J=7.07 Hz,3H),1.15(d,J=7.07 Hz,3H),1.19(t,J=7.07,1H),1.47(m,1H),1.92(m,1H),2.16(dd,J=8.21 Hz,8.21 Hz,1H),2.52(dd,J=6.19 Hz,6.32 Hz,1H),2.69(dd,J=6.95 Hz,7.83 Hz,1H),2.81(m,2H),4.16(m,1H),7.30(m,3H),7.41(m,2H),7.52(m,2H),7.58(m,2H)。
實例16-8：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ ppm 1.06-1.08(d,J=7.07 Hz,3H),1.58-1.65(m,1H),1.82-1.89(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.89-2.94(m,1H),4.21-4.30(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.41-7.45(m,2H),7.54-7.56(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.67(s,1H),7.89-7.91(d,J=9.09 Hz,1H),12.01(s,1H)。
實例16-9：1H NMR(400 MHz,MeOD-d4): δ ppm 1.16-1.18(d,J=7.07 Hz,3H),1.71-1.78(m,1H),2.00-2.07(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.92-2.94(m,2H),4.36-4.44(m,1H),7.27-7.32(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.50-7.58(m,5H),8.61-8.63(d,J=9.53,1H)。
實例16-10：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.08(d,J=7.07 Hz,3 H) 1.34-1.46(m,1 H) 1.86(ddd,J=13.64,9.60,4.04 Hz,2 H) 1.91-2.06(m,2 H) 2.26-2.36(m,1 H) 2.43(td,J=4.74,2.65 Hz,1 H) 2.70(dd,J=13.39,7.33 Hz,1 H) 2.75-2.85(m,1 H) 3.04(d,J=10.36 Hz,1 H) 3.82(d,J=15.41 Hz,1 H) 3.96-4.10(m,2 H) 4.23(br. s.,1 H) 7.27(d,J=8.34 Hz,2 H) 7.35(t,J=7.33 Hz,1 H) 7.46(t,J=7.58 Hz,2 H) 7.58(d,J=8.08 Hz,2 H) 7.61-7.67(m,2 H) 8.36(d,J=8.59 Hz,1 H)。
實例16-11：1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.18(d,J=7.1 Hz,3 H) 1.64-1.75(m,1 H) 2.00(ddd,J=14.0,10.0,3.8 Hz,1 H) 2.48-2.63(m,1 H) 2.86-2.91(m,2 H) 4.30-4.40(m,1 H) 7.25-7.33(m,4 H) 7.37-7.43(m,3 H) 7.52(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.55-7.60(m,2 H)。
實例16-12：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.08(d,J=7.07 Hz,3H),1.57(m,1H),1.88(m,1H),2.42(m,1H),2.84(m,2H),4.18(m,1H),7.28(d,J=8.21 Hz,2H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J=8.21 Hz,2H),7.63(d,J=8.08 Hz,2H),7.71(d,J=3.92 Hz,1H),7.76(d,J=3.92 Hz,1H)。
實例17：合成6-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸
向4-側氧基-4H-哌喃-2,6-二甲酸(99 mg，0.535 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加HOBt(98 mg，0.643 mmol)及EDCI(123 mg，0.643 mmol)，且混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，向其中添加(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯鹽酸鹽(中間物30：200 mg，0.535 mmol)及三乙胺(0.224 mL，1.61 mmol)，且混合物在室溫下攪拌48小時。添加水且混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑，且藉由製備型HPLC(使用10-100% MeCN/水(0.1% TFA)之梯度溶離產物)純化殘餘物，6-((1S,3R)-3-苯甲氧羰基-1-聯苯-4-基甲基-丁基胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸。MS 540.2(M+1)。
接著，向6-((1S,3R)-3-苯甲氧羰基-1-聯苯-4-基甲基-丁基胺甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸(100 mg，0.185 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加BCl3(65.1 mg，0.556 mmol)，且混合物在室溫下攪拌10分鐘。以1 M HCl 水溶液將混合物酸化至pH 2-3，且以乙酸乙酯萃取。有機相以水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑，且藉由製備型HPLC(使用10-100% MeCN/水(0.1% TFA)之梯度溶離產物)純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生6-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基肽甲醯基)-4-側氧基-4H-哌喃-2-甲酸。MS 450.1(M+1)；1H-NMR(400 Hz,DMSO-d6)；δ ppm 1.07(d,J=7.07 Hz,3H),1.59(m,1H),1.88(m,1H),2.45(m,1H),2.84(d,J=6.69 Hz,2H),4.19(m,1H),6.84(s,1H),6.93(s,1H),7.32(dd,J=8.08 Hz,6.57 Hz,3H),7.45(t,J=7.83 Hz,2H),7.58(d,J=8.21 Hz,2H),7.64(d,J=7.33 Hz,2H),8.61(d,J=8.72 Hz,1H)。
實例18-1：合成(S)-1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸
在0℃下，向二氯甲烷/8% NaHCO3水溶液之1:1劇烈攪拌混合物(30 mL)中添加三光氣(114 mg，0.384 mmol)。混合物在0℃下攪拌5分鐘後，添加(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物29：400 mg，1.15 mmol)，且繼續攪拌15分鐘。分離有機相，且經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰酸基-2-甲基-戊酸乙酯。
接著，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰酸基-2-甲基-戊酸乙酯(1.15 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯(1.15 mmol)及二異丙基乙胺(2.3 mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。混合物以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑。藉由管柱層析法(使用己烷/二氯甲烷溶離產物)純化殘餘物。
接著，向所獲得殘餘物(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2 mL，6.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物倒入乙酸乙酯中且以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生(S)-1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸。HPLC滯留時間0.97分鐘(條件F)；MS 425.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.03(d,J=7.07 Hz,3H),1.43(m,1H),1.71(m,1H),1.86(m,3H),2.09(m,1H),2.45(m,1H),2.66-2.83(m,2H),3.84(m,1H),6.00(d,J=8.21 Hz,1H),7.27(d,J=8.08 Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.57(d,J=8.21 Hz,2H),7.65(d,J=7.20,2H)。
以下化合物使用與實例18-1類似之程序以適當試劑及條件製備：
實例18-2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.02(d,J=6.95 Hz,3H),1.43(m,1H),1.70(m,1H),2.45(m,1H),2.66(m,1H),2.78(m,2H),2.79(s,2H),3.81(m,3H),7.26(d,J=8.08 Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J=8.21 Hz,2H),7.65(d,J=7.20 Hz,2H)。
實例18-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.22(m,1H),1.39-1.58(m,3H),1.74(m,1H),1.89(m,1H),2.18(m,1H),2.43(m,1H),2.62-2.77(m,4H),3.79(t,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H),6.28(d,J=8.34 Hz,1H),7.25(d,J=7.83 Hz,2H),7.34(t,1H),7.44(t,2H),7.56(d,J=8.34 Hz,2H),7.64(d,J=7.20 Hz,2H)。
實例19：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-脲基)-2-甲基-戊酸
向(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物29：50 mg，0.161 mmol)及異氰酸基-乙酸乙酯(0.161 mmol)於DMF(8 mL)中之混合物中添加吡啶(0.161 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。添加水且混合物以乙酸乙酯萃取(3×)。合併之有機層以水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑產生酯產物。其用於隨後水解反應中。
接著，向所獲得殘餘物(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2 mL，6.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物倒入乙酸乙酯中且以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生(S)-1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-吡咯啶-2-甲酸。HPLC滯留時間0.91分鐘(條件F)；MS 385.4(M+1)；1H NMR(400 MHz,MeOD-d4) δ ppm 1.15(d,J=7.20 Hz,3H),1.40(m,1H),1.91(m,1H),2.60(m,1H),2.81(d,J=6.32 Hz,2H),3.85(d,J=1.89Hz,2H),4.00(m,1H),7.32(m,3H),7.42(m,2H),7.53(m,2H),7.59(m,2H)。
實例20：合成1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺 甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃下，向二氯甲烷/8% NaHCO3水溶液之1:1劇烈攪拌混合物(6 mL)中添加三光氣(18 mg，0.061 mmol)。混合物在0℃下攪拌5分鐘後，添加(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯鹽酸鹽(中間物30：75 mg，0.183 mmol)，且繼續攪拌15分鐘。分離有機相，且經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰酸基-2-甲基-戊酸苯甲酯。
接著，向1H-吡唑-3-甲酸(20.5 mg，0.183 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙肽(0.032 mL，0.183 mmol)。15分鐘後，逐滴添加上述(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-異氰酸基-2-甲基-戊酸苯甲酯於DMF中之溶液(1 mL)，且混合物在室溫下攪拌18小時。藉由製備型HPLC使用10% MeCN至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化混合物。凍乾適當溶離份產生產生1-((1S,3R)-3-苯甲氧羰基-1-聯苯-4-基甲基-丁基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸。
接著，在10% Pd/C(40 mg)上，在1大氣壓下，氫化1-((1S,3R)-3-苯甲氧羰基-1-聯苯-4-基甲基-丁基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸(60 mg，0.117 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液持續5小時。經矽藻土過濾催化劑且減壓蒸發濾液。藉由製備型HPLC使用10% MeCN至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物。凍乾適當溶離份產生產生1-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-甲酸。HPLC滯留時間0.96分鐘(條件F)；MS 422.0(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.09(d,J=7.07 Hz,3H),1.78(m,1H),1.88(m,1H),2.45(m,1H),2.86(m,1H),2.98(m,1H),4.14(m,1H),6.84(d,J=2.65 Hz,1H),7.28(d,J=8.34 Hz,2H),7.33(t,1H),7.43(t,2H),7.56(d,J=8.34 Hz,2H),7.63(d,J=7.07 Hz,2H),8.29(d,J=2.78 Hz,1H),8.58(d,J=9.09 Hz,1H)。
實例21：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
在0℃下，向5-((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧羰基-丁基胺甲醯基)-噻吩-2-甲酸(實例26：115 mg，0.247 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(63.8 mg，0.494 mmol)，隨後逐滴添加氯甲酸異丁酯(33.7 mg，0.247 mmol)於THF(0.1 mL)中之溶液。混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加氫氧化銨(0.3 mL 14.8 M溶液)。混合物升溫至室溫，接著添加1 M HCl水溶液(3 mL)。減壓移除多數THF，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉乾燥且減壓移除溶劑產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯。MS 465.3(M+1)。
接著，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯(115 mg，0.248 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.866 mL，0.866 mmol)，且混合物在50℃下攪拌3.5小時。減壓移除乙醇且向殘餘物中添加水。所得溶液以1 M HCl水溶液酸化，且過濾所得沈澱物且以水洗滌。藉由製備型HPLC(使用50%MeCN/水溶離產物)純化固體。凍乾適當溶離份產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-胺甲醯基-噻吩-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸。MS 437.2(M+1)；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)；δ ppm 1.09(d,J=7.20 Hz,3H),1.57(m,1H),1.88(m,1H),2.46(m,1H),2.84(m,2H),4.18(m,1H),7.28(d,J=8.21 Hz,1H),7.33(t,1H),7.44(t,1H),7.57(d,J=8.21 Hz,2H),7.64(d,J=7.33,2H),7.69(m,2H),8.06(s,1H),8.38(d,J=8.59 Hz,1H),12.07(s,寬峰,1H)。
實例22：合成(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-環己基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸
向(S)-2-環己基-丁二酸1-甲酯(0.144 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加HATU(0.216 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘後，添加(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(0.144 mmol)及三乙胺(0.359 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入乙酸乙酯中，且混合物以1 M HCl水溶液及鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，且減壓移除溶劑產生酯產物，其直接用於隨後水解反應中。
接著，向所獲得酯產物(0.287 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2 mL，6.97 mmol)，且混合物在室溫下攪拌18小時。混合物倒入乙酸乙酯中且以1 M HCl水溶液洗滌，且有機相經硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用MeCN/水(0.1% TFA)之梯度純化殘餘物且分離非對映異構體。凍乾適當溶離份產生(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-((S)-3-羧基-3-環己基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間1.21分鐘(條件F)；MS 466.4(M+1)。
實例23：合成(2 R ,4 S )-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(1 H -四唑-5-羰基)-胺基]-戊酸
以10% Pd/C氫化中間物31：(2R,4S)-4-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯及(2R,4S)-4-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯(126 mg，0.225 mmol)於MeOH中之混合物持續6小時。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC純化以產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-2-甲基-4-[(1H-四唑-5-羰基)-胺基]-戊酸。HPLC滯留時間1.16分鐘(條件H)；MS 380.0(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.09(d,J=7.20Hz,3H),1.63-1.73(m,1H),1.86-1.95(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.80-2.95(m,2H),4.22-4.34(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.43(dd,J=7.83,7.83Hz,2H),7.55(d,J=10.23Hz,2H),7.61-7.64(2H,m),9.16(d,J=9.09Hz,1H),12.03,(s,1H)。
實例24：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸
在室溫下，向(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(200 mg，0.58 mmol)於CH2Cl2(2 mL)及DMF(2 mL)中之溶液中添加3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(108 mg，0.58 mmol)，隨後添加TEA(0.32 mL，2.3 mmol)及HATU(262 mg，0.69 mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，且以飽和NaHCO3淬滅，且稀釋於乙酸乙酯中。有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型矽膠薄層層析板(溶離劑：EtOAc/庚烷=3/2)純化所獲得之材料產生265 mg(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接著，在氮氣下，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯(125 mg，0.260 mmol)於DCM(2.6 mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(2.60 mL，2.60 mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。反應物以MeOH淬滅，以EtOAc稀釋，以H2O及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且減壓濃縮。藉由製備型矽膠薄層層析法(含7% MeOH之DCM)純化所獲得材料產生100 mg(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接著，在室溫下，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯(30 mg，0.064 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(4 mL，4.0 mmol)。攪拌1小時後，反應物以1 M HCl水溶液(4 mL，4.0 mmol)淬滅。減壓濃縮混合物且過濾移除NaCl鹽。藉由製備型矽膠薄層層析法(含7% MeOH之DCM)純化所獲得殘餘物產生17.1 mg(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3,5-二氟-4-羥基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸。HPLC滯留時間1.56分鐘(條件G)；MS 440(M+1)；1H NMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.19(d,J=7.07 Hz,3 H) 1.55(ddd,J=14.27,10.74,3.79 Hz,1 H) 1.90-1.96(m,1 H) 2.54-2.71(m,1 H) 2.91(dd,J=6.69,3.16 Hz,2 H) 4.25-4.43(m,1 H) 6.49(d,J=9.60 Hz,2 H) 6.93(d,J=8.84 Hz,1 H) 7.33-7.42(m,3 H) 7.49(t,J=7.71 Hz,2 H) 7.61(d,J=8.34 Hz,2 H) 7.67(dd,J=8.34,1.26 Hz,2 H)。
實例25-1：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸及 實例25-2：合成3-[((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸
向中間物29(100 mg，0.287 mmol)、中間物21(57 mg，0.316 mmol)、EDCI(71.6 mg，0.374 mmol)及HOBt(50.5 mg，0.374 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(116 mg，0.159 mL)，且混合物在室溫下攪拌18小時。藉由過濾移除任何不溶性材料，且減壓移除溶劑。
接著，將上述殘餘物溶解於EtOH(8 mL)中且添加1 N NaOH(1.27 mL，1.27 mmol)。混合物在50℃下攪拌5小時，接著減壓移除溶劑。添加水(5 mL)且混合物以1 N HCl酸化。混合物以EtOAc萃取且有機相經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC(使用10% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度溶離產物)，(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基甲基-苯甲醯基胺基)-2-甲基-戊酸，HPLC滯留時間1.02分鐘(條件C)；MS 446.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.08(d,J=7.07 Hz,3H),1.58(m,1H),1.88(m,1H),2.46(m,1H),2.79-2.90(m,2H),3.62(s,2H),4.25(m,1H),7.29(d,J=8.0sHz,2H),7.34(d,J=7.33 Hz,1H),7.40(m,2H),7.43(t,2H),7.57(d,J=8.08 Hz,2H),7.63(d,J=8.08 Hz,2H),7.68(m,2H),8.22(d,J=8.34 Hz,1H)及3-[((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-甲基]-苯甲酸，HPLC滯留時間1.03分鐘(條件C)；MS 446.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.36(m,1H),1.81(m,1H),2.41(m,1H),2.63-2.75(m,2H),3.37-3.46(m,2H),3.94(m,1H),7.15(d,J=8.08 Hz,2H),7.32-7.50(m,7H),7.61(d,J=7.33 Hz,2H),7.80(m,1H),7.88(s,1H),8.00(d,J=8.59 Hz,1H)。
製備以下化合物，且在上文實力中所述之偶合反應之後且水解反應之前分離：
實例26-1：合成(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸及 實例26-2：合成5-[((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-甲基]-呋喃-2-甲酸
類似於實例25-1及實例25-2使用中間物29及36製備標題化合物。
(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸，HPLC滯留時間1.13分鐘(條件A)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.07(d,J=7.07 Hz,3H),1.55(m,1H),1.85(m,1H),2.41(m,1H),2.75-2.88(m,2H),3.74(s,2H),4.19(m,1H),6.39(d,J=3.28 Hz,1H),7.01(d,J=3.28 Hz,1H),7.27(d,J=8.08Hz,2H),7.33(t,1H),7.44(t,2H),7.56(d,J=8.34 Hz,2H),7.64(d,J=7.33 Hz,2H),8.08(d,J=8.59 Hz,1H)。5-[((1S,3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-羧基-丁基胺甲醯基)-甲基]-呋喃-2-甲酸，HPLC滯留時間1.03分鐘(條件A)；MS 436.3(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.06(d,J=7.07 Hz,3H),1.36(m,1H),1.81(m,1H),2.42(m,1H),2.67-2.78(m,2H),3.54(s,2H),3.97(m,1H),6.30(d,J=3.28 Hz,1H),7.12(d,J=3.28 Hz,1H),7.23(d,J=8.08 Hz,2H),7.34(t,1H),7.45(t,2H),7.56(d,J=8.34 Hz,2H),7.64(d,J=7.33 Hz,2H),8.05(d,J=8.34 Hz,1H)。
實例28：(2R,4S)-4-[(5-羧基甲基-呋喃-2-羰基)-胺基]-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸
類似於實例26-1及實例26-2使用中間物36及39製備標題化合物。
HPLC滯留時間1.37分鐘(條件)；MS(m+1)=470.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.07(d,J=7.07 Hz,3H),1.55(m,1H),1.85(m,1H),2.41(m,1H),2.76-2.88(m,2H),3.74(s,2H),4.19(m,1H),6.39(d,J=3.28 Hz,1H),7.01(d,J=3.28 Hz,1H),7.28(d,J=8.08 Hz,2H),7.39(m,1H),7.46(t,2H),7.59-7.63(m,3H),7.69(m,1H),8.09(d,J=8.84 Hz,1H)。
實例29-1：合成(2R,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸及 實例29-2：合成(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸
向3-羥基-異噁唑-5-甲酸(中間物19)(74.6 mg，0.578 mmol)、HATU(264 mg，0.694 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加吡啶(0.14 mL，1.735 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(中間物39)(200 mg，0.578 mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。過濾任何不溶性材料且藉由製備型HPLC使用10% MeCN/水至100% MeCN(0.1% TFA)之梯度純化濾液。藉由對掌性HPLC在Chirapak IA管柱(使用庚烷/乙醇(80:20)(0.1% TFA)溶離各非對映異構體)上進一步純化非對映異構混合物，(2R,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯及(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯。
接著，向(2R,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯(73 mg，0.16 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2 mL),且所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物以1 N HCl酸化且減壓移除溶劑。藉由製備型HPLC使用10% MeCN/水至100%MeCN(0.1% TFA)之梯度純化所得殘餘物產生(2R,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸；HPLC滯留時間1.05分鐘(條件A)：MS 429.1(M+1)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.07(d,3 H) 1.58(ddd,J=13.89,9.98,4.42 Hz,1 H) 1.87(ddd,J=13.71,9.66,3.92 Hz,1 H) 2.41(ddd,J=9.54,7.14,4.55 Hz,1 H) 2.82(dd,J=6.69,3.41 Hz,2 H) 4.10-4.24(m,1 H) 6.50(s,1 H) 7.28(d,J=8.34 Hz,2 H) 7.36-7.42(m,1 H) 7.47(t,J=7.83 Hz,1 H) 7.58-7.65(m,3 H) 7.70(t,J=1.89 Hz,1 H) 8.66(d,J=8.59 Hz,1 H)。
類似於上述實例，自(2R,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸乙酯之水解製備第二對映異構體(2S,4S)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-4-[(3-羥基-異噁唑-5-羰基)-胺基]-2-甲基-戊酸；HPLC滯留時間1.17分鐘(條件A)：MS 429.3(M+1);1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.06(d,J=7.07 Hz,3 H) 1.55(ddd,J=13.64,9.47,3.92 Hz,1 H) 1.96(ddd,J=13.83,10.67,4.80 Hz,1 H) 2.32(ddd,J=9.09,7.07,5.05 Hz,1 H) 2.86(d,J=7.07 Hz,2 H) 4.17-4.31(m,1 H) 6.50(s,1 H) 7.30(d,J=8.34 Hz,2 H)7.36-7.43(m,1 H) 7.46(t,J=7.83 Hz,1 H) 7.56-7.65(m,3 H) 7.70(t,J=1.89 Hz,1 H) 8.68(d,J=9.09 Hz,1 H) 11.67(s,1 H)。
以下化合物使用與實例29-1類似之程序以適當試劑及條件製備：
實例31：合成( S )-2-[( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯
向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸(中間物42：4.0 g，10.84 mmol)於二氯甲烷(60 mL)及NaHCO3飽和水溶液(10 mL)中之懸浮液中添加三光氣(1.90 g，6.39 mmol)。劇烈攪拌0.5小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且在減壓下部分濃縮。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅過量三光氣且攪拌0.5小時。混合物以EtOAc萃取，且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。所獲得殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中。在0℃下，向混合物中添加三乙胺(1.93 mL，13.8 mmol)及5-胺基-1H-四唑(1.18 g，13.84 mmol)，且反應混合物逐漸升溫至室溫。攪拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之二氯甲烷)純化以產生所要反式異構體產物與順式異構體產物之混合物。所獲得材料自CH3CN再結晶3次，產生(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.11(t,3H,J=7.1 Hz),1.15(d,3H,J=6.8 Hz),2.89(dd,1H,J=8.1,13.7 Hz),3.02(dd,1H,J=5.8,14.0 Hz),3.27-3.36(m,1H),3.75-3.83(m,1H),4.01(dd,2H,J=7.1,14.1 Hz),7.34(d,2H,J=8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J=7.8,7.8 Hz),7.60-7.65(m,3H),7.69(dd,1H,J=1.8,1.8 Hz)；MS: m/z(MH+) 443；HRMS：C22H23ClN6O3(M)+計算值442.1,實驗值442.1；EA：C21H23ClN6O3計算值：C,56.95;H,5.23;N,18.97。實驗值：C,56.88;H,5.07;N,19.1。
對掌性HPLC滯留時間=9.26 min。[條件：Daicel CHIRALCEL OJ-H4.6×100 mm)；流動速率=1 ml/min；溶離劑：含20% EtOH(具有0.1% TFA)之庚烷]。
以下化合物使用與實例31類似之程序以適當中間物製備：
實例31-7.( S )-2-{( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-胺甲醯基]-乙基胺基}-丙酸乙酯
向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸(中間物42：225 mg，0.599 mmol)於二氯甲烷(4 mL)及NaHCO3飽和水溶液(1 mL)中之懸浮液中添加三光氣(178 mg，0.599 mmol)。劇烈攪拌10分鐘後，反應混合物以EtOAc稀釋且在減壓下部分濃縮。藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅過量三光氣且攪拌0.5小時。混合物以EtOAc萃取，且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。所獲得殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中。向混合物中添加三乙胺(0.167 mL，1.197 mmol)及[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197 mg，0.898 mmol)且在45℃下攪拌隔夜。添加額外三乙胺(0.167 mL，1.197 mmol)及[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺(197 mg，0.898 mmol)且在45℃下攪拌30小時。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以產生(S)-2-((S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺甲醯基}-乙基胺基)-丙酸乙酯。MS: m/z(MH+)577；HPLC滯留時間1.36 min(HPLC條件J)。
接著，將(S)-2-((S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-{[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺甲醯基}-乙基胺基)-丙酸乙酯(260 mg，0.451 mmol)溶解於TFA(5 mL)及DCM(5 mL)中，且在50℃下攪拌12小時且在75℃下攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物產生(S)-2-{(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-[甲基-(1H-四唑-5-基)-胺甲醯基]-乙基胺基}-丙酸乙酯。MS: m/z(MH+) 457；HPLC滯留時間0.95 min(HPLC條件J)。
以下化合物使用與實例31類似之程序以適當中間物製備：
實例31-10：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙氧基]-丙酸乙酯
在室溫下，向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙氧基)-丙酸(中間物45：62 mg，0.165 mmol)於THF(5 ml)中之溶液中添加5-胺基四唑(38.0 mg，0.447 mmol)、DIPEA(0.086 ml，0.494 mmol)且隨後1,3-二異丙基碳化二亞胺(0.060 ml，0.387 mmol)。反應物在室溫下攪拌3小時。反應物以鹽水淬滅，以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。HPLC滯留時間=0.99 min(條件J)；MS(m+1)=444。
實例32-1：( S )-2-[( S )-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸
(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯(實例31：100 mg，0.226 mmol)以2 M NaOH水溶液(2 mL)及EtOH(0.5 mL)處理。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物以2M HCl調整至pH 1。藉由過濾收集所得沈澱物。所獲得材料自EtOH結晶產生(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.15(d,3H,J=7.1 Hz),2.94(dd,1H,J=7.3,13.7 Hz),3.03(dd,1H,J=6.3,13.6 Hz),3.26(dd,1H,J=7.1,13.9 Hz),3.81(dd,1H,J=6.9,6.9 Hz),7.33(d,2H,J=8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(dd,1H,J=7.8,7.8 Hz),7.59-7.64(m,3H),7.69(dd,1H,J=1.8,1.8 Hz),15.9(bs,1H);MS: m/z(MH+) 415;HRMS: C19H19ClN6O3(M)+計算值414.1,實驗值414.1。對掌性HPLC滯留時間=13.17 min。[條件：Daicel CHIRALPAK IA 4.6x100 mm);流動速率=1 ml/min.;溶離劑：含20% EtOH(具有0.1% TFA)之庚烷]。
實例32-2：(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸
向(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸第三丁酯(實例31-1：103 mg，0.204 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL)及三乙基矽烷(0.098 mL，0.611 mmol)。攪拌8小時後，減壓濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC(Sunfire C-18管柱，溶離劑：含0.1% TFA之H2O/CH3CN)純化殘餘物產生(S)-2-[(S)-2-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6+TFA-d) δ 1.49(d,3H,J=7.1 Hz),3.29(dd,1H,J=7.6,13.9 Hz),3.42(dd,1H,J=7.1,14.2 Hz),4.13(dd,1H,J=7.1,14.0 Hz),4.62(dd,1H,J=7.3,7.3 Hz),7.37(d,1H,J=2.5 Hz),7.37-7.43(m,2H),7.40(d,2H,J=4.3 Hz),7.48(dd,1H,J=2.5,8.6 Hz),7.59(d,1H,J=8.6 Hz),14.89(bs,1H)；HPLC滯留時間1.25分鐘(條件I)；MS: m/z(MH+) 449。
以下化合物使用與實例32-1或32-2類似之程序以適當起始物質及條件製備：
實例32-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.37(d,3H,J=6.8 Hz),3.20(d,2H,J=6.3 Hz),3.73-3.87(bs,1H),4.25-4.38(bs,1H),7.33-7.38(m,1H),7.36(d,2H,J=8.1 Hz),7.45(dd,2H,J=7.4,7.4 Hz),7.60-7.66(m,4H)。
實例32-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.37(bd,3H,J=4.8 Hz),3.09-3.26(m,2H),3.67-3.90(m,1H),4.10-4.37(m,1H),5.83(s,1H),7.34(d,2H,J=8.1 Hz),7.40-7.45(m,1H),7.48(dd,1H,J=7.8,7.8 Hz),7.61-7.66(m,1H),7.66-7.73(m,3H)。
實例32-5：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.35-1.43(m,3H),3.13-3.34(m,2H),3.35-3.95(m,1H),3.73(s,3H),4.08-4.45(m,1H),7.39-7.45(m,3H),7.49(dd,1H,J=7.8,7.8 Hz),7.62-7.75(m,4H)。
實例32-6：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.67-1.90(m,2 H),2.59(t,J=7.7 Hz,2 H),2.96(dd,J=13.6,7.3 Hz,1 H),3.07(dd,J=13.6,7.1 Hz,1 H),3.11-3.17(m,1 H),3.78(t,J=7.1 Hz,1 H),7.07-7.18(m,5 H),7.33(d,J=8.3 Hz,2 H),7.37-7.42(m,1 H),7.46(t,J=8.0 Hz,1 H),7.61(d,J=8.3 Hz,3 H),7.68(t,J=1.8 Hz,1 H),12.02(br. s.,1 H),15.89(br. s.,1 H)。
實例32-7：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 0.91(t,J=7.5 Hz,3 H),1.67-1.80(m,2 H),3.08-3.27(m,2 H),3.56(br. s.,3 H),4.16(br. s.,1 H),7.34(d,J=8.3 Hz,2 H),7.41(ddd,J=7.8,2.0,1.0 Hz,1 H),7.47(t,J=7.8 Hz,1 H),7.61(dt,J=8.0,1.5,1.1 Hz,1 H),7.64(d,J=8.3 Hz,2 H),7.68(t,J=1.8 Hz,1 H),12.27(br. s.,1 H),16.09(br. s.,1 H)。
實例32-8：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.97(dd,1H,J=7.1,13.6 Hz),3.07(dd,1H,J=6.3,13.6Hz),3.47(dd,1H,J=5.1,5.1 Hz),3.58(d,2H,J=5.1 Hz),3.87(dd,1H,J=6.6 Hz),4.41(d,1H,J=12.4 Hz),4.46(d,1H,J=12.1 Hz),7.22-7.36(m,7H),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,1H,j=7.8 Hz),7.58-7.64(m,3H),7.68(t,1H,J=1.8 Hz)。
實例32-9：1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) d ppm 1.31(d,J=6.6 Hz,3 H),3.05-3.18(m,2 H),4.03(q,J=6.8 Hz,1 H),4.58(t,J=6.3 Hz,1 H),7.35(d,J=8.1 Hz,2 H),7.37-7.42(m,1 H),7.47(t,J=7.8 Hz,1 H),7.55-7.65(m,3 H),7.66-7.72(m,1 H),12.13(br. s.,1 H),12.69(br.s.,1 H),15.96(br. s.,1 H)。
實例32-10：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸 實例32-11：(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸
向(S)-3-苯甲氧基-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯(實例32-8：47 mg，0.090 mmol)於EtOAc(1 mL)及EtOH(1 mL)中之溶液中添加5% Pd-C(9.6 mg，0.0045 mmol)。以氣球裝載H2氣且反應混合物在50℃下攪拌6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且濃縮濾液。藉由逆相HPLC(Sunfire C-18管柱，溶離劑：含0.1% TFA之H2O/CH3CN)純化殘餘物產生(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸及(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸。
(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸；NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 2.99-3.14(m,2H),3.50-3.67(m,3H),3.86-3.98(m,1H),7.34(d,2H,J=8.3 Hz),7.38-7.42(m,1H),7.47(t,2H,J=7.8 Hz),7.58-7.70(m,4H))；HPLC滯留時間1.17分鐘(條件I)；MS: m/z(MH+) 431。
(S)-2-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-3-羥基-丙酸；NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 3.18(dd,1H,J=7.6,13.4 Hz),3.24-3.36(m,1H),3.66-3.87(m,3H),4.17-4.37(m,1H),7.32(d,2H,J=8.1 Hz),7.32-7.38(m,1H),7.44(t,2H,J=7.8 Hz),7.56-7.67(m,4H))；HPLC滯留時間1.00分鐘(條件I)；MS: m/z(MH+) 397。
實例33-1：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯基胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-N-(1H-四唑-5-基)-丙醯胺
使用與實例31類似之程序使用中間物46作為起始物質製備實例33-1。NMR(400 MHz,DMSO-d 6+TFA-d) δ 1.21(d,J=6.32 Hz,3H),2.92-3.05(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.17(s,3H),3.34-3.46(m,1H),3.82-3.95(m,1H),7.35(d,J=8.08 Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.47(t,J=7.83 Hz),7.60-7.66(m,3H),7.68-7.22(m,1H))；HPLC滯留時間1.21分鐘(條件I)；MS: m/z(MH+) 492。
實例34：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯
此化合物如US 5,217,996中所述製備。
實例35：合成(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。
向(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(200 mg，0.52 mmol)及二氫呋喃-2,5-二酮(68 mg，0.68 mmol)於8 ml CH2Cl2中之經攪拌溶液中添加吡啶(0.17 ml，2.1 mmol)，且溶液攪拌2小時。反應混合物以1 M HCl酸化至pH=3。減壓移除溶劑且藉由製備型HPLC(DAICEL CHIRALCEL OD-H 21×250 mm管柱，18 ml/min，90%庚烷10% EtOH+0.1% TFA)純化殘餘物，在3.9分鐘時收集峰值，產生50 mg(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。MS m/z 446.3(M+H),444.3(M-H)。LC/MS(條件A): 1.52 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.04-1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.09-1.13(t,J=7.07 Hz,3H),1.34-1.42(m,1H),1.72-1.79(m,1H),2.24-2.29(m,2H),2.36-2.40(m,2H),2.64-2.74(m,2H),3.33(s,1H),3.86-3.93(m,1H),3.95-4.01(q,J=7.33 Hz,14.40 Hz,2H),7.25-7.27(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.46-7.50(t,J=7.58 Hz,1H),7.61-7.64(m,3H),7.70(t,J=1.77 Hz,1H),7.75-7.77(d,J=8.59 Hz,1H),12.08(br s,2H)。
實例36：合成(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸。
向(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(20 mg，0.045 mmol)於2 ml EtOH中之經攪拌溶液中添加1 ml 1 M NaOH水溶液，且溶液攪拌1小時。反應混合物以1 M HCl水溶液酸化至pH=2至3。減壓移除溶劑且藉由RP-HPLC純化殘餘物產生10 mg(2R,4S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸。LC/MS m/z 418.3(M+H),419.4(M-H)。LC/MS(條件A): 1.21 min。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 1.04-1.05(d,J=7.07 Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),1.73-1.80(m,1H),2.24-2.39(m,5H),2.66-2.73(m,2H),3.90--3.98(m,1H),7.25-7.27(d,J=8.08 Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.45-7.49(t,J=7.83 Hz,1H),7.60-7.64(m,3H),7.70-7.71(t,J=2.02 Hz,1H),7.75-7.77(d,J=8.59 Hz,1H),12.04(br s,2H)。
實例37：合成(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。
向(S)-4-胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽(240 mg，0.703 mmol)於吡啶/DCM(1 ml/1 ml)中之溶液中添加丁二酸酐(84 mg，0.843 mmol)，且在室溫下攪拌1小時。接著，減壓濃縮混合物，且藉由RP-HPLC純化殘餘物產生(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。HPLC滯留時間1.29分鐘(條件A)：MS 442.4(M+1)。
實例38：合成(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸
向(S)-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯中添加1 M NaOH(2 ml)，且在室溫下攪拌2小時。接著，向混合物中添加2 ml 1 M HCl且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物產生110 mg白色粉末。HPLC滯留時間0.86分鐘(條件A)：MS 414.1(M+1)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.06(m,3 H) 1.28-1.48(m,1 H) 1.66-1.84(m,1 H) 2.24-2.39(m,5 H) 2.63-2.75(m,2 H) 3.75-4.02(m,4 H) 6.97-7.04(m,1 H) 7.09(d,J=7.58 Hz,1 H) 7.16-7.22(m,2 H) 7.24-7.29(m,1 H) 7.29-7.35(m,1 H) 7.35-7.41(m,2 H) 7.77(d,J=8.59 Hz,1 H)。
起始物質或中間物使用以下方式製備：
中間物1：(R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基-4-側氧基丁醯胺基)丁酸乙酯
在室溫下，向(R)-4-(4-溴苯基-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(2.02 g，5.23 mmol)中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(13.1 mL，52.3 mmol)中之溶液。攪拌1小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-溴苯基-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽。向(R)-3-胺基-4-溴苯基-4-基-丁酸乙酯鹽酸鹽之溶液中添加含丁二酸酐(0.707 g，7.06 mmol)及DIPEA(2.06 mL，11.8 mmol)之二氯甲烷(20 mL)且攪拌4小時。反應物以0.1 M HCl水溶液淬滅。產物以乙酸乙酯萃取且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮產生(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(2.26 g)。在室溫下，在氮氣下，向所獲得殘餘物(2.26 g)於甲苯(25 mL)及MeOH(25 mL)中之溶液中逐滴添加含TMSCHN2之己烷(5.85 ml，11.70 mmol)。反應混合物攪拌1.5小時，接著以AcOH(0.5 mL；8.78 mmol)淬滅，且溶液攪拌10分鐘。濃縮溶液，且藉由40 g矽膠急驟管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基-4-側氧基丁醯胺基)丁酸乙酯(1.92 g)。HPLC滯留時間=1.04 min(條件B)；MS(ES+)=400(m+1),402.0(m+3;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.40-2.53(m,4 H) 2.60-2.64(m,2 H) 2.79(ABX之A,Jab=13.7 Hz,Jax=7.85 Hz,1 H) 2.90(ABX之B,Jab=13.7 Hz,Jbx=6.65 Hz,1 H) 3.68(s,3 H) 4.10-4.22(m,2 H) 4.39-4.47(m,1 H) 6.29(br d,J=8.6 Hz,1 H) 7.06(d,J=8.4 Hz,2 H) 7.40-7.42(m,2 H)。
中間物2：( R )-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯
在95℃下，在氮氣下，攪拌(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(1.5 g，3.88 mmol)、苯基酸(0.710 g，5.82 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.449 g，0.388 mmol)及Na2CO3水溶液(3.88 mL，7.77 mmol)於甲苯(25 mL)中之混合物持續14小時。反應混合物冷卻至室溫且以鹽水淬滅。混合物以乙酸乙酯淬滅兩次，且合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至50:50)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(1.30 g)；HPLC滯留時間=1.61 min(條件B)；MS(ES+)=328.0(m-tBu+2)；284.1(m-Boc+2;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.1 Hz,3 H) 2.48(ABX之A,Jab=16.1 Hz,Jax=5.9 Hz,1 H) 2.53(ABX之B,Jab=16.0 Hz,Jbx=5.3 Hz,1 H) 2.83-3.00(m,2 H) 4.14-4.19(m,3 H) 5.06(br s) 7.26-7.27(m,2 H) 7.31-7.35(m,2 H) 7.43(t,J=7.6 Hz,2H) 7.52-7.58(m,4 H)。
以下中間物使用如針對中間物2所述類似之程序製備：
中間物3：( R )-4-(1-(聯苯-4-基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸第三丁酯(26.4 mg，0.064 mmol)中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(0.321 ml，1.283 mmol)。反應混合物攪拌45分鐘，且減壓濃縮。向所獲得殘餘物於二氯甲烷中之溶液(0.4 mL)中添加丁二酸酐(7.70 mg，0.077 mmol)及DIPEA(0.013 mL，0.077 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌14小時，且減壓濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C-18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(1-(聯苯-4-基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁酸(9.5 mg)。HPLC滯留時間=1.70分鐘(條件A)；MS(ES+)=412.1(m+1)；356.0(m-tBu+2;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.48(s,9 H) 2.36-2.51(m,4 H) 2.64-2.67(m,2 H) 2.87(ABX之A,Jab=13.5 Hz,Jax=5.7 Hz,1 H),2.97(Jab=13.5 Hz,Jbx=6.2 Hz,1 H) 7.24-7.26(m,2 H) 7.31-7.35(m,1 H) 7.43(t,J=7.75 Hz,2 H) 7.53(d,J=8.0 Hz,2 H) 7.57(d,J=7.6 Hz,2 H)。
以下中間物使用如中間物3所述類似之程序製備：
中間物4：(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯
在室溫下，在氮氣下，向(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸(9.98 g，27.9 mmol)及NaHCO3(4.68 g，55.7 mmol)於DMF(45 mL)中之懸浮液中添加碘乙烷(6.75 mL，84 mmol)。攪拌71小時後，反應物以H2O(300 mL)淬滅，接著收集沈澱固體且以H2O(500 mL)洗滌產生(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(10.25 g，94%)。HPLC滯留時間=1.48 min(條件B)；MS(ES+)=329.9(m-tBu+2)；286.0(m-Boc+2;100%)；1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.27(t,J=7.2 Hz,3 H) 1.40(s,9 H),2.43(ABX之A,Jab=15.8 Hz,Jax=5.7 Hz,1 H) 2.50(ABX之B,Jab=15.8 Hz,Jbx=5.4 Hz,1 H) 2.74-2.90(m,2 H) 4.11(br s) 4.15(q,J=7.1 Hz,2 H) 5.04(br d) 7.07(d,J=8.3 Hz,2 H) 7.40-7.43(m,2 H)。
以下中間物使用如針對中間物4所述類似之程序製備：
中間物5：(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸
在室溫下，向(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(40 mg，0.094 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液中添加TFA(0.15 mL)。攪拌混合物2小時，接著減壓濃縮產生(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸(33.5 mg，96%)。HPLC滯留時間=1.20 min(條件A)；MS(m+1)=370.1；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.21-2.29(m,1 H) 2.38-2.45(m,1 H) 2.62-2.66(m,1 H) 2.75-3.00(m,4 H) 3.29-3.37(m,1 H) 3.45-3.53(m,4 H) 6.12(br s,1 H) 7.23(d,J=8 Hz,2 H) 7.32-7.35(m,1 H) 7.41-7.45(m,2 H) 7.53(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.56-7.59(m,2 H)。
中間物6：(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下，攪拌(R)-2-(聯苯-4-基甲基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸(142 mg，0.417 mmol)、3-肽基-丙酸甲酯鹽酸鹽(76 mg，0.542 mmol)、WSC鹽酸鹽(120 mg，0.626 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(85 mg，0.626 mmol)及DIPEA(0.219 ml，1.251 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液持續13小時。反應物以H2O淬滅。產物以乙酸乙酯萃取，以1 M HCl水溶液洗滌，接著以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由12 g矽膠急驟管柱層析法(庚烷/EtOAc=70:30至0:100)純化所獲得殘餘物產生(R)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(164 mg，91%)。HPLC滯留時間=1.59 min(條件A)；MS(ES+)=425.4(m)；369.4(m-tBu+1;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.24-2.44(m,2 H) 2.67-2.79(m,3 H) 2.89-2.96(m,1 H) 3.28-3.36(m,1 H) 3.45-3.53(m,1 H) 7.23(d,J=5.8 Hz,2 H) 7.33(t,J=7.35 Hz,1 H) 7.41-7.44(m,2 H) 7.51(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.58(d,J=7.4 Hz,2 H)。
以下中間物使用如中間物6所述類似之程序製備：
中間物7：(R)-3-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯及(R)-3-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯
(R)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(117 mg，0.305 mmol)以4 M HCl二噁烷溶液(2 mL)處理。攪拌0.5小時後，減壓濃縮反應混合物。向所獲得殘餘物及Et3N(0.106 mL，0.763 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加苯甲基-H-四唑-5-羰基氯(1及2-苯甲基異構體之混合物，82 mg，0.366 mmol，根據J. Med. Chem. 1986,29,538-549製備)。攪拌10分鐘後，添加Et3N(0.106 mL，0.763 mmol)及酸氯化物(82 mg，0.366 mmol)。攪拌0.5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物產生(R)-3-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯及(R)-3-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-4-聯苯-4-基-丁酸乙酯。HPLC滯留時間=1.51 min(條件D)；MS=470.0(m+1)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.27(t,J=7.07,7.07Hz,3H),2.57-2.70(m,2H),3.00(dd,J=7.58,13.77Hz,1H),3.12(dd,J=6.57,13.77Hz,1H),4.12-4.23(m,2H),4.71-4.80(m,1H),5.80(s,2H),7.27-7.45(m,9H),7.52(d,J=8.34Hz,2H),7.56(d,J=8.46Hz,2H),7.75(d,J=7.33Hz,1H)。
中間物8-1：合成( R )-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽
在室溫下，向(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯(中間物9-1：3.33 g，7.97 mmol)中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(19.9 mL，18.0 mmol)。攪拌0.5小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(2.90 g)。HPLC滯留時間=0.70 min(條件B)；MS(m+1)=318.26；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.19-1.24(m,3 H) 2.73-2.78(m,1 H) 2.84-2.91(m,1 H) 3.05-3.11(m,1 H) 3.50-3.54(m,1 H) 3.92(br s,1 H) 4.14-4.17(m,2 H) 7.29-7.53(m,8 H) 8.73(br. s.,3 H)。
以下中間物使用如針對中間物8-1所述類似之程序製備：
中間物8-4：(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯鹽酸鹽
在室溫下，向(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(3.561 g，7.42 mmol)中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(18.55 mL，74.2 mmol)。攪拌4小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯鹽酸鹽(3.11 g)。HPLC滯留時間=1.07min(條件B)；MS(m+1)=380.1；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.81(ABX之A.J ab=17.4 Hz,J ax=4.5 Hz,1 H) 2.93(ABX之B,J ab=17.4 Hz,J bx=7.6 Hz,1 H) 3.03-3.09(m,1 H) 3.50(dd,J=4.9及13.5 Hz,1 H) 3.98(br s,1 H)5.09(s,2 H) 7.24-7.22(m,9 H) 7.35-7.38(m,1 H) 7.42(d,J=8.1 Hz,2 H) 7.48-7.49(m,1 H) 8.78(br s,3 H)。
中間物9-1：合成( R )-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯
在95℃下，在氮氣下，攪拌(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(4.89 g，12.66 mmol)、3-氯苯基酸(2.97 g，18.99 mmol)、Pd(PPh3)4(1.463 g，1.266 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(12.66 ml，25.3 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(100 ml)中之混合物持續3小時。反應混合物冷卻至室溫且以鹽水淬滅。分離兩相。混合物使用乙酸乙酯自水層萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至70:30)純化所獲得殘餘物產生(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯(3.33 g)；HPLC滯留時間=1.44 min(條件B)；MS(ES+)=318.26(m-BOC+2;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.2Hz,3 H) 1.41(s,9 H) 2.47(ABX之A,J ab=15.8 Hz,J ax=5.9 Hz,1 H) 2.52(ABX之B,J ab=15.8 Hz,J bx=5.4 Hz,1 H) 2.83-2.89(m,1 H) 2.95-3.00(m,1 H) 4.17(q,J=7.2 Hz,2 H) 4.18(br s,1 H) 5.07(br s,1 H) 7.26-7.37(m,4 H) 7.43-7.51(m,3 H) 7.55(br t,J=1.8 Hz,1 H)。
以下中間物使用如針對中間物9-1所述類似之程序製備：
中間物9-2：(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯
在氮氣下，在95℃下攪拌所產生(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸苯甲酯(2.00 g，4.46 mmol)、3-氯苯基酸(1.046 g，6.69 mmol)、Pd(PPh3)4(0.515 g，0.446 mmol)及Na2CO3水溶液(4.46 ml，8.92 mmol)於甲苯(30 ml)中之懸浮液持續19小時。反應混合物冷卻至環境溫度，且以鹽水及EtOAc稀釋。產物以EtOAc萃取兩次，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由90 g矽膠管柱層析法(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至65:35)純化殘餘物產生(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(1.03 g)；HPLC滯留時間=1.74 min(條件B)；MS(ES+)=380.2(m-BOC+2;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.40(s,9 H) 2.52(ABX之A,J ab=15.9 Hz,J ax=5.8 Hz,1 H) 2.58(ABX之B,J ab=15.9 Hz,J bx=5.6 Hz,1 H) 2.81-2.98(m,2 H) 4.19(br s,1 H) 5.07(br d,1 H) 5.12(AB之A,J=12.3 Hz,1 H) 5.17(AB之A,J=12.3 Hz,1 H) 7.20-7.22(m,2 H) 7.28-7.39(m,7 H) 7.42-7.47(m,3 H) 7.53-7.54(m,1 H)。
中間物10：合成(S)-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯
向(S)-吡咯啶-2-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(700 mg，2.90 mmol)及K2CO3(1201 mg，8.69 mmol)於DMF(7 ml)中之懸浮液中添加溴乙酸第三丁酯(0.535 ml，3.62 mmol)。攪拌71小時後，向反應混合物中添加K2CO3水溶液(1.5 g K2CO3/40 ml H2O)。產物以EtOAc萃取。有機層以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，經K2CO3乾燥，過濾且濃縮產生(S)-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(458 mg)；HPLC滯留時間=1.38 min(條件D)；MS(m+1)=320.2；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.44(s,9 H) 1.81-2.03(m,3 H) 2.13-2.14(m,1 H) 2.82-2.88(m,1 H) 3.13-3.17(m,1 H) 3.46(AB之A,J=17.3 Hz,1 H) 3.49(AB之B,J=17.3 Hz,1 H) 3.73(dd,J=8.8及4.8 Hz,1 H) 5.15(AB之A,J=12.4 Hz,1 H) 5.17(AB之B,J=12.4 Hz,1 H) 7.29-7.38(m,5 H)。
中間物11：合成( R )-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2',5'-二氯聯苯-4-基)丁酸乙酯
在95℃下，在氮氣下，攪拌(R)-4-(4-溴苯基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸乙酯(1.005 g，2.60 mmol)、2,5-二氯苯基酸(0.745 g，3.90 mmol)、Pd(PPh3)4(0.301 g，0.260 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(2.60 ml，5.20 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)中之混合物持續3小時。反應混合物冷卻至室溫且以鹽水稀釋。分離兩相。產物以乙酸乙酯(2×100 ml)自水層萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(庚烷/EtOAc=100:0至70:30)純化所獲得殘餘物產生(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2',5'-二氯聯苯-4-基)丁酸乙酯(1.09 g)；HPLC滯留時間=1.50 min(條件B)；MS(ES+)=352.00(m-BOC+2;100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28(t,J=7.1 Hz,3 H) 1.41(s,9 H) 2.45-2.58(m,2 H) 2.85-3.00(m,2 H) 4.17(t,J=7.1 Hz,2 H) 4.20(br s,1 H) 5.06-5.08(m,1 H) 7.23-7.28(m,3 H) 7.31-7.40(m,4 H)。
中間物12：合成( R )-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸鹽酸鹽
攪拌(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸苯甲酯(152 mg，0.317 mmol)及1 M NaOH水溶液(1.583 ml，1.583 mmol)於MeOH(0.3 ml)與THF(3 ml)之混合溶劑中之溶液持續2小時。反應物以1 M HCl水溶液(2.5 ml)淬滅。產物以EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮產生粗產物。
向粗產物中添加4 M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(1.583 ml，6.33 mmol)。攪拌1小時後，收集沈澱固體，且減壓乾燥產生呈白色固體形式之(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸鹽酸鹽(60.2 mg)；HPLC滯留時間=0.52 min(條件B)；MS(m+1)=290.22；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2.58-2.74(m,2 H) 2.99-3.11(m,2 H) 3.80-3.85(m,1 H) 7.34-7.45(m,4 H) 7.54-7.57(m,1 H) 7.62-7.65(m,3 H)。
中間物13：(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯
向4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸(2.38 g，13.64 mmol)於DMF(30 mL)及DCM(30 mL)中之溶液中添加(R)-3-胺基-4-(4-溴苯基)丁酸乙酯鹽酸鹽(4 g，12.4 mmol)、HATU(5.19 g，13.64 mmol)及TEA(6.91 mL，49.6 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，反應物以H2O淬滅，且粗產物以EtOAc稀釋，有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮產生(R)-4-(1-(4-溴苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁烷-2-基胺基)-4-側氧基丁酸第三丁酯(4.0 g)。HPLC滯留時間=1.70 min(條件A)；MS(m+1)=444.1。
中間物14：(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯
在室溫下，向(R)-3-胺基-4-(3'-氯聯苯-4-基)丁酸乙酯鹽酸鹽(500 mg，1.57 mmol)於DMF(11 mL)中之溶液中添加TEA(0.23 mL，1.65 mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.18 mL，1.57 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應物以H2O淬滅，且粗產物以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=70:30至50:50)純化所獲得殘餘物產生(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯(550 mg)。HPLC滯留時間=1.88 min(條件A)；MS(m+1)=418.3。
中間物15：(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯
在-20℃下，向(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯(450 mg，1.08 mmol)於MeOH(24 mL)中之溶液添加50重量%肼(0.068 ml，1.08 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，減壓濃縮反應混合物產生(R)-4-(3'-氯聯苯-4-基)-3-(2-肼基-2-側氧基乙醯胺基)丁酸乙酯(412 mg)。HPLC滯留時間=1.76 min(條件A)；MS(m+1)=404.1。
中間物16：6-(甲基磺醯胺基)菸鹼酸
向6-胺基菸鹼酸甲酯(1.0 g，6.57 mmol)於CH2Cl2(50 mL)與TEA(0.96 mL，6.90 mmol)中之在冰浴中冷卻之溶液中緩慢添加MsCl(0.54 mL，6.90 mmol)。粗產物在室溫下攪拌2小時。接著濃縮粗產物。粗產物溶解於MeOH(20 mL)中，且向粗產物中添加1 N NaOH(30 mL，30 mmol)。粗產物在室溫下攪拌18小時。粗產物以1 N HCl(32 mL，32 mmol)淬滅。濃縮粗產物以移除MeOH且亦移除一些水。將粗產物稀釋於CH2Cl2中且以1 N NaOH(30 mL)鹼化。水層以CH2Cl2萃取。水層以濃HCl酸化，經PH試紙測定PH值達到1。粗產物以EtOAc稀釋且水層以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮產生呈黃色固體形式之6-(甲基磺醯胺基)菸鹼酸(421 mg)。HPLC滯留時間=0.40 min(條件D)；MS(m+1)=217.2。
中間物17：2-乙基噁唑-5-甲酸乙酯
在室溫下，向2-乙烯基噁唑-5-甲酸乙酯(470 mg，2.81 mmol)於MeOH(7 mL)中之溶液中添加10重量% Pd/C(100 mg，0.094 mmol)。在室溫下在氫氣球下攪拌1小時後，過濾粗產物以移除Pd/C。收集濾液且濃縮產生2-乙基噁唑-5-甲酸乙酯(470 mg)。HPLC滯留時間=1.09 min(條件A)；MS(m+1)=170.3；1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.35(t,J=7.6 Hz,3 H) 1.36(t,J=7.2 Hz,3 H) 2.87(q,J=7.7 Hz,2 H) 4.35(q,J=7.2 Hz,2 H) 7.71(s,1 H)。
中間物18：2-乙基噁唑-5-甲酸
向2-乙基噁唑-5-甲酸酯(470 mg，2.81 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(6 mL，6 mmol)。在室溫下攪拌18小時後，減壓濃縮粗產物以移除MeOH且以EtOAc稀釋。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮產生2-乙基噁唑-5-甲酸(244 mg)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 1.36(t,J=7.7 Hz,3 H) 2.89(q,J=7.6 Hz,2 H) 5.15(br. s.,1 H) 7.69(s,1 H)。
中間物19：3-羥基-異噁唑-5-甲酸
向3-羥基-異噁唑-5-甲酸甲酯(286 mg，2.0 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(4.0 mL，4.0 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑且向殘餘物中添加4.0 mL 1 N HCl。凍乾所得溶液產生產物，其原樣用於隨後反應中。
中間物20：5-甲氧羰基甲基-呋喃-2-甲酸
向5-甲氧羰基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(250 mg，1.26 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2.78 mL，2.78 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑且向殘餘物中添加2.78 mL 1 N HCl。凍乾所得溶液產生5-羧基甲基-呋喃-2-甲酸。
接著，向上述二酸(220 mg，1.29 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加Amberlyst-15樹脂(50 mg)，且混合物在室溫下攪拌18小時。過濾樹脂且減壓移除溶劑產生產物，其原樣用於隨後反應中。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 3.75(s,3H),3.82(s,2H),6.45(d,J=3.54 Hz,1H),7.29(d,J=3.54 Hz,1H),10.17(s,寬峰,1H)。
中間物21：(R)-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-3-異氰酸基-丁酸乙酯
在0℃下，向8%碳酸氫鈉水溶液(3 mL)及二氯甲烷(3 mL)之經劇烈攪拌混合物中添加三光氣(28.1 mg，0.095 mmol)，且混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著添加中間物17-1(100 mg，0.284 mmol)，且再繼續攪拌15分鐘。分離有機層，且經硫酸鈉乾燥。減壓移除溶劑產生標題化合物。其原樣用於隨後反應中。
中間物22：2-(4-甲氧基-苯甲基)-2H-四唑-5-羰基氯
在室溫下，向1H-四唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(500 mg，3.05 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲基氯(747 μl，5.48 mmol)及TEA(1500 μl，10.76 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應物中添加水且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(10%至30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。在室溫下，向經純化殘餘物於EtOH中之溶液(2 ml)中添加NaOH(2 ml，2.000 mmol)，且在室溫下攪拌混合物。攪拌1小時後，減壓濃縮混合物移除EtOH且在酸化pH<5至後以EtOAC萃取。合併之有機層以鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮產生2-(4-甲氧基-苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸。
接著，在室溫下，向2-(4-甲氧基-苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸於甲苯中之混合物(15 ml)中添加SOCl2(1 ml，13.70 mmol)，且混合物在80℃下加熱3小時。減壓濃縮反應混合物產生粗產物，其未經進一步純化即使用。
中間物23：(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸茚滿-5-基酯
在室溫下，向boc-(R)-3-胺基-4-(4-溴-苯基)-丁酸(500 mg，1.396 mmol)於THF(12 ml)中之懸浮液中添加5-茚滿醇(187 mg，1.396 mmol)及Ph3P(403 mg，1.535 mmol)。向冰浴中之混合物中添加DIAD(0.326 ml，1.675 mmol)且攪拌混合物隔夜使其自冰浴達到室溫。減壓濃縮反應物且藉由管柱層析法(5%至20% EtOAc/庚烷)純化以產生450 mg固體。在室溫下，向所獲得固體(200 mg，0.422 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加3-氯苯基酸(79 mg，0.506 mmol)、磷酸三鉀(134 mg，0.632 mmol)及Pd(PPh3)4(48.7mg，0.042 mmol)。反應物在100℃下攪拌隔夜。用鹽水淬滅反應物且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法(5%至30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物。在室溫下，向所獲得殘餘物(143 mg，0.283 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TFA(1 mL，12.98 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物產生粗鹽，其未經進一步純化直接使用。HPLC滯留時間=1.27 min(條件B)；MS(m+1)=406。
中間物23-1：(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丁酸甲酯鹽酸鹽
在N2氛圍下，使(R)-3-(4-溴-苯基)-2-第三丁氧羰基胺基-丙酸(4.0 g，11.6 mmol)、3-氯苯基酸(2.36 g，15.11 mmol)、Pd(PPh3)4(0.067 g，0.058 mmol)及2 M Na2CO3水溶液(8.0 mL)在1,2-二甲氧基乙烷(70 mL)中回流2.5小時。冷卻至室溫後，反應混合物以EtOAc稀釋且以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，DCM/含10% MeOH之DCM=100:0至0:100)純化殘餘物產生(R)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸(含有雜質)。HPLC滯留時間=1.56 min(條件A)：MS(m+1)=376。
將其溶解於1,2-二甲氧基乙烷(40 mL)中且添加Et3N(1.46 mL，10.5 mmol)及氯甲酸乙酯(1.00 mL，10.5 mmol)。在室溫下攪拌0.5小時後，藉由過濾移除所得沈澱物。向濾液中緩慢添加含NaBH4(0.44 g，11.6 mmol)之H2O(5 mL)。攪拌2小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且以H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑；庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化以產生[(R)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-羥基甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(2.8 g)。HPLC滯留時間=1.26 min(條件A)：MS(m+1-Boc)=262。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.43(s,9 H),2.90(d,2 H,J=7.33 Hz),3.60(dd,1 H,J=5.05,10.86 Hz),3.72(dd,1 H,J=3.79,11.12 Hz),3.91(bs,1 H),4.75(bs,1 H),7.29-7.34(m,3 H),7.37(t,1 H,J=7.83 Hz),7.44-7.48(m,1 H),7.51(d,2H,J=8.08 Hz),7.57(t,1 H,J=1.77 Hz)。
接著，向[(R)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-羥基甲基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，5.53 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.81 g，6.63 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑；庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化殘餘物產生[(R)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-甲醯基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(1.05 g)。HPLC滯留時間=1.27 min(條件A): MS(m+1)=360。
將其溶解於MeOH(20 mL)及AcOH(0.199 mL，3.47 mmol)中。向此溶液中緩慢添加含KCN(0.226 g，3.47 mmol)之H2O(4 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物以EtOAc稀釋且以NaHCO3飽和水溶液、H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。在室溫下，將其以含4 M HCl之二噁烷(20 mL)及MeOH(10 mL)處理。攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且以SOCl2(0.211 mL，2.89 mmol)處理。在50℃下攪拌5小時後，反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物溶解於THF(10 mL)中，且以NaHCO3飽和水溶液(5 mL)及Boc2O(0.631 g，2.89 mmol)處理。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑；庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化殘餘物產生(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丁酸甲酯(0.61 g)。HPLC滯留時間=1.01、1.06 min(條件B)：MS(m+1-Boc)=320。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.40(s,9 H),2.77-3.05(m,2 H),3.63(s,0.7 H),3.77(s,2.3 H),4.11(s,0.8 H),4.25-4.40(m,1.2 H),4.78-4.95(m,1 H),7.27-7.40(m,4 H),7.42-7.58(m,4 H)。
(R)-3-第三丁氧羰基肽基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丁酸甲酯(113 mg，0.269 mmol)以含4 M HCl之二噁烷(2 mL)處理。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間=1.22、1.29 min(條件A)：MS(m+1)=320。
中間物24：(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯鹽酸鹽
向(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丁酸甲酯(610 mg，1.45 mmol)於CH3CN(20 mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.545 mL，8.72 mmol)及氧化銀(1.35 g，5.81 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，添加額外碘甲烷(0.545 mL，8.72 mmol)及氧化銀(1.35 g，5.81 mmol)且攪拌3天。反應混合物經矽藻土墊過濾且濾液以鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑；庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化殘餘物產生(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯(500 mg)。HPLC滯留時間=1.20、1.25 min(條件B)：MS(m+1-Boc)=334。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.37,1.41(s,9 H),2.72-3.03(m,2 H),3.43,3.71(s,3 H),3.63-3.82(m,1 H),4.27-4.41(m,1 H),4.68-5.04(m,1 H),7.28-7.40(m,4 H),7.41-7.61(m,4 H)。
(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲氧基-丁酸甲酯(200 mg，0.461 mmol)以含4 M HCl之二噁烷(3 mL)處理。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間=1.26、1.33 min(條件A)：MS(m+1)=334。
中間物25：(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯鹽酸鹽
在0℃下，向(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丁酸甲酯(220 mg，0.524 mmol)之溶液中添加DAST(0.083 mL，0.629 mmol)。反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。添加額外DAST(0.083 mL，0.629 mmol)且在室溫下攪拌2小時。反應混合物以EtOAc稀釋且以NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑；庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化殘餘物產生(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯(63 mg)。HPLC滯留時間=1.36 min(條件B)：MS(m+1-Boc)=322。1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.39(s,9 H),2.84-2.95(m,2 H),3.06(bs,0.5 H),3.69(s,3 H),4.43-4.61(m,1 H),4.72-4.80(m,0.5 H),5.00(s,0.5 H),5.12(s,0.5 H),7.28-7.34(m,3 H),7.37(t,1 H,J=7.58 Hz),7.42-7.47(m,1 H),7.48-7.53(m,1 H),7.55(t,1 H,J=2.02 Hz)。19F-NMR(377 MHz,CDCl3) δ ppm -204.18。
(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-氟-丁酸甲酯(60 mg，0.142 mmol)以含4 M HCl之二噁烷(1.5 mL)處理。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間=0.88 min(條件B)：MS(m+1)=322。
中間物26：[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-3-甲烷磺醯基胺基-3-側氧基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯(250 mg，0.598 mmol)以含2 M NaOH水溶液(1 mL)之THF(1 mL)及EtOH(2 mL)處理。攪拌1小時後，反應混合物以1 M HCl酸化且以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。向此殘餘物於DMF(2 mL)中之溶液中添加甲基磺醯胺(85 mg，0.897 mmol)、EDC(172 mg，0.897 mmol)、HOAt(98 mg，0.718 mmol)及Et3N(0.125 mL，0.897 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物以EtOAc稀釋，以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(矽膠，溶離劑：DCM/含10% MeOH之DCM=100:0至0:100)純化殘餘物產生[(R)-1-(3'-氯-聯苯-4-基甲基)-3-甲烷磺醯基胺基-3-側氧基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(244 mg)。HPLC滯留時間=1.30 min(條件B)；MS(m+1)=467；1H NMR(400 Mz,DMSO-d6) δ ppm 1.30(s,9 H),2.41-2.48(m,2 H),2.70-2.78(m,2 H),3.18(s,3 H),3.99-4.11(m,1 H),7.28(d,2 H,J=8.34 Hz),7.38-7.44(m,1 H),7.48(t,1H,J=7.83 Hz),7.59-7.66(m,3 H),7.69(s,1 H)。
中間物27-1：(R)-3-[2-(第三丁氧羰基-乙氧羰基甲基-胺基)-丙醯基胺基]-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯
在室溫下，2-(第三丁氧羰基-乙氧羰基甲基-胺基)-丙酸TFA鹽(197 mg，0.714 mmol)於THF(10 ml)中之懸浮液中添加EDCI(219 mg，1.142 mmol)及HOBT(164 mg，1.071 mmol)。混合物接著在室溫下攪拌10分鐘，接著添加(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯(202 mg，0.571 mmol)於THF及TEA(0.199 ml，1.428 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌混合物。逆相HPLC[經10分鐘30%至90% ACN-H2O(0.1% TFA)，藉由X-Bridge苯基管柱]產生標題化合物(290 mg，71%產率)。LCMS(條件B): 575(M+1)；滯留時間=1.52 min。
中間物27-2：2-(第三丁氧羰基-乙氧羰基甲基-胺基)-丙酸
在室溫下，向H-DL-Ala-OBZl.p-甲苯磺酸酯(2.88 g，8.20 mmol)於THF(80 ml)中之溶液中添加TEA(3.43 ml，24.60 mmol)且隨後添加溴乙酸乙酯(1.096 ml，9.84 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。反應物中存在一些白色固體。將反應混合物濾除白色固體且濃縮用於純化。急驟層析法(矽膠，2%至4% EtOH/DCM)產生呈油狀物之標題化合物(1.7 g，78%產率)。LCMS(條件B): 266(M+1)；滯留時間=0.70 min。
接著，在0℃下，向2-(乙氧羰基甲基-胺基)-丙酸苯甲酯(1.7 g，6.41 mmol)於DCM(80 ml)中之溶液中添加BOC酐(2.232 ml，9.61 mmol)，且隨後添加TEA(2.68 ml，19.22 mmol)。反應混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。反應物以鹽水淬滅，以DCM萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮產生粗產物。急驟層析法(矽膠，5%至10%丙酮/庚烷)產生呈油狀物之標題化合物(1.66 g，71%產率)。LCMS(條件B): 366(M+1)；滯留時間=1.13 min。
接著，在H2氣球下藉由催化劑10% Pd/C(濕潤)，使2-(第三丁氧羰基-乙氧羰基甲基-胺基)-丙酸苯甲酯於EtOAc中之溶液氫化1小時。將反應物濾除催化劑，且濃縮產生粗產物，其用於下一反應中。
中間物28：(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯三氟乙酸鹽
在-78℃下，向(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-丁酸乙酯(300 mg，0.718 mmol)於THF(10 ml)中之溶液中添加LiHMDS/THF(1M)(1.579 ml，1.579 mmol)。反應混合物在-78℃下攪拌50分鐘，接著向此混合物中添加碘甲烷(0.054 ml，0.861 mmol)，且使反應物緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。藉由飽和NH4Cl淬滅反應物且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮產生粗產物。逆相HPLC[經10分鐘20至90% ACN-H2O(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18]產生(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯。LCMS(條件B): 432(M+1)；滯留時間=1.55 min。在室溫下，向(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯(240 mg，0.556 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液中添加TFA(1.070 ml，13.89 mmol)，且混合物在室溫下攪拌。1小時後反應完成，濃縮混合物產生(R)-3-胺基-4-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-丁酸乙酯三氟乙酸鹽。LCMS(條件B)：332(M+1)；滯留時間=1.00 min。
中間物29：(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸乙酯
使用與WO 2008083967或US 005217996所述相同之程序。
中間物30：(2R,4S)-4-胺基-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯鹽酸鹽
向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊酸(使用WO 2008083967中所述之程序)(1.0 g，2.61 mmol)及苯甲基溴(468 mg，2.74 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(541 mg，3.91 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。添加水且混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。減壓移除溶劑且藉由管柱層析法使用庚烷/EtOAc(4:1)純化殘餘油狀物產生(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊酸苯甲酯。
接著，向(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊酸苯甲酯於THF(5 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二噁烷(3 mL)，且溶液在室溫下攪拌1小時。減壓移除溶劑產生標題化合物。MS 374.4(M+1)。
中間物31：(2R,4S)-4-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯及(2R,4S)-4-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯
向(2R,4S)-4-胺基-5-(聯苯-4-基)-2-甲基戊酸苯甲酯(92 mg，0.224 mmol)及Et3N(0.078 mL，0.561 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加苯甲基-H-四唑-5-羰基氯(1與2-苯甲基異構體之混合物，60 mg，0.269 mmol，根據J. Med. Chem. 1986,29,538-549製備)。攪拌0.5小時後，添加Et3N(0.078 mL，0.561 mmol)及酸氯化物(60 mg，0.269 mmol)。攪拌0.5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物產生(2R,4S)-4-[(1-苯甲基-1H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯及(2R,4S)-4-[(2-苯甲基-2H-四唑-5-羰基)-胺基]-5-聯苯-4-基-2-甲基-戊酸苯甲酯之混合物。HPLC滯留時間1.71分鐘(條件D)；MS 560.0(M+1)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.19(d,J=7.07Hz,3H),1.62-1.71(m,1H),2.03-2.11(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.89-3.00(m,2H),4.45-4.56(m,1H),5.05(d,J=12.38Hz,1H),5.13(d,J=12.38Hz,1H),5.79(s,2H),6.97(d,J=9.09Hz,1H),7.21(d,J=8.08Hz,2H),7.27-7.50(m,15H),7.55(d,J=7.07Hz,2H)。
中間物32：4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸
在微波設備中，在130℃下，加熱6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑(275 mg，1 mmol)、丁-3-烯酸甲酯(100 mg，1.2 mmol)、二乙醯氧基鈀(22 mg，0.1 mmol)及三乙胺(304 mg，3 mmol)於MeCN(8 mL)中之混合物持續30分鐘。減壓移除溶劑且藉由急驟層析法(庚烷：EtOAc，2:1)純化殘餘物產生(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯。MS 248.3(M+1)。
接著，在10% Pd/C(22 mg，10%濕度)上在1大氣壓下，氫化(E)-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁-3-烯酸甲酯於THF中之溶液(10 mL)持續48小時。經矽藻土過濾催化劑且減壓移除溶劑。藉由急驟層析法(庚烷：EtOAc，2:1)純化殘餘物產生4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯。MS 250.4(M+1)。
接著，向4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸甲酯於EtOH中之溶液中(4 mL)添加1 M NaOH水溶液(4 mL)，且混合物在室溫下攪拌2小時。溶液以1 M HCl水溶液酸化至pH 2，且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且過濾。減壓移除溶劑產生4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-丁酸。MS 236.3(M+1)。
中間物33：2-甲基-丁二酸1-第三丁酯
根據J. Org. Chem. 59,4862(1994)所述之程序製備丁二酸單第三丁酯。
在-78℃下，向LDA(6.3 mmol，己烷中2M)於THF(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加丁二酸單第三丁酯(523 mg，3 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。添加後，混合物緩慢升溫至-20℃且在-20℃下攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-78℃且逐滴添加MeI(511 mg，3.6 mmol)。混合物升溫至室溫且攪拌18小時。混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。減壓移除溶劑產生2-甲基-丁二酸1-第三丁酯。
中 間物34：1-羧基甲基-環戊烷甲酸苯甲酯
向環戊烷甲酸(1.14 g，10 mmol)於DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(2.07 g，15 mmol)及苯甲基溴(1.71 g，10 mmol)。懸浮液在室溫下攪拌18小時。混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。減壓移除溶劑且藉由急驟層析法(庚烷：EtOAc，10:1)純化殘餘物產生環戊烷甲酸苯甲酯。接著，在-78℃下，向LDA(4 mmol，己烷中2 M)於THF(8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加環戊烷甲酸苯甲酯(817 mg，4 mmol)於THF(3 mL)中之溶液。添加後，混合物在-78℃下攪拌5小時，接著逐滴添加烯丙基溴(726 mg，6 mmol)。混合物在4小時期間升溫至室溫，接著反應混合物以飽和NaHCO3淬滅。添加硫酸鎂(2 g)且攪拌直至所有MgSO4均溶解。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。減壓移除溶劑且藉由急驟層析法(庚烷：EtOAc，10:1)純化殘餘物產生1-烯丙基-環戊烷甲酸苯甲酯。
接著，將臭氧鼓泡通過1-烯丙基-環戊烷甲酸苯甲酯於二氯甲烷中之溶液(15 mL)持續30分鐘，接著添加PS-三苯酚膦(300 mg)且混合物在室溫下攪拌5小時。過濾樹脂，且減壓移除溶劑。藉由急驟層析法(庚烷：EtOAc，10:1)純化殘餘物產生1-(2-側氧基-乙基)-環戊烷甲酸苯甲酯。MS 247.3(M+1)。
接著，向1-(2-側氧基-乙基)-環戊烷甲酸苯甲酯(200 mg，0.81 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加氧化銀(II)(201 mg，1.62 mmol)及1 M NaOH水溶液(0.81 mL 1.0 N，0.81 mmol)，且懸浮液在室溫下攪拌18小時。混合物以1 M HCl水溶液酸化至pH 3，且以乙酸乙酯萃取。有機層以水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。減壓移除溶劑產生1-羧基甲基-環戊烷甲酸苯甲酯。MS 263.3(M+1)。
中間物35：3-羥基-異噁唑-5-甲酸
向3-羥基-異噁唑-5-甲酸甲酯(286 mg，2.0 mmol)於甲醇(7 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(4.0 mL，4.0 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑且向殘餘物中添加4.0 mL 1 N HCl。凍乾所得溶液產生產物，其原樣用於隨後反應中。
中間物36：5-羧基甲基-呋喃-2-甲酸
向5-甲氧羰基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(250 mg，1.26 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加1 N NaOH(2.78 mL，2.78 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。減壓移除溶劑且向殘餘物中添加2.78 mL 1 N HCl。凍乾所得溶液產生產物，其原樣用於隨後反應中。
中間物37：2-氯-嘧啶-4,6-二甲酸單甲酯
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(3.73 g，20 mmol)於二噁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加二氧化硒(3.55 g，32 mmol)，且混合物在105℃下加熱12小時。懸浮液經矽藻土過濾且以二噁烷良好洗滌。減壓移除溶劑產生2-氯-嘧啶-4,6-二甲酸單甲酯；HPLC滯留時間0.65分鐘(條件A)；MS 217.2(M+1)。
中 間物38：1H-咪唑-2,4-二甲酸2-甲酯
此中間物根據專利申請案WO 2005/040345所述之程序製備。
中間物39：(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽
向(R)-5-(4-溴-苯基)-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(中間物30)(2.6 g，6.31 mmol)、3-氯苯基酸(1.085 g，6.94 mmol)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(0.257 g，0.315 mmol)於DMF(30 mL)中之混合物中鼓入氮氣持續10分鐘，接著添加Na2CO3(6.3mL 2 N水溶液)。所得混合物加熱至100℃持續2小時，接著冷卻至室溫。添加冰與水之混合物且混合物以EtOAc萃取。合併之有機相以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮產生(E)-(R)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯。
接著，向(E)-(R)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(2.5 g，5.63 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加Pt/C(250 mg)，且混合物在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌隔夜。催化劑經矽藻土墊過濾，且濃縮濾液產生(S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯。
接著，向(S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(2.47 g，5.54 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加5 mL HCl(二噁烷中4 N)，且混合物在室溫下攪拌2小時。減壓移除溶劑產生標題化合物；HPLC滯留時間1.48分鐘(條件A)：MS 346.2(M+1)。
中間物40：(S)-1-羧基甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯
向氯乙酸苯甲酯(1.8 g，9.75 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.51 g，11.70 mmol)、二異丙基乙胺(4.09 mL，23.40 mmol)及碘化四丁基銨(3.60 g，9.75 mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑且藉由管柱層析法使用2-45% EtOAc/庚烷之梯度純化殘餘物產生(S)-1-苯甲氧羰基甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.81-2.05(m,3H),2.13-2.24(m,1H),2.78-2.84(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.57-3.69(m,3H),3.70(s,3H),5.15(s,2H),7.36(m,5H)。
接著，向(S)-1-苯甲氧羰基甲基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(2.50 g，9.01 mmol)於甲醇(30 mL)/乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中添加添加Pd/C(300 mg)，且混合物在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌18小時。經矽藻土墊過濾催化劑，且減壓蒸發濾液產生標題化合物；HPLC滯留時間0.94分鐘(條件A)：MS 188.4(M+1)。
中間物41：5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-甲酸
在室溫下，向粗5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(2.4 g，15.14 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(4 mL，4 mmol)。在室溫下攪拌5小時後，反應物以1 N HCl(5 mL，5 mmol)淬滅，減壓濃縮粗產物以移除MeOH。粗產物以EtOAc稀釋，有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮產生5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(1.9 g)。
中間物42：( S )-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-(( S )-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸
步驟1：向Boc-L-4-溴苯基丙胺酸(15.0 g，43.6 mmol)、3-氯苯基酸(8.52 g，54.5 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(1.51 g，1.31 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(180 mL)中之溶液中添加2 M NaCO3水溶液(33 mL)。反應混合物加熱至85℃。攪拌2小時後，反應混合物冷卻至室溫且以EtOAc稀釋。混合物以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之二氯甲烷)純化以產生(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 1.43(s,9H),3.08-3.17(m,1H),3.21-3.31(m,1H),4.65(bs,1H),5.01(bs,1H),7.23-7.32(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.63-7.70(m,2H)；MS: m/z(MH+) 376。
步驟2：向(S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸(12.9 g，34.3 mmol)於DMF(130 mL)中之溶液中添加苯甲基溴(8.16 mL，68.6 mmol)及NaHCO3(5.77 g，68.6 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物以EtOAc稀釋。混合物以H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。所獲得殘餘物以含4 M HCl之二噁烷(30 mL)處理且攪拌2小時。濃縮反應混合物且所得殘餘物以iPr2O沖洗產生(S)-2-胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 3.14(dd,1H,J=7.7,12.0 Hz),3.27(dd,1H,J=5.9,12.0 Hz),4.38(dd,1H,J=5.9,7.7 Hz),5.15(s,2H),7.23-7.27(m,2H),7.30-7.34(m,5H),7.42-7.45(m,1H),7.51(dd,1H,J=7.6,7.6 Hz),7.61-7.66(m,3H),7.69(dd,1H,J=1.8,1.8 Hz),8.64(bs,2H)；MS: m/z(MH+) 366。
步驟3：在0℃下，向(S)-2-胺基-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(10.0 g，24.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(10.4 mL，74.6 mmol)。攪拌10分鐘，在室溫下添加(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸乙酯(9.3 mL，49.5 mmol)，且攪拌1小時。在室溫下，添加額外三乙胺(10.4 mL，74.6 mmol)及(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸乙酯(9.3 mL，49.5 mmol)，且再攪拌2小時。反應混合物以H2O洗滌，且減壓濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/庚烷)純化所獲得殘餘物產生(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 1.21(t,3H,J=7.3 Hz),1.27(d,3H,J=6.8 Hz),1.89(bs,1H),2.95-3.07(m,2H),3.38(dd,1H,J=6.8,14.8 Hz),3.69(dd,1H,J=7.1,7.1 Hz),4.06-4.17(m,2H),5.06(d,1H,J=12.1 Hz),5.12(d,1H,J=12.1 Hz),7.20-7.25(m,4H),7.28-7.34(m,4H),7.35(dd,1H,J=7.6,7.6 Hz),7.41-7.46(m,3H),7.53(dd,1H,J=1.5,1.5 Hz)；MS: m/z(MH+) 466。
步驟4：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯(10.0 g，21.5 mmol)及5% Pd/碳(0.914 g)於EtOAc(200 mL)中之懸浮液以H2(氣球)處理且在10-15℃下攪拌1.5小時且在室溫下攪拌0.5小時。所得沈澱物溶解於甲醇中且經矽藻土墊過濾。減壓濃縮濾液且自EtOAc再結晶所獲得殘餘物產生(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸。減壓濃縮母液且藉由矽膠管柱層析純化以產生額外量之(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙基胺基)-丙酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.13(t,3H,J=7.1 Hz),1.15(d,3H,J=6.8 Hz),2.85(dd,1H,J=7.1,14.1 Hz),2.93(dd,1H,J=6.3,13.6 Hz),3.30-3.37(m,1H),3.48(dd,1H,J=6.5,6.5 Hz),4.03(dd,2H,J=7.1,14.1 Hz),7.32(d,2H,J=8.3 Hz),7.38-7.43(m,1H),7.48(dd,1H,J=7.8,7.8 Hz),7.59-7.65(m,3H),7.70(dd,1H,J=2.0,2.0 Hz)；MS: m/z(MH+) 376。
中間物43：(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸
與用於製備中間物1之步驟1及步驟2所述相同之程序(使用2,5-二氯苯基酸代替3-氯苯基酸)製備((S)-2-胺基-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酸鹽酸鹽。
步驟3'：自含(R)-2-羥基-丙酸第三丁酯(602 mg，4.12 mmol)、三氟甲磺酸酐(0.696 mL，4.12 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.480 mL，4.12 mmol)之DCM(5 mL)製備(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸第三丁酯。在0℃下，向((S)-2-胺基-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯鹽酸鹽(600 mg，1.38 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.574 mL，4.12 mmol)。攪拌10分鐘後，在室溫下添加一半量之新鮮製備的(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸第三丁酯且攪拌1小時。在室溫下添加額外三乙胺(0.574 mL，4.12 mmol)及剩餘之(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸第三丁酯且再攪拌2小時。反應混合物以H2O洗滌，且減壓濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/庚烷)純化所獲得殘餘物產生(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 1.24(t,3H,J=6.8 Hz),1.41(s,9H),3.00-3.07(m,2H),3.26(dd,1H,J=7.1,13.9 Hz),3.70(dd,1H,J=7.1,7.1 Hz),5.09(s,2H),7.20-7.42(m,12H)；MS: m/z(MH+) 528。
步驟4'：(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(580 mg，1.10 mmol)及5% Pd/碳(0.146 g)於EtOAc(10 mL)中之懸浮液以H2(氣球)處理且在室溫下攪拌1.5小時。所得沈澱物溶解於甲醇中且經矽藻土墊過濾。減壓濃縮濾液且所獲得殘餘物自EtOAc再結晶產生(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(2',5'-二氯-聯苯-4-基)-丙酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.12(d,3H,J=7.1 Hz),1.35(s,9H),2.84(dd,2H,J=7.3,13.6 Hz),2.95(dd,2H,J=6.1,13.6 Hz),3.20(dd,1H,J=6.8,13.6 Hz),3.48(dd,1H,J=6.1,7.3 Hz),7.33(d,2H,J=8.6 Hz),7.37(d,2H,J=8.3 Hz),7.42-7.49(m,2H),7.60(d,2H,J=8.6 Hz)；MS: m/z(MH+) 438。
以下中間物使用與中間物42或中間物43類似之程序以適當試劑製備：
中間物44：[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺
向5-胺基-1H-四唑(1.50 g，17.6 mmol)於DMF(30 mL)中之懸浮液中添加Cs2CO3(8.62 g，26.4 mmol)及PMBCl(2.90 g，18.5 mmol)。在60℃下攪拌3小時後，反應混合物冷卻至室溫且以EtOAc稀釋。混合物以H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。殘餘物以DCM稀釋且藉由過濾收集所得沈澱物產生1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 3.73(s,3H),5.27(s,2H),6,78(s,2H),6.92(d,2H,J=8.8 Hz),7.21(d,2H,J=8.8 Hz)。接著，向1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基胺(600 mg，2.92 mmol)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中添加三聚甲醛(132 mg，4.39 mmol)及甲醇鈉(632 mg，MeOH中25重量%)。混合物回流30分鐘直至懸浮液變為澄清溶液。混合物冷卻至室溫且逐份添加硼氫化鈉(332 mg，8.77 mmol)。反應混合物再回流15分鐘。冷卻至室溫後，反應物以H2O淬滅。混合物以EtOAc稀釋，部分濃縮且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化殘餘物產生[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-四唑-5-基]-甲基-胺。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 3.00(d,3H,J=5.3 Hz),3.61(bs,1H),3.82(s,3H),5.25(s,2H),6.91(d,2H,J=8.8 Hz),7.16(d,2H,J=8.8 Hz)；MS: m/z(MH+) 220。
以下中間物使用與中間物42或中間物43類似之程序以適當試劑製備：
中間物45：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙氧基)-丙酸
步驟1：向冰浴中之4-溴-L-苯基丙胺酸(2.5 g，10.24 mmol)與溶劑乙酸(20 ml)及水(75 ml)之混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(2.120 g，30.7 mmol)於水(20.00 ml)中之溶液。混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。向懸浮液中緩慢逐滴添加含甲胺之THF(20.48 ml，41.0 mmol)且混合物變為澄清且在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物以移除THF且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮產生呈灰白色固體形式之粗產物：1.7 g(產率：43%)。HPLC滯留時間=0.83 min(條件I)；MS(m+2)=246。
步驟2：在室溫下，向(S)-3-(4-溴-苯基)-2-羥基-丙酸(1.5 g，6.12 mmol)於DME(60 ml)中之溶液中添加3-氯苯酸(1.436 g，9.18 mmol)，且繼之以Na2CO3水溶液(6.12 ml，12.24 mmol)及Pd(Ph3P)4(0.212 g，0.184 mmol)。在85℃下攪拌混合物隔夜。向反應物中添加更多EtOAc且藉由1 N HCl酸化至PH~5。合併之有機層以鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC(20至80% ACN-H2O(0.1% TFA))純化殘餘物產生白色固體：550 mg(產率：32%)。HPLC滯留時間=1.23 min(條件I)；MS(m-1)=275。
步驟3：在-78℃下，向(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-羥基-丙酸苯甲酯(282 mg，0.769 mmol)於THF(6 ml)中之溶液中添加LiHMDS/THF(1.999 ml，1.999 mmol)，且所得黃色混合物在-78℃下攪拌25分鐘，接著在-20℃下添加(R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸乙酯(0.860 ml，4.61 mmol)。1小時後，反應幾乎完成。反應物藉由飽和NH4Cl淬滅且以EtOAc萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，過濾且濃縮。藉由HPLC(75至100% ACN-H2O(0.1% TFA))純化殘餘物產生產物：140 mg(產率：39%)。HPLC滯留時間=1.57 min(條件J)；MS(m+1)=467。
步驟4：在H2氣球下氫化(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-1-乙氧羰基-乙氧基)-丙酸苯甲酯及10% Pd/C(濕潤)於EtOAc中之混合物持續30分鐘。將反應物濾除催化劑且濃縮。藉由HPLC(15至70% ACN-H2O(0.1% TFA))純化殘餘物產生油狀物：128 mg。HPLC滯留時間=1.07 min(條件J)；MS(m-1)=375。
中間物46：(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯基胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸
步驟1：向(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(1.12 g，2.27 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL)。攪拌3小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以產生(S)-2-((S)-1-羧基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯。MS: m/z(MH+) 438；HPLC滯留時間0.73分鐘(HPLC條件J)。
步驟2：向(S)-2-((S)-1-羧基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯(600 mg，1.37 mmol)於DCM(7 mL)及NaHCO3飽和水溶液(2 mL)中之溶液中添加三光氣(407 mg，1.37 mmol)。攪拌0.5小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且再攪拌0.5小時，直至氣體之產生完成。分離有機層，以鹽水洗滌且濃縮。將其溶解於DCM(7 mL)中且添加甲烷磺醯胺(195 mg，2.06 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶離劑：含10% MeOH之DCM)純化以產生(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯基胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸苯甲酯。MS: m/z(MH+) 515；HPLC滯留時間1.58分鐘(HPLC條件I)。
步驟3：將其溶解於EtOAc中。添加5% Pd-C(146 mg)且在室溫下以H2氣球氫化1小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且濃縮濾液。所得固體自MeOH再結晶產生(S)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-((S)-2-甲烷磺醯基胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基胺基)-丙酸。MS: m/z(MH+) 425；HPLC滯留時間1.14分鐘(HPLC條件I)。
中間物46-1：(S)-2-((S)-1-第三丁氧羰基-乙基胺基)-3-(3'-氯-聯苯-4-基)-丙酸苯甲酯
使用與中間物42及中間物43類似之程序以適當試劑製備中間物46-1。MS: m/z(MH+) 494；HPLC滯留時間1.50分鐘(HPLC條件J)。
中間物47：合成(S)-4-胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽
(R)-5-(4-溴-苯基)-4-第三丁氧羰基胺基-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(600 mg，1.455 mmol)、2-甲氧基苯基酸(243 mg，1.601 mmol)及與二氯甲烷錯合之1.1'-[雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(59.4 mg，0.073 mmol)於甲苯(15 ml)中之混合物以氮氣鼓泡10分鐘，接著添加碳酸鈉溶液(2M，1.455 ml)。將所得混合物加熱至100℃歷時2小時。冷卻至室溫後，混合物以冰水稀釋且以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析法純化所獲得殘餘物產生600 mg淺褐色油狀物。HPLC滯留時間1.49分鐘(條件A)：MS 457.4(M+18)。
接著，向(R)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊-2-烯酸乙酯(500 mg，1.138 mmol)於乙醇(15ml)中之溶液中添加Pt/C(10%，50 mg)，且在室溫下在氫氣下攪拌隔夜。接著，混合物經矽藻土墊過濾，且以乙醇洗滌。濃縮濾液產生471 mg無色油狀物。所獲得材料未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間1.53分鐘(條件A)：MS 459.5(M+18)。
接著，向(S)-4-第三丁氧羰基胺基-5-(2'-甲氧基-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯(473 mg，1.017 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(4 M，1 ml)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著，減壓濃縮混合物。所獲得殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC滯留時間1.28分鐘(條件A)：MS 342.4(M+1)。
中間物47-1：合成(S)-4-胺基-5-(3'-氯-聯苯-4-基)-2-甲基-戊酸乙酯鹽酸鹽
使用與針對中間物1所述相同之程序製備中間物2。對於中間物2，使用3-氯苯基酸代替中間物1中所述之2-甲氧基苯基酸。HPLC滯留時間1.59分鐘(條件A)：MS 346.2(M+1)。
以下為本發明之其他實施例：
實施例1.　一種中性肽鏈內切酶EC. 3.4.24.11.抑制劑，其用於治療、改善或預防顯影劑引起之腎病變。
實施例2.　根據實施例1之中性肽鏈內切酶EC. 3.4. 24.11.抑制劑，其係選自由以下組成之群：坎沙曲、坎沙曲拉、右卡多曲、依卡曲爾、消旋卡多曲、山帕曲拉、法西多曲、奧馬曲拉、格莫曲拉、達格魯曲、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37及(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-(3-羧基-丙醯基胺基)-2-甲基-戊酸乙酯。
實施例3.　根據實施例1之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基視情況經C6-10芳基、苯甲氧基、羥基、C3-7環烷基或C1-6烷氧基取代；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、鹵基、NO2、CN、C1-7烷醯基胺基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；R 3 為A1-C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基、C3-7環烷基或雜芳基，其可為單環或雙環，其可各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、羥基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基、S(O)2-C1-7烷基、C(O)-C1-7烷基及苯甲基；或R4為可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：側氧基、羥基、羥基C1-7烷基、胺基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；B 1 為-C(O)NRd-或-NRdC(O)-；A 1 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基及O-乙酸酯基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C1-7伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或A 1 為苯基或雜芳基；其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、-NRbRc、-OCH2CO2H及-OCH2C(O)NH2；或A 1 為C3-7環烷基或雜環基；A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；A 3 為CH2、O、NRe或不存在；且當A3為O或NRe時，B1為C(O)NRd；R b 及R c 每次出現時獨立為H、C6-10芳基或C1-7烷基；R d 及R e 獨立為H或C1-7烷基；環C為苯基或單環雜芳基；n為0、1、2、3、4或5；s為0、1、2、3或4；及當B 1 為C(O)NRd且R3為A2-R4時，則R d 及A 2 -R 4 與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；其中各雜芳基除非另外說明否則為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
實施例4.　根據實施例1或3之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為C1-7烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、NO2、CN、鹵基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、羥基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基及-C(O)N(C1-6烷基)2；A 1 為一鍵或經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之直鏈C1-4伸烷基：鹵基、O-乙酸酯基、C1-7烷基及C3-7環烷基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C2-6伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或A 1 為C3-7環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；或A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5；其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
實施例5.　根據實施例4之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
實施例6.　根據實施例1或3之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、鹵基、NO2、CN、C1-7烷醯基胺基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1-C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、羥基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；或R4為可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：側氧基、羥基、羥基C1-7烷基、胺基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；B 1 為-C(O)NH-或-NHC(O)-；A 1 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基及O-乙酸酯基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C1-7伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或-CH2C(O)OH；或A 1 為苯基或雜芳基；其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、-NRbRc、-OCH2CO2H及-OCH2C(O)NH2；或A 1 為C3-7環烷基；A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5；其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
實施例7.　根據實施例6之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
實施例8.　根據實施例7之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式III-F或式III-G化合物，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例9.　根據實施例8之中性肽鏈內切酶抑制劑，其中R1為H，p為0；X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基，R2a為氯；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10.　根據實施例1或3之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式IV化合物：
其中：X為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基或-NHS(O)2-苯甲基；其中R b 及R c 每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；其中烷基視情況經C6-10芳基、苯甲氧基、羥基或C1-6烷氧基取代；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；A3為O或NRe；R d 及R e 獨立為H或C1-6烷基；A 2 為一鍵或C1-3伸烷基鏈；R 4 為5或6員雜芳基、C6-10芳基或C3-7環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；R5每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或R d 、A 2 -R 4 與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；及n為0或1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例11.　根據實施例10之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為式IV-A化合物：
其中：X表示OH或O-C1-6烷基；R 1 為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；R d 及R e 獨立為H或C1-6烷基；A 2 為一鍵或C1-3伸烷基鏈；R 4 為5或6員雜芳基、C6-10芳基或C3-7環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；R 5 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；或R d 、A 2 -R 4 與Rd及A2-R4所連接之氮一起形成4至7員雜環基或5至6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；及n為0或1至5之整數；s為0或1至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12.　根據實施例10或11之中性肽鏈內切酶抑制劑，其為下式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基。
實施例13.　根據實施例1至12之中性肽鏈內切酶抑制劑，其與至少一種其他治療劑組合作為組合製劑用於同時、單獨或依序用於療法中。
實施例14.根據實施例13之中性肽鏈內切酶抑制劑，其中該其他治療劑係選自腺苷受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、抗細胞凋亡劑、抗氧化劑、MAP激酶抑制劑、前列環素或前列環素類似物、內皮素拮抗劑、離子螯合劑及多巴胺受體促效劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
可見，本發明化合物適用作中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11)活性之抑制劑，且因此適用於治療與中性肽鏈內切酶(EC 3.4.24.11)活性有關之疾病及病狀，諸如本文揭示之疾病。
應理解，僅以實例之方式描述本發明且可作出修改同時仍在本發明之範疇及精神內。

Claims (11)

  1. 一種中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.抑制劑之用途，其係用於製造用以治療、改善或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中用作該中性肽鏈內切酶抑制劑之化合物具有式II： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為C1-7烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、NO2、CN、鹵基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基-C1-7烷基、NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、羥基-C1-7烷基、NRbRc、硝基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-C(O)C1-7烷基、-NHS(O)2-C1-7烷基、-SO2C1-7烷基及苯甲基； R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基及-C(O)N(C1-6烷基)2；A 1 為一鍵；或A 1 為直鏈或分支鏈C2-6伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基或CH2C(O)OH；或A 1 為C3-7環烷基、雜環基、苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；或A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基，其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5； 其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
  2. 如請求項1之用途，其中具有式II之化合物具有下式： 式II-E 式II-F 式II-M 式II-N 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基； 且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
  3. 一種中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.抑制劑之用途，其係用於製造用以治療、改善或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中用作該中性肽鏈內切酶抑制劑之化合物具有式III： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 為H、C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵素、-SH、-S-C1-7烷基或NRbRc；R 2 每次出現時獨立為C1-7烷基、鹵基、NO2、CN、C1-7烷醯基胺基、C3-7環烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基C1-7烷基、-NRbRc、C6-10芳基、雜芳基或雜環基；其中Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；R 3 為A1-C(O)X1或A2-R4；R 4 為C6-10芳基或雜芳基，其可為單環或雙環且其可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、羥基C1-7烷基、硝基、-NRbRc、-C(O)C1-7烷基、 C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C2-7烯基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；或R4為可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之雜環基：側氧基、羥基、羥基C1-7烷基、胺基、C(O)-O-C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基、鹵基-C1-7烷基、C6-10芳基、雜芳基、-NHSO2-C1-7烷基及苯甲基；R 5 為H、鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；及X及X 1 獨立為OH、-O-C1-7烷基、-NRbRc、-NHS(O)2-C1-7烷基、-NHS(O)2-苯甲基或-O-C6-10芳基；其中烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C6-10芳基、雜芳基、雜環基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基及C(O)N(C1-6烷基)2；B 1 為-C(O)NH-或-NHC(O)-；A 1 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、C1-7烷氧基、羥基及O-乙酸酯基；其中兩個偕位烷基可視情況組合形成C3-7環烷基；或A 1 為直鏈或分支鏈C1-7伸烯基；或A 1 為直鏈C1-4伸烷基，其中一或多個碳原子置換為選自O、NRa之雜原子；且A1視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基及C1-7烷基；其中Ra每次出現時獨立為H、C1-7烷基、-C(O)-O-C1-7烷基或 -CH2C(O)OH；或A 1 為苯基或雜芳基；其各自視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、-NRbRc、-OCH2CO2H及-OCH2C(O)NH2；或A 1 為C3-7環烷基；A 1 為-C1-4伸烷基-C6-10芳基-、-C1-4伸烷基-雜芳基-或-C1-4伸烷基-雜環基-，其中A 1 可呈任一方向；及A 2 為一鍵或直鏈或分支鏈C1-7伸烷基；其視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-7烷氧基、羥基、O-乙酸酯基及C3-7環烷基；n為0、1、2、3、4或5；其中各雜芳基為包含5-10個選自碳原子之環原子及1至5個雜原子之單環或雙環芳族環，及各雜環基為包含4-7個選自碳原子之環原子及1-5個雜原子的單環飽和或部分飽和但非芳族部分，其中雜芳基或雜環基之各雜原子係獨立選自O、N及S。
  4. 如請求項3之用途，其中具有式III之化合物具有下式： 式III-A 式III-B 式III-I 式III-J 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4；R2a為鹵基；W1、W2、W3及W4獨立為N或CRf，其中各Rf係獨立選自H、C1-7烷基、C3-7環烷基、鹵基-C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、NRbRc、OCH2CO2H及OCH2C(O)NH2；Rb及Rc每次出現時獨立為H或C1-7烷基；且Y1、Y2及Y3獨立為N、NH、S、O或CH且與其所連接之環原子一起形成5員雜芳基環，且各Y4獨立為N、S、O或CH。
  5. 如請求項4之用途，其中具有式III之化合物具有式III-F或式III-G或其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2。
  6. 如請求項5之用途，其中R1為H，p為0；X及X1獨立為OH或-O-C1-7烷基，R2a為氯。
  7. 一種中性肽鏈內切酶EC.3.4.24.11.抑制劑之用途，其係用於製造用以治療、改善或預防需要該治療之個體中顯影劑引起之腎病變的藥物，其中用作該中性肽鏈內切酶抑制劑之化合物具有式IV-C： 其中：X 1 為OH或-O-C1-6烷基；R 1 為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；R 2 每次出現時獨立為C1-6烷氧基、羥基、鹵基、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；R d 及R e 獨立為H或C1-6烷基；A 2 為一鍵或C1-3伸烷基鏈；R 4 為5或6員雜芳基、C6-10芳基或C3-7環烷基，其中各雜芳基、芳基或環烷基視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的基團取代：C1-6烷基、鹵基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、CO2H及CO2C1-6烷基；R 5 每次出現時獨立為鹵基、羥基、C1-7烷氧基、鹵基、 C1-7烷基或鹵基-C1-7烷基；s為0或1至4之整數；p為0或1至4之整數；及R 2a 為鹵基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之用途，其中具有式IV-C之化合物具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1、2、3或4且R2a為鹵基。
  9. 如請求項8之用途，其中具有式IV-C之化合物係選自：(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸乙酯；(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(3-羥基-異噁唑-5-基胺甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；及(S)-2-[(S)-2-(3'-氯-聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基胺 甲醯基)-乙基胺基]-丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該中性肽鏈內切酶抑制劑與至少一種其他治療劑組合作為組合製劑以便同時、單獨或依序用於療法中。
  11. 如請求項10之用途，其中該其他治療劑係選自腺苷受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、抗細胞凋亡劑、抗氧化劑、MAP激酶抑制劑、前列環素或前列環素類似物、內皮素拮抗劑、離子螯合劑及多巴胺受體促效劑，或其醫藥學上可接受之鹽。
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