TW201300353A - 可作為中性內肽酶（ｎｅｐ）抑制劑之經取代胺甲醯基環烷基乙酸衍生物 - Google Patents

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Gary Michael Ksander
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Muneto Mogi
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Abstract

本發明提供一種式I化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m及n在本文中定義。本發明亦係關於一種製造本發明化合物之方法及其治療用途。本發明進一步提供本發明化合物之醫藥組合物及藥理學活性劑與本發明化合物之組合。

Description

可作為中性內肽酶(NEP)抑制劑之經取代胺甲醯基環烷基乙酸衍生物
內源性心房利尿鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)(亦稱為心房利尿鈉因子(atrial natriuretic factor，ANF))在哺乳動物中具有利尿、利尿鈉及血管舒張功能。天然ANF肽由代謝不活化，尤其藉由降解酶而不活化，已認識到該降解酶對應於酶中性內肽酶(neutral endopeptidase，NEP)EC 3.4.24.11，該酶亦負責例如腦啡肽(enkephalins)之代謝不活化。
中性內肽酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶(enkephalinase)；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP)為在疏水性殘基之胺基側上裂解多種肽受質之含鋅金屬蛋白酶[參見Pharmacol Rev,第45卷，第87頁(1993)]。此酶之受質包括(但不限於)：心房利尿鈉肽(ANP，亦稱作ANF)、腦利尿鈉肽(BNP)、甲硫胺酸腦啡肽(met-enkephalin)及白胺酸腦啡肽(leu-enkephalin)、緩激肽(bradykinin)、神經激肽A(neurokinin A)、內皮素-1及物質P。ANP為有效血管舒張劑及鈉利尿劑[參見J Hypertens，第19卷，第1923頁(2001)]。在正常個體中輸注ANP導致尿鈉排泄及利尿之可再現性顯著增強，包括鈉之排泄分率、尿液流動速率及腎小球濾過率增加[參見J Clin Pharmacol，第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP在循環中具有短的半衰期，且已展示腎臟皮質膜中之NEP為負責降解此肽之主要酶[參見Peptides，第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP之抑制劑(中性內肽酶抑制劑，NEPi)應增加ANP之血漿含量，且由此預期誘導尿鈉排泄及利尿作用。
該酶參與若干種生物活性寡肽之分解，在疏水性胺基酸殘基之胺基側裂解肽鍵。代謝之肽包括心房利尿鈉肽(ANP)、鈴蟾素(bombesin)、緩激肽、抑鈣素(calcitonin)基因相關肽、內皮素、腦啡肽、神經調壓素、物質P及血管活性腸肽。某些該等肽具有有效血管擴張及神經激素功能、利尿及利尿鈉活性或介導行為作用。
本發明之目標在於提供在哺乳動物中適用作中性內肽酶抑制劑(例如，作為ANF降解酶之抑制劑)之新穎化合物，以藉由抑制其降解為活性較低之代謝物而延長且增強ANF在哺乳動物中之利尿、利尿鈉及血管擴張性質。因此，本發明之化合物尤其適用於治療對抑制中性內肽酶(NEP)EC 3.4.24.11具有反應之病狀及病症。
如本文所述，本發明係關於抑制NEP之化合物、其醫藥組合物及其使用方法。本發明化合物之實例包括根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及實例之化合物。
因此，本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3及R4為H或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環；n為0或1；R1在每次出現時獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、雜芳基或苯基；其中雜芳基及苯基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；或兩個相鄰R1基團連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代之5員或6員雜芳環；R2為(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代；R5為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；p為0或1；s為0、1、2、3或4；m為0、1、2、3、4或5；X及X1獨立地為OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H、視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之C1-6烷基；或Ra與Rb連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基及C(O)O-苄基之取代基取代之5員或6員雜環基；且B為C(O)NH或NHC(O)，其限制條件為該化合物不為4-(雙苯基-4-基)-3-(1-羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丁酸。
本發明之化合物藉由抑制中性內肽酶EC. 3.4.24.11可增強生物活性肽之生物作用。因此，特定而言，該等化合物具有治療多種病症之效用，該等病症包括高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病(Menires disease)、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水。另外，由於該等化合物能夠增強ANF之作用，因此其具有治療青光眼之效用。進一步由於本發明之化合物能夠抑制中性內肽酶E.C. 3.4.24.11，因此其可在其他治療領域具有活性，包括例如治療月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)。本發明之化合物亦應治療哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一較佳實施例中，本發明之化合物適用於治療心血管病症。
在另一實施例中，本發明係關於一種用於治療需要此治療之個體之對抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11(NEP)具有反應之病症或疾病的方法，其包含：向個體投與有效量之根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以使得個體之對抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11(NEP)具有反應之病症或疾病得到治療。
在又一實施例中，本發明係關於包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在又一實施例中，本發明係關於包括根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合，及一或多種治療活性劑之醫藥組合。
在另一實施例中，本發明係關於一種用於抑制有需要之個體之中性內肽酶EC 3.4.24.11之方法，其包含：向個體投與治療有效量之根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以使得中性內肽酶EC 3.4.24.11得到抑制。
 定義：
出於解釋本說明書之目的，除非另外說明否則以下定義均將適用，且適當時以單數形式使用之術語亦將包括複數形式，且反之亦然。
如本文所用，術語「烷基」係指包含1至20個碳原子之完全飽和分支鏈或未分支(或直鏈或線性)烴部分。烷基較佳包含1至6個碳原子，且更佳包含1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術語「C1-6烷基」係指具有一至六個碳原子之烴。術語「伸烷基」係指二價烷基，其中烷基如前文所定義。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代之如本文所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基(包括全鹵烷基)。單鹵烷基在烷基中可具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基在烷基中可具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12個、或10個、或8個、或6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之代表性實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子均經鹵基原子置換之烷基。術語「鹵基-C1-6烷基」係指具有一至六個碳原子且經一或多個鹵基取代之烴。
如本文所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-及其類似基團。烷氧基較佳具有約1至6個、更佳約1至4個碳。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至12個碳原子、較佳3至8個或3至7個碳原子之飽和或部分不飽和單環、雙環或三環烴基。對於雙環及三環環烷基系統而言，所有環均為非芳族。例示性單環烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基包括莰基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基包括金剛烷基。術語「C3-7環烷基」係指具有3至7個碳原子之環狀烴基。
術語「芳基」係指環部分中具有6至10個碳原子之單環或雙環芳族烴基。術語「芳基」亦指芳族環稠合至環烷基環之基團，其中連接基團位於芳族環上或稠合環烷基環上。芳基之代表性實例為苯基、萘基、六氫茚基、茚滿基或四氫萘基。術語「C6-10芳基」係指環部分中具有6至10個碳原子之芳族烴基。
術語「芳基烷基」為經芳基取代之烷基。芳基烷基之代表性實例為苄基或苯基-CH2CH2-。術語「C6-10芳基-C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烴，該烴經具有6至10個碳原子之芳基取代。
術語「雜芳基」包括含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳基，且各雜原子獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態。對於雙環雜芳基系統而言，該系統為完全芳族(亦即所有環均為芳族)。
典型單環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-嘧啶-2-基、4-嘧啶-2-基或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術語「雜芳基」亦指雜芳族環稠合至一或多個芳基環之基團，其中連接基團或連接點位於雜芳族環上或位於稠合芳基環上。雙環雜芳基之代表性實例為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、啶基、喹唑啉基、喹喏啉基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-哌喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧呯基、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。當雜芳基部分經羥基取代時，本發明亦係關於其側氧基互變異構形式。舉例而言，經羥基取代之噁二唑亦包括側氧基-噁二唑，亦稱為噁二唑酮。互變異構化如下所示：
如本文所用，術語「雜環基(heterocyclyl/heterocyclo)」係指為4、5、6或7員單環且含有至少一個選自O、S及N之雜原子的視情況經取代之飽和或不飽和非芳族(部分不飽和)環，其中N及S亦可視情況氧化為各種氧化態。對於雙環及三環雜環基環系統而言，非芳族環系統定義為不完全或部分不飽和環系統。因此，雙環及三環雜環基環系統包括其中一個稠合環為芳族但另一(其他)稠合環為非芳族之雜環基環系統。在一個實施例中，雜環基部分表示含有5至7個環原子且視情況含有另一選自O、S或N之雜原子的飽和單環。雜環基可於雜原子或碳原子上連接。雜環基可包括稠合環或橋連環以及螺環。雜環之實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯啶、二氫哌喃基、氧雜硫基、二硫雜環戊烷、氧硫雜環己烷基、硫嗎啉基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氧雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、氧氮雜環庚烷基、氧硫雜環己烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、二氧雜環庚烷基及二氮雜環庚烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」包括氟、溴、氯及碘。術語「全鹵化」通常指所有氫均經鹵素原子置換之部分。
術語「雜原子」包括除碳或氫以外任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，雜原子係選自N、O及S。
本發明之化合物：
本文描述本發明之各種實施例。應認識到各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
因此，本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3及R4為H或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環；n為0或1；R1在每次出現時獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、雜芳基或苯基；其中雜芳基及苯基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；或兩個相鄰R1基團連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代之5員或6員雜芳環；R2為(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代；R5為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；p為0或1；s為0、1、2、3或4；m為0、1、2、3、4或5；X及X1獨立地為OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H、視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之C1-6烷基；或Ra與Rb連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基及C(O)O-苄基之取代基取代之5員或6員雜環基；且B為C(O)NH或NHC(O)，其限制條件為該化合物不為4-(雙苯基-4-基)-3-(1-羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丁酸、4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸或4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸第三丁酯。
式I之某些化合物(其中n為0)包括式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有上文式I之定義。
式I之某些化合物(其中n為1)包括式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有上文式I之定義。
在一個實施例中，本發明係關於式I、II或III之化合物，其中B為C(O)NH。該實施例由式IV之化合物表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、n及m具有上文式I之定義。
在另一實施例中，本發明係關於式I至IV中任一者之化合物，其中R1為苯基或吡啶基，其各自視情況經一或多個選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。在該實施例之另一態樣中，R1為視情況經一或多個選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代之苯基；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。在該實施例之又一態樣中，R1為苯基且連接至苯環之對位位置。該實施例由式V化合物說明：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有上文式I之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基或NRcRd；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；且q為0、1、2、3、4或5。
在一個實施例中，本發明係關於式V化合物，其中n為0。
在另一實施例中，本發明係關於式V化合物，其中n為1。
在又一實施例中，本發明係關於式V化合物或如上文所述之類別或子類之式V化合物，其中B為C(O)NH。
在該實施例之又一態樣中，本發明係關於式V化合物，其中n為0，B為C(O)NH且在帶有R2基團與苄基之碳處之立體化學如式VI中所描繪：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有上文式I之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基或NRcRd；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；且q為0、1、2、3、4或5。在該實施例之一個態樣中，R6為鹵基且位於R1苯環之間位位置，該間位位置為R1基團與苯環之連接點的間位。
以下實施例可單獨、共同或以任何組合或子組合形式使用。
在一個實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5 為H或C1-6烷基。在另一實施例中，R5為H。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至III及V中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為C(O)NH。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至III及V中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為NHC(O)。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 及R 4 為H。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 與R 4 連同其所連接之碳一起形成苯環。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為OH、O-C1-6烷基或O-苄基。
在又一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H、視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之C1-6烷基；或Ra與Rb連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基及C(O)O-苄基之取代基取代之5員或6員雜環基。在該實施例之另一態樣中，Ra與Rb形成視情況經C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基或C(O)O-苄基取代之吡咯啶。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為(CH2)pC(O)X1且p及X1係如上文式I中所定義。在該實施例之一個態樣中，R2為C(O)X1。在該實施例之另一態樣中，R2為CH2C(O)X1。在該實施例之又一態樣中，在n為1時R2為C(O)X1。在該實施例之又一態樣中，在n為0時R2為C(O)X1。在該實施例之又一態樣中，在n為1時R2為CH2C(O)X1。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I、II、IV、V及VI或上文所述任何其他類別及子類中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，B為NHC(O)且X1如上文式I中所定義。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I、II、IV、V及VI或上文所述任何其他類別及子類中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，X1為NRaRb，其中Ra及Rb如上文所定義。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I、II、IV、V及VI或上文所述任何其他類別及子類中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C(O)X1或(CH2)s雜芳基，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代，且其中X1如上文式I中所定義。
在另一實施例中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為(CH2)s-雜芳基，其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，各雜原子係獨立地選自O、N及S，其中S或N可氧化為各種氧化態且雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代。
在該實施例之一個態樣中，本發明係關於根據式I至VI中任一者或上文所述任何其他類別及子類中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為(CH2)s-雜芳基，且雜芳基為視情況經鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基或C(O)O-C1-6烷基取代之5員或6員雜芳基。在該實施例之另一態樣中，雜芳基為選自由以下組成之群之5員雜芳基：噁唑、吡咯、吡唑、異噁唑、三唑、四唑、噁二唑(例如，1-氧雜-3,4-二唑、1-氧雜-2,4-二唑)、噁二唑酮(例如，噁二唑-2-酮)、噻唑、異噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑，其各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代。在該實施例之又一態樣中，雜芳基為視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代之四唑或咪唑。在該實施例之又一態樣中，雜芳基為選自由以下組成之群之6員雜芳基：吡嗪、吡啶、嘧啶、哌喃酮(例如，視情況經取代之哌喃-4-酮、哌喃-2-酮，諸如3-羥基-哌喃-4-酮、3-羥基-哌喃-2-酮)、嘧啶酮及吡啶酮(例如，視情況經取代之吡啶-4-酮或吡啶-2-酮，諸如3-羥基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苄基-吡啶-2-酮)。
在另一實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m及n基團為由下文實例部分中之R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m及n基團定義之基團。
在另一實施例中，本發明之個別化合物為下文實例部分中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
應注意，某些本發明化合物之結構包括不對稱碳原子。因此應瞭解，除非另外說明，否則本發明之範疇內包括由該不對稱性產生之異構體(例如，所有對映異構體及非對映異構體)。該等異構體可藉由經典分離技術及藉由立體化學控制之合成法以實質上純之形式獲得。此外，本申請案中所論述之結構及其他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態不同之不同化合物。亦如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指各種立體異構組態中之任一者，其可在本發明之指定化合物中存在且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可連接於碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為彼此為不可重迭鏡像之一對立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在合適時命名外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。可視化合物在鈉D線波長下旋轉平面偏振光的方向(右旋或左旋)而將絕對組態未知之經解析化合物命名為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備或使用習知技術來解析光活性(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如，碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構增濃形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，在(R)-或(S)-組態中各不對稱原子具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子上的取代基可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能之異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種的形式，例如實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
基於該等成分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶法可將任何所得異構體混合物分離為純或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得終產物或中間物之外消旋體均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離利用光活性酸或鹼所獲得之其非對映異構體鹽且釋放該光活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分因此可用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由分步結晶與光活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O，O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)來解析外消旋產物。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且一般在生物學或其他方面均不會不合需要的鹽。在許多情形下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可與無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可用於產生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸。可用於產生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可與無機及有機鹼形成。可用於產生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可用於產生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺；環胺；鹼性離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自母體化合物(鹼性或酸性部分)來合成。該等鹽通常可藉由使該等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使該等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備。該等反應一般在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。在切實可行之情況下，通常需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
任何本文所給出之式亦意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。舉例而言，本文之任何式中由「H」表示之任何氫均意欲表示氫之所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文之任何式中由「C」表示之任何碳均意欲表示碳之所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；由「N」表示之任何氮均意欲表示氮之所有同位素形式(例如14N、15N)。本發明中包括之同位素之其他實例包括氧、硫、磷、氟、碘及氯之同位素，諸如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。在一個實施例中，本文之式中之原子以其天然豐度存在。在另一實施例中，一或多個氫原子可富集2H；或/及一或多個碳原子可富集11C、13C或14C；或/及一或多個氮可富集14N。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈檢定；或患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記化合物可尤其適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記化合物及其前藥通常可藉由進行下文所述流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由以可輕易獲得之經同位素標記試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
另外，富集較重同位素(尤其為氘(亦即2H或D))可提供某些由較高代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加、或劑量需求減少、或治療指數改良。應瞭解，本文中之氘視為式I至VI化合物之取代基。該種較重同位素(特定言之為氘)之濃度可由同位素增濃因數來定義。如本文所用之術語「同位素增濃因數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示氘，則該化合物對於各指定氘原子之同位素增濃因數為至少3500(各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。式I至VI之同位素增濃化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似之方法使用適當同位素增濃試劑替代先前所用之非增濃試劑來製備。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明之化合物(亦即，根據式I至VI中任一者之含有能夠充當氫鍵之供體及/或接受體之基團的化合物)能夠與適合共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由根據式I至VI中任一者之化合物來製備。該等程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔融或使根據式I至VI中任一者化合物與共晶體形成劑在結晶條件下在溶液中接觸且分離由此形成之共晶體。適合共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之彼等共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的共晶體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合，如熟習此項技術者所已知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之使用。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引發個體之生物或藥物反應(例如減少或抑制酶或蛋白質活性、或緩解症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等)的本發明化合物之量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在投與個體時有效產生以下作用的本發明化合物之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或緩解(i)由抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11緩解或(ii)與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關或(iii)特徵為中性內肽酶EC 3.4.24.11活性異常病狀、病症或疾病或其症狀；或(2)降低或抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11之活性；或(3)減少或抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指在投與至細胞或組織或非細胞生物物質或介質時有效至少部分降低或抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11之活性；或至少部分減少或抑制中性內肽酶EC 3.4.24.11之表現的本發明化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物一般為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制」係指減輕或抑制指定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療」任何疾病或病症係指緩解疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或緩解至少一種身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質方面自治療獲益，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則如本文所用，本發明上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數。
除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之次序來進行。使用本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對本來所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物以游離形式、以其鹽形式或其前藥衍生物之形式獲得。
當鹼性基團與酸性基團存在於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供本發明化合物之前藥，其在活體內轉化為本發明之化合物。前藥為活性或非活性化合物，其在對個體投與該前藥之後經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似作用)而化學改質為本發明之化合物。製造與使用前藥中所涉及之適用性及技術已為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上劃分為兩種非互斥類別，亦即生物前驅體前藥與載體前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(編者Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。生物前驅體前藥通常為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護性基團且藉由代謝或溶劑分解作用而轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放之代謝產物均應具有可接受之低毒性。載體前藥為含有例如改良吸收及/或向作用部位之定位傳遞之轉運部分的藥物化合物。對於該種載體前藥而言理想地為，藥物部分與轉運部分之間的鍵聯為共價鍵，前藥為非活性或與藥物化合物相比活性較低，且任何所釋放之轉運部分均為可接受地無毒。對於意欲轉運部分增強吸收之前藥而言，轉運部分之釋放一般應為快速的。在其他情形下，需要使用提供緩慢釋放之部分(例如，某些聚合物或其他部分，諸如環糊精)。舉例而言，載體前藥可用於改良以下性質中之一或多者：親脂性增強、藥理學作用持續時間增加、位點特異性增強、毒性降低及不良反應減少及/或藥物調配物改良(例如穩定性、水溶性、抑制不合需要之感官或生理化學性質)。舉例而言，可由(a)羥基與親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)或(b)羧酸基團與親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)之酯化反應來增強親脂性。
例示性前藥為例如游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文中所定義之含義。適合前藥通常為可在生理學條件下藉由溶劑分解作用轉化為母體羧酸之醫藥學上可接受酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、經單取代或二取代之低碳烷基酯，諸如ω-(胺基、單-或二-低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧羰基或二-低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，諸如此項技術中習用之特戊醯氧基甲酯及其類似物。另外，胺已掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其由酯酶活體內裂解，從而釋放游離藥物與甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似物)已用N-醯氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。已將羥基掩蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其結晶所用之其他溶劑。
通用合成流程：
本發明之化合物可使用以下流程、實例中描述之方法及藉由使用業內公認之技術來合成。本發明包括本文所述之所有化合物作為化合物。本發明之化合物可根據流程1至3中所述之至少一種方法來合成。
在本文範疇內，除非上下文另外說明，否則僅將不為本發明化合物之特定所要最終產物之成分的可輕易移除之基團指定為「保護基」。由該等保護基保護官能基、保護基本身及其裂解反應例如描述於標準參考著作中，諸如J.F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973，在T. W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，Wiley,New York 1999中。
可以本身已知之方式來製備具有至少一個成鹽基團的本發明化合物之鹽。舉例而言，可例如藉由用金屬化合物(諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽)、有機鹼金屬或鹼土金屬化合物(諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、相應鈣化合物或氨或適合有機胺處理本發明化合物來形成具有酸基之本發明化合物之鹽，較佳使用化學計量之量或僅少量過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合陰離子交換試劑處理化合物來獲得。可例如藉由例如用弱鹼將鹽(諸如酸加成鹽)中和至等電點或藉由用離子交換劑處理來形成含有酸性及鹼性成鹽基團(例如游離羧基及游離胺基)的本發明化合物之內鹽。
鹽可以習用方式轉化為游離化合物；金屬鹽及銨鹽可例如藉由用適合酸處理來轉化，且酸加成鹽可例如藉由用適合鹼性劑處理來轉化。
根據本發明可獲得之異構體混合物可以本身已知之方式分離為個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經矽膠或例如藉由經逆相管柱進行中壓液相層析)來分離，且外消旋體可例如藉由與光學純成鹽試劑形成鹽及分離可如此獲得之非對映異構體混合物(例如藉助於分步結晶，或藉由經光活性管柱物質進行層析)來分離。
中間物及最終產物可根據標準方法進行處理及/或純化，例如使用層析法、分佈法、(再)結晶法及其類似方法。
一般而言，下文適用於上文及下文中提及之所有方法。
所有上述方法步驟均可在本身已知之反應條件(包括具體提及之反應條件)下，在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用試劑呈惰性且溶解所用試劑之溶劑或稀釋劑)不存在或通常存在下，在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，諸如陽離子交換劑，例如呈H+形式，視反應及/或反應物之性質而定)不存在或存在下，在低溫、常溫或高溫下(例如在約-100℃至約190℃之溫度範圍內，包括例如約-80℃至約150℃，例如在-80℃至-60℃下，在室溫下，在-20℃至40℃下或在回流溫度下)，在大氣壓下或在封閉容器中(適當時在壓力下)及/或在惰性氛圍中(例如在氬氣或氮氣氛圍下)進行。
在所有反應階段，例如類似於「其他方法步驟」中所述之方法，可將所形成之異構體混合物分離為個別異構體(例如非對映異構體或對映異構體)或分離為任何所需異構體混合物(例如外消旋體或非對映異構體混合物)。
除非在方法描述中另外說明，否則可用來選擇適於任何特定反應之溶劑的溶劑包括具體提及之彼等溶劑，或例如水；酯，諸如低碳烷基-低碳烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，諸如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃或二噁烷；液態芳族烴，諸如苯或甲苯；醇，諸如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇；腈，諸如乙腈；鹵化烴，例如二氯甲烷或氯仿；醯胺，諸如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；鹼，諸如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯啶-2-酮；羧酸酐，諸如低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環烴、直鏈烴或分支鏈烴，諸如環己烷、己烷或異戊烷、甲基環己烷；或彼等溶劑之混合物，例如水溶液。該等溶劑混合物亦可用於例如藉由層析或分配進行處理。
化合物(包括其鹽)亦可以水合物形式獲得，或其晶體可例如包括用於結晶之溶劑。可存在不同結晶形態。
本發明亦係關於方法之以下形式：其中使用可在方法之任何階段作為中間物獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以經保護形式或以鹽形式使用，或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係在方法條件下產生且當場進一步處理。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可由一般技術者已知之有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。
根據式I至VI之化合物一般可根據下文提供之流程1至8來製備。
式I之本發明化合物(其中X為羥基)可藉由水解中間物A來製備，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、n及m具有上文式I之定義；P1為選自(但不限於)甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苄基或苄基之適當保護基。
中間物A之水解可應用使用選自(但不限於)NaOH、KOH或LiOH之鹼或選自(但不限於)TFA、HCl或BCl3之酸的標準方法。當P1為苄基或甲氧基苄基時，脫除保護基之較佳方法為在諸如(但不限於)碳上鈀之催化劑存在下在氫下進行氫化。
中間物A(其中B為C(O)NH)可使用以下方法製備，該方法包含：使中間物B(其中P1、R3、R4及R5如前文所述)：
與中間物C(其中R1、R2、m及n如前文所述)縮合。
可應用已知縮合方法，包括(但不限於)使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物B轉化為其相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物B轉化為混合酸酐，繼而在諸如三級胺(例如，三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在或不存在下使酸鹵化物或混合酸酐與中間物C反應。或者，可在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下，使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑使中間物B與C偶合。
中間物A(其中B為NHC(O))可使用以下方法來製備，該方法包含：使中間物D(其中P1、R3、R4及R5如前文所述)：
與中間物E(其中R1、R2、m及n如前文所述)縮合。
可應用已知縮合方法，包括(但不限於)使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物E轉化為其相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物E轉化為混合酸酐，繼而在諸如三級胺(例如，三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在或不存在下使酸鹵化物或混合酸酐與中間物D反應。或者，可在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下，使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑使中間物D與E偶合。
中間物B及D可根據流程1中所述之以下通用程序來製備：
其中P2為選自(但不限於)氫、甲基、乙基、Bn、t-Bu、烯丙基、乙醯基、甲醯基、乙氧羰基、Boc、Cbz或Troc之適當保護基。
在步驟1a中，可應用用於使丁二酸酐類似物單酯化之標準方法，諸如與相應醇混合。
在步驟1b中，可採用用於引入胺部分之標準方法，諸如使用：經由藉由使用亞硫醯氯(或ClCO2R7；其中R7在本文中定義為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基)、NaN3(或TMSN3)及R7OH(或水)(其中R7如前文所述)形成相應醯基疊氮化物而進行同時處理或逐步處理；或經由與DPPA及R7OH(其中R7如前文所述)形成相應醯基疊氮化物而進行同時處理或逐步處理；或用於轉化為相應羧醯胺，繼而用NH3等效物處理且用LTA或高價碘試劑(例如，PIDA、PIFA、PhI(OH)OTs、PhIO)及R7OH(或水)(其中R7如前文所述)進行同時處理或逐步處理之標準方法；或用於轉化為相應羧醯胺且用Br2及MOH(其中M在本文中定義為金屬離子：例如Na、K、Ba或Ca)進行同時處理或逐步處理之標準方法；或用於轉化為相應羧醯胺且用MOZ或NaBrO2(其中Z在本文中定義為例如Cl或Br)進行處理之標準方法；或用於轉化為相應羧醯胺且用Pb(OAc)4及R7OH(或水)(其中R7如上文所定義)進行處理之標準方法；或用於轉化為相應異羥肟酸，繼而用H2NOH或H2NOTMS進行處理且在鹼(例如，吡啶、Na2CO3水溶液、三乙胺、DIPEA)存在或不存在下用Ac2O、Boc2O、R8COCl、R8SO2Cl、R8PO2Cl(其中R8在本文中定義為烷基：例如Me、Et、tBu或苯基)、亞硫醯氯、EDCI、DCC或1-氯-2,4-二硝基苯進行處理且在鹼(例如，DBU、ZOH、DIPEA)(其中R7及Z如上文所定義)存在下用R7OH(或水)進行處理之標準方法。
在步驟(1c)中，可應用用於移除P2保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
或者，可直接或類似地根據WO 2006029153 A2中概述之合成路徑來製備中間物B。
可使用步驟1b及步驟1c中之方法(流程1，參見上文)自中間物E來製備中間物C。
或者，可根據流程2中所述之通用程序將中間物C(其中n為0且R2為(CH2)pCOX1[n、p及X1如上文所定義])製備為中間物C-1及中間物C-2：
其中LG為選自(但不限於)Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf之離去基；P3為選自(但不限於)Bn、t-Bu、烯丙基、乙醯基、甲醯基、乙氧羰基、Boc、Cbz或Troc之適當保護基；P4為選自(但不限於)甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基苄基或苄基之適當保護基。
在步驟2a-1中，可採用酯化羧酸之標準方法，諸如使用TMSCHN2(對於甲酯)、P4LG/鹼(例如，K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亞硫醯氯(或乙二醯氯)/P4OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P4OH、BOP/P4OK(或P4ONa)、(P4O)2CHNMe2、CDI/DBU/P4OH或異丁烯/H2SO4(對於第三丁酯)。
在步驟2a-2中，可採用在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑來醯胺化羧酸之標準方法。
在步驟2b中，可應用過渡金屬介導之偶合反應的標準方法，諸如在鹼(例如，KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)存在或不存在下，使用鈀(或鎳)物質[例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如，PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如，PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、dppf、PCy3)、Ni(dppf)C12]及偶合搭配物[例如(R1)m-B(OH)2或(R1)m-BF3K、(R1)m-SnBu3、(R1)m-ZnY(其中Y為F、Cl、Br或I)或(R1)m-MgY(Y如上文所定義)]。
在步驟2c中，可應用用於移除P3保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
或者，可直接或類似地根據Tetrahedron Letters,2008，第49卷，第33期，第4977-4980頁中所概述之合成途徑，且藉由Organic Letters,2002，第4卷，第22期，第3803-3805頁中所概述之方法將所獲得之酸轉化為經取代之聯苯來製備中間物C。
或者，可根據流程3中所述之通用程序將中間物C(其中n為1)製備為中間物C-3：
其中R1、R2及m如前文所述。
在步驟3a中，可應用用於使腈與醛縮合之標準方法，諸如使用哌啶、Et3N、乙酸銨、KF、TiCl4/胺、無水氧化鋁(依次(spelling))、Zn(OAc)2、BuLi、NaH或NaOMe。
在步驟3b中，可採用還原碳碳雙鍵之標準方法，諸如使用碳上Pd/H2、Zn、SmI2、NiI2/Li/PPh3/PhSiH3、CuCl/PhSiH3、BiCl3/NaBH4或RhCl3/AlPO4/H2。
在步驟3c中，可採用還原腈之標準方法，諸如在Pd/C、CoCl2/NaBH4或BH3或i-Pr2NBH2/LiBH4存在或不存在下使用阮尼(Raney)-Co/H2、阮尼-Ni/H2。
或者，可根據流程4中所述之通用程序來製備中間物C[其中n為0且R2為(CH2)s-雜芳基：其中s為0且雜芳基為1H-四唑-5-基]：
其中R1、m、P3及LG如前文所述；R9為選自(但不限於)甲基或乙基之C1-C6烷基。
在步驟4a中，可應用過渡金屬介導之偶合反應的標準方法，諸如在鹼(例如，KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)存在或不存在下，使用鈀(或鎳)物質[例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如，PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如，PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、dppf、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]及偶合搭配物[例如(R1)m-B(OH)2或(R1)m-BF3K、(R1)m-SnBu3、(R1)m-ZnY(其中Y為F、Cl、Br或I)或(R1)m-MgY(Y如上文所定義)]。
在步驟4b中，可應用用於一級醯胺形成，繼而脫水之標準方法。對於醯胺形成，可在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下，組合使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑與氫氧化銨或氯化銨。亦可使用由諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑形成酸氯化物，繼而以氫氧化銨或氯化銨處理。對於脫水，可使用諸如三氟乙酸酐、POCl3或柏傑士試劑(Burgess reagent)之試劑。
在步驟4c中，可在諸如ZnBr2、NH4Cl或Et3N-HCl之試劑存在或不存在下，利用諸如NaN3、TMSN3或Bu3SnN3之試劑來進行四唑環之形成。
在步驟4d中，可應用用於移除P3保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
在步驟4e中，可應用與鹼[例如，K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、Et3N]組合使用諸如烷基鹵化物[例如，碘甲烷、碘乙烷]之試劑的標準烷基化方法。
在步驟4f中，可應用用於移除P3保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
或者，可直接或類似地根據Journal of Medicinal Chemistry,1998，第1513-1523頁中所概述之合成途徑來製備中間物C(其中n為0且R2為(CH2)s-雜芳基；其中s為0且雜芳基為1H-四唑-5-基)。
或者，可直接或類似地根據Bioorganic Medicinal Chemistry,2007，第736-740頁中所概述之合成途徑來製備中間物C(其中n為0且R2為(CH2)s-雜芳基；其中s為0且雜芳基為3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基[R1及m如上文所定義])。
或者，可直接或類似地根據Tetrahedron: Asymmetry,2006，第17卷，第2期，第205-209頁中所概述之合成途徑來製備中間物C。
或者，可藉由曼尼希反應之方法來製備中間物C。該化學方法之說明性實例直接或類似地概述於「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」，John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中。
或者，可藉由氮雜-米歇爾反應(aza-Michael reaction)之方法來製備中間物C。該化學方法之說明性實例直接或類似地概述於「Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版」,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中。
或者，可直接或類似地根據Synlett,2006，第4期，第539-542頁中所概述之合成途徑來製備中間物C。
或者，可直接或類似地根據Tetrahedron Letters,1993，第34卷，第12期，第1901-1904頁中所概述之合成途徑來製備中間物C。
或者，可直接或類似地根據The Journal of Organic Chemistry,1995，第60卷，第10期，第3112-3120頁中所概述之合成途徑來製備中間物C。
可根據流程5中所述之通用程序來製備中間物E(其中n為0且R2為CH2C(O)X1)：
其中R1及m如上文所定義，且其中k=0或1；P5為選自(但不限於)氫、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、四氫呋喃基、苄基、烯丙基或苯基之保護基；R10及R11獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、苄基或苯基；R12為例如氫、甲基、乙基、異丙基、苄基或苯基。Q係選自(但不限於)氯、溴、碘、苯并三唑氧基、吡錠、N,N-二甲胺基吡錠、五氟苯氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、-OCO2Me、-OCO2Et、第三丁氧羰基或-OCC(O)O-異丁基。
在步驟5a中，可應用標準方法來製備相應酸鹵化物，諸如使用亞硫醯氯、乙二醯氯；或可應用製備混合酸酐或醯基吡錠陽離子之標準方法，諸如在吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在或不存在下使用特戊醯氯與三級胺(例如，三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)、在吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在或不存在下使用2,4,6-三氯苯甲醯氯與三級胺(例如，三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)或在吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、4-吡咯啶并吡啶)存在或不存在下使用ClC(O)O-i-Bu與三級胺(例如，三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉)；或可應用製備活化酯之標準方法，諸如在偶合試劑(例如，DCC、EDCI)或BOP存在或不存在下使用1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚。
在步驟5b中，可採用製備N-醯基噁唑啶酮(k=0)之標準方法。該化學之說明性實例概述於Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3-12頁及其中之參考文獻中；或可採用製備N-醯基噁嗪酮(N-acyloxazinanone)(k=1)之標準方法。該化學方法之說明性實例概述於Organic and Biomolecular Chemistry 2006，第4卷，第14期，第2753-2768頁中。
在步驟5c中，可採用烷基化之標準方法。說明性實例概述於Chemical Reviews 1996,96(2),835-876及其中之參考文獻中。
在步驟5d中，可採用裂解N-醯基噁唑啶酮或N-醯基噁嗪酮之標準方法。該化學方法之說明性實例概述於Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3-12頁及其中之參考文獻中。
可根據流程6中所述之通用程序來製備中間物E(其中n為0且R2為CH2C(O)X1)：
其中R1、X、P4、P5及m如上文所定義；P6為選自(但不限於)甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、四氫呋喃基、苄基、烯丙基或苯基之保護基。
在步驟6a中，可採用酯化羧酸之標準方法，諸如使用TMSCHN3452(對於甲酯)、P6LG/鹼(例如，K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亞硫醯氯(或乙二醯氯)/P6OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P6OH、BOP/P6OK(或P6ONa)、(P6O)2CHNMe2、CDI/DBU/P6OH或異丁烯/H2SO4(對於第三丁酯)。
在步驟6b中，可應用使用相應P5OC(O)CH2Y或XC(O)CH2Y(Y如上文所定義)及鹼(諸如NHMDS、LHMDS、KHMDS、tert-BuOK、tert-BuONa、NaH、LDA、n-BuLi、sec-BuLi或tert-BuLi)對羰基進行α-烷基化之標準方法。
在步驟6c中，可應用用於移除P6保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、諸如使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
可根據流程7中所述之通用程序，自中間物G-1或中間物G-2來製備中間物E(其中n為1且R2為C(O)X1)。
其中R1、Ra、Rb、P5、P6及k如上文所定義。
在步驟7a中，可採用用於裂解中間物G-1之N-醯基噁唑啶酮或N-醯基噁嗪酮的標準方法。該化學方法之說明性實例概述於Aldrichchimica Acta 1997，第30卷，第3-12頁及其中之參考文獻中。
在步驟7b-1中，可採用酯化羧酸之標準方法，諸如使用TMSCHN2(對於甲酯)、P6LG/鹼(例如，K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亞硫醯氯(或乙二醯氯)/P6OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P6OH、BOP/P6OK(或P6ONa)、(P6O)2CHNMe2、CDI/DBU/P6OH、異丁烯/H2SO4(對於第三丁酯)。
在步驟7b-2中，可採用在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑來醯胺化羧酸之標準方法。
在步驟7c中，可應用用於移除P5保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、使用TFA或HCl進行酸水解或使用碳上鈀在氫下進行氫化。
可直接或類似地根據「March's advanced organic chemistry：reactions,mechanisms,and structure,第5版，John Wiley and Sons,Inc.,NY(2001)中所概述之合成途徑來製備中間物F。
或者，可藉由中間物H(其中R1、R2、R3、R4、R5、B、m及n具有上文式I之定義)之氧化裂解反應來製備式I之本發明化合物(其中X為羥基)；中間物H之該氧化裂解反應可利用諸如臭氧(其可由臭氧產生器產生)作為氧化試劑在諸如丙酮或MeOH之溶劑中完成。該氧化裂解反應可利用諸如二甲硫醚及水之適合試劑進行淬滅。
中間物H可使用以下方法製備，該方法包含：使中間物J(其中R3、R4及R5如前文所述)與中間物C縮合。
可應用已知縮合方法，包括(但不限於)使用諸如亞硫醯氯或乙二醯氯之試劑將中間物J轉化為其相應酸鹵化物，或使用諸如ClC(O)O-異丁基或2,4,6-三氯苯甲醯氯之試劑使中間物J轉化為混合酸酐，繼而在諸如三級胺(例如，三乙胺、DIPEA或N-甲基嗎啉)或吡啶衍生物(例如，吡啶、4-(二甲胺基)吡啶或4-吡咯啶并吡啶)之鹼存在或不存在下使該酸鹵化物或混合酸酐與中間物C反應。或者，可在諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或五氟苯酚之試劑存在或不存在下，使用諸如DCC、EDCI、PyBOP或BOP之偶合試劑使中間物J與C偶合。
中間物J可根據流程8中所述之以下通用程序來製備：
其中R3、R4、R5及LG如前文所述且其中P7為選自(但不限於)氫、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、四氫呋喃基或苯基之保護基。
在步驟8a中，可應用使用諸如NHMDS、LHMDS、KHMDS、tert-BuOK、tert-BuONa、NaH、LDA、n-BuLi、sec-BuLi或tert-BuLi之鹼來對羰基進行α-烯丙基化之標準方法。
在步驟8b中，可應用用於移除P7保護基之標準方法，諸如使用NaOH、KOH或LiOH進行鹼水解、或諸如使用TFA或HCl進行酸水解。
本發明進一步包括本方法之任何變化形式，其中使用可在其任何階段獲得之中間產物作為起始物質且進行剩餘步驟，或其中起始物質係在反應條件下當場形成，或其中反應組分係以其鹽或光學純對映體之形式使用。
本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知之方法彼此轉化。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可調配成用於特定投藥途徑，諸如經口投藥、非經腸投藥及直腸投藥等。此外，本發明之醫藥組合物可配製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。該等醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
醫藥組合物一般為包含活性成分以及以下之錠劑或明膠膠囊：
a)　稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)　潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含
c)　黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時包含
d)　崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或
e)　吸附劑、著色劑、香料及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法而包覆薄膜包衣或包覆腸衣。
用於經口投藥之適合組合物包括有效量之本發明化合物，呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群之藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合。該等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑未經包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式提供。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可進行滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、成粒或包覆包衣方法來製備且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成分。
用於經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物與適合載劑。適於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置為繃帶形式，其包含襯底部件、含有視情況具有載劑之化合物的貯器、視情況選用之在延長時期內以受控及預定速率向宿主皮膚傳遞化合物的速率控制障壁及將裝置緊固於皮膚之構件。
用於局部施用(例如施用於皮膚及眼睛)之適合組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳霜、凝膠或例如用於由氣霧劑或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統將尤其適用於皮膚施用。因此其尤其適於局部使用，包括此項技術中熟知之化妝品、調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨，以混合物(例如與乳糖之無水摻合物)或混合組分粒子(例如與磷脂質)形式)自乾粉吸入器或以氣霧劑噴霧呈遞形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器使用或不使用適合推進劑便利地傳遞。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成分的無水醫藥組合物及劑型，此係由於水可促使某些化合物降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分以及低水分或低濕度條件製備。可製備無水醫藥組合物且以其無水性質得到維持之方式儲存。因此，使用已知用於防止暴露於水之物質封裝無水組合物以使得其可包括於適合配方套組中。適合封裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條狀包裝。
本發明進一步提供包含一或多種降低作為活性成分之本發明化合物分解之速率的藥劑之醫藥組合物及劑型。本文中稱為「穩定劑」之該等藥劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
例如，如後續部分中所提供之活體外及活體內測試中所示，根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式)展現有價值之藥理學性質(例如，中性內肽酶EC 3.4.24.11調節性質)，且因此指定用於療法。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治療選自以下之適應症：高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。因此，作為另一實施例，本發明提供根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。在另一實施例中，療法係選自與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病。在另一實施例中，疾病係選自前述清單，適合地為高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、2型糖尿病及糖尿病併發症，且最適合地為心血管病症(諸如高血壓)、腎功能不全(包括水腫)及充血性心臟衰竭。
因此，作為另一實施例，本發明提供根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於療法中。在另一實施例中，療法係選自可藉由抑制中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性來治療之疾病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病的方法，該方法包含投與治療上可接受之量的根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，疾病係選自前述清單，適合地為高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、2型糖尿病及糖尿病併發症且最適合地為心血管病症(諸如高血壓)、腎功能不全(包括水腫)及充血性心臟衰竭。
本發明之醫藥組合物或組合可為用於約50至70 kg個體的約1至1000 mg活性成分之單位劑量，或為約1至500 mg或約1至250 mg或約1至150 mg或約0.5至100 mg或約1至50 mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重性。具有一般技藝之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之各活性成分的有效量。
本發明之醫藥組合物或組合可為用於約50至70 kg個體的約1至1000 mg活性成分之單位劑量，或為約1至500 mg或約1至250 mg或約1至150 mg或約0.5至100 mg或約1至50 mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於個體之物種、體重、年齡及個體狀況、所治療之病症或疾病或其嚴重性。具有一般技藝之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成分的有效量。
宜使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或分離之器官、組織及其製劑在活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明之化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用，及例如以懸浮液形式或於水溶液中經腸、非經腸、有利地靜脈內活體內施用。活體外劑量可介於約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間之範圍內。視投藥途徑而定，活體內治療有效量可介於約0.1至500 mg/kg之間，較佳介於約1至100 mg/kg之間之範圍內。
可藉由以下活體外與活體內方法及/或藉由此項技術中充分描述之以下活體外與活體內方法來評估本發明化合物之活性。參見A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U Biomol Screen. 2009年1月；14(1):1-9。
特定言之，可如下測定對重組人類中性內肽酶(NEP，EC 3.4.24.11)之活體外抑制：在室溫下在含有150 mM NaCl及0.05%(w/v)CHAPS之10 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)中將重組人類中性內肽酶(於昆蟲細胞中表現且使用標準方法純化，最終濃度為7 pM)與各種濃度之測試化合物一起預培育1小時。藉由添加合成肽受質Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至0.7 μM之最終濃度來起始酶促反應。如Doering等人(2009)所述，受質水解導致藉助於FLT讀取器量測之PT14之螢光壽命(FLT)增加。在室溫下培育1小時(t=60分鐘)後測定化合物對酶促活性之影響。使用非線性回歸分析軟體，由抑制百分比相對於抑制劑濃度之曲線來計算IC50值，該值對應於顯示使在無抑制劑存在下量測之FLT值減少50%之抑制劑濃度。
使用測試檢定(如上所述)，本發明化合物展現根據下文提供之表1的抑制功效。
本發明化合物可與一或多種其他治療劑同時、在其之前或之後投與。本發明化合物可由相同或不同投藥途徑單獨投與，或與其他藥劑一起於同一醫藥組合物中投與。
在一個實施例中，本發明提供一種包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑作為組合製劑供在療法中同時、單獨或連續使用之產品。在一個實施例中，療法為治療與中性內肽酶EC3.4.24.11活性相關之疾病或病狀。
以組合製劑形式提供之產品包括一種組合物，其在同一醫藥組合物中一起包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑，或以分開之形式(例如，以套組形式)包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他治療劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑。如上所述，該醫藥組合物可視情況包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種包含兩種或兩種以上分開之醫藥組合物之套組，其中至少一者含有根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該套組包含用於分開保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。該種套組之一實例為如一般用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸劑型)，用於以不同給藥間隔時間投與分開之組合物或用於相對於彼此滴定分開之組合物。為有助於順應性，本發明之套組一般包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物與另一治療劑可由相同或不同製造者製造及/或調配。此外，本發明化合物及另一治療劑可一起用於組合療法：(i)在對醫師發佈組合產品之前(例如，在套組包含本發明化合物與另一治療劑之情況下)；(ii)在投藥之前不久由醫師親自進行(或在醫師指導下進行)；(iii)由患者本人進行，例如在連續投與本發明化合物與另一治療劑期間。因此，本發明提供根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療與中性內肽酶EC. 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的用途，其中藥物製備成與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於治療與中性內肽酶EC. 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的用途，其中該藥物與根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供一種根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的方法中，其中根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽製備成用於與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀之方法中，其中另一治療劑製備成用於與根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。本發明亦提供一種根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的方法中，其中根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀的方法中，其中另一治療劑係與根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起投與。
本發明亦提供根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀，其中患者先前(例如，在24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其係用於治療與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之疾病或病狀，其中患者先前(例如，在24小時內)已用根據式I至VI中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療。
在一個實施例中，另一治療劑係選自：在一個實施例中，另一治療劑係選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB，血管收縮素II受體拮抗劑)、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物(ApoA-I mimic)、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)、CETP抑制劑及第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
術語「與第二藥劑或治療組合」包括共投與本發明化合物(例如，根據式I至式IV中任一者之化合物或本文另外描述之化合物)與第二藥劑或治療；首先投與本發明化合物，繼而投與第二藥劑或治療；及首先投與第二藥劑或治療，繼而投與本發明化合物。
術語「第二藥劑」包括此項技術中已知用於治療、預防或減少本文所述之疾病或病症之症狀的任何藥劑，該疾病或病症例如對抑制中性內肽酶具有反應之病症或疾病，諸如高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌調節、治療高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
第二藥劑之實例包括HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑。
術語「HMG-Co-A還原酶抑制劑」(亦稱為β-羥基-β-甲基戊二醯基-輔酶-A還原酶抑制劑)包括可用於降低血液中之脂質含量(包括膽固醇)的活性劑。實例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、康百汀(compactin)、達伐他汀(dalvastatin)、二氫康百汀(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀(simvastatin)及維洛他汀(velostatin)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「ACE抑制劑」(亦稱為血管收縮素轉化酶抑制劑)包括中斷血管收縮素I酶促降解為血管收縮素II之分子。該等化合物可用於調節血壓及治療充血性心臟衰竭。實例包括阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、貝那普拉(benazeprilat)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普拉(enaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)及群多普利(trandolapril)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「內皮素拮抗劑」包括波生坦(bosentan)(參見EP 526708 A)、替唑生坦(tezosentan)(參見WO 96/19459)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「腎素抑制劑」包括地特吉侖(ditekiren)(化學名稱：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)胺基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺醯胺)；特拉吉侖(terlakiren)(化學名稱：[R-(R*,S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙胺醯基-N-[1-(環己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-側氧基丙基]-S-甲基-L-半胱胺醯胺)；阿利克侖(Aliskiren)(化學名稱：(2S,4S,5S,7S)-5-胺基-N-(2-胺甲醯基-2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬醯胺)及贊克倫(zankiren)(化學名稱：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(環己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺醯基]甲基]-1-側氧基-3-苯基丙基]-胺基]-4-噻唑丙醯胺)或其鹽酸鹽，或由Speedel研發之SPP630、SPP635及SPP800，或式(A)及(B)之RO 66-1132及RO 66-1168：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如未特別定義，則術語「阿利克侖」應理解為游離鹼及其鹽，尤其為其醫藥學上可接受之鹽，最佳為其半反丁烯二酸鹽。
血管收縮素II受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽應理解為結合血管收縮素II受體之AT1受體亞型但不導致該受體活化之活性成分。由於抑制AT1受體，因此該等拮抗劑可例如用作抗高血壓劑或用於治療充血性心臟衰竭。
AT1受體拮抗劑之類別包含具有不同結構特徵之化合物，基本較佳者為非肽化合物。舉例而言，可提及選自由以下組成之群之化合物：纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、具有名稱E-1477之下式化合物
具有名稱SC-52458之下式化合物：
及具有名稱ZD-8731之下式化合物：
或(在各情形下)其醫藥學上可接受之鹽。
較佳AT1受體拮抗劑為已上市銷售之彼等藥劑，最佳者為纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「鈣離子通道阻斷劑(CCB)」包括二氫吡啶(DHP)及非DHP(例如地爾硫卓型(diltiazem-type)及維拉帕米型(verapamil-type)CCB)。實例包括胺氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、里奧斯汀(ryosidine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)及尼伐地平(nivaldipine)，且較佳為選自由以下組成之群的代表性非DHP：氟桂利嗪(flunarizine)、普尼拉明(prenylamine)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、替阿帕米(tiapamil)及維拉帕米(verapamil)，或其醫藥學上可接受之鹽。CCB可用作抗高血壓、抗心絞痛或抗心律不整藥物。
術語「利尿劑」包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)及氯噻酮(chlorothalidon))。
術語「ApoA-I模擬物」包括D4F肽(例如，式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
術語「抗糖尿病劑」包括促進胰島素自胰腺β細胞分泌之胰島素分泌增強劑。實例包括雙胍衍生物(例如二甲雙胍(metformin))、磺醯脲(SU)(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、4-氯-N-[(1-吡咯啶基胺基)羰基]-苯磺醯胺(格列吡脲(glycopyramide))、格列本脲(glibenclamide)(優降糖(glyburide))、格列齊特(gliclazide)、1-丁基-3-間胺磺醯脲(1-butyl-3-metanilylurea)、胺磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索匹(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazol)、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)及甲苯基環醯胺(tolylcyclamide))或其醫藥學上可接受之鹽。其他實例包括苯丙胺酸衍生物(例如下式之那格列奈(nateglinide)[N-(反-4-異丙基環己基羰基)-D-苯丙胺酸](參見EP 196222及EP 526171)
瑞格列奈(repaglinide)[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]胺基]-2-側氧基乙基}苯甲酸](參見EP 589874；EP 147850 A2，特定言之第61頁實例11；及EP 207331 A1)；(2S)-2-苯甲基-3-(順-六氫-2-異吲哚啉基羰基)-丙酸鈣二水合物(例如米格列奈(mitiglinide)(參見EP 507534))；及格列美脲(glimepiride)(參見EP 31058)。其他實例包括DPP-IV抑制劑、GLP-1及GLP-1促效劑。
DPP-IV負責不活化GLP-1。更特定言之，DPP-IV產生GLP-1受體拮抗劑，且藉此縮短對GLP-1之生理學反應。GLP-1為胰腺胰島素分泌之主要刺激物且對葡萄糖利用具有直接有益影響。
DPP-IV抑制劑可為肽或較佳為非肽。DPP-IV抑制劑在各情況下大體且特別揭示於例如WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241及WO 95/15309中，在各情況下尤其在化合物申請專利範圍及工作實例之最終產物中，終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之標的物藉此以引用該等公開案之方法併入本申請案中。較佳者為分別在WO 98/19998之實例3及WO 00/34241之實例1中具體揭示之彼等化合物。
GLP-1為例如由W.E. Schmidt等人在Diabetologia,28,1985,704-707及在US 5,705,483中所述之促胰島素蛋白。
術語「GLP-1促效劑」包括GLP-1(7-36)NH2之變體及類似物，其具體揭示於US 5,120,712、US 5,118,666、US 5,512,549、WO 91/11457及C. Orskov等人，J. Biol. Chem. 264(1989) 12826中。其他實例包括GLP-1(7-37)(在該化合物中，Arg36之羧基端醯胺官能基在GLP-1(7-36)NH2分子之第37位經Gly置換)及其變體及類似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙醯基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，且特定言之包括GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)及4-咪唑基丙醯基-GLP-1。特別較佳者亦為由Greig等人在Diabetologia 1999,42,45-50中所述之GLP促效劑類似物腸促胰島素類似物-4。
定義「抗糖尿病劑」中亦包括胰島素敏感性增強劑，其恢復受損之胰島素受體功能以降低胰島素抗性，且從而增強胰島素敏感性。實例包括降血糖噻唑啶二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并哌喃-6-基)甲基-噻唑啶-2,4-二酮(恩格列酮(englitazone))、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-側氧基丙基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(達格列酮(darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(環格列酮(ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基)-噻唑啶-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)-苄基]-噻唑啶-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基)噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(羅格列酮(rosiglitazone))、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(吡格列酮(pioglitazone))、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并哌喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二酮(曲格列酮(troglitazone))、5-[6-(2-氟-苯甲氧基)萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮(T-174)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲醯胺(KRP297))。
其他抗糖尿病劑包括：胰島素信號轉導路徑調節劑，如蛋白質酪胺酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病非小分子模擬化合物及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑；影響失調肝葡萄糖產生之化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1,6-雙磷酸酶(F-1,6-Bp酶)抑制劑、肝糖磷酸化酶(GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)促效劑；β-3AR促效劑；解偶聯蛋白(UCP)促效劑；非格列酮型PPARγ促效劑；雙重PPARα/PPARγ促效劑；抗糖尿病含釩化合物；腸促胰島素激素，如類升糖素肽-1(GLP-1)及GLP-1促效劑；β細胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇(miglitol)；α2-腎上腺素激導性拮抗劑；及其醫藥學上可接受之鹽。
術語「減肥劑」包括脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat))及食慾抑制劑(例如諾美婷(sibutramine)及苯丁胺(phentermine))。
醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽應理解為具有抑制醛固酮產生之性質的活性成分。醛固酮合成酶(CYP11B2)為催化腎上腺皮質中醛固酮產生之最後步驟(亦即11-去氧皮質酮轉化為醛固酮)的粒線體細胞色素P450酶。已知利用所謂醛固酮合成酶抑制劑抑制醛固酮產生為用於治療低鉀血症、高血壓、充血性心臟衰竭、心房微顫或腎衰竭之成功變化形式。該醛固酮合成酶抑制活性易於由熟習此項技術者根據標準檢定(例如US 2007/0049616)進行確定。
醛固酮合成酶抑制劑之類別包含類固醇與非類固醇醛固酮合成酶抑制劑，後者為最佳。
較佳為市售醛固酮合成酶抑制劑或已獲衛生管理當局(health authority)批准之彼等醛固酮合成酶抑制劑。
醛固酮合成酶抑制劑之類別包含具有不同結構特徵之化合物。舉例而言，可提及選自由以下組成之群之化合物：非類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑(anastrozole)、法屈唑(fadrozole)(包括其(+)-對映異構體)，以及類固醇芳香酶抑制劑依西美坦(exemestane)，或(適當時在各情況下)其醫藥學上可接受之鹽。
最佳非類固醇醛固酮合成酶抑制劑為下式之法屈唑之鹽酸鹽的(+)-對映異構體(美國專利4617307及4889861)：
或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
一較佳類固醇醛固酮拮抗劑為下式之依普利酮(eplerenone)(參見EP 122232 A)：
或螺內酯；或(適當時在種情況下)其醫藥學上可接受之鹽。
適用於該組合之醛固酮合成酶抑制劑為例如在US 2007/0049616中、特定言之在化合物申請專利範圍及工作實例之最終產物中大體且特別揭示之化合物及類似物，最終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之標的物藉此以引用該公開案之方式併入本申請案中。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基醯胺；4'-氟-6-(6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-異丙氧基乙酯；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苯甲腈；4-(6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-氟-4-(7-亞甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苯甲腈；順-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苯甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈；4'-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]氮呯-5-基)聯苯-3-甲腈或(在各情況下)其(R)或(S)對映異構體；或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
術語醛固酮合成酶抑制劑亦包括WO 2008/076860、WO 2008/076336、WO 2008/076862、WO 2008/027284、WO 2004/046145、WO 2004/014914、WO 2001/076574中揭示之化合物及類似物。
此外,醛固酮合成酶抑制劑亦包括美國專利申請案US 2007/0225232、US 2007/0208035、US 2008/0318978、US 2008/0076794、US 2009/0012068、US 20090048241及PCT申請案WO 2006/005726、WO 2006/128853、WO 2006128851、WO 2006/128852、WO 2007065942、WO 2007/116099、WO 2007/116908、WO 2008/119744及歐洲專利申請案EP1886695中揭示之化合物及類似物。適用於本發明之較佳醛固酮合成酶抑制劑包括(但不限於)由Speedel研發之8-(4-氟苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2,6-二氟苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苯甲腈；3-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯二甲腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)苯甲腈；4-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基1-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪或(在各情況下)其(R)或(S)對映異構體；或適當時其醫藥學上可接受之鹽。
適用於本發明中之組合的較佳醛固酮合成酶抑制劑包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苯甲腈鹽酸鹽、1-(4-甲烷磺醯基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-菸鹼酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、吡咯啶-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯啶-1-基-乙胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-甲腈、嗎啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙烷磺醯胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺醯胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲烷磺醯胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺醯胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙烷磺醯胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環丙基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、N-(環丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙烷磺醯胺、乙烷磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺及乙烷磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環丙基-甲基}-乙基-醯胺。
術語「內皮素受體阻斷劑」包括波生坦。
術語「CETP抑制劑」係指抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導之各種膽固醇酯及三酸甘油酯自HDL向LDL及VLDL轉運之化合物。該CETP抑制活性易於由熟習此項技術者根據標準檢定(例如美國專利第6,140,343號)進行確定。實例包括美國專利第6,140,343號及美國專利第6,197,786號中揭示之化合物(例如，[2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(妥塞曲匹(torcetrapib))；美國專利第6,723,752號中揭示之化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-胺基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美國專利申請案第10/807,838號中揭示之化合物；美國專利第5,512,548號中揭示之多肽衍生物；分別在J. Antibiot.,49(8): 815-816(1996)及Bioorg. Med. Chem. Lett.;6:1951-1954(1996)中揭示之膽固醇酯的玫瑰酮內酯(rosenonolactone)衍生物及含磷酸酯類似物。此外，CETP抑制劑亦包括WO 2000/017165、WO 2005/095409及WO 2005/097806中揭示之彼等CETP抑制劑。
適用於該組合中之CETP抑制劑為例如在WO 2008/009435、WO 2009/059943及WO 2009/071509中，特定言之在化合物申請專利範圍及工作實例之最終產物中大體且特別揭示之化合物及類似物，最終產物、醫藥製劑及申請專利範圍之標的物藉此以引用該公開案之方式併入本申請案中。
一較佳PDE5抑制劑為西地那非(Sildenafil)。
特別關注之第二藥劑包括內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、抗糖尿病劑(諸如DPPIV抑制劑)及醛固酮合成酶抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供一種組合，特定言之一種醫藥組合，其包含治療有效量之根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、鈣離子通道阻斷劑(CCB)、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑(ASI)及CETP抑制劑。
在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體體內之中性內肽酶EC 3.4.24.11活性的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之病症或疾病的方法，其中該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之病症或疾病的方法，其中該病症或疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一個實施例中，本發明提供一種根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物，其係用作藥物。
在一個實施例中，本發明提供根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療個體之與中性內肽酶EC 3.4.24.11活性相關之病症或疾病。
在一個實施例中，本發明提供根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之以中性內肽酶EC 3.4.24.11活性為特徵之病症或疾病的藥物，其中該病症或疾病特定而言係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
在一個實施例中，本發明提供根據式I、II、III、IV、V或VI之定義的化合物之用途，其係用於治療個體之以中性內肽酶EC 3.4.24.11活性為特徵之病症或疾病，其中該病症或疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭(包括水腫及鹽滯留)、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症(原發性及繼發性)及高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症(尤其為男性不孕症及女性不孕症、多囊性卵巢症候群、植入失敗)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙(諸如抑鬱症)及精神病狀(諸如癡呆及老年意識混亂)、肥胖症及腸胃障礙(尤其為腹瀉及大腸急躁症)、創傷癒合(尤其為糖尿病性與靜脈性潰瘍及壓瘡)、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症及動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
本發明之例示：
以下實例欲說明本發明且不應解釋為對其造成限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，一般在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20至133毫巴(mbar))之間進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法證實，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
本發明之例示： 縮寫：
以下實例意欲說明本發明且不應解釋為對其造成限制。溫度以攝氏度表示。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20至133毫巴(mbar))之間進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法證實，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示之一般技術者已知之有機合成方法產生。
已發現，實例1-1至1-3、1-6至1-12、2-1至15-1及31-2中之化合物對於NEP而言具有約0.001 nM至約10,000 nM範圍內之IC50值。
用於量測滯留時間之條件如下：
HPLC條件A：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5 mM HCOONH4水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自5% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件B：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5 mM HCOONH4水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自40% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件C：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A)(5 mM NH4 +HCOO-)/水、B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自5% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件D：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 0.1%甲酸水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自5% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件E：
管柱：Inertsil C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A)甲醇/乙腈(1/1，v/v)，B) 5 mM HCOONH4水溶液
梯度：在2分鐘內自40% A至95% A之線性梯度
偵測：214 nm下之UV
HPLC條件F：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 0.1%甲酸水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自40% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件G：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5 mM HCOONH4水溶液，B) MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：在2分鐘內自70% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
HPLC條件H：
管柱：INERTSIL C8-3，3 μm×33 mm×3.0 mm，在50℃下
流動速率：2 ml/min
移動相：A) 5mM HCOONH4水溶液，B) CH3CN
梯度：在2分鐘內自5% B至95% B之線性梯度
偵測：210-400 nm下之DAD-UV
實例1-1：(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸之合成
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(445 mg，0.661 mmol)及Pd/C(141 mg，0.066 mmol)於EtOH(10 mL)中之懸浮液在氫(1 atm)下攪拌11小時。過濾反應混合物且用MeOH洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物得到(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸(321 mg)；滯留時間=1.77分鐘(條件B)；MS(m+1)=493.2；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.38-1.57(m,6H) 1.81-1.99(m,5H) 2.12-2.20(m,1H) 2.58(s,2H) 2.86-3.03(m,2H) 3.51-3.57(m,1H) 3.67-3.72(m,1H) 4.24-4.26(m,1H) 4.73-4.78(m,1H) 7.34-7.37(m,2H) 7.43-7.47(m,2H) 7.52(d,J=8.1 Hz,2H) 7.61-7.66(m,3H) 12.15(br s,2H)；對於C28H33N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值493.2339，實驗值493.2334。
使用與實例1-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例1-2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物)δ ppm 1.24-1.51(m,6H) 1.67-2.24(m,6H) 2.48-2.68(m,2H) 2.84-3.03(m,2H) 3.26-3.43(m,1.5H) 3.59-3.73(m,0.5H) 4.13-4.16(m,0.5H) 4.53-4.58(m,0.5H) 4.82-4.89(m,1H) 7.27-7.36(m,3H) 7.42-7.47(m,2H) 7.50(d,J=8.1 Hz,1H) 7.53-7.56(m,1.5H) 7.60-7.64(m,2H) 7.90(d,J=8.6 Hz,0.5H) 12.07(br s,2H)；對於C28H33N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值493.2339，實驗值493.2330。
實例1-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.45-1.82(m,10H) 1.90-2.07(m,2H) 2.59(s,2H) 2.87-3.01(m,2H) 3.14-3.31(m,3H) 3.46-3.52(m,1H) 4.69-4.74(m,1H) 7.30-7.36(m,3H) 7.43-7.46(m,2H) 7.54(d,J=8.1 Hz,2H),7.61-7.63(m,2H) 7.67(d,J=8.1 Hz,1H) 11.90(br s,1H)；對於C27H33N2O4[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值449.2440，實驗值449.2437。
實例1-4：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.00-1.13(m,3H) 1.24-1.53(m,6H) 1.73-2.21(m,6H) 2.49-3.03(m,4H) 3.32-4.28(m,5H) 4.48-4.92(m,1H) 7.26-8.23(m,10H)；對於C30H36N2NaO6[M+Na]+，HRMS(ES+) m/z計算值543.24711，實驗值543.2466。
實例1-5：1H NMR(400 MHz,CDCl3,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.20(t,J=7.1 Hz,3H) 1.52-1.66(m,6H) 1.91-2.00(m,2H) 2.57(AB之A，J=16.5 Hz,1H) 2.70(AB之B，J=16.5 Hz,1H) 3.17-3.36(m,2H) 4.07(q,J=7.1 Hz,2H) 4.81-4.86(m,1H) 6.66(br d,J=7.0 Hz,1H) 7.29-7.37(m,3H) 7.42-7.46(m,2H) 7.54-7.58(m,4H)；對於C25H29NO5Na[M+Na]+，HRMS(ES+) m/z計算值446.19434，實驗值446.1940。
實例1-6：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.13-1.19(m,3H) 1.42-1.49(m,6H) 1.78-1.94(m,5H) 2.14-2.23(m,1H) 2.58(s,2H,對於主要旋轉異構體) 2.90-3.02(m,2H) 3.53-3.57(m,1H) 3.67-3.73(m,1H) 4.05-4.10(m,2H) 4.28-4.31(m,1H) 4.60-4.78(m,1H) 7.27-7.69(m,10H) 11.90(br s,1H)；對於C30H37N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值521.2652，實驗值521.2646。
實例1-7：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.42-1.50(m,6H) 1.89-2.03(m,2H) 2.40-2.63(m,2H) 2.84-3.12(m,2H) 4.41-4.47(m,1H) 7.30-7.36(m,3H) 7.43-7.47(m,2H) 7.54-7.58(m,2H) 7.62-8.15(m,3H)；對於C23H26NO3[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值396.1811，實驗值396.1804。
實例1-8：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.35-1.54(m,6H) 1.79-1.95(m,5H) 2.11-2.19(m,1H) 2.50-2.60(m,2H) 2.84-2.98(m,2H) 3.46-3.51(m,1H) 3.64-3.70(m,1H) 3.84-4.24(m,1H) 4.56-4.74(m,1H) 7.15-7.64(m,6H) 12.18(br s,2H)；對於C22H29N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值417.2026，實驗值417.2020。
實例1-9：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.39-1.65(m,6H) 1.86-2.07(m,4H) 2.15-2.40(m,3H) 2.49-2.97(m,4H) 3.06-3.18(m,1H) 3.27-3.71(m,2H) 4.14-4.58(m,2H) 7.23-7.71(m,10H)；對於C29H35N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值507.2495，實驗值507.2490。
實例1-10：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.59(m,6H) 1.96-2.09(m,2H) 2.14-2.38(m,2H) 2.63-2.99(m,5H) 7.22-7.65(m,10H) 12.01(br s,2H)；對於C24H28NO5[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值410.1968，實驗值410.1961。
實例1-11：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.26-2.12(m,8H) 2.58-2.78(m,2H) 2.80-2.88(m,1H) 3.06-3.13(m,2H) 3.28-3.36(m,1H) 3.54-3.59(m,1H) 6.48-6.51(app t,1H) 7.26-7.57(m,9H)；對於C24H28NO5[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值410.1968，實驗值410.1960。
實例1-12：對於C26H31N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值467.2182，實驗值467.2180。
實例2-1：(R)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丙酸之合成
在室溫下，在氮下，向(R)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙酸甲酯(135.5 mg，0.310 mmol)於甲苯(3.1 mL)中之溶液中添加雙(三丁基錫)氧化物(1.578 ml，3.10 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌15小時且隨後在100℃下攪拌26小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加10% KFaq(2 mL)。懸浮液劇烈攪拌1小時，過濾溶液且分離有機層與含水層。向含水層中添加10%檸檬酸水溶液。以EtOAc萃取含水層。用鹽水洗滌合併之有機層。有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物，且在THF(0.5 mL)及MeOH(0.1 mL)中用1 M LiOH(0.5 mL)處理所獲得之產物17小時。用1 M HCl將反應混合物酸化至pH 3。以EtOAc萃取產物、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)將所獲得之殘餘物純化兩次且隨後在DCM/庚烷中固化得到(R)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丙酸(12.4 mg)；滯留時間=1.63分鐘(條件A)；MS(m+1)=396.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.45-1.50(m,6H) 1.95-2.00(m,2H) 2.39-2.62(m,2H) 2.84-3.12(m,2H) 4.40-4.46(m,1H) 7.30-8.15(m,10H) 12.25(br s,2H)；對於C23H25NNaO5[M+Na]+，HRMS(ES+) m/z計算值418.16304，實驗值418.1632。
實例3-1：3-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸之合成
在室溫下向3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸第三丁酯(130 mg，0.237 mmol)於TFA(1.5 mL)中之溶液中添加五甲基苯(351 mg，2.370 mmol)。攪拌2小時後，在減壓下濃縮反應混合物。在室溫下，以含Pd/C之EtOAc在氫氛圍(1 atm)下氫化所獲得之粗物質0.5小時。過濾反應混合物，且用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液。藉由RP-HPLC(SunFire，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物得到3-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸(62.5 mg)；滯留時間=0.71分鐘(條件B)；MS(m+1)=402.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.47-1.58(m,6H) 1.95-2.05(m,2H) 2.54-2.63(m,2H) 2.68-2.85(m,3H) 3.13-3.29(m,2H) 7.24(d,J=1.8 Hz,2H) 7.42-7.43(m,1H) 7.60-7.63(m,1H)；對於C18H22Cl2NO5[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值402.0875，實驗值402.0854。
實例4-1：3-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸之合成
向2-(1-(3-第三丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-側氧基丙基胺甲醯基)環戊基)乙酸(30.6 mg，0.067 mmol)於DCM(0.7 mL)中之溶液中添加TFA(0.257 ml，3.34 mmol)。反應混合物攪拌2小時且隨後在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物，且隨後凍乾得到3-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸(10.5 mg)；滯留時間=0.67分鐘(條件B)；MS(m+1)=402.0；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.47-1.58(m,6H) 1.97-2.04(m,2H) 2.54-2.63(m,2H) 2.68-2.84(m,3H) 3.13-3.28(m,2H) 7.17-7.19(m,1H) 7.43(d,J=2.0 Hz,1H) 7.52-7.54(m,1H) 7.61-7.63(app t,1H) 12.14(br s,2H)；對於C18H22Cl2NO5[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值402.0875，實驗值402.0855。
使用與實例4-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例4-2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.47-1.58(m,6H) 1.97-2.04(m,2H) 2.51-2.78(m,5H) 3.10-3.26(m,2H) 3.71(s,3H) 6.80-6.83(m,2H) 7.06-7.10(m,2H) 7.56-7.59(m,1H) 12.03(br s,2H)；對於C38H50N2NaO12[2M+Na]+，HRMS(ES+) m/z計算值749.3262，實驗值749.3235。
實例5-1：2-(1-(3-第三丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-側氧基丙基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸第三丁酯(81.2 mg，0.148 mmol)與Pd/C(31.5 mg，0.015 mmol)於EtOH(1 mL)中之懸浮液在氫氛圍(1 atm)下攪拌6.5小時。過濾反應混合物，且用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液。藉由RP-HPLC(X-Bridge C18，H2O(0.1% NH4OH)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物得到2-(1-(3-第三丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-側氧基丙基胺甲醯基)環戊基)乙酸(30.6 mg)；滯留時間=1.30分鐘(條件B)；MS(m+1)=458.2；1H NMR(400 MHz,CDCl3,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.37(s,9H) 1.70-1.98(m,8H) 2.64-2.88(m,5H) 3.34-3.53(m,2H) 6.53-6.56(m,1H) 7.02-7.04(m,1H) 7.28(d,J=2.0 Hz,1H) 7.36(d,J=8.0 Hz,1H)。
使用與實例5-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例5-2：1H NMR(400 MHz,CDCl3,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.39(s,9H) 1.71-1.92(m,8H) 2.63-2.90(m,5H) 3.33-3.50(m,2H) 3.79(s,3H) 6.58-6.60(m,1H) 6.81-6.85(m,2H) 7.07-7.10(m,2H)。
實例6-1：3-(聯苯-4-基甲基)-4-(1-(羧甲基)環戊基胺基)-4-側氧基丁酸之合成
將4-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊基胺基)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸第三丁酯溶解於EtOAc(6 mL)中且在室溫下在氫下以10% Pd/C氫化。2小時後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中，且向混合物中添加TFA。在室溫下攪拌1.5小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC[經10分鐘40%至75%之ACN-水(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18管柱]純化所獲得之殘餘物得到標題化合物(23 mg)。LCMS(條件B)：410.1(M+1)；滯留時間=0.99分鐘。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.38-1.61(m,6H),1.95-2.05(m,2H),2.10(dd,J=16.4,5.8 Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),2.57(dd,J=12.9,7.1 Hz,1H),2.73(dd,J=35.4,14.7 Hz,2H),2.82-2.99(m,2H),7.29(d,J=8.1 Hz,2H),7.34(t,J=7.3 Hz,1H),7.45(t,J=7.7 Hz,2H),7.56(d,J=8.3 Hz,2H),7.63(d,J=7.1 Hz,3H),11.97(br. s.,2H)。
實例7-1：3-(1-(羧甲基)環戊烷甲醯胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸之合成
將3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸第三丁酯溶解於EtOAc(5 mL)中且在室溫下在H2下以10% Pd/C氫化。3小時後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮。在室溫下向所含所得殘餘物之DCM(1.00 mL)中添加TFA，且反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC[經10分鐘5%至35%之ACN-水(0.1% TFA)，藉由X-Bridge苯基管柱]純化所獲得之殘餘物得到標題化合物(48 mg)。LCMS(條件A)：411.3(M+1)；滯留時間=1.24分鐘。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.44-1.62(m,6H),1.96-2.06(m,2H),2.59(dd,J=18.7,16.4 Hz,2H),2.74-2.91(m,3H),3.14-3.24(m,1H),3.24-3.33(m,1H),7.34(d,J=8.3 Hz,2H),7.47-7.53(m,1H),7.68(t,J=5.6 Hz,1H),7.96(d,J=8.3 Hz,2H),8.03-8.11(m,2H),8.68-8.74(m,1H)。
實例8-1：(S)-2-(1-(2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
將(S)-2-(1-(2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯溶解於EtOAc中且在室溫下在H2下以10% Pd/C氫化20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC[經10分鐘35%至100%之ACN-水(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18管柱]純化所獲得之殘餘物得到標題化合物：LCMS(條件B)：454.3(M+1)；滯留時間=0.95分鐘。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.33-1.54(m,4H),1.83-1.99(m,1H),2.59(s,1H),3.24-3.33(m,2H),5.44(dd,J=14.9,8.3 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,2H),7.37-7.43(m,1H),7.47(t,J=7.8 Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.68(t,J=1.8 Hz,1H),8.17(d,J=8.1 Hz,1H),12.08(br. s.,1H),15.88(br. s.,1H)。
實例9-1：(S)-2-(1-(2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
在室溫下，將(S)-2-(1-(2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯(175 mg，0.334 mmol)在MeOH中以5% Pd-C(35.6 mg)氫化0.5小時。經矽藻土墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由逆相HPLC(Waters SunFire C-18管柱，含0.1% TFA之H2O/CH3CN)純化殘餘物得到(S)-2-(1-(2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸。滯留時間=0.76分鐘(條件B)；MS(m+1)=434；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.33-1.54(m,6H),1.87-2.01(m,2H),2.36(s,3H),2.59(s,2H),3.22-3.77(m,2H),5.43(dd,J=8.34,14.91 Hz,1H),7.15(d,J=7.33 Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.38-7.45(m,2H),7.53(d,J=8.08 Hz,2H),8.16(d,J=7.83 Hz,1H)；對於C24H27N5O3[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值433.2，實驗值433.2。
使用與實例9-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例9-2：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.54(m,6H),1.85-2.01(m,2H),2.59(s,2H),3.22-3.35(m,2H),3.81(s,3H),5.43(dd,J=8.34,14.91 Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),7.13(t,J=1.77 Hz,1H),7.18(d,J=8.34 Hz,1H),7.30(d,J=8.34 Hz,2H),7.36(t,J=8.08 Hz,1H),7.55(d,J=8.34 Hz,2H),8.16(d,J=7.83 Hz,1H)；對於C24H27N5O4[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值449.2，實驗值449.2。
實例9-3：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.56(m,6H),1.87-2.00(m,2H),2.61(s,2H),3.29-3.64(m,2H),5.42-5.50(m,1H),7.31-7.39(m,3H),7.45(t,J=7.83 Hz,2H),7.56(d,J=8.34 Hz,2H),7.59-7.64(m,2H),8.06(bd,J=6.57 Hz,1H),8.23(d,J=7.83 Hz,1H),8.56(d,J=6.57 Hz,1H),9.38(bs,1H)；對於C28H28N4O3[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值468.2，實驗值468.2。
實例10-1：(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(2-(羧甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸之合成
在室溫下將(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(98 mg，0.143 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液以10% Pd/C氫化1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。向所獲得之殘餘物中添加含TFA(0.452 ml，5.87 mmol)之DCM。攪拌2.5小時後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC[經10分鐘40%至70% ACN-水(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18管柱]純化所獲得之殘餘物得到標題化合物。LCMS(條件B)：541.2(M+1)；滯留時間=1.30分鐘。
實例11-1：(S)-1-((S)-2-(2-(羧甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸之合成
在室溫下，(S)-1-((S)-2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯於EtOAc中以10% Pd/C氫化1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮。向含所獲得殘餘物之DCM中添加1 mL TFA，且攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由逆相HPLC[經10分鐘30%至80%之ACN-水(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18管柱]純化所獲得之殘餘物得到標題化合物。LCMS(條件A)：465.2(M+1)；滯留時間=1.29分鐘。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.76-1.96(m,3H),2.04-2.20(m,1H),2.56-2.75(m,2H),2.78-3.00(m,4H),3.17-3.36(m,2H),3.40-3.53(m,1H),3.57-3.68(m,1H),4.22(dd,J=8.7,4.7 Hz,1H),4.63-4.75(m,1H),7.06-7.29(m,9H),7.83(d,J=8.1 Hz,1H),12.23(br. s.,2H)。
實例12-1：(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
在-78℃下，向(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(78 mg，0.18 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中以臭氧鼓泡1分鐘，其呈持續淺藍色。混合物在-78℃下攪拌5分鐘。向混合物中以氧氣鼓泡10分鐘，隨後添加二甲硫醚(0.5 mL)，繼而添加1 mL水。混合物在室溫下攪拌1小時且在減壓下濃縮。所獲得之混合物於EtOAc中稀釋且以1 M HCl酸化。以水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物得到(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸(62 mg)。HPLC滯留時間=1.54分鐘(條件D)；MS(m+1)=423.1；1H NMR(400 MHz,乙腈-d 3) δ ppm 1.50-1.76(m,6H),1.86-2.09(m,2H),2.63(s,2H),2.89(s,3H),2.96-3.01(m,1H),2.99(s,3H),3.10(dd,1H),5.00-5.20(m,1H),6.95(br,s.,1H),7.31(d,J=8.1 Hz,2H),7.35-7.44(m,1H),7.48(t,J=7.6 Hz,2H),7.58(d,J=8.3 Hz,2H),7.62-7.72(m,2H)。
實例13-1：(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
在-78℃下，向(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(38 mg，0.09 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中以臭氧鼓泡1分鐘，其呈持續淺藍色。混合物在-78℃下攪拌5分鐘。向混合物中以氧氣鼓泡10分鐘，隨後添加二甲硫醚(0.5 mL)，繼而添加1 mL水。混合物在室溫下攪拌1小時且在減壓下濃縮。所獲得之混合物於EtOAc中稀釋且以1 M HCl酸化。以水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN)純化所獲得之殘餘物得到(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸(27 mg)。HPLC滯留時間=1.44分鐘(條件B)；MS(m+1)=409.0；1H NMR(400 MHz,乙腈-d 3) δ ppm 1.33-1.63(m,6H),1.72-1.94(m,2H),2.60(d,J=16.4 Hz,1H),2.73(d,J=4.8 Hz,3H),2.73(d,J=16.4 Hz,1H),2.97(dd,J=14.1,10.4 Hz,1H),3.39(dd,J=14.1,4.5 Hz,1H),4.58-4.76(m,1H),6.70(d,J=7.6 Hz,1H),7.09(br. s.,1H),7.34(d,J=8.3 Hz,2H),7.38(t,J=7.3 Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.59(d,J=8.1 Hz,2H),7.62-7.67(m,2H)。
實例14-1：(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-((羧甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
向在乾冰丙酮浴中冷卻之(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(70 mg，0.14 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中經由臭氧產生器以臭氧鼓泡5分鐘。粗混合物顏色為藍色。粗混合物在-78℃下攪拌25分鐘。向該混合物中以氧氣鼓泡10分鐘且添加二甲硫醚(0.5 mL)，繼而添加水(1 mL)。自乾冰丙酮浴移除反應混合物且升溫至室溫維持2小時。在減壓下濃縮混合物且藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN梯度)純化得到(S)-2-(1-(3-(聯苯-4-基)-1-((羧甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺甲醯基)環戊基)乙酸(14.1 mg)。HPLC滯留時間=1.62分鐘(條件D)；MS(m+1)=467.2。1H NMR(400 MHz,乙腈-d 3) δ ppm 1.51-1.64(m,12H),1.72-1.90(m,4H),2.93(s,3H,次要旋轉異構體),2.97-3.06(m,2H),3.06-3.24(m,6H),3.13(s,3H,主要旋轉異構體),4.04(d,J=17.2 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.11(d,J=18.7 Hz,1H,次要旋轉異構體),4.14(d,J=17.4 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.33(d,J=18.7 Hz,1H,次要旋轉異構體),5.01(td,J=8.0,5.6 Hz,1H,次要旋轉異構體),5.20(td,J=7.8,5.7 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.87(d,J=7.8 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.94(d,J=8.1 Hz,1H,次要旋轉異構體),7.25-7.74(m,18H)。
使用與實例14-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例14-2：對於C25H29N2O6[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值453.2026，實驗值453.2025。
實例15-1：(S)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸及(S)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸之合成
使用臭氧產生器在-7℃下向(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺與(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺於丙酮中之混合物中以臭氧鼓泡30秒鐘。混合物變為持續淺藍色。混合物在-78℃下攪拌1分鐘。向混合物中以氧氣鼓泡10分鐘，且添加二甲硫醚(0.5 mL)繼而添加水(1 mL)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌1小時。混合物在減壓下濃縮且在EtOAc中稀釋。以1 MHCl酸化混合物直至pH=1。以水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1% TFA)/CH3CN梯度)純化所獲得之殘餘物得到兩種異構體(S)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸及(S)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸(11 mg區位異構體1，7.6 mg區位異構體2)。區位異構體1：HPLC滯留時間=1.57分鐘(條件D)；MS(m+1)=434.1。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.57-1.85(m,6H),1.89-2.19(m,2H),2.73(q,J=16.4 Hz,2H),3.18-3.41(m,1H),3.48(dd,J=13.3、6.4 Hz,1H),3.69(s,3H),5.42-5.65(m,1H),7.03(br. s.,1H),7.08-7.24(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.42-7.65(m,6H)。區位異構體2：HPLC滯留時間=1.66分鐘(條件D)；Ms(m+1)=434.3。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.44-1.73(m,6H),1.73-1.99(m,2H),2.59(s,2H),3.15-3.38(m,2H),4.24(s,3H),5.50-5.79(m,1H),6.60(br. s.,1H),7.06(d,J=8.1 Hz,2H),7.19(s,2H),7.22-7.30(m,1H),7.30-7.56(m,4H)。
實例16-1：(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
在室溫下，在氮下向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(177 mg，0.674 mmol)、(S)-1-((S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(396 mg，0.809 mmol)、EDCI(194 mg，1.011 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(138 mg，1.011 mmol)於DMF(3.5 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.177 ml，1.011 mmol)。攪拌1.5小時後，以H2O淬滅反應。以EtOAc萃取產物、以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得之殘餘物得到(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(445 mg)；滯留時間=1.86分鐘(條件B)；MS(m+1)=673.4；1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.43-2.20(m,12H) 2.62-3.64(m,6H) 4.52-5.28(m,6H) 6.67-6.74(m,1H) 7.27-7.56(m,19H)。
使用與實例16-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例16-2：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.46-2.28(m,12H) 2.50-3.11(m,5H) 3.49-3.78(m,1H) 4.38-5.17(m,6H) 6.41-6.65(m,1H) 7.12-7.56(m,19H)。
實例16-3：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.49-2.10(m,12H) 2.59-2.65(m,1H) 2.73(AB中之A,J=16.2 Hz,1H) 2.75(AB中之B,J=16.2 Hz,1H) 2.92-3.09(m,2H) 3.30-3.45(m,3H) 4.87-4.92(m,1H) 5.09(s,2H) 6.75(br d,J=7.8 Hz,1H) 7.26-7.35(m,8H) 7.40-7.44(m,2H) 7.48-7.50(m,2H) 7.55-7.57(m,2H)。
實例16-4：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.18-1.32(m,3H) 1.43-2.20(m,12H) 2.62-2.87(m,2H) 3.00-3.78(m,4H) 4.07-5.29(m,6H) 6.67-6.76(m,1H) 7.27-7.58(m,14H)。
實例16-5：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.58-1.78(m,6H) 2.01-2.24(m,2H) 2.58-2.77(m,2H) 3.03-3.17(m,2H) 4.87-4.94(m,1H) 5.06-5.24(m,4H) 6.22-6.51(m,1H) 7.03-7.55(m,19H)。
實例16-6：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.61-2.19(m,12H) 2.63-2.84(m,2H) 2.93-3.57(m,4H) 4.49-5.24(m,6H) 6.63-6.71(m,1H) 7.19-7.37(m,15H)。
實例16-7：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.57-2.44(m,15H) 2.65-3.07(m,4H) 3.25-4.59(m,4H) 5.07-5.29(m,4H) 7.19-7.61(m,19H)。
實例17-1：(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙酸(201.7 mg，0.476 mmol)、(S)-吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(138 mg，0.572 mmol)、WSC.HCl(137 mg，0.714 mmol)、DIPEA(0.125 ml，0.714 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(97 mg，0.714 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液在室溫下在氮下攪拌14小時。以H2O淬滅反應。以EtOAc萃取產物。將有機層以NH4Cl水溶液、0.1 M HCl(兩次)洗滌且隨後以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得之殘餘物得到(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(243 mg)；滯留時間=1.74分鐘(條件B)；MS(m+1)=611.2；1H NMR(400 MHz,CD3CN,旋轉異構體混合物) δ ppm 0.91-1.06(m,3H) 1.33-1.42(m,6H) 1.55-2.09(m,6H) 2.25-2.42(m,2H) 2.57-2.93(m,2H) 3.06-3.59(m,2H) 3.75-3.91(m,2H) 4.14-4.61(m,2H) 4.68-5.09(m,3H) 6.40-6.52(m,1H) 7.00-7.45(m,14H)。
實例18-1：(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙酸苄酯之合成
1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(672 mg，3.36 mmol)、(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙酸苄酯鹽酸鹽(957 mg，2.60 mmol)、WSC.HCl(833 mg，4.34 mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(591 mg，4.34 mmol)及DIPEA(0.759 ml，4.34 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。以H2O(10 mL)及35% NH4OH水溶液(2 mL)淬滅反應。混合物攪拌30分鐘。以EtOAc萃取產物、以1 M HCl水溶液洗滌兩次、以H2O洗滌一次且以鹽水洗滌一次。有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100:0至60:40)純化所獲得之殘餘物得到(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丙酸苄酯(1.143 g)。
滯留時間=1.74分鐘(條件B)；MS(m+1)=514.3；1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.17-1.21(m,3H) 1.58-1.76(m,6H) 2.03-2.11(m,2H) 2.56-2.70(m,2H) 3.11-3.17(m,2H) 4.04-4.11(m,2H) 4.90-4.97(m,1H)5.08-5.21(m,2H) 6.28-6.60(m,1H) 7.07-7.56(m,14H)。
使用與實例18-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例18-2：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.18-1.23(m,3H) 1.60-1.66(m,6H) 2.02-2.09(m,2H) 2.56-2.69(m,2H) 3.06-3.23(m,2H) 3.73-3.74(m,3H) 4.06-4.13(m,2H) 4.86-4.93(m,1H) 6.26-6.58(m,1H) 7.16-7.58(m,9H)。
實例19-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-4-(聯苯-4-基)丁酸之合成
向3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-4-(聯苯-4-基)丁酸第三丁酯(38 mg，0.068 mmol)於DCM(0.7 mL)中之溶液中添加TFA(0.263 ml，3.42 mmol)。攪拌1小時後，濃縮反應混合物得到3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-4-(聯苯-4-基)丁酸(39 mg)；滯留時間=1.73分鐘(條件B)；MS(m+1)=500.4。
實例20-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-4-(聯苯-4-基)丁酸第三丁酯之合成
將4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸第三丁酯(110 mg，0.267 mmol)與HCl之1,4-二噁烷溶液(0.668 ml，2.67 mmol)的混合物攪拌2小時且在減壓下濃縮反應混合物。向攪拌1.5小時之1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(65.6 mg，0.214 mmol，86%純度)、EDC.HCl(51.2 mg，0.267 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(36.4 mg，0.267 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加所獲得之殘餘物及DIPEA(0.093 ml，0.535 mmol)。攪拌2.5小時後，以水稀釋反應。以EtOAc萃取產物、以鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得之殘餘物得到3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-4-(聯苯-4-基)丁酸第三丁酯(38 mg)；滯留時間=1.89分鐘(條件B)；MS(m+1)=556.3。
使用與實例20-1中所述類似之程序製備以下化合物：
實例20-2：1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.57-1.64(m,6H) 1.92-2.00(m,2H) 2.62-2.73(m,2H) 2.85-3.07(m,3H) 3.34-3.57(m,2H) 5.04-5.12(m,4H) 6.37-6.39(m,1H) 7.19-7.57(m,19H)。
實例21-1：4-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊基胺基)-2-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸苄酯之合成
在室溫下，向2-(1-胺基環戊基)乙酸苄酯鹽酸鹽(66 mg，0.245 mmol)、4-(苄氧基)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸(78 mg，0.209 mmol)、WSC.HCl(60.1 mg，0.314 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(42.7 mg，0.314 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.055 ml，0.314 mmol)。攪拌4小時後，以H2O淬滅反應。以EtOAc萃取產物且用鹽水洗滌有機層、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得之殘餘物得到4-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊基胺基)-2-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸苄酯(93 mg)；滯留時間=1.85分鐘(條件B)；MS(m+1)=590.3；1H NMR(400 MHz,CDCl3,旋轉異構體混合物) δ ppm 1.61-1.72(m,6H) 1.96-2.06(m,2H) 2.17-2.46(m,2H) 2.81-3.00(m,4H) 3.22-3.29(m,1H) 5.02-5.12(m,4H) 5.62(br s,1H) 7.15-7.57(m,19H)。
實例22-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸第三丁酯之合成
2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸第三丁酯(100 mg，0.333 mmol)、阮尼2800鎳(水中之漿料)(185 mg，3.14 mmol)及NH4OH(1531 ml，39.3 mmol)於EtOH(3 mL)中之懸浮液在氫(1 atm)下在50℃下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液得到粗物質(184 mg)。粗物質、1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(103 mg，0.393 mmol)、EDC(98 mg，0.511 mmol)及HOAt(69.6 mg，0.511 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。以H2O及NH4OH淬滅反應，且以EtOAc萃取產物且以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至20:80)純化殘餘物得到3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸第三丁酯(130 mg)；滯留時間=1.75分鐘(條件B)；MS(m+1)=548.2；1H NMR(400 MHz,CDCl3,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.36(s,9H) 1.62-1.70(m,6H) 2.00-2.11(m,2H) 2.66-2.81(m,5H) 3.28-3.35(m,1H) 3.41-3.48(m,1H) 5.09(s,2H) 6.43-6.46(m,1H) 7.08(d,J=2.0 Hz,2H) 7.21(t,J=2.0 Hz,1H) 7.30-7.35(m,5H)。
實例23-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸第三丁酯之合成
2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸第三丁酯(100 mg，0.333 mmol)、阮尼2800鎳(水中之漿料)(156 mg，2.67 mmol)及NH4OH(1.297 ml，33.3 mmol)於EtOH(3 mL)中之懸浮液在氫下在室溫下攪拌14小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮得到粗物質(93 mg)。粗物質、1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(87 mg，0.333 mmol)、EDC(83 mg，0.433 mmol)及HOAt(58.9 mg，0.433 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。以H2O淬滅反應，且以EtOAc萃取產物且以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至20:80)純化所獲得之殘餘物得到3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸第三丁酯(84.5 mg)；滯留時間=1.70分鐘(條件B)；MS(m+1)=548.2；1H NMR(400 MHz,CDCl3,關於主要旋轉異構體之資料) δ ppm 1.37(s,9H) 1.61-1.70(m,6H) 2.00-2.07(m,2H) 2.66-2.84(m,5H) 3.26-3.48(m,2H) 5.08(s,2H) 6.43-6.46(app t,1H) 7.02-7.05(m,1H) 7.29-7.36(m,7H)。
實例24-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(4-甲氧基苄基)丙酸第三丁酯之合成
3-胺基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸第三丁酯(50 mg，0.188 mmol)、1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(49.4 mg，0.188 mmol)、EDC(47.0 mg，0.245 mmol)及HOAt(33.3 mg，0.245 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。以H2O及EtOAc稀釋反應混合物。向有機層中添加NH4OH(6 mL)且以鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至50:50)純化所獲得之殘餘物得到3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(4-甲氧基苄基)丙酸第三丁酯(56.3 mg)；滯留時間=1.61分鐘(條件B)；MS(m+1)=510.5；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(s,9H) 1.57-1.70(m,6H) 2.00-2.04(m,2H) 2.66-2.86(m,5H) 3.24-3.47(m,2H) 3.77(s,3H) 5.08(s,2H) 6.36-6.39(m,1H) 6.79-6.82(m,2H) 7.07-7.11(m,2H) 7.30-7.34(m,5H)。
實例25-1：(S)-1-((S)-2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
在室溫下，向(S)-1-((S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(250 mg，0.552 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液中添加TFA(2 ml，26.0 mmol)。反應在室溫下攪拌45分鐘且在減壓下濃縮混合物得到粗TFA鹽。LCMS(條件A)：353.2(M+1)；滯留時間=1.50分鐘。
接著，在室溫下向2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(0.168 g，0.607 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加EDC.HCl(0.159 g，0.828 mmol)及HOBT(0.110 g，0.718 mmol)。反應在室溫下攪拌10分鐘，繼而添加(S)-1-((S)-2-胺基-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯三氟乙酸鹽(0.195 g，0.552 mmol)及TEA(0.231 ml，1.656 mmol)。將反應攪拌10分鐘，且由鹽水淬滅且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC[經10分鐘40%至80% ACN-水(0.1% NH4OH)，藉由X-Bridge RP管柱]純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物。LCMS(條件B)：611.4(M+1)；滯留時間=1.75分鐘。
實例26-1：(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
在室溫下向(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(200 mg，0.378 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.729 ml，9.46 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮至乾燥呈鹽形式且不經進一步純化直接用於下一反應。LCMS(條件B)：429.1(M+1)；滯留時間=1.13分鐘。
接著，在室溫下向以上鹽(162 mg，0.378 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸(125 mg，0.452 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(75 mg，0.491 mmol)、EDC.HCl(109 mg，0.567 mmol)及三乙胺(0.158 ml，1.134 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。用鹽水淬滅反應且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至40% EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物得到標題化合物：163 mg(產率：63%)。LCMS(條件B)：687.4(M+1)；滯留時間=1.74分鐘。
實例27-1：3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸第三丁酯之合成
在室溫下向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(128 mg，0.487 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加3-胺基-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸第三丁酯(152 mg，0.487 mmol)、EDC.HCl(166 mg，0.730 mmol)、HOBT(97 mg，0.633 mmol)及TEA(0.081 ml，0.584 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。用鹽水淬滅反應且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20%至50% EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物。LCMS(條件B)：557.4(M+1)；滯留時間=1.53分鐘。
實例28-1：4-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊基胺基)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸第三丁酯之合成
在室溫下向2-(聯苯-4-基甲基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸(0.119 g，0.350 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中添加EDC.HCl(0.091 g，0.477 mmol)及HOBT(0.063 g，0.413 mmol)，且混合物在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中添加含2-(1-胺基環戊基)三氟乙酸苄酯(0.074 g，0.318 mmol)之THF(5 mL)，繼而添加TEA(0.133 ml，0.954 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用鹽水淬滅反應且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC[經10分鐘40%至90% ACN-水(0.1% NH4OH)，藉由X-Bridge 18管柱]純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物。LCMS(條件G)：556.5(M+1)；滯留時間=1.03分鐘。
實例29-1：(S)-2-(1-(2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯之合成
在室溫下向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(197 mg，0.750 mmol)於THF(8 mL)中之懸浮液中添加EDC.HCl(192 mg，1.000 mmol)及HOBT(134 mg，0.875 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘且添加(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(187 mg，0.625 mmol)於THF中之溶液及TEA(0.174 ml，1.250 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。用鹽水淬滅反應且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，1%至3% EtOH/DCM)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：134 mg(產率：39%)。LCMS(條件B)：544.3(M+1)；滯留時間=1.44分鐘。
實例30-1：(S)-2-(1-(2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯之合成
在室溫下，向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(150 mg，0.572 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加EDC-HCl(110 mg，0.572 mmol)、HOAt(62.3 mg，0.423 mmol)及三乙胺(0.133 ml，0.953 mmol)。攪拌0.5小時後，添加(S)-2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(106 mg，0.381 mmol)且攪拌2小時。以EtOAc稀釋反應混合物且以飽和NH4Cl水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(含10% MeOH之DCM/DCM)純化得到(S)-2-(1-(2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯。LCMS(條件A)：524(M+1)；滯留時間=1.82分鐘。
實例31-1：(R)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯之合成
向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(49.4 mg，0.188 mmol)及(R)-3-(5-(1-胺基-2-(聯苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈(50 mg，0.157 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中添加EDC.HCl(36 mg，0.188 mmol)、HOAt(26 mg，0.188 mmol)及三乙胺(0.033 ml，0.236 mmol)。攪拌2小時後，以EtOAc稀釋反應混合物。以H2O及鹽水洗滌混合物、經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑；EtOAc/庚烷)純化殘餘物得到(R)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯(39 mg)。LCMS(條件A)：563(M+1)；滯留時間=1.85分鐘。
實例32-2：{1-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基胺甲醯基]-環戊基}-乙酸之合成
在室溫下，在H-Cube(濾筒；10% Pd/C)中將(S)-2-(1-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基胺甲醯基)環戊基)乙酸苄酯(39 mg，0.069 mmol)於MeOH(6 mL)中氫化0.5小時。在真空中濃縮反應混合物。其用2 M NaOH水溶液(1 mL)及MeOH(1 mL)處理且攪拌0.5小時。以1 M HCl酸化反應混合物且藉由逆相HPLC(管柱；Sunfire C-18，溶離劑；0.1% TFA-H2O/CH3CN)純化混合物得到{1-[(S)-2-聯苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基胺甲醯基]-環戊基}-乙酸(2.5 mg)。LCMS(條件C)：420(M+1)；滯留時間=1.70分鐘。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.54(m,6H),1.87-1.98(m,2H),2.59(s,3H),2.59(s,2H),3.22-3.66(m,2H),5.39-5.48(m,1H),7.29-7.37(m,3H),7.44(t,J=8.08 Hz,2H),7.55(t,J=8.34 Hz,2H),7.59-7.64(m,2H),8.17(d,J=8.08 Hz,1H)；對於C23H25N5O3[M+H]+，HRMS(ES+) m/z計算值419.2，實驗值419.2。
由以下方式製備起始物質或中間物：
中間物1-1：1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸之合成
向2-氧雜螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(3 g，19.46 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加BnOH(2.023 ml，19.46 mmol)。反應混合物在100℃下攪拌19小時，且在減壓下濃縮反應混合物。使所獲得之殘餘物在DCM(15 mL)及2,2,4-三甲基戊烷(100 mL)中再結晶。以10%之DCM/庚烷溶液(20 mL)洗滌所獲得之無色晶體。在減壓下乾燥所獲得之固體得到1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(3.09 g)；滯留時間=1.56分鐘(條件A)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(t，J=7.2 Hz,3H) 1.58-1.81(m,6H) 2.19-2.25(m,2H) 2.75(s,2H) 5.11(s,2H) 7.28-7.37(m,5H) 11.80(br s,1H)。
中間物2-1：(S)-1-((S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽之合成
(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(429 mg，0.812 mmol)與HCl之1,4-二噁烷溶液(2.03 ml，8.12 mmol)的溶液攪拌1小時且在減壓下濃縮得到(S)-1-((S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(396 mg)；滯留時間=1.00分鐘(條件B)；MS(m+1)=429.2。
使用與中間物2-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物3-1：(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(1 g，2.93 mmol)、(S)-吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(0.803 g，3.22 mmol)、PyBOP(1.600 g，3.08 mmol)及DIPEA(1.074 ml，6.15 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液在室溫下在氮下攪拌3小時。以H2O稀釋反應混合物且以EtOAc萃取產物。有機層以0.2 M HCl洗滌兩次且以鹽水洗滌一次、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100:0至50:50)純化所獲得之殘餘物得到(S)-1-((S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(1.424 g)；滯留時間=1.69分鐘(條件B)；MS(m+1)=529.3。
使用與中間物3-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物4-1：1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸之合成
2-氧雜螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(522 mg，3.39 mmol)於無水EtOH(15 mL)中之溶液在70℃下在氮下攪拌22小時。濃縮反應混合物得到粗1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(化合物A，672 mg)。產物(86%純度)不經進一步純化即用於下一步驟；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24(t,J=7.2 Hz,3H) 1.57-1.81(m,6H) 2.19-2.25(m,2H) 2.69(s,2H) 4.12(q,J=7.2 Hz,3H) 11.65(br s,1H)。
中間物5-1：(S)-吡咯啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽之合成
將(S)-2-乙基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯(200 mg，0.822 mmol)與HCl之1,4-二噁烷溶液(4110 μl，16.44 mmol)的混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物得到(S)-吡咯啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.32(t,J=7.2 Hz,3H)2.00-2.22(m,3H)2.39-2.48(m,1H)3.49-3.67(m,2H)4.29(q,J=7.2 Hz,3H)9.09(br s,1H)10.98(br s,1H)。
中間物6-1：(S)-1-((S)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
向(S)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸(374 mg，0.832 mmol)、(S)-吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽(209 mg，0.998 mmol)、WSC.HCl(191 mg，0.998 mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(136 mg，0.998 mmol)於DMF(8 mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.218 ml，1.247 mmol)。攪拌3小時後，以H2O稀釋反應且以EtOAc萃取產物。用鹽水洗滌合併之有機層、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=85:15至0:100)純化殘餘物得到(S)-1-((S)-4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯(41.3 mg)；滯留時間=1.72分鐘(條件B)；MS(m+1)=543.3。
中間物7-1：4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸第三丁酯之合成
4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸(250 mg，0.703 mmol)、t-BuOH(0.135 ml，1.407 mmol)、EDCI(270 mg，1.407 mmol)及4-二甲胺基吡啶(86.0 mg，0.704 mmol)於DCM(7 mL)中之溶液在室溫下在氮下攪拌62小時。以水淬滅反應，且分離有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化所獲得之殘餘物得到4-(聯苯-4-基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丁酸第三丁酯(110 mg)；HPLC滯留時間=1.77分鐘(條件B)；MS(ES+)=412.1(m+1) 300.0(m-tBux2+3；100%)；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.41(s,9H) 1.47(s,9H) 2.36(ABX中之A,J ab=15.5 Hz,J ax=6.2 Hz,1H) 2.44(ABX中之B,J ab=15.5 Hz,J bx=5.6 Hz) 2.82-2.94(m,2H) 4.11-4.17(m,1H) 5.08-5.10(m,1H)7.25-7.34(m,3H) 7.41-7.44(m,2H) 7.51-7.58(m,4H)。
中間物8-1：2-(1-胺基環戊基)乙酸苄酯鹽酸鹽之合成
將2-(1-(第三丁氧羰基胺基)環戊基)乙酸苄酯(82 mg，0.246 mmol)與HCl之1,4-二噁烷溶液(1230 μl，4.92 mmol)的混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物得到2-(1-胺基環戊基)乙酸酯鹽酸鹽(66 mg)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.65-1.68(m,4H) 1.98-2.08(m,2H) 2.19-2.26(m,2H) 2.94(s,2H) 5.17(s,2H) 7.31-7.39(m,5H) 8.65(br s,3H)。
中間物9-1：4-(苄氧基)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸之合成
向2-(聯苯-4-基甲基)丁二酸1-苄酯4-第三丁酯(90 mg，0.209 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加TFA(0.322 ml，4.18 mmol)。反應混合物攪拌1小時，且隨後在減壓下濃縮得到4-(苄氧基)-3-(聯苯-4-基甲基)-4-側氧基丁酸(78 mg)；滯留時間=1.48分鐘(條件B)；MS(m-1)=373.2。
中間物10-1：2-(聯苯-4-基甲基)丁二酸1-苄酯4-第三丁酯之合成
在0℃下，在氮下向二異丙胺(2.70 ml，18.96 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加含BuLi之己烷(11.85 ml，18.96 mmol)。在相同溫度下攪拌0.5小時後，將溶液冷卻至-78℃且隨後添加3-(聯苯-4-基)丙酸苄酯(5 g，15.80 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌1.5小時後，添加溴乙酸第三丁酯(3.33 ml，22.12 mmol)，且隨後使混合物升溫至0℃。反應混合物在0℃下攪拌2小時，且隨後在室溫下攪拌14小時。將反應混合物傾入150 ml飽和NH4Cl水溶液中。以EtOAc將產物萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至10:1)純化所獲得之殘餘物得到2-(聯苯-4-基甲基)丁二酸1-苄酯4-第三丁酯(2.97 g)；滯留時間=1.00分鐘(條件G)；MS(m+1)=431.2。
中間物11-1：3-(聯苯-4-基)丙酸苄酯之合成
向3-(聯苯-4-基)丙酸(5 g，22.10 mmol)及K2CO3(6.11 g，44.2 mmol)於DMF(22 mL)中之懸浮液中添加BnBr(3.94 ml，33.1 mmol)。攪拌15小時後，再添加BnBr(3.94 ml，33.1 mmol)。再攪拌22小時後，以H2O稀釋反應，以EtOAc萃取、以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。以EtOAc稀釋(150 mL)所獲得之殘餘物且向懸浮液中添加NH-矽膠。蒸發EtOAc，且將所得漿料攪拌1小時。以10% EtOAc/庚烷(150 mL)溶離該漿料得到3-(聯苯-4-基)丙酸苄酯(6.16 g)；滯留時間=1.71分鐘(條件A)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.72(t,J=7.8 Hz,2H) 3.01(t,J=7.8 Hz,2H) 5.12(s,2H) 7.21-7.47(m,14H)。
中間物12-1：3-(聯苯-4-基)-2-((第三丁氧羰基胺基)甲基)丙酸苄酯之合成
2-(4-溴苄基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(44 mg，0.098 mmol)、苯基酸(17.95 mg，0.147 mmol)、Pd(PPh3)4(11.34 mg，9.81 μmol)及2 M Na2CO3水溶液(0.098 ml，0.196 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液在95℃下在氮下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)純化所獲得之殘餘物得到3-(聯苯-4-基)-2-((第三丁氧羰基胺基)甲基)丙酸苄酯(27.3 mg)；滯留時間=1.78分鐘(條件B)；MS(m+1)=446.1。
中間物13-1：2-(4-溴苄基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丙酸苄酯之合成
3-(4-溴-苯基)-2-(第三丁氧羰基胺基-甲基)-丙酸(496 mg，1.385 mmol)、K2CO3(383 mg，2.77 mmol)及BnBr(0.493 ml，4.15 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液在氮下攪拌60小時。冷卻反應混合物且添加鹽水。以EtOAc萃取產物、以鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：庚烷/EtOAc=100:0至50:50)純化殘餘物且隨後藉由RP-HPLC(XBridge製備型苯基OBD，H2O(0.1% NH4OH)/CH3CN)純化得到2-(4-溴苄基)-3-(第三丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(44 mg)；滯留時間=1.67分鐘(條件B)；MS(ES+)=348.0(m-Boc+2)。
中間物14-1：2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸第三丁酯之合成
在100℃下攪拌(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸第三丁酯(1.05 g，3.52 mmol)及鋅(3.45 g，52.8 mmol)於AcOH(20 mL)中之懸浮液。攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且以甲苯及鹽水稀釋。分離各相，且用鹽水洗滌有機層、經Na2SO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮得到2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸第三丁酯(819 mg)；滯留時間=1.41分鐘(條件B)；MS(ES+)=317.0(m+18)。
使用與中間物14-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物15-1：(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸第三丁酯之合成
氰基乙酸第三丁酯(2.52 ml，17.63 mmol)、3,4-二氯苯甲醛(2.57 g，14.69 mmol)及哌啶(0.145 ml，1.469 mmol)於EtOH(50 mL)中之溶液在80℃下攪拌15小時，且隨後冷卻至環境溫度。蒸發一半體積之溶劑，且向所得混合物中添加400 ml水。收集所沈澱之固體且以5% iPrOH/H2O(200 mL)洗滌。在減壓下乾燥該固體得到(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸第三丁酯(3.577 g)；滯留時間=1.61分鐘(條件A)；MS(ES+)=315.1(m+18)。
中間物16-1：3-胺基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸第三丁酯之合成
2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸第三丁酯(50 mg，0.191 mmol)於EtOH(4 mL)中之溶液在50℃(30 atm)下以阮尼鈷氫化2小時。在減壓下濃縮反應混合物得到3-胺基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸第三丁酯(50.1 mg)；滯留時間=1.24分鐘(條件A)；MS(m+1)=266.3。
中間物17-1：2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯之合成
在0℃下，向茚滿-2-甲酸(6 g，37.0 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中逐滴添加4 M HCl/二噁烷(9.00 ml，36.0 mmol)且混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物濃縮至乾燥且溶解於EtOAc中，將其以飽和NaHCO3及鹽水洗滌，隨後經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5%至30% EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物且得到甲酯中間物：5.1 g(產率：80%)。LCMS(條件D)：177.1(M+1)；滯留時間=1.54分鐘。
接著，在-78℃下經10分鐘向上述甲酯中間物(5 g，28.4 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(42.6 ml，42.6 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後經30分鐘逐滴添加溴乙酸第三丁酯(6.28 ml，42.6 mmol)。所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，且隨後在-78℃下以飽和氯化銨淬滅。以EtOAc萃取混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：5.4 g(產率：77%)。LCMS(條件B)：291.1(M+1)；滯留時間=1.42分鐘。
中間物18-1：2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸之合成
在室溫下向2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-甲酸甲酯(4.5 g，15.50 mmol)於EtOH/THF(70 ml，1:1)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉(35 ml，35.0 mmol)，且混合物在室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物中添加DCM且利用1 M HCl酸化至pH=7。以DCM萃取混合物，且用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至30% EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：1.4 g(產率：15%)。LCMS(條件B)：275.2(M-1)；滯留時間=1.17分鐘。
中間物19-1：(S)-1-((S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-苯基丙醯基)吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成
在室溫下，向N-Boc-L-苯丙胺酸(1.000 g，3.77 mmol)於乙腈(25 mL)中之懸浮液中添加L-脯胺酸苄酯HCl(1.002 g，4.15 mmol)、PyBOP(2.060 g，3.96 mmol)，繼而添加DIPEA(1.382 ml，7.92 mmol)。反應變得澄清且在室溫下攪拌1小時。由鹽水淬滅反應且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，30%至50% EtOAc/HEP)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：1.6 g(產率：97%)。LCMS(條件B)：453.4(M+1)；滯留時間=1.44分鐘。
中間物20-1：(Z)-2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酸第三丁酯之合成
在室溫下，向4-(吡啶-2-基)-苯甲醛(300 mg，1.638 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加2-氰基乙酸第三丁酯(0.281 ml，1.965 mmol)，繼而添加哌啶(0.016 ml，0.164 mmol)。混合物在73℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。向所獲得之混合物中添加水且隨後以DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，15%至30% EtOAc/庚烷)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：350 mg(產率：70%)。LCMS(條件B)：307.2(M+1)；滯留時間=1.30分鐘。
中間物21-1：2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙酸第三丁酯之合成
(Z)-2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酸第三丁酯(340 mg，1.110 mmol)及鋅(1089 mg，16.65 mmol)於AcOH(6.5 mL)中之懸浮液在100℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。向濾液中添加EtOAc及水，且利用NaOH水溶液鹼化該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，15%至30% EtOAc/庚烷)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：150 mg(產率：44%)。LCMS(條件B)：309.2(M+1)；滯留時間=1.09分鐘。
中間物22-1：3-胺基-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸第三丁酯之合成
2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙酸第三丁酯(150 mg，0.486 mmol)、阮尼2800鎳(水中之漿料)(0.486 mmol)、Pd/C(51.8 mg，0.049 mmol)及氫氧化銨(1.894 ml，48.6 mmol)於二噁烷(10 mL)中之懸浮液在室溫下在H2下攪拌3小時。過濾反應混合物，且以EtOAc萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮得到標題化合物。LCMS(條件B)：313.3(M+1)；滯留時間=0.54分鐘。
中間物23-1：2-(1-(第三丁氧羰基胺基)環戊基)乙酸苄酯之合成
在室溫下，向1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲酸(500 mg，1.906 mmol)於t-BuOH(10 mL)中之溶液中添加DPPA(0.618 ml，2.86 mmol)，繼而添加TEA(0.399 ml，2.86 mmol)。反應混合物在93℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且以EtOAc萃取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5%至25% EtOAc/HEP)及HPLC(50%至80% ACN/水(0.1% NH4OH))利用X-Bridge C18管柱純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：106 mg(產率：17%)。LCMS(條件B)：334.0(M+1)；滯留時間=1.44分鐘。
中間物24-1：2-(1-胺基環戊基)乙酸苄酯三氟乙酸鹽之合成
在室溫下，向2-(1-(第三丁氧羰基胺基)環戊基)乙酸苄酯(106 mg，0.318 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(0.490 ml，6.36 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物得到標題化合物。LCMS(條件A)：234.2(M+1)；滯留時間=1.06分鐘。
中間物25-1：2-(聯苯-4-基甲基)-4-第三丁氧基-4-側氧基丁酸之合成
在室溫下，將2-(聯苯-4-基甲基)丁二酸1-苄酯4-第三丁酯(500 mg，1.161 mmol)溶解於10 mL EtOAc中且以10% Pd/C氫化。氫化4小時後，在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟層析(矽膠，2%至5% MeOH/DCM)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：296 mg(產率：93%)。LCMS(條件G)：339.1(M-1)；滯留時間=0.70分鐘。
中間物26-1：(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙酸之合成
在室溫下，向Boc-4-溴-L-苯丙胺酸(15 g，43.6 mmol)於DME(180 mL)中之溶液中添加3-氯苯酸(8.52 g，54.5 mmol)，繼而添加Na2CO3水溶液(32.7 ml，65.4 mmol)及Pd(PPh3)4(1.511 g，1.307 mmol)。混合物在85℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且添加EtOAc，且以1 M HCl酸化至pH值約為5。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5%至20% EtOAc/庚烷)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：12.0 g(產率：66%)。LCMS(條件A)：374.2(M-1)；滯留時間=1.57分鐘。
中間物27-1：(S)-3-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(2-氰基乙胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(3'-氯聯苯-4-基)丙酸(1 g，2.66 mmol)於THF(30 mL)中之溶液添加EDC.HCl(1.020 g，5.32 mmol)及HOBT(0.815 g，5.32 mmol)。反應在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加3-胺基丙腈(0.389 ml，5.32 mmol)及TEA(0.742 ml，5.32 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以鹽水淬滅反應混合物且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，2%至4%EtOH/DCM)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：1.1 g(產率：97%)。LCMS(條件B)：428.2(M+1)；滯留時間=1.20分鐘。
中間物28-1：(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向(S)-3-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(2-氰基乙胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.07 g，2.500 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加Ph3P(1.640 g，6.25 mmol)，且混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後，在0℃下向混合物中添加DIAD(1.215 ml，6.25 mmol)，且在2分鐘後緩慢添加三甲基矽烷基疊氮化物(0.828 ml，6.25 mmol)。使所得淡黃色懸浮液緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。藉由急驟層析(矽膠，25%至50%EtOAc/庚烷)純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：423mg(產率：85%)。LCMS(條件B)：453.2(M+1)；滯留時間=1.23分鐘。
使用與中間物28-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物29-1：(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.662 mmol)於DCM(3 mL)中之懸浮液中添加DBU(2 ml，13.27 mmol)，且溶液在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC[經10分鐘30%至95% ACN-水(0.1% TFA)，藉由Sunfire C18管柱]純化所獲得之殘餘物且得到標題化合物：250 mg(產率：94%)。LCMS(條件F)：400.1(M+1)；滯留時間=1.28分鐘。
使用與中間物29-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物30-1：(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺之合成
在室溫下，向(S)-2-(3'-氯聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.625 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(2 ml，26.0 mmol)，且混合物在室溫下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮混合物且獲得標題化合物。LCMS(條件A)：300.1(M+1)；滯留時間=1.20分鐘。
中間物31-1：(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(3'-甲基聯苯-4-基)丙酸之合成
(S)-3-(4-溴苯基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(2.0 g，5.81 mmol)、3-甲基苯基酸(0.948 g，6.97 mmol)、Pd(PPh3)4(0.336 g，0.291 mmol)及2 M NaCO3水溶液(4.36 mL)在80℃下於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)中攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，以EtOAc稀釋反應混合物且以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析(含10% MeOH之DCM/DCM)純化得到(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(3'-甲基聯苯-4-基)丙酸。MS: m/z(MH+-Boc) 256。滯留時間=1.45分鐘。(條件A)。
中間物32-1：(S)-1-氰基-2-(3'-甲基聯苯-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-(3'-甲基聯苯-4-基)丙酸(1.37 g，3.85 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中添加氯甲酸乙酯(0.407 ml，4.24 mmol)及三乙胺(0.591 ml，4.24 mmol)。攪拌0.5小時後，藉由過濾移除所得沈澱物。以氫氧化銨(10 mL)處理濾液且在室溫下攪拌1.5小時。以EtOAc稀釋反應混合物且以H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於THF(25 mL)中。在-10℃下添加TFAA(0.817 ml，5.81 mmol)及吡啶(0.935 ml，11.56 mmol)且攪拌2小時。以飽和NaHCO3水溶液淬滅反應。以EtOAc萃取混合物且以鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/庚烷)純化得到(S)-1-氰基-2-(3'-甲基聯苯-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 1.45(s,9H),2.42(s,3H),3.04-3.19(m,2H),4.68-4.94(m,2H),7.17(d,J=7.58 Hz,1H),7.31-7.41(m,5H),7.59(d,J=8.08 Hz,2H)；MS: m/z(MH+) 337；滯留時間=1.60分鐘。(條件A)。
中間物33-1：[(S)-2-(3'-甲基-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯之合成
使(S)-1-氰基-2-(3'-甲基聯苯-4-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.81 g，2.408 mmol)、疊氮化鈉(0.344 g，5.30 mmol)及溴化鋅(0.325 g，1.445 mmol)於異丙醇(15 mL)及H2O(30 mL)中回流6小時。將反應混合物冷卻至室溫、以EtOAc稀釋且以1 M HCl及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(EtOAc/庚烷→含10% MeOH之DCM/DCM)純化所獲得之殘餘物得到[(S)-2-(3'-甲基-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 1.30(s,9H),2.36(s,3H),3.10-3.21(m,1H),3.24-3.31(m,1H),4.96-5.15(m,1H),7.15(d,J=7.33 Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.55(d,J=8.08 Hz,2H),7.65(d,J=8.34 Hz,1H)；MS: m/z(MH+) 380；滯留時間=1.51分鐘。(條件A)。
中間物34-1：(S)-2-(3'-甲基聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺鹽酸鹽之合成
在室溫下，以4 M HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理[(S)-2-(3'-甲基-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(560 mg，1.48 mmol)2小時。在真空中濃縮反應混合物得到(S)-2-(3'-甲基-聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙胺鹽酸鹽；MS: m/z(MH+)280；滯留時間=1.14分鐘。(條件A)。
使用與中間物34-1中所述類似之程序製備以下中間物：
中間物35-1：(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(400 mg，1.172 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加BOP(580 mg，1.289 mmol)及DIPEA(0.246 ml，1.406 mmol)。攪拌10分鐘後，添加吡啶-3,4-二胺(130 mg，1.230 mmol)且攪拌1小時。以EtOAc稀釋反應混合物且以H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(含10% MeOH之DCM/DCM)純化。所獲得之殘餘物於乙酸(5 mL)中攪拌4小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析純化得到(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基胺基甲酸第三丁酯；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 1.41(s,9H),3.33-3.56(m,2H),5.18-5.27(m,1H),5.37-5.48(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.42(t,J=7.83 Hz,2H),7.48-7.58(m,4H),7.60-7.66(m,1H),8.32(d,J=5.81 Hz,1H),8.94(s,1H)；MS: m/z(MH+) 415。
中間物36-1：1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸甲酯之合成
向冷卻至-78℃之環戊烷甲酸甲酯(2.0 g，15.60 mmol)於THF(70 mL)中之溶液中添加LDA於THF中之2 M溶液(10.1 ml，20.3 mmol)。混合物在-78℃下攪拌1小時。向該混合物中添加2,3-二氯丙-1-烯(3.46 g，31.2 mmol)且使其升溫至室溫。以NH4Cl水溶液淬滅反應混合物且以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由層析使用EtOAc/庚烷梯度純化所獲得之殘餘物得到1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸甲酯(1.82 g)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.46-1.75(m,6H),1.98-2.18(m,2H),2.66(s,2H),3.61(s,3H),5.02(d,J=1.3 Hz,1H),5.14(d,J=1.3 Hz,1H)。
中間物37-1:1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸之合成
在室溫下，向1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸甲酯(1.82 g，8.98 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中添加1 M NaOH(26.9 ml，26.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在60℃下加熱24小時。以過量1 M HCl水溶液淬滅反應混合物。以EtOAc萃取混合物，且以水、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用30% EtOAc/庚烷至100% EtOAc純化所獲得之殘餘物得到1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.43-1.82(m,6H),2.04-2.28(m,2H),2.69(s,2H),5.08(s,1H),5.17(d,J=1.0 Hz,1H)。
中間物38-1：(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
向(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(300 mg，0.88 mmol)於DMF(1.5 mL)及DCM(1.5 mL)中之溶液中添加HATU(401 mg，1.05 mmol)及三乙胺(0.37 mL，2.64 mmol)。在室溫下向該混合物中添加二甲胺(0.46 mL，0.91 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時、以飽和NaHCO3淬滅且以EtOAc萃取。以水(8次)、鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由TLC製備板使用含5% 2 M氨之MeOH與DCM純化所獲得之殘餘物得到(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(196 mg)。HPLC滯留時間=1.66分鐘(條件B)；MS(m+1)=369.1；1H NMR(400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.37(s,9H) 2.65(s,3H) 2.83(s,3H) 2.96(d,J=7.1 Hz,2H) 4.71-4.94(m,1H) 5.56(d,J=8.6 Hz,1H) 7.22(d,J=8.1 Hz,2H) 7.27(t,J=7.5 Hz,1H) 7.37(t,J=7.6 Hz,2H) 7.47(d,J=8.1 Hz,2H) 7.52(d,J=7.3 Hz,2H)。
中間物39-1：(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N,N-二甲基丙醯胺之合成
向(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.54 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物且與甲苯一起共沸三次且在高真空下乾燥。粗(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N,N-二甲基丙醯胺TFA鹽(146 mg)不經進一步純化即原樣使用。HPLC滯留時間=1.22分鐘(條件B)；MS(m+1)=269.2。
中間物40-1：(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺之合成
向1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸(51 mg，0.27 mmol)於DMF(1 mL)與CH2Cl2(2 mL)中之溶液中添加(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N,N-二甲基丙醯胺TFA鹽(109 mg，0.41 mmol)及TEA(0.19 ml，1.35 mmol)。在室溫下向該混合物中添加HATU(154 mg，0.41 mmol)且在室溫下攪拌47小時。以飽和NaHCO3淬滅混合物且以EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由TLC製備板使用70% EtOAc/庚烷純化所獲得之殘餘物得到(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(83 mg)。HPLC滯留時間=1.76分鐘(條件B)；MS(m+1)=439.1；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 1.38-1.66(m,5H),1.89-2.05(m,3H),2.64(d,J=15.3 Hz,1H),2.70(d,J=15.3 Hz,1H),2.85(s,3H),2.95(s,3H),2.95(dd,J=13.6、6.1 Hz,1H),3.05(dd,J=13.6、6.1 Hz,1H),5.05(s,1H),5.10(s,1H),5.08-5.13(m,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),7.29(d,J=8.1 Hz,2H),7.32-7.38(m,1H),7.44(t,J=7.7 Hz,2H),7.54(d,J=8.1 Hz,2H),7.58-7.65(m,2H)。
中間物41-1：(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
向(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(300 mg，0.88 mmol)於DMF(1.5 mL)與DCM(1.5 mL)中之溶液中添加HATU(401 mg，1.05 mmol)及三乙胺(0.37 ml，2.64 mmol)，繼而添加甲胺(0.46 mL，0.91 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。以飽和NaHCO3淬滅反應混合物且以EtOAc萃取。有機層以水(8次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由TLC製備板使用DCM中含3% 2 N氨之MeOH純化所獲得之殘餘物得到(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(111 mg)。HPLC滯留時間=1.66分鐘(條件B)；MS(m+1)=355.1；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.32(s,9H) 2.66(d,J=4.8 Hz,3H) 3.01(d,J=6.3 Hz,2H) 4.18-4.41(m,1H) 5.08(br. s.,1H) 5.93(d,J=4.3 Hz,1H) 7.19(d,J=8.1 Hz,2H) 7.22-7.29(m,1H) 7.35(t,J=7.6 Hz,2H) 7.44(d,J=8.1 Hz,2H) 7.48(d,J=7.3 Hz,2H)。
中間物42-1：(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N-甲基丙醯胺之合成
向(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(111 mg，0.31 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物且與甲苯一起共沸(三次)且在高真空下乾燥。所獲得之(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N,N-甲基丙醯胺TFA鹽(80 mg)不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間=1.21分鐘(條件B)；MS(m+1)=255.0；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.48(d,J=1.8 Hz,3H) 2.90-3.24(m,2H) 4.04-4.48(m,1H) 7.10(d,J=8.3 Hz,2H) 7.20(d,J=7.3 Hz,1H) 7.26(t,J=7.5 Hz,2H) 7.37(d,J=7.6 Hz,4H) 8.16(br. s.,2H)。
中 間物43-1：(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺之合成
向1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸(50 mg，0.27 mmol)於DMF(1.2 mL)中之溶液中添加EDC.HCl(51 mg，0.27 mmol)、HOAt(29 mg，0.21 mmol)及三乙胺(0.04 ml，0.27 mmol)。向在室溫下攪拌之混合物中添加(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N-甲基丙醯胺TFA鹽(45 mg，0.18 mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。以EtOAc萃取混合物，且有機層以水(8次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由TLC製備板使用70% EtOAc/庚烷純化所獲得之殘餘物得到(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-(甲胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(38 mg)。HPLC滯留時間=1.69分鐘(條件B)；MS(m+1)=425.0；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.34-1.64(m,6H),1.79-2.02(m,2H),2.59(d,J=5.8 Hz,2H),2.66(d,J=4.9 Hz,3H),3.05(d,J=7.3 Hz,2H),4.66(q,J=7.5 Hz,1H),4.95(s,1H),5.05(s,1H),6.28-6.35(m,1H),6.37(d,J=7.7 Hz,1H),7.20(d,J=8.2 Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.34(t,J=7.5 Hz,2H),7.45(dd,J=14.5,7.8 Hz,4H)。
中間物44-1：(S)-3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯之合成
向1-(呋喃-2-基)-N-甲基甲胺(195 mg，1.76 mmol)、(S)-3-(聯苯-4-基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(500 mg，1.45 mmol)於CH2Cl2(3 mL)與DMF(3 mL)中之溶液中添加TEA(0.61 mL，4.39 mmol)及HATU(724 mg，1.90 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。以NaHCO3水溶液淬滅混合物且以EtOAc萃取。以NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌有機層。有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用30%-EtOAc/庚烷至90% EtOAc/庚烷純化所獲得之殘餘物得到(S)-3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(614 mg)。HPLC滯留時間=1.80分鐘(條件B)；MS(m+1)=435.1；1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.31(s,9H,次要旋轉異構體)、1.34(s,9H,主要旋轉異構體),2.61(s,3H,主要旋轉異構體),2.83(s,3H,次要旋轉異構體),2.87-2.98(m,4H),4.15-4.32(m,2H,次要異構體),4.20(d,J=15.1 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.62(d,J=15.1 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.77(q,J=7.3 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.95(q,J=7.3 Hz,1H,次要旋轉異構體),5.30(d,J=8.6 Hz,1H,次要旋轉異構體),5.39(d,J=8.6 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.05(d,J=2.8 Hz,1H,次要旋轉異構體),6.10(d,J=2.8 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.18(br. s.,1H,次要旋轉異構體),6.23(dd,J=3.2、1.9 Hz,1H,主要旋轉異構體),7.10-7.50(m,18H)。
中間物45-1：(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙醯胺之合成
向(S)-3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(614 mg)於CH2Cl2(6 mL)中之溶液添加TFA(3 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物且與甲苯一起共沸(三次)，且在高真空下乾燥。粗(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙醯胺TFA鹽(721 mg)不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間=1.37分鐘(條件B)；MS(m+1)=335.0。
中間物46-1：(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺之合成
向含有(S)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙醯胺TFA鹽(199 mg，0.59 mmol)的1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸(80 mg，0.42 mmol)於CH2Cl2(3 mL)與DMF(3 mL)中之溶液中添加TEA(0.41 mL，2.97 mmol)及HATU(161 mg，0.42 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。以NaHCO3水溶液淬滅混合物且以EtOAc萃取。有機層以水(七次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用10% EtOAc/庚烷至100% EtOAc/庚烷純化所獲得之殘餘物得到(S)-N-(3-(聯苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺(151 mg)。HPLC滯留時間=1.89分鐘(條件B)；MS(m+1)=505.3。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.61-1.80(m,12H),1.96-2.19(m,4H),2.54-2.83(m,6H),2.74(s,3H,主要旋轉異構體),2.95(s,3H,次要旋轉異構體),2.01-3.13(m,2H),4.23(d,J=16.7 Hz,1H,次要旋轉異構體),4.28(d,J=15.2 Hz,1H,主要旋轉異構體),4.44(d,J=16.7 Hz,1H,次要旋轉異構體),4.77(d,J=15.2 Hz,1H,主要旋轉異構體),5.06(s,1H,次要旋轉異構體),5.12(d,J=1.3 Hz,1H,主要旋轉異構體),5.15(d,J=1.3 Hz,1H,次要旋轉異構體),5.19(d,J=1.3 Hz,1H,主要旋轉異構體),5.17-5.28(m,1H,主要旋轉異構體),5.39(q,J=7.2 Hz,1H,次要旋轉異構體),6.17(d,J=2.8 Hz,1H,次要旋轉異構體),6.24(d,J=3.3 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.30(dd,J=3.3、1.8 Hz,1H,次要旋轉異構體),6.37(dd,J=3.2、1.9 Hz,1H,主要旋轉異構體),6.57(d,J=8.1 Hz,1H,次要旋轉異構體),6.68(d,J=7.8 Hz,1H,主要旋轉異構體),7.21-7.65(m,18H)。
中間物47-1：(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯與(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之合成
向(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.41 mmol)於丙酮(16.4 mL)中之溶液中添加Na2CO3(65 mg，0.62 mmol)，且混合物在室溫下攪拌5分鐘。5分鐘後添加碘甲烷(0.03 ml，0.45 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物且以DCM及水稀釋。水層以DCM萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用100% DCM至含10% MeOH之DCM純化所獲得之殘餘物得到(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯與(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯之混合物(156 mg)。HPLC滯留時間=1.76分鐘(條件B)；MS(m+1)=380.0。
中間物48-1：(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺與(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺之合成
向(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯與(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(156 mg，0.41 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物且與甲苯一起共沸三次，且在高真空下乾燥。(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺TFA鹽與(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺TFA鹽之混合物(115 mg)不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間=1.43分鐘(條件B)；MS(m+1)=280.0。
中間物49-1：(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺與(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺之合成
向1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲酸(85 mg，0.45 mmol)於DMF(1.7 mL)與DCM(3.4 mL)中之溶液中添加HATU(257 mg，0.68 mmol)及三乙胺(0.31 mL，2.25 mmol)。向在室溫下攪拌之該混合物中添加(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺TFA鹽及(S)-2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺TFA鹽(151 mg，0.54 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。以飽和NaHCO3淬滅反應混合物且以EtOAc萃取。有機層以水(8次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由TLC製備板首先使用含5%MeOH(2 M NH3)之CH2Cl2且第二次使用含3% MeOH(2 M NH3)之CH2Cl2對所獲得之殘餘物進行兩次純化得到(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺與(S)-N-(2-(聯苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)環戊烷甲醯胺之混合物(51 mg)。HPLC滯留時間=1.77分鐘(條件B)；MS(m+1)=450.2。HPLC滯留時間=1.79分鐘(條件B)，MS(m+1)=450.2。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.44-1.68(m,12H),1.84-2.02(m,4H),2.48-2.69(m,4H),3.12-3.27(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.58(s,3H),4.21(s,3H),4.91(d,J=1.3 Hz,1H),4.95(d,J=1.4 Hz,1H),5.01(d,J=1.4 Hz,1H),5.03(d,J=1.4 Hz,1H),5.35-5.51(m,1H),5.56-5.75(m,1H),6.23(d,J=8.1 Hz,1H),6.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.00-7.11(m,4H),7.22-7.30(m,2H),7.30-7.43(m,8H),7.43-7.53(m,4H)。
中間物50-1：(S)-3-(5-(1-胺基-2-(聯苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈
在室溫下，向(S)-3-(聯苯-4-基)-1-(2-氰基乙胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(563 mg，1.431 mmol)及三苯基膦(450 mg，1.717 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加DIAD(0.334 ml，1.717 mmol)及TMSN3(0.228 ml，1.717 mmol)。2小時後，再添加三苯基膦(180 mg，0.687 mmol)、DIAD(0.134 ml，0.687 mmol)及TMSN3(0.0912 ml，0.687 mmol)。攪拌隔夜後，再添加三苯基膦(180 mg，0.687 mmol)、DIAD(0.134 ml，0.687 mmol)及TMSN3(0.0912 ml，0.687 mmol)。再攪拌3小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑；EtOAc/庚烷)進行純化。在室溫下以4 M HCl之二噁烷溶液(10 mL)處理所獲得之產物。攪拌1小時後，濃縮反應混合物。以EtOAc稀釋殘餘物、以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥、濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析(溶離劑：MeOH/DCM)純化得到(S)-3-(5-(1-胺基-2-(聯苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈(334 mg)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.83(dt,J=6.82,16.9 Hz,1H),2.96(dt,J=6.82,13.89 Hz,1H),3.21(dd,J=8.08,13.64 Hz,1H),3.42(dd,J=6.06,13.64 Hz,1H),4.47-4.59(m,2H),4.60-4.68(m,1H),7.21(d,J=8.08 Hz,2H),7.33-7.39(m,1H),7.42-7.48(bt,2H),7.54-7.60(m,3H)。
可見，本發明化合物適用作中性內肽酶(EC 3.4.24.11)活性之抑制劑，且因此適用於治療與中性內肽酶(EC 3.4.24.11)活性相關之疾病及病狀，諸如本文揭示之疾病。
應瞭解，僅以實例方式描述本發明，且可在保持屬於本發明之範疇及精神內之情況下進行修改。
以下為本發明之其他實施例：
實施例1.　一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3及R4為H或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環；n為0或1；R1在每次出現時獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、雜芳基或苯基；其中雜芳基及苯基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；或兩個相鄰R1基團連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的5員或6員雜芳環；R2為(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子係獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代；R5為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；p為0或1；s為0、1、2、3或4；m為0、1、2、3、4或5；X及X1獨立地為OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H、視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之C1-6烷基；或Ra與Rb連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基及C(O)O-苄基之取代基取代之5員或6員雜環基；且B為C(O)NH或NHC(O)，其限制條件為該化合物不為4-(雙苯基-4-基)-3-(1-羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丁酸、4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸或4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸第三丁酯。
實施例2.　如實施例1之化合物，其具有式II：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有實施例1之定義。
實施例3.　如實施例1之化合物，其具有式III：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有實施例1之定義。
實施例4.　如實施例1、2或3之化合物，其具有式V，其中：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有實施例1之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基或NRcRd；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；且q為0、1、2、3、4或5。
實施例5.　如實施例1至4中任一項之化合物，其具有式VI：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有實施例1之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或羥基；且q為0、1、2、3、4或5。
實施例6.　如實施例1至5中任一項之化合物，其中R2為(CH2)pC(O)X1，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例7.　如實施例6之化合物，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，X1為NRaRb，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例8.　如實施例6之化合物，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，B為NHC(O)，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例9.　如實施例1至5中任一項之化合物，其中R2為(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子係獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)-OC1-6烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例10.　如實施例9之化合物，其中R2為四唑或咪唑，其各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)-OC1-6烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例11.　如實施例1至10中任一項之化合物，其中R3及R4為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例12.　如實施例1至10中任一項之化合物，其中R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例13.　如實施例1、5及11至12中任一項之化合物，其中R2為C(O)X1或(CH2)s-雜芳基，其中雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14.　一種醫藥組合物，其包含如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例15.　一種組合，其包含：如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、CETP抑制劑及第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
實施例16.　一種抑制有需要之個體之中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性之方法，其包含：向該個體投與治療有效量之如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例17.　一種治療有需要之個體之與中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性相關之病症或疾病的方法，其包含：向該個體投與治療有效量之如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例18.　如實施例17之方法，其中該病症或該疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙、抑鬱症、精神病狀、癡呆、老年意識混亂、肥胖症、腸胃障礙、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
實施例19.　如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
實施例20.　一種如實施例1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療有需要之個體之與中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性相關之病症或疾病。
實施例21.　如實施例20之用途，其中該病症或疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙、抑鬱症、精神病狀、癡呆、老年意識混亂、肥胖症、腸胃障礙、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。

Claims (19)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3及R4為H或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環；n為0或1；R1在每次出現時獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、雜芳基或苯基；其中雜芳基及苯基可視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基及NRcRd之取代基取代；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；或兩個相鄰R1基團連同其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基及C1-6烷氧基之取代基取代的5員或6員雜芳環；R2為(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子係獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代；R5為H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；p為0或1；s為0、1、2、3或4；m為0、1、2、3、4或5；X及X1獨立地為OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為H、視情況經一或多個獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷氧基及羧基之取代基取代之C1-6烷基；或Ra與Rb連同其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個獨立地選自C1-6烷基、鹵基、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基及C(O)O-苄基之取代基取代之5員或6員雜環基；且B為C(O)NH或NHC(O)，其限制條件為該化合物不為4-(雙苯基-4-基)-3-(1-羧甲基)環戊烷甲醯胺基)丁酸、4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸或4-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄氧基)-2-側氧基乙基)環戊烷甲醯胺基)丁酸第三丁酯。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有請求項1之定義。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X及m具有請求項1之定義。
  4. 如請求項1、2或3之化合物，其具有式V，其中： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有請求項1之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羥基或NRcRd；其中Rc及Rd獨立地為H或C1-6烷基；且q為0、1、2、3、4或5。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式VI： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有請求項1之定義；R6為鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或羥基；且q為0、1、2、3、4或5。
  6. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中R2為(CH2)pC(O)X1，或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，X1為NRaRb，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項6之化合物，其中R2為CH2C(O)X1，n為0，B為NHC(O)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中R2為(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基為含有5至10個選自碳原子及1至5個雜原子之環成員的單環或雙環雜芳環，且各雜原子係獨立地選自O、N或S，其中S及N可氧化為各種氧化態且該雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)-OC1-6烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中R2為四唑或咪唑，其各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)-OC1-6烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中R3及R4為H，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3及5中任一項之化合物，其中R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成苯環，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1或5之化合物，其中R2為C(O)X1或(CH2)s-雜芳基，其中雜芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、羧基及C(O)O-C1-6烷基之取代基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  15. 一種組合，其包含：如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種選自以下之治療活性劑：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、CETP抑制劑及第5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以抑制中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性之藥物。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與中性內肽酶EC. 3.4.24.11.活性相關之病症或疾病之藥物。
  18. 如請求項17之用途，其中該病症或該疾病係選自高血壓、肺高血壓、肺動脈高血壓、獨立性收縮性高血壓、頑固性高血壓、周邊血管疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、左心室肥大、絞痛症、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病變、非糖尿病性腎病變、造影劑誘發之腎病變、腎病症候群、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化症、原發性腎病之蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網膜病變及末期腎病(ESRD)、內皮細胞功能不良、舒張功能異常、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不整、心房微顫(AF)、心臟纖維化、心房撲動、有害血管重塑、斑塊穩定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、週期性水腫、梅尼爾氏病(Menires disease)、高醛固酮症、高鈣尿症、腹水、青光眼、月經異常、早產、子癇前症、子宮內膜異位及生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎症、白血病、疼痛、癲癇症、情感性精神障礙、抑鬱症、精神病狀、癡呆、老年意識混亂、肥胖症、腸胃障礙、創傷癒合、敗血性休克、胃酸分泌功能不良、高腎素血症、囊腫性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝症候群、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化、男性及女性性功能障礙。
  19. 如請求項1至3及5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11835503B2 (en) 2009-05-28 2023-12-05 The Cleveland Clinic Foundation TMA-formation inhibitor treatment for elevated TMA-containing compound diseases
US10241093B2 (en) * 2009-05-28 2019-03-26 The Cleveland Clinic Foundation Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CN105008337B (zh) 2013-02-14 2017-08-04 诺华股份有限公司 具有改善的体内功效的作为nep抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物
LT2956464T (lt) 2013-02-14 2018-07-10 Novartis Ag Pakeisti bisfenilbutanoinės fosfonrūgšties dariniai, kaip nep (neutralios endopeptidazės) inhibitoriai
GB201704476D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Antabio Sas Chemical compounds
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2020064175A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Antabio Sas Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
EP3628672A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-01 Antabio SAS Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
EP3628666A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-01 Antabio SAS Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection
KR20210087448A (ko) * 2018-09-25 2021-07-12 앤타바이오 에스에이에스 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용되는 인단 유도체
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2020110011A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN117486968B (zh) * 2024-01-03 2024-03-29 深圳创元生物医药科技有限公司 一种类蛇毒肽的制备方法

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
FI77669C (fi) 1983-04-13 1989-04-10 Ciba Geigy Ag 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
DE3347565A1 (de) 1983-12-30 1985-07-11 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6354321A (ja) 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
JPH0592948A (ja) 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
AU654331B2 (en) 1991-03-30 1994-11-03 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Succinic acid compounds
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
JP2921982B2 (ja) 1991-06-21 1999-07-19 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｓ）（＋）−２−エトキシ−４−［ｎ−［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法
DE69217762T2 (de) 1991-07-30 1997-10-09 Ajinomoto Kk Kristalle von N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU657793B2 (en) 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
DE69326321T2 (de) 1992-10-15 2000-01-13 Zaidan Hojin Biseibutsu Neues aminosäurederivat
WO1994015908A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Propionamide derivative and medicinal use thereof
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
TW313568B (zh) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
JPH08259532A (ja) 1995-03-24 1996-10-08 Japan Energy Corp ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩
US5635504A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
MXPA01008178A (es) 1999-02-18 2002-03-13 Hoffmann La Roche Derivados de fenilalaninol.
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
US6677341B2 (en) 1999-09-23 2004-01-13 Pharmacia Corporation (R)-Chiral halogenated substituted heteroaryl benzyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
SI1237878T1 (sl) 1999-12-06 2007-08-31 Hoffmann La Roche 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilanin
DK1244625T3 (da) 1999-12-06 2005-10-10 Hoffmann La Roche 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalaniner
CN1434803A (zh) 2000-04-03 2003-08-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺
AU2001273938B2 (en) 2000-04-12 2005-03-03 Novartis Ag Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
MXPA03003482A (es) 2000-11-17 2004-09-10 Warner Lambert Co Tratamiento de disfuncion sexual.
IL157009A0 (en) 2001-03-28 2004-02-08 Pfizer N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
US6660756B2 (en) * 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
PT1537114E (pt) 2002-08-07 2006-12-29 Novartis Ag Compostos orgânicos como agentes para o tratamento de doenças mediadas por aldosterona
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070208003A1 (en) 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200608978A (en) 2004-05-28 2006-03-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR049388A1 (es) 2004-05-28 2006-07-26 Speedel Experimenta Ag Heterociclos como inhibidores de aldosterona sintasa
AR049125A1 (es) 2004-05-28 2006-06-28 Speedel Experimenta Ag Heterociclos biciclicos nitrogenados inhibidores de la aromatasa.
AU2005282466B2 (en) 2004-09-08 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN1695738B (zh) 2005-04-04 2011-09-14 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物
TW200716634A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
AU2006311723A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
AR056888A1 (es) 2005-12-09 2007-10-31 Speedel Experimenta Ag Derivados de heterociclil imidazol
EP2007392A4 (en) 2006-02-28 2010-04-07 Elan Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES WITH ALPHA-4-INHIBITABLE COMPOUNDS
WO2007117981A2 (en) * 2006-03-29 2007-10-18 Novartis Ag Selective hydroxamate based mmp inhibitors
WO2007116908A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-18 Taiyo Nippon Sanso Corporation メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム
TW200808812A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
EP1886695A1 (en) 2006-06-27 2008-02-13 Speedel Experimenta AG Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist
AR061926A1 (es) 2006-07-20 2008-10-01 Novartis Ag Compuestos de piperidina, utiles como inhibidores de la proteina de transfe-rencia de esteres de colesterol, composicion farmaceutica y uso
US20090264420A1 (en) 2006-08-25 2009-10-22 Gary Michael Ksander Organic compounds
CN101578272A (zh) 2006-12-18 2009-11-11 诺瓦提斯公司 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途
EP2121578B1 (en) * 2007-01-12 2016-08-10 Novartis AG Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
GB0704379D0 (en) 2007-03-07 2007-04-11 Reckitt Benckiser Uk Ltd A Free standing treatment device for a dishwasher
GB0704421D0 (en) 2007-03-08 2007-04-18 Mcintosh John R The fan watch camera
TW200904416A (en) 2007-03-29 2009-02-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
WO2009015485A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
SI2207775T1 (sl) 2007-11-05 2012-05-31 Novartis Ag benzilamino karboksiacil piperidinski derivati kot inhibitorji CETP uporabni za zdravljenje bolezni kot je hiperlipidemija ali arterioskleroza
CN101878199B (zh) 2007-12-03 2013-09-18 诺瓦提斯公司 用于治疗例如高血脂或动脉硬化疾病的作为cetp抑制剂的1，2-二取代的-4-苄基氨基-吡咯烷衍生物
US20090270338A1 (en) 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Diaryl-cyclylalkyl derivatives as calcium channel blockers
US8236821B2 (en) 2008-05-19 2012-08-07 Jenrin Discovery, Inc. Substituted N-phenyl-5-phenyl-pyrazolin-3-yl amides as cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
ES2523734T3 (es) 2009-05-28 2014-12-01 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2640689A1 (en) 2013-09-25
JP2014507372A (ja) 2014-03-27
US8877815B2 (en) 2014-11-04
CN103249715A (zh) 2013-08-14
AR083872A1 (es) 2013-03-27
WO2012065953A1 (en) 2012-05-24
US20120122764A1 (en) 2012-05-17

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