CN103249715A - 作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物 - Google Patents
作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103249715A CN103249715A CN2011800551969A CN201180055196A CN103249715A CN 103249715 A CN103249715 A CN 103249715A CN 2011800551969 A CN2011800551969 A CN 2011800551969A CN 201180055196 A CN201180055196 A CN 201180055196A CN 103249715 A CN103249715 A CN 103249715A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- group
- acceptable salt
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*C(C1)C(*)CC1(**(C)C*(C(*)CC1=CC=C*(*)C=C1)=C)C(*=C)C(*)=O Chemical compound C*C(C1)C(*)CC1(**(C)C*(C(*)CC1=CC=C*(*)C=C1)=C)C(*=C)C(*)=O 0.000 description 10
- XKLWDWRZVLAAFL-UHFFFAOYSA-N C=C(CC1(CCCC1)C(O)=O)Cl Chemical compound C=C(CC1(CCCC1)C(O)=O)Cl XKLWDWRZVLAAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOMTDTUDXGOFL-UXBLZVDNSA-N CC(C)(C)OC(/C(/C#N)=C/C(CC1Cl)C=CC1Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(/C(/C#N)=C/C(CC1Cl)C=CC1Cl)=O NGOMTDTUDXGOFL-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- OEFPYEZIJHWCKW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CC(CC1)=CC(Cl)=C1Cl)C#C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CC(CC1)=CC(Cl)=C1Cl)C#C)=O OEFPYEZIJHWCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNUNWMCTAGWDIW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccn1)C#N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccn1)C#N)=O XNUNWMCTAGWDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKXCKHOEWZVKH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccn1)CN)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccn1)CN)=O UDKXCKHOEWZVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVANMVBNSIBIU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1)CNC(C1(CC(OCc2ccccc2)=O)CCCC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(Cc1cc(Cl)cc(Cl)c1)CNC(C1(CC(OCc2ccccc2)=O)CCCC1)=O)=O VGVANMVBNSIBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVVKAUSAGHTSU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)C(O)=O)=O NBVVKAUSAGHTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSIYVBOOVNSGT-AWEZNQCLSA-N CC(C)(C)O[C@@H](CC1(Cc2ccccc2C1)C(OC)=O)O Chemical compound CC(C)(C)O[C@@H](CC1(Cc2ccccc2C1)C(OC)=O)O HHSIYVBOOVNSGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YLWBNEDGORDGPB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O](C)(C)C(CC1(CC2=CCCC=C2C1)C(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)[O](C)(C)C(CC1(CC2=CCCC=C2C1)C(OC)=O)=O YLWBNEDGORDGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEMWPBNHZYDIAD-PKNBQFBNSA-N CCC/C(/c1ccccc1)=C\CO Chemical compound CCC/C(/c1ccccc1)=C\CO OEMWPBNHZYDIAD-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- HTJNOYOJXRQDCM-AWEZNQCLSA-N CN(C1=O)c2cc(-c3ccccc3)ccc2C[C@@H]1N Chemical compound CN(C1=O)c2cc(-c3ccccc3)ccc2C[C@@H]1N HTJNOYOJXRQDCM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PXPBTDGJKJSAPQ-KRWDZBQOSA-N CN(C1=O)c2cc(-c3ccccc3)ccc2C[C@@H]1NC1=CC1 Chemical compound CN(C1=O)c2cc(-c3ccccc3)ccc2C[C@@H]1NC1=CC1 PXPBTDGJKJSAPQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XKKZBOODFPJKLB-UHFFFAOYSA-N C[O](C(CC1(CCCC1)C1=CC=C1)O)=C Chemical compound C[O](C(CC1(CCCC1)C1=CC=C1)O)=C XKKZBOODFPJKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N Oc1nnc[o]1 Chemical compound Oc1nnc[o]1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m和n是本发明所定义的。本发明还涉及制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了本发明化合物的药物组合物，以及药理活性剂和本发明化合物的组合。
Description
发明背景：
内源性心房钠尿肽(ANP)(也被称为心钠素(ANF))在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是被降解酶代谢灭活，该降解酶被认为对应于酶中性内肽酶(NEP)EC3.4.24.11，其还负责例如脑啡肽的代谢灭活。
中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；心房肽酶(atriopeptidase)；NEP)是在疏水性残基的氨基端裂解多种肽底物的含锌的金属蛋白酶[参见Pharmacol Rev,第45卷,第87页(1993)]。这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也被称为ANF)、脑钠尿肽(BNP)、met-和leu-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1和物质P。ANP是有效的血管松弛剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens,第19卷,第1923页(2001)]。给正常个体输入ANP导致可再现的尿钠排泄和利尿作用的显著增强，包括钠排泄分数、尿流量和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol,第27卷,第927页(1987)]。然而，ANP在循环中的半衰期短，并且已经表明肾皮质膜中的NEP是降解这种肽的主要酶[参见Peptides,第9卷,第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)应当增加ANP的血浆水平，并且因此预期其诱导促尿钠排泄和利尿作用。
这种酶参与多种生物活性寡肽的断裂，在疏水性氨基酸残基的氨基端裂解肽键。被代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、与降钙素基因相关的肽、内皮素、脑啡肽、神经降压肽、物质P和血管活性肠肽。这些肽中的某些具有有效的血管舒张和神经激素功能、利尿和促尿钠排泄活性或调节行为效应。
发明概述：
本发明的目的是提供可用作中性内肽酶抑制剂(例如作为哺乳动物的ANF降解酶的抑制剂)从而通过抑制ANF降解成活性较低的代谢物来延长和增强哺乳动物的ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张剂性质的新化合物。
因此，本发明化合物特别可用于治疗对中性内肽酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有响应的病症和障碍。
本发明涉及如本文所述的抑制NEP的化合物、它们的药物组合物以及它们的使用方法。本发明化合物的实例包括式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐以及实施例的化合物。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R3和R4是H，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环；
n是0或1；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、杂芳基或苯基；其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；或者两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂芳基环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2是(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是包含选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化为多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代；
R5是H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；
p是0或1；
s是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3、4或5；
X和X1独立地是OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H、任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基的取代基取代；并且
B是C(O)NH或NHC(O)，条件是化合物不是4-(联苯-4-基)-3-(1-羧基甲基)环戊烷酰胺基)丁酸。
通过抑制中性内肽酶EC.3.4.24.11，本发明化合物可以增强生物活性肽的生物学作用。因此，所述化合物特别是具有治疗多种障碍的用途，所述障碍包括高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂(contrast)诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定(plaque stabilization)、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃(Menières)病、高醛固酮血症(hyperaldosteroneism)(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水。此外，因为增强ANF作用的能力，这些化合物还用于治疗青光眼。作为抑制中性内肽酶E.C.3.4.24.11能力的进一步的结果，本发明化合物可以在其它治疗领域中具有活性，包括例如月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)的治疗。本发明化合物还应当治疗哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
在优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗心血管障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗的个体中治疗对中性内肽酶EC3.4.24.11(NEP)的抑制有响应的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用有效量的式I-VI中任一式的化合物或其可药用盐，从而治疗个体的对中性内肽酶EC3.4.24.11(NEP)的抑制有响应的障碍或疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-VI中任一式的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I-VI中任一式的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂的药物组合的组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要的个体中抑制中性内肽酶EC3.4.24.11的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式I-VI中任一式的化合物或其可药用盐，从而抑制中性内肽酶EC3.4.24.11。
发明详述
定义：
为了解释本说明书，除非特别说明，否则将适用下面的定义，并且在适当的情况中，以单数使用的术语也将包括复数并且反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指包含1至20个碳原子的全饱和的分枝或无分枝(或直链或线性)的烃基团。烷基优选包含1至6个碳原子，并且更优选包含1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烃。术语“亚烷基”是指二价烷基，其中烷基如之前所定义。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的如本文所定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基优选包含至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的代表性实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指氢原子都被卤素原子代替的烷基。术语“卤代-C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子并且被一个或多个卤素基团取代的烃。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。烷氧基优选具有约1-6个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“环烃基”是指3-12个碳原子、优选3-8个或3-7个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、二环或三环烃基团。对于二环和三环环烃基系统而言，所有的环都是非芳族的。示例性的单环烃基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的二环烃基包括冰片基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-7环烃基”是指具有3至7个碳原子的环状烃基。
术语“芳基”是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基团。术语“芳基”也指其中芳族环与环烃基环稠合的基团，其中连接的基团位于芳族环上或稠合的环烃基环上。芳基的代表性实例是苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例是苄基或苯基-CH2CH2-。术语“C6-10芳基-C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烃，该烃被具有6至10个碳原子的芳基取代。
术语“杂芳基”包括含有5-10个选自碳原子和1至5个杂原子的环成员并且各杂原子独立地选自O、N或S的单环或二环杂芳基，其中S和N可以被氧化为多种氧化态。对于二环杂芳基系统而言，该系统是完全芳族的(即所有的环都是芳族的)。
典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、
唑-2-基、
唑-4-基、
唑-5-基、异
唑-3-基、异
唑-4-基、异
唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳族环或稠合的芳基环上。二环杂芳基的代表性实例是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、菲啶基、菲咯啉基(phenathrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
嗪基、苯并异喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-
嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂
基(benzoxapinyl)、苯并
嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。当杂芳基部分被羟基取代时，本发明还涉及其氧代互变异构体。例如，被羟基取代的二唑也包括氧代-二唑，也被称为
二唑酮。该互变异构化如下所示:
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选被取代的、饱和或不饱和的非芳族(部分不饱和的)环，其是4-、5-、6-或7-元单环的，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为多种氧化态。对于二环和三环杂环基环系统而言，非芳族环系统被定义为是非全不饱和的或部分不饱和的环系。因此，二环和三环杂环基环系统包括其中稠合的环中的一个是芳族的，但是另一个(其它的)是非芳族的杂环基环系统。在一个实施方案中，杂环基表示包含5-7个环原子并且任选地包含进一步的选自O、S或N的杂原子的饱和单环。杂环基可以在杂原子或碳原子上进行连接。杂环基可以包括稠合或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫戊环、氧杂硫杂环己烷基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂
基、氧杂基(oxapinyl)、氧杂氮杂环庚烷基、氧硫杂环己基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。
术语“卤素”或“卤代”包括氟、溴、氯和碘。术语“全卤代的”通常涉及这样的基团，其中所有氢都被卤素原子代替。
术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。在一个实施方案中，杂原子选自N、O和S。
本发明化合物
本文中描述了本发明的多种实施方案。应认识到，各实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合以提供进一步的实施方案。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
R3和R4是H，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环；
n是0或1；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、杂芳基或苯基；其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；或者两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂芳基环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2是(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是含有5-10个选自碳原子和1至5个杂原子的单或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化为多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代；
R5是H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；
p是0或1；
s是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3、4或5；
X和X1独立地是OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H、任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基的取代基取代；并且
B是C(O)NH或NHC(O)，条件是化合物不是4-(联苯-4-基)-3-(1-羧基甲基)环戊烷酰胺基)丁酸、4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸或4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸叔丁酯。
某些式I化合物(其中n是0)包括式II化合物或其可药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有上文式I中的定义。
某些式I化合物(其中n是1)包括式III化合物或其可药用盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有上文式I中的定义。
在一个实施方案中，本发明涉及式I、II或III化合物，其中B是C(O)NH。该实施方案通过式IV化合物或其可药用盐表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、n和m具有上文式I中的定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至IV中任何一式的化合物或其可药用盐，其中R1是苯基或吡啶基，各自任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基。在该实施方案的进一步的方面，R1是任选被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代的苯基；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；或其可药用盐。在该实施方案的进一步的方面，R1是苯基并且连接至苯基环的对位。该实施方案是通过式V化合物说明的：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有上文式I的定义；R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基或NRcRd；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；并且q是0、1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，本发明涉及式V化合物，其中n是0。
在另一个实施方案中，本发明涉及式V化合物，其中n是1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式V化合物或上文描述的式V化合物的类或亚类，其中B是C(O)NH。
在该实施方案的另一个方面，本发明涉及式V化合物，其中n是0，B是C(O)NH并且含有R2基团的碳具有立体化学，并且苄基如式VI中所描述的：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有上文式I的定义；R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基或NRcRd；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；并且q是0、1、2、3、4或5。在该实施方案的一个方面，R6是卤素并且位于R1苯基环的间位，间位是指R1基团与苯基环连接点的间位。
下列实施方案可以独立地、共同地或以任何组合或亚组合使用。
在一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R5是H或C1-6烷基。在进一步的实施方案中，R5是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至III和V中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中B是C(O)NH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至III和V中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中B是NHC(O)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R3和R4是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的碳一起形成苯基环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中X是OH、O-C1-6烷基或O-苄基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中X是NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H、任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基的取代基取代。在该实施方案的进一步的方面，Ra和Rb形成吡咯烷，其任选被C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是(CH2)pC(O)X1，并且p和X1如上文式I中定义的。在该实施方案的一个方面，R2是C(O)X1。在该实施方案的另一个方面，R2是CH2C(O)X1。在该实施方案的另一个方面，当n是1时，R2是C(O)X1。在该实施方案的另一个方面，当n是0时，R2是C(O)X1。在该实施方案的另一个方面，当n是1时，R2是CH2C(O)X1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IV、V和VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，B是NHC(O)并且X1如上文式I中定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IV、V和VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，X1是NRaRb，其中Ra和Rb如上面所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I、II、IV、V和VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是C(O)X1或(CH2)s杂芳基，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代，并且其中X1如上文式I中所定义的。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是(CH2)s-杂芳基，其中杂芳基是包含选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单环或二环杂芳基环，每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化为多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代。
在该实施方案的一个方面，本发明涉及式I至VI中任何一式或上文描述的任何其它类和亚类的任何化合物，或其可药用盐，其中R2是(CH2)s-杂芳基，并且杂芳基是任选被卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基取代的5或6元杂芳基。在该实施方案的进一步的方面，杂芳基是选自
唑、吡咯、吡唑、异
唑、三唑、四唑、
二唑(例如1-氧杂-3,4-二唑、1-氧杂-2,4-二唑)、
二唑酮(例如
二唑-2-酮)、噻唑、异噻唑、噻吩、咪唑和噻二唑的5元杂芳基，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代。在该实施方案的进一步的方面，杂芳基是任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代的四唑或咪唑。在该实施方案的另一个方面，杂芳基是选自吡嗪、吡啶、嘧啶、吡喃酮(例如任选取代的吡喃-4-酮、吡喃-2-酮，例如3-羟基-吡喃-4-酮、3-羟基-吡喃-2-酮)、嘧啶酮和吡啶酮(例如任选取代的吡啶-4-酮或吡啶-2-酮，例如3-羟基-1-甲基-吡啶-4-酮或1-苄基-吡啶-2-酮)的6元杂芳基。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m和n基团是下面实施例部分中R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m和n基团定义的那些。
在另一个实施方案中，本发明的单个化合物是下面实施例部分中所列的那些或其可药用盐。
应当注意到，本发明的某些化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当理解的是，除非另外说明，否则由该类不对称性产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)包括在本发明范围内。此类异构体可以通过经典的分离技术和立体化学控制的合成以基本纯的形式获得。此外，本申请中所讨论的结构和其它化合物以及基团也包括其所有互变异构体。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式，但是原子的排列和构型不同的不同化合物。还如本文中所用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”涉及对于本发明所给出的化合物而言可以存在的多种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对彼此成不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是“外消旋的”混合物。在适合的情况中，用该术语来表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但是彼此不成镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以用R或S来表示各手性碳的立体化学。可以根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)来将绝对构型未知的被拆分了的化合物指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明意图包括所有该类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来进行制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烃基，则环烃基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也包括所有的互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50%对映异构体过量，至少60%对映异构体过量，至少70%对映异构体过量，至少80%对映异构体过量，至少90%对映异构体过量，至少95%对映异构体过量，或至少99%对映异构体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的那样，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
可以根据组分的物理化学差异将产生的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以通过已知的方法将任何产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过对与旋光活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离，并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，特别是可以用碱性基团来将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如，通过对与旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐进行分步结晶来进行拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来进行拆分。
本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明化合物的生物学有效性和性质，但是在生物学或其它方面通常不是非希望的盐。在许多情况中，本发明的化合物能借助存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
可由其形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可由其形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成可药用碱加成盐。
可由其形成盐的无机碱包括例如铵盐及来自周期表第I列至第XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜，特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。
可由其形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性基团来合成。一般而言，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适合的酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985);和“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到另外的适合的盐的列表。
本文给出的任何式也旨在表示这些化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。例如，本文任何式中用“H”所表示的任何氢旨在表示氢的所有同位素形式(例如1H、2H或D、3H)；本文任何式中的“C”所表示的任何碳旨在表示碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；“N”所表示的任何氮旨在表示氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。包括在本发明中的同位素的其它实例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括多种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。在一个实施方案中，本文式中的原子以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一个或多个氢原子可以富集2H；或/和一个或多个碳原子可以富集11C、13C或14C；或/和一个或多个氮可以富集14N。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)包括药物或底物组织分布测定，或可用于患者的放射治疗中。特别地，18F或标记的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行下述流程或实施例和制备例中所公开的方法来进行制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的富集可以提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，上下文中的氘被认为是式I至VI化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素、特别是氘的浓度。本文所用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5%的氘掺入)、至少4000(60%的氘掺入)、至少4500(67.5%的氘掺入)，至少5000(75%的氘掺入)，至少5500(82.5%的氘掺入)、至少6000(90%的氘掺入)、至少6333.3(95%的氘掺入)、至少6466.7(97%的氘掺入)、至少6600(99%的氘掺入)或至少6633.3(99.5%的氘掺入)的同位素富集因子。
同位素富集的式I至VI化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备例中所述那些方法类似的方法，用适合的同位素富集的试剂代替之前所用的非同位素富集的试剂来进行制备。
本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些溶剂化物。
包含能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物，即式I至VI中任何一式化合物可能能与适合的共结晶形成剂形成共晶。这些共晶可以通过已知的形成共晶操作，由式I至VI中任何一式化合物来进行制备。该类操作包括研磨、加热、共升华、共熔化或在溶液中使式I至VI中任何一式化合物与共晶形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些物质。因此，本发明进一步提供了包含式I至VI中任何一式化合物或其可药用盐的共晶。
本文所用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性、或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量，当施用于个体时，其有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善：(i)可通过抑制中性内肽酶EC3.4.24.11而改善的或(ii)与中性内肽酶EC3.4.24.11活性有关的或(iii)特征在于中性内肽酶EC3.4.24.11异常活性的病症、障碍或疾病或其症状；或(2)降低或抑制中性内肽酶EC3.4.24.11的活性；或(3)降低或抑制中性内肽酶EC3.4.24.11的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞的生物学材料或培养基时，对于至少部分降低或抑制中性内肽酶EC3.4.24.11的活性或至少部分降低或抑制中性内肽酶EC3.4.24.11的表达而言有效的本发明化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物一般为哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟类等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。在其它实施方案中，个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指给定的病症、症状或障碍或疾病的降低或抑制，或者生物学活性或过程的基准活性显著降低
在一个实施方案中，本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”是指疾病或障碍的改善(即减缓或抑制或降低疾病发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善包括患者不能辨别的那些参数在内的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指对疾病或障碍进行身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者这两方面同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的开始或发展或进程。
如本文中所使用的那样，若某一个体将会从某治疗在生物学、医学或生活质量上获益，则该个体“需要”该治疗。
除非在本文中另作说明或者与上下文明显相悖，否则本文所用的术语“一个/一种(a/an)”、“该”以及本发明上下文(特别是权利要求书)中所用的类似术语被理解为覆盖了单数和复数。
除非本文另作说明或者与上下文明显相悖，否则本文所述的所有方法都可以以任何适合的次序进行。本文提供的任何和全部实施例或示例性的语言(例如“例如”)的使用仅仅是为了更好地对本发明进行说明，并且不会对另外要求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物以游离形式、其盐形式或其前药衍生物的形式被获得。
当在同一个分子中同时包含碱性基团和酸基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了在体内转化成本发明化合物的本发明化合物的前药。前药是一种有活性或无活性的化合物，在该前药被施用于个体后，通过体内的生理学作用，例如水解、代谢等被化学修饰成本发明化合物。制备和使用前药时涉及的适应性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth编辑,AcademicPress,San Diego,Calif.,2001)。生物前体前药通常是与相应的活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物，其包含一个或多个保护基并且通过代谢或水解被转化成活性形式。活性药物形式和所释放的任何代谢产物都应当具有可接受的低毒性。
载体前药是包含例如改善吸收和/或定位递送于作用部位的转运部分的药物化合物。对于该类载体前药而言，位于药物部分和转运部分之间的连接理想地是共价键，该前药是无活性的或者比所述药物化合物的活性低，并且所释放出来的任何转运部分都是可接受的无毒的。对于想要用转运部分来提高摄入的前药来说，转运部分通常应被迅速释放。在其它情况中，希望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精。例如，可以用载体前药来改善一种或多种下面的性质：增加亲脂性、增加药理学作用的持续时间、增加部位特异性、降低毒性和不良反应和/或在药物配制方面得到改善(例如，稳定性、水溶性、抑制不希望的感官性质或理化性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性基团的羧酸)酯化羟基，或(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性基团的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
示例性的前药例如是游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理性条件下通过溶剂分解被转化成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如，低级烷基酯、环烃基酯、低级烯基酯、苄酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如现有技术中常用的新戊酰基氧基甲基酯等。此外，胺以芳基羰基氧基甲基取代的衍生物的形式被掩蔽，其在体内被酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，包含酸性NH基团例如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基以酯和醚的形式被掩蔽。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备以及应用。
此外，包括其盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式获得，或者包含它们结晶用的其它溶剂。
一般合成流程:
本发明的化合物可以用下面的流程、实施例所述的方法和使用现有技术中公认的技术来合成。本文所述的所有化合物都作为化合物被包括在本发明中。本发明的化合物可以根据流程图1-3中所述的方法中的至少一种来合成。
在本文的范围内，除非在上下文中特别说明，否则仅将不是本发明化合物的期望的特定终产物的构件的可容易除去的基团称为“保护基”。在例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in OrganicChemistry”,Plenum Press,伦敦和纽约,1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,纽约，1999中描述了用该类保护基对官能团进行保护、保护基团本身以及其裂解反应。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐例如可以通过用以下化合物处理本发明化合物来形成：金属化合物，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；相应的钙化合物；或氨或适合的有机胺。优选地使用化学计算量或仅少量过量的成盐试剂。本发明化合物的酸加成盐是以常规方式获得的，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过例如用弱碱将盐例如酸加成盐中和至等电点来形成，或者可以通过用离子交换剂处理来形成。
可以用常规方式将盐转化成游离化合物；例如，可以通过用适合的酸处理将金属盐和铵盐转化，并且例如可以通过用适合的碱性物质处理来使酸加成盐转化。
可以用本身已知的方式将可根据本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如，可以通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱来分离非对映异构体；并且例如可以通过与旋光纯的成盐试剂形成盐并且分离由此获得的非对映异构体混合物(例如通过分步结晶、使用旋光活性柱材料的色谱法进行分离)来分离外消旋体。
可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下面的描述一般适用于本文上下文所述的所有方法。
上述所有方法步骤都可以在本身已知的反应条件(包括特别提及的那些条件)下进行，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言为惰性并且能溶解它们的溶剂或稀释剂)、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂例如阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂的情况下进行，根据反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃，包括例如在约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃下或在回流温度下、在大气压或密封容器中进行，当适合时在压力下进行，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，都可以将所形成的异构体混合物分离成单独的异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者将其分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如与“另外的方法步骤”下所述的方法类似地来进行分离。
除非在方法的描述中特别标明，否则可以选择的适用于任何特定反应的溶剂包括明确提及的那些溶剂，例如水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚；或环状醚，例如四氢呋喃或二
烷；液体芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂混合物也可以用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
包括其盐在内的所述化合物也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包括结晶用的溶剂。可存在不同的结晶形式。
本发明还涉及所述方法的如下那些形式：其中用在该方法的任何阶段可获得的中间体化合物作为原料并且进行其余方法步骤；或者其中在反应条件下形成原料或原料以衍生物形式例如以保护形式或盐形式进行应用；或者在所述方法条件下制备可用本发明方法可获得的化合物并且在原位对其进一步进行处理。
合成本发明化合物所用的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以商业获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版,1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)。
通常，可根据以下提供的流程图1至8制备式I至式VI化合物。
可以通过使中间体A水解来制备其中X为羟基的式I的本发明化合物，在中间体A中R1、R2、R3、R4、R5、B、n和m具有上文式I中的定义；P1是适合的保护基，其选自(但不限于)甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基。
可以使用碱，其选自(但不限于)NaOH、KOH或LiOH，或者酸，其选自(但不限于)TFA、HCl或BCl3，应用标准方法来水解中间体A。当P1为苄基或甲氧基苄基时，脱保护的优选方法为在催化剂例如但不限于钯碳的存在下在氢气下进行氢化。
其中B为C(O)NH的中间体A可以使用下列方法制备，该方法包括：缩合中间体B(其中P1、R3、R4和R5如先前描述)和中间体C(其中R1、R2、m和n如先前描述)：
可以使用的已知的缩合方法包括但不限于使用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体B转化为其相应的酰基卤化物，或者使用试剂例如ClC(O)O-异丁基或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体B转化为混合酸酐，随后存在或不存在碱(例如叔胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶))下将酰基卤化物或混合酸酐与中间体C反应。或者，在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下使用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP将中间体B与C偶联。
可使用下列方法制备其中B是NHC(O)的中间体A，该方法包括：缩合中间体D(其中P1、R3、R4和R5如先前描述)和中间体E(其中R1、R2、m和n如先前描述)：
可以使用的已知的缩合方法包括但不限于使用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体E转化为其相应的酰基卤化物，或使用试剂例如ClC(O)O-异丁基或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体E转化为混合酸酐，随后在存在或不存在碱(例如叔胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶))下将酰基卤化物或混合酸酐与中间体D反应。或者，在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下使用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP将中间体D与E偶联。
中间体B和D可以依照下列流程图1中描述的通用方法制备：
其中P2是适合的保护基，其选自(但不限于)氢、甲基、乙基、Bn、t-Bu、烯丙基、乙酰基、甲酰基、乙氧基羰基、Boc、Cbz或Troc。
步骤1a中，可以使用琥珀酐类似物的单酯化的标准方法，例如与相应的醇混合。
步骤1b中，可以使用引入胺部分的标准方法，例如使用：通过使用亚硫酰氯(或ClCO2R7；其中R7在本文被定义为甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基或4-甲氧基苄基)、NaN3(或TMSN3)和R7OH(或水)(其中R7如先前描述的)，同时处理或通过相应的酰基叠氮化物形成分步处理；或者使用DPPA和R7OH(其中R7如先前描述的)，同时处理或通过相应的酰基叠氮化物形成来分步处理；或者转化为相应的酰胺，随后用NH3相当物处理，并且使用LTA或高价碘试剂(例如PIDA、PIFA、PhI(OH)OTs、PhIO)和R7OH(或水)(其中R7如先前描述的)同时处理或分步处理的标准方法；或者转化为相应的酰胺，并且使用Br2和MOH(其中M在本文被定义为金属离子：例如Na、K、Ba或Ca)同时处理或分步处理的标准方法；或者转化为相应的酰胺并且用MOZ或NaBrO2(其中Z在本文被定义为例如Cl或Br)处理的标准方法；或者转化为相应的酰胺并且用Pb(OAc)4和R7OH(或水)(其中R7如上面所定义的)处理的标准方法；或者转化为相应的异羟肟酸随后用H2NOH或H2NOTMS处理并且在存在或不存在碱(例如吡啶、Na2CO3水溶液、三乙胺、DIPEA)下用Ac2O、Boc2O、R8COCl、R8SO2Cl、R8PO2Cl(其中R8在本文被定义为烷基：例如Me、Et、tBu或苯基)、亚硫酰氯、EDCI、DCC或1-氯-2,4-二硝基苯处理，并且在存在碱(例如DBU、ZOH、DIPEA)下用R7OH(或水)(其中R7和Z如上面所定义的)处理的标准方法。
步骤(1c)中，可以使用除去P2保护基的标准方法，例如使用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
或者，可以根据WO2006029153A2中描述的合成路线直接或类似地制备中间体B。
可以使用步骤1b和步骤1c中的方法(参见上文流程图1)由中间体E制备中间体C。
或者，可以根据流程图2中描述的通用方法将中间体C(其中n是0，并且R2是(CH2)pCOX1[n、p和X1如上面所定义的])制备成中间体C-1和中间体C-2：
其中LG是离去基团，其选自但不限于Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；P3是适合的保护基，其选自但不限于Bn、t-Bu、烯丙基、乙酰基、甲酰基、乙氧基羰基、Boc、Cbz或Troc；P4是适合的保护基，其选自但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基苄基或苄基。
步骤2a-1中，可以使用羧酸酯化的标准方法，例如使用TMSCHN2(用于甲酯)、P4LG/碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亚硫酰氯(或草酰氯)/P4OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P4OH、BOP/P4OK(或P4ONa)、(P4O)2CHNMe2、CDI/DBU/P4OH或异丁烯/H2SO4(用于异丁酯)。
步骤2a-2中，可以使用羧酸的酰胺化的标准方法，在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下使用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP。
步骤2b中，可以使用过渡金属介导的偶联反应的标准方法，例如在存在或不存在碱(例如KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)下使用钯(或镍)物质[例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、dppf、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]，及偶联配偶体[例如(R1)m-B(OH)2或(R1)m-BF3K、(R1)m-SnBu3、(R1)m-ZnY(其中Y是F、Cl、Br或I)或(R1)m-MgY(Y是上面所定义的)]。
步骤2c中，可以使用除去P3保护基的标准方法，例如使用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
或者，可以根据Tetrahedron Letters,2008年,第49卷,第33期,第4977-4980页描述的合成路线直接或类似地制备中间体C，并且通过Organic Letters,2002年,第4卷,第22期,第3803-3805页描述的方法将获得的硼酸转化为取代的联苯。
或者，可以根据流程图3中描述的通用方法将中间体C(其中n是1)制成中间体C-3。
其中R1、R2和m是上面描述的。
步骤3a中，可以使用缩合腈和醛的标准方法，例如使用哌啶、Et3N、乙酸铵、KF、TiCl4/胺、干燥氧化铝(spelling)、Zn(OAc)2、BuLi、NaH或NaOMe。
步骤3b中，可以使用还原碳-碳双键的标准方法，例如使用钯炭/H2、Zn、SmI2、NiI2/Li/PPh3/PhSiH3、CuCl/PhSiH3、BiCl3/NaBH4或RhCl3/AlPO4/H2。
步骤3c中，可以使用还原腈的标准方法，例如在存在或不存在Pd/C、CoCl2/NaBH4或BH3或者i-Pr2NBH2/LiBH4下使用Raney-Co/H2、Raney-Ni/H2。
或者，可以根据流程图4中描述的通用方法制备中间体C[其中n是0，并且R2是(CH2)s-杂芳基：其中s是0并且杂芳基是1H-四唑-5-基]：
其中R1、m、P3和LG是上面描述的；R9是C1-C6烷基，其选自但不限于甲基或乙基。
步骤4a中，可以使用过渡金属介导的偶联反应的标准方法，例如在存在或不存在碱(例如KF、CsF、K3PO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaO-t-Bu、KO-t-Bu)下使用钯(或镍)物质[例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Pd/C、Pd2(dba)3/膦(例如PPh3、dppf、PCy3、P(tBu)3、XPhos)、Ni(COD)2/膦(或dppe、dppb、dppf、PCy3)、Ni(dppf)Cl2]，及偶联配偶体[例如(R1)m-B(OH)2或(R1)m-BF3K、(R1)m-SnBu3、(R1)m-ZnY(其中Y是F、Cl、Br或I)或(R1)m-MgY(Y是上面定义的)]。
步骤4b中，可以使用伯酰胺形成随后脱水的标准方法。对于酰胺形成，在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下可以与氢氧化铵或氯化铵组合使用偶联试剂，例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP。还可以使用与试剂例如亚硫酰氯或草酰氯的酰氯形成，随后用氢氧化铵或氯化铵处理。对于脱水，可以使用试剂例如三氟乙酸酐、POCl3或Burgess试剂。
步骤4c中，在存在或不存在试剂例如ZnBr2、NH4Cl或Et3N-HCl下与试剂例如NaN3、TMSN3或Bu3SnN3进行四唑环形成。
步骤4d中，可以使用除去P3保护基的标准方法，例如使用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
步骤4e中，可以使用标准烷基化方法，使用与碱[例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaH、Et3N]组合的试剂例如烷基卤化物[例如碘甲烷、碘乙烷]。
步骤4f中，可以使用除去P3保护基的标准方法，例如使用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
或者，可以根据Journal of Medicinal Chemistry,1998年,第1513-1523页中描述的合成路线直接或类似地制备中间体C(其中n是0，R2是(CH2)s-杂芳基；其中s是0并且杂芳基是1H-四唑-5-基)。
或者，可以根据Bioorganic Medicinal Chemistry,2007年,第736-740页描述的合成路线直接或类似地制备中间体C(其中n是0，并且R2是(CH2)s-杂芳基；其中s是0并且杂芳基是3H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-2-基[R1和m是上面定义的])。
或者，可以根据Tetrahedron：Asymmetry,2006,第17卷,第2期,第205-209页描述的合成路线直接或类似地制备中间体C。
或者，可以通过曼尼西反应的方法制备中间体C。该化学反应的说明性实例在“Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版”,JohnWiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或类似地描述。
或者，可以通过aza-Michael反应的方法制备中间体C。该化学反应的说明性实例在“Enantioselective synthesis of β-amino acids,第2版”,John Wiley and Sons,Inc.,NJ(2005)中直接或类似地描述。
或者，可以根据Synlett,2006,第4期,第539-542页中描述的合成路线直接或类似地制备中间体C。
或者，可以根据Tetrahedron Letters,1993,第34卷,第12期,第1901-1904页中描述的合成路线直接或类似地制备中间体C。
或者，可以根据The Journal of Organic Chemistry,1995,第60卷,第10期,第3112-3120页中描述的合成路线直接或类似地制备中间体C。
可以根据流程图5中描述的通用方法制备中间体E(其中n是0，并且R2是CH2C(O)X1)：
其中R1和m如上面所定义的，并且其中k=0或1；P5是保护基，其选自但不限于氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋喃基、苄基、烯丙基或苯基；R10和R11独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基；R12例如是氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基。Q选自但不限于氯、溴、碘、苯并三唑氧基、吡啶
、N,N-二甲基氨基吡啶
、全氟苯氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、-OCO2Me、-OCO2Et、叔丁氧基羰基或-OCC(O)O-异丁基。
步骤5a中，可以使用标准方法制备相应的酰基卤化物，例如使用亚硫酰氯、草酰氯；或者可以使用标准方法制备混合酸酐或酰基吡啶
阳离子，例如在存在或不存在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)下使用新戊酰氯和叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)，在存在或不存在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)下使用2,4,6-三氯苯甲酰氯和叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)，或者在存在或不存在吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-吡咯烷子基吡啶)下使用ClC(O)O-i-Bu和叔胺(例如三乙胺、DIPEA、N-甲基吗啉)；或者可以使用标准方法制备活化的酯，例如存在偶联剂(例如DCC、EDCI)或BOP下使用1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚。
步骤5b中，可以使用标准方法制备N-酰基
唑烷酮(k=0)。该化学反应的说明性实例在Aldrichchimica Acta1997,第30卷,第3-12页和其中的参考文献中有描述；或者可以使用标准方法制备N-酰基
嗪烷酮(oxazinanone)(k=1)。该化学反应的说明性实例在Organic and BiomolecularChemistry2006,第4卷,第14期,第2753-2768页中有描述。
步骤5c中，可以使用烷基化的标准方法。说明性实例在ChemicalReviews1996,96(2),835-876和其中参考文献中有描述。
步骤5d中，可以使用裂解N-酰基
唑烷酮或N-酰基
嗪烷酮的标准方法。该化学反应的说明性实例在Aldrichchimica Acta1997,第30卷,第3-12页和其中参考文献中有描述。
可以根据流程图6中描述的通用方法制备中间体E(其中n是0，并且R2是CH2C(O)X1)：
其中R1、X、P4、P5和m是上面所定义的；P6是保护基，其选自但不限于甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋喃基、苄基、烯丙基或苯基；
步骤6a中，可以使用羧酸酯化的标准方法，例如使用TMSCHN2(用于甲酯)、P6LG/碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亚硫酰氯(或草酰氯)/P6OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P6OH、BOP/P6OK(或P6ONa)、(P6O)2CHNMe2、CDI/DBU/P6OH或异丁烯/H2SO4(用于叔丁酯)。
步骤6b中，可以使用羰基的α-烷基化的标准方法，使用相应的P5OC(O)CH2Y或XC(O)CH2Y(Y是上面所定义的)和碱，例如NHMDS、LHMDS、KHMDS、叔-BuOK、叔-BuONa、NaH、LDA、n-BuLi、仲-BuLi或叔-BuLi。
步骤6c中，可以使用除去P6保护基的标准方法，例如使用例如NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用例如TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
可以根据流程图7中描述的通用方法由中间体G-1或中间体G-2制备中间体E(其中n是1和C(O)X1)：
其中R1、Ra、Rb、P5、P6和k如上面所定义的。
步骤7a中，可以使用裂解中间体G-1的N-酰基
唑烷酮或N-酰基
嗪烷酮的标准方法。该化学反应的说明性实例在Aldrichchimica Acta1997,第30卷,第3-12页和其中参考文献中有描述。
步骤7b-1中，可以使用羧酸酯化的标准方法，例如使用TMSCHN2(用于甲酯)、P6LG/碱(例如K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3或K3PO4)、亚硫酰氯(或草酰氯)/P6OH、DCC(或EDCI)/DMAP/P6OH、BOP/P6OK(或P6ONa)、(P6O)2CHNMe2、CDI/DBU/P6OH、异丁烯/H2SO4(用于叔丁酯)。
步骤7b-2中，可以使用羧酸酰胺化的标准方法，在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下使用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP。
步骤7c中，可以使用除去P5保护基的标准方法，例如使用NaOH、KOH或LiOH的碱水解，使用TFA或HCl的酸水解，或在氢气下使用钯炭的氢化。
中间体F是根据“March’s advanced organic chemistry：reactions,mechanisms,and structure,第5版”,John Wiley and Sons,Inc.,NY(2001)中描述的合成路线直接或类似地制备的。
或者，可以通过中间体H(其中R1、R2、R3、R4、R5、B、m和n具有上文式I的定义)的氧化裂解反应制备式I的本发明化合物，其中X是羟基；中间体H的氧化裂解反应可以使用氧化剂例如由臭氧发生器产生的臭氧在溶剂例如丙酮或MeOH中进行。该氧化裂解反应可以用适合的试剂例如二甲硫和水猝灭。
可以使用下列方法制备中间体H，包括：缩合中间体J(其中R3、R4和R5如上面所描述的)与中间体C：
可以使用已知的缩合方法，包括但不限于使用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯将中间体J转化为其相应的酰基卤化物，或者使用试剂例如ClC(O)O-异丁基或2,4,6-三氯苯甲酰氯将中间体J转化为混合酸酐，随后在存在或不存在碱例如叔胺(例如三乙胺、DIPEA或N-甲基吗啉)或吡啶衍生物(例如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶)下将酰基卤化物或混合酸酐与中间体C反应。或者，可以在存在或不存在试剂例如1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑或全氟苯酚下使用偶联剂例如DCC、EDCI、PyBOP或BOP将中间体J与C偶联。
可以根据流程图8中描述的通用方法制备中间体J：
其中R3、R4、R5和LG如上面所描述的，并且其中P7是保护基，其选自但不限于氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢呋喃基或苯基。
步骤8a中，可以使用羰基的α-烯丙基化的标准方法，使用碱例如NHMDS、LHMDS、KHMDS、叔-BuOK、叔-BuONa、NaH、LDA、n-BuLi、仲-BuLi或叔-BuLi。
步骤8b中，可以使用除去P7保护基的标准方法，例如使用例如NaOH、KOH或LiOH的碱水解，或者使用例如TFA或HCl的酸水解。
本发明进一步包括本发明方法的任何变通实施方案，其中将可在其任何阶段获得的中间产物用作原料并且进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯对映体的形式使用。
本发明化合物及中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被配制为用于特定施用途径例如口服施用、非肠道施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以被进行常规制药操作例如灭菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
药物组合物典型地是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
口服施用的适合组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服使用的组合物是根据药物组合物制备领域任何已知的方法来进行制备的，并且该类组合物可以包含一种或多种试剂，其选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。片剂可以含有与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未被包衣或通过用于延迟其在胃肠道中的崩解和吸收的已知技术进行了包衣，从而提供长久的持续作用。例如，可以使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂形式存在。
某些可注射的组合物是等渗的水性溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地是由脂肪乳剂或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规混合、制粒或包衣方法来制备的，并且包含约0.1-75%或包含约1-50%的活性成分。
用于经皮应用的适合组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。施用经皮递送的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收溶剂。例如，经皮装置为绷带形式，其包含背衬膜、包含所述化合物和任选的载体的储库、任选的用于以受控和预定的速率在长期内向宿主皮肤递送化合物的控速屏障和将该装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用例如应用于皮肤和眼睛的适合组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如，用于通过气雾剂等递送。该类局部递送系统特别适于皮肤应用。因此，它们特别适用于局部应用，包括现有技术中众所周知的化妆品制剂。该类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的那样，局部应用还可以涉及吸入剂或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独地、混合物的形式例如与乳糖的干混合物；或混合组分颗粒例如与磷脂的混合组分颗粒形式)由干粉吸入器进行递送或在使用或不使用适合抛射剂的情况下由加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以喷雾剂形式递送。
因为水可能会促进某些化合物降解，因此，本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可以用无水或低含水量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备无水药物组合物并且以维持其无水状态的方式对其进行贮存。因此，应用已知可阻止与水分接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得它们被包括在适合的制剂药盒中。适合包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装(strip packs)。
本发明进一步提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的试剂的药物组合物和剂型。在本文被称为“稳定剂”的该类试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或可药用盐形式的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐表现出有价值的药理学性质，例如中性内肽酶EC3.4.24.11调节性质，例如在下一部分中提供的体外和体内试验中所表明的性质，并且因此表明它们可用于治疗。
本发明的化合物或其可药用盐可用于治疗选自下列的适应征：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(尤其是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐的用途。在进一步的实施方案中，治疗选自与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病。在另一个实施方案中，疾病选自上文列出的那些，适合地是高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、2-型糖尿病和糖尿病并发症，并且最适合地是心血管障碍例如高血压、肾功能不全包括水肿和充血性心力衰竭。
因此，作为进一步的实施方案，本发明提供了式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，治疗选自可以通过抑制中性内肽酶EC3.4.24.11活性来治疗的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病的方法，该方法包括施用治疗学上可接受的量的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐。在进一步的实施方案中，所述疾病选自上文提及的那些，适合地是高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、2-型糖尿病和糖尿病并发症，并且最适合地是心血管障碍例如高血压、肾功能不全包括水肿和充血性心力衰竭。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，或为约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄及个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。一般熟练的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，或为约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄及个体状况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。一般熟练的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明化合物可以在体外以溶液剂、例如水溶液剂的形式应用，以及在体内经肠、非肠道、有利地经静脉内、例如作为混悬剂或在水性溶液剂中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至约10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可以取决于施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过如下体外和体内方法和/或通过本领域详述的如下体外和体内方法来评价。参见A fluorescence lifetime-basedassay for protease inhibitor profiling on human kallikrein7Doering K,Meder G,Hinnenberger M,Woelcke J,Mayr LM,Hassiepen U BiomolScreen.2009年1月;14(1):1-9。
特别地，可以如下测定重组人中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的体外抑制：
将重组人中性内肽酶(在昆虫细胞中表达，并且采用标准方法纯化，终浓度7pM)与多种浓度的试验化合物一起于室温在10mM磷酸钠缓冲液(pH7.4)中预温育1小时，所述缓冲液含有150mM NaCl和0.05%(w/v)CHAPS。通过添加合成的肽底物Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH至终浓度为0.7μM引发酶反应。底物水解使得通过FLT读数计测定的PT14的荧光寿命(FLT)增加，如Doering等人(2009)所述。于室温下温育1小时(t=60分钟)后测定了化合物对酶活性的作用。采用非线性回归分析软件由抑制百分数对抑制剂浓度的图计算IC50值，IC50值相应于使没有抑制剂存在下测定的FLT值下降50%的抑制剂浓度。
采用试验分析(如上文所述)，根据下文提供的表1，本发明化合物显示出抑制功效。
表1化合物的抑制活性
| 化合物：实施例# | 人NEP IC50(nM) |
| 实施例1-1 | 12 |
| 实施例1-7 | 15 |
| 实施例8-1 | 6 |
| 实施例9-1 | 40 |
| 实施例9-2 | 11 |
| 实施例31-2 | 10 |
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐和至少一种其它治疗剂的作为组合制剂用于同时、分别或依次在治疗中使用的产品。在一个实施方案中，所述治疗是与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的治疗。
作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中包含式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐以及其它治疗剂的组合物，或者呈单独形式、例如药盒形式的包含式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐和其它治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐和其它治疗剂的药物组合物。药物组合物可以任选包含如上文所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独的药物组合物的药盒，所述药物组合物中至少一种包含式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，药盒包含单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例有如通常用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。
本发明的药盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和非肠道剂型，用于在不同的剂量间隔施用单独的组合物或者相对于一种独立的组合物逐渐增加另一种独立的组合物。为了增加便利性，本发明的药盒通常含有施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以通过相同或不同的制造商来制备和/或配制。而且，本发明化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如当药盒包含本发明的化合物和其它治疗剂时)；(ii)通过医生自己(或在医师的指导下)在临施用前；(iii)由患者自己、例如在依次施用本发明化合物和其它治疗剂期间被带入组合治疗中。
因此，本发明提供了式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐在治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症中的用途，其中所述药物被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了其它治疗剂在治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症中的用途，其中所述药物与式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了用于治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的方法的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐，其中所述的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐被制备用于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中所述的其它治疗剂被制备用于与式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐一起施用。本发明还提供了用于治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的方法的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐，其中所述的式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症的方法的其它治疗剂，其中所述的其它治疗剂与式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐一起施用。
本发明还提供了式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐在治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症中的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂在治疗与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的疾病或病症中的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用式I至VI中任何一式的化合物或其可药用盐进行了治疗。
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：
在一个实施方案中，其它治疗剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II受体拮抗剂)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
术语与第二种活性剂或治疗“组合”包括：共同施用本发明化合物(例如式I至VI中任何一式的化合物或如本文别处所述的化合物)和第二种活性剂或治疗；首先施用本发明化合物，然后施用第二种活性剂或治疗；以及首先施用第二种活性剂或治疗，然后施用本发明化合物。
术语“第二种活性剂”包括在本领域已知治疗、预防或者减轻本文所述的疾病或障碍的症状的任何活性剂，所述疾病或障碍例如是对中性内肽酶的抑制有响应的障碍或疾病，例如高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌的调节、高肾素血症的治疗、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
第二种活性剂的实例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)和CETP抑制剂。
术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶-A还原酶抑制剂)包括可以用于降低血中脂质水平包括胆固醇的活性剂。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、雷伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其可药用盐。
术语“ACE抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括中断血管紧张素I被酶降解为血管紧张素II的分子。这类化合物可以用于调节血压和用于治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维托普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其可药用盐。
术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP526708A)、替唑生坦(参见WO96/19459)或其可药用盐。
术语“肾素抑制剂”包括地替吉仑(化学名：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2,2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，或其盐酸盐，或者如Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO66-1132和RO66-1168：
或其可药用盐。
术语“阿利吉仑”若无特别定义的话被理解为是游离碱及其盐、特别是其可药用盐、最优选其半富马酸盐。
血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐被理解为与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合、但是不导致受体活化的活性成分。抑制AT1-受体的结果是，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类别包括具有不同结构特征的化合物，尤其优选是非肽的那些。例如可以提及的有选自如下的化合物：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、命名为E-1477的下式化合物
命名为SC-52458的下式化合物
和命名为ZD-8731的下式化合物
或者其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经上市的那些活性剂，最优选是缬沙坦或其可药用盐。
术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHPs)和非DHPs(例如地尔硫型和维拉帕米型CCBs)。实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并且优选是非DHP代表药，其选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫
、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米或其可药用盐。CCBs可以用作抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药。
术语“利尿剂”包括噻嗪衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon))。
术语“ApoA-I模拟物”包括D4F肽(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
术语“抗糖尿病剂”包括促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌增强剂。实例包括双胍衍生物(例如二甲双胍)、磺脲类(SU)(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(格列吡脲(glycopyramide))、优降糖(格列本脲)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、磺胺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌特(glisoxepid)、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide))或其可药用盐。进一步的实例包括下式的苯丙氨酸衍生物(例如那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196222和EP526171)：
瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP589874、EP147850A2，特别是第61页实施例11，和EP207331A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(例如米格列奈(参见EP507534))；和格列美脲(参见EP31058)。进一步的实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责使GLP-1失活。更特别地，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，并且由此缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是主要的胰腺胰岛素分泌刺激物，并且它对葡萄糖处置具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽的。DPP-IV抑制剂各自一般地和特别地例如在WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241和WO95/15309中公开，特别是在各自的化合物权利要求和实施例的终产物中公开，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为这些公开内容的参考。优选的是分别在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素的蛋白质，它例如由W.E.Schmidt等人在Diabetologia,28,1985,704-707中和在US5,705,483中进行了描述。
术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457中和由C.Orskov等人在J.Biol.Chem.264(1989)12826中被公开。进一步的实例包括其中Arg36的羧基末端酰胺官能团在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位上被Gly代替的GLP-1(7-37)及其变体和类似物，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)并且特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia1999,42,45-50中描述的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
“抗糖尿病剂”定义中还包括胰岛素敏感性增强剂，其可恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抗性并且因此增强胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如格列酮(glitazone)、(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-
唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗西格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄基氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并
唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
进一步的抗糖尿病剂包括胰岛素信号传导途径调节剂例如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响失调的肝葡萄糖生成的化合物例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白质(UCPs)激动剂；非格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠降血糖素激素例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
术语“减肥剂”包括脂酶抑制剂(例如奥利司他)和食欲抑制剂(例如西布曲明和芬特明)。
醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐被理解为是具有抑制醛固酮产生的性质的活性成分。醛固酮合酶(CYP11B2)是催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后步骤、即11-脱氧皮质酮向醛固酮转化的线粒体细胞色素P450酶。用所谓的醛固酮合酶抑制剂抑制醛固酮产生已知是成功治疗低钾血、高血压、充血性心力衰竭、心房纤维性颤动或肾衰竭的变通方式。这种醛固酮合酶抑制活性可以由本领域技术人员按照标准分析法(例如US2007/0049616)来容易地测定。
醛固酮合酶抑制剂的类别包括甾体和非甾体醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
优选可自商业途径获得的醛固酮合酶抑制剂或已经被卫生当局批准的那些醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂的类别包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提及的有选自非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映异构体)以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦的化合物或者如果适当的话其各自的可药用盐。
最优选的非甾体醛固酮合酶抑制剂是下式的法倔唑盐酸盐的(+)-对映异构体(US专利4617307和4889861)
或者如果适当的话其可药用盐。
优选的甾体醛固酮拮抗剂是下式的依普利酮(参考EP122232A)
或螺内酯；或者如果适当的话其各自的可药用盐。
可用于所述组合的醛固酮合酶抑制剂有例如US2007/0049616中、特别是化合物权利要求和实施例的终产物中一般和具体公开的化合物和类似物，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为该公开的参考。适用于本发明的优选的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-甲基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸(4-甲氧基苄基)甲基酰胺；4’-氟-6-(6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
-5-基)联苯-3-腈；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸丁酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；5-(2-氯-4-氰基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸4-氟苄基酯；5-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯；5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-甲酸2-异丙氧基乙基酯；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲基苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟苄腈；4-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-2-甲氧基苄腈；3-氟-4-(7-亚甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)苄腈；顺式-3-氟-4-[7-(4-氟-苄基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]苄腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
-5-基)联苯-3-腈；4’-氟-6-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a]氮杂
-5-基)联苯-3-腈或者各自的(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
术语醛固酮合酶抑制剂还包括WO2008/076860、WO2008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、WO2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574中公开的化合物和类似物。
而且，醛固酮合酶抑制剂还包括如下文献中公开的化合物和类似物：美国专利申请US2007/0225232、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0076794、US2009/0012068、US20090048241和PCT申请WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007/116099、WO2007/116908、WO2008/119744和欧洲专利申请EP1886695。适用于本发明的优选的醛固酮合酶抑制剂包括但不限于8-(4-氟苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)-2-氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)-2,6-二氟苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)-2-甲氧基苄腈；3-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)酞腈；4-(8-(4-氰基苯基)-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪-8-基)苄腈；4-(5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]嗪-8-基)萘-1-腈；8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5,6-二氢-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]
嗪，由Speedel开发，或者各自的(R)或(S)对映异构体；或者如果适当的话其可药用盐。
适用于本发明组合的优选的醛固酮合酶抑制剂包括3-(6-氟-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-1-基甲基)-苄腈盐酸盐、1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚、2-(5-苄基氧基-吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚、5-(3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-烟酸乙酯、N-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、吡咯烷-1-磺酸5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基酯、N-甲基-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、6-氯-1-甲基-2-{5-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-腈、6-氯-2-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、6-氯-1-甲基-2-{5-[(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-甲基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚-3-腈、吗啉-4-甲酸[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺、N-[5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙磺酰胺、C,C,C-三氟-N-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺、N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺、N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺、N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(环丙基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、N-(环丙基(5-萘-1-基-吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺、乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺和乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-环丙基-甲基}-乙基-酰胺。
术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
术语“CETP抑制剂”指抑制胆甾醇酯转移蛋白(CETP)介导的多种胆甾醇酯和甘油三酯从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性容易由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)来测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的化合物(例如[2R,4S]4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(托彻普(torcetrapib))；美国专利6,723,752中公开的化合物(例如(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；美国专利申请序列号10/807,838中公开的化合物；美国专利号5,512,548中公开的多肽衍生物；分别在J.Antibiot.,49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中公开的玫瑰酮内酯衍生物和含磷酸的胆甾醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些。
所述组合中所用的CETP抑制剂是例如WO2008/009435、WO2009/059943和WO2009/071509中一般地和具体地公开的化合物和类似物，特别是化合物权利要求和实施例的最终产物、最终产物、药物制剂和权利要求的主题中的化合物和类似物。
优选的PDE5抑制剂是昔多芬。
特别感兴趣的第二种活性剂包括内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂、利尿剂、抗糖尿病剂例如DPPIV抑制剂和醛固酮合酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物或其可药用盐，以及一种或多种选自以下的治疗活性剂：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂(CCB)、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂(ASI)和CETP抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制个体中性内肽酶EC3.4.24.11活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病的方法，其中该障碍或疾病选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药物的式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物或其可药用盐在治疗个体中与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物在制备用语治疗个体中特征在于中性内肽酶EC3.4.24.11活性的障碍或疾病的药物中的用途，其中所述障碍或疾病特别选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II、III、IV、V或VI定义的化合物在治疗个体中特征在于中性内肽酶EC3.4.24.11活性的障碍或疾病中的用途，其中所述障碍或疾病特别选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍(特别是雄性和雌性不育、多囊卵巢综合征、植入失败)、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍例如抑郁和精神病病症例如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道障碍(特别是腹泻和肠激惹综合征)、伤口愈合(特别是糖尿病性和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
本发明的例证：
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mmHg(=20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
本发明的例证：
缩略语：
以下实施例用于解释本发明，而不解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外指出，所有蒸发在减压下、优选在约15mm Hg至100mmHg(=20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。而且，本发明化合物还可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的那样来制备。
已经发现实施例1-1至1-3、1-6至1-12、2-1至15-1和31-2的化合物对NEP而言具有在约0.001nM至约10,000nM范围的IC50值。
测定保留时间的条件如下：
HPLC条件A:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4的水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件B:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4的水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由40%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件C:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)(5mM NH4 +HCOO-)/水,B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件D:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.1%甲酸的水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由5%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件E:
柱子：Inertsil C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)甲醇/乙腈(1/1，v/v)，B)5mM HCOONH4的水溶液
梯度：2分钟内由40%A至95%A的线性梯度
检测：UV，于214nm
HPLC条件F:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)0.1%甲酸的水溶液,B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由40%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件G:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4的水溶液，B)MeOH/CH3CN(1/1，v/v)
梯度：2分钟内由70%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
HPLC条件H:
柱子：INERTSIL C8-3，3μm×33mm×3.0mm，于50℃
流速：2mL/分钟
流动相：A)5mM HCOONH4的水溶液，B)CH3CN
梯度：2分钟内由5%B至95%B的线性梯度
检测：DAD-UV，于210-400nm
实施例1-1：(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(445mg，0.661mmol)和Pd/C(141mg，0.066mmol)的EtOH(10mL)悬浮液在氢气(1atm)下搅拌11小时。过滤反应混合物，并且将滤饼用MeOH洗涤。浓缩滤液，并且将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN纯化，得到(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸(321mg)；保留时间=1.77分钟(条件B)；MS(m+1)=493.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,主要旋转异构体的数据)δppm1.38-1.57(m,6H)1.81-1.99(m,5H)2.12-2.20(m,1H)2.58(s,2H)2.86-3.03(m,2H)3.51-3.57(m,1H)3.67-3.72(m,1H)4.24-4.26(m,1H)4.73-4.78(m,1H)7.34-7.37(m,2H)7.43-7.47(m,2H)7.52(d,J=8.1Hz,2H)7.61-7.66(m,3H)12.15(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C28H33N2O6[M+H]+计算值493.2339，实测值493.2334。
采用实施例1-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例1-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.24-1.51(m,6H)1.67-2.24(m,6H)2.48-2.68(m,2H)2.84-3.03(m,2H)3.26-3.43(m,1.5H)3.59-3.73(m,0.5H)4.13-4.16(m,0.5H)4.53-4.58(m,0.5H)4.82-4.89(m,1H)7.27-7.36(m,3H)7.42-7.47(m,2H)7.50(d,J=8.1Hz,1H)7.53-7.56(m,1.5H)7.60-7.64(m,2H)7.90(d,J=8.6Hz,0.5H)12.07(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C28H33N2O6[M+H]+计算值493.2339，实测值493.2330。
实施例1-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.45-1.82(m,10H)1.90-2.07(m,2H)2.59(s,2H)2.87-3.01(m,2H)3.14-3.31(m,3H)3.46-3.52(m,1H)4.69-4.74(m,1H)7.30-7.36(m,3H)7.43-7.46(m,2H)7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.61-7.63(m,2H)7.67(d,J=8.1Hz,1H)11.90(br s,1H)；HRMS(ES+)m/z C27H33N2O4[M+H]+计算值449.2440，实测值449.2437。
实施例1-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.00-1.13(m,3H)1.24-1.53(m,6H)1.73-2.21(m,6H)2.49-3.03(m,4H)3.32-4.28(m,5H)4.48-4.92(m,1H)7.26-8.23(m,10H)；HRMS(ES+)m/z C30H36N2NaO6[M+Na]+计算值543.24711，实测值543.2466。
实施例1-5：1H NMR(400MHz,CDCl3,主要旋转异构体的数据)δppm1.20(t,J=7.1Hz,3H)1.52-1.66(m,6H)1.91-2.00(m,2H)2.57(AB中的A,J=16.5Hz,1H)2.70(AB中的B,J=16.5Hz,1H)3.17-3.36(m,2H)4.07(q,J=7.1Hz,2H)4.81-4.86(m,1H)6.66(br d,J=7.0Hz,1H)7.29-7.37(m,3H)7.42-7.46(m,2H)7.54-7.58(m,4H)；HRMS(ES+)m/z C25H29NO5Na[M+Na]+计算值446.19434，实测值446.1940。
实施例1-6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.13-1.19(m,3H)1.42-1.49(m,6H)1.78-1.94(m,5H)2.14-2.23(m,1H)2.58(s,2H，主要旋转异构体)2.90-3.02(m,2H)3.53-3.57(m,1H)3.67-3.73(m,1H)4.05-4.10(m,2H)4.28-4.31(m,1H)4.60-4.78(m,1H)7.27-7.69(m,10H)11.90(br s,1H)；HRMS(ES+)m/zC30H37N2O6[M+H]+计算值521.2652，实测值521.2646。
实施例1-7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.42-1.50(m,6H)1.89-2.03(m,2H)2.40-2.63(m,2H)2.84-3.12(m,2H)4.41-4.47(m,1H)7.30-7.36(m,3H)7.43-7.47(m,2H)7.54-7.58(m,2H)7.62-8.15(m,3H)；HRMS(ES+)m/z C23H26NO3[M+H]+计算值396.1811，实测值396.1804。
实施例1-8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.35-1.54(m,6H)1.79-1.95(m,5H)2.11-2.19(m,1H)2.50-2.60(m,2H)2.84-2.98(m,2H)3.46-3.51(m,1H)3.64-3.70(m,1H)3.84-4.24(m,1H)4.56-4.74(m,1H)7.15-7.64(m,6H)12.18(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C22H29N2O6[M+H]+计算值417.2026，实测值417.2020。
实施例1-9：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.39-1.65(m,6H)1.86-2.07(m,4H)2.15-2.40(m,3H)2.49-2.97(m,4H)3.06-3.18(m,1H)3.27-3.71(m,2H)4.14-4.58(m,2H)7.23-7.71(m,10H)；HRMS(ES+)m/z C29H35N2O6[M+H]+计算值507.2495，实测值507.2490。
实施例1-10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.57-1.59(m,6H)1.96-2.09(m,2H)2.14-2.38(m,2H)2.63-2.99(m,5H)7.22-7.65(m,10H)12.01(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C24H28NO5[M+H]+计算值410.1968，实测值410.1961。
实施例1-11：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.26-2.12(m,8H)2.58-2.78(m,2H)2.80-2.88(m,1H)3.06-3.13(m,2H)3.28-3.36(m,1H)3.54-3.59(m,1H)6.48-6.51(app t,1H)7.26-7.57(m,9H)；HRMS(ES+)m/z C24H28NO5[M+H]+计算值410.1968，实测值410.1960。
实施例1-12：HRMS(ES+)m/z C26H31N2O6[M+H]+计算值467.2182，实测值467.2180。
实施例2-1：(R)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)丙酸的合成
在室温和氮气下向(R)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酸甲酯(135.5mg，0.310mmol)的甲苯(3.1mL)溶液中加入双(三丁基锡)氧化物(1.578mL，3.10mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌15小时，然后在100℃下搅拌26小时。将反应混合物冷却至室温，加入10%KFaq(2mL)。将悬浮液剧烈搅拌1小时，过滤溶液，并且分离有机层和水层。向水层中加入10%柠檬酸水溶液。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化，并且将获得的产物用1M LiOH(0.5mL)在THF(0.5mL)和MeOH(0.1mL)中处理17小时。反应混合物用1M HCl酸化至pH3。产物用EtOAc萃取，经Na2SO4,干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化两次，然后在DCM/庚烷中固化，得到(R)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)丙酸(12.4mg)；保留时间=1.63分钟(条件A)；MS(m+1)=396.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.45-1.50(m,6H)1.95-2.00(m,2H)2.39-2.62(m,2H)2.84-3.12(m,2H)4.40-4.46(m,1H)7.30-8.15(m,10H)12.25(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C23H25NNaO5[M+Na]+计算值418.16304，实测值418.1632。
实施例3-1：3-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸的合成
在室温下向3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸叔丁酯(130mg，0.237mmol)的TFA(1.5mL)溶液中加入五甲基苯(351mg，2.370mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。获得的粗产物在氢气气氛(1atm)下用在EtOAc中的Pd/C在室温下氢化0.5小时。过滤反应混合物，并且滤饼用MeOH洗涤。合并的滤液减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire，H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化，得到3-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸(62.5mg)；保留时间=0.71分钟(条件B)；MS(m+1)=402.0；1H NMR(400MHz,DMSO-6,旋转异构体混合物)δppm1.47-1.58(m,6H)1.95-2.05(m,2H)2.54-2.63(m,2H)2.68-2.85(m,3H)3.13-3.29(m,2H)7.24(d,J=1.8Hz,2H)7.42-7.43(m,1H)7.60-7.63(m,1H)；HRMS(ES+)m/z C18H22Cl2NO5[M+H]+计算值402.0875，实测值402.0854。
实施例4-1：3-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸的合成
向2-(1-(3-叔丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-氧代丙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(30.6mg，0.067mmol)的DCM(0.7mL)溶液中加入TFA(0.257mL，3.34mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire,H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化，然后冷冻干燥，得到3-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸(10.5mg)；保留时间=0.67分钟(条件B)；MS(m+1)=402.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.47-1.58(m,6H)1.97-2.04(m,2H)2.54-2.63(m,2H)2.68-2.84(m,3H)3.13-3.28(m,2H)7.17-7.19(m,1H)7.43(d,J=2.0Hz,1H)7.52-7.54(m,1H)7.61-7.63(app t,1H)12.14(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C18H22Cl2NO5[M+H]+计算值402.0875，实测值402.0855。
采用实施例4-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例4-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体混合物)δppm1.47-1.58(m,6H)1.97-2.04(m,2H)2.51-2.78(m,5H)3.10-3.26(m,2H)3.71(s,3H)6.80-6.83(m,2H)7.06-7.10(m,2H)7.56-7.59(m,1H)12.03(br s,2H)；HRMS(ES+)m/z C38H50N2NaO12[2M+Na]+计算值749.3262，实测值749.3235。
实施例5-1：2-(1-(3-叔丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-氧代丙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
将3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸叔丁酯(81.2mg，0.148mmol)和Pd/C(31.5mg，0.015mmol)的EtOH(1mL)悬浮液在氢气气氛(1atm)下搅拌6.5小时。过滤反应混合物，并且滤饼用MeOH洗涤。合并的滤液减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(X-Bridge C18，H2O(0.1%NH4OH)/CH3CN)纯化，得到2-(1-(3-叔丁氧基-2-(3,4-二氯苄基)-3-氧代丙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(30.6mg)；保留时间=1.30分钟(条件B)；MS(m+1)=458.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,主要旋转异构体的数据)δppm1.37(s,9H)1.70-1.98(m,8H)2.64-2.88(m,5H)3.34-3.53(m,2H)6.53-6.56(m,1H)7.02-7.04(m,1H)7.28(d,J=2.0Hz,1H)7.36(d,J=8.0Hz,1H)。
采用实施例5-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例5-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,主要旋转异构体的数据)δppm1.39(s,9H)1.71-1.92(m,8H)2.63-2.90(m,5H)3.33-3.50(m,2H)3.79(s,3H)6.58-6.60(m,1H)6.81-6.85(m,2H)7.07-7.10(m,2H)。
实施例6-1：3-(联苯-4-基甲基)-4-(1-(羧基甲基)环戊基氨基)-4-氧代丁酸的合成
将4-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊基氨基)-3-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯溶于EtOAc(6mL)中，并且在室温和氢气下用10%Pd/C氢化。2小时后，减压浓缩反应混合物。将获得的残留物溶于DCM中，并且向混合物中加入TFA。在室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩反应混合物。获得的残留物通过反相HPLC[通过Sunfire C18柱历经10分钟由40至75%ACN-水(0.1%TFA)]纯化，得到标题化合物(23mg)。LCMS(条件B)：410.1(M+1)；保留时间=0.99分钟1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38-1.61(m,6H),1.95-2.05(m,2H),2.10(dd,J=16.4,5.8Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),2.57(dd,J=12.9,7.1Hz,1H),2.73(dd,J=35.4,14.7Hz,2H),2.82-2.99(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=7.1Hz,3H),11.97(br.s.,2H)。
实施例7-1：3-(1-(羧基甲基)环戊烷酰胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸的合成
将3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸叔丁酯溶于EtOAc(5mL)中，并且在H2和室温下用10%Pd/C氢化。3小时后，过滤反应混合物，并且减压浓缩。在室温下向获得的在DCM(1.00mL)中的残留物中加入TFA，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。获得的残留物通过反相HPLC[通过X-Bridge苯基柱历经10分钟由5至35%ACN-水(0.1%TFA)]纯化，得到标题化合物(48mg)。LCMS(条件A)：411.3(M+1)；保留时间=1.24分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44-1.62(m,6H),1.96-2.06(m,2H),2.59(dd,J=18.7,16.4Hz,2H),2.74-2.91(m,3H),3.14-3.24(m,1H),3.24-3.33(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.47-7.53(m,1H),7.68(t,J=5.6Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),8.03-8.11(m,2H),8.68-8.74(m,1H)。
实施例8-1：(S)-2-(1-(2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
将(S)-2-(1-(2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯溶于EtOAc中并且在室温和H2下用10%Pd/C氢化20分钟。减压浓缩反应混合物，并且获得的残留物通过反相HPLC[通过SunfireC18柱历经10分钟由35至100%ACN-水(0.1%TFA)]纯化，得到标题化合物：LCMS(条件B)：454.3(M+1)；保留时间=0.95分钟，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.54(m,4H),1.83-1.99(m,1H),2.59(s,1H),3.24-3.33(m,2H),5.44(dd,J=14.9,8.3Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.37-7.43(m,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.68(t,J=1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),12.08(br.s.,1H),15.88(br.s.,1H)。
实施例9-1：(S)-2-(1-(2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
将(S)-2-(1-(2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯(175mg，0.334mmol)在MeOH中在室温下用5%Pd-C(35.6mg)氢化0.5小时。反应混合物经硅藻土填料过滤，并且减压浓缩滤液。残留物通过反相HPLC(Waters SunFire C-18柱，0.1%TFA在H2O/CH3CN中)纯化，得到(S)-2-(1-(2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸。保留时间=0.76分钟(条件B)；MS(m+1)=434；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.54(m,6H),1.87-2.01(m,2H),2.36(s,3H),2.59(s,2H),3.22-3.77(m,2H),5.43(dd,J=8.34,14.91Hz,1H),7.15(d,J=7.33Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.38-7.45(m,2H),7.53(d,J=8.08Hz,2H),8.16(d,J=7.83Hz,1H)；HRMS(ES+)m/zC24H27N5O3[M+H]+计算值433.2，实测值433.2。
采用实施例9-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例9-2：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.36-1.54(m,6H),1.85-2.01(m,2H),2.59(s,2H),3.22-3.35(m,2H),3.81(s,3H),5.43(dd,J=8.34,14.91Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),7.13(t,J=1.77Hz,1H),7.18(d,J=8.34Hz,1H),7.30(d,J=8.34Hz,2H),7.36(t,J=8.08Hz,1H),7.55(d,J=8.34Hz,2H),8.16(d,J=7.83Hz,1H)；HRMS(ES+)m/z C24H27N5O4[M+H]+计算值449.2，实测值449.2。
实施例9-3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.35-1.56(m,6H),1.87-2.00(m,2H),2.61(s,2H),3.29-3.64(m,2H),5.42-5.50(m,1H),7.31-7.39(m,3H),7.45(t,J=7.83Hz,2H),7.56(d,J=8.34Hz,2H),7.59-7.64(m,2H),8.06(bd,J=6.57Hz,1H),8.23(d,J=7.83Hz,1H),8.56(d,J=6.57Hz,1H),9.38(bs,1H)；HRMS(ES+)m/z C28H28N4O3[M+H]+计算值468.2，实测值468.2。
实施例10-1：(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(2-(羧基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(98mg，0.143mmol)的EtOAc(10mL)溶液在室温下用10%Pd/C氢化1小时。过滤混合物并且减压浓缩。向获得的残留物中加入在DCM中的TFA(0.452mL，5.87mmol)。搅拌2.5小时后，减压浓缩反应混合物。将获得的残留物通过反相HPLC[通过Sunfire C18柱历经10分钟由40至70%ACN-水(0.1%TFA)]纯化，得到标题化合物。LCMS(条件B)：541.2(M+1)；保留时间=1.30分钟。
实施例11-1：(S)-1-((S)-2-(2-(羧基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸的合成
将在EtOAc中的(S)-1-((S)-2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯在室温下用10%Pd/C氢化1小时。过滤混合物，并且减压浓缩。向获得的在DCM中的残留物加入1mL TFA，并且搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，并且将获得的残留物通过反相HPLC[通过Sunfire C18柱历经10分钟由30至80%ACN-水(0.1%TFA)]纯化，得到标题化合物。LCMS(条件A)：465.2(M+1)；保留时间=1.29分钟1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.76-1.96(m,3H),2.04-2.20(m,1H),2.56-2.75(m,2H),2.78-3.00(m,4H),3.17-3.36(m,2H),3.40-3.53(m,1H),3.57-3.68(m,1H),4.22(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),4.63-4.75(m,1H),7.06-7.29(m,9H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),12.23(br.s.,2H)。
实施例12-1：(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
向(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(78mg，0.18mmol)的丙酮(5mL)溶液中在-78℃下鼓入持续的淡蓝色的臭氧1分钟。将混合物在-78℃下搅拌5分钟。向混合物中鼓入氧气10分钟，然后加入二甲硫(0.5mL)，随后加入1mL水。将混合物在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩。将获得的混合物稀释在EtOAc中并且用1M HCl酸化。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18,H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化，得到(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(62mg)。HPLC保留时间=1.54分钟(条件D)；MS(m+1)=423.1；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ ppm1.50-1.76(m,6H),1.86-2.09(m,2H),2.63(s,2H),2.89(s,3H),2.96-3.01(m,1H),2.99(s,3H),3.10(dd,1H),5.00-5.20(m,1H),6.95(br.s.,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.35-7.44(m,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.62-7.72(m,2H)。
实施例13-1：(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
向(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(38mg，0.09mmol)的丙酮(5mL)溶液中在-78℃下鼓入持续的淡蓝色的臭氧1分钟。将混合物在-78℃下搅拌5分钟。向混合物中鼓入氧气10分钟，然后加入二甲硫(0.5mL)，随后加入1mL水。将混合物在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩。将获得的混合物稀释在EtOAc中并且用1M HCl酸化。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN)纯化，得到(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(27mg)。HPLC保留时间=1.44分钟(条件B)；MS(m+1)=409.0；1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ ppm1.33-1.63(m,6H),1.72-1.94(m,2H),2.60(d,J=16.4Hz,1H),2.73(d,J=4.8Hz,3H),2.73(d,J=16.4Hz,1H),2.97(dd,J=14.1,10.4Hz,1H),3.39(dd,J=14.1,4.5Hz,1H),4.58-4.76(m,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),7.09(br.s.,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.38(t,J=7.3Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.62-7.67(m,2H)。
实施例14-1：(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-((羧基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
向干冰丙酮浴中冷却的(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(70mg，0.14mmol)的丙酮(10mL)溶液中通过臭氧发生器鼓入臭氧5分钟。粗制混合物颜色为蓝色。将粗制混合物在-78℃下搅拌25分钟。向混合物中鼓入氧气10分钟，并且加入二甲硫(0.5mL)，随后加入水(1mL)。将反应混合物从干冰丙酮浴中移出，并且温至室温达2小时。减压浓缩混合物，并且通过RP-HPLC(SunFireC18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN梯度)纯化，得到(S)-2-(1-(3-(联苯-4-基)-1-((羧基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(14.1mg)。HPLC保留时间=1.62分钟(条件D)；MS(m+1)=467.2。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ ppm1.51-1.64(m,12H),1.72-1.90(m,4H),2.93(s,3H,次要旋转异构体),2.97-3.06(m,2H),3.06-3.24(m,6H),3.13(s,3H,主要旋转异构体),4.04(d,J=17.2Hz,1H,主要旋转异构体),4.11(d,J=18.7Hz,1H,次要旋转异构体),4.14(d,J=17.4Hz,1H,主要旋转异构体),4.33(d,J=18.7Hz,1H,次要旋转异构体),5.01(td,J=8.0,5.6Hz,1H,次要旋转异构体),5.20(td,J=7.8,5.7Hz,1H,主要旋转异构体),6.87(d,J=7.8Hz,1H,主要旋转异构体),6.94(d,J=8.1Hz,1H,次要旋转异构体),7.25-7.74(m,18H)。
采用实施例14-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例14-2：HRMS(ES+)m/z C25H29N2O6[M+H]+计算值453.2026，实测值453.2025。
实施例15-1：(S)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸和(S)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸的合成
使用臭氧发生器向(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺和(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺在丙酮中的混合物在-7℃下鼓入臭氧30秒。混合物变成持续的淡蓝色。将混合物在-78℃下搅拌1分钟。向混合物中鼓入氧气10分钟，并且加入二甲硫(0.5mL)，随后加入水(1mL)。移去冷却浴，并且在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物，并且稀释在EtOAc中。混合物用1M HCl酸化至pH=1。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过RP-HPLC(SunFire C18，H2O(0.1%TFA)/CH3CN梯度)纯化，得到两种异构体，(S)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸和(S)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸(11mg，区域异构体1，7.6mg区域异构体2)。区域异构体1：HPLC保留时间=1.57分钟(条件D)；MS(m+1)=434.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm1.57-1.85(m,6H),1.89-2.19(m,2H),2.73(q,J=16.4Hz,2H),3.18-3.41(m,1H),3.48(dd,J=13.3,6.4Hz,1H),3.69(s,3H),5.42-5.65(m,1H),7.03(br.s.,1H),7.08-7.24(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.42-7.65(m,6H)。区域异构体2：HPLC保留时间=1.66分钟(条件D)；MS(m+1)=434.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.44-1.73(m,6H),1.73-1.99(m,2H),2.59(s,2H),3.15-3.38(m,2H),4.24(s,3H),5.50-5.79(m,1H),6.60(br.s.,1H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),7.19(s,2H),7.22-7.30(m,1H),7.30-7.56(m,4H)。
实施例16-1：(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
在氮气和室温下向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(177mg，0.674mmol)、(S)-1-((S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(396mg，0.809mmol)、EDCI(194mg，1.011mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(138mg，1.011mmol)的DMF(3.5mL)悬浮液中加入DIPEA(0.177mL，1.011mmol)。搅拌1.5小时后，用H2O猝灭反应。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)，得到(S)-1-((S)-2-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(445mg)；保留时间=1.86分钟(条件B)；MS(m+1)=673.4；1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.43-2.20(m,12H)2.62-3.64(m,6H)4.52-5.28(m,6H)6.67-6.74(m,1H)7.27-7.56(m,19H)。
采用实施例16-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例16-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.46-2.28(m,12H)2.50-3.11(m,5H)3.49-3.78(m,1H)4.38-5.17(m,6H)6.41-6.65(m,1H)7.12-7.56(m,19H)。
实施例16-3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49-2.10(m,12H)2.59-2.65(m,1H)2.73(AB中的A,J=16.2Hz,1H)2.75(AB中的B,J=16.2Hz,1H)2.92-3.09(m,2H)3.30-3.45(m,3H)4.87-4.92(m,1H)5.09(s,2H)6.75(br d,J=7.8Hz,1H)7.26-7.35(m,8H)7.40-7.44(m,2H)7.48-7.50(m,2H)7.55-7.57(m,2H)。
实施例16-4：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.18-1.32(m,3H)1.43-2.20(m,12H)2.62-2.87(m,2H)3.00-3.78(m,4H)4.07-5.29(m,6H)6.67-6.76(m,1H)7.27-7.58(m,14H)。
实施例16-5：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.58-1.78(m,6H)2.01-2.24(m,2H)2.58-2.77(m,2H)3.03-3.17(m,2H)4.87-4.94(m,1H)5.06-5.24(m,4H)6.22-6.51(m,1H)7.03-7.55(m,19H)。
实施例16-6：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.61-2.19(m,12H)2.63-2.84(m,2H)2.93-3.57(m,4H)4.49-5.24(m,6H)6.63-6.71(m,1H)7.19-7.37(m,15H)。
实施例16-7：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.57-2.44(m,15H)2.65-3.07(m,4H)3.25-4.59(m,4H)5.07-5.29(m,4H)7.19-7.61(m,19H)。
实施例17-1：(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
将(S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酸(201.7mg，0.476mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(138mg，0.572mmol)、WSC.HCl(137mg，0.714mmol)、DIPEA(0.125mL，0.714mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(97mg，0.714mmol)的DMF(2mL)溶液在室温和氮气下搅拌14小时。用H2O猝灭反应。产物用EtOAc萃取。有机层用NH4Cl水溶液、0.1M HCl(两次)洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc=100:0至0:100)，得到(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(243mg)；保留时间=1.74分钟(条件B)；MS(m+1)=611.2；1H NMR(400MHz,CD3CN,旋转异构体混合物)δppm0.91-1.06(m,3H)1.33-1.42(m,6H)1.55-2.09(m,6H)2.25-2.42(m,2H)2.57-2.93(m,2H)3.06-3.59(m,2H)3.75-3.91(m,2H)4.14-4.61(m,2H)4.68-5.09(m,3H)6.40-6.52(m,1H)7.00-7.45(m,14H)。
实施例18-1：(S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酸苄基酯的合成
将1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(672mg，3.36mmol)、(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸苄基酯盐酸盐(957mg，2.60mmol)、WSC.HCl(833mg，4.34mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(591mg，4.34mmol)和DIPEA(0.759mL，4.34mmol)的DMF(15mL)溶液在室温下搅拌2小时。用H2O(10mL)和35%NH4OH水溶液(2mL)猝灭反应。将混合物搅拌30分钟。产物用EtOAc萃取，用1M HCl水溶液洗涤两次，用H2O洗涤1次，然后用盐水洗涤1次。有机层经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc=100:0至60:40)，得到(S)-3-(联苯-4-基)-2-(1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丙酸苄基酯(1.143g)。
保留时间=1.74分钟(条件B)；MS(m+1)=514.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.17-1.21(m,3H)1.58-1.76(m,6H)2.03-2.11(m,2H)2.56-2.70(m,2H)3.11-3.17(m,2H)4.04-4.11(m,2H)4.90-4.97(m,1H)5.08-5.21(m,2H)6.28-6.60(m,1H)7.07-7.56(m,14H)。
采用实施例18-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例18-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.18-1.23(m,3H)1.60-1.66(m,6H)2.02-2.09(m,2H)2.56-2.69(m,2H)3.06-3.23(m,2H)3.73-3.74(m,3H)4.06-4.13(m,2H)4.86-4.93(m,1H)6.26-6.58(m,1H)7.16-7.58(m,9H)。
实施例19-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-4-(联苯-4-基)丁酸的合成
向3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-4-(联苯-4-基)丁酸叔丁酯(38mg，0.068mmol)的DCM(0.7mL)溶液中加入TFA(0.263mL，3.42mmol)。搅拌1小时后，浓缩反应混合物，得到3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-4-(联苯-4-基)丁酸(39mg)；保留时间=1.73分钟(条件B)；MS(m+1)=500.4。
实施例20-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-4-(联苯-4-基)丁酸叔丁酯的合成
将4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(110mg，0.267mmol)和HCl在1,4-二噁烷(0.668mL，2.67mmol)中的混合物搅拌2小时，并且减压浓缩反应混合物。向搅拌1.5小时的1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(65.6mg，0.214mmol，86%纯度)、EDC.HCl(51.2mg，0.267mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(36.4mg，0.267mmol)的DMF(1mL)溶液中加入获得的残留物和DIPEA(0.093mL，0.535mmol)。搅拌2.5小时后，用水稀释反应。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)，得到3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-4-(联苯-4-基)丁酸叔丁酯(38mg)；保留时间=1.89分钟(条件B)；MS(m+1)=556.3。
采用实施例20-1中描述的类似方法制备以下化合物：
实施例20-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.57-1.64(m,6H)1.92-2.00(m,2H)2.62-2.73(m,2H)2.85-3.07(m,3H)3.34-3.57(m,2H)5.04-5.12(m,4H)6.37-6.39(m,1H)7.19-7.57(m,19H)。
实施例21-1：4-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊基氨基)-2-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸苄基酯的合成
在室温下向2-(1-氨基环戊基)乙酸苄基酯盐酸盐(66mg，0.245mmol)、4-(苄基氧基)-3-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸(78mg，0.209mmol)、WSC.HCl(60.1mg，0.314mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(42.7mg，0.314mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.055mL，0.314mmol)。搅拌4小时后，用H2O猝灭反应。产物用EtOAc萃取，并且有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)，得到4-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊基氨基)-2-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸苄基酯(93mg)；保留时间=1.85分钟(条件B)；MS(m+1)=590.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,旋转异构体混合物)δppm1.61-1.72(m,6H)1.96-2.06(m,2H)2.17-2.46(m,2H)2.81-3.00(m,4H)3.22-3.29(m,1H)5.02-5.12(m,4H)5.62(br s,1H)7.15-7.57(m,19H)。
实施例22-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸叔丁酯的合成
将2-氰基-3-(3,5-二氯苯基)丙酸叔丁酯(100mg，0.333mmol)、Raney2800镍(在水中的浆液)(185mg，3.14mmol)和NH4OH(1531mL，39.3mmol)的EtOH(3mL)悬浮液在氢气(1atm)下在50℃下搅拌19小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤。减压浓缩滤液，得到粗产物(184mg)。将粗产物、1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(103mg，0.393mmol)、EDC(98mg，0.511mmol)和HOAt(69.6mg，0.511mmol)的DMF(3mL)溶液在室温下搅拌2小时。用H2O和NH4OH猝灭反应，并且产物用EtOAc萃取，并且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至20:80)，得到3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,5-二氯苄基)丙酸叔丁酯(130mg)；保留时间=1.75分钟(条件B)；MS(m+1)=548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,主要旋转异构体的数据)δppm1.36(s,9H)1.62-1.70(m,6H)2.00-2.11(m,2H)2.66-2.81(m,5H)3.28-3.35(m,1H)3.41-3.48(m,1H)5.09(s,2H)6.43-6.46(m,1H)7.08(d,J=2.0Hz,2H)7.21(t,J=2.0Hz,1H)7.30-7.35(m,5H)。
实施例23-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸叔丁酯的合成
将2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸叔丁酯(100mg，0.333mmol)、Raney2800镍(在水中的浆液)(156mg，2.67mmol)和NH4OH(1.297mL，33.3mmol)的EtOH(3mL)悬浮液在氢气和室温下搅拌14小时。过滤反应混合物并且减压浓缩，得到粗产物(93mg)。将粗产物、1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(87mg，0.333mmol)、EDC(83mg，0.433mmol)和HOAt(58.9mg，0.433mmol)的DMF(1mL)溶液在室温下搅拌2小时。用H2O猝灭反应，并且产物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至20:80)，得到3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(3,4-二氯苄基)丙酸叔丁酯(84.5mg)；保留时间=1.70分钟(条件B)；MS(m+1)=548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,主要旋转异构体的数据)δppm1.37(s,9H)1.61-1.70(m,6H)2.00-2.07(m,2H)2.66-2.84(m,5H)3.26-3.48(m,2H)5.08(s,2H)6.43-6.46(app t,1H)7.02-7.05(m,1H)7.29-7.36(m,7H)。
实施例24-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(4-甲氧基苄基)丙酸叔丁酯的合成
将3-氨基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸叔丁酯(50mg，0.188mmol)、1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(49.4mg，0.188mmol)、EDC(47.0mg，0.245mmol)和HOAt(33.3mg，0.245mmol)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌3小时。用水和EtOAc稀释反应混合物。向有机层中加入NH4OH(6mL)，并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至50:50)，得到3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(4-甲氧基苄基)丙酸叔丁酯(56.3mg)；保留时间=1.61分钟(条件B)；MS(m+1)=510.5；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.37(s,9H)1.57-1.70(m,6H)2.00-2.04(m,2H)2.66-2.86(m,5H)3.24-3.47(m,2H)3.77(s,3H)5.08(s,2H)6.36-6.39(m,1H)6.79-6.82(m,2H)7.07-7.11(m,2H)7.30-7.34(m,5H)。
实施例25-1：(S)-1-((S)-2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
在室温下向(S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(250mg，0.552mmol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(2mL，26.0mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟，并且减压浓缩混合物，得到粗制TFA盐。LCMS(条件A)：353.2(M+1)；保留时间=1.50分钟。
接着，在室温下向2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(0.168g，0.607mmol)的THF(10mL)溶液中加入EDC.HCl(0.159g，0.828mmol)和HOBT(0.110g，0.718mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，随后加入(S)-1-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯三氟乙酸盐(0.195g，0.552mmol)和TEA(0.231mL，1.656mmol)。将反应搅拌10分钟，并且用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过反相HPLC[通过X-Bridge RP柱历经10分钟由40至80%ACN-水(0.1%NH4OH)]纯化，得到标题化合物。LCMS(条件B)：611.4(M+1)；保留时间=1.75分钟。
实施例26-1：(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
在室温下向(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(200mg，0.378mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸(0.729mL，9.46mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物至干燥成盐，并且无需进一步纯化直接用于下面的反应。LCMS(条件B)：429.1(M+1)；保留时间=1.13分钟。
接着，在室温下向上面盐(162mg，0.378mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(125mg，0.452mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(75mg，0.491mmol)、EDC.HCl(109mg，0.567mmol)和三乙胺(0.158mL，1.134mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用盐水猝灭反应，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，10至40%EtOAc/HEP)，得到标题化合物：163mg(产率：63%)。LCMS(条件B)：687.4(M+1)；保留时间=1.74分钟。
实施例27-1：3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸叔丁酯的合成
在室温下向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(128mg，0.487mmol)的THF(8mL)溶液中加入3-氨基-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸叔丁酯(152mg，0.487mmol)、EDC.HCl(166mg，0.730mmol)、HOBT(97mg，0.633mmol)和TEA(0.081mL，0.584mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用盐水猝灭反应并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，20至50%EtOAc/HEP)，得到标题化合物。LCMS(条件B)：557.4(M+1)；保留时间=1.53分钟。
实施例28-1：4-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊基氨基)-3-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸叔丁酯的合成
在室温下向2-(联苯-4-基甲基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(0.119g，0.350mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入EDC.HCl(0.091g，0.477mmol)和HOBT(0.063g，0.413mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入在THF(5mL)中的2-(1-氨基环戊基)三氟乙酸苄基酯(0.074g，0.318mmol)，随后加入TEA(0.133mL，0.954mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。用盐水猝灭反应并且用EtOAc萃取反应。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过反相HPLC纯化[通过X-Bridge18柱历经10分钟由40至90%ACN-水(0.1%NH4OH)]，并且得到标题化合物。LCMS(条件G)：556.5(M+1)；保留时间=1.03分钟。
实施例29-1：(S)-2-(1-(2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯的合成
在室温下向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(197mg，0.750mmol)的THF(8mL)悬浮液中加入EDC.HCl(192mg，1.000mmol)和HOBT(134mg，0.875mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，并且加入(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(187mg，0.625mmol)的THF溶液和TEA(0.174mL，1.250mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用盐水猝灭反应，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，1至3%EtOH/DCM)，并且得到标题化合物：134mg(产量：39%)。LCMS(条件B)：544.3(M+1)；保留时间=1.44分钟。
实施例30-1：(S)-2-(1-(2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯的合成
在室温下向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(150mg，0.572mmol)的DMF(3mL)溶液中加入EDC-HCl(110mg，0.572mmol)、HOAt(62.3mg，0.423mmol)和三乙胺(0.133mL，0.953mmol)。搅拌0.5小时后，加入(S)-2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(106mg，0.381mmol)，并且搅拌2小时。用EtOAc稀释反应混合物，并且用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(10%MeOH在DCM/DCM中)，得到(S)-2-(1-(2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯。LCMS(条件A)：524(M+1)；保留时间=1.82分钟。
实施例31-1：(R)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯的合成
向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(49.4mg，0.188mmol)和(R)-3-(5-(1-氨基-2-(联苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈(50mg，0.157mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入EDC.HCl(36mg，0.188mmol)、HOAt(26mg，0.188mmol)和三乙胺(0.033mL，0.236mmol)。搅拌2小时后，用EtOAc稀释反应混合物。混合物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液；EtOAc/庚烷)，得到(R)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯(39mg)。LCMS(条件A)：563(M+1)；保留时间=1.85分钟。
实施例32-2：{1-[(S)-2-联苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-乙酸的合成
将在MeOH(6mL)中的(S)-2-(1-(2-(联苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)环戊基)乙酸苄基酯(39mg，0.069mmol)在H-Cube(柱；10%Pd/C)中在室温下氢化0.5小时。真空浓缩反应混合物。将其用2M NaOH水溶液(1mL)和MeOH(1mL)处理，并且搅拌0.5小时。反应混合物用1M HCl酸化，并且混合物通过反相HPLC纯化(柱子；Sunfire C-18，洗脱液；0.1%TFA-H2O/CH3CN)，得到{1-[(S)-2-联苯-4-基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-乙酸(2.5mg)。LCMS(条件C)：420(M+1)；保留时间=1.70分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.36-1.54(m,6H),1.87-1.98(m,2H),2.59(s,3H),2.59(s,2H),3.22-3.66(m,2H),5.39-5.48(m,1H),7.29-7.37(m,3H),7.44(t,J=8.08Hz,2H),7.55(t,J=8.34Hz,2H),7.59-7.64(m,2H),8.17(d,J=8.08Hz,1H)；HRMS(ES+)m/z C23H25N5O3[M+H]+计算值419.2，实测值419.2。
采用以下方式制备原料或中间体：
中间体1-1：1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸的合成
向2-氧杂螺[4.4]壬-1,3-二酮(3g，19.46mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入BnOH(2.023mL，19.46mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌19小时，并且减压浓缩反应混合物。获得的残留物在DCM(15mL)和2,2,4-三甲基戊烷(100mL)中重结晶。获得的无色晶体用10%DCM/庚烷溶液(20mL)洗涤。获得的固体减压干燥，得到1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(3.09g)；保留时间=1.56分钟(条件A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24(t,J=7.2Hz,3H)1.58-1.81(m,6H)2.19-2.25(m,2H)2.75(s,2H)5.11(s,2H)7.28-7.37(m,5H)11.80(br s,1H)。
中间体2-1：(S)-1-((S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐的合成
将(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(429mg，0.812mmol)和HCl的1,4-二
烷(2.03mL，8.12mmol)溶液搅拌1小时并且减压浓缩，得到(S)-1-((S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(396mg)；保留时间=1.00分钟(条件B)；MS(m+1)=429.2。
采用中间体2-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体3-1：(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
将(S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，2.93mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(0.803g，3.22mmol)、PyBOP(1.600g，3.08mmol)和DIPEA(1.074mL，6.15mmol)的乙腈(10mL)溶液在室温和氮气下搅拌3小时。反应混合物用H2O稀释，并且产物用EtOAc萃取。有机层用0.2M HCl洗涤两次并且用盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷/EtOAc=100:0至50:50)，得到(S)-1-((S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(1.424g)；保留时间=1.69分钟(条件B)；MS(m+1)=529.3。
采用中间体3-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体4-1：1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸的合成
将2-氧杂螺[4.4]壬-1,3-二酮(522mg，3.39mmol)的无水EtOH(15mL)溶液在70℃和氮气下搅拌22小时。浓缩反应混合物，得到粗制的1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(化合物A，672mg)。产物(86%纯度)无需进一步纯化而用于下面的步骤；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24(t,J=7.2Hz,3H)1.57-1.81(m,6H)2.19-2.25(m,2H)2.69(s,2H)4.12(q,J=7.2Hz,3H)11.65(br s,1H)。
中间体5-1：(S)-吡咯烷-2-甲酸乙酯盐酸盐的合成
将(S)-2-乙基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯(200mg，0.822mmol)和HCl在1,4-二
烷(4110μL，16.44mmol)中的混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到(S)-吡咯烷-2-甲酸乙酯盐酸盐；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.32(t,J=7.2Hz,3H)2.00-2.22(m,3H)2.39-2.48(m,1H)3.49-3.67(m,2H)4.29(q,J=7.2Hz,3H)9.09(br s,1H)10.98(br s,1H)。
中间体6-1：(S)-1-((S)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
向(S)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(374mg，0.832mmol)、(S)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯盐酸盐(209mg，0.998mmol)、WSC.HCl(191mg，0.998mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(136mg，0.998mmol)的DMF(8mL)悬浮液中加入DIPEA(0.218mL，1.247mmol)。搅拌3小时后，用H2O稀释反应，并且产物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=85:15至0:100)，得到(S)-1-((S)-4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯(41.3mg)；保留时间=1.72分钟(条件B)；MS(m+1)=543.3。
中间体7-1：4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯的合成
将4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(250mg，0.703mmol)、t-BuOH(0.135mL，1.407mmol)、EDCI(270mg，1.407mmol)和4-二甲基氨基吡啶(86.0mg，0.704mmol)的DCM(7mL)溶液在室温和氮气下搅拌62小时。用水猝灭反应，并且分离有机层并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-(联苯-4-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(110mg)；HPLC保留时间=1.77分钟(条件B)；MS(ES+)=412.1(m+1)300.0(m-tBux2+3；100%)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.41(s,9H)1.47(s,9H)2.36(ABX中的A,Jab=15.5Hz,Jax=6.2Hz,1H)2.44(ABX中的B,Jab=15.5Hz,Jbx=5.6Hz)2.82-2.94(m,2H)4.11-4.17(m,1H)5.08-5.10(m,1H)7.25-7.34(m,3H)7.41-7.44(m,2H)7.51-7.58(m,4H)。
中间体8-1：2-(1-氨基环戊基)乙酸苄基酯盐酸盐的合成
将2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸苄基酯(82mg，0.246mmol)和HCl在1,4-二
烷中(1230μL，4.92mmol)的混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到2-(1-氨基环戊基)乙酸酯盐酸盐(66mg)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.65-1.68(m,4H)1.98-2.08(m,2H)2.19-2.26(m,2H)2.94(s,2H)5.17(s,2H)7.31-7.39(m,5H)8.65(br s,3H)。
中间体9-1：4-(苄基氧基)-3-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸的合成
向2-(联苯-4-基甲基)琥珀酸1-苄基4-叔丁基酯(90mg，0.209mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.322mL，4.18mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后减压浓缩，得到4-(苄基氧基)-3-(联苯-4-基甲基)-4-氧代丁酸(78mg)；保留时间=1.48分钟(条件B)；MS(m-1)=373.2。
中间体10-1：2-(联苯-4-基甲基)琥珀酸1-苄基4-叔丁基酯的合成
在氮气和0℃下向二异丙胺(2.70mL，18.96mmol)的THF(20mL)溶液中加入在己烷中的BuLi(11.85mL，18.96mmol)。在相同温度下搅拌0.5小时后，将溶液冷却至-78℃，然后加入3-(联苯-4-基)丙酸苄基酯(5g，15.80mmol)的THF(20mL)溶液。在相同温度下搅拌1.5小时后，加入溴乙酸叔丁酯(3.33mL，22.12mmol)，然后将混合物温至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入150mL饱和的NH4Cl水溶液中。产物用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至10:1)，得到2-(联苯-4-基甲基)琥珀酸1-苄基4-叔丁基酯(2.97g)；保留时间=1.00分钟(条件G)；MS(m+1)=431.2。
中间体11-1：3-(联苯-4-基)丙酸苄基酯的合成
向3-(联苯-4-基)丙酸(5g，22.10mmol)和K2CO3(6.11g，44.2mmol)的DMF(22mL)悬浮液中加入BnBr(3.94mL，33.1mmol)。搅拌15小时后，加入另外的BnBr(3.94mL，33.1mmol)。再搅拌22小时后，用H2O稀释反应，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物用EtOAc(150mL)稀释，并且向悬浮液中加入NH-硅胶。蒸发EtOAc，并且将获得的浆液搅拌1小时。浆液用10%EtOAc/庚烷(150mL)洗脱，得到3-(联苯-4-基)丙酸苄基酯(6.16g)；保留时间=1.71分钟(条件A)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.72(t,J=7.8Hz,2H)3.01(t,J=7.8Hz,2H)5.12(s,2H)7.21-7.47(m,14H)。
中间体12-1：3-(联苯-4-基)-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)丙酸苄基酯的合成
将2-(4-溴苄基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(44mg，0.098mmol)、苯基硼酸(17.95mg，0.147mmol)、Pd(PPh3)4(11.34mg，9.81μmol)和2M Na2CO3水溶液(0.098mL，0.196mmol)的甲苯(1mL)溶液在氮气和95℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至0:100)，得到3-(联苯-4-基)-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)丙酸苄基酯(27.3mg)；保留时间=1.78分钟(条件B)；MS(m+1)=446.1。
中间体13-1：2-(4-溴苄基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄基酯的合成
向3-(4-溴-苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丙酸(496mg，1.385mmol)、K2CO3(383mg，2.77mmol)和BnBr(0.493mL，4.15mmol)的DMF(3mL)悬浮液在氮气下搅拌60小时。冷却反应混合物并且加入盐水。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：庚烷/EtOAc=100:0至50:50)，然后通过RP-HPLC (XBridge Prep Phenyl OBD,H2O(0.1%NH4OH)/CH3CN)纯化，得到2-(4-溴苄基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄基酯(44mg)；保留时间=1.67分钟(条件B)；MS(ES+)=348.0(m-Boc+2)。
中间体14-1：2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸叔丁酯的合成
将(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸叔丁酯(1.05g，3.52mmol)和锌(3.45g，52.8mmol)的AcOH(20mL)悬浮液在100℃下搅拌。搅拌1小时后，冷却反应混合物至环境温度，并且用甲苯和盐水稀释。分离各相，并且有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸叔丁酯(819mg)；保留时间=1.41分钟(条件B)；MS(ES+)=317.0(m+18)。
采用中间体14-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体15-1：(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸叔丁酯的合成
将氰基乙酸叔丁酯(2.52mL，17.63mmol)、3,4-二氯苯甲醛(2.57g，14.69mmol)和哌啶(0.145mL，1.469mmol)的EtOH(50mL)溶液在80℃下搅拌15小时，然后冷却至环境温度。蒸发一半体积的溶剂，并且向产生的混合物中加入400mL水。收集沉淀的固体，并且用5%iPrOH/H2O(200mL)洗涤。减压干燥固体，得到(E)-2-氰基-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸叔丁酯(3.577g)；保留时间=1.61分钟(条件A)；MS(ES+)=315.1(m+18)。
中间体16-1：3-氨基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸叔丁酯的合成
将2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(50mg，0.191mmol)的EtOH(4mL)溶液用Raney-Cobalt在50℃(30atm)下氢化2小时。减压浓缩反应混合物，得到3-氨基-2-(4-甲氧基苄基)丙酸叔丁酯(50.1mg)；保留时间=1.24分钟(条件A)；MS(m+1)=266.3。
中间体17-1：2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯的合成
在0℃下向茚满-2-甲酸(6g，37.0mmol)的MeOH(100mL)溶液中滴加4M HCl/二
烷(9.00mL，36.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌超过48小时。浓缩反应混合物至干燥，并且溶于EtOAc中，将其用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，5至30%EtOAc/HEP)，得到甲酯中间体：5.1g(产率：80%)。LCMS(条件D)：177.1(M+1)；保留时间=1.54分钟。
接着，在-78℃下历经10分钟向上面甲酯中间体(5g，28.4mmol)的THF(100mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(42.6mL，42.6mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后历经30分钟滴加溴乙酸叔丁酯(6.28mL，42.6mmol)。将产生的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-78℃下用饱和的氯化铵猝灭。混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/HEP)纯化，得到标题化合物：5.4g(产率：77%)。LCMS(条件B)：291.1(M+1)；保留时间=1.42分钟。
中间体18-1：2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸的合成
在室温下向2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(4.5g，15.50mmol)的EtOH/THF(70mL，1:1)溶液中加入1M氢氧化钠(35mL，35.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入DCM并且通过1M HCl酸化至pH=7。混合物用DCM萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，10至30%EtOAc/HEP)，得到标题化合物：1.4g(产率：15%)。LCMS(条件B)：275.2(M-1)；保留时间=1.17分钟。
中间体19-1：(S)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰基)吡咯烷-2-甲酸苄基酯的合成
在室温下向N-Boc-L-苯基丙氨酸(1.000g，3.77mmol)的乙腈(25mL)悬浮液中加入L-脯氨酸苄酯HCl(1.002g，4.15mmol)、PyBOP(2.060g，3.96mmol)，随后加入DIPEA(1.382mL，7.92mmol)。反应变澄清并且在室温下搅拌1小时。反应用盐水猝灭并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，30至50%EtOAc/HEP)，得到标题化合物：1.6g(产率：97%)。LCMS(条件B)：453.4(M+1)；保留时间=1.44分钟。
中间体20-1：(Z)-2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酸叔丁酯的合成
在室温下向4-(吡啶-2-基)-苯甲醛(300mg，1.638mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入2-氰基乙酸叔丁酯(0.281mL，1.965mmol)，随后加入哌啶(0.016mL，0.164mmol)。将混合物在73℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压浓缩。向获得的混合物中加入水，然后用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，15至30%EtOAc/庚烷)，得到标题化合物：350mg(产率：70%)。LCMS(条件B)：307.2(M+1)；保留时间=1.30分钟。
中间体21-1：2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯的合成
将(Z)-2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙烯酸叔丁酯(340mg，1.110mmol)和锌(1089mg，16.65mmol)的AcOH(6.5mL)悬浮液在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并且过滤。向滤液中加入EtOAc和水，并且混合物通过NaOH水溶液碱化。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，15至30%EtOAc/庚烷)，并且得到标题化合物：150mg(产率：44%)。LCMS(条件B)：309.2(M+1)；保留时间=1.09分钟。
中间体22-1：3-氨基-2-(4-(吡啶-2-基)苄基)丙酸叔丁酯的合成
将2-氰基-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(150mg，0.486mmol)、Raney2800镍(在水中的浆液)(0.486mmol)、Pd/C(51.8mg，0.049mmol)和氢氧化铵(1.894mL，48.6mmol)的二
烷(10mL)悬浮液在室温和H2下搅拌3小时。过滤反应混合物，并且滤液用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(条件B)：313.3(M+1)；保留时间=0.54分钟。
中间体23-1：2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸苄基酯的合成
在室温下向1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(500mg，1.906mmol)的t-BuOH(10mL)溶液中加入DPPA(0.618mL，2.86mmol)，随后加入TEA(0.399mL，2.86mmol)。反应混合物在93℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法(硅胶，5至25%EtOAc/HEP)和经X-Bridge C18柱的HPLC(50-80%ACN/水(0.1%NH4OH))纯化，并且得到标题化合物：106mg(产率：17%)。LCMS(条件B)：334.0(M+1)；保留时间=1.44分钟。
中间体24-1：2-(1-氨基环戊基)乙酸苄基酯三氟乙酸盐的合成
在室温下向2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基)乙酸苄基酯(106mg，0.318mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(0.490mL，6.36mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物。LCMS(条件A)：234.2(M+1)；保留时间=1.06分钟。
中间体25-1：2-(联苯-4-基甲基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸的合成
将2-(联苯-4-基甲基)琥珀酸1-苄基4-叔丁基酯(500mg，1.161mmol)溶于10mL的EtOAc中，并且在室温下用10%Pd/C氢化。氢化4小时后，减压浓缩混合物。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，2至5%MeOH/DCM)，得到标题化合物：296mg(产率：93%)。LCMS(条件G)：339.1(M-1)；保留时间=0.70分钟。
中间体26-1：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3’-氯联苯-4-基)丙酸的合成
在室温下向Boc-4-溴-L-苯基丙氨酸(15g，43.6mmol)的DME(180mL)溶液中加入3-氯苯硼酸(8.52g，54.5mmol)，随后加入Na2CO3水溶液(32.7mL，65.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.511g，1.307mmol)。将混合物在85℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，并且加入EtOAc并且通过1M HCl酸化至pH～5。合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。合并的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，5至20%EtOAc/庚烷)，得到标题化合物：12.0g(产率：66%)。LCMS(条件A)：374.2(M-1)；保留时间=1.57分钟。
中间体27-1：(S)-3-(3’-氯联苯-4-基)-1-(2-氰基乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3’-氯联苯-4-基)丙酸(1g，2.66mmol)的THF(30mL)溶液中加入EDC.HCl(1.020g，5.32mmol)和HOBT(0.815g，5.32mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入3-氨基丙腈(0.389mL，5.32mmol)和TEA(0.742mL，5.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用盐水猝灭反应混合物，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，2至4%EtOH/DCM)，并且得到标题化合物：1.1g(产率：97%)。LCMS(条件B)：428.2(M+1)；保留时间=1.20分钟。
中间体28-1：(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-3-(3’-氯联苯-4-基)-1-(2-氰基乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.07g，2.500mmol)的THF(50mL)溶液中加入Ph3P(1.640g，6.25mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在0℃下向混合物中加入DIAD(1.215mL，6.25mmol)，并且2分钟后缓慢加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.828mL，6.25mmol)。将产生的亮黄色悬浮液缓慢温至室温并且搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。获得的残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，25至50%EtOAc/庚烷)，得到标题化合物：423mg(产率：85%)。LCMS(条件B)：453.2(M+1)；保留时间=1.23分钟。
采用中间体28-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体29-1：(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.662mmol)的DCM(3mL)悬浮液中加入DBU(2mL，13.27mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。获得的残留物通过反相HPLC纯化[通过Sunfire C18柱，历经10分钟由30至95%ACN-水(0.1%TFA)]，并且得到标题化合物：250mg(产率：94%)。LCMS(条件F)：400.1(M+1)；保留时间=1.28分钟。
采用中间体29-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体30-1：(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺的合成
在室温下向(S)-2-(3’-氯联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.625mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL，26.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩混合物，并且获得标题化合物。LCMS(条件A)：300.1(M+1)；保留时间=1.20分钟。
中间体31-1：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3’-甲基联苯-4-基)丙酸的合成
将(S)-3-(4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.0g，5.81mmol)、3-甲基苯基硼酸(0.948g，6.97mmol)、Pd(PPh3)4(0.336g，0.291mmol)和2MNaCO3水溶液(4.36mL)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)中在80℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，并且用1M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(在DCM/DCM中的10%MeOH)，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3’-甲基联苯-4-基)丙酸。MS：m/z(MH+-Boc)256。保留时间=1.45分钟(条件A)。
中间体32-1：(S)-1-氰基-2-(3’-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3’-甲基联苯-4-基)丙酸(1.37g，3.85mmol)的THF(25mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.407mL，4.24mmol)和三乙胺(0.591mL，4.24mmol)。搅拌0.5小时后，通过过滤除去产生的沉淀物。滤液用氢氧化铵(10mL)处理并且在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。将获得的残留物溶于THF(25mL)中。在-10℃下加入TFAA(0.817mL，5.81mmoL)和吡啶(0.935mL，11.56mmol)并且搅拌2小时。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。混合物用EtOAc萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷)，得到(S)-1-氰基-2-(3’-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),2.42(s,3H),3.04-3.19(m,2H),4.68-4.94(m,2H),7.17(d,J=7.58Hz,1H),7.31-7.41(m,5H),7.59(d,J=8.08Hz,2H)；MS：m/z(MH+)337；保留时间=1.60分钟(条件A)。
中间体33-1：[(S)-2-(3’-甲基-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
将(S)-1-氰基-2-(3’-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.81g，2.408mmol)、叠氮化钠(0.344g，5.30mmol)和溴化锌(0.325g，1.445mmol)在异丙醇(15mL)和H2O(30mL)中回流6小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并且用1M HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化(EtOAc/庚烷→在DCM/DCM中的10%MeOH)，得到[(S)-2-(3’-甲基-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,9H),2.36(s,3H),3.10-3.21(m,1H),3.24-3.31(m,1H),4.96-5.15(m,1H),7.15(d,J=7.33Hz,1H),7.27-7.35(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.55(d,J=8.08Hz,2H),7.65(d,J=8.34Hz,1H)；MS：m/z(MH+)380；保留时间=1.51分钟(条件A)。
中间体34-1：(S)-2-(3’-甲基联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺盐酸盐的合成
将[(S)-2-(3’-甲基-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.48mmol)用在二
烷中的4M HCl(10mL)在室温下处理2小时。真空浓缩反应混合物，得到(S)-2-(3’-甲基-联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)-乙基胺盐酸盐；MS：m/z(MH+)280；保留时间=1.14分钟(条件A)。
采用中间体34-1中描述的类似方法制备以下中间体：
中间体35-1：(S)-2-(联苯-4-基)-1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(400mg，1.172mmol)的DMF(5mL)溶液中加入BOP(580mg，1.289mmol)和DIPEA(0.246mL，1.406mmol)。搅拌10分钟后，加入吡啶-3,4-二胺(130mg，1.230mmol)并且搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(在DCM/DCM中的10%MeOH)。获得的残留物在乙酸(5mL)中搅拌4小时。浓缩反应混合物并且通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到(S)-2-(联苯-4-基)-1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),3.33-3.56(m,2H),5.18-5.27(m,1H),5.37-5.48(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.42(t,J=7.83Hz,2H),7.48-7.58(m,4H),7.60-7.66(m,1H),8.32(d,J=5.81Hz,1H),8.94(s,1H)；MS：m/z(MH+)415。
中间体36-1：1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸甲酯的合成
向冷却至-78℃的环戊烷甲酸甲酯(2.0g，15.60mmol)的THF(70mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(10.1mL，20.3mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。向该混合物中加入2,3-二氯丙-1-烯(3.46g，31.2mmol)，并且温至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过色谱法纯化，使用EtOAc/庚烷梯度，得到1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸甲酯(1.82g)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.46-1.75(m,6H),1.98-2.18(m,2H),2.66(s,2H),3.61(s,3H),5.02(d,J=1.3Hz,1H),5.14(d,J=1.3Hz,1H)。
中间体37-1：1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸的合成
在室温下向1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸甲酯(1.82g，8.98mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入1M NaOH(26.9mL，26.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃下加热24小时。反应混合物用过量的1MHCl水溶液猝灭。混合物用EtOAc萃取，并且将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过快速色谱法纯化，使用30%EtOAc/庚烷至100%EtOAc，得到1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.43-1.82(m,6H),2.04-2.28(m,2H),2.69(s,2H),5.08(s,1H),5.17(d,J=1.0Hz,1H)。
中间体38-1：(S)-3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300mg，0.88mmol)的DMF(1.5mL)和DCM(1.5mL)溶液中加入HATU(401mg，1.05mmol)和三乙胺(0.37mL，2.64mmol)。在室温下向该混合物中加入二甲胺(0.46mL，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，用饱和的NaHCO3猝灭并且用EtOAc萃取。有机层用水(8次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过TLC制备板纯化，使用5%在MeOH和DCM中的2M氨水，得到(S)-3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(196mg)。HPLC保留时间=1.66分钟(条件B)；MS(m+1)=369.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.37(s,9H)2.65(s,3H)2.83(s,3H)2.96(d,J=7.1Hz,2H)4.71-4.94(m,1H)5.56(d,J=8.6Hz,1H)7.22(d,J=8.1Hz,2H)7.27(t,J=7.5Hz,1H)7.37(t,J=7.6Hz,2H)7.47(d,J=8.1Hz,2H)7.52(d,J=7.3Hz,2H)。
中间体39-1：(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N,N-二甲基丙酰胺的合成
向(S)-3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，并且用甲苯共沸三次，并且高真空干燥。粗制的(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N,N-二甲基丙酰胺TFA盐(146mg)无需进一步纯化而使用。HPLC保留时间=1.22分钟(条件B)；MS(m+1)=269.2。
中间体40-1：(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺
向1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸(51mg，0.27mmol)的DMF(1mL)和CH2Cl2(2mL)溶液中加入(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N,N-二甲基丙酰胺TFA盐(109mg，0.41mmol)和TEA(0.19mL，1.35mmol)。在室温下向混合物中加入HATU(154mg，0.41mmol)，并且在室温下搅拌47小时。混合物用饱和的NaHCO3猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。合并的残留物通过TCL制备板纯化，使用70%EtOAc/庚烷，得到(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(二甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(83mg)。HPLC保留时间=1.76分钟(条件B)；MS(m+1)=439.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.38-1.66(m,5H),1.89-2.05(m,3H),2.64(d,J=15.3Hz,1H),2.70(d,J=15.3Hz,1H),2.85(s,3H),2.95(s,3H),2.95(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),3.05(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),5.05(s,1H),5.10(s,1H),5.08-5.13(m,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.32-7.38(m,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.58-7.65(m,2H)。
中间体41-1：(S)-3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300mg，0.88mmol)的DMF(1.5mL)和DCM(1.5mL)溶液中加入HATU(401mg，1.05mmol)和三乙胺(0.37mL，2.64mmol)，随后加入甲胺(0.46mL，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用水(8次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过TCL制备板纯化，使用3%在MeOH和DCM中的2N氨水，得到(S)-3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(111mg)。HPLC保留时间=1.66分钟(条件B)；MS(m+1)=355.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.32(s,9H)2.66(d,J=4.8Hz,3H)3.01(d,J=6.3Hz,2H)4.18-4.41(m,1H)5.08(br.s.,1H)5.93(d,J=4.3Hz,1H)7.19(d,J=8.1Hz,2H)7.22-7.29(m,1H)7.35(t,J=7.6Hz,2H)7.44(d,J=8.1Hz,2H)7.48(d,J=7.3Hz,2H)。
中间体42-1：(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N-甲基丙酰胺的合成
向(S)-3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.31mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并且用甲苯共沸(三次)，并且高真空干燥。获得的(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N,N-甲基丙酰胺TFA盐(80mg)无需进一步纯化而用于下面的步骤。HPLC保留时间=1.21分钟(条件B)；MS(m+1)=255.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.48(d,J=1.8Hz,3H)2.90-3.24(m,2H)4.04-4.48(m,1H)7.10(d,J=8.3Hz,2H)7.20(d,J=7.3Hz,1H)7.26(t,J=7.5Hz,2H)7.37(d,J=7.6Hz,4H)8.16(br.s.,2H)。
中间体43-1：(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺的合成
向1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸(50mg，0.27mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入EDC.HCl(51mg，0.27mmol)、HOAt(29mg，0.21mmol)和三乙胺(0.04mL，0.27mmol)。向室温下搅拌的混合物中加入(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N-甲基丙酰胺TFA盐(45mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。混合物用EtOAc萃取，并且有机层用水(8次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过TLC制备板纯化，使用70%EtOAc/庚烷，得到(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(38mg)。HPLC保留时间=1.69分钟(条件B)；MS(m+1)=425.0；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.34-1.64(m,6H),1.79-2.02(m,2H),2.59(d,J=5.8Hz,2H),2.66(d,J=4.9Hz,3H),3.05(d,J=7.3Hz,2H),4.66(q,J=7.5Hz,1H),4.95(s,1H),5.05(s,1H),6.28-6.35(m,1H),6.37(d,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),7.23-7.30(m,1H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.45(dd,J=14.5,7.8Hz,4H)。
中间体44-1：(S)-3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
向1-(呋喃-2-基)-N-甲基甲胺(195mg，1.76mmol)、(S)-3-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(500mg，1.45mmol)的CH2Cl2(3mL)和DMF(3mL)溶液中加入TEA(0.61mL，4.39mmol)和HATU(724mg，1.90mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱法纯化，使用30%-EtOAc/庚烷至90%EtOAc/庚烷，得到(S)-3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(614mg)。HPLC保留时间=1.80分钟(条件B)；MS(m+1)=435.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.31(s,9H,次要旋转异构体),1.34(s,9H,主要旋转异构体),2.61(s,3H,主要旋转异构体),2.83(s,3H,次要旋转异构体),2.87-2.98(m,4H),4.15-4.32(m,2H,次要异构体),4.20(d,J=15.1Hz,1H,主要旋转异构体),4.62(d,J=15.1Hz,1H,主要旋转异构体),4.77(q,J=7.3Hz,1H,主要旋转异构体),4.95(q,J=7.3Hz,1H,次要旋转异构体),5.30(d,J=8.6Hz,1H,次要旋转异构体),5.39(d,J=8.6Hz,1H,主要旋转异构体),6.05(d,J=2.8Hz,1H,次要旋转异构体),6.10(d,J=2.8Hz,1H,主要旋转异构体),6.18(br.s.,1H,次要旋转异构体),6.23(dd,J=3.2,1.9Hz,1H,主要旋转异构体),7.10-7.50(m,18H)。
中间体45-1：(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙酰胺的合成
(S)-3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(614mg)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物并且用甲苯共沸(三次)，并且高真空干燥。粗制的(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙酰胺TFA盐(721mg)无需进一步纯化而用于下面的步骤。HPLC保留时间=1.37分钟(条件B)；MS(m+1)=335.0。
中间体46-1：(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺的合成
向含有(S)-2-氨基-3-(联苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基丙酰胺TFA盐(199mg，0.59mmol)的1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸(80mg，0.42mmol)的CH2Cl2(3mL)和DMF(3mL)溶液中加入TEA(0.41mL，2.97mmol)和HATU(161mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用水(七次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱法纯化，使用10%EtOAc/庚烷至100%EtOAc/庚烷，得到(S)-N-(3-(联苯-4-基)-1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(151mg)。HPLC保留时间=1.89分钟(条件B)；MS(m+1)=505.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.61-1.80(m,12H),1.96-2.19(m,4H),2.54-2.83(m,6H),2.74(s,3H,主要旋转异构体),2.95(s,3H,次要旋转异构体),2.01-3.13(m,2H),4.23(d,J=16.7Hz,1H,次要旋转异构体),4.28(d,J=15.2Hz,1H,主要旋转异构体),4.44(d,J=16.7Hz,1H,次要旋转异构体),4.77(d,J=15.2Hz,1H,主要旋转异构体),5.06(s,1H,次要旋转异构体),5.12(d,J=1.3Hz,1H,主要旋转异构体),5.15(d,J=1.3Hz,1H,次要旋转异构体),5.19(d,J=1.3Hz,1H,主要旋转异构体),5.17-5.28(m,1H,主要旋转异构体),5.39(q,J=7.2Hz,1H,次要旋转异构体),6.17(d,J=2.8Hz,1H,次要旋转异构体),6.24(d,J=3.3Hz,1H,主要旋转异构体),6.30(dd,J=3.3,1.8Hz,1H,次要旋转异构体),6.37(dd,J=3.2,1.9Hz,1H,主要旋转异构体),6.57(d,J=8.1Hz,1H,次要旋转异构体),6.68(d,J=7.8Hz,1H,主要旋转异构体),7.21-7.65(m,18H)。
中间体47-1：(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
向(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)的丙酮(16.4mL)溶液中加入Na2CO3(65mg，0.62mmol)，并且将混合物在室温下搅拌5分钟。5分钟后加入碘甲烷(0.03mL，0.45mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并且用DCM和水稀释。水层用DCM萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱法纯化，使用100%DCM至在DCM中的10%MeOH，得到(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(156mg)的混合物。HPLC保留时间=1.76分钟(条件B)；MS(m+1)=380.0。
中间体48-1：(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺的合成
向(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(156mg，0.41mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，并且用甲苯共沸三次，并且高真空干燥，(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺TFA盐和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺TFA盐(115mg)的混合物无需进一步纯化而用于下面的步骤。HPLC保留时间=1.43分钟(条件B)；MS(m+1)=280.0。
中间体49-1：(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺和(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺的合成
向1-(2-氯烯丙基)环戊烷甲酸(85mg，0.45mmol)的DMF(1.7mL)和DCM(3.4mL)溶液中加入HATU(257mg，0.68mmol)和三乙胺(0.31mL，2.25mmol)。向室温下搅拌的混合物中加入(S)-2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙胺TFA盐和(S)-2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙胺TFA盐(151mg，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和的NaHCO3猝灭，并且用EtOAc萃取。有机层用水(8次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。获得的残留物通过TLC制备板纯化两次，第一次使用在CH2Cl2中的5%MeOH(2M NH3)，并且第二次使用在CH2Cl2中的3%MeOH(2M NH3)，得到(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺和(S)-N-(2-(联苯-4-基)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)乙基)-1-(2-氯烯丙基)环戊烷酰胺(51mg)的混合物。HPLC保留时间=1.77分钟(条件B)；MS(m+1)=450.2.HPLC保留时间=1.79分钟(条件B)，MS(m+1)=450.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.44-1.68(m,12H),1.84-2.02(m,4H),2.48-2.69(m,4H),3.12-3.27(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.58(s,3H),4.21(s,3H),4.91(d,J=1.3Hz,1H),4.95(d,J=1.4Hz,1H),5.01(d,J=1.4Hz,1H),5.03(d,J=1.4Hz,1H),5.35-5.51(m,1H),5.56-5.75(m,1H),6.23(d,J=8.1Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),7.00-7.11(m,4H),7.22-7.30(m,2H),7.30-7.43(m,8H),7.43-7.53(m,4H)。
中间体50-1：(S)-3-(5-(1-氨基-2-(联苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈的合成
在室温下向(S)-3-(联苯-4-基)-1-(2-氰基乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(563mg，1.431mmol)和三苯基膦(450mg，1.717mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIAD(0.334mL，1.717mmol)和TMSN3(0.228mL，1.717mmol)。2小时后，加入另外的三苯基膦(180mg，0.687mmol)、DIAD(0.134mL，0.687mmol)和TMSN3(0.0912mL，0.687mmol)。搅拌过夜后，加入另外的三苯基膦(180mg，0.687mmol)、DIAD(0.134mL，0.687mmol)和TMSN3(0.0912mL，0.687mmol)。再搅拌3小时后，浓缩反应混合物，并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：EtOAc/庚烷)。获得的产物在室温下用在二
烷中的4M HCl(10mL)处理。搅拌1小时后，浓缩反应混合物。残留物用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液：MeOH/DCM)，得到(S)-3-(5-(1-氨基-2-(联苯-4-基)乙基)-1H-四唑-1-基)丙腈(334mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm2.83(dt,J=6.82,16.9Hz,1H),2.96(dt,J=6.82,13.89Hz,1H),3.21(dd,J=8.08,13.64Hz,1H),3.42(dd,J=6.06,13.64Hz,1H),4.47-4.59(m,2H),4.60-4.68(m,1H),7.21(d,J=8.08Hz,2H),7.33-7.39(m,1H),7.42-7.48(bt,2H),7.54-7.60(m,3H)。
可以看出，本发明的化合物可用作中性内肽酶(EC3.4.24.11)活性的抑制剂，并且因此可用于治疗与中性内肽酶(EC3.4.24.11)活性相关的疾病和病症，例如本文公开的疾病。
应当理解的是，仅以举例的方式对本发明进行了描述，并且可以对本发明进行修饰，这些修饰仍然在本发明的范围和主旨内。
以下是本发明的进一步的实施方案：
实施方案1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R3和R4是H，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环；
n是0或1；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、杂芳基或苯基；其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；或者两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂芳基环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2是(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是含有选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代；
R5是H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；
p是0或1；
s是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3、4或5；
X和X1独立地是OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H、任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基的取代基取代；并且
B是C(O)NH或NHC(O)，条件是化合物不是4-(联苯-4-基)-3-(1-羧基甲基)环戊烷酰胺基)丁酸、4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸或4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸叔丁酯。
实施方案2.根据实施方案1的化合物，其是式II：
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有实施方案1的定义。
实施方案3.根据实施方案1的化合物，其是式III：
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有实施方案1的定义。
实施方案4.根据实施方案1、2或3的化合物，其是式V，其中：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有实施方案1的定义；
R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基或NRcRd；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、2、3、4或5。
实施方案5.根据实施方案1至4中任意一项的化合物，其是式VI：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有实施方案1的定义；
R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或羟基；并且
q是0、1、2、3、4或5。
实施方案6.根据实施方案1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)pC(O)X1。
实施方案7.根据实施方案6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，X1是NRaRb。
实施方案8.根据实施方案6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，B是NHC(O)。
实施方案9.根据实施方案1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是包含选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单环或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)-OC1-6烷基的取代基取代。
实施方案10.根据实施方案9的化合物或其可药用盐，其中R2是四唑或咪唑，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)-OC1-6烷基的取代基取代。
实施方案11.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4是H。
实施方案12.根据实施方案1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环。
实施方案13.根据实施方案1、5和11至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是C(O)X1或(CH2)s-杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代。
实施方案14.包含根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
实施方案15.组合，该组合包含：根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂，所述的治疗活性剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
实施方案16.抑制需要的个体的中性内肽酶EC3.4.24.11活性的方法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
实施方案17.治疗需要的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病的方法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
实施方案18.实施方案17的方法，其中障碍或疾病选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
实施方案19.根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
实施方案20.根据实施方案1至13中任意一项的化合物或其可药用盐在治疗需要该治疗的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病中的用途。
实施方案21.实施方案20的用途，其中障碍或疾病选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
Claims (21)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R3和R4是H，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环；
n是0或1；
R1每次出现时独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、杂芳基或苯基；其中杂芳基和苯基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基和NRcRd的取代基取代；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；或者两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元杂芳基环，其任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R2是(CH2)pC(O)X1或(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是含有选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代；
R5是H、C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；
p是0或1；
s是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3、4或5；
X和X1独立地是OH、O-C1-6烷基、O-苄基或NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H、任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和羧基的取代基取代的C1-6烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、C(O)O-C1-6烷基和C(O)O-苄基的取代基取代；并且
B是C(O)NH或NHC(O)，条件是化合物不是4-(联苯-4-基)-3-(1-羧基甲基)环戊烷酰胺基)丁酸、4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸或4-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)环戊烷酰胺基)丁酸叔丁酯。
2.权利要求1的化合物，其是式II：
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有权利要求1的定义。
3.权利要求1的化合物，其是式III：
或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X和m具有权利要求1的定义。
4.权利要求1、2或3的化合物，其是式V，其中：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有权利要求1的定义；
R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基、羟基或NRcRd；其中Rc和Rd独立地是H或C1-6烷基；并且
q是0、1、2、3、4或5。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其是式VI：
或其可药用盐，其中R2、R3、R4、R5、X、n具有权利要求1的定义；
R6是卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、C1-6烷氧基或羟基；并且
q是0、1、2、3、4或5。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)pC(O)X1。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，X1是NRaRb。
8.权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R2是CH2C(O)X1，n是0，B是NHC(O)。
9.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是(CH2)s-杂芳基；其中杂芳基是包含选自碳原子和1至5个杂原子的5-10个环成员的单环或二环杂芳基环，并且每个杂原子独立地选自O、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态，并且杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)-OC1-6烷基的取代基取代。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R2是四唑或咪唑，各自任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)-OC1-6烷基的取代基取代。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4是H。
12.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基环。
13.权利要求1、5和11至12中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是C(O)X1或(CH2)s-杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和C(O)O-C1-6烷基的取代基取代。
14.包含权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
15.组合，其包含：权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种治疗活性剂，所述的治疗活性剂选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
16.抑制需要的个体的中性内肽酶EC3.4.24.11活性的方法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
17.治疗需要的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病的方法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中障碍或疾病选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
19.权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
20.权利要求1至13中任意一项的化合物或其可药用盐在治疗需要该治疗的个体的与中性内肽酶EC3.4.24.11活性相关的障碍或疾病中的用途。
21.权利要求20的用途，其中障碍或疾病选自：高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、抵抗性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗塞(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖障碍、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病病症、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道障碍、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2-型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41417110P | 2010-11-16 | 2010-11-16 | |
| US61/414,171 | 2010-11-16 | ||
| PCT/EP2011/070066 WO2012065953A1 (en) | 2010-11-16 | 2011-11-14 | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as nep inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103249715A true CN103249715A (zh) | 2013-08-14 |
Family
ID=45001732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800551969A Pending CN103249715A (zh) | 2010-11-16 | 2011-11-14 | 作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8877815B2 (zh) |
| EP (1) | EP2640689A1 (zh) |
| JP (1) | JP2014507372A (zh) |
| CN (1) | CN103249715A (zh) |
| AR (1) | AR083872A1 (zh) |
| TW (1) | TW201300353A (zh) |
| WO (1) | WO2012065953A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113166085A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-07-23 | 安塔比奥公司 | 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 |
| CN117486968A (zh) * | 2024-01-03 | 2024-02-02 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种类蛇毒肽的制备方法 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11835503B2 (en) | 2009-05-28 | 2023-12-05 | The Cleveland Clinic Foundation | TMA-formation inhibitor treatment for elevated TMA-containing compound diseases |
| US10241093B2 (en) * | 2009-05-28 | 2019-03-26 | The Cleveland Clinic Foundation | Trimethylamine-containing compounds for diagnosis and prediction of disease |
| MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
| SI2956464T1 (en) | 2013-02-14 | 2018-08-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases) |
| JP6301371B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-04-11 | ノバルティス アーゲー | インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体 |
| GB201704476D0 (en) | 2017-03-21 | 2017-05-03 | Antabio Sas | Chemical compounds |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| WO2020064175A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Antabio Sas | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
| EP3628672A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-01 | Antabio SAS | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
| EP3628666A1 (en) * | 2018-09-25 | 2020-04-01 | Antabio SAS | Indane derivatives for use in the treatment of bacterial infection |
| JP2022507958A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-18 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物 |
| EP3887388A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
| TW202333563A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015908A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Propionamide derivative and medicinal use thereof |
| CN1243723C (zh) * | 2001-03-28 | 2006-03-01 | 辉瑞大药厂 | 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物 |
| WO2006086456A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| CN101410370A (zh) * | 2006-03-29 | 2009-04-15 | 诺瓦提斯公司 | 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂 |
| CN101631765A (zh) * | 2007-01-12 | 2010-01-20 | 诺瓦提斯公司 | 用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法 |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
| US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4559332A (en) | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
| DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS6354321A (ja) | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| WO1991011457A1 (en) | 1990-01-24 | 1991-08-08 | Buckley Douglas I | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| JPH0592948A (ja) | 1991-02-06 | 1993-04-16 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途 |
| AU654331B2 (en) | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| AU660930B2 (en) | 1991-06-21 | 1995-07-13 | Novo Nordisk A/S | (S)(+)-2-ethoxy-4-(N-(1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butyl)aminocarbonylmethyl)benzoic acid |
| ATE149483T1 (de) | 1991-07-30 | 1997-03-15 | Ajinomoto Kk | Kristalle von n-(trans-4- isopropylcyclohexylcarbonyl)-d-phenylalanin und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU657793B2 (en) | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| WO1993011782A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
| DE69326321T2 (de) | 1992-10-15 | 2000-01-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka | Neues aminosäurederivat |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| TW313568B (zh) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| JPH08259532A (ja) | 1995-03-24 | 1996-10-08 | Japan Energy Corp | ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩 |
| US5635504A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GT199900147A (es) | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| EP1154987B1 (en) | 1999-02-18 | 2004-04-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenylalaninol derivatives |
| US20020169101A1 (en) | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| US6521607B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-02-18 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N-phenoxy N-phenyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| KR100522344B1 (ko) | 1999-12-06 | 2005-10-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 4-피리미디닐-ｎ-아실-ｌ-페닐알라닌 |
| CN1196682C (zh) | 1999-12-06 | 2005-04-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 4－吡啶基－n－酰基－l－苯丙氨酸 |
| CA2403550A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Hong Liu | Cyclic lactams as inhibitors of a-.beta. protein production |
| WO2001076574A2 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Novartis Ag | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists |
| US6531494B1 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
| KR20030051843A (ko) | 2000-11-17 | 2003-06-25 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 성기능 장애의 치료 |
| US6660756B2 (en) * | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
| WO2004014914A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions |
| DE10254304A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1631260A2 (en) | 2003-02-28 | 2006-03-08 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| ATE402180T1 (de) | 2004-03-26 | 2008-08-15 | Lilly Co Eli | Verbindungen zur behandlung von dyslipidemie |
| UA90269C2 (ru) | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
| US7612088B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-11-03 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic compounds and their use as aldosterone synthase inhibitors |
| AR050251A1 (es) | 2004-05-28 | 2006-10-11 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos heterociclicos con nitrogeno heteroatomico y composicion farmaceutica en base al compuesto |
| TW200612947A (en) | 2004-05-28 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| US7659300B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists |
| CN1695738B (zh) | 2005-04-04 | 2011-09-14 | 广州市施柏医药科技有限公司 | 一种治疗高血压的药物组合物 |
| TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| TW200716634A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| TW200716105A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Imidazole compounds |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| CN101300030A (zh) | 2005-11-08 | 2008-11-05 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质的组合产品 |
| TW200804378A (en) | 2005-12-09 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| JP2009531304A (ja) | 2006-02-28 | 2009-09-03 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | α−４阻害剤化合物を用いて炎症性疾患および自己免疫疾患を治療する方法 |
| WO2007116908A1 (ja) | 2006-04-04 | 2007-10-18 | Taiyo Nippon Sanso Corporation | メタン分離方法、メタン分離装置及びメタン利用システム |
| TW200808812A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| TW200808813A (en) | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| EP1886695A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-02-13 | Speedel Experimenta AG | Pharmaceutical combination of an aldosterone synthase inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist or a cortisol synthesis inhibitor or a corticotropin releasing factor antagonist |
| JP5042311B2 (ja) | 2006-07-20 | 2012-10-03 | ノバルティス アーゲー | Ｃｅｔｐ阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体 |
| BRPI0715938A2 (pt) | 2006-08-25 | 2014-05-20 | Novartis Ag | Derivados de imidazol fundidos para o tratamento de distúrbios mediados por aldosterona sintase e/ou 11-beta-hidroxilase e/ou aromatase |
| AU2007333904A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Novartis Ag | 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
| GB0704379D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-11 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | A Free standing treatment device for a dishwasher |
| GB0704421D0 (en) | 2007-03-08 | 2007-04-18 | Mcintosh John R | The fan watch camera |
| ATE484507T1 (de) | 2007-03-29 | 2010-10-15 | Novartis Ag | Heterocyclische spiroverbindungen |
| CA2677049A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Sionex Corporation | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer |
| WO2009059943A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
| PL2229356T3 (pl) | 2007-12-03 | 2012-03-30 | Novartis Ag | 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic |
| WO2009132452A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Diaryl-cyclylalkyl derivatives as calcium channel blockers |
| US8236821B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-08-07 | Jenrin Discovery, Inc. | Substituted N-phenyl-5-phenyl-pyrazolin-3-yl amides as cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
| EA019511B1 (ru) | 2009-05-28 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
-
2011
- 2011-11-10 US US13/293,560 patent/US8877815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-14 AR ARP110104249A patent/AR083872A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-14 EP EP11785381.2A patent/EP2640689A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-14 JP JP2013539217A patent/JP2014507372A/ja active Pending
- 2011-11-14 CN CN2011800551969A patent/CN103249715A/zh active Pending
- 2011-11-14 WO PCT/EP2011/070066 patent/WO2012065953A1/en active Application Filing
- 2011-11-15 TW TW100141689A patent/TW201300353A/zh unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015908A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Propionamide derivative and medicinal use thereof |
| CN1243723C (zh) * | 2001-03-28 | 2006-03-01 | 辉瑞大药厂 | 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物 |
| WO2006086456A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| CN101410370A (zh) * | 2006-03-29 | 2009-04-15 | 诺瓦提斯公司 | 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂 |
| CN101631765A (zh) * | 2007-01-12 | 2010-01-20 | 诺瓦提斯公司 | 用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GEORGE A. PATANI等: "Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design", 《CHEM. REV.》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113166085A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-07-23 | 安塔比奥公司 | 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 |
| CN113166084A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-07-23 | 安塔比奥公司 | 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 |
| CN113166085B (zh) * | 2018-09-25 | 2024-04-09 | 安塔比奥公司 | 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 |
| CN113166084B (zh) * | 2018-09-25 | 2024-06-04 | 安塔比奥公司 | 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 |
| CN117486968A (zh) * | 2024-01-03 | 2024-02-02 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种类蛇毒肽的制备方法 |
| CN117486968B (zh) * | 2024-01-03 | 2024-03-29 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种类蛇毒肽的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2640689A1 (en) | 2013-09-25 |
| JP2014507372A (ja) | 2014-03-27 |
| TW201300353A (zh) | 2013-01-01 |
| US8877815B2 (en) | 2014-11-04 |
| AR083872A1 (es) | 2013-03-27 |
| US20120122764A1 (en) | 2012-05-17 |
| WO2012065953A1 (en) | 2012-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103249715A (zh) | 作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基环烃基乙酸衍生物 | |
| CN103896796B (zh) | 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物 | |
| CN102666493B (zh) | 作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基甲基氨基乙酸衍生物 | |
| CN102448928B (zh) | 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物 | |
| CN103313708B (zh) | 治疗造影剂诱导的肾病的方法 | |
| AU2011331294B2 (en) | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors | |
| AU2014216424B2 (en) | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors | |
| US11426375B2 (en) | Substituted bisphenyl butanoic ester derivatives as NEP inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130814 |