CN113166085A - 用于治疗细菌感染的茚满衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，其为如式(I)的茚满，或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0003012234390000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、n和p如本文所定义。所述化合物可作为单独的抗生素或与其它抗生素组合用于治疗抗菌感染。

Description

用于治疗细菌感染的茚满衍生物
技术领域
本发明涉及可用于预防或治疗细菌感染的化合物。本发明还提供了这样的化合物本身和包含这样的化合物的药物组合物。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种危及生命的疾病，影响全世界约70,000名患者。CF是白种人群体中最常见的致死性遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因中的突变引起。在欧洲，CF的患病率为每2,000-3,000例活产中有1例，并且在北美，每3,500例活产中约有1例。在英国，大约有9,800人患有CF。
患有CF的个体的器官通常具有显著增厚的分泌物。这反过来又会导致一系列病理学问题。例如，患有CF的个体通常具有受损的纤毛清除，并且这些个体的肺通常被来自早期的细菌定殖和感染。此类细菌包括金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌。铜绿假单胞菌(PA)是患有CF的个体中慢性肺部感染的最常见原因，并且在9％的学龄前儿童、32％的10-15岁儿童和大多数(59％至80％)患有CF的成人中发现PA的慢性感染，导致进行性肺损伤和早期死亡。
随着患有CF的个体的肺被PA定殖，细菌的生长模式改变并且其存活能力提高。在慢性感染中，粘膜和上皮表面上或痰中的PA细菌形成生物膜并产生大量藻酸盐(所谓的粘液表型)，这降低了吞噬作用和抗生素治疗的有效性。这导致常规抗生素疗法无法清除的PA对肺的慢性定殖。
抗生素是广泛的表现出抗菌活性的物质。大量抗生素化合物是已知的，并且已经显示出对宽范围的细菌表现出抗菌活性。然而，目前可用的抗生素不能控制一些细菌感染。这是因为靶细菌已经获得抗生素抗性，例如通过水平基因转移，或者因为发现靶细菌处于其中否则将是高活性的抗生素的功效降低的状态。一种这样的状态是细菌生物膜。
生物膜中的细菌被包封在自身产生的细胞外生物聚合物基质中，所述基质可包括多糖、蛋白质和DNA。生物膜中的细菌通常表现出与相同物种的自由生活细菌不同的性质。这些性质通常包括增加的对抗生素和洗涤剂的抗性以及增加的横向基因转移。例如，生物膜中的细菌通常显示出比其单细胞浮游(自由生活)对应物高至1,000倍的对抗生素攻击的耐受性。抗菌化合物功效的这种限制对于通过免疫缺陷或其他疾病或病症不能充分对抗细菌感染的个体尤其重要。这些个体包括患有囊性纤维化的个体。
定殖有PA的CF患者还显示肺功能更快下降、胸部射线照相评分更快下降、体重增加不良、住院率增加和对抗生素疗法的需求增加。中位生存期降低，死亡率增加(2.6倍死亡风险)。CF中大多数疾病相关的发病率和死亡率是由细菌感染和气道炎症导致的进行性肺病引起的，主要与慢性PA肺部感染的影响和PA生物膜的持久性相关。尽管进行了强化抗生素治疗，但适应性机制如生物膜形成允许PA抵抗免疫和抗生素压力，导致复发性恶化和呼吸衰竭。
致病菌如PA不仅在CF的情况下是重要的。例如，机会致病菌PA还可以引起脓毒性休克，特别是在中性粒细胞减少症患者中，并且可以引起呼吸道、泌尿道、胃肠网络以及皮肤和软组织的感染。PA也是医疗装置如导管、雾化器等的常见定植者。
因此，显然需要用于治疗细菌感染的新的抗生素化合物和组合物以及辅助疗法。
发明内容
本发明人惊奇地发现，式(I)的化合物是铜绿假单胞菌衍生的弹性蛋白酶LasB的有效抑制剂，所述铜绿假单胞菌衍生的弹性蛋白酶LasB在铜绿假单胞菌发病机理和通过生物膜形成的持久性中是重要的。
LasB与细菌性疾病病理学有关，因为分泌的LasB降解许多宿主免疫蛋白并引起组织损伤。LasB，也称为假溶素，被大量分泌到生产生物体的环境中，在那里它能够蛋白水解攻击许多宿主免疫蛋白(例如免疫球蛋白、细胞因子、SP-A、抗微生物肽(例如捕获蛋白2))和组织蛋白(例如弹性蛋白)。没有LasB的哺乳动物同源物。LasB攻击宿主蛋白的能力有助于免疫逃避(例如，避免SP-A介导的吞噬作用、免疫球蛋白的降解、抗微生物肽(例如捕获蛋白2)的降解)，同时促进组织侵袭和长期定殖。因此，抑制LasB更好地使宿主能够应对免疫攻击。
LasB在细菌细胞内也具有重要的内部作用，将核苷二磷酸激酶(NDK)切割成较小的活性形式。NDK的活性形式导致细胞内GTP水平增加，增加藻酸盐的产生。藻酸盐是多糖，其是细胞外生物膜基质的主要组分，并且是群集运动所需的。响应于免疫和抗生素压力，这两种毒力表型与细菌持久性相关。还显示LasB活性上调鼠李糖脂产生，这是生物膜形成/成熟所必需的。因此，LasB的抑制有助于生物膜形成的损害和已建立的生物膜的破坏。这又被认为更好地使目前使用的抗生素能够有效地处理感染。
另外，LasB直接激活白细胞介素-1-β(IL-1β)。IL-1β是一种人类蛋白质，并且是炎症反应的关键引发剂。这种促炎细胞因子是炎症的临床生物标志物，并且在CF患者的急性肺部恶化期间上调。IL-1β由宿主细胞响应于病原体检测而以无活性形式(IL-1β前体)产生，并且通过宿主半胱天冬酶-1水解去除肽部分而活化。最近的研究已经证明铜绿假单胞菌(PA)分泌的弹性蛋白酶LasB也可以切割和激活IL-1β。这种活化是通过在半胱天冬酶-1的替代和不同位点处的切割。因为LasB通过IL-1β前体的水解直接激活IL-1β，因此IL-1β可以被认为是体外和体内PA LasB活性的标志物。本发明人已经认识到LasB激活IL-1β的能力导致LasB抑制剂在治疗炎症和相关病症中的应用。
因此，本发明提供以下方面：
1、化合物，其为如式(I)的茚满，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003012234370000021
其中
·R1选自：
-NHOH、-OH、-OR1a和-OCH2OC(O)R1a，其中R1a选自未取代的C1-C4烷基和苯基；以及
-当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子；
·R2选自H和未取代的C1-C2烷基；
·每个R3基团独立地选自卤素、-OH、-NH2、甲基和-CF3；
·n为0至4之间的整数；
·R4选自H和未取代的C1-C2烷基；
·R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-OR6a和-NR10R6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13中的基团取代；
·p为0或1；
·R5选自-OMe、-OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12和-CF3；以及
·R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基；
条件是式(I)的茚满不是：
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
2、根据方面1所述的化合物，其中，R1选自-OH和-NHOH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子。
3、根据方面1或方面2所述的化合物，其中，R2为H。
4、根据方面1或方面2所述的化合物，其中，R4为H。
5、根据前述方面中任一项所述的化合物，其中，n为0至2之间的整数，并且每个R3基团为卤素，优选氟。
6、根据前述方面中任一项所述的化合物，其中，R5为甲氧基。
7、根据前述方面中任一项所述的化合物，其中，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自–OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
8、根据前述方面中任一项所述的化合物，其中，p为1；并且R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NMe2、-N+(Me)3和-OR6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
9、根据方面1-6中任一项所述的化合物，其中，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-OR6a和-NR10R6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13中的基团取代。
10、根据方面1-6中任一项所述的化合物，其中，R6为被基团-OR6a取代的C2-C4烷氧基，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
11、根据方面1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
12、根据方面1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
13、根据方面1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
14、根据方面1所述的化合物，其中，所述化合物为
2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-甲氧基-5-(4-(三甲基铵基)丁氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
或其药学上可接受的盐。
15、药物组合物，其包括(i)根据前述方面中任一项所述的化合物和(ii)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；并且任选地还包括(iii)抗生素剂；
其中优选地，所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。
16、(i)根据方面1-14中任一项所述的化合物和(ii)抗生素剂的组合；
其中优选地，所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。
17、根据方面1-14中任一项所述的化合物；根据方面15所述的组合物或根据方面16所述的组合在药物中的用途。
18、根据方面1-14中任一项所述的化合物；根据方面15所述的组合物或根据方面16所述的组合在治疗或预防受试者的细菌感染中的用途。
19、根据方面18所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其中，所述细菌感染由芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属、李斯特氏菌属、伯克霍尔德菌属或埃希氏菌属引起。
20、根据方面18或19所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其用于治疗或预防肺炎。
21、根据方面1-14中任一项所述的化合物；根据方面15所述的组合物或根据方面16所述的组合在治疗或预防受试者的炎症中的用途。
22、根据方面21所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其用于治疗或预防受试者的呼吸道炎症。
23、根据方面21或22所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其中，所述炎症由细菌感染引起。
24、根据方面18-23中任一项所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其中，所述受试者患有囊性纤维化。
25、根据方面18-24中任一项所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合，其中，所述受试者患有慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张和/或呼吸机相关肺炎(VAP)。
附图说明
图1显示了在用野生型和ΔlasB突变体PA菌株感染后7天，在肺部感染的小鼠模型中死亡率对比存活和慢性定植对比细菌清除的发生率。结果在实施例8中讨论。
**p<0.01。
图2显示了用野生型和ΔlasB突变体PAO1感染后，在感染后24小时小鼠肺中用和不用本发明化合物处理后，肺中活性IL-1β的定量。结果在实施例10中讨论。
**p<0.001，****p<0.0001。
RU＝相对光单位，与该实验中的IL-1β水平成比例。
图3显示了在感染后24小时时小鼠肺中用和不用本发明化合物处理后，野生型和ΔlasB突变体PAO1的总集落形成单位。结果在实施例10中讨论。
**p<0.01，***p<0.001
具体实施方式
定义
如本文所用，C1-C4烷基为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。C1-C4烷基通常为C1-C3烷基。C1-C4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C3烷基通常为C1-C2烷基。C1-C2烷基为甲基或乙基，通常为甲基。为避免疑义，当存在两个烷基时，所述烷基可以相同或不同。
如本文所用，烷氧基通常为与氧原子连接的所述烷基。因此，C2-C4烷氧基为与氧原子连接的C2-C4烷基。C1-C3烷氧基为与氧原子连接的C1-C3烷基。C2-C4烷氧基的实例包括乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-C3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。通常，C1-C3烷氧基为C1-C2烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。为避免疑义，当存在两个烷氧基时，所述烷氧基可以相同或不同。
如本文所用，卤素通常为氯、氟、溴或碘，并且优选为氯、溴或氟，尤其为氯或氟。
如本文所用，药学上可接受的盐是用药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸和有机酸如草酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、棕榈酸、苯甲酸、乙酸、三苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、1-羟基-2-环烷酸、羟乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙或镁)和锌碱，例如氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，以及有机碱如烷基胺、芳烷基(即芳基取代的烷基，例如苄基)胺和杂环胺。
当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，该化合物可以作为两性离子存在，其中R1为O-，因此留下COO-基团。此类化合物也可以药学上可接受的盐的形式提供。合适的盐包括用药学上可接受的酸形成的盐，其为COO-基团提供质子，并提供抗衡离子以平衡季氮原子上的正电荷。合适的药学上可接受的酸包括盐酸、磺酸(包括甲磺酸和甲苯磺酸)、抗坏血酸和柠檬酸。优选盐酸和磺酸，特别是盐酸。或者，两性离子可以与如上所述的药学上可接受的碱组合，例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物。
在式(I)中，立体化学不受限制。特别地，含有一个或多个立体中心(例如一个或多个手性中心)的式(I)的化合物可以以对映异构体或非对映异构体纯的形式或以异构体混合物的形式使用。此外，为避免疑义，本发明的化合物可以以任何互变异构形式使用。通常，本文所述的药剂或物质含有至少50％，优选至少60％、75％、90％或95％的对映异构体或非对映异构体纯的根据式(I)的化合物。因此，化合物优选基本上是光学纯的。
为避免疑义，术语“茚满基衍生物”和“茚满衍生物”可互换使用，并且除非另有说明，否则是指本发明的化合物，例如式(I)的化合物。
本发明的化合物
通常，R1选自OH、NHOH和OR1a，例如选自OH和OR1a，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子。R1a通常为未取代的C1-C4烷基，诸如未取代的C1-C2烷基。更优选地，R1a为甲基或叔丁基。
更优选地，R1为OH或NHOH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子。还更优选地，R1为OH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子。
通常，R2选自H和甲基。最优选地，R2为H。R4通常为H或甲基。优选地，R4为H。最优选地，R2和R4独立地为H或甲基，最优选地它们都为H。
每个R3基团通常独立地选自卤素、-OH和-NH2。更优选地，每个R3基团独立地选自卤素(例如氟或氯)和-OH。还更优选地，每个R3基团为卤素，最优选地为氟。通常，n为0至2之间的整数；更优选n为0或1；最优选地，n为0。优选地，当存在多于一个R3基团时，每个R3是相同的。例如，在一些优选的化合物中，n为0；或n为1或2且每个R3独立地选自卤素和-OH。在一些更优选的化合物中，n为0；或者n为1或2，优选地为2，并且每个R3独立地为卤素，优选地为氟。
优选地，在式(I)中，R1选自OH和NHOH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得存在COO-基团并且所述化合物形成两性离子；R2选自H和甲基；每个R3基团独立地选自卤素(例如氟或氯)；和-OH；n为0至2之间的整数，并且R4为H。
更优选地，在式(I)中，R1为OH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得存在COO-基团并且所述化合物形成两性离子；R2为H；每个R3基团独立地选自卤素，优选地为氟；n为0至2之间的整数，并且R4为H。
R5优选为甲氧基。
p为0或1，优选地为1。
因此，在一些优选的化合物中，R1为OH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得存在COO-基团并且该化合物形成两性离子；n为0；或者n为1或2，优选地为2，并且每个R3独立地为卤素，优选地为氟；p为0或1且R5(如果存在)为甲氧基。
R6为C2-C4烷氧基，例如乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，优选地为乙氧基或正丙氧基，其各自可以是未取代的或取代的。
通常，R6未被取代或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代。在一个实施例中，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-OR6a和-NR10R6a的基团取代。优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代。最优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代。最优选地，R6为被基团-OR6a取代的C2-C4烷氧基。
在一些优选的化合物中，R6a为C1烷基，所述C1烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13的基团取代；或为C2-C3烷基，所述C2-C3烷基被选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13的基团取代。在其它优选的化合物中，R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基被选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13的基团取代。
R6a通常为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的基团取代。优选地，R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NMe2和-N+Me3的基团取代。更优选地，R6a为C1-C2烷基，所述C1-C2烷基未被取代或被选自OH、-NMe2和-N+Me3的基团取代。
因此，R6优选为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的基团取代。更优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NMe2、-N+Me3和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NMe2、-N+(Me)3和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C2烷基，所述C1-C2烷基被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。最优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NMe2、-N+(Me)3、-O(CH2)-NMe2和-O(CH2)-N+(Me)3的基团取代。
通常，R6在下面标记为1的环位置处键合。如果存在基团R5，则其通常存在于下面标记为2的位置处。
Figure BDA0003012234370000061
因此，式(I)的茚满通常为式(IA)的茚满：
Figure BDA0003012234370000062
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和p如上所定义。
因此，本发明的优选化合物为式(I)或式(IA)的茚满及其药学上可接受的盐，其中：
-R1选自OH、NHOH和OR1a，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得存在COO-基团并且所述化合物形成两性离子；
-R2选自H和甲基；
-每个R3基团独立地选自卤素(例如氟或氯)和-OH；
-n为0至2之间的整数；
-R4为H；
-R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的基团取代；
-p为0或1；
-R5为甲氧基；以及
-R10、R11和R12独立地为H或甲基；
-条件是式(I)的茚满不是：
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
本发明更优选的化合物为式(I)或式(IA)的茚满及其药学上可接受的盐，其中：
-R1为OH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得存在COO-基团并且所述化合物形成两性离子；
-R2为H；
-每个R3基团独立地选自卤素，优选地为氟；
-n为0至2之间的整数；
-R4为H；
-R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NMe2、-N+Me3和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代；最优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NMe2、-N+(Me)3、-O(CH2)-NMe2和-O(CH2)-N+(Me)3的基团取代；
-p为0或1；
-R5为甲氧基；以及
-R10、R11和R12独立地为H或甲基；
-条件是式(I)的茚满不是：
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
本发明进一步优选的化合物为式(I)或(IA)的茚满及其药学上可接受的盐，其中
-R1、R2、R3、R4、R5和n如上所定义；
-p为1；以及
-R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的基团取代；以及
-条件是式(I)的茚满不是：
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
在该实施例中，R6优选为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NMe2、-N+Me3和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NMe2、-N+(Me)3和-OR6a的基团取代，其中R6a为C1-C2烷基，所述C1-C2烷基被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。最优选地，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NMe2、-N+(Me)3、-O(CH2)-NMe2和-O(CH2)-N+(Me)3的基团取代。
本发明进一步优选的化合物为式(I)或(IA)的茚满及其药学上可接受的盐，其中
-R1、R2、R3、R4、R5、n和p如上所定义；以及
-R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-OR6a和-NR10R6a的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13的基团取代。
优选地，在该实施例中，R6为被基团-OR6a取代的C2-C4烷氧基，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的基团取代。更优选地，R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。更优选地，R6a为C1-C2烷基，所述C1-C2烷基被选自-NMe2和-N+(Me)3的基团取代。最优选地，R6a为-O(CH2)-NMe2或-O(CH2)-N+(Me)3。
本发明的优选化合物为：
2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-甲氧基-5-(4-(三甲基铵基)丁氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
及其药学上可接受的盐。
本发明的特别优选的化合物为：
2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；以及
及其药学上可接受的盐。
最优选的化合物为2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯以及这些化合物的药学上可接受的盐。
合成
Figure BDA0003012234370000091
本发明的化合物可以通过任何合适的方法制备。例如，如下文更详细描述的，用强碱(例如六甲基二硅基胺基钠)将市售乙酯(1)去质子化，然后用溴乙酸叔丁酯将阴离子烷基化，得到二酯(2)(Bell,I.M.和Stump,C.A，WO2006/29153；Robinson,R.P等人，生物有机和药物化学快报，1996，1719)。在叔丁酯的存在下，乙酯的碱水解得到(3)。与合适的2-氨基甲基苯并噻唑形成酰胺，然后用TFA处理以除去叔丁酯，得到所需的酸。下面提供了用于形成氨基-甲基苯并噻唑的合适方案的实例。可以通过本领域技术人员已知的技术将酸转化为酯(R1＝OR1a)或其它前药形式(R1＝OCH2OC(O)R1a)。
有许多获得异羟肟酸的方法(对于综述参见Ganeshpurkar,A.等人，当前有机合成，2018，15，154-165)，但非常可靠的程序是使用肽偶联条件将酸与O-(噁烷-2-基)羟胺偶联以得到受保护的异羟肟酸酯，然后用TFA脱保护以产生异羟肟酸(参见例如Ding,C.等人，生物有机和药物化学快报，2017，25，27-37)。
组合物和组合
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。通常，该组合物含有高达85重量％的本发明的化合物。更典型地，其含有高达50重量％的本发明的化合物。优选的药物组合物是无菌和无热原的。此外，当本发明提供的药物组合物含有光学活性的本发明的化合物时，本发明的化合物通常是基本上纯的光学异构体。
本发明的组合物可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含使所述试剂盒能够用于本文所述方法的说明书或关于所述方法可用于哪些受试者的细节。
如上所述，本发明的化合物可用于治疗或预防细菌感染。特别地，它们可用作LasB，特别是铜绿假单胞菌(PA)的LasB的抑制剂。化合物可以单独使用，或者它们可以与抗生素剂一起用于联合治疗，以增强所述抗生素剂的作用。
因此，本发明还提供了一种包括(i)如本文所述的本发明的化合物和(ii)抗生素剂的组合。该组合可以进一步包括一种或多种另外的活性剂。本发明的化合物和抗生素剂可以以单一制剂提供，或者它们可以分开配制。当分开配制时，两种药剂可以同时或分开施用。它们可以以试剂盒的形式提供，任选地与其施用说明书一起提供。
当配制在一起时，两种活性剂可以作为药物组合物提供，所述药物组合物包括(i)如本文所述的本发明的化合物和(ii)另外的抗菌化合物；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。
优选地，所述抗生素剂对假单胞菌属感染是有效的。最优选地，所述抗生素是妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素或左氧氟沙星。更优选地，所述抗生素是妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南或左氧氟沙星。
本发明的化合物或组合可以以各种剂型施用。因此，它们可以口服施用，例如作为片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒。它们也可以肠胃外施用，无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、透皮或通过输注技术。所述化合物或组合也可以作为栓剂施用。优选地，所述化合物或组合可以通过吸入(气溶胶化)或静脉内施用，最优选通过吸入(气溶胶化)施用。
本发明的化合物或组合通常与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制用于施用。例如，固体口服形式可以含有活性化合物和稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂中的无毒和药理学上无活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣方法。
本发明的化合物或组合可以配制为溶液或悬浮液用于吸入(气溶胶化)施用。本发明的化合物或组合可以通过计量吸入器(MDI)或喷雾器如电子或喷射喷雾器施用。或者，本发明的化合物或组合可以配制为粉末状药物用于吸入施用，这样的制剂可以从干粉吸入器(DPI)施用。当配制用于吸入施用时，本发明的化合物或组合可以以颗粒的形式递送，所述颗粒具有1至100μm，优选1至50μm，更优选1至20μm，例如3至10μm，例如4至6μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。当本发明的化合物或组合作为雾化气溶胶递送时，提及粒径定义了气溶胶液滴的MMAD。MMAD可以通过任何合适的技术如激光衍射来测量。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。所述糖浆可含有例如蔗糖或含甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的蔗糖作为载体。
悬浮液和乳液可以含有例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射或吸入的悬浮液或溶液可以含有活性化合物以及药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，并且如果需要，还可以含有适量的盐酸利多卡因。
用于吸入、注射或输注的溶液可以含有例如无菌水作为载体，或者优选它们可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。也可以使用适于通过无针注射(例如经皮)递送的药物组合物。
治疗功效
本发明的化合物、组合物和组合在治疗上是有用的。因此，本发明提供了一种如本文所述的化合物、组合物和组合在药物中的用途。本发明提供了一种如本文所述的化合物在治疗人体或动物体中的用途。为避免疑义，药剂可包括溶剂化物形式的本发明的化合物。
本发明的化合物、组合物和组合可用于治疗或预防细菌感染。因此，本发明提供了一种如本文所述的化合物、组合或组合物在治疗或预防其有需要的受试者的细菌感染的方法中的用途。还提供了一种治疗或预防其有需要的受试者的细菌感染的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的化合物、组合或组合物。还提供了一种如本文所述的化合物、组合或组合物在制备用于治疗或预防受试者的细菌感染的药物中的用途。
本文所述的化合物可用作LasB，特别是铜绿假单胞菌(PA)的LasB的抑制剂。细菌中LasB的抑制防止细菌分泌的LasB水解宿主组织和宿主免疫应答蛋白，从而支持受试者对细菌感染和炎症的自然应答。因此，本文所述的化合物可用作抗菌疗法中(例如在化学疗法方案中)的独立辅助剂。此外，所述化合物可用于抑制生物膜形成和/或破坏生物膜。这种防止生物膜形成或破坏已建立的生物膜的活性有助于抗生素剂根除细菌感染。它还促进宿主自身的免疫系统攻击细菌感染。因此，所述化合物可用作独立的抗菌剂。
或者，本文所述的化合物可以与抗生素剂组合使用以增强抗生素剂的作用。因此，还提供了一种如本文所述的本发明的化合物在通过与抗生素剂共同施用来治疗或预防细菌感染的方法中的用途。还提供了一种治疗或预防其有需要的受试者的细菌感染的方法，该方法包括向所述受试者共同施用有效量的如本文所述的化合物和抗生素剂。还提供了如本文所述的化合物在制备用于通过与抗生素剂共同施用来治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
在一个方面，受试者是哺乳动物，特别是人。然而，它可以是非人类的。优选的非人类动物包括但不限于灵长类动物，例如狨猴或猴，商业养殖动物，例如马、牛、绵羊或猪，以及宠物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、雪貂、沙鼠或仓鼠。受试者可以是能够被细菌感染的任何动物。
本文所述的化合物、组合物和组合可用于治疗抗生素治疗后复发后发生的细菌感染。因此，所述化合物和组合可用于治疗先前已接受针对(同一次)细菌感染的抗生素治疗的患者。
引起感染的细菌可以是表达LasB或其类似物的任何细菌。通常，引起感染的细菌表达LasB。细菌可以例如是可以形成生物膜的任何细菌。细菌可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性的。在优选的实例中，细菌是革兰氏阴性的。细菌可以特别是致病细菌。
所述细菌感染可以由芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属、李斯特氏菌属、埃希氏菌属或伯克霍尔德氏菌属引起。例如，该细菌可以是选自金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌中的一种。
在一个优选的实例中，该细菌可以是选自假单胞菌科的细菌中的一种。例如，该细菌可以选自下属之一：假单胞菌属、氮单胞菌属、固氮丝菌属、嗜氮根瘤菌属、固氮菌属、纤维弧菌属、中嗜杆菌属、根杆菌属、皱纹单胞菌属和蛇形菌属。优选地，细菌是假单胞菌属，特别是当待治疗的病症是肺炎时。细菌可以是机会致病菌。细菌可以选自铜绿假单胞菌、栖稻假单胞菌和变形假单胞菌，并且最优选地，细菌是铜绿假单胞菌(PA)。
本发明的化合物、组合物或组合可用于治疗或预防由上述细菌中的任一种或组合引起的感染和病症。特别地，本发明的化合物或组合可用于治疗或预防肺炎。所述化合物或组合还可用于治疗脓毒性休克、尿路感染和胃肠道、皮肤或软组织感染。
本文所述的化合物、组合物和组合还可用于治疗或预防受试者的炎症。不受理论束缚，据信这种效用是由于所述化合物抑制促炎细胞因子白细胞介素-1-β(IL-1β)活化的活性引起的，例如通过抑制LasB酶(例如PA LasB)的活性以通过在与半胱天冬酶-1不同的位点水解IL-1β前体来活化IL-1β。因此，本文所述的化合物、组合物和组合特别适合于治疗受试者的由IL-1β活化引起或与IL-1β活化相关的炎症。本文所述的化合物、组合物和组合特别适用于治疗或预防受试者的由IL-1β活化引起或与IL-1β活化相关的细菌炎症，特别是当引起感染的细菌表达一种或多种LasB酶或其类似物时。
通常，本文所述的化合物、组合物和组合特别适合于治疗或预防受试者的呼吸道炎症。所述呼吸道炎症可以是呼吸道的任何部分的炎症，特别是下呼吸道的炎症(例如气管、支气管或肺的炎症)。本文所述的化合物特别适合于治疗或预防受试者的肺部炎症。呼吸道炎症(例如肺部炎症)通常由细菌感染引起，特别是由表达一种或多种LasB酶或其类似物的细菌引起的感染引起，如上所述。在一些方面，呼吸道炎症(例如肺部炎症)由假单胞菌科的细菌引起的感染引起，例如铜绿假单胞菌(PA)感染。
本文所述的化合物、组合物和组合可用于治疗或预防其有需要的受试者的炎症。如下文更详细描述的，本文所述的化合物、组合物和组合可用于治疗患有囊性纤维化的患者。本文所述的化合物、组合物和组合还可用于治疗患有与细菌性炎症相关的其他病症的患者，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张和/或呼吸机相关肺炎(VAP)。
所述化合物和组合特别可用于治疗患有囊性纤维化的患者。优选地，本发明的化合物或组合可用于治疗或预防患有囊性纤维化的受试者的肺炎。例如，受试者可具有六种CFTR突变类别中的任一种，和/或可被PA感染或长期定殖。本发明的化合物和组合还可用于治疗中性粒细胞减少症患者。
可以将本发明的化合物或组合施用于受试者，以预防细菌感染的一种或多种症状的发作或复发。这是预防法。在该实施例中，受试者可以是无症状的。受试者通常是已经暴露于细菌的受试者。向这样的受试者施用预防有效量的药剂或制剂。预防有效量是预防细菌感染的一种或多种症状发作的量。
可以将本发明的化合物或组合施用于受试者以治疗细菌感染的一种或多种症状。在该实施例中，受试者通常是有症状的。向这样的受试者施用治疗有效量的药剂或制剂。治疗有效量是有效改善病症的一种或多种症状的量。
将治疗或预防有效量的本发明的化合物施用于受试者。剂量可以根据各种参数，特别是根据所用的化合物；待治疗的受试者的年龄、体重和状况；给药途径；和所需的方案来确定。再次，医师将能够确定任何特定受试者所需的给药途径和剂量。根据特异性抑制剂的活性、待治疗的受试者的年龄、体重和状况、疾病的类型和严重程度以及给药的频率和途径，典型的日剂量为约0.01至100mg/kg，优选约0.1mg/kg至50mg/kg，例如约1至10mg/kg体重。优选地，日剂量水平为5mg至2g。
其他用途
本文所述的化合物的抗菌性质意味着它们还可用于体外治疗细菌感染，即除了治疗人或动物受试者之外。因此，本文还描述了包括式(I)的茚满衍生物或其盐的清洁组合物。所述清洁组合物还可以包括例如洗涤剂、表面活性剂(包括离子和非离子表面活性剂)、稀释剂、漂白剂(包括次氯酸盐如次氯酸钠或次氯酸钙、氯、二氧化氯、过氧化氢或其加合物、过硼酸钠和过碳酸钠)、醇(如乙醇或异丙醇)或消毒剂。通常，所述消毒剂可以选自苄基-4-氯苯酚、戊基苯酚、苯基苯酚、戊二醛、烷基二甲基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基苄基氯化铵、碘、过乙酸和二氧化氯。通常，所述洗涤剂可以是碱性洗涤剂，例如氢氧化钠、偏硅酸钠或碳酸钠，或酸性洗涤剂，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸。
本文还描述了如本文所述的式(I)的茚满衍生物用于体外预防或治疗细菌污染的用途。这种用途可以是用于预防或治疗细菌感染的体外方法，其包括用本发明的化合物或组合治疗物体的步骤。这种用途是非治疗用途，并且可以涉及例如预防或治疗表面(例如留置医疗装置的表面)或临床环境中使用的物体上的细菌污染。表面可以是导管、雾化器、呼吸机或面罩的表面。通常，细菌污染由本文所述的任何细菌引起。优选地，细菌是铜绿假单胞菌。
以下实施例说明了本发明。然而，它们不以任何方式限制本发明。在这方面，重要的是理解实施例部分中使用的特定测定法仅设计用于提供生物活性的指示。有许多测定法可用于测定生物活性，因此任何一种特定测定法中的阴性结果不是决定性的。
实验细节
一般合成方法
如下所述，有两种合成方法来合成本发明的化合物。
方法A、关键中间体(3)的区域特异性合成
Figure BDA0003012234370000121
用强碱(例如六甲基二硅基胺基钠)将市售乙酯(1)去质子化，然后用溴乙酸叔丁酯将阴离子烷基化，得到已知的二酯(2)(Bell,I.M.和Stump,C.A.,WO2006/29153；Robinson,R.P.等人，生物有机和药物化学快报，1996，1719)。在叔丁酯的存在下，乙酯的碱水解得到(3)。与合适的2-氨基甲基苯并噻唑形成酰胺，然后用TFA处理以除去叔丁酯，得到所需的酸。可以通过本领域技术人员已知的技术将酸转化为酯(R1＝R1a)或其它前药形式(R1＝CH2OC(O)R1a)。
该方法可适用于茚满环上的取代基。
Figure BDA0003012234370000131
例如，市售的二醇[4,5-二氟-2-(羟甲基)苯基]甲醇(4)可以用HBr(WO2008/151211)或三溴化磷(US2006/223830)转化为双溴甲基类似物，其可以进一步与丙二酸二乙酯反应，得到茚满(5)，(图式2)。对两种酯进行标准水解，然后进行单脱羧，得到一元酸(WO2006/125511)，其可以酯化得到(6)，其为(1)的二氟类似物。然后使用与应用于(1)相同的方法，得到关键酸(7)，其为中间体(3)的二氟类似物。类似的化学方法可应用于在茚满环上具有不同取代基的相应类似物。
有许多获得异羟肟酸的方法(对于综述参见Ganeshpurkar,A.等人，当前有机合成，2018，15，154-165)，但非常可靠的程序是使用肽偶联条件将酸(64)与O-(噁烷-2-基)羟胺偶联以得到受保护的异羟肟酸酯(65)，然后用TFA脱保护以产生异羟肟酸(66)(参见例如Ding,C.等人，生物有机和药物化学快报，2017，25，27-37)。
方法B、受保护的2-氨基甲基苯并噻唑的合成
Figure BDA0003012234370000132
存在许多构建苯并噻唑的方法(对于综述参见Seth,S；“苯并噻唑类化合物的合成及药物治疗潜力的最新进展综述”，药物化学中的抗炎抗过敏药物，2015，14，98-112)。然而，大多数方法在C2-位提供烷基取代，需要进一步的官能团操作以获得本发明所需的所需氨甲基取代基。在20世纪80年代，Takagi及其同事的开拓性工作导致直接产生官能化甲基的钯催化方法(参见图式3的方程1；Takagi,K.等人，化学快报，1987，16，839-840)。最近，Mutabilis科学家重新发现了这种化学过程，他们调整了该方法以将受保护的氨基甲基引入苯并噻唑核(8)中(参见图式3的方程2；Desroy,N.等人，药物化学杂志，2013，56，1418-1430)。该方法的应用获得了本发明的受保护的2-氨基甲基苯并噻唑。
方法C、受保护的氨基甲基苯并噻唑上的官能团操作
在许多情况下，可以在苯并噻唑形成之前使用标准官能团转化建立苯环上的所需取代基模式。在某些情况下，优选在苯并噻唑形成后进行官能团转化。
Figure BDA0003012234370000141
例如，为了获得苯并噻唑上的酚中间体，一种方法(图式4)是构建具有溴取代基(9)的苯并噻唑，然后使用双(频哪醇合)二硼和催化Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2置换溴化物，得到硼酸酯(10)(对于相关实例，参见Malinger,A.等人，药物化学杂志，2016，59，1078-1101)。硼酸酯氧化成苯酚(11)可以用过氧化氢完成(参见Liu,J.等人，四面体快报，2017，58，1470-1473)。苯酚基团的进一步衍生化可以通过本领域技术人员熟悉的标准烷基化反应实现。
方法D、合成实施例的最终阶段
Figure BDA0003012234370000142
合成的最后阶段通常涉及从(8)酸催化除去BOC基团以显示游离胺(12)，然后通常使用标准肽偶联试剂HATU与类型的酸(3)偶联(对于无数可用的肽偶联试剂的全面综述，参见Valeur，E.和Bradley，M，化学会评论，2008，28，606-631)。最后，用TFA进一步酸处理除去叔丁酯，得到本发明的实施例。
方法E、氨基甲基苯并噻唑和茚满基部分的酰胺偶联后的官能团操作
Figure BDA0003012234370000143
作为该方法的实例，用3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺烷基化N-[(5-羟基-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，除去叔丁氧基羰基保护基团并与酸(3)偶联，可以生成N,N-二甲基氨基丙氧基中间体(15)。然后与烷基化剂如碘甲烷反应生成相应的季铵盐(16)，最后除去叔丁酯显示羧酸，生成含有正电荷和负电荷的两性离子(17)。
应当理解，这些合成途径不是排他性的，并且官能团相互转化在苯基前体阶段、受保护的氨基甲基苯并噻唑阶段和偶联后酰胺阶段是可能的。
实施例
在使用DMSO-d5作为参考标准(2.50ppm)的DMSO-d6溶液(δ，以ppm计)，或在使用氯仿作为参考标准(7.26ppm)的CDCl3溶液中在300、400或500MHz处报告1H NMR谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、bs(加宽的单峰)、bd(加宽的双峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、q(四重峰)。在给定时，以赫兹(Hz)报告耦合常数。
术语“通过制备型hplc(MDAP)纯化”是指在具有XSelect CHS制备型C18柱的安捷伦1260Infinity机器上使用质量定向自动纯化系统纯化化合物，用0.1％FA的水溶液/ACN洗脱并用四极杆LC/MS检测。
缩写
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
Bpin 双(频哪醇合)二硼
CaCl2 氯化钙
Cs2CO3 碳酸铯
cfu 菌落形成单位
cfu 浓缩的
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
CuO 氧化铜
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
Ex 激发
FA 甲酸
FCC 在二氧化硅上的快速柱色谱纯化
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸/盐酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
Km 米氏常数
KOAc 醋酸钾
KOH 氢氧化钾
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
min 分钟
MgSO4 硫酸镁
N2 氮气
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠
Na2SO4 硫酸钠
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
RT 室温
SCX-2 强阳离子交换树脂(二氧化硅-丙磺酸)
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
T3P 丙基膦酸酐
实施例1 2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0003012234370000161
a.N-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000162
在室温下向4-溴-2-碘-苯胺(3g，10.13mmol)和(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.92g，10.13mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加CuO(0.8g，10.13mmol)并将反应混合物用氩气脱气15分钟。然后加入Dppf(280mg，0.50mmol)和Pd2(dba)3(185.4mg，0.20)，并将所得反应混合物用氩气再脱气5分钟。将反应混合物在密封管中在60℃搅拌3h，然后通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤垫。将滤液用水(2×30mL)洗涤并在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱纯化，用22％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到黄色固体(5g，72％)。M/z 343(M+H)+。
b.N-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000163
在室温下向N-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.80mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.44g，5.70mmol)在1,4-二氧六环(15mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(745mg，7.60mmol)并将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后加入PdCl2(dppf).DCM(155mg，0.190mmol)并将反应混合物用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中搅拌回流12小时，然后通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液用水(2×30mL)洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色固体(1.5g，粗品)。M/z 391.2(M+H)+。
c.N-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000164
在0℃下向N-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.84mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加1NNaOH(3.84mL g，3.84mmol)并搅拌10分钟。然后在0℃加入H2O2(30％在H2O中，0.21mL，8.84mmol)并将反应混合物搅拌至室温1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)之间分配。将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化，用40％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到白色固体(1.0g，93.4％)。M/z 281.1(M+H)+。
d.N-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000171
在室温下向N-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(222mg，1.60mmol)、3-溴丙-1-醇(224mg，1.60mmol)并在80℃下加热2h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用45-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到黄色固体(210mg，58％)。M/z＝338.9(M+H)+。
e.3-[[2-(氨基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]丙-1-醇盐酸盐
Figure BDA0003012234370000172
在室温下向N-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.62mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环溶液(2mL)并搅拌3h。将反应混合物蒸发并将所得残余物用乙醚(20mL)研磨，得到灰白色固体(165mg，粗品)。M/z＝238.9(M+H)+。
f.茚满-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003012234370000173
在室温下向2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(20g，123mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌溶液中滴加浓H2SO4(10mL，185mmol)，并在80℃下搅拌16h。将反应混合物蒸发以得到残余物。将残余物溶于水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，蒸发，得到浅棕色液体(20g，92％)。M/z 177.1(M+H)+。
g.2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)茚满-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003012234370000174
在-78℃在氩气下向2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(5g，28.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入NaHMDS(21mL，42.5mmol，2M在THF中)并在-78℃搅拌1h。然后在-78℃滴加2-溴乙酸叔丁酯溶液(6.4mL，42.5mmol)的THF(30mL)溶液15分钟，并在相同温度下搅拌2h。将反应混合物在-78℃下用饱和氯化铵溶液(50mL)猝灭，并在室温下搅拌30分钟。将有机层分离，将水层用EtOAc(2×100mL)萃取，并将合并的有机层蒸发，得到粗化合物。将粗化合物在-78℃下用正戊烷(50mL)研磨并在相同温度下搅拌15分钟。将所得固体过滤并在真空下干燥，得到灰白色固体(3.7g，45％)。M/z＝313.0(M+Na)+。
h.2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)茚满-2-甲酸
Figure BDA0003012234370000175
在室温下向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(430g，1.48mol)在THF(2.15L)和乙醇(2.15L)中的搅拌溶液中滴加0.5M LiOH.H2O(6.8L，2.96mol)并在相同温度下搅拌2h。将反应混合物蒸发以得到残余物，并将残余物用H2O(1L)稀释并用乙醚萃取。将水层用1N HCl酸化至pH 3-4。将所得沉淀过滤，用水、正戊烷洗涤并在真空下干燥，得到白色固体(254.5g，62％)。M/z 275.2(M-H)-。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.4(1H,bs),7.18-7.10(4H,m),3.39(2H,d,J＝16.2Hz),2.92(2H,d,J＝16.2Hz),2.64(2H,s),1.37(9H,s)。
i.2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000181
在室温下向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(150mg，0.54mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加Et3N(0.2mL，1.62mmol)、EDC.HCl(125mg，0.65mmol)、HOBt(74mg，0.54mmol)和3-[[2-(氨基甲基)-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]丙-1-醇盐酸盐(164mg，0.59mmol)并搅拌12h。将反应混合物用冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取并蒸发。将粗品通过硅胶色谱用3-5％MeOH的DCM溶液纯化，得到黄色固体(125mg，46％)。M/z＝497.2(M+H)+。
j.2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下向2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(110mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)并在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物用乙醚(15mL)研磨。将粗化合物通过制备型HPLC[HPLC[SYMMETRY-C8(300*19mm)，7u，流动相：A：0.1％甲酸的H2O溶液，B：MeCN]纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(20mg，20％)。M/z 441.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.12(1H,bs),8.69(1H,t,J＝6Hz),7.79(1H,d,J＝9Hz),7.57(1H,d,J＝2.5Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.13(2H,m),7.06(1H,dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz),4.60(2H,d,J＝6Hz),4.55(1H,t,J＝5Hz),4.08(2H,t,J＝6.5Hz),3.57(2H,td,J＝6Hz,J＝5Hz),3.44(2H,d,J＝16Hz),3.00(2H,d,J＝16Hz),2.73(2H,s),1.89-1.86(2H,m)。
实施例2 2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0003012234370000182
这是以与实施例1类似的方式在步骤-d中使用1-溴丙烷制备的。分离标题化合物，其为白色固体(37mg，38％)。M/z 425.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.14(1H,bs),8.97(1H,bs),7.78(1H,d,J＝9Hz),7.56(1H,d,J＝2.5Hz),7.21-7.20(2H,m),7.14-7.12(2H,m),7.06(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz),4.60(2H,d,J＝5.5Hz),3.98(2H,t,J＝6.5Hz),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16Hz),2.70(2H,s),1.77-1.72(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.5Hz)。
实施例3 2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0003012234370000183
a.4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺
Figure BDA0003012234370000191
在室温下向5-甲氧基-2-硝基苯胺(100g，595mmol)在乙腈(2.5L)中的搅拌溶液中逐份添加NBS(106g，595mmol)。将混合物冷却至0℃并经30分钟滴加TFA(46mL，595mmol)并在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(1L)稀释，并用1N NaOH将pH调节至约8。将所得沉淀过滤，用水(500mL)洗涤并在真空下干燥，得到黄色固体(105g，72％)。M/z 247(M+H)+。
b.1-溴-4-碘-2-甲氧基-5-硝基苯
Figure BDA0003012234370000192
在-10℃向4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(50g，203mmol)在乙腈(750mL)中的搅拌溶液中滴加浓H2SO4(24mL，457mmol)。然后在-10℃下滴加NaNO2(28g，406mmol)的水(175mL)溶液15分钟，并在相同温度下搅拌30分钟。之后，在-10℃下滴加KI溶液(135g，813mmol)的水(175mL)溶液20分钟，并在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用焦亚硫酸钠溶液(309g，1.62mmol)在水(1.6L)中的溶液在-10℃至0℃淬灭1h。然后加入水(1L)并在室温下搅拌30分钟。将所得沉淀过滤，用水(1L)洗涤并在真空下干燥，得到黄色固体(60g，82％)。M/z357.8(M+H)+。
c.5-溴-2-碘-4-甲氧基苯胺
Figure BDA0003012234370000193
在室温下向1-溴-4-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(106g，296mmol)在EtOH：H2O(800mL：200mL)中的搅拌溶液中添加Fe(49.7g，890mmol)、NH4Cl(80g，1.48mmol)且在90℃下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至60℃，加入额外量的Fe(33g，593mmol)、NH4Cl(80g，1.48mmol)并在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过纤毛垫过滤，用甲醇(1L)洗涤垫并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物用冷水(1L)稀释，并用1N NaOH将pH调节至约8。将所得沉淀过滤并在真空下干燥，得到浅棕色固体(90g，92％)。M/z 327.8(M+H)+。
d.N-[(5-溴-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000194
向5-溴-2-碘-4-甲氧基苯胺(50g，152mmol)在乙腈(560mL)中的搅拌溶液中添加(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(35g，183mmol)、CaO(17g，305mmol)并用氩气脱气20分钟。然后加入Pd2(dba)3(14g，15.2mmol)、dppf(25.4g，15.8mmol)并用氩气再吹扫5分钟，并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(300mL)洗涤垫。将滤液用水洗涤并蒸发，得到粗化合物。将粗化合物溶于乙腈(200mL)中，静置1小时，沉淀出固体。将所得固体过滤，用乙腈(50mL)洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体(34g，60％)。M/z 372.9(M+H)+。
e.N-[[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000201
向((5-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5g，13.44mmol)在二氧六环(100mL)中的搅拌溶液中添加BPin(6.8g，26.8mmol)、KOAc(4.6g，47.0mmol)并用氩气吹扫15分钟。然后加入Pd2Cl2(dppf).DCM(1.1g，1.34mmol)并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在100℃加热16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤垫。将滤液用水、盐水洗涤并蒸发，得到白色固体(12g，粗品)。M/z 339(M+H)+。
f.N-[(5-羟基-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000202
在0℃下向N-[[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(12g，35.5mmol)在THF(180mL)中的搅拌溶液中添加1N NaOH(35mL，35.5mmol)、30％H2O2(6.2mL，81.6mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用水、盐水洗涤并蒸发，得到粗化合物。将粗化合物在硅胶上进行色谱分离，用30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到灰白色固体(2.5g，54％)。M/z 311.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.50(1H,s),7.25(1H,s),5.76(1H,s),5.30(1H,s),4.68(2H,d,J＝5.5Hz),3.97(3H,s),1.54(9H,s)。M/z 311.0(M+H)+。
g.N-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000203
在室温下向N-[(5-羟基-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(1g，7.25mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(355mg，2.90mmol)且在80℃下加热4h。将反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发，得到浅棕色液体(1g，粗品)。M/z 395.8(M+H)+。
h.3-[[2-(氨基甲基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003012234370000204
在室温下向N-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1g，2.53mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环(6mL)溶液并搅拌6h。将反应混合物蒸发，并将所得残余物用乙醚(25mL)研磨，得到浅黄色固体(0.92g，粗品)。M/z 296.2(M+H)+。
i.2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000211
向3-[[2-(氨基甲基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]氧基]-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(450mg，1.52mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加Et3N(1.1mL，7.62mmol)并搅拌10分钟。然后在室温下加入2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(463mg，1.67mmol)、EDC.HCl(440mg，2.28mmol)和HOBt(210mg，1.52mmol)并搅拌16h。将反应混合物用冷水(30mL)稀释且用EtOAc(2×40mL)萃取且蒸发以得到粗化合物。将粗品在硅胶上进行色谱分离，用10-12％MeOH的DCM溶液洗脱，得到黄色固体(310mg，56％)。M/z 554.2(M+H)+。
j.2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下向2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)并在室温下搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物用乙醚(15mL)研磨。将粗化合物通过制备型HPLC[YMC-TRIART(150×25mm)，10u，流动相：A：0.1％甲酸的H2O溶液，B：MeCN]纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(32mg，30％)。M/z 498.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.00(1H,bs),7.55(1H,s),7.43(1H,s),7.21-7.20(2H,m),7.14-7.12(2H,m),4.60(2H,d,J＝6Hz),4.04(2H,t,J＝6.5Hz),3.81(3H,s),3.45(2H,d,J＝16Hz),2.98(2H,d,J＝16Hz),2.69(2H,s),2.40(2H,t,J＝7Hz),2.17(6H,s),1.91-1.85(2H,m)。
实施例4 2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0003012234370000212
a.3-[[2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]氧基]丙基-三甲基-碘化铵
Figure BDA0003012234370000213
在0℃下向2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入MeI(1mL)并在室温下搅拌16h。将混合物蒸发，并将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用15-20％7M NH3/MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅黄色固体(100mg，49％)。M/z 568.3(M)+。
b.2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
在0℃下，将3-[[2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]氧基]丙基-三甲基-碘化铵(90mg，0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(1.5mL)处理，并在室温下搅拌4h。将混合物蒸发并将残余物用乙醚(10mL)研磨。将粗化合物通过制备型HPLC[X-BRIDGE-C18(150*30)，5u，流动相：A：0.1％甲酸的H2O溶液，B：MeCN]纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(8.2mg，10％)。M/z 512.3(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):12.27(1H,bs),7.64(1H,s),7.53(1H,s),7.17-7.15(2H,m),7.11-7.09(2H,m),4.61(2H,d,J＝5.5Hz),4.12(2H,t,J＝6Hz),3.82(3H,s),3.51-3.49(2H,m),3.40(2H,d,J＝16Hz),3.10(9H,s),2.90(2H,d,J＝16Hz),2.40(2H,s),2.24-2.21(2H,m)。
实施例5 2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0003012234370000221
c.N-[[5-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000222
在室温下，向N-[(5-羟基-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.93mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入Cs2CO3(692mg，2.12mmol)和1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(304mg，2.12mmol)。将混合物在70℃加热16h，然后通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(15mL)洗涤垫。将滤液浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到灰白色固体(250mg，32％)。M/z 417.1(M+H)+。
d.N-[[5-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000223
在0℃下，向((5-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.60mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(293mg，0.90mmol)和二甲胺(2mL，2M在THF中)。将混合物在90℃下在密封管中加热20h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(15mL)洗涤垫。将滤液浓缩并将残余物在硅胶上进行色谱分离，用10％-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅黄色固体(210mg，84％)。M/z 426.2(M+H)+。
e.2-(2-((2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003012234370000231
在室温下，向((5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)的二氧六环(4mL)溶液中加入4M HCl的二氧六环(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌4h并在减压下浓缩。将残余物用乙醚(10mL)研磨，得到灰白色固体(180mg，粗品)。M/z 326.1(M+H)+。
f.2-[2-[[5-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0003012234370000232
向2-(2-((2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(300mg，0.92mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加Et3N(0.4mL，2.76mmol)并搅拌10分钟。然后在室温下加入2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(280mg，1.01mmol)和T3P(0.9mL，1.38mmol)并搅拌16h。将反应混合物在水(15mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将有机层蒸发，并将所得粗化合物在硅胶上进行色谱分离，用10％-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体(200mg，38％)。M/z 584.2(M+H)+。
g.2-[2-[[2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]氧基]乙氧基]乙基-三甲基-铵
Figure BDA0003012234370000233
在0℃下，向2-(2-(((5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入MeI(1mL)并在室温搅拌8h。将混合物蒸发并将残余物通过制备型TLC纯化，用10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体(60mg，30％)。M/z 598.1(M)+。
h.2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
在0℃下，将2-(2-((2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰氨基)甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)氧基)乙氧基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵(120mg，0.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(1mL)处理，并在室温下搅拌4h。将混合物蒸发并将残余物用乙醚(10mL)研磨。将粗化合物通过制备型HPLC[X-BRIDGE-C18(150*30)，5u，流动相：A：0.1％甲酸的H2O溶液，B：MeCN]纯化并冷冻干燥，得到标题产物，其为灰白色固体(46mg，43％)。M/z 542.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.85(1H,bs),7.58(1H,s),7.49(1H,s),7.20-7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),4.60(2H,d,J＝5.0Hz),4.20(2H,t,J＝4Hz),3.94(2H,bs),3.85(2H,t,J＝4Hz),3.82(3H,s),3.53(2H,t,J＝4.5Hz),3.43(2H,d,J＝16Hz),3.10(9H,s),2.96(2H,d,J＝16Hz),2.62(2H,s)。
实施例6 2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0003012234370000241
a.4,5-二氟邻苯二甲酸二甲酯
Figure BDA0003012234370000242
向冰冷却的4,5-二氟邻苯二甲酸(11.9g，58.9mmol)的MeOH(250mL)溶液中加入浓H2SO4(40mL，0.75mol)，保持温度<20℃。将混合物在65℃下搅拌4h。将冷却的反应混合物真空浓缩，然后将残余物小心地加入EtOAc和NaHCO3水溶液中。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(12.98g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H,t,J＝8.7Hz),3.91(6H,s)。
b.(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二甲醇
Figure BDA0003012234370000243
经30分钟向氢化铝锂(1M于THF中，226mL，0.226mol)的冰冷溶液中添加4,5-二氟邻苯二甲酸二甲酯(12.98g，56.4mmol)在THF(100mL)中的溶液，保持温度低于12℃。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后小心地依次加入水(8.5mL)、15％NaHCO3水溶液(8.5mL)和水(26mL)，保持温度低于15℃。加入硅藻土并将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤，用更多的THF洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(9.52g，97％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.36(2H,t,J＝10.1Hz),5.29(2H,t,J＝5.5Hz),4.47(4H,d,J＝5.4Hz)。
c.1,2-双(溴甲基)-4,5-二氟苯
Figure BDA0003012234370000244
将(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二甲醇(9.52g，54.7mmol)和48％氢溴酸(68.5mL)的混合物在110℃下搅拌1h。将冷却的反应混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。将水相用Et2O萃取，并将合并的有机萃取物用水洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。FCC(1-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(15.2g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.20(2H,t,J＝9.1Hz),4.55(4H,s)。
d.5,6-二氟-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二甲酸二乙酯
Figure BDA0003012234370000251
经15分钟将氢化钠(60％于油中，4.46g，112mmol)添加到1,2-双(溴甲基)-4,5-二氟苯(15.2g，50.7mmol)和丙二酸二乙酯(9.74g，60.8mmol)在THF(200mL)中的混合物中，保持温度低于20℃。将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入饱和氯化铵。将混合物真空浓缩，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。FCC(5-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(9.95g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ6.97(2H,t,J＝8.7Hz),4.21(4H,q,J＝7.1Hz),3.52(4H,s),1.26(6H,t,J＝7.1Hz)。
e.5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸
Figure BDA0003012234370000252
向5,6-二氟-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二甲酸二乙酯(9.94g，33.3mmol)在二氧六环(130mL)中的溶液中加入水(130mL)和浓HCl(140mL)。将混合物回流23小时。将冷却的反应混合物用水稀释并用Et2O(×3)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为无色固体(6.6g，定量)。M/z 197(M-H)-。
f.5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003012234370000253
向冰冷却的5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(6.6g，33.3mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入浓H2SO4(40mL，0.75mol)，保持温度<20℃。将混合物在65℃下搅拌1h。将冷却的反应混合物真空浓缩，然后将残余物小心地加入EtOAc和NaHCO3水溶液中。将水相用更多的EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。FCC(5-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(5.97g，84％)。1HNMR(CDCl3)δ6.98(2H,t,J＝8.8Hz),3.73(3H,s),3.39(1H,m),3.24-3.12(4H,m)。
g.2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003012234370000254
经15分钟向冷却至-78℃的5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(5.97g，28.2mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入双(三甲基硅基)氨基钠(1M在THF中，42.2mL，42.2mol)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后经10分钟加入溴乙酸叔丁酯(8.24g，42.2mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在1小时内温热至-10℃。加入饱和氯化铵，并将混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。FCC(5-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，其为黄色胶状物(8.78g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ6.96(2H,t,J＝8.9Hz),3.72(3H,s),3.47(2H,d,J＝16.2Hz),2.90(2H,d,J＝16.2Hz),2.71(2H,s),1.42(9H,s)。
h.2-[(叔丁氧基)羰基]-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸
Figure BDA0003012234370000261
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(0.834g，2.56mmol)在THF(25mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.5M于水中，10.2mL，5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后真空浓缩。将残余溶液用EtOAc分层并通过加入6M HCl酸化。将水相用更多的EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。FCC(2-6％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，其为奶油色固体(0.59g，74％)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.47(1H,bs),7.26(2H,t,J＝9.2Hz),3.33(2H,d,J＝16.4Hz),2.91(2H,d,J＝16.4Hz),2.67(2H,s),1.37(9H,s)。M/z311(M-H)-。
i.2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
这是以与实施例5类似的方式在步骤-d中使用2-[(叔丁氧基)羰基]-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸来制备的。分离标题化合物，其为橙色固体(58.5mg)。M/z 578.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.05(1H,bs),7.60(1H,s),7.61(1H,s),7.22-7.21(1H,m),7.17-7.14(1H,m),4.62(2H,d,J＝6Hz),4.21(2H,m),3.93(2H,m),3.87(2H,s),3.82(3H,s),3.58(2H,m),3.36(2H,m),3.10(9H,s),2.89-2.81(2H,m),2.32(2H,m)。
实施例7 2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0003012234370000262
这是以与实施例5类似的方式在步骤-a中使用2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐且在步骤-d中使用2-[(叔丁氧基)羰基]-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸来制备的。分离标题化合物，其为白色固体(13mg，12％)。M/z 534.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.16(1H,bs),7.69(1H,s),7.63(1H,s),7.22-7.21(1H,m),7.17-7.14(1H,m),4.61(2H,m),4.53(2H,m),3.82(5H,m),3.32(2H,m),3.21(9H,s),2.89-2.81(2H,m),2.32(2H,m)。
实施例8：LasB抑制活性测量
在用野生型PA(其表达LasB)和不表达LasB的PA突变形式(ΔLasB PA)感染后的慢性肺部感染大鼠模型中测量肺负荷的实验中已经显示了LasB与PA感染的相关性。可以清楚地看出，在感染后，野生型菌株能够持续至少14天，而LasB缺陷型菌株不能持续超过第5天。还显示了LasB与PA生物膜发育的相关性。通过共聚焦成像和随后的分析(用Comstat软件)研究由PA26野生型和PA26 lasB缺失菌株在3天后形成的生物膜。该研究表明，与野生型菌株相比，由PA26 lasB缺失菌株形成的生物膜的厚度和生物量高度降低，证明了lasB在PA生物膜发育中的重要作用。
LasB与铜绿假单胞菌(PA)感染的相关性在图1中示出，其显示了在肺部感染的小鼠模型中死亡率对比存活的发生率，以及慢性定殖对比细菌清除的发生率。感染的慢性性定义为感染后7天PA肺负荷高于10^3CFU。在该感染模型中，野生型菌株(表达lasB；“野生型RP45”)和同基因lasB缺失菌株(其不表达lasB；“突变体RP45”)引起相似的死亡率(在约40％的感染小鼠中)；然而，与野生型对应物相比，突变菌株的慢性定殖发生率显著更低(野生型的87％对比lasB缺失菌株的43％，Fisher精确检验p<0.01)。该发现显示了LasB在建立慢性定殖中的作用。
因此进行实验(1)以测量本发明的化合物对纯化的铜绿假单胞菌LasB酶的抑制效力，并且还进行实验(2)以测量本发明的化合物抑制LasB催化的弹性蛋白降解的能力。第一种测定法使用商业荧光合成肽和纯化的LasB酶。测量LasB水解动力学，允许测定抑制剂的IC50和Ki；第二种是使用透析的铜绿假单胞菌上清液作为酶源，加上其天然底物弹性蛋白的更具生理学的测定法。这是一种“终点测定”，其确定每种化合物对一个特定时间点的LasB抑制百分比和抑制剂浓度。技术细节描述如下：
测定Ki的荧光测定法
该测定使用市售底物(来自Peptide International的Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-对硝基-苄基-酰胺(激发：340nm，发射：415nm))和来自铜绿假单胞菌的纯化LasB蛋白(由Merck或Charles River Laboratories提供)。以96孔板形式进行测定LasB弹性蛋白酶活性并评估化合物抑制。使用下述方法评估式(I)的所有化合物。
方法：将10至140ng/ml纯化的LasB与250μM Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-对硝基-苄基-酰胺在50mM Tris-HCl pH 7.4、2.5mM CaCl2、0.01％Triton X100中在37℃下孵育。用荧光读板机如Perkin Elmer Envision或类似物在37℃下在30分钟内测量LasB活性(对应于由底物水解诱导的荧光发射)。根据0.0016-200μM(2倍稀释系列)的抑制剂效力，常规评价不同范围的抑制剂浓度，以测定IC 50。
用于从IC50计算Ki的等式为：Ki＝IC50/(1+([S]/Km))，其中[S]＝250μM且Km＝214μM。
测定抑制％的弹性蛋白测定法
弹性蛋白测定法使用来自铜绿假单胞菌PAO1的透析上清液作为酶源，并使用弹性蛋白刚果红作为底物。天然LasB底物弹性蛋白与刚果红染料(弹性蛋白刚果红，ECR)复合。来自培养物上清液的弹性组织离解活性将降解弹性蛋白并将刚果红染料释放到上清液中。这种红色染料释放可以用分光光度计测量。
使用下述方法评估式(I)的所有化合物。
方法：为了测定LasB弹性蛋白酶活性并评估化合物抑制，将铜绿假单胞菌菌株PAO1的过夜培养物在LB培养基中稀释。在达到0.6的OD600nm后，将该培养物稀释并在振荡培养箱中再孵育18-24小时。通过离心回收培养物上清液，并通过0.22μM过滤器过滤。将这些上清液在4℃下在搅拌下透析(过滤分子<20kDa)到50mM Tris-HCl pH 7.4、2.5mM CaCl2溶液中24小时。然后在DMSO(阳性对照)和/或不同浓度的化合物(通常为50至1.56μM)的存在下，将透析的上清液与补充有Triton X100(最终浓度为0.01％)的ECR悬浮液(在补充有1mMCaCl2的100mM Tris-HCl pH 7.4缓冲液中的20mg/mL ECR)体积/体积混合。作为阴性对照，用Tris-HCl溶液(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM CaCl2)替换透析的上清液。然后将混合的反应物在37℃振荡培养箱中孵育过夜。通过离心回收反应上清液，并通过其在495nm处的吸光度(OD495nm)测量刚果红的释放。
使用以下等式确定抑制百分比：
((阳性对照的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值)-(处理的上清液的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值))/(阳性对照的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值)×100。
结果显示在下表中，并且对于两种测定法分为A、B和C。将Ki值分组为A(Ki＝0.00至0.050μM)、B(Ki＝0.05至0.1μM)和C(Ki＝0.1至10.00μM)。类似地，对于弹性蛋白酶水解测定，将值分组为A(>75％抑制)、B(60至75％抑制)和C(10至60％抑制)，均在25μM抑制剂浓度下。(n.d.未测定)。
Figure BDA0003012234370000271
Figure BDA0003012234370000281
实施例9：LasB介导的IL-1β活化的抑制
使用纯化的LasB和报告底物(模拟LasB IL-1β切割位点的FRET肽)，使用酶促体外测定法证明了本发明的化合物抑制LasB介导的IL-1β前体水解为IL-1β的活性。在不同浓度的本发明的化合物的存在下，使用Victor多模式酶标仪(Perkin Elmer)以355nm激发和450nm发射连续监测该FRET肽的水解。使用竞争性抑制剂模型测定本发明的某些化合物(至少2个独立重复)的抑制常数(Ki)。结果显示在下表中。
实施例 Ki(LasB介导的IL-1β前体水解为IL-1β)/μM
4 0.70
6 0.42
实施例10：本发明的化合物的体内功效
进行实验以证明本发明的化合物在治疗铜绿假单胞菌肺部感染的小鼠模型中的功效。
通过鼻内接种PA(PAO1)对小鼠给药，然后在24小时后处死。通过细菌负荷(CFU测定，集落形成单位)和促炎性IL-1β的水平来定量肺中的感染程度。通过具有Dunnett后检验的ANOVA对两个读数进行统计分析。
化合物以两剂量方案(感染后1小时和2小时)以两种不同剂量(10和30mg/kg)静脉内施用。如图2所示，实施例4的化合物以与不能产生LasB的lasB缺失突变体(ΔlasB)相似的水平抑制野生型PA(PA01)感染的小鼠中IL-1β的产生和活化。如图3所示，如CFU水平所确定的，实施例4的化合物将肺部感染程度降低至LasB缺失突变体(ΔlasB)的水平。

Claims (16)

1.化合物，其为如式(I)的茚满，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003012234360000011
其中
·R1选自：
-NHOH、-OH、-OR1a和-OCH2OC(O)R1a，其中R1a选自未取代的C1-C4烷基和苯基；以及
-当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子；
·R2选自H和未取代的C1-C2烷基；
·每个R3基团独立地选自卤素、-OH、-NH2、甲基和-CF3；
·n为0至4之间的整数；
·R4选自H和未取代的C1-C2烷基；
·R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-OR6a和-NR10R6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13中的基团取代；
·p为0或1；
·R5选自-OMe、-OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12和-CF3；以及
·R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基；
条件是式(I)的茚满不是：
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；以及
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1选自-OH和-NHOH，或者当式(I)的化合物含有带正电荷的氮原子时，R1可以是O-，使得所述化合物形成两性离子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，
-R2为H；以及
-R4为H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n为0至2之间的整数，并且每个R3基团为卤素，优选氟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基未被取代或被选自–OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，p为1；并且R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-NR10R11、-N+R10R11R12和-OR6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R6为C2-C4烷氧基，所述C2-C4烷氧基被选自-OR6a和-NR10R6a中的基团取代，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10NR11R12、-NR10N+R11R12R13、-N+R10R11NR12R13、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-C(NR10)NR11R12和-C(N+R10R11)NR12R13中的基团取代，优选R6为被基团-OR6a取代的C2-C4烷氧基，其中R6a为C1-C3烷基，所述C1-C3烷基未被取代或被选自OH、-NR10R11和-N+R10R11R12中的基团取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为
2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((5-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-甲氧基-5-(4-(三甲基铵基)丁氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包括(i)根据前述权利要求中任一项所述的化合物和(ii)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；并且任选地还包括(iii)抗生素剂；
其中优选地，所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。
13.(i)根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和(ii)抗生素剂的组合；
其中优选地，所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物；根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在药物中的用途。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物；根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在治疗或预防受试者的细菌感染中的用途；
其中优选地
-所述细菌感染由芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属、李斯特氏菌属、伯克霍尔德菌属或埃希氏菌属引起；
-所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合用于治疗或预防肺炎；和/或
-所述受试者患有囊性纤维化。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物；根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在治疗或预防受试者的炎症中的用途；
其中优选地：
-所述炎症是呼吸道炎症；
-所述炎症由细菌感染引起；和/或
-所述受试者患有囊性纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张和/或呼吸机相关肺炎(VAP)。
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