CN110914238A - 作为抗生素的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式(I)的作为茚满衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0002283421190000011
其中R1、R2、R3、n、R4、p，q、L、

Description

作为抗生素的化合物
技术领域
本发明涉及为茚满衍生物的化合物。本发明的化合物可用于预防或治疗细菌感染。本发明还提供此类化合物本身、包含此类化合物的药物组合物、以及包含此类化合物的清洁组合物。
背景技术
抗生素是表现出抗菌活性的多种物质。已知有许多抗生素化合物显示出对多种细菌具有抗菌活性。但是，当前可用的抗生素不能控制某些细菌感染。在某些情况下，这是因为目标细菌已经例如通过基因水平转移而获得抗生素抗性。在其他情况下，这是因为目标细菌处于这样的状态：在该状态下原本应该是高活性的抗生素的功效降低了。这样一种状态是细菌生物膜。
生物膜中的细菌被封闭在自生的胞外生物聚合物基质中，该基质可能包括多糖，蛋白质和DNA。生物膜中的细菌通常表现出与相同物种的自由生活的细菌不同的特性。这样的特性通常包括对抗生素和洗涤剂的抗性增加以及基因横向转移增加。例如，生物膜中的细菌对抗生素攻击的耐受性通常比其单细胞浮游(自由生活)对应物高达1000倍。
病原菌通常是抗菌治疗的目标，但由此类细菌形成的生物膜通常很难采用常规治疗方案根除。对于经历免疫缺陷或其他疾病或病症不能充分抵抗细菌感染的个体，这种对抗菌化合物功效的限制尤其重要。这样的个体包括患有囊性纤维化的个体。
囊性纤维化(CF)是一种威胁生命的疾病，在全世界范围内影响着约70,000的患者。CF是高加索人群中最常见的致死性遗传疾病，是由囊性纤维化跨膜转导调控因子(CFTR)基因突变引起的。在欧洲，CF的患病率是每2,000-3,000例活产中有1例，而在北美，每3,500例分娩中约有1例。在英国，大约有9,800人患有CF。
CF个体的器官通常具有明显增稠的分泌物。反过来，这可能导致一系列病理问题。例如，CF个体通常纤毛清除能力受损，并且这种个体的肺通常从小就被细菌定植并感染。这些细菌包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)。铜绿假单胞菌(PA)是CF个体最常见的慢性肺部感染原因，在9％的CF学龄前儿童、32％的10-15岁CF儿童以及大多数CF成年人(59％至80％之间)中发现有PA慢性感染，导致进行性肺损伤和早期死亡。
随着CF个体的肺部被PA定植，细菌的生长方式改变，并且其生存能力提高。在慢性感染中，粘膜和上皮表面或痰液中的PA细菌形成生物膜，并产生大量藻酸盐(所谓的粘液表型)，从而降低吞噬作用和抗生素治疗的效率。这导致PA长期定植肺部，这是传统的抗生素治疗无法清除的。
PA定植的患者显示肺功能下降较快、胸部X光片评分下降较快、体重增加不良、住院率增加、并且对抗生素治疗的需求增加。中位生存期下降，死亡率太高(2.6倍的死亡风险)。在CF中，大多数与疾病相关的发病和死亡是细菌感染和气道炎症引起的进行性肺部疾病所致，主要与慢性PA肺部感染的影响和PA生物膜的持续存在有关。尽管进行了密集的抗生素治疗，但适应性机制(如生物膜形成)仍使PA能够抵抗免疫和抗生素压力，从而导致反复恶化和呼吸衰竭。
病原菌如PA不仅在CF方面具有重要意义。例如，条件致病菌PA还可引起败血性休克，尤其是在中性粒细胞缺乏患者中，并且可能是导致泌尿道、胃肠道网络、以及皮肤和软组织感染的原因。PA也是医疗设备如导管、雾化器等的频繁定植者。
因此，显然需要新的用于治疗细菌感染的抗生素化合物和组合物以及辅助疗法。
发明内容
本发明人惊奇地发现，式(I)化合物是铜绿假单胞菌来源的弹性蛋白酶LasB的有效抑制剂，该弹性蛋白酶LasB在生物膜形成中很重要。
由于分泌的LasB会降解宿主的许多免疫蛋白并引起组织损伤，因此LasB也与细菌性疾病病理有关。LasB，也称为假单胞菌溶菌素(pseudolysin)，被分泌到生产者生物体的环境中，在此LasB可以通过蛋白水解攻击许多宿主免疫蛋白(例如免疫球蛋白、细胞因子、SP-A)和组织蛋白(例如弹性蛋白)。LasB无哺乳动物同系物。LasB攻击宿主蛋白的能力有助于免疫逃避(例如避免SP-A介导的吞噬作用，和降解免疫球蛋白)，同时促进组织入侵和长期定植。因此，抑制LasB使宿主有能力更好地应对免疫攻击。
LasB在细菌细胞将核苷二磷酸激酶(NDK)切割成较小的活性形式时也具有重要的内部作用。NDK的活性形式导致细胞内GTP水平升高，藻酸盐产量增加。藻酸盐是一种多糖，是细胞外生物膜基质的主要成分并且是群集运动所必需的。这两种毒力表型与对免疫和抗生素压力响应的细菌持续存在有关。还显示出LasB活性使鼠李糖脂产量上调，这对于生物膜的形成/成熟是必需的。因此，抑制LasB有助于损害生物膜形成和破坏已建立的生物膜。这又被认为可以更好地使当前使用的抗生素有效地应对感染。
因此，本发明提供根据式(I)的作为茚满衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002283421170000031
其中
οR1选自H、R1a和-CH2OC(O)R1a，其中R1a选自未取代的C1至C4烷基和苯基；
οR2选自H和未取代的C1至C3烷基；
ο每个R3基团独立地选自卤素；-OH；-NH2、甲基和-CF3；
οn是0至4的整数；
οR4选自H和未取代的C1至C3烷基；
οp为0或1；
οq为0或1；
οL选自以下部分：
Figure BDA0002283421170000032
οR5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6；
οR6选自
-H；
-C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、和卤素的1、2或3个基团取代的；以及
-环状基团，该环状基团选自3元至10元碳环和杂环基团、5元至10元杂芳基团、和6元至10元芳香基团，该环状基团是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、卤素、和C1至C4烷基的1或2个取代基取代的；并且C1至C4烷基本身各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；
其中当所述环状基团是包含至少一个氮原子的杂环基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
ο部分-M-Q-选自-CH2-CH2-；-CH2-NH-；和-CH2-O-；
其中来自M和Q之一的氢原子被连接至式(I)的部分
Figure BDA0002283421170000041
的键取代；
前提是当q为0时，部分-M-Q-通过环碳原子键合至式(I)的-NR4-部分；
οr是1或2；
ο
Figure BDA0002283421170000042
是选自C6至C10芳基、5元至14元杂芳基和4元至14元碳环和杂环基团的环状基团，其中当
Figure BDA0002283421170000043
是包含至少一个氮原子的杂环或杂芳基基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
ο每个X独立地选自：
-4元至10元含氮杂环基团，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：-NR10R11；-N+R10R11R12；-NR10C(NR11)NR12R13；-NR10C(N+R11R12)NR13R14；-NR10C(NR11)R12；-C(NR11)R12；卤素、-OH；和C1至C4烷氧基；C1至C4烷基；C2至C4烯基；C2至C4炔基；和-NRX-C1至C4烷基；其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R1的1、2或3个基团取代的2；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
-C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；和被1、2或3个卤素取代基取代的甲氧基；
-卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
-C3至C6碳环基；-O-C3至C6碳环基；和-NRX-C3至C6碳环基；其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12、C1至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基、和-NRX-C1至C4烷基的1或2个基团取代，其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、甲氧基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；
οm是0至3的整数；
ο每个R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基；以及
οRX是H或未取代的C1至C3烷基。
本发明还提供根据式(I)的作为茚满衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，其中
οR1选自H、R1a和-CH2OC(O)R1a，其中R1a选自未取代的C1至C4烷基和苯基；
οR2选自H和未取代的C1至C3烷基；
ο每个R3基团独立地选自卤素；-OH；-NH2、甲基和
-CF3；
οn是0至4的整数；
οR4选自H和未取代的C1至C3烷基；
οp为0或1；
οq为0或1；
οL选自以下部分：
Figure BDA0002283421170000051
οR5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6；
οR6选自
-H；
-C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、和卤素的1、2或3个基团取代的；和
-环状基团，该环状基团选自3元至10元碳环和杂环基团；环状基团是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、卤素、和C1至C4烷基的1或2个取代基取代的，该C1至C4烷基本身各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12、和卤素的1、2或3个基团取代的；其中当所述环状基团是包含至少一个氮原子的杂环基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
ο部分-M-Q-选自-CH2-CH2-、-CH2-NH-、和-CH2-O-；
其中来自M和Q之一的氢原子被连接至式(I)的部分
Figure BDA0002283421170000061
的键取代；
前提是当q为0时，部分-M-Q-通过环碳原子键合至式(I)的-NR4-部分；
οr是1或2；
ο
Figure BDA0002283421170000062
是环状基团，选自C6至C10芳基、5元至10元杂芳基和4元至10元碳环和杂环基团；其中当
Figure BDA0002283421170000063
是包含至少一个氮原子的杂环或杂芳基基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
ο每个X独立地选自：
-4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自未取代的C1至C2烷基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12、和-C(NR11)R12；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
-C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自-OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12、和-C(NR11)R12的1或2个基团取代的；和
-卤素、-OH和甲氧基；
οm是0至3的整数；
ο每个R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基；以及
οRX是H或未取代的C1至C3烷基。
本发明还提供如本文所述的化合物，该化合物用于治疗或预防需要该化合物的对象的细菌感染的方法中。还提供了一种用于治疗或预防对象中细菌感染的方法，该方法包括将有效量的本文所述的化合物给药于所述对象。还提供了如本文所述的化合物在制备用于治疗或预防对象的细菌感染的药物中的用途。
附图说明
图1显示了实施例47中描述的实验结果：在大鼠模型的整个感染时间进程中，肺组织中重新获得的铜绿假单胞菌PA01 WT和PA01ΔlasB负荷(CFU/g肺组织)。
图2显示了实施例47中描述的实验的另外的结果：由铜绿假单胞菌PA26 WT和PA26ΔlasB形成的生物膜的共聚焦图像以及厚度和生物量的测量。
具体实施方式
定义
如本文使用的，C1至C4烷基是含有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。C1至C4烷基通常是C1至C3烷基基团。C1至C4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。C1至C3烷基基团通常是C1至C2烷基基团。C1至C2烷基基团是甲基或乙基，通常是甲基。为了避免疑问，在存在两个烷基基团的情况下，烷基基团可以相同或不同。
如本文使用的，C1至C4烷氧基基团通常为连接至氧原子的所述C1至C4烷基。通常地，C1至C4烷氧基基团是C1至C3烷氧基基团。C1至C4烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。通常地，C1至C3烷氧基基团是C1至C2烷氧基基团，例如甲氧基或乙氧基
基团。为了避免疑问，在存在两个烷氧基基团的情况下，烷氧基可以相同或不同。
如本文使用的，C2至C4烯基基团是含有2至4个碳原子并且具有一个或多个(例如一个或两个，通常一个)双键的直链或支链烯基基团。通常地，C2至C4烯基基团是C2至C3烯基基团。C2至C4烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。为了避免疑问，在存在两个烯基基团的情况下，烯基可以相同或不同。
如本文使用的，C2至C4炔基基团是含有2至4个碳原子并且具有一个或多个(例如一个或两个，通常一个)三键的直链或支链炔基基团。通常地，C2至C4炔基基团是C2至C3炔基基团。C2至C4炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。为了避免疑问，在存在两个炔基基团的情况下，炔基可以相同或不同。
如本文使用的烷基、烯基、炔基或烷氧基基团可以是未取代的或取代的。除非另有说明，取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基基团通常带有一个或多个，例如一个、两个或三个，例如一个或两个，例如一个取代基，所述取代基选自卤素、OH、-NR10R11；-N+R10R11R12；-NR10C(NR11)NR12R13；-NR10C(N+R11R12)NR13R14；NR10C(NR11)R12；和-C(NR11)R12，其中R10、R11、R12、R13和R14如本文所定义。除非另有说明，优选的取代基为-NR10R11和-N+R10R11R12。取代的烷基、烯基、炔基或烷氧基基团上的取代基通常本身未被取代。当存在多于一个的取代基时，这些取代基可以相同或不同。
如本文使用的，卤素通常为氯、氟、溴或碘，并且优选为氯、溴或氟，尤其是氯或氟。
3元至14元碳环基团是含有3至14个碳原子的环状烃。3元至14元碳环基团通常是4元至14元碳环基团。这样的基团的实例包括4元至10元碳环基团和较大的碳环基团，例如12元或13元碳环基团。3元至14元碳环基团通常也是3元至10元碳环基团。3元至10元碳环基团是含有3至10个碳原子的环状烃。碳环基团可以是饱和的或部分不饱和的，但是通常是饱和的。3元至10元的部分不饱和碳环基团是含有3至10个碳原子并且含有1或2个(例如1个)双键的环状烃。
3元至10元碳环基团通常是4元至10元碳环基团。3元至10元碳环基团可以是如本文所定义的稠合双环基团。3元至10元碳环基团可以是饱和4元至6元，优选5元或6元碳环基团。4元至6元饱和碳环基团的实例包括环丁基、环戊基和环己基。
3元至14元杂环基团是在环中含有3至14个选自C、O、N和S的原子的环状基团，包括至少一个杂原子，并且通常为一个或两个杂原子。一个或多个杂原子通常选自O、N和S，最通常选自S和N，尤其是N。3元至14元杂环基团通常是4元至14元杂环基团。这样的基团的实例包括4元至10元杂环基团和较大的碳环基团，例如12元或13元杂环基团，例如[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]噻唑。3元至14元杂环基团可以是与1,3-二氧戊环或1-4-二氧六环基团稠合的9或10元杂芳基团。3元至14元杂环基团通常也是3元至10元杂环基团。3元至10元杂环基团是在环中含有3至10个选自C、O、N和S的原子的环状基团，包括至少一个杂原子，并且通常为一个或两个杂原子。一个或多个杂原子通常选自O、N和S，最通常选自S和N，尤其是N。例如，在杂环基团表示为含氮杂环基团的情况下，该杂环基团包含一个氮原子并且任选地另外一个杂原子选自O、N和S。杂环基团可以是饱和或部分不饱和的。3元至10元的部分不饱和杂环基团是在环中含有3至10个选自C、O、N和S的原子并且含有1或2个(例如1个)双键的环状基团。
3元至10元杂环基团通常是4元至10元杂环基团。4元至10元杂环基团可以是5元或6元单环杂环基团。可供选择地，4元至10元杂环基团可以是9元或10元稠合双环杂环基团(即稠合杂双环基团)。在本文所述的一些化合物中，3元至10元杂环基团是未取代的或如本文所述被取代的4元至6元含氮杂环基团。如本文所定义，优选的4元至6元含氮杂环基团包括氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、哌啶和哌嗪，包括其季铵化衍生物。
5元和6元饱和杂环基团的实例包括哌嗪、哌啶、吗啉、1,3-噁嗪烷、吡咯烷、咪唑啉和噁唑烷，包括其季铵化衍生物，本文所定义。5元和6元部分饱和杂环基团的实例包括四氢吡嗪、四氢吡啶、二氢-1,4-噁嗪、四氢嘧啶、二氢-1,3-噁嗪、二氢吡咯、二氢咪唑和二氢噁唑，包括其季铵化衍生物，如本文所定义。
9元和10元稠合杂双环基团的实例包括：9元稠合杂双环基团，例如二氢吲哚、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b]噻吩、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、2,3-二氢苯并[d]噁唑、2,3-二氢苯并[d]噻唑、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶和4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶，包括其季铵化衍生物，如本文所定义；和10元杂双环基团，例如1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、色满、异色满、硫色满、异硫色满、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1,2,3,4-四氢喹唑啉、1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪、1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噻嗪、4H苯并[d][1,3]二氧杂环己烯和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯，包括其季铵化衍生物。优选地，稠合杂双环基团包含1、2或3个(优选1或2个)氮原子。
为了避免疑问，所提及的杂环基团还包括稠合多环环系统，包括例如其中杂环基团与芳基基团稠合的稠合双环系统。当该杂环基团是这样的稠合杂环基团时，优选的实例是其中5至6元杂环基团稠合与苯基基团稠合的稠环系统。所提及的杂环基团还包括螺环系统，例如7元杂环基团，例如2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷。
如本文使用，C6至C10芳基基团是在环部分中包含6至10个碳原子的取代或未取代的、单环或稠合的多环芳香基团。实例包括单环基团例如苯基以及稠合双环基团例如萘基和茚基。苯基(苯)是优选的。
如本文使用的，5元至14元杂芳基团是在环部分中包含5至14个原子的取代或未取代的单环或稠合多环芳香基团，包括至少一个杂原子，例如1个、2个或3个杂原子，所述杂原子通常选自O、S和N。这样的基团的实例包括5元至10元杂芳基团和较大的碳环基团，例如12元或13元杂环基团，例如[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]噻唑。如本文使用的，5元至10元杂芳基团是在环部分中包含5至10个原子的取代或未取代的单环或稠合的多环芳香基团，包括至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子，所述杂原子通常选自O、S和N。杂芳基团通常是5元或6元杂芳基团或9元或10元杂芳基团。优选地，杂芳基团包含1、2或3个，优选1或2个氮原子。
5元和6元杂芳基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。9元和10元杂芳基团的实例包括：9元杂芳基团，例如吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡嗪，包括其季铵化衍生物；和10元杂芳基，例如喹啉、异喹啉、喹唑啉和喹喔啉。
为了避免疑问，所提及的杂芳基团还包括稠合多环系统，包括例如其中杂芳基团与芳基基团稠合的稠合双环系统。当杂芳基团是这样的稠合杂芳基团时，优选的实例是其中5元至6元杂芳基团与苯基基团稠合的稠环系统。
如本文使用的，稠合双环基团是包含两个在两个原子间共享共同键的环状部分的基团。螺双环基团是包含两个共享共同原子的环状部分的基团。
碳环、杂环、芳基或杂芳基团可以是未取代的或如本文所述被取代的。例如，碳环、杂环、芳基或杂芳基基团可以是未取代的或被1、2或3个(通常1或2个，例如1个)取代基取代的。合适的取代基包括：卤素；OH；-NR10R11；-N+R10R11R12；-NR10C(NR11)NR12R13；-NR10C(N+R11R12)NR13R14；NR10C(NR11)R12；和-C(NR11)R12(其中R10，R11，R12，R13和R14如本文所定义)；未取代的C1至C2烷基；C1至C4烷基，其本身各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；如式(I)所示和本文所定义的X。除非另有说明，否则取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基团上的取代基自身通常未被取代。
本文所述的许多化合物包含含有至少一个氮原子的杂环或杂芳基团。在这样的化合物中，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子。当化合物包含一个或多个单环基团或稠合双环基团的季铵化衍生物时，存在季氮原子。如本文使用的，部分(诸如环状部分)的季铵化衍生物通过使另外的烷基基团与氮原子在部分中键合而形成，使得所述氮原子的化合价从3增加到4，并且该氮原子带正电。
如本文所述，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸)和有机酸(例如草酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸或p-甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括：碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)的碱，例如氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基(即芳基取代的烷基；例如苄基)胺和杂环胺。钠盐、盐酸盐和乙酸盐是优选的，特别是盐酸盐。为了避免疑问，术语“根据式(I)的作为茚满衍生物的化合物或其药学上可接受的盐”包括可以两性离子形式存在的式(I)化合物。这样的化合物是“内盐”，并且可以例如在不存在R1时形成，使得-C(O)OR1部分是-COO-并且化合物中的另一个部分例如本文所定义的基团X或R6带正电。
在式(I)中，立体化学不受限制。特别地，包含一个或多个立体中心(例如一个或多个手性中心)的式(I)化合物可以以对映异构体纯或非对映异构体纯的形式或异构体混合物的形式使用。此外，为了避免疑问，本发明的化合物可以以任何互变异构形式使用。通常，本文所述的试剂或物质包含至少50％、优选至少60％、75％、90％或95％的对映异构体纯或非对映异构体纯的式(I)化合物。因此，该化合物优选基本上是光学纯的。
为了避免疑问，所述术语“茚满基衍生物”和“茚满衍生物”可以互换地使用，并且除非另有说明，否则是指本发明的化合物，例如式(I)的化合物。
本发明的化合物
通常，在式(I)中，R1选自H和R1a。更优选地，R1是H。R1a通常是未取代的C1至C4烷基，例如未取代的C1至C2烷基基团。更优选地，R1a是甲基或叔丁基。
通常地，在式(I)中，R2选自H和未取代的C1至C2烷基。更优选地，R2选自H和甲基。最优选地，R2是H。
在式(I)中，每个R3基团通常独立地选自：卤素；-OH；和-NH2。更优选地，每个R3基团独立地选自氟、氯和-OH，最优选每个R3基团为氟。通常地，n是0至2的整数；更优选n为0或1；最优选n为0。
在式(I)中，R4通常是H或甲基。优选地，R4是H。
优选地，在式(I)中，R1选自H和甲基；R2选自H和甲基；每个R3基团独立地选自卤素、-OH和-NH2，n为0或1，并且R4是H。更优选地，在式(I)中，R1是H、R2是H，n为0，并且R4是H。
通常地，在式(I)中，q为0。通常，p为0。优选地，q为0并且p为0或1。更优选地，q为0并且p为0。
在一种实施方式中，L是部分
Figure BDA0002283421170000111
通常地，R5选自-R6、-C(O)OR6；和-C(O)R6。可供选择地，R5可以选自-R6、-C(O)OR6；和-C(O)NR10R6，其中R10是H或甲基，通常是H。优选地，R5选自-R6和-C(O)OR6。更优选地，R5是-R6。
R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，其是未取代的或由独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；
和
(iii)环状基团，选自3元至10元碳环和杂环基团、5元至10元杂芳基团和6元至10元芳香基团；环状基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自：-OH；-NR10R11；-N+R10R11R12；卤素；和C1至C4烷基，该C1至C4烷基各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的。
R6优选选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，其是未取代的或由独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；
和
(iii)环状基团，选自3元至10元碳环和杂环基团；环状基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：-OH；-NR10R11；-N+R10R11R12；卤素；和C1至C4烷基，该C1至C4烷基各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的。
当R6根据上述选项(ii)时，R6通常是C1至C4烷基，其是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；更优选R6是叔丁基或是未取代的或被选自-OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的1个基团取代的C1至C2烷基基团；再更优选R6是C1至C2烷基基团，其是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1个基团取代的；最优选R6是甲基或乙基，优选甲基。
当R6根据上述选项(iii)时，R6优选是3元至10元碳环或杂环基团或5元至10元杂芳基团；更优选3元至10元杂环基团或5元至10元杂芳基团；再更优选5元至6元杂环基团或5元至6元杂芳基团。当R6根据上述选项(iii)时，R6更通常是3元至10元杂环基团；优选5元至6元杂环基团。当R6是杂芳基团时，优选是含氮杂芳基团，更优选噁二唑基团，例如1,3,4-噁二唑。当R6是杂环基团时，杂环基团优选是饱和的。当R6是杂环基团时，优选是含氮杂环基团。更优选地，当R6是杂环基团时，R6是哌啶或哌嗪，最优选哌啶。
当R6根据上述选项(iii)时，R6通常是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1至C4烷基，该C1至C4烷基基团各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；更优选R6是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独立地是未取代的或被一个基团取代，所述基团选自：-OH；-NR10R11；-N+R10R11R12；再更优选R6是未取代的或被1个或2个甲基取代基取代。
优选地，R6根据上述选项(i)或选项(ii)，更优选地，R6是H(即R6根据上述选项(i))。
在另一种实施方式中，L是部分
Figure BDA0002283421170000131
优选地，r是1。
部分-M-Q-选自-CH2-CH2-、-CH2-NH-和-CH2-O-；其中来自M和Q之一的氢原子被连接至式(I)的部分-(CH2)q-NR4-的键取代。换言之，部分-M-Q-选自
Figure BDA0002283421170000132
Figure BDA0002283421170000133
和
Figure BDA0002283421170000134
其中
Figure BDA0002283421170000135
表示与式(I)的部分-(CH2)q-NR4-的连接点。
当q为0时，式(I)的部分-(CH2)q-NR4-是-NR4-，并且部分-M-Q-与式(I)的部分-(CH2)q-NR4-通过环碳原子键合。换言之，当q为0时，-M-Q-选自
Figure BDA0002283421170000136
和
Figure BDA0002283421170000137
优选地，-M-Q-选自-CH2-CH2-和-CH2-NH-，更优选-CH2-CH2-。再更优选地，-M-Q-选自
Figure BDA0002283421170000138
和
Figure BDA0002283421170000139
更优选
Figure BDA00022834211700001310
最优选地，部分
Figure BDA00022834211700001311
是亚哌啶基或亚吡咯烷基，优选为亚吡咯烷基。
优选地，在式(I)中，L是部分
Figure BDA00022834211700001312
优选地，因此，在式(I)中：
-q为0；
-p为0或1；
-L选自以下部分
Figure BDA00022834211700001313
-R5选自：-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6，优选选自-R6和-C(O)OR6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和
-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；
和
(iii)5元至6元杂环基团或5元至6元杂芳基团，该5元至6元杂环基团或5元至6元杂芳基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独立地是未取代的或被选自-OH、
-NR10R11、-N+R10R11R12的一个基团取代的；并且
-部分
Figure BDA0002283421170000141
选自亚哌啶基或亚吡咯烷基。
更优选地，因此，在式(I)中：
-q为0；
-p为0或1；
-L选自以下部分
Figure BDA0002283421170000142
-R5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6，优选选自-R6和-C(O)OR6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和
-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；
和
(iii)5元至6元杂环基团，该5元至6元杂环基团是未取代的或被1或2个取代基
取代，所述取代基独立地选自C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独
立地是未取代的或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12的一个基团取代的；并且
-部分
Figure BDA0002283421170000143
选自亚哌啶基或亚吡咯烷基。
更优选地，在式(I)中：
-q为0；
-p为0；
-L是部分
Figure BDA0002283421170000151
-R5是R6；并且
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团是未取代的或被1个选自-NR10R11和
-N+R10R11R12的基团取代的；
和
(iii)哌啶和哌嗪，其中每个是未取代的或被1个或2个甲基取代基取代的。
在特别优选的实施方式中，p＝q＝0并且L表示基团-CH2-。
在式(I)中，
Figure BDA0002283421170000152
优选为环状基团，该环状基团选自C6至C10芳基、5元至10元杂芳基、4元至10元碳环和杂环基团、和与1,3-二氧戊环或1-4-二氧六环基团稠合的9元或10元杂芳基团，
Figure BDA0002283421170000153
更优选是环状基团，该环状基团选自C6至C10芳基、5元至10元杂芳基、以及4元至10元碳环和杂环基团。
Figure BDA0002283421170000154
更优选是环状基团，该环状基团选自5元至10元杂芳基和4元至10元碳环和杂环基团。
Figure BDA0002283421170000155
更优选是5元至10元杂芳基团或4元至10元杂环基团。再更优选地，
Figure BDA0002283421170000156
是5元至10元杂芳基团。当
Figure BDA0002283421170000157
是5元至10元杂芳基团时，其优选是9元或10元基团。当
Figure BDA0002283421170000158
为杂环或杂芳基团时，其优选含有1、2或3个，优选为1或2个选自O、N和S的杂原子。当
Figure BDA0002283421170000159
为杂环或杂芳基团时，其优选为含氮基团。当
Figure BDA00022834211700001510
是稠合的杂芳基或杂环基团时，
Figure BDA00022834211700001511
通常通过含杂原子的环与至式(I)的部分-(CH2)p-L-键合。
Figure BDA00022834211700001512
优选包含与本文所定义的5或6元杂环或杂芳基团稠合的苯环。
优选地，
Figure BDA00022834211700001513
选自吡唑、苯、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。更优选地，
Figure BDA00022834211700001514
选自苯、苯并噻唑、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英。再更优选地，
Figure BDA00022834211700001515
选自苯、苯并噻唑、苯并呋喃和吲哚。有时
Figure BDA00022834211700001516
不是苯。甚至更优选地，
Figure BDA00022834211700001517
选自苯并噻唑、苯并呋喃和吲哚。最优选地，
Figure BDA00022834211700001518
是苯并噻唑。
当
Figure BDA00022834211700001519
选自苯并噻唑、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英时，
Figure BDA00022834211700001520
通常如下式所示与式(I)的部分-(CH2)p-L-键合，其中
Figure BDA00022834211700001521
表示与式(I)的部分-(CH2)p-L-的连接点。
Figure BDA0002283421170000161
Figure BDA0002283421170000162
不被基团X取代或被1、2或3个基团X取代。在式(I)中，每个X独立地选自：
(i)4元至10元含氮杂环基团，其是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：-NR10R11；-N+R10R11R12；-NR10C(NR11)NR12R13；-NR10C(N+R11R12)NR13R14；-NR10C(NR11)R12；-C(NR11)R12；卤素、-OH；和C1至C4烷氧基；C1至C4烷基；C2至C4烯基；C2至C4炔基；和-NRX-C1至C4烷基；其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自：–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；和被1、2或3个卤素取代基取代的甲氧基
(iii)卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
(iv)C3至C6碳环基、-O-C3至C6碳环基、和-NRX-C3至C6碳环基，其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12、C1至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基的1或2个基团取代的，其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、甲氧基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；
优选地，每个X独立地选自：
(i)4元至7元含氮杂环基团，该4元至7元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12、和未取代的或取代的C1至C2烷基；其中每个取代的烷基基团被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；和被1、2或3个氟取代基取代的甲氧基；
(iii)卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
(iv)C3至C6碳环基和-O-C3至C6碳环基；其中每个碳环基基团是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C4烷基的1或2个基团取代的，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。
更优选地，在式(I)中，每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1或2个基团取代的；
和
(iii)卤素、-OH和甲氧基；
X优选为碱性基团；即具有能够与质子结合的孤对电子的种类，或质子化形式的这样的种类。烷基化的类似物通常也是合适的。
当X根据选项(i)是4元至10元含氮杂环基团时，X优选是4元至7元含氮杂环基团。X更优选是4元至6元含氮杂环基团或7元含氮杂螺环基团，例如4元至6元含氮杂环基团。优选地，当X根据选项(i)是含氮杂环基团时，X是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12和未取代的或取代的C1至C2烷基，其中每个取代的烷基基团被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代；优选X被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个或两个基团取代。更优选地，X是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12。
因此，当X根据选项(i)时，X优选是4元至7元含氮杂环基团，该4元至7元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12和未取代的或取代的C1至C2烷基；其中每个取代的烷基基团被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代；优选该4元至7元含氮杂环基团被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个或两个基团取代。当X是4元至7元含氮杂环基团时，X优选选自哌嗪、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷和2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷。更优选地，当X根据选项(i)时，X优选是4至7元或4元至6元含氮杂环基团，该4至7元或4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12和未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的C1至C2烷基。更优选地，当X根据选项(i)时，X是4元至6元含氮杂环基团或7元含氮杂螺环基团，例如4元至6元含氮杂环基团，其是未取代的或被选自C1至C2烷基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1或2个取代基取代的，更优选是被-NR10R11或-N+R10R11R12取代的。
再更优选地，当X根据选项(i)时，X是4元至6元含氮杂环基团，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12。当X根据选项(i)时，X最优选被1个取代基取代。当X是4元至6元含氮杂环基团时，X优选选自哌嗪、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷；更优选选自哌嗪、哌啶和吡咯烷；最优选为哌嗪；其中每个是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12；更优选被1个选自甲基、-NH2和-N+Me3的取代基取代。为了避免疑问，取代的含氮杂环基团X可以在环氮原子(例如，哌嗪环可被一个或两个甲基取代，使得X为1-甲基哌嗪或1,1-二甲基哌嗪-1-鎓等)或碳环原子(例如，吡咯烷环可被-NR10R11或-N+R10R11R12基团取代，使得X是吡咯烷-3-胺，N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；或N,N,N-三甲基吡咯烷-3-胺鎓等)上被取代。当X根据选项(ii)时，X优选选自C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或由独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；或X是被1、2或3个氟取代基取代的甲氧基；例如X可以是-OCF3。更优选地，当X根据选项(ii)时，X选自C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基；其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1或2个基团取代的。更优选地，当X根据选项(ii)时，X选自C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基；其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。再更优选地，当X根据选项(ii)时，X选自C2至C3烷氧基、C1至C3烷基、C2至C3烯基、C2至C3炔基和-NRX-C1至C3烷基；其中每个是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代的。在一种实施方式中，X不是-OMe。最优选地，当X根据选项(ii)时，X选自C1至C3烷基、C2至C4烯基和C2至C3炔基，其中每个被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代。
RX通常是H或C1至C2烷基；更优选H或甲基，最优选H。
当X根据选项(iii)时，X优选氯、溴、-OH或甲氧基；优选甲氧基或-OH，更优选-OH。
当X根据选项(iv)时，X优选选自C3至C6碳环基和-O-C3至C6碳环基；其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C4烷基的1或2个基团取代的，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。更优选地，当X根据选项(iv)时，X选自C3至C4碳环基和-O-C3至C4碳环基；其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C2烷基的1或2个基团取代的，该C1至C2烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。最优选地，当X根据选项(iv)时，X选自C4碳环基和-O-C4碳环基并且是未取代的或被选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C2烷基的一个基团取代的，该C1至C2烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。
优选地，X是根据上述选项(i)、(ii)或(iii)。更优选地，X是根据上述选项(i)或(ii)，或X是甲氧基。更优选地，X是根据选项(ii)或是甲氧基，最优选X是根据选项(ii)。
优选地，因此，每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的；
和
(iii)氯、溴、-OH或甲氧基；
当X与氮原子键合时，X还可以有用地是保护基，例如Boc[tBu-OC(O)-]。这样的化合物可用作制备本发明化合物的中间体。
在式(I)中，m通常是0、1或2。m优选为0或1。m更优选为1。
当式(I)的化合物中存在至少一个基团X时，通常该至少一个基团X在与基团
Figure BDA0002283421170000201
与式(I)的部分-(CH2)p-L键合的原子不同的原子上与基团
Figure BDA0002283421170000202
键合。当
Figure BDA0002283421170000203
是由苯基基团与杂环或杂芳环稠合而形成的稠合杂芳基或杂环基团时，优选至少一个基团X通过苯环与
Figure BDA0002283421170000204
连接。例如，当
Figure BDA0002283421170000206
选自苯并噻唑、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英时，至少一个基团X优选在如下所示的1或2位与
Figure BDA0002283421170000209
键合(其中
Figure BDA0002283421170000208
表示
Figure BDA0002283421170000207
与式(I)的部分-(CH2)p-L-的连接点)；基团X更优选在1位与
Figure BDA00022834211700002010
键合。
Figure BDA0002283421170000205
在式(I)中，每个R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基。当被包含在-NR10R11基团中时，R10和R11各自优选为H。当被包含在-N+R10R11R12基团中时，R10、R11和R12各自优选为甲基。当被包含在-NR10C(NR11)NR12R13基团中时，R10、R11R12和R13各自优选为H。当被包含在-NR10C(N+R11R12)NR13R14基团中时，R10、R13和R14各自优选为H，R11和R12优选为甲基。当被包含在NR10C(NR11)R12基团中时，R10优选为H，R12优选为甲基。当被包含在-C(NR11)R12基团中时，R12优选为甲基。
优选地，因此，在式(I)中：
-
Figure BDA0002283421170000211
为苯或为包含至少一个选自仲、叔和季氮原子的氮原子的5元至10元杂芳基团；
-m是来自0、1或2的整数；和
-每个X独立地选自：
(i)4元至7元含氮杂环基团，其是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自：-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12、和未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的C1至C2烷基；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1或2个基团取代的；或X是被1、2或3个氟取代基取代的甲氧基；
(iii)卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
(iv)C3至C4碳环基和-O-C3至C4碳环基；其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C2烷基的1或2个基团取代的，该C1至C2烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。
更优选地，因此，在式(I)中：
-
Figure BDA0002283421170000212
选自吡唑、苯、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；
-m为0、1或2；
-每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被一个取代基取代的，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12；
(ii)C2至C3烷氧基、C1至C3烷基、C2至C3烯基、C2至C3炔基和-NRX-C1至C3烷基，其中每个是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代的；
和
(iii)氯、溴、-OH和甲氧基。
再更优选地，在式(I)中：
-
Figure BDA0002283421170000222
选自苯、苯并噻唑、苯并呋喃和吲哚；
-m是1；
-X独立地选自：
(i)哌嗪、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷，其中每个是未取代的或被选自甲基、-NH2和-N+Me3的一个取代基取代的；
和
(ii)C1至C3烷基、C2至C3烯基和C2至C3炔基，其中每个被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代的；
在一些特别优选的式(I)的化合物中：
-R1选自H和甲基；
-R2选自H和甲基；
-每个R3基团独立地选自卤素、-OH和-NH2；
-n为0或1；
-R4是H；
-q为0；
-p为0或1；
-L选自部分
Figure BDA0002283421170000221
-R5选自-R6、-C(O)OR6、-C(O)NR10R6和-C(O)R6，优选选自-R6和-C(O)OR6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；
和
(iii)5元至6元杂环基团，该5元至6元杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独立地是未取代的或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12的一个基团取代的；
-部分
Figure BDA0002283421170000231
选自亚哌啶基或亚吡咯烷基；和
-A、m X如本文所定义。
优选地，在这些特别优选的化合物中：
-
Figure BDA0002283421170000233
选自吡唑、苯、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；
-m为0、1或2；并且
-每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个取代基取代的；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的；
和
(iii)氯、溴、-OH和甲氧基。
在一些最优选的式(I)的化合物中：
-R1是H；
-R2是H；
-n为0；
-R4是H；
-q为0；
-p为0；
-L是部分
Figure BDA0002283421170000232
-R5是R6；并且
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1个基团取代的；
和
(iii)哌啶和哌嗪，其中每个是未取代的或被1个或2个甲基取代基取代的；
-
Figure BDA0002283421170000241
选自苯、苯并噻唑、苯并呋喃和吲哚；
-m为1；并且
-X独立地选自：
(i)哌嗪、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷，其中每个是未取代的或被一个取代基取代的，所述取代基选自甲基、-NH2和-N+Me3；
和
(ii)C1至C3烷基、C2至C3烯基和C2至C3炔基，其中每个被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代。
在该实施方式中，特别优选L表示-CH2-。
本发明特别优选的化合物是：
2-(2-{[(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(3-异喹啉基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(4-羟苯基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(4-羟苯基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苄基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-溴苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
(2-{[(2S)-1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(三甲基铵基)乙基]氨基甲酰基}乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸酯
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
3-[2-[[[2-(羧甲基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵；
2-[2-[[6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-哌嗪-1-基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
(S)-2-(2-((1-(叔丁氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(4-羟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-酪氨酸；
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-色氨酸；
2-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((喹啉-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(1R*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(1S*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-(3-氨基环丁氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(5,6-二甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
(S)-2-(2-((1-((1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-(5-(2-氨基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；和
2-[2-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
及其药学上可接受的盐。
本发明更特别优选的化合物是：
2-(2-{[(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(3-异喹啉基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(4-羟苯基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(4-羟苯基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苄基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-溴苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
(2-{[(2S)-1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(三甲基铵基)乙基]氨基甲酰基}乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸酯；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
3-[2-[[[2-(羧甲基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵；
2-[2-[[6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-哌嗪-1-基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；和
2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
及其药学上可接受的盐。
根据本发明以及可以根据本文所述的方法合成的进一步优选的化合物包括：
2-[2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1,3-二甲基苯并咪唑-3-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(2-甲基异喹啉-2-鎓-3-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[(3R)-1-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(3S)-1-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(3-羟苯基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(5-羟基-2-吡啶基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；和
2-[2-[1,3-苯并噻唑-2-基甲基(甲基)氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸。
合成
本发明的化合物可以通过任何合适的方法制备。例如，如下文更详细地描述，内酯(2)通常是可商购获得的，或者可以使用本领域技术人员熟悉的技术，例如使用WO 2006/29153中描述的方法来制备。(2)与胺(A)
Figure BDA0002283421170000323
反应得到的产物(3)和(1)，所述产物(3)和(1)可以使用常规技术如柱色谱法进行分离。1中羧酸基团的酯和其他衍生物可以通过本领域熟知的技术制备。
Figure BDA0002283421170000321
方案A
可供选择地，如方案B所示，内酯(2)可以与醇(B)反应以产生产物(4)和(5)。该反应产生较多的异构体(4)和较少的异构体(5)的区域异构体混合物，所述较多的异构体(4)和较少的异构体(5)可通过标准柱色谱或重结晶分离。合适的醇是苄醇或3,4-二甲氧基苄醇。通过本领域技术人员已知的标准酰胺偶联方法使纯酸(4)与胺(C)反应，得到化合物(6)，如方案C所示。随后例如通过氢化(对苄基酯)或三氟乙酸处理(对3,4-二甲氧基苄基酯)除去酯，得到酰胺(1)。
Figure BDA0002283421170000322
Figure BDA0002283421170000331
方案B
如下所述，也可以经由区域特异性合成由可商购获得的组分通过将茚满基衍生物(7)与碱反应，然后烷基化来制备中间体(4)(Bell,I.M.and Stump,C.A.,WO2006/29153；Robinson,R.P.et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1996,1719)；方案C。(8)的碱性水解产生中间体(4)。形成酰胺并任选用例如TFA处理以除去酯，然后得到所需的酸(1)。
Figure BDA0002283421170000332
方案C
中间体(4)与化合物(10)
Figure BDA0002283421170000334
的酰胺化产生所需的酰胺。化合物(10)可以通过本领域技术人员可获得的常规方法制备，或者可以商购获得。
本发明的一些优选化合物是苯并噻唑化合物。取代的苯并噻唑可以按照方案D所示进行合成。该方法特别适用于4-取代的苯并噻唑。
Figure BDA0002283421170000333
方案D
苯胺(9)与Boc保护的硫酰胺甘氨酸衍生物在钯催化下进行环化反应，然后Boc脱保护得到伯胺(11)。形成酰胺并任选用例如TFA处理以除去R1酯，得到相应的羧酸。化合物(9)可以通过本领域技术人员可用的常规方法制备，或者可以商购获得，例如苯胺。对于其中部分-(CH2)p-L-(CH2)q-不是-CH2-的式(I)的化合物，用于苯胺环化反应的试剂是H2N-C(S)-(CH2)p-L-(CH2)q-NR4-Boc。这样的试剂可以通过本领域技术人员可获得的常规方法来制备，或者可以商购获得。
取代的苯并噻唑也可以如方案E所示合成。该方法特别适用于5-或6-取代的苯并噻唑。
Figure BDA0002283421170000341
方案E
中间体(14)可以根据方案D中所示的方法获得，例如以5-溴-2-碘-苯胺(或对于6-取代的苯并噻唑，以4-溴-2-碘-苯胺)开始。对本领域技术人员来说常规的Sonogashira、Stille或Suzuki偶联反应得到(15)、(17)和(19)，所述(15)、(17)和(19)在用TFA任选处理以除去R1酯后得到相应的羧酸(16)、(18)和(20)。在方案E中，RA，RB和RC以及它们所连接的烷基、烯基或炔基部分(例如在(15)至(20)中)对应于式(I)中的基团X。Sonogashira、Stille或Suzuki偶联反应中使用的烷基、烯基或炔基部分可以通过本领域技术人员可获得的常规方法制备，或者可以商购获得。
取代的苯并噻唑也可以使用方案F中所示的方法制备。这些Chan-Lam偶联反应特别适合于合成5-或6-取代的苯并噻唑衍生物。
Figure BDA0002283421170000351
方案F通过形成中间体(14)的硼酸酯类似物，然后水解，获得硼酸(22)。中间体(14)可以根据方案D中所示的方法获得，例如以5-溴-2-碘-苯胺(或对于6-取代的苯并噻唑，以4-溴-2-碘苯胺)开始。与伯胺或仲胺进行Chan-Lam偶联，并任选用TFA处理以除去R1酯，然后提供所需的羧酸(24)。试剂NHRARB可以通过本领域技术人员可获得的常规方法制备，或者可以商购获得。
取代的苯并噻唑也可以使用方案G中所示的方法制备。这些方法对应于以上方案E和F中所示的偶联反应，在肽偶联步骤之前进行。
Figure BDA0002283421170000352
方案G
注意，该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。该方法基于在肽偶联步骤之前在苯并噻唑的5-或6-位引入取代基。按照上述方法D，以5-溴-2-碘-苯胺(或对于6-取代的苯并噻唑，以4-溴-2-碘-苯胺)开始获得中间体(25)。Sonogashira、Buchwald或Suzuki偶联反应分别提供(26)、(27)和(28)。用TFA去除Boc保护得到伯胺(29)、(30)和(31)，它们按照方法D生成羧酸(当R1为H时)(33)、(34)和(35)。
取代的苯并噻唑也可以使用方案H中所示的方法制备。这些方法与在羧酸支架上的Buchwald偶联反应对应。该方法适用于其中R1为H的式(I)化合物。
Figure BDA0002283421170000361
方案H
注意，该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。用TFA处理并除去(14)的叔丁酯后获得5-溴苯并噻唑羧酸中间体(36)，在5-溴苯并噻唑羧酸中间体(36)上进行Buchwald偶联后，获得5-取代的苯并噻唑(37)。
治疗功效
本发明的化合物在治疗上是有用的。因此，本发明提供了用于药物的本文所述的化合物。本发明提供了用于治疗人体或动物体的本文所述的化合物。为了避免疑问，该药剂可以包含溶剂化物形式的本发明化合物。还提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。通常，该组合物包含至多85重量％的本发明化合物。更通常地，该组合物包含至多50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌的且无热原。此外，当本发明提供的药物组合物包含光学活性的本发明化合物时，本发明化合物通常是基本上纯的光学异构体。
本发明的组合物可以以试剂盒的形式提供，该试剂盒包括使该试剂盒能够在本文所述的方法中使用的说明书或关于该方法可以用于哪些对象的细节。
如上所述，本发明的化合物可用于治疗或预防细菌感染。特别地，它们可用作LasB(特别是铜绿假单胞菌(PA)的LasB)的抑制剂。抑制细菌的LasB可以防止细菌分泌的LasB水解宿主组织和宿主免疫反应蛋白，从而支持对象对细菌感染和炎症的自然反应。因此，它们可用作抗菌疗法(例如化疗方案)中的独立辅助剂。此外，所述化合物可用于抑制生物膜形成和/或用于破坏生物膜。防止生物膜形成或破坏已建立的生物膜的这种活性有助于抗生素试剂根除细菌感染。它还可以促进宿主自身的免疫系统攻击细菌感染。因此，所述化合物可以用作独立的抗菌剂，或者可以与抗生素试剂结合使用，以增强抗生素试剂的作用。
因此，本发明还提供了包含(i)本文所述的本发明化合物和(ii)抗生素试剂的组合。本发明的化合物和抗生素试剂可以以单一制剂提供，或者本发明的化合物和抗生素试剂可以分开配制。当分开配制时，两种试剂可以同时或分开给药。它们可以以试剂盒的形式提供，任选地连同其给药说明一起提供。
当一起配制时，两种活性试剂可以作为药物组合物提供，该药物组合物包含(i)本文所述的本发明化合物和(ii)另外的抗菌化合物；和(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。
优选地，抗生素试剂对假单胞菌感染有效。最优选地，抗生素是妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南或左氧氟沙星。
本发明的组合也可用于治疗或预防细菌感染。因此，本发明提供了如本文所述的用于治疗或预防细菌感染的组合。还提供了用于预防或治疗对象细菌感染的方法，该方法包括向所述对象给药有效量的本文所述的组合。还提供了用于制造与抗生素试剂组合用于治疗或预防细菌感染的药物的如本文所述的本发明化合物。还提供了用于制造用于预防或治疗细菌感染的药物的如本文所述的组合。
一方面，对象是哺乳动物，特别是人。但是，它可能不是人类。优选的非人类动物包括但不限于：灵长类动物，例如狨猴或猴；商业饲养的动物，例如马、牛、绵羊或猪；以及宠物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、雪貂、沙鼠或仓鼠。对象可以是能够被细菌感染的任何动物。
本文所述的化合物和组合可用于治疗在抗生素治疗后复发后所发生的细菌感染。因此，所述化合物和组合可以用于治疗先前已经针对细菌感染(相同的细菌感染发作)而接受抗生素治疗的患者。
引起感染的细菌可以是表达LasB或其类似物的任何细菌。通常，引起感染的细菌表达LasB。该细菌可以是例如可以形成生物膜的任何细菌。该细菌可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性的。在优选的情况下，细菌是革兰氏阴性的。细菌尤其可以是病原菌。
细菌感染可能是由芽孢杆菌(Bacillus)、假单胞菌(Pseudomonas)、葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、李斯特菌(Listeria)、埃希氏菌(Escherichia)或伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)引起的。例如，该细菌可以是选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)中的一种。
在一个优选的实例中，细菌可以是选自假单胞菌科(Pseudomonadaceae)细菌的一种。例如，细菌可以选自以下属中的一种：假单胞菌、氮单胞菌(Azomonas)、偶氮单孢菌(Azomonotrichon)、嗜氮根瘤菌(Azorhizophilus)、固氮菌(Azotobacter)、纤维弧菌(Cellvibrio)、中嗜杆菌(Mesophilobacter)、根瘤杆菌(Rhizobacter)、皱纹单胞菌(Rugamonas)和蛇形菌(Serpens)。优选地，细菌是假单胞菌，特别是当待治疗疾病是肺炎时。该细菌可以是条件致病菌。该细菌可以选自铜绿假单胞菌、栖麦假单胞菌(Pseudomonasoryzihabitans)和杀香鱼假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida)，最优选地，该细菌是铜绿假单胞菌(PA)。
本发明的化合物或组合可用于治疗或预防由上述细菌中的任何一种或上述细菌的组合引起的感染和病症。特别地，本发明的化合物或组合可用于治疗或预防肺炎。该化合物或组合还可以用于治疗败血性休克、泌尿道感染和胃肠道、皮肤或软组织感染。
所述化合物和组合在治疗患有囊性纤维化的患者中特别有用。优选地，本发明的化合物或组合可以用于治疗或预防患有囊性纤维化的对象的肺炎。例如，对象可以具有六种CFTR突变类别中的任一种，和/或可以被PA感染或被PA长期定殖。本发明的化合物和组合也可以用于中性粒细胞缺乏患者的治疗。
可以将本发明的化合物或组合给药至对象，以防止细菌感染的一种或多种症状的发作或复发。这是预防措施。在该实施方式中，对象可以是无症状的。该对象通常是已经暴露于细菌的对象。预防有效量的试剂或制剂给药至此类对象。预防有效量是防止细菌感染的一种或多种症状发作的量。
可以将本发明的化合物或组合给药至对象，以治疗细菌感染的一种或多种症状。在该实施方式中，对象通常是有症状的。将治疗有效量的试剂或制剂给药至此类对象。治疗有效量是有效减轻疾病的一种或多种症状的量。
本发明的化合物或组合可以以各种剂型给药。因此，它可以口服给药，例如以片剂、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂口服。本发明的制剂组合物还可经皮下、静脉内、肌内、胸骨内、透皮或通过输注技术胃肠外给药。该化合物或组合也可以作为栓剂给药。优选地，可以通过吸入(雾化)或静脉内给药，最优选地通过吸入(雾化)给药来进行化合物或组合给药。
通常将本发明的化合物或组合配制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。例如，连同活性化合物，固体口服剂型可包含：稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇；结合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮；分解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或乙醇酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂的无毒且无药理活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式(例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包膜过程)制造。
可以将本发明的化合物或组合配制成溶液或悬浮液以用于吸入(雾化)给药。本发明的化合物或组合可以通过定量吸入器(MDI)或雾化器例如电子或射流式雾化器来给药。可供选择地，可以将本发明的化合物或组合配制成粉状药物用于吸入给药，这种制剂可以从干粉吸入器(DPI)中给药。当配制成用于吸入给药时，本发明的化合物或组合可以颗粒的形式递送，所述颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为1至100μm，优选1至50μm，更优选1至20μm，例如3至10μm，例如4至6μm。当本发明的化合物或组合作为雾化的气雾剂递送时，对粒径的参考定义了气雾剂液滴的MMAD。可以通过任何合适的技术例如激光衍射来测量MMAD。
口服液体分散剂可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可包含例如蔗糖、或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮液和乳液可以包含例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。连同活性化合物，用于肌内注射或吸入的悬浮液或溶液可以包含：药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，以及如果需要的话，合适量的盐酸利多卡因。
用于吸入、注射或输注的溶液可以包含例如无菌水作为载体，或者优选地，用于吸入、注射或输注的溶液可以是无菌等渗盐水溶液的形式。也可以使用适于通过无针注射(例如透皮)递送的药物组合物。
将治疗或预防有效量的本发明化合物给药至对象。剂量可以根据各种参数来确定，尤其是根据所使用的化合物、待治疗对象的年龄、待治疗对象的体重、待治疗对象的状况、给药途径和所需的方案来确定。同样，医师将能够确定任何特定对象所需的给药途径和剂量。根据特定抑制剂的活性、待治疗对象的年龄、待治疗对象的体重、待治疗对象的状况、疾病的类型、疾病的严重程度、以及给药的频率和途径，典型的日剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.1mg/kg至50mg/kg体重，例如约1至10mg/kg体重。优选地，每日剂量水平为5mg至2g。
本文所述化合物的抗菌特性意味着它们还可以用于处理体外细菌感染，即不同于治疗人类或动物对象。因此，本发明还提供了包含式(I)的茚满衍生物或其盐的清洁组合物。该洁组合物可进一步包含例如洗涤剂、表面活性剂(包括离子和非离子表面活性剂)、稀释剂、漂白剂(包括次氯酸盐(例如次氯酸钠或次氯酸钙)、氯、二氧化氯、过氧化氢或其加合物、过硼酸钠和过碳酸钠)、醇(例如乙醇或异丙醇)、或消毒剂。通常，消毒剂可以选自苄基-4-氯苯酚、戊基苯酚、苯酚、戊二醛、烷基二甲基苄基氯化铵、烷基二甲基乙基苄基氯化铵、碘、过氧乙酸和二氧化氯。通常，洗涤剂可以是碱性洗涤剂(例如氢氧化钠、偏硅酸钠或碳酸钠)或酸性洗涤剂(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸)。
本发明进一步提供了本文所述的式(I)的茚满衍生物在预防或处理体外细菌污染中的用途。这种用途可以是用于预防或处理细菌感染的体外方法，该方法包括用本发明的化合物或组合物处理物体的步骤。这样的用途是非治疗用途，并且可以涉及例如预防或处理表面(例如，留置医疗设备的表面)或临床环境中使用的物体上的细菌污染。该表面可以是导管、雾化器、呼吸机或面罩的表面。通常，细菌污染是由本文所述的任何细菌引起的。优选地，该细菌是铜绿假单胞菌。
下列实施例说明本发明。但是，实施例不以任何方式限制本发明。在这方面，重要的是要理解，在实施例部分中使用的特定测定仅设计为提供生物学活性的指示。有许多测定法可用于确定生物学活性，因此任何一种特定测定法中的阴性结果均不是决定性的。
实验细节
一般合成方法
如下所述，本发明化合物有八种主要的合成方法。
方法A.内酯(2)的非区域选择性开环
Figure BDA0002283421170000401
内酯(2)可从供应商如Enamine商购获得，并且也可容易地通过将相应的可商购获得的二酸与乙酰氯环化来制备(Bell,I.M.and Stump,C.A.,WO 2006/29153)。
(2)与胺的反应得到较多的异构体(3)和较少的异构体(1)的区域异构体混合物，所述较多的异构体(3)和较少的异构体(1)可通过标准柱色谱法分离。
方法B.关键中间体(4)的区域选择性合成
Figure BDA0002283421170000402
内酯(2)可与醇ROH反应，得到较多的异构体(4)和较少的异构体(5)的区域异构体混合物，所述较多的异构体(4)和较少的异构体(5)可通过标准柱色谱法或重结晶分离。合适的醇是苄醇或3,4-二甲氧基苄醇。
Figure BDA0002283421170000411
可以通过标准酰胺偶联方法在纯酸(4)上形成酰胺，得到(6)，然后通过例如氢化(对于苄基酯)或三氟乙酸处理(对于3,4-二甲氧基苄基酯)去除酯，然后得到酰胺(1)。
方法C.关键中间体(4)的区域特异性合成
Figure BDA0002283421170000412
用强碱(例如六甲基二硅叠氮化钠)对可商购的乙酯(7)进行质子化，然后用溴乙酸叔丁酯对阴离子进行烷基化，得到已知的二酯(8)(Bell,I.M.and Stump,C.A.,WO2006/29153；Robinson,R.P.et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1996,1719)。乙酯在叔丁酯存在下碱性水解，得到(4)，其中R＝叔丁基。形成酰胺并用TFA处理以除去叔丁酯，然后得到所需的酸(1)。
方法D.4-取代苯并噻唑(13)的合成
Figure BDA0002283421170000413
用Boc保护的硫酰胺甘氨酸衍生物对商业化的苯胺(9)进行钯催化环化，然后Boc脱保护，得到伯胺(11)，形成酰胺并用TFA处理以除去叔丁酯，然后得到所需的酸(13)。
方法E.偶联反应以得到5-或6-取代的苯并噻唑衍生物
Figure BDA0002283421170000421
注意该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。按照方法D，以5-溴-2-碘-苯胺(或对于6-取代的苯并噻唑，以4-溴-2-碘-苯胺)开始，获得中间体(14)。Sonogashira、Stille或Suzuki偶联反应可得到(15)、(17)和(18)，将(15)、(17)和(18)用TFA处理并除去叔丁酯后，得到相应的羧酸(16)，(18)和(20)。
方法F.通过Chan-Lam偶联反应获得5-或6-取代的苯并噻唑衍生物(24)
Figure BDA0002283421170000422
注意该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。通过形成中间体(14)的硼酸酯类似物，然后水解，获得硼酸(22)。然后与伯胺或仲胺进行Chan-Lam偶联，再用TFA处理，得到所需的羧酸(24)。
方法G.在肽偶联之前的方法E和F中描述的偶联反应
Figure BDA0002283421170000431
注意，该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。该可替代的方法基于在肽偶联步骤之前在苯并噻唑的5-或6-位引入取代基。按照上述方法D，以5-溴-2-碘-苯胺(或对于6-取代的苯并噻唑，以4-溴-2-碘苯胺)开始获得中间体(25)。Sonogashira、Buchwald或Suzuki偶联反应分别得到(26)、(27)和(28)。用TFA除去Boc保护基，得到伯胺(29)、(30)和(31)，伯胺(29)、(30)和(31)按照方法D得到羧酸(33)、(34)和(35)。
方法H.在羧酸支架上进行Buchwald偶联
Figure BDA0002283421170000432
注意，该方法已经用于制备5-和6-取代的苯并噻唑化合物。用TFA处理并除去(14)的叔丁酯后获得5-溴苯并噻唑羧酸中间体(36)，在5-溴苯并噻唑羧酸中间体(36)上进行Buchwald偶联后，获得5-取代的苯并噻唑(37)。
实施例
报告300MHz、400MHz或500MHz下，DMSO-d6溶液(δ按ppm计，以DMSO-d5为参考标准(2.50ppm))或CDCl3溶液(以氯仿为参考标准(7.25ppm))的1H NMR光谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，m(多峰)，bs(宽峰单峰)，bd(宽峰双峰)，dd(双重双峰)，dt(双重三峰)，q(四峰)。如果给出耦合常数，则以赫兹(Hz)进行报告。
术语“通过制备型hplc(MDAP)纯化”是指在配备XSelect CHS Prep C18柱的Agilent 1260infinity机器上，使用质量导向的自动纯化系统进行化合物纯化，用0.1％FA的水/ACN溶液洗脱，并用Quadruploe LC/MS进行检测。
缩略语
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮二异丁腈
aq. 含水的
Bpin 双(频哪醇合)二硼
CaCl2 氯化钙
Cs2CO3 碳酸铯
cfu 菌落形成单位
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-六氟磷酸碳
Cu(OAc)2 乙酸铜
CuO 氧化铜
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3N 三乙胺
Ex 激发
FA 甲酸
FCC 硅胶快速柱色谱纯化
h 小时
H2 氢气
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸
HCl 盐酸/盐酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
IPA 异丙醇
Km 米氏常数
KOH 氢氧化钾
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
min 分钟
MgSO4 硫酸镁
N2 氮气
NBS N-溴丁二酰亚胺
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PdCl2(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
RT 室温
SCX-2 强阳离子交换树脂(硅胶-丙磺酸)
T％B 时间，溶剂B％
TES 三乙基硅烷
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
T3P 丙基次膦酸酐
以下化学式描述了用于Buchwald偶联步骤的(RuPhos)钯(II)苯乙胺氯化物(1:1MTBE加合物)的结构(RuPhos Pd G1配合物)。
Figure BDA0002283421170000461
实施例1
2-(2-{[(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000462
如上所述使用方法A。
用DIPEA(255mg，2mmol)和(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲胺二盐酸盐(135mg，0.55mmol)处理1,3-二氢螺并[茚-2,3'-氧杂戊环]-2',5'-二酮(100mg，0.5mmol)的THF(1mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后过滤并蒸发。将残余物(区域异构体的约1:1的混合物)在硅胶上进行色谱分离，用0至20％(2M NH3/MeOH)的DCM溶液洗脱，得到馏分1(所需的区域异构体)，然后得到馏分2(不需要的区域异构体)。使馏分1蒸发，得到黄色油状物，将其用乙醚研磨，过滤并干燥，得到为白色固体的标题化合物(30mg，16％)。M/z 384.1(M+H)+和386.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.52(1H,t),7.55(1H,s),7.45(1H,m),7.25-7.20(2H,m),7.10-7.20(3H,m),4.50(2H,d),3.42(2H,d,J＝16Hz),2.95(2H,d,J＝16Hz),2.65(2H,s)。
实施例2
2-[2-(3-异喹啉基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000463
如上所述使用方法A。
用Et3N(0.2mL，1.5mmol)和(异喹啉-3-基)甲胺(102mg，0.64mmol)处理1,3-二氢螺并[茚-2,3'-氧杂环戊烷]-2',5'-二酮(100mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物搅拌过夜，然后过滤并蒸发。通过制备型HPLC(X Select C18柱，用碳酸氢铵/ACN/水洗脱)纯化残余物(区域异构体的约1:1的混合物)，使得异构体部分分离。不纯的期望的区域异构体通过制备型SFC(Chiralpak-AD-H柱，用CO2/MeOH洗脱)进一步纯化，得到纯的为白色固体的标题化合物(65mg，36％)。M/z 361.3(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(1H,bs),9.24(1H,s),8.11(1H,m),7.82(1H,m),7.78(1H,m),7.63(1H,m),7.59(1H,m),7.19(4H,m),4.52(2H,s),3.42(2H,d,J＝16Hz),2.99(2H,d,J＝16Hz),2.64(2H,m)。
下表显示了通过方法A制备并以类似方式通过制备型HPLC纯化的其他化合物，其中R为以下部分：
Figure BDA0002283421170000471
Figure BDA0002283421170000472
实施例5
2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
如上所述使用方法B。
Figure BDA0002283421170000481
a.2-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸
将1,3-二氢螺并[茚-2,3'-氧杂环戊烷]-2',5'-二酮(500mg，2.5mmol)和苄醇(400mg，3.7mmol)的甲苯(2mL)溶液的混合物在氩气下在100℃下加热过夜。将冷却的溶液用环己烷(5mL)缓慢稀释并过滤，用环己烷洗涤，得到白色固体(0.54g，70％)。M/z 311.3(M+H)+
b.2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄酯
将2-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(50mg，0.16mmol)和DIPEA(62mg，0.48mmol)的DMF溶液用HATU(73mg，0.19mmol)处理。15分钟后加入(1-苯并呋喃-2-基)甲胺HCl(44mg，0.24mmol)。1.25小时后，将混合物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发，得到棕色油状物(100mg)。M/z 440.5(M+H)+。
c.2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸苄酯(100mg)的EtOAc(5mL)溶液用10％钯炭(20mg)氢化过夜。将混合物加热至50℃并再氢化8小时。将混合物过滤并蒸发，得到黄色油状物(100mg)，将其通过硅胶色谱法纯化，用0至40％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(32mg，2步收率57％)。M/z350.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.45-8.35(1H,bs),7.50(2H,t),7.25-7.15(4H,m),7.15-7.00(2H,m),6.55(1H,s),4.43(2H,d),3.42(2H,d,J＝16Hz),2.97(2H,d,J＝16Hz),2.72(2H,s)。
实施例6
2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
如上所述使用方法B。
Figure BDA0002283421170000482
a.2-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-2-氧代乙基}-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸
1,3-二氢螺并[茚-2,3'-氧杂环戊烷]-2',5'-二酮(5.0g，24.7mmol)和3,4-二甲氧基苄醇(4.3ml，24.7mmol)的甲苯(40mL)溶液的混合物在氩气下在100℃下加热过夜。蒸发冷却的溶液，残余物在硅胶上进行色谱分离，用0至100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到黄色粘稠油状物(9.1g，100％)。
M/z 369.1(负电离)(M-H)-。
b.3,4-二甲氧基苯基)甲基2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯
2-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-2-氧代乙基}-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(250mg，0.7mmol)的DMF(5mL)溶液用DIPEA(0.4mL，2.4mmol)和HATU(360mg，0.95mmol)处理。0.25h后，加入(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲胺(196mg，1.2mmol)的DMF(2mL)溶液，并将混合物搅拌过夜。反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥并蒸发，得到棕色油状物(0.64g)，将棕色油状物通过硅胶色谱法纯化，用0至100％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到黄色油状物(216mg，2步收率62％)。M/z 514.6(M+H)+。
c.2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
3,4-二甲氧基苯基)甲基2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯(212mg，0.41mmol)的MeOH(4ml)溶液用10％Pd/C(53mg)氢化7小时。将混合物通过硅藻土过滤并蒸发。残余物通过制备型hplc(MDAP)纯化，得到为白色固体的标题化合物(35mg，24％)。M/z 364.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0(1H,bs),8.61(1H,bs),7.39(1H,s),7.31(1H,m),7.19(4H,m),7.03(1H,m),6.44(1H,s),4.43(2H,m),3.41(2H,d,J＝16Hz),2.98(2H,d,J＝16Hz),2.69(2H,s),2.39(3H,s)。
实施例7
2-[2-[(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000491
3,4-二甲氧基苯基)甲基2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯(109mg，0.21mmol)的MeOH(2ml)溶液用10％Pd/C(40mg)氢化3天。混合物通过硅藻土过滤并蒸发。残余物通过制备型hplc(MDAP)纯化，得到为白色固体的标题化合物(42mg，55％)。M/z 366.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.00-7.95(1H,bs),7.20-7.15(2H,m),7.15-7.05(2H,m),6.95(1H,s),6.88(1H,d),6.60(1H,d),4.75(1H,m),3.40-3.25(3H,m),3.15-3.05(2H,m),2.95(3H,m),2.65(2H,s),2.20(3H,s)。
下表显示了通过方法B制备的其他化合物，其中R为以下部分：
Figure BDA0002283421170000501
Figure BDA0002283421170000502
实施例10
2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
如上所述使用方法C。
Figure BDA0002283421170000511
a.2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯
用六甲基硅叠氮化钠的THF(1M，38.6ml，38.8mmol)溶液在70℃下在N2下逐滴处理可商购获得的2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.53g，25.7mmol)的THF(100ml)溶液。0.25小时后，滴加溴乙酸叔丁酯(5.7mL，38.6mmol)，确保内部温度不超过-60℃。加完后，使混合物在0.5小时内升温至室温，然后用饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取3次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发(11.2g)。在硅胶上进行色谱分离，用0至40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到为黄色油状物的2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(5.7g，77％)。M/z 291.4(M+H)+和M/z 235.3(M+H)+(损失异丁烯)
b.2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸
2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(4.0g，13.8mmol)的EtOH/H2O(80mL/40mL)溶液用KOH(4.3g，75.8mmol)处理。3.5小时后，将混合物用水稀释并用乙醚洗涤。用固体柠檬酸一水合物将水相酸化至pH 3，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到为固体的粗产物(3.7g)。将该粗产物溶解于氯仿中，过滤并蒸发，得到为白色固体的2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(1.76g，47％)。M/z 277.3(M+H)+。
c.2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
将2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(530mg，1.92mmol)、HATU(876mg，2.3mmol)和DIPEA(1.34ml，7.7mmol)的DMF(10ml)溶液搅拌0.25小时，然后添加1,3-苯并噻唑-2-基甲胺(350mg，1.74mmol)。将混合物搅拌2.5天，然后蒸发。将残余物溶于EtOAc，并用饱和NaHCO3水溶液、水、溴洗涤，然后干燥有机萃取物(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物(628mg)。在硅胶上进行色谱分离，用0至100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯，为白色固体(520mg，64％)。M/z 423.2(M+H)+。
d.2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(520mg，1.23mmol)的DCM(20mL)溶液用TFA(2mL)处理。0.75小时后，添加另一部分的TFA(1mL)。将混合物搅拌过夜，然后蒸发，与甲苯共沸两次。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0至100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到油状物，将该油状物溶于ACN/水中，冷冻干燥，得到为白色固体的标题化合物(327mg，72％)。M/z 367.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.80-8.70(1H,t),8.05(1H,d),7.92(1H,d),7.50(1H,t),7.40(1H,t),7.20(2H,m),7.15(2H,m),4.67(2H,d),3.45(2H,d,J＝16Hz),3.00(2H,d,J＝16Hz),2.75(2H,s)。
下表中显示了通过方法C制备的其他化合物，其中R为以下部分：
Figure BDA0002283421170000521
Figure BDA0002283421170000522
Figure BDA0002283421170000531
Figure BDA0002283421170000541
Figure BDA0002283421170000551
Figure BDA0002283421170000561
Figure BDA0002283421170000571
Figure BDA0002283421170000581
实施例35(方法G)
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000591
a.N-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将CuO(0.8g，10.13mmol)添加到经搅拌的4-溴-2-碘-苯胺(3g，10.13mmol)和N-(2-氨基-2-硫代-乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.92g，10.13mmol)的DMF(30mL)溶液中，将反应混合物用氩气脱气15分钟。然后将dppf(280mg，0.50mmol)和Pd2(dba)3(185.4mg，0.20)添加到反应混合物中，并用氩气再脱气5分钟。将反应混合物在60℃下在密封管中搅拌3小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)洗涤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用22％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到黄色固体(5g，72％)。M/z 343.0(M+H)+。
b.(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲胺
将4N HCl的二氧六环(10mL)溶液在0℃添加到N-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5g，14.61mmol)的二氧六环(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时，并减压浓缩。将粗化合物与正戊烷(20mL)和Et2O(20mL)一起研磨，得到白色固体(3.5g，86％)。M/z 243.1(M)+。
c.2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将Et3N(6mL，43.01mmol)、2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸(2.17g，7.88mmol)和T3P(8mL，10.75mmol)添加到搅拌的(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲胺(2g，7.16mmol)的DMF(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌16小时，并用冰水(120mL)稀释。过滤得到的沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥，得到白色固体(1.9g，56％)。M/z 501.3(M+H)+。
d.2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(331mg，3.98mmol)、CuI(75.7mg，0.39mmol)和Et3N(0.56mL，3.98mmol)添加到经搅拌的2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(400mg，0.79mmol)的THF(10mL)溶液，将反应混合物用氩气脱气15分钟。之后，加入PdCl2(PPh3)2(111mg，0.15mmol)，反应混合物用氩气再次脱气5分钟。将反应混合物在密封管中在80℃下搅拌18小时，通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。减压浓缩滤液。通过Combi-快速色谱法纯化粗化合物，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅棕色固体(240mg，59％)。M/z 504.5(M+H)+。
e.2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将TFA:TES(5:1，6mL)添加到2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(140mg，0.27mmol)的DCM(5mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌5小时，并减压浓缩。将残余物用正戊烷(10mL)和Et2O(10mL)洗涤。通过制备型HPLC(X-BRIDGE-C18(150*30)；5u，流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACNACN)纯化粗化合物，得到为白色固体的标题化合物(32mg，26％)。M/z448.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.83(1H,bs),8.14(1H,d,J＝1.0Hz),7.89(1H,d,J＝8.5Hz),7.51(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.13(2H,m),4.66(2H,d,J＝6.0Hz),3.47(2H,s),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s),2.26(6H,s)。
实施例36
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000601
a.2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁基酯
在室温，N2下，将10％Pd/C(120mg)添加到经搅拌的2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯的EtOH(8mL)溶液中。反应混合物在H2(气球)下搅拌20小时，然后通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用MeOH(20mL)洗涤。减压浓缩滤液。所获得的棕色固体原样用于下一步(155mg，85％)。M/z 508.3(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1，5mL)添加到2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(110mg，0.216mmol)的DCM(5mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌6小时，并减压浓缩。通过制备型HPLC(KROMOSIL-C18(25*150MM)；10u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACNACN)纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(65mg，67％)。M/z 452.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ9.08(1H,bs),7.81(2H,m),7.32(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),4.61(2H,d,J＝5.6Hz),3.45(2H,d,J＝16Hz),2.98(2H,d,J＝16.4Hz),2.72-2.68(4H,m),2.25(2H,dd,J＝7.6Hz,J＝6.8Hz),2.16(6H,s),1.76-1.72(2H,m)。
实施例37
3-[2-[[[2-(羧甲基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵
Figure BDA0002283421170000611
a.3-[2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基三甲基铵
将MeI(109mg，0.76mmol)在0℃下添加到2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(130mg，0.25mmol)的THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并减压浓缩。将粗残余物与Et2O(2×10mL)一起研磨，得到灰白色固体(180mg)，将该灰白色固体原样用于下一步。M/z 522.3(M)+。
b.3-[2-[[[2-(羧甲基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵
在室温下，将TFA:TES(5:1，3mL)添加到经搅拌的3-[2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵(180mg，0.34mmol)的DCM(5mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，然后减压浓缩。将残余物用正戊烷(10mL)和Et2O(10mL)洗涤。通过制备型HPLC(X-BRIDGE-C18(150*30)；5u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液：ACN)纯化粗化合物，得到为浅黄色固体的标题产物(58mg，48％，分2个步骤)。M/z 466.2(M)+。1H NMR(d6-DMSO)δδ8.49(1H,bs),7.92(1H,s),7.86(1H,d,J＝8.5Hz),7.37(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.19-7.15(2H,m),7.12-7.09(2H,m),4.66(2H,d,J＝5.0Hz),3.39(2H,d,J＝16Hz),3.29-3.26(2H,m),3.02(9H,s),2.89(2H,d,J＝16Hz),2.75(2H,t,J＝7.5Hz),2.39(2H,s),2.10-2.06(2H,m)。
实施例38(方法E)
2-[2-[[6-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000621
a.N-[(E)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将氢化三丁基锡(10.3g，35.4mmol)和AIBN(264.4mg，1.61mmol)添加到N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(5g，32.2mmol)的甲苯(60mL)溶液中。反应混合物在120℃下搅拌2小时，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用3％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到无色液体(12g，83％)。M/z 348.1(M-Boc+H)+。
b.2-[2-[[6-[(E)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将N-[(E)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(900mg，1.99mmol)添加到经搅拌的2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(500mg，0.99mmol)的DMF(10mL)溶液中，并将反应混合物用氩气吹扫15分钟。添加PdCl2(PPh3)2(140mg，0.19mmol)，并将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，然后在密封管中于80℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc(20mL)和冷水(20mL)稀释。分离有机层，用水(2×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，并用5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅棕色固体(280mg，49％)。M/z 578.3(M+H)+。
c.2-[2-[[6-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温，N 2下，将10％Pd/C(120mg)添加到经搅拌的2-[2-[[6-[(E)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(180mg，0.31mmol)的EtOH(8mL)溶液中。反应混合物在H2(气球)下搅拌16小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用MeOH(20mL)洗涤。减压浓缩滤液。将该粗化合物原样用于下一步(135mg，75％)。M/z 580.3(M+H)+。
d.2-[2-[[6-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1，5mL)添加至2-[2-[[6-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(130mg，0.22mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并减压浓缩。通过制备型HPLC(X-BRIDGE-C18(150*30)；5u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液：ACN)纯化粗化合物，得到为白色固体的标题化合物(38mg，41％)。M/z 424.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ11.40(1H,bs),7.82(1H,t,J＝8.5Hz),7.78(1H,s),7.32(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.19-7.09(4H,m),4.64(2H,d,J＝5.0Hz),3.42(2H,d,J＝16.0Hz),2.93(2H,d,J＝16.0Hz),2.73-2.68(4H,m),2.50-2.48(2H,bs),1.82-1.79(2H,m)。
实施例39
2-[2-[[6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000631
在室温下，将TFA:TES(5:1，5mL)添加到2-[2-[[6-[(E)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(550mg，0.95mmol)的DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，并减压浓缩。将粗化合物与Et2O(20mL)一起研磨，得到灰白色固体(300mg，74.8％)。M/z 422.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.10(1H,s),8.75(1H,t,J＝6.0Hz),8.09(1H,d,J＝1.5Hz),7.95(3H,bs),7.90(1H,d,J＝8.5Hz),7.59(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.23-7.20(2H,m),7.16-7.13(2H,m),6.84(1H,d,J＝16Hz),6.35-6.29(1H,m),4.64(2H,d,J＝6.0Hz),3.65(2H,bs),3.46(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.74(2H,s)。
实施例40
2-[2-[[5-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000632
a.N-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将CuO(1g，12.6mmol)添加到经搅拌的5-溴-2-碘-苯胺(2.5g，8.30mmol)和N-(2-氨基-2-硫代-乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，10.9mmol)的DMF(15mL)溶液中，反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后将dppf(929mg，1.60mmol)和Pd2(dba)3(768mg，0.8mmol)加入反应混合物中，并用氩气再脱气5分钟。将反应混合物在密封管中于70℃搅拌4小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)洗涤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到灰白色固体(2g，71％)。M/z 343.0(M+H)+。
b.(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
在0℃下，将4N HCl的二氧六环(30mL)溶液添加到N-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3g，8.7mmol)的二氧六环(50mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌4小时，并减压浓缩。将粗化合物与正戊烷(20mL)和Et2O(20mL)一起研磨，得到浅黄色固体(2.2g，90％)。M/z 243.0(M)+。
c.2-[2-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将Et3N(1.5mL，10.8mmol)添加到经搅拌的(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲胺盐酸盐(800mg，2.8mmol)的DMF(10mL)溶液中并搅拌15分钟。然后添加2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸(1g，3.6mmol)、EDC.HCl(833mg，4.3mmol)和HOBt(684mg，5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，用冰水(100mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到灰白色固体(1g，56％)。M/z 501.1(M+H)+。
d.2-[2-[[5-[(E)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将N-[(E)-3-三丁基甲锡烷基烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(713mg，1.6mmol)添加到经搅拌的2-[2-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(400mg，0.8mmol)的DMF(5mL)溶液中，反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后添加PdCl2(PPh3)2(112mg，0.16mmol)。将反应混合物用氩气再吹扫2分钟，在密封管中于75℃搅拌2小时，用冰水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到灰白色固体(240mg，52％)。M/z 578.3(M+H)+。
e.2-[2-[[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在N2下，将10％Pd/C(150mg)于室温添加到经搅拌的2-[2-[[5-[(E)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)的EtOH(8mL)溶液中。将反应混合物在H2(气球)下搅拌16小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用MeOH(20mL)洗涤。减压浓缩滤液。棕色固体原样用于下一步(194mg，97％)。M/z 580.3(M+H)+。
f.2-[2-[[5-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1，2mL)添加至2-[2-[[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(194mg，0.33mmol)的DCM(5mL)溶液中的。将反应混合物在室温搅拌4小时，并减压浓缩。通过制备型HPLC(KROMOSIL-C18(25*150MM)；10u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACN)纯化粗产物，得到为白色固体的标题化合物(41mg，30％)。M/z 424.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ11.30(1H,bs),7.86(1H,d,J＝8.5Hz),7.74(1H,s),7.22(1H,d,J＝8.5Hz),7.18-7.10(4H,m),4.64(2H,d,J＝5.5Hz),3.46(2H,d,J＝16.0Hz),2.94(2H,d,J＝16Hz),2.78-2.72(4H,m),2.52-2.50(2H,bs),1.88-1.86(2H,m)。
实施例41
2-[2-[(6-哌嗪-1-基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000651
a.2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1，5mL)添加至-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(400mg，0.79mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌5小时，并减压浓缩。残余物用正戊烷(2×10mL)洗涤。然后添加水(12mL)并搅拌15分钟。过滤得到的沉淀物，用水(5mL)洗涤，并在真空下干燥，得到灰白色固体(300mg，85.7％)。M/z 445.1(M+H)+。
b.2-[2-[[6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(94mg，0.50mmol)和K3PO4(215mg，1.01mmol)添加到经搅拌的2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸(150mg，0.33mmol)的THF(5mL)溶液中，并用氩气吹扫反应混合物15分钟。然后添加Ruphos Pd G1(50mg，0.06mmol)。将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，然后在密封管中于75℃下搅拌20小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。减压浓缩滤液。通过制备型HPLC(KROMOSIL-C18(25*150MM)；10u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACN)纯化粗化合物，得到灰白色固体(56mg，30％)。M/z 551.2(M+H)+。
c.2-[2-[(6-哌嗪-1-基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1，1mL)添加到2-[2-[[6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸(32mg，0.05mmol)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，并减压浓缩。通过制备型HPLC(INSERTIL-ODS(250*20MM)；5u；流速：18mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACN)纯化粗化合物，得到为浅黄色固体的标题产物(14mg，53.8％)。M/z 451.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H,bs),8.37(1H,bs),7.71(1H,d,J＝9.0Hz),7.44(1H,d,J＝2.0Hz),7.20-7.11(5H,m),4.59(2H,d,J＝5.0Hz),3.43(2H,d,J＝16.5Hz),3.10(4H,bs),2.96(2H,d,J＝16.5Hz),2.88(4H,bs),2.60(2H,s)。
实施例42
2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000661
在室温下，将N-甲基哌嗪(40.5mg，0.40mmol)和K3PO4(171.6mg，1.01mmol)添加至经搅拌的2-[2-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸(120mg，0.26mmol)的THF(5mL)溶液中，反应混合物用氩气吹扫15分钟。添加Ruphos Pd G1(39.2mg，0.05mmol)。反应混合物用氩气再吹扫5分钟，在密封管中于80℃下搅拌20小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。减压浓缩滤液。通过制备型HPLC(YMC-TRIART-C18(150*30)；10u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液:ACN)，得到为黄色固体的标题产物(23mg，18.4％)。M/z 465.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ10.27(1H,bs),8.39(1H,bs),7.71(1H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,d,J＝2.0Hz),7.19-7.11(5H,m),4.59(2H,d,J＝4.5Hz),3.43(2H,d,J＝16.0Hz),3.18-3.16(4H,m),2.95(2H,d,J＝16.5Hz),2.57(2H,bs),2.47-2.45(4H,m),2.22(3H,s)。
实施例43
2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000662
a.N-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将N-甲基哌嗪(657.8mg，6.57mmol)和K3PO4(2.8g，13.1mmol)添加到经搅拌的N-[(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.38mmol)的THF(20mL)溶液中，并用氩气吹扫反应混合物15分钟。添加Ruphos Pd G1(639.1mg，0.87mmol)。然后将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，在密封管中于80℃下搅拌16小时，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用EtOAc(50mL)洗涤。减压浓缩滤液。粗化合物通过快速色谱法纯化，用4％MeOH的DCM溶液洗脱，得到黄色固体(550mg，粗品)。M/z 363.2(M+H)+。
b.[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲胺盐酸盐
在0℃下，将4N HCl的二氧六环(4mL)溶液添加到N-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.51mmol)的二氧六环(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并减压浓缩。将粗化合物与正戊烷(5mL)和Et2O(5mL)一起研磨，得到白色固体(450mg，粗品)。M/z 263.1(M+H)+。
c.2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将Et3N(1.1mL，8.05mmol)添加到经搅拌的[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲胺盐酸盐(400mg，1.34mmol)的DMF(5mL)溶液中，搅拌15分钟。然后添加2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸(407mg，1.47mmol)和T3P(1.18mL，2.01mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时，用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗化合物，用4％MeOH的DCM溶液洗脱，得到黄色固体(160mg，3步为23％)。M/z 521.3(M+H)+。
d.2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在0℃下，将MeI(130mg，0.92mmol)添加到2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(160mg，0.30mmol)的THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，并减压浓缩。将粗残余物与Et2O(2×10mL)一起研磨，得到黄色固体将该黄色固体原样用于下一步(160mg，粗品)。M/z 535.2(M)+。
e.2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，将TFA:TES(5:1、2mL)添加到经搅拌的2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(120mg，0.22mmol)的DCM(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并减压浓缩。将残余物用正戊烷(10mL)和Et2O(10mL)洗涤。通过制备型HPLC(X-BRIDGE-C18(150*30)；5u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液：ACN)纯化粗化合物，得到为浅粉红色固体的标题产物(52mg，48.5％)。M/z 479.3(M)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.50(1H,bs),7.80(1H,d,J＝9.0Hz),7.62(1H,d,J＝2.5Hz),7.23(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝2.5Hz),7.19-7.14(2H,m),7.12-7.09(2H,m),4.61(2H,d,J＝5.5Hz),3.57-3.55(8H,m),3.39(2H,d,J＝16Hz),3.18(6H,s),2.89(2H,d,J＝16Hz),2.38(2H,s)。
实施例44
2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000691
a.3-溴-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃下，将DIPEA(4.64mL，26.81mmol)和TMSOTf(4.29mL，25.73mmol)添加到经搅拌的4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(5g，21.44mmol)的DCM(50mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在0℃下加入NBS(3.81g，21.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水(50mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物，用10％至15％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到浅黄色液体(4.5g，67.4％)。M/z 312.2(M+H)+。
b.2-(氨基甲基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶e-5-羧酸苄酯
在室温下，将N-(2-氨基-2-硫代-乙基)氨基甲酸叔丁酯(489.4mg，2.57mmol)添加到经搅拌的3-溴-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(800mg，2.57mmol)的IPA(10mL)溶液中。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，并减压浓缩。用水(5mL)稀释残余物，用1N HCl酸化(pH约为2)，并用Et2O(2×20mL)萃取。将水相用饱和NaHCO3溶液碱化(pH约为8)，并用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩得到浅棕色固体(220mg，28.5％)。M/z 304.3(M+H)+。
c.2-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羧酸苄酯
在室温下，将Et3N(1.5mL，10.86mmol)、EDC.HCl(1.25g，6.51mmol)和HOBt(1.02g，7.60mmol)添加到经搅拌的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸(1.5g，5.43mmol)的DMF(15mL)溶液中，并在室温下搅拌15分钟。然后添加2-(氨基甲基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羧酸苄酯(1.64g，5.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用冰水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗化合物，用3％至5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅棕色固体(1.9g，68.5％)。M/z 562.2(M+H)+。
d.2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸叔丁酯
在室温下，将10％Pd/C(800mg)添加到-[[[2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羧酸苄酯(800mg，1.42mmol)的MeOH(15mL)溶液中。将反应混合物于室温在H2(气球)下搅拌1天，并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用MeOH(50mL)洗涤。减压蒸发滤液。通过柱色谱法纯化粗化合物，用10％至20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到浅黄色固体(290mg，47.6％)。M/z 428.2(M+H)+。
e.2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
将TFA(0.21mL，2.81mmol)和TES(0.021mL，0.14mmol)添加至经搅拌的2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸叔丁酯(60mg，0.14mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并减压浓缩。通过制备型HPLC(X-BRIDGE-C18(150*30)；5u；流速：25mL/分钟；流动相：0.05％FA的水溶液：ACN)纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题化合物(15mg，29％)。M/z 372.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.71(1H,m),7.20-7.17(2H,m),7.14-7.11(2H,m),4.45(2H,d,J＝6Hz),3.93(2H,s),3.41(2H,d,J＝16.4Hz),3.09-3.06(2H,m),2.96(2H,d,J＝16.4Hz),2.69(2H,bs),2.69-2.65(2H,m)。
实施例45
2-(2-{[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000701
a.1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
将L-N-苄氧羰基色氨酸(1g，3mmol)的DCM(20mL)溶液用EDC.HCl(850mg，4.4mmol)、DMAP(37mg，0.3mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(510mg，4.4mmol)处理。2.5小时后，混合物用NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0％至50％IPA的DCM溶液洗脱，得到澄清的油状物(1.05g，82％)。M/z 436.4(M+H)+。
b.1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯
将1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(1.05g，2.4mmol)的IPA(25ml)溶液在10％钯炭上氢化1小时。过滤和蒸发，得到澄清的油状物(350mg，48％)。M/z 302.4(M+H)+。
c.1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-({2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(方法C)
将2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(320mg，1.1mmol)、HATU(536mg，1.4mmol)和DIPEA(0.5ml，2.9mmol)的DMF(10ml)溶液搅拌0.5小时，然后添加1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(192mg，0.34mmol)。45分钟后，将混合物用EtOAc并用NaHCO3水溶液、水稀释，干燥并蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0-80％IPA的DCM溶液洗脱，得到澄清的油(192mg，30％)。M/z 560.7(M+H)+。
d.2-(2-{[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
用TFA(1mL)处理1-甲基哌啶-4-基(2S)-2-({2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酯(90mg，0.16mmol)的DCM(3mL)溶液。0.5小时后，混合物用甲苯稀释并蒸发。将残余物溶解在甲苯中并再次蒸发。残余物通过制备型hplc(MDAP)纯化，得到为白色固体的标题化合物(28mg，35％)。M/z 504.6(M+H)+。1HNMR(d6-DMSO)δ10.80(1H,bs),8.00(1H,d),7.52(1H,d),7.35(1H,d),7.20-7.10(3H,m),7.05-7.10(2H,m),6.97(1H,t),4.60(1H,m),4.45(1H,m),3.40-3.30(2H,m),3.18-3.08(4H,m),3.00(1H,d),2.95(1H,d),2.70(2H,s),2.30(1H,m),2.20(3H,s),1.75(1H,m),1.60(1H,m),1.50(1H,m),1.38(1H,m)。
实施例46
(2-{[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(三甲基铵基)乙基]氨基甲酰基}乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸酯
Figure BDA0002283421170000711
a.2-(2-{[(1S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸叔丁酯
将2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(300mg，1.09mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)和DIPEA(0.3ml，1.7mmol)的DCM(6mL)溶液搅拌0.25小时，然后添加(如在Tammler,U.,et al,European J.Med.Chem.,2003,38,481中制备的)(2S)-2-氨基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(328mg，1.2mmol)的DCM(4mL)溶液。22小时后，将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后将有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到粗产物。在硅胶上进行色谱分离，用0至10％(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到黄色泡沫状物(317mg，55％)。M/z 533.7(M+H)+。
b.(2-{[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[2(三甲基铵基)乙基]氨基甲酰基}乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸酯
用MeI(0.025mL，0.4mmol)处理2-(2-{[(1S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸叔丁酯(140mg，0.26mmol)的THF(2.5mL)溶液。2.5小时后，添加更多的MeI(0.025mL，0.4mmol)。0.5小时后，将混合物蒸发，得到黄色泡沫状物。将其重新溶解在DCM(2mL)中，并用TFA(0.5mL)处理。2.5小时后，混合物用甲苯稀释并蒸发，得到黄色油状物。通过制备型hplc(MDAP)纯化，得到为白色固体的标题化合物(70mg，55％)。M/z 491.2(M)+。1H NMR(d6-DMSO)δ10.80(1H,bs),9.60(1H,bs),7.85(1H,d),7.50(1H,d),7.30(1H,d),7.18-7.10(3H,m),7.10(1H,m),7.05(1H,m),7.00(1H,t),4.35(1H,m),3.55-3.35(8H,m),3.30(1H,dd),3.25(1H,d),3.10(9H,s),2.95(1H,d),2.75(1H,d),2.70(1H,d),2.60(1H,d),2.30(1H,d)。
实施例47
(S)-2-(2-((1-(叔丁氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000721
如上所述(实施例5)使用方法B，使用(S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸叔丁基酯盐酸盐作为胺。M/z 463.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.98(1H,bs),10.78(1H,s),7.90(1H,bd),7.50(1H,d),7.32(1H,d),7.17-7.10(5H,m),7.06(1H,t),6.97(1H,t),4.38(1H,q),3.07(2H,dd),2.94(2H,t),2.67(2H,s),1.28(9H,s)。水峰值下2H。
实施例48
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(4-羟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000731
如上(实施例5)所述使用方法B，使用L-酪氨酸酰胺作为胺。M/z 383.2(M+H)+。1HNMR(d6-DMSO)δ12.37(1H,bs),9.11(1H,s),7.65(1H,d),7.17-7.10(6H,m),6.90(2H,d),6.57(2H,d),4.31(1H,m),3.28(1H,d),3.08(1H,d),2.99(1H,dd),2.85-2.76(3H,m),2.69(1H,dd),2.62(1H,d)。
实施例49
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-酪氨酸
Figure BDA0002283421170000732
如上(实施例5)所述使用方法B，使用(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔丁酯作为胺。M/z 384.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.32(2H,bs),9.15(1H,bs),7.69(1H,d),7.18-7.10(4H,m),6.95(2H,d),6.61(2H,d),4.31(1H,m),3.21(1H,d),2.97-2.88(3H,m),2.81(1H,dd),2.66(2H,s)。水峰值下1H。
实施例50
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-色氨酸
Figure BDA0002283421170000733
如上(实施例5)所述使用方法B，使用L-色氨酸作为胺。M/z 407.0(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.28(2H,bs),10.77(1H,s),7.73(1H,d),7.52(1H,d),7.32(1H,d),7.17-7.10(4H,m),7.07-7.03(2H,m),6.97(1H,t),4.45(1H,q),3.14(1H,dd),3.07(1H,dd),2.94(2H,dd),2.67(2H,s)。水峰值下2H。
实施例51
2-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000741
如上(实施例10)所述使用方法C，使用2-(氨基甲基)吲哚盐酸盐作为胺。M/z 350(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.46(2H,bs),8.48(1H,t),7.55-7.50(2H,m),7.23-7.17(4H,m),7.16-7.12(2H,m),4.52(2H,d),3.48(2H,d),2.97(2H,d),2.72(2H,s)。
实施例52
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000742
如上(实施例10)所述使用方法C，使用L-色氨酸酰胺盐酸盐作为胺。M/z 406(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.37(1H,bs),10.71(1H,s),7.68(1H,d),7.55(1H,d),7.31(1H,d),7.18(1H,s),7.16-7.10(5H,m),7.04(1H,t),6.97-6.93(2H,m),4.44(1H,m),3.28(1H,d),3.22(1H,d),3.10(1H,d),2.98(1H,dd),2.85-2.75(3H,m),2.63(1H,d)。
实施例53
(S)-2-(2-((3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000743
如上(实施例10)所述使用方法C，使用L-色氨酸甲酯盐酸盐作为胺。M/z 421.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ11.90(1H,bs),10.81(1H,bs),8.01(1H,bs),7.47(1H,d),7.32(1H,d),7.18-7.03(6H,m),6.99-6.93(1H,m),4.48(1H,q),3.54(3H,s),3.16(2H,s),3.16-3.04(2H,m),2.93(2H,dd),2.66(2H,dd)。
实施例54
2-(2-((噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000744
如上(实施例10)所述使用方法C，使用2-(氨基甲基)噻唑作为胺。M/z 317.3(M+H)+。3(M+H)+.1H NMR(d6-DMSO)δ12.06(1H,bs),8.69(1H,bs),7.68(1H,d),7.58(1H,d),7.22-7.18(2H,m),7.15-7.10(2H,m),4.54(2H,d),3.43(2H,d),2.98(2H,d),2.72(2H,s)。
实施例55
2-(2-((喹啉-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000751
如上(实施例10)所述使用方法C，使用喹啉-2-基甲胺作为胺。M/z 361.4(M+H)+。1HNMR(d6-DMSO)δ12.11(1H,bs),8.50(1H,bs),8.25(1H,d),7.95-7.92(2H,m),7.74(1H,m),7.57(1H,m),7.38(1H,d),7.24-7.21(2H,m),7.17-7.13(2H,m),4.54(2H,d),3.50(2H,d),3.01(2H,d),2.77(2H,s)。
实施例56
2-(2-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000752
a.(2-((2-(甲基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向Boc-Gly-OH(3.26g，18.6mmol)的DCM(150mL)溶液中依次添加COMU(8.78g，20.5mmol)、DIPEA(7.14mL，41.0mmol)和N-甲基苯-1,2-二胺(2.50g，20.5mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(0至100％EtOAc的异己烷溶液)得到奶油色泡沫状物(4.29g，82％)。M/z280(M+H)+。
b.((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-((2-(甲基氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.29g，15.4mmol)的AcOH(100mL)溶液的混合物在70℃下搅拌1h，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物重新溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得固体与Et2O/异己烷(1:5)和异己烷一起研磨，然后真空干燥，留下奶油色固体(2.53g，63％)。M/z262(M+H)+。
c.(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺
在室温下搅拌((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.53g，9.68mmol)的TFA(20mL)和DCM(80mL)溶液的混合物2小时。将该溶液施加至SCX-2柱(75g，用DCM预洗涤)。用MeOH洗该柱涤，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物；真空浓缩留下棕色固体(1.63g，定量)。M/z 162(M+H)+。
d.2-(2-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
如上(实施例10)所述使用方法C，使用(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺作为胺。M/z364.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.28(1H,bs),8.35(1H,t),7.58(1H,d),7.53(1H,d),7.25(1H,t),7.22-7.17(3H,m),7.14-7.11(2H,m),4.58(2H,d),3.71(3H,s),3.44(2H,d),2.94(2H,d),2.72(2H,s)。
实施例57
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000761
a.苯并呋喃-3-甲醛肟
在室温下向苯并呋喃-3-甲醛(100mg，0.68mmol)的EtOH:H2O(4mL，1:1)溶液中加入盐酸羟胺(71mg，1.02mmol)和氢氧化钠(137mg，3.42mmol)，在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并用1N HCl酸化至pH约为2。将得到的沉淀物过滤并用水洗涤，然后在真空中干燥，以获得为灰白色固体的产物(80mg，73％)。M/z 162.3(M+H)+。
b.苯并呋喃-3-基甲胺
在室温下，向经搅拌的苯并呋喃-3-甲醛肟(80mg，0.49mmol)的AcOH(2mL)溶液中添加锌(49mg，0.74mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用冷水(5mL)稀释，并用氢氧化铵碱化至pH约为9，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂，得到为浅棕色液体的产物(60mg，82％)。M/z 148.3(M+H)+。
c.2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
如上(实施例10)所述使用方法C，使用苯并呋喃-3-基甲胺作为胺。M/z 350.46(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(1H,bs),8.37(1H,bs),7.49(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝8.4Hz),7.25-7.12(6H,m),6.55(1H,s),4.42(2H,d,J＝5.6Hz),3.42(2H,d,J＝16.5Hz),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s)。
实施例58
2-[2-[[(1R*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000771
按照与实施例57的合成相同的步骤，由1-(苯并呋喃-2-基)乙-1-酮合成标题产物。
通过制备型HPLC[ATLANTIS T3(250*19mm)，5u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN]纯化粗化合物，收率70％，灰白色固体。
通过SFC[Chiralcel OX-H(4.6*250mm)，5u，流动相：80％CO 2气体，20％(0.5％DEA的MeOH溶液)]纯化180mg对映异构体混合物。M/z 364.5(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.18(1H,bs),8.14(1H,d,J＝8.1Hz),7.55-7.49(2H,m),7.27-7.11(6H,m),6.60(1H,s),5.20-5.12(1H,m),3.43(2H,d,J＝16Hz),2.95(2H,dd,J＝16Hz,J＝3Hz),2.73(2H,s),1.46(3H,d,J＝6.9Hz)。
实施例59
2-[2-[[(1S*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000772
M/z 364.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(1H,bs),8.46(1H,bs),7.55(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz),7.49(1H,d,J＝8Hz),7.27-7.11(6H,m),6.61(1H,s),5.20-5.13(1H,m),3.43(2H,d,J＝16.4Hz),2.96(2H,dd,J＝16.4Hz,J＝4.8Hz),2.69(2H,s),1.46(3H,d,J＝6.8Hz)。
实施例60
2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000773
a.((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氟-6-碘苯胺(200mg，0.844mmol)的DMF(0.5mL)溶液添加到(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(209mg，1.10mmol)、CuO(101mg，1.27mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)和dppf(94mg，0.169mmol)的DMF(1mL)溶液的混合物中。密封的小瓶在90℃下搅拌1小时并冷却至室温。FCC(10至30％EtOAc的异己烷溶液)得到为黄色固体的标题化合物(217mg，91％)。M/z 305(M+Na)+。
b.(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲胺
向((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(284mg，1.01mmol)的DCM(4mL)冰溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发，与甲苯共沸两次。将残余物溶解在DCM和MeOH的混合物中，并加载到2g SCX-2柱上。用DCM/MeOH(1:1)混合物洗涤该柱，然后用1M NH3的MeOH溶液洗脱；真空浓缩留下残余物。FCC(1至5％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)得到为浅红色固体的标题化合物(71.2mg，39％)。M/z183(M+H)+。
c.2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在3分钟内向2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(118mg，0.43mmol)、(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲胺(71mg，0.39mmol)和DIPEA(0.20mL，1.17mmol)的DMF(1.5mL)溶液分批添加HATU(222mg，0.58mmol)。混合物在室温搅拌1小时，然后在EtOAc和稀HCl之间分层。将水相用更多的EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用水，然后盐水洗涤，干燥(Na 2SO 4)并真空浓缩，留下残余物。FCC(20％至40％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物，为无色胶状物(187mg，定量)。M/z 463(M+Na)+。
d.2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
向2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(0.39mmol)的DCM(4mL)溶液添加TFA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，与甲苯共沸两次，留下残余物。FCC(2％至8％MeOH的DCM溶液)得到为无色泡沫状物的标题化合物(123mg，82％，2步)。M/z 385.0(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.19(1H,bs),8.79(1H,t),7.84(1H,d),7.42(1H,m),7.36–7.31(1H,m),7.24–7.20(2H,m),7.18-7.12(2H,m),4.68(2H,d),3.47(2H,d),3.00(2H,d),2.74(2H,s)。
实施例61
2-(2-(((4-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000781
使用方法D(实施例60)，但是使用2-溴-6-碘苯胺，制得为白色固体的标题化合物。M/z444.8(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.17(1H,bs),8.82(1H,bs),8.04(1H,d),7.73(1H,d),7.32(1H,t),7.24–7.19(2H,m),7.17-7.12(2H,m),4.68(2H,d),3.49(2H,d),3.00(2H,d),2.74(2H,s)。
实施例62
2-(2-(((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000791
使用方法D(实施例60)，但是使用2-碘-6-甲氧基苯胺，制得为白色固体的标题化合物。M/z 396.9(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.16(1H,bs),8.72(1H,t),7.54(1H,d),7.33(1H,t),7.23–7.19(2H,m),7.16-7.12(2H,m),7.02(1H,d),4.63(2H,d),3.93(3H,s),3.47(2H,d),2.99(2H,d),2.74(2H,s)。
实施例63
2-(2-(((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000792
a.2,6-二碘苯胺
将AcOH(0.12mL，2.1mmol)添加至2-碘苯胺(438mg，2.0mmol)的甲苯(40mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟后，加入N-碘琥珀酰亚胺(450mg，2.0mmol)。将混合物搅拌24小时，然后用NaHCO3和焦亚硫酸钠的水溶液的混合物洗涤，然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，留下残余物。FCC(5％至20％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅红色固体的标题化合物(163mg，24％)。M/z 346(M+H)+。
b.((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2,6-二碘苯胺(100mg，0.29mmol)的ACN(1.5mL)溶液添加到(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.348mmol)、氧化钙(24mg，0.44mmol)、Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)和dppf(129mg，0.232mmol)的ACN(0.5mL)溶液的混合物中。密封的小瓶在60℃下搅拌5小时并冷却至室温。FCC(0至15％EtOAc的甲苯溶液，然后10％至30％EtOAc的异己烷溶液)得到为黄色胶状物的标题化合物(46mg，41％)。M/z 413(M+Na)+。
c.2-(2-(((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
使用方法D(实施例60)，但是使用((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备为浅棕色固体的标题化合物。M/z 493.3(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.17(1H,bs),8.82(1H,bs),8.04(1H,d),7.92(1H,d),7.25–7.20(2H,m),7.18-7.12(3H,m),4.67(2H,d),3.49(2H,d),3.00(2H,d),2.75(2H,s)。
实施例64
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000801
a.1-乙氧基-3-碘-2-硝基苯
将叔丁醇钾(92mg，0.824mmol)在5分钟内分批添加至1-氟-3-碘-2-硝基苯(200mg，0.749mmol)和EtOH(0.052mL，0.90mmol)的甲苯(3mL)的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。FCC(甲苯)得到为无色固体的标题化合物(247mg，假定为定量)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(1H,d),7.10(1H,t),7.00(1H,d),4.13(2H,q),1.40(3H,t)。
b.2-乙氧基-6-碘苯胺
向1-乙氧基-3-碘-2-硝基苯(0.749mmol)的EtOH(3mL)溶液添加铁粉(210mg，3.75mmol)。添加AcOH(0.80mL，14.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在85℃加热1小时。冷却的反应混合物用EtOH稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，留下残余物。FCC(50％至100％甲苯的异己烷溶液)得到为无色油状物的标题化合物(171mg，87％，2步)。M/z 264(M+H)+。
c.2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
使用方法D(实施例60)，但是使用2-乙氧基-6-碘苯胺，制得为白色固体的标题化合物。M/z 411.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.16(1H,bs),8.73(1H,t),7.53(1H,d),7.31(1H,t),7.24-7.19(2H,m),7.17-7.12(2H,m),7.00(1H,d),4.64(2H,d),4.21(2H,q),3.47(2H,d),2.99(2H,d),2.74(2H,s),1.41(3H,t)。
实施例65
2-(2-(((4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000802
使用方法D(实施例60)，但是使用邻甲苯胺，制得为浅棕色固体的标题化合物。M/z381.3(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.16(1H,bs),8.73(1H,t),7.81(1H,m),7.31-7.27(2H,m),7.24-7.19(2H,m),7.17-7.11(2H,m),4.67(2H,d),3.48(2H,d),3.00(2H,d),2.75(2H,s),2.63(3H,s)。
实施例66
2-(2-(((4-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000811
a.4-(3-碘-2-硝基苯基)吗啉
向1-氟-3-碘-2-硝基苯(228mg，0.854mmol)的甲苯(3mL)溶液中添加碳酸钾(177mg，1.28mmol)和吗啉(1mL)。将混合物在85℃下加热3小时。蒸发冷却的反应混合物，残余物在EtOAc和水之间分配。水相用更多的EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，留下残余物。FCC(20％至50％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅黄色固体的标题化合物(168mg，59％)。M/z 335(M+H)+。
b.2-(2-(((4-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
使用方法D(实施例60)，但是使用4-(3-碘-2-硝基苯基)吗啉，制得为白色固体的标题化合物。M/z 452.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.15(1H,bs),8.72(1H,t),7.54(1H,d),7.28(1H,t),7.24-7.19(2H,m),7.17-7.12(2H,m),6.88(1H,d),4.65(2H,d),3.84-3.77(4H,m),3.47(2H,d),3.40-3.34(4H,m),3.00(2H,d),2.73(2H,s)。
实施例67
2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000812
a.2-(2-(((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(2-(((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(1.5g,3.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液添加乙酸钾(588mg，6.0mmol)和Bpin(838mg，3.3mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后将PdCl2(dppf).DCM(171mg，0.21mmol)添加到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤该垫。用水(2×50mL)和盐水洗涤有机萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，得到为棕色半固体的粗产物(1.6g，粗品)。硼酸M/z 467.2(M+H)+和硼酸酯M/z 549.2(M+H)+的混合物。
b.(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸
在室温下，向2-(2-(((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(1.6g，2.9mmol)的THF:H2O(4:1，20mL)溶液中添加高碘酸钠(1.9g，8.7mmol)，并搅拌30分钟。然后在室温下将1NHCl(2mL，2.0mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(100-200硅胶，梯度10％MeOH/DCM)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(900mg，66％)。M/z 467.2(M+H)+。
c.2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸(320mg，0.68mmol)的DCM(10mL)溶液添加Et3N(0.58mL，4.11mmol)和分子筛(1g)。然后将反应混合物用氧气吹扫10分钟。之后，在室温下添加N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(237mg，1.37mmol)和Cu(OAc)2(373mg，2.05mmol)，并用氧气吹扫反应混合物10分钟。在室温下，将反应混合物在氧气气氛下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用DCM洗涤该垫。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(12g硅胶柱，梯度5％至10％MeOH/DCM)纯化粗化合物，得到为浅棕色稠状物的产物(120mg，33.6％)。M/z5212(M+H)+。
d.2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
在室温下，向2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(110mg，0.21mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA:TES(5:1，1mL)。将反应混合物在室温剧烈搅拌2小时，并将溶剂除去得到残余物。将上述残余物用正戊烷和Et2O研磨，得到粗化合物。通过制备型HPLC[INERTSIL-ODS(250X20 mm)，5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(A:B)：-0/10、8/60、8.1/98、10/98、10.1/10、13/10；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，得到为浅黄色固体的产物(26mg，26.8％)。M/z 465.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.21(1H,bs),8.66(1H,bs),7.68(1H,d,J＝8.5Hz),7.21-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),6.92(1H,d,J＝2Hz),6.59(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.56(2H,d,J＝6Hz),3.94(2H,t,J＝7Hz),3.58(2H,dd,J＝7Hz,J＝5Hz),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),3.20-3.18(1H,m),2.98(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s),2.11(6H,s)。
实施例68
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000831
a.1-(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)-甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-N,N,N-三甲基氮杂环丁烷-3-铵碘化物
在0℃下，向2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(120mg，0.23mmol)的THF(5mL)溶液添加MeI(0.04mL，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将所得残余物用正戊烷和Et2O研磨，得到为黄色固体的产物(120mg，粗品)。M/z535.2(M)+。
b.2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
在室温下，向1-(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-N,N,N-三甲基氮杂环丁烷-3-铵碘化物(110mg，0.20mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA:TES(5:1，1mL)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时，并将溶剂除去得到残余物。将上述残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150X25mm)，10u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(A:B)：-0/10、7/50、7.1/98、9/98、9.1/10、11/10；流速：25mL/分钟]，得到为灰白色固体的产物(48mg，48.9％)。M/z479.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.77(1H,d,J＝9Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.10(2H,m),7.06(1H,d,J＝2.5Hz),6.64(1H,dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz),4.59(2H,d,J＝6Hz),4.48-4.45(1H,m),4.32-4.30(2H,dd,J＝10Hz,J＝3.5Hz),4.09(2H,dd,J＝10Hz,J＝8.0Hz),3.40(2H,d,J＝16Hz),3.15(9H,s),2.90(2H,d,J＝16Hz),2.43(2H,s)。
实施例69
2-[2-[[6-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000841
a.2-(2-(((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸(400mg，0.85mmol)的DCM(15mL)溶液添加Et3N(0.6mL，4.29mmol)和分子筛(500mg)，并用氧气吹扫10分钟。然后添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，1.03mmol)和Cu(OAc)2(466mg，2.57mmol)，并将反应混合物用氧气吹扫10分钟。在室温下，将反应混合物在氧气气氛下搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤该垫。蒸发滤液。粗化合物通过柱色谱法纯化(12g硅胶柱，梯度5％至10％MeOH/DCM)，得到为绿色固体的产物(130mg，26％)。M/z 581.2(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
在室温下，向2-(2-(((6-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯的DCM(5mL)溶液添加TFA:TES(1.2mL，5:1)。将反应混合物在室温剧烈搅拌4小时，并除去溶剂。将上述残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[KROMASIL-C18-(150*25mm)，10u，流动相：A：0.05％FA的水溶液：B：ACN，梯度：(T％B)：-0/5、7/40、7.1/98、9/98、9.1/5、11/5；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(45mg，52％)。M/Z 425.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):7.61(1H,d,J＝9Hz),7.20-7.18(2H,m),7.14-7.12(2H,m),7.05(1H,d,J＝2.5Hz),6.78(1H,dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz),5.97(1H,t,J＝4.5Hz),4.55(2H,d,J＝5.5Hz),3.45(2H,d,J＝16Hz),3.22(2H,obs),2.96(2H,d,J＝16Hz),2.96-2.86(2H,m),2.63(2H,s)。
实施例70
2-[2-[[6-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000851
a.2-(2-(((6-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，在空气吹扫下向经搅拌的(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸(400mg，0.85mmol)的DCM(10mL)溶液添加Et3N(0.36mL，2.57mmol)和分子筛(500mg)。10分钟后，将(2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(110mg，0.42mmol)和Cu(OAc)2(156mg，0.85mmol)添加到反应混合物中。在室温下，将绿色混合物在空气下搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤该垫。蒸发滤液。通过制备型HPLC[KROMOSIL-C18(150*25)，10u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/50、8/80、10/80、10.1/98、12/98、12.1/50、14/50；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的产物(105mg，20％)。M/z 621.3(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，向经搅拌的2-(2-(((6-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌4小时，并除去溶剂。将上述残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150*25)，10u；流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/10、7/53、7.1/98、9/98、9.1/10、11/10；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(40mg，60％)。M/z 465.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):11.05(1H,bs),7.68(1H,d,J＝9Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.09(2H,m),6.88(1H,d,J＝2.5Hz),6.54(1H,dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz),4.60(2H,d,J＝5Hz),3.88(2H,t,J＝7.5Hz),3.43-3.46(6H,obs),2.94(2H,d,J＝16Hz),2.72-2.60(3H,m),1.85-1.79(2H,m)。
实施例71
2-[2-[[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000861
a.2-(2-(((6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温，空气吹扫下，向经搅拌的(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸(350mg，0.75mmol)的DCM(40mL)溶液中添加Et3N(0.31mL，2.25mmol)和分子筛(500mg)。10分钟后，将2-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚烷(168mg，1.5mmol)和Cu(OAc)2(273mg，1.52mmol)添加到反应混合物中。在室温下，将绿色混合物在空气下搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤该垫。蒸发滤液。通过制备型HPLC[X-BRIDGE-C18(150x30 mm)；5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/20、8/70、8.1/98、10/98、10.1/20、13/20；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为浅棕色固体的产物(110mg，27％)，M/z 533.3(M+H)+。
b.2-[2-[[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，向经搅拌的2-(2-(((6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(1mL)。在室温下，将反应混合物剧烈搅拌4小时，并除去溶剂。将残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[SUNFIRE-C18(150x25 mm)；5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/10、1/10、7/40、8/40、8.1/98、10.1/98、10.1/10、13/10；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(29mg，33％)。M/z477.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):8.71(1H,t,J＝5.5Hz),7.68(1H,d,J＝9Hz),7.21-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),6.93(1H,d,J＝2Hz),6.57(1H,dd,J＝9.0Hz,J＝2Hz),4.55(2H,d,J＝6Hz),3.92(4H,s),3.55(4H,obs),3.44(2H,d,J＝16.5Hz),2.98(2H,d,J＝16.5Hz),2.71(2H,s),2.34(3H,s)。
实施例72
2-[2-[[5-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000871
如上(实施例67和69)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150X25 mm)，10u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度：(T％B)：-0/10、8/55、8.1/98、10/98、10.1/10、12/10；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率24.6％，灰白色固体。M/z425(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.46(1H,brs),7.58(1H,d,J＝9.0Hz),7.19–7.17(2H,m),7.13-7.11(2H,m),7.03(1H,d,J＝2.0Hz),6.73(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.0Hz),5.98(1H,bs),4.61(2H,d,J＝6Hz),3.43(2H,d,J＝16Hz),3.21(2H,obs),2.95(2H,d,J＝16Hz),2.90-2.88(2H,m),2.50(2H,s)。
实施例73
2-[2-[[5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000872
如上(实施例67和70)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPL C[X-BRIDGE-C18(150*30mm)，5u，流动相：A：0.05％TFA的水溶液，B：MeCN，梯度：(％B)：0/10、8/50、9/50、9.1/98、11/98、11.1/10、14/10、20，流速：25mL/分钟]纯化粗产物，收率20％，浅黄色固体。M/z 437.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.57(1H,bs),7.73(1H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.19(2H,m),7.14-7.11(2H,m),6.85(1H,d,J＝2Hz),6.56(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.60(2H,d,J＝5.5Hz),4.08(2H,bs),3.84-3.80(1H,m),3.46–3.42(4H,obs),2.98(2H,d,J＝16Hz),2.65(2H,s)。
实施例74
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000873
如上(实施例67)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。粗化合物通过制备型HPLC[X-BRIDGE-C18(150X30mm)，5u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度：(％B)：-0/10、8/50、9/50、9.1/98、11/98、11.1/10、14/10；流速：18mL/分钟]纯化粗化合物，收率18％，灰白色固体。M/z 465.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.14(1H,bs),8.69(1H,t,J＝5.5Hz),7.74(1H,d,J＝8.5Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),6.87(1H,d,J＝2.0Hz),6.58(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.59(2H,d,J＝6Hz),3.95(2H,t,J＝7Hz),3.56(2H,dd,J＝7Hz,J＝6Hz),3.46(2H,d,J＝16.5Hz),3.22-3.18(1H,m),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s),2.12(6H,s)。
实施例75
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000881
如上(实施例67和68)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。通过制备型HPLC[KROMOSIL-C18(150X25 mm)，10u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度：(％B)：-0/10、7.5/41、7.6/98、10/98、10.1/10、12/10；流速：25mL/分钟]纯化粗产物，收率36％，灰白色固体。M/z479(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.62(1H,bs),7.86(1H,d,J＝8.5Hz),7.16–7.15(2H,m),7.11-7.09(2H,m),6.96(1H,d,J＝2.5Hz),6.62(1H,dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz),4.63(2H,d,J＝5.5Hz),4.48–4.46(1H,m),4.34(2H,dd,J＝10.0Hz,J＝3.5Hz),4.09(2H,dd,J＝10.0Hz,J＝8Hz),3.39(2H,d,J＝16.0Hz),3.16(9H,s),2.89(2H,d,J＝16.0Hz),2.39(2H,s)。
实施例76
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000882
如上(实施例67)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯和N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺。通过制备型HPLC[YMC TRI ART C18(150x25 mm)；10u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度(％B)：0/5、8/50、8.1/98、10.5/98、10.5/5、13/5，流速：25mL/分钟]，收率21％，灰白色固体。M/z 453.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.71(1H,t,d＝6Hz),7.61(1H,d,J＝8.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.12(2H,m),7.01(1H,d,J＝2Hz),6.78(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),5.61(1H,bs),4.59(2H,d,J＝6Hz),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),3.164-3.12(2H,bt),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s),2.56-2.54(2H,bt),2.26(6H,s)。
实施例77
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000891
如上(实施例67和68)所述使用方法F，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯和N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺。通过制备型HPLC[X-BRI DGE-C18(150*30mm)，5u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度(％B)：0/15、8/58、8.1/98、10/98、10.1/15、13/15，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率36.6％，浅黄色固体。M/z 467.1(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.48(1H,bs),7.70(1H,d,J＝9Hz),7.16-7.09(5H,m),6.79(1H,dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz),6.05(1H,bt),4.61(2H,d,J＝5Hz),3.65-3.56(2H,m),3.52-3.48(2H,m),3.42-3.38(2H,obs),3.15(9H,s),2.90(2H,d,J＝16Hz),2.39(2H,s)。
实施例78
2-[2-[[6-(3-氨基环丁氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000892
如上所述使用方法F(实施例67和69)，使用N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150x25mm)，10u，流动相：A：0.1％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度(％B)：-0/5、8/40、9/40、9.1/98、11/98、11.1/5、13/5；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，收率23.8％，白色固体。M/z 452.1(M+H)+。手性HPLC显示顺式/反式异构体为13％比86％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.80(1H,bs,1H),7.79-7.77(1H,m),7.45-7.39(1H,d,J＝2.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.14-7.11(2H,m),6.99-6.97(1H,m),4.59(2H,d,J＝5.5Hz),3.40-3.37(1H,m),3.43(2H,d,J＝16.5Hz),3.16-3.11(1H,m),2.96(2H,d,J＝16.5Hz),2.84-2.81(2H,m),2.62(2H,s),1.90-1.88(2H,m)。
实施例79
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000901
a.3-氨基环丁醇
在0℃下，向经搅拌的(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发。将粗化合物与戊烷(20mL)一起研磨，得到纯的3-氨基环丁醇(310mg，粗品)，为浅黄色粘性物质。M/Z88.2(M+H)+。
b.3-(二甲基氨基)环丁醇
在室温下，将HCHO(3mL)和HCOOH(3ml)添加至3-氨基环丁醇(300mg，3.44mmol)，并加热回流3小时。蒸发反应混合物，得到粗化合物。将粗化合物溶解在MeOH(20mL)中，并用Dowex 50WX4(H+形式)树脂处理30分钟。然后将树脂过滤并用MeOH(2×10mL)洗涤。之后，用7.0M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱树脂，蒸发洗脱液，得到3-(二甲基氨基)环丁醇(92mg，2步收率30％)，为浅黄色粘性物质。M/z 116.0(M+H)+。
c.2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
如上所述使用方法F(实施例67)，使用3-(二甲基氨基)环丁醇。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150*25mm)，10u，流动相：A：0.1％甲酸的水溶液：B：MeCN，梯度：(％B)：-0/10、8/45、9/45、9.1/98、11/98、11.1/10、13/10，流速：25mL/分钟]，收率19％，白色固体，M/z 480.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.82(1H,bs),7.78(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,d,J＝2.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.14-7.11(2H,m),7.00(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.59(2H,d,J＝6Hz),4.47-4.44(1H,m),3.43(2H,d,J＝16Hz),2.98(2H,d,J＝16Hz),2.69-2.63(2H,m),2.62(2H,s),2.36-2.32(1H,m),2.04(6H,s),1.84-1.78(2H,m)。
实施例80
2-[2-[[6-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000911
a.2-(2-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(2-(((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(250mg，0.5mmol)的甲苯:H2O(3:1，12mL)溶液添加Cs2CO3(324mg，1.0mmol)和(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)三氟硼酸钾(150mg，0.6mmol)，反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后将PdCl 2(dppf).DCM(20mg，0.02mmol)添加到反应混合物中并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(100-200硅胶，梯度35％至40％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为棕色半固体的产物(100mg，35.5％)。M/z 566.3(M+H)+。
b.2-[2-[[6-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，向2-(2-(((6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(110mg，0.2mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(2mL)。在室温下，将反应混合物剧烈搅拌4小时，并除去溶剂。将残余物用正戊烷和Et2O研磨。粗化合物通过制备型HPLC[X-SELECT-CN(250X20 mm)，5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/5、8/50、9/50、9.1/98、11/98、11.1/5、14/5；流速：20mL/分钟]，得到为白色固体的标题产物(23.6mg，29.6％)。M/Z 409.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.48(1H,bs),7.86(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.5Hz),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),7.19-7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),4.64(2H,d,J＝5Hz),3.43(2H,d,J＝16Hz),3.05-2.85(6H,m),2.58(2H,s)。
实施例81
2-[2-[[6-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000912
a.2-(2-(((6-((二甲基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(2-(((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(1g，2.0mmol)的THF:H2O(10:1，20mL)溶液添加Cs2CO3(1.9g，6.0mmol)和((二甲基氨基)甲基)三氟硼酸钾(396mg，2.4mmol)，将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后将2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(95.3mg，0.2mmol)和乙酸钯(67.3mg，0.1mmol)添加到反应混合物中并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于80℃下搅拌8小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用DCM洗涤该垫。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(100-200硅胶，梯度10％MeOH/DCM，然后通过反相柱色谱法40g C18柱进一步纯化，在梯度35％至40％的ACN/0.05％FA的水溶液中洗脱)纯化粗化合物，得到为黄色半固体的产物(160mg，16.7％)。M/z 480.1(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下，向2-(2-(((6-((二甲基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的DCM(2mL)溶液添加TFA(0.7mL)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时，并除去溶剂。将残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(19X300 mm)，7u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/10、7/45、7.1/98、10/98、10.1/10、14/10；流速：20mL/分钟]，得到为灰白色固体的标题产物(28.7mg，36％)。M/z 424.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.74(1H,t,J＝5.5Hz),7.99(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.5Hz),7.48(1H,d,J＝8.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.12(2H,m),4.65(2H,d,J＝6Hz),3.87(2H,bs),3.46(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.74(2H,s),2.40(6H,s)。
实施例82
2-[2-[[6-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000921
a.1-(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物
在0℃下，向2-(2-(((6-((二甲基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)的THF(5mL)溶液添加MeI(0.03mL，0.56mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(洗脱剂5％MeOH/DCM)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(75mg，81％)。M/z 494.1(M)+。
b.2-[2-[[6-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
在0℃下，向1-(2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-N,N,N-三甲基甲铵碘化物(70mg，0.14mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时，并除去溶剂。将残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[SUNFIRE-C18(150X30 mm)，5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(A:B)：-0/5、1/5、8/50、8.1/98、10/98、10.1/5、13/5；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为白色固体的标题产物(31mg，50％)。M/z 438.1(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.22(1H,d,J＝2Hz),8.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),7.20-7.19(2H,m),7.13-7.12(2H,m),4.68(2H,d,J＝5.5Hz),4.62(2H,s),3.44(2H,d,J＝16.5Hz),3.04(9H,s),2.96(2H,d,J＝16.5Hz),2.61(2H,s)。
实施例83
2-[2-[[5-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000931
如上(实施例80)所述使用方法E(Suzuki偶联)，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。M/z 410.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.0(1H,bs),7.88-7.80(1H,m),7.76(1H,s),7.25-7.17(3H,m),7.12-7.10(2H,m),4.66(2H,d,J＝5.0Hz),3.43(2H,d,J＝16.0Hz),3.01–2.85(6H,m),2.56(2H,s)。
实施例84
2-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000932
如上(实施例81)所述使用方法E(Suzuki偶联)，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。M/z 424.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(1H,bs),7.94(1H,d,J＝8Hz),7.79(1H,s),7.34(1H,dd,J＝8Hz,J＝1.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.12(2H,m),4.65(2H,d,J＝6Hz),3.52(2H,s),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.01(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s),2.16(6H,s)。
实施例85
2-[2-[[5-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000941
如上(实施例82)所述使用方法E(Suzuki偶联)，使用2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯。M/z 438.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.39(1H,bs),8.19(1H,d,J＝8.5Hz),8.12(1H,d,J＝1.5Hz),7.53(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),4.68(2H,d,J＝5Hz),4.65(2H,s),3.43(2H,d,J＝16.5Hz),3.05(9H,s),2.95(2H,d,J＝16.5Hz),2.60(2H,s)。
实施例86
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000942
使用2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯(实施例35)，并使用实施例82(方法E-Sonogashira偶联)中所述的条件制备。M/z 462.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.25(1H,bs),8.37(1H,d,J＝1.5Hz),7.97(1H,d,J＝8.5Hz),7.67(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.17-7.16(2H,m),7.11-7.10(2H,m),4.69(2H,d,J＝5.5Hz),4.63(2H,s),3.40(2H,d,J＝16Hz),3.20(9H,s),2.91(2H,d,J＝16Hz),2.44(2H,s)。
实施例87
2-[2-[[5-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000943
如实施例38中所述的方法E(Stille偶联)(步骤a和b)，使用2-[2-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯并如实施例39来制备。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300*19mm)，7u，流动相：0.1％FA的水溶液，ACN，梯度：(T％B)：-0/35、8/80、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，获得(E)-2-(2-(((5-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(46mg，63％)，灰白色固体。M/z 422.1(M+H)+。M/z 422.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.7(1H,bs),8.39(1H,bs),7.95(1H,d,J＝8.5Hz),7.91(1H,s),7.48(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.19-7.17(2H,m),7.13-7.11(2H,m),6.73(1H,d,J＝16.0Hz),6.47–6.42(1H,m),4.65(2H,d,J＝5.0Hz),3.52–3.46(2H,obs),3.43(2H,d,J＝16.0Hz),2.95(2H,d,J＝16.0Hz),2.50(2H,s)。
实施例88
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000951
按照实施例35中所述的方法G(Sonogashira偶联)，使用2-[2-[(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯，按照实施例35中所述制备。M/z 448.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.13(1H,bs),8.76(1H,t,J＝6.0Hz),8.03(1H,d,J＝8.0Hz),7.97(1H,s),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.22-7.21(2H,m),7.15-7.13(2H,m),4.66(2H,d,J＝5.5Hz),3.59(2H,s),3.46(2H,d,J＝16.0Hz),3.01(2H,d,J＝16Hz),2.74(2H,s),2.34(6H,s)。
实施例89
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170000952
按照实施例36中所述的方法G(Sonogashira偶联)，使用实施例88的合成中获得的2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯来制备。M/z 452.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.57(1H,bs),7.89(1H,d,J＝8.5Hz),7.73(1H,d,J＝1.5Hz),7.25(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.21-7.19(2H,m),7.14–7.09(2H,m),4.64(2H,d,J＝5.5Hz),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.71(2H,t,J＝7.5Hz),2.64(2H,s),2.21(2H,t,J＝7.0Hz),2.14(6H,s),1.77–1.71(2H,m)。
实施例90
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000961
按照实施例37中所述的方法G(Sonogashira偶联)，使用实施例89的合成中获得的2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸叔丁酯来制备。M/z 466.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.8(1H,bs),7.99(1H,d,J＝8Hz),7.83(1H,d,J＝1.5Hz),7.30(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝1.5Hz),7.16-7.14(2H,m),7.11-7.09(2H,m),4.66(2H,d,J＝5.5Hz),3.40(2H,d,J＝16Hz),3.30–3.20(2H,m),3.03(9H,s),2.8(2H,d,J＝16Hz),2.77(2H,t,J＝7.5Hz),2.37(2H,s),2.10–2.07(2H,m)。
实施例91
2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000962
a.4-甲基苯磺酰肼
在0℃下，向4-甲基苯磺酰氯(7.5g，39.3mmol)的THF(80mL)溶液中滴加水合肼(6mL，118mmol)10分钟。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc(80mL)和水(80mL)之间分层。分离有机层，并用水(2×50mL)洗涤。然后将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂，得到为白色固体的产物(6.1g，83％)。M/z 187.1(M+H)+。
b.3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁烷-1-羧酸甲酯
在室温下，向3-氧代环丁烷-1-羧酸甲酯(2.1g，16.4mmol)的二氧六环(30mL)溶液中加入4-甲基苯磺酰肼(3g，16.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)硼酸(2.5g，8.2mmol)，并搅拌10分钟。然后加入碳酸钾(3.3g，24.6mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌16h。反应混合物在EtOAc(70mL)和水(70mL)之间分层。分离有机层，并用水(2×50mL)和盐水洗涤。然后将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法(40g硅胶柱，梯度20％至30％EtOAc/石油醚)纯化，得到产物(1.1g，18％)，为浅棕色液体。M/z377.2(M+H)+。
c.((6-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁烷-1-羧酸甲酯的THF(40mL)溶液滴加DIBAL(23.4mL，23.4mmol，1M DIBAL的甲苯溶液)15分钟。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下，将反应混合物用MeOH(15mL)随后用水(30mL)淬灭，然后用EtOAc(2×70mL)萃取产物。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(40g硅胶柱，梯度35％至40％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(1.1g，55％)。LCMS(顺式和反式异构体为66％和28.8％，M/z 349.1(M+H)+。
顺式和反式异构体(1.1g)均通过SFC纯化。
反式异构体(峰2)：550mg，M/z 349.2(M+H)+。
顺式异构体(峰1)：240mg，M/z 349.1(M+H)+。
d.((1r,3r)-3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁基)甲基甲磺酸酯
在N2下，于0℃向((6-((1r,3r)-3-(羟基甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.5mmol，反式异构体)的DCM(20mL)溶液添加Et3N(0.32mL，2.2mmol)和甲磺酰氯(0.12mL，1.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应混合物在DCM(60mL)和水(30mL)之间分层。分离有机层，并用水(2×10mL)和盐水洗涤。然后将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂，得到为浅棕色液体的产物(620mg，95％)。M/z427.2(M+H)+。
e.((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向经搅拌的((1r,3r)-3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁基)甲基甲磺酸酯的ACN(5mL)溶液添加二甲胺(10mL，1M二甲胺的THF溶液)，并在密封管中回流16小时。减压浓缩反应混合物。粗化合物通过柱色谱法(12g硅胶柱，梯度5％至10％MeOH/DCM)纯化，得到为浅棕色稠状物的产物(510mg，93％)。M/z 376.2(M+H)+。
f.1-((1r,3r)-3-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐
在室温下，向((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.33mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)溶液添加4M HCl的二氧六环(2.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与正戊烷和Et2O一起研磨，得到为浅棕色固体的产物(385mg，93％)。M/z 276.2(M+H)+。
g.2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的1-((1r,3r)-3-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-基)环丁基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(410mg，1.3mmol)的DMF(8mL)悬浮液添加Et3N(1mL，6.5mmol)，并搅拌10分钟。然后将2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(400mg，1.4mmol)和T3P(1.3mL，1.9mmol，50％T3P的EtOAc溶液)添加到反应混合物中。在室温下，将浅棕色溶液搅拌16小时。反应混合物在EtOAc(80mL)和冷水(70mL)之间分层。分离有机层，并用水(2×50mL)和盐水洗涤。然后将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法(24g硅胶柱，梯度6％至10％MeOH/DCM)纯化，得到为浅棕色稠固体的产物(350mg，56.4％)。M/z 534.3(M+H)+。
h.2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
在0℃下，向2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)的DCM(10mL)溶液添加TFA(2.5mL)。在室温下，将反应混合物剧烈搅拌4小时，并除去溶剂。将残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150*25mm)，10u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/10、8/50、9/50、9.1/98、11/98、11.1/10、13/10；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为白色固体的标题产物(80mg，60％)。M/z 478.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.21(1H,bs),7.90(1H,s),7.83(1H,d,J＝8Hz),7.36(1H,dd,J＝8Hz,J＝1Hz),7.21-7.19(2H,m),7.14-7.12(2H,m),4.63(2H,d,J＝5.5Hz),3.71-3.64(1H,m),3.45(2H,d,J＝16Hz),2.99(2H,d,J＝16Hz),2.69(2H,s),2.50-2.40(3H,obs),2.25-2.05(4H,m),2.14(6H,s)。
实施例92
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000981
使用实施例82中所述的条件，由2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(实施例91)制备。H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.76(1H,bs),8.06(1H,s),7.86(1H,d,J＝8.5Hz),7.39(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.18-7.16(2H,m),7.12-7.10(2H,m),4.65(2H,d,J＝5Hz),3.65-3.61(1H,m),3.53(2H,d,J＝7Hz),3.42(2H,d,J＝16Hz),3.04(9H,s),3.02-2.96(1H,m),2.92(2H,d,J＝16Hz),2.50-2.42(2H,obs),2.38(4H,t,J＝7.5Hz)。
实施例93
2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170000991
使用以上实施例91中所述的条件，由((6-((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例91步骤c)来制备。
M/z 478.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.43(1H,bs),7.84(1H,s),7.81(1H,d,J＝8.5Hz),7.31(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.21-7.19(2H,m),7.14-7.12(2H,m),4.63(2H,d,J＝5.5Hz),3.50-3.42(1H,obs),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.66(2H,s),2.51-2.48(3H,obs),2.31(2H,d,J＝7Hz),2.13(6H,s),1.80-1.70(2H,m)。
实施例94
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170000992
使用实施例82中所述的条件，由2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(实施例93)来制备。M/z 492.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.89(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.5Hz),7.36(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.14-7.11(2H,m),4.64(2H,d,J＝5.5Hz),3.55-3.48(1H,m),3.48-3.40(4H,obs),3.04(9H,s),2.95(2H,d,J＝16.5Hz),2.87-2.79(1H,m),2.64-2.60(4H,m),2.01-1.93(2H,m)。
实施例95
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001001
a.((6-乙烯基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的二氧六环:H2O(5:1，20mL)溶液添加K2CO3(1.81g，13.1mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(1g，6.5mmol)，并用氩气吹扫反应混合物15分钟。然后将PdCl2(PPh3)2(307mg，0.4mmol)加入到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌8小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水洗涤。然后将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(24g硅胶柱，梯度15％至20％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(1.0g，83％)。M/z 291.1(M+H)+。
b.((6-(2-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((6-乙烯基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.4mmol)的THF(20mL)溶液添加RhCl3.nH2O(27mg，0.05mmol)。然后在室温下逐滴添加BH3.DMS(2MBH3.DMS的THF溶液，1.1mL，2.06mmol)，并在室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加3N氢氧化钠溶液(6mL)，随后添加30％的过氧化氢(8mL)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化钠溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(40g硅胶柱，梯度30％至35％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(250mg，25％)。M/z 309.1(M+H)+。
c.((6-(2-溴乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向((6-(2-羟基乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.8mmol)的DCM(10mL)溶液添加三苯基膦(319mg，1.2mmol)、四溴化碳(403mg，1.2mmol)。将反应混合物在0℃至室温下搅拌2小时。用水和DCM稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤有机层并除去溶剂。通过柱色谱法(12g硅胶柱，梯度15％至20％EtOAc/pet醚)纯化粗化合物，得到为灰白色固体的产物(140mg，46％)。M/z371(M+H)+。
d.((6-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((6-(2-溴乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)的ACN(5mL)溶液添加二甲胺(2M二甲胺的THF溶液，0.56mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物用正戊烷和Et2O研磨，得到为无色半固体的产物(120mg，粗品)。M/z 336.1(M+H)+。
e.2-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-N,N-二甲基乙胺盐酸盐
向经搅拌的((6-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.358mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液添加4M HCl的二氧六环(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物与正戊烷和Et2O一起研磨，得到为浅棕色固体的产物(86mg，89％)。M/z 276.2(M+H)+。
f.2-(2-(((6-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
使用实施例91步骤g中所述的条件制备。
(70mg，粗品)，无色半固体。M/z 494.2(M+H)+。
g.2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
使用实施例91步骤h中所述的条件来制备。M/z 438.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.17(1H,bs),7.84(1H,d,J＝2.0Hz),7.80(1H,d,J＝8.5Hz),7.33(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),7.21-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),4.63(2H,d,J＝5.5Hz),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.98(2H,d,J＝16.5Hz),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),2.69(2H,s),2.52-2.48(2H,obs),2.19(6H,s)。
实施例96
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170001011
使用实施例95的合成(方法G–Suzuki偶联)中获得的2-(2-(((6-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯如实施例37所述来制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.65(1H,bs),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J＝8.5Hz),7.43(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝1.5Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.09(2H,m),4.66(2H,d,J＝5.5Hz),3.60-3.57(2H,m),3.40-3.30(2H,obs),3.20-3.16(2H,m),3.13(9H,s),2.89(2H,d,J＝16Hz),2.40(2H,s)。
实施例97
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001021
a.((5-烯丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例95步骤-a中所述的相同方法由((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(收率56％，棕色固体)来合成。M/z 305.1(M+H)+。
b.((5-(2-氧代乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((5-烯丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.94mmol)的丙酮:H2O(2:1，15mL)溶液添加高碘酸钠(2.53g，11.8mmol)和OsO4(1M OsO4的水溶液，1.9mL，1.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。
浓缩反应混合物以除去丙酮溶剂，并将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×100mL)和盐水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂，得到粗化合物。M/z 307.1(M+H)+。
c.((5-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
((5-(2-氧代乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.92mmol)和Na(CN)BH3(246mg，3.92mmol)的MeOH(1.9mL)溶液冷却至0℃，并向其中添加2M二甲胺的MeOH(1.96mL，3.92mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。将冰水添加到反应混合物中，并用EtOAc(100mL)萃取，用水(2×100mL)和盐水洗涤。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化(100-200硅胶，洗脱剂为7％MeOH/DCM)，得到为棕色粘性物质的产物。M/z 336.0(M+H)+。
d.2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
按照实施例95步骤e、f和g中所述的相同方法，由((5-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备。M/z 438.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.48(1H,bs),7.88(1H,d,J＝8Hz),7.76(1H,d,J＝1.5Hz),7.27(1H,dd,J＝8Hz,J＝1.5Hz),7.21-7.19(2H,m),7.13-7.12(2H,m),4.64(2H,d,J＝6Hz),3.45(2H,d,J＝16Hz),2.95(2H,d,J＝16.5Hz),2.83(2H,t,J＝7.5Hz),2.66(2H,s),2.52-2.50(2H,obs),2.19(6H,s)。
实施例98
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170001031
如实施例37所述，使用在实施例97的合成中获得((5-(2-(二甲基氨基)乙基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(方法G-Suzuki偶联)来制备。M/z 452.1(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.02(1H,d,J＝8Hz),7.91(1H,d,J＝1.5Hz),7.34(1H,dd,J＝8Hz,J＝1.5Hz),7.20–7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),4.65(2H,d,J＝5.5Hz),3.61–3.58(2H,m),3.43(2H,d,J＝16.5Hz),3.24–3.18(2H,m),3.14(9H,s),2.95(2H,d,J＝16.5Hz),2.56(2H,s)。
实施例99
2-[2-[[6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001032
a.2-(2-(((6-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
在室温下，向经搅拌的2-(2-(((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(200mg，0.44mmol)的THF(10mL)溶液中添加K3PO4(286mg，1.34mmol)和(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.67mmol)，并用氩气吹扫15分钟。然后，将RuPhos-Pd-G1(49mg，0.06mmol)添加到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，然后通过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤该垫。除去滤液。粗化合物通过制备型HPLC[PRONTOSIL-C18(20*250mm)，10u，流动相：A：0.05％FA的H2O溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/55、8/80、8.1/98、10/98、10.1/55、13/55；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的产物(31mg，12.5％)。M/z551.2(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在室温下，向2-(2-(((6-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸的DCM(10mL)溶液中添加TFA:TES(1.2mL，5:1)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC[X-BRIDGE AMIDA(250*30mm)，5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/90，8/30，12/30，12.1/90，16/90；流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(5.6mg，11.5％)。M/z 451(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.68-7.58(1H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),7.02/6.91(1H,d,J＝2Hz),6.79-6.56(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.60-4.50(2H,m),3.92-3.88(2H,m),3.65-3.30(4H,obs),3.00-2.91(3H,m),2.85-2.70(2H,m),2.62-2.57(2H,m)。
实施例100
2-[2-[[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001041
如实施例99所述使用N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯作为胺来制备(方法H)。M/z437(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.03(1H,bs),7.68-7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.21-7.18(2H,m),7.14-7.11(2H,m),6.92(1H,d,J＝2Hz),6.58(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.56(2H,d,J＝6Hz),4.07(2H,t,J＝7Hz),3.85-3.81(1H,m),3.54-3.43(4H,obs),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.67(2H,s)。
实施例101
2-[2-[[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001042
如实施例99所述，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺来制备(方法H)。M/z 451.2(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.70-7.67(1H,m),7.20-7.17(2H,m),7.13-7.11(2H,m),7.03-7.0(1H,d,J＝2Hz),6.99-6.72(1H,m),4.57-4.52(2H,d,J＝5.5Hz),3.70-3.60(1H,m),3.55-3.30(5H,obs),3.02-2.90(3H,m),2.63-2.62(2H,s),2.28-2.11(1H,m),1.84-1.79(1H,m)。
实施例102
2-[2-[[6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001051
如实施例99中所述，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯为胺来制备(方法H)。M/z 451.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.67(1H,d,J＝8.5Hz),7.20-7.18(2H,m),7.13-7.11(2H,m),6.99(1H,d,J＝2Hz),6.70(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2Hz),4.56(2H,d,J＝6Hz),3.70-3.60(1H,m),3.50-3.30(5H,obs),3.02-2.90(3H,m),2.63-2.62(2H,s),2.28-2.11(1H,m),1.84-1.79(1H,m).
实施例103
2-[2-[[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001052
如实施例99中所述，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺由2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸来制备(方法H)。M/z 451.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.37(1H,bs),7.74(1H,d,J＝8.5Hz),7.21-7.19(2H,m),7.14-7.11(2H,m),6.96(1H,d,J＝2.5Hz),6.73(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.60(2H,d,J＝6.0Hz),3.75-3.70(1H,m),3.50–3.20(5H,obs),3.11–3.08(1H,m),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.67(2H,s),2.22-2.18(1H,m),1.90-1.85(1H,m)。
实施例104
2-[2-[[5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001053
如实施例99所述，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为胺由2-(2-(((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸来制备(方法H)。M/z 451.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.15(1H,bs),7.74(1H,d,J＝8.5Hz),7.21-7.20(2H,m),7.14-7.10(2H,m),6.98(1H,d,J＝2.5Hz),6.73(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.59(2H,d,J＝6.0Hz),3.85-3.75(1H,m),3.55–3.30(5H,obs),3.20–3.12(1H,m),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.69(2H,s),2.26-2.24(1H,m),1.95–1.91(1H,m)。
实施例105
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001061
a.((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((6-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.84mmol)的二氧六环(30mL)溶液添加Cs2CO3(3.8g，11.6mmol)和N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(772mg，8.7mmol)，将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后将Pd2(dba)3(802mg，0.87mmol)和Xantphos(1g，1.75mmol)添加至反应混合物中，并用氩气吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc洗涤该垫。蒸发滤液。粗化合物通过柱色谱法(40g硅胶柱，梯度5％至10％MeOH/DCM)纯化，得到为浅黄色固体的产物(250mg，12％)。M/z 351.1(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
按照实施例91步骤f、g和h中所述的方法，由((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯来制备。
通过制备型HPLC[INERTSIL ODS-C18(250*19mm)，5u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/5、2/5、8/35、11/35、11.1/98、13/98、13.1/5、15/5；流速：19mL/分钟]纯化粗化合物，获得为灰白色固体的2-(2-(((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸(10mg，14％)。M/z 453.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.03(1H,bs),7.57(1H,d,J＝9Hz),7.21-7.18(2H,m),7.14-7.12(2H,m),7.01(1H,d,J＝2Hz),6.79(1H,dd,J＝9Hz,J＝2Hz),4.54(2H,d,J＝6Hz),3.44(2H,d,J＝16.5Hz),3.13-3.11(2H,m),2.97(2H,d,J＝16.5Hz),2.68(2H,s),2.48(2H,obs),2.19(6H,s)。
实施例106
2-[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001071
a.((5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.16mmol)和K3PO4(743mg，3.44mmol)的THF(24mL)溶液用氩气吹扫10分钟。然后，将1-甲基哌嗪(350mg，3.44mmol)，RuPhos(108mg，0.16mmol)和RuPhos-Pd-G1(169mg，0.16mmol)添加到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于90℃下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤该垫。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(24g硅胶柱，梯度0至4％MeOH/DCM)纯化粗化合物，得到棕色胶状液体的产物(198mg，47％)。M/z363.1(M+H)+。
b.2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
按照实施例91步骤f、g和-h中所述的方法，由((5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300X19 mm)，7u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/15、7/50、7.1/98、9/98、9.1/15、12/15；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，收率64％，灰白色固体。M/z 465.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.10(1H,bs),8.70(1H,t,J＝5.5Hz),7.83(1H,d,J＝8.5Hz),7.43(1H,d,J＝2.5Hz),7.22–7.20(2H,m),7.17–7.13(3H,m),4.61(2H,d,J＝6.0Hz),3.53(2H,d,J＝16.5Hz),3.34-3.30(4H,obs),3.12-2.90(4H,bs),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s),2.65-2.54(3H,bs)。
实施例107
2-[2-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001072
a.((6-溴苯并(d)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的4-溴-2-碘苯胺(1.5g，5.03mmol)和(2-氨基-2-硫代乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(956mg，5.03mmol)的DMF(15mL)溶液添加CuO(397mg，5.03mmol)，将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然将dppf(278mg，0.503mmol)和Pd2(dba)3(230mg，0.251mmol)添加到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中于80℃下搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)洗涤，并减压浓缩。通过柱色谱法(60-120硅胶，梯度15％至20％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为灰白色固体的产物(1.4g，89％)。M/z 343.0(M+H)+。
b.((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的((6-溴苯并(d)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.80mmol)和Bpin(1.44g，5.70mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液添加乙酸钾(745mg，7.60mmol)，并用氩气吹扫反应混合物15分钟。然后将PdCl2(dppf).DCM(155mg，0.190mmol)添加到反应混合物中，并用氩气再吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中搅拌回流12小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤。滤液用水(2×30mL)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为棕色粘性固体的产物(1.5g，粗品)。M/z 391.2(M+H)+。
c.((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向经搅拌的((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.84mmol)的THF(15mL)溶液添加1N NaOH(3.84mL，3.84mmol)，并搅拌10分钟。然后在0℃下将H2O2(30％的水溶液，0.21mL，8.84mmol)添加到反应混合物中，并搅拌至室温1小时。反应混合物在EtOAc(100mL)和水(70mL)之间分层。水相用EtOAc(2X100mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(60-120硅胶，梯度30％至40％EtOAc/pet醚)纯化混合物，得到为灰白色固体的产物(1.0g，93.4％)。M/z 281.1(M+H)+。
d.2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-醇
在室温下，向经搅拌的((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.89mmol)的二氧六环(10mL)溶液添加4N HCl的二氧六环(3mL)溶液。接着将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将粗化合物与Et2O(20mL)一起研磨，得到为灰白色固体的产物(220mg)。M/z 181.1(M+H)+。
e.2-(2-(((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(150mg，0.543mmol)的DMF(5mL)溶液中添加Et3N(0.22mL，1.62mmol)和T3P(0.23mL，0.814mmol)，并搅拌15分钟。添加2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-醇(128mg，0.597mmol)，并在室温搅拌12小时。反应混合物在EtOAc(50mL)和冷水(20mL)之间分层。用EtOAc(2×30mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。混合物通过制备型TLC纯化(3％MeOH/DCM)，得到为浅黄色固体的产物(125mg，54.3％)。M/z 439.1(M+H)+.
f.2-[2-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下，向2-(2-(((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(110mg，0.251mmol)的DCM(5mL)溶液添加)TFA(1mL)。将反应混合物搅拌至室温4小时。基于LCMS，完成原料后，减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300*19mm)，7u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(％B)：0/20 11/73、11.1/98、12/98、12.1/20、15/20，流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(41mg，43％)。M/z 381.0(M-H)-。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.13(1H,bs),9.69(1H,s),8.70(1H,bs),7.69(1H,d,J＝8.5Hz),7.28(1H,d,J＝2Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.11(2H,m),6.91(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.58(1H,d,J＝6Hz),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s)。
实施例108
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001091
a.((6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.07mmol)的ACN(5mL)溶液添加K2CO3(221mg，1.60)和碘乙烷(200mg，1.28mmol)。反应混合物在密封管中90℃下搅拌2小时，然后在EtOAc(80mL)和水(40mL)之间分层。水相用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法(60-120硅胶，梯度40％至50％EtOAc/石油醚)纯化混合物，得到为浅黄色固体的产物(250mg，91.6％)。M/z(M+H)+。
b.2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
按照实施例107步骤d、e和f中所述的方法获得标题产物。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300*19mm)，7u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(％B)：0/50、8/80、8.1/98、10/98、10.1/50、13/50流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，收率38.5％，灰白色固体。M/z 411.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.14(1H,s),8.69(1H,t,J＝6Hz),7.78(1H,d,J＝9Hz),7.55(1H,d,J＝2.5Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.13(2H,m),7.05(1H,dd,J＝9Hz,J＝5Hz),4.60(2H,d,J＝5Hz),4.07(2H,q,J＝7Hz),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s),1.34(3H,t,J＝7Hz)。
实施例109
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001101
按照与实施例108的合成所述的相同方法，在步骤a中使用3-溴丙-1-醇，由((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题产物。通过制备型HPLC[KROMASIL-C18(25*150mm)，10u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(％B)：0/20、8/80、9/85、9.1/98、10/98、10.1/20、12/20，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率25％，灰白色固体。M/Z 427.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.20(1H,bs),8.96(1H,bs),7.79(1H,d,J＝8.5Hz),7.58(1H,d,J＝2.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.14-7.13(2H,m),7.08(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.90(1H,t,J＝5.5Hz),4.61(1H,d,J＝5.5Hz),4.03(2H,t,J＝5Hz),3.75-3.72(2H,m),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.70(2H,s)。
实施例110
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001102
按照与实施例108的合成所述的相同方法，在步骤a中使用2-氯-N,N-二甲基-乙胺盐酸盐，由((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题产物。通过制备型HPLC[YMC-T RIART-C18-(150*25mm)，10u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度(％B)：0/5、8/50、8.1/98、10/98、10.1/5、12/5，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率56.3％，灰白色固体。M/z 454.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.78(1H,bs),7.79(1H,d,J＝8.5Hz),7.59(1H,d,J＝2.5Hz),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),7.07(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.61(2H,d,J＝6Hz),4.10(2H,t,J＝6Hz),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s),2.66(2H,t,J＝5.5Hz),2.24(6H,s)。
实施例111
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170001111
按照与实施例37的合成所述的相同方法，由((6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题产物。
通过制备型HPLC[柱SUNFIRE-C18(150*30mm)，5u，多孔相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度(％B)：0/10、8/45、8.1/98、10/98、10.1/10、13/10，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率20％，灰白色固体。M/z 468.1(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(1H,bs),7.85(1H,d,J＝9Hz),7.70(1H,d,J＝2.5Hz),7.18-7.09(5H,m),4.62(2H,d,J＝5Hz),4.52(2H,bs),3.80(2H,t,J＝4.5Hz),3.43(2H,d,J＝16Hz),3.18(9H,s),2.94(2H,d,J＝16Hz),2.49(2H,s)。
实施例112
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001112
按照与实施例108的合成所述的相同方法，在步骤a中使用2-氯-N,N-二甲基-乙胺盐酸盐，由((5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题产物。通过制备型HPLC[YMC-T RIART–C18-(150*25mm)，10u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度(％B)：0/5、8/50、8.1/98、10/98、10.1/5、12/5，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率56.8％，灰白色固体。M/z 454.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)；δ12.2(1H,bs),8.80(1H,bs),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),7.47(1H,d,J＝2.5Hz),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.13(2H,m),7.03(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.63(2H,d,J＝6Hz),4.12(2H,t,J＝6Hz),3.48(2H,d,J＝16.5Hz),3.01(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s),2.68(2H,t,J＝6Hz),2.26(6H,s)。
实施例113
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯
Figure BDA0002283421170001121
按照与实施例37的合成所述的相同方法，由((5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题产物。
通过制备型HPLC[SUNFIRE-C18(150*30mm)，5u，流动相：A：0.05％FA的水溶液，B：ACN，梯度(％B)：0/10，7/40、8/40、8.1/98、9/98、9.1/10、12/10，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率53.7％，灰白色固体。M/z 468.2(M)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.72(1H,bs),7.95(1H,d,J＝9Hz),7.59(1H,d,J＝2.5Hz),7.17-7.15(2H,m),7.12-7.07(3H,m),4.66(2H,d,J＝5Hz),4.56(2H,bs),3.81(2H,t,J＝5Hz),3.40(2H,d,J＝16Hz),3.18(9H,s),2.91(2H,d,J＝16Hz),2.47(2H,s)。
实施例114
2-[2-[(5,6-二甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001122
a.N-(2-碘-4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺
在室温下，向经搅拌的N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(12g，61.5mmol)的DCM(600mL)溶液添加AcOH(12mL)，并搅拌10分钟。然后逐滴添加一氯化碘(12g，73.8mmol)的DCM(100mL溶液。在室温下，将深棕色溶液搅拌4小时。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水(2×100mL)、饱和硫代硫酸钠(2×100mL)和盐水洗涤。然后，有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法纯化(120g硅胶柱，梯度40％至50％EtOAc/石油醚)，得到为浅黄色固体的产物(5.2g，27％)。M/z 321.9(M+H)+。
b.2-碘-4,5-二甲氧基苯胺
在室温下，向N-(2-碘-4,5-二甲氧基苯基)乙酰胺(5.2g，16.1mmol)的EtOH:H2O(2:1，150mL)溶液中添加氢氧化钠(32.3g，810mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物在EtOAc和冷水之间分层，并分离各相。用盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗化合物与正戊烷和Et2O一起研磨，得到为浅棕色粘性固体的产物(4.1g，91％)。M/z 280(M+H)+。
c.((5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向经搅拌的2-碘-4,5-二甲氧基苯胺(1g，3.5mmol)的DMF(10mL)溶液中添加(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，5.3mmol)、CuO(425mg，5.3mmol)，并用氩气吹扫10分钟。接着加入Pd2(dba)3(164mg，0.17mmol)和dppf(198mg，0.35mmol)，然后将反应混合物用氩气吹扫5分钟。将混合物在密封管中于110℃下搅拌16小时。使反应混合物到达室温，用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤该垫。分离有机层，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(24g硅胶柱，梯度50％至75％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为浅棕色粘性固体的产物(400mg，21％)。M/z 325.1(M+H)+。
d.(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
在室温下，向((5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.7mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液添加4M HCl的二氧六环溶液(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。将所得残余物用正戊烷和Et2O研磨，得到为浅棕色固体的产物(700mg)。M/z 225.1(M+H)+。
e.2-(2-(((5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲胺盐酸盐(700mg，2.6mmol)的DMF(10mL)悬浮液添加Et3N(817mg，8.0mmol)，并搅拌10分钟。然后添加2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(817mg，2.9mmol)、EDC.HCl(771mg，4.0mmol)和HOBt(363mg，2.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用冷水(50mL)稀释并搅拌10分钟。所得沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥。通过柱色谱法(24g硅胶柱，梯度40％至50％EtOAc/石油醚)纯化粗化合物，得到为黄色固体的产物(510mg，39.5％)。M/z 483.2(M+H)+。
f.2-[2-[(5,6-二甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下，向2-(2-(((5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)的DCM(10mL)溶液添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌8小时，并除去溶剂。将上述残余物用正戊烷和Et2O研磨。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300*19)，7u，流动相：A：0.1％FA的水溶液，B：ACN，梯度：(T％B)：-0/35、8/80、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35；流速：20mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(270mg，61.3％)。M/z 427(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.13(1H,bs),8.68(1H,t,J＝6.0Hz),7.55(1H,s),7.44(1H,s),7.22-7.20(2H,m),7.15-7.13(2H,m),4.60(2H,d,J＝6.0Hz),3.82(3H,s),3.80(3H,s),3.45(2H,d,J＝16.5Hz),2.98(2H,d,J＝16.5Hz),2.73(2H,s)。
实施例115
2-[2-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001141
a.N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺
在室温下，向经搅拌的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(4.5g，32.8mmol)的AcOH(70mL)溶液添加乙酸酐(35mL)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3溶液中，并搅拌10分钟。用DCM(2×100mL)萃取产物。用水(2×100mL)和盐水洗涤有机层。然后有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。粗化合物通过柱色谱法(40g硅胶柱，梯度50％至60％EtOAc/石油醚)纯化，得到为浅棕色固体的产物(4.6g，79％)。M/z180(M+H)+。
b.2-[2-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
按照与实施例114的合成所述相同的方法合成标题产物。注意：在步骤c中，使用CaO按等摩尔量代替CuO。通过制备型HPLC[SYMMETRY-C8(300*19)，7u，流动相：A：0.1％FA的水溶液：B：ACN，梯度：(T％B)：-0/35、8/75、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35；流速：20mL/分钟]纯化标题产物，收率68.7％，灰白色固体。M/z 411.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.13(1H,bs),8.71(1H,bs),7.54(1H,s),7.42(1H,s),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.12(2H,m),6.10(2H,s),4.59(2H,d,J＝6Hz),3.44(2H,d,J＝16.5Hz),2.98(2H,d,J＝16.5Hz),2.72(2H,s)。
实施例116
(S)-2-(2-((1-((1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯
Figure BDA0002283421170001151
a.1-甲基哌啶-4-基((苄氧基)羰基)-L-色氨酸酯
在室温下，向L-N-苄氧羰基色氨酸(1.0g，3.0mmol)的DCM(20mL)溶液中依次添加DMAP(37mg，0.3mmol)、EDC.HCl(850mg，4.43mmol)和1-甲基哌啶-4-醇(510mg，4.43mmol)，将混合物在室温下搅拌2.5h。用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(0至50％IPA的DCM溶液)得到为灰白色泡沫状物的标题化合物(1.05g，82％)。M/z 436(M+H)+。
b.1-甲基哌啶-4-基L-色氨酸酯
在室温下，(S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(1.05g，2.41mmol)和10％Pd/C(350mg)的IPA(25mL)溶液的混合物在H 2(气球)下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，并该垫用IPA洗涤。将合并的有机物真空浓缩，留下为乳白色泡沫状物的标题化合物(350mg，48％)。M/z 302(M+H)+。
c.1-甲基哌啶-4-基(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-色氨酸酯
向2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(320mg，1.16mmol)的DMF(10mL)溶液中依次添加DIPEA(0.50mL，2.95mmol)和HATU(536mg，1.41mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加1-甲基哌啶-4-基L-色氨酸酯(320mg，1.09mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。添加EtOAc(20mL)，混合物用NaHCO3水溶液(25mL)、水(2×25ml)和盐水(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，留下胶状物。FCC(0至80％IPA的DCM溶液)得到为乳白色泡沫的标题化合物(192mg，30％)。M/z560(M+H)+。
d.(S)-2-(2-((1-((1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯
在室温下，将1-甲基哌啶-4-基(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-色氨酸酯(100mg，0.179mmol)和MeI(14μL，0.22mmol)的ACN(2.5mL)溶液搅拌3小时。除去溶剂，并将残余物重新溶解在DCM(3mL)中。将该溶液用三异丙基硅烷(0.15mL)和TFA(1mL)处理，并将混合物在室温下搅拌30分钟。使该混合物与甲苯(×2)共沸，留下残余物。经制备型HPLC(X-BRIDGE-C18；0.05％FA的水溶液：ACN)得到为白色固体的标题产物(53mg，57％)。M/z 518.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ11.19(1H,bs),10.91(1H,s),7.52(1H,d),7.32(1H,d),7.20(1H,s),7.16-7.09(4H,m),7.06(1H,t),6.98(1H,t),4.78(1H,bs),4.62(1H,q),3.50-3.42(4H,m),3.33(2H,d),3.23-3.09(6H,m),2.98(2H,s),2.87(2H,dd),2.44(2H,d),2.07-1.94(2H,m),1.65(1H,bd),1.37(1H,bd)。
实施例117
(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001161
a.(S)-(1-(2-乙酰肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(叔丁氧基羰基)-L-色氨酸(304mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中添加DIPEA(0.35mL，2.0mmol)，然后添加HATU(456mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加乙酰肼(96mg，1.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。混合物在EtOAc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤并收集固体，得到为灰白色固体的标题化合物(356mg，99％)。M/z 383.0(M+Na)+。
b.(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向三苯基膦(517mg，1.97mmol)的DCM(10mL)溶液中添加碘(500mg，1.97mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着添加Et3N(0.58mL，4.14mmol)，然后添加(S)-(1-(2-乙酰肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(355mg，0.99mmol)的DCM(5mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用硫代硫酸钠水溶液淬灭。分离各相，并用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(50％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅黄色油状物的标题化合物(337mg，100％)。M/z 365.3(M+Na)+。
c.(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-胺
向(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(337mg，0.99mmol)的DCM(4mL)溶液中添加TFA(1ml，13mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后直接加载到SCX-2柱(5g，用MeOH预洗涤)上。用MeOH洗涤该柱，然后用7M NH3的MeOH溶液洗脱。真空浓缩洗脱液，得到为浅黄色油状物的标题化合物(115mg，48％)。M/z 243.1(M+H)+。
d.(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(100mg，0.36mmol)的DMF(2mL)溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.72mmol)，然后添加HATU(165mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-胺(115mg，0.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。混合物在EtOAc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(50％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为白色泡沫状物的标题化合物(196mg，108％)。M/z 501.4(M+H)+。
e.(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(196mg，0.36mmol)溶解于DCM(3mL)，然后添加水(0.1mL)和TFA(1mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，并除去溶剂，与甲苯共沸。通过质量导向HPLC(Waters XSelect C18色谱柱，5μm，19x250mm，梯度10％至98％ACN/含0.1％v/vFA的水)纯化残余物，并将所需的馏分冷冻干燥，得到为白色固体的标题化合物(73mg，45％)。M/z 445.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.10(1H,bs),8.52(1H,bs),7.50(1H,d),7.31(1H,d),7.18-7.09(4H,m),7.09-7.03(2H,m),6.96(1H,t),5.29(1H,q),4.10(1H,bs),3.40-3.23(2H,m,被水信号遮蔽),3.17(2H,s),2.90(2H,dd),2.66(2H,dd),2.42(3H,s)。
实施例118
(S)-2-(2-((1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001171
a.(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(1.89g，10mmol)的EtOH(5mL)溶液中添加水合肼(1.2mL，40mmol)，并将混合物在室温下搅拌5天。除去溶剂，并将残余物用戊烷研磨，过滤并将固体干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.9g，100％)。M/z 212.2(M+Na)+。
b.(S)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯
向((苄氧基)羰基)-L-色氨酸(338mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中添加DIPEA(0.35mL，2mmol)，然后添加HATU(456mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，1.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。混合物在EtOAc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(50％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅黄色油状物的标题化合物(446mg，87％)，M/z 510.3(M+H)+。
c.(S)-((5-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向三苯基膦(459mg，1.75mmol)的DCM(10mL)溶液中添加碘(444mg，1.75mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着添加Et3N(0.51mL，3.68mmol)，随后添加(S)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)甘氨酰基)肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(446mg，0.88mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用硫代硫酸钠水溶液淬灭。分离各相，并用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(30％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为淡黄色油状物的标题化合物(354mg，82％)，M/z492.4(M+H)+。
d.(S)-((5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将(S)-((5-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(351mg，0.71mmol)和5％碳载钯(151mg)悬浮在EtOH(5mL)中。排空N2并用H2(气球)代替，并将混合物在室温下搅拌18小时。排空H2并用N2代替。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到为白色泡沫状物的标题化合物(252mg，99％)。M/z 358.3(M+H)+。
e.(S)-2-(2-((1-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(111mg，0.40mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.14mL，0.8mmol)，然后添加HATU(165mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加(S)-((5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(252mg，0.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。混合物在EtOAc和水之间分层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Mg2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(30％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为白色泡沫状物的标题化合物(202mg，84％)。M/z616.5(M+H)+。
f.((S)-2-(2-((1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
(S)-2-(2-((1-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(199mg，0.32mmol)溶解于DCM(3mL)中，然后添加水(0.1mL)和TFA(1mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时，并除去溶剂，与甲苯共沸。残余物通过质量导向HPLC(Waters XSelect C18柱，5μm，19x250mm，梯度5％至95％ACN/含0.1％v/v FA的水)纯化，并将所需的馏分冷冻干燥，得到为白色固体的标题化合物(15mg，10％)。M/z 460.1(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ10.83(1H,s),8.51(1H,d),7.51(1H,d),7.32(1H,d),7.18-6.93(7H,m),5.31(1H,dd),3.83(2H,s),3.41-3.22(4H,m),2.91(2H,d),2.66(2H,dd)。未观察到可交换的3H质子信号。
实施例119
(S)-2-(2-((1-(5-(2-氨基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001191
a.2-(((苄氧基)羰基)-L-色氨酰基)肼-1-羧酸叔丁酯
向((苄氧基)羰基)-L-色氨酸(1.69g，5mmol)和氨基甲酸叔丁酯(859mg，6.5mmol)的DCM(15mL)悬浮液中添加Et3N(1.4mL，10mmol)，然后添加HATU(2.28g，6.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。混合物在DCM和水之间分层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(60％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为白色泡沫状物的标题化合物(2.26g，100％)。M/z 453.3(M+H)+。
b.(S)-(1-肼基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐
将2-(((苄氧基)羰基)-L-色氨酰基)肼-1-羧酸叔丁酯(2.26g，5.0mmol)溶于4MHCl的二氧六环(20mL，80mmol)溶液中，并在室温搅拌2小时。除去溶剂，得到标题化合物(2g，100％)。M/z 353.2(M+H)+。
c.(S)-(1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯
向(S)-(1-肼基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(389mg，1.0mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基-丙酸(264mg，1.3mmol)的DCM(3mL)悬浮液中添加Et3N(0.42mL，3.0mmol)，然后添加HATU(456mg，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。混合物在DCM和盐水之间分层，然后将有机层真空浓缩。FCC(50％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为白色固体的标题化合物(180mg，33％)。M/z 538.3(M+H)+。
d.(S)-(2-(5-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向三苯基膦(173mg，0.66mmol)的DCM(4mL)溶液中添加碘(167mg，0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着添加Et3N(0.19mL，1.38mmol)，然后添加(S)-(1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)肼基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(177mg，0.33mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用硫代硫酸钠水溶液淬灭。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(30％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为无色油状物的标题化合物(142mg，83％)。M/z 520.3(M+H)+。
e.(S)-(2-(5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，(S)-(2-(5-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(141mg，0.27mmol)和5％碳载钯(58mg)悬浮于EtOH(5mL)中。排空N 2并用H2(气球)代替，并将混合物在室温下搅拌18小时。排空H2并用N2代替。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。真空浓缩洗脱液，得到为灰白色固体的标题化合物(105mg，100％)。M/z 386.2(M+H)+。
f.(S)-2-(2-((1-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(100mg，0.36mmol)和(S)-((5-(1-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.28mmol)的DCM(3mL)悬浮液中添加Et3N(0.15mL，1.1mmol)，然后添加HATU(165mg，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。混合物在DCM和盐水之间分层，收集有机层并真空浓缩。FCC(30％至100％EtOAc的异己烷溶液)得到为无色油状物的标题化合物(116mg，66％)。M/z 644.4(M+H)+。
g.(S)-2-(2-((1-(5-(2-氨基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
(S)-2-(2-((1-(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(113mg，0.18mmol)溶于DCM(3mL)，然后添加水(0.16mL)和TFA(1.6mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，并除去溶剂，与甲苯共沸。将残余物通过质量导向HPLC(Waters XSelect C18柱，5μm，19x250mm，梯度5％至95％ACN/含0.1％v/v FA的水)纯化，并将所需的馏分冷冻干燥，得到为白色固体的标题化合物(25mg，29％)。M/z＝488.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ10.82(1H,s),8.48(1H,bs),7.46(1H,d),7.32(1H,d),7.18-7.03(6H,m),6.97-6.91(1H,m),5.28(1H,q),3.41-3.22(4H,m),2.92(2H,d),2.66(2H,dd),1.33(6H,s)。未观察到3H可交换质子信号。
实施例120
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001211
a.4,5-二氟邻苯二甲酸二甲酯
向冰冷却的4,5-二氟邻苯二甲酸(11.9g，58.9mmol)的MeOH(250mL)溶液中，添加浓H2SO4(40mL，0.75mol)，保持温度<20℃。将混合物在65℃下搅拌4小时。真空浓缩冷却的反应混合物，然后将残余物小心地添加至EtOAc和NaHCO3水溶液中。水相用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用NaHCO3水溶液洗涤、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(12.98g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H,t,J＝8.7Hz),3.91(6H,s)。
b.(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二甲醇
在30分钟内，向冰冷却的氢化铝锂溶液(1M氢化铝锂的THF溶液，226mL，0.226mol)中添加4,5-二氟邻苯二甲酸二甲酯(12.98g，56.4mmol)的THF(100mL)溶液，保持温度低于12℃。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，然后小心地顺序加入水(8.5mL)、15％NaOH水溶液(8.5mL)和水(26mL)，保持温度低于15℃。添加硅藻土，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土垫过滤，用更多的THF来洗涤。真空浓缩滤液，得到为白色固体的标题化合物(9.52g，97％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.36(2H,t,J＝10.1Hz),5.29(2H,t,J＝5.5Hz),4.47(4H,d,J＝5.4Hz)。
c.1,2-双(溴甲基)-4,5-二氟苯
将(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二甲醇(9.52g，54.7mmol)和48％氢溴酸(68.5mL)的混合物在110℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物用水稀释，然后用Et2O萃取。水相用Et2O萃取，合并的有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(1％至10％EtOAc的异己烷溶液)得到为无色油状物的标题化合物(15.2g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.20(2H,t,J＝9.1Hz),4.55(4H,s)。
d.5,6-二氟-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯
在15分钟内将氢化钠(60％氢化钠的油溶液，4.46g，112mmol)添加到1,2-双(溴甲基)-4,5-二氟苯(15.2g，50.7mmol)和丙二酸二乙酯(9.74g，60.8mmol)的THF(200mL)溶液的混合物中，保持温度低于20℃。将混合物在室温下搅拌4小时，然后添加饱和氯化铵。将混合物真空浓缩，然后用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(5％至25％EtOAc的异己烷溶液)得到为无色油状物的标题化合物(9.95g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ6.97(2H,t,J＝8.7Hz),4.21(4H,q,J＝7.1Hz),3.52(4H,s),1.26(6H,t,J＝7.1Hz)。
e.5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸
向5,6-二氟-1,3-二氢-2H-茚-2,2-二羧酸二乙酯(9.94g，33.3mmol)的二氧六环(130mL)溶液中添加水(130mL)和浓HCl(140ml)。将混合物回流23小时。将冷却的反应混合物用水稀释，并用Et2O萃取(×3)。用水，然后盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为无色固体的标题化合物(6.6g，定量)。M/z 197(M-H)-。
f.5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯
向5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(6.6g，33.3mmol)的MeOH(200mL)冰冷溶液中加入浓H2SO4(40mL，0.75mol)，保持温度<20℃。将混合物在65℃下搅拌1小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，然后将残余物小心地添加至EtOAc和NaHCO3水溶液中。水相用更多的EtOAc来萃取，合并的有机萃取物用盐水来洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(5％至25％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅黄色固体的标题化合物(5.97g，84％)。1HNMR(CDCl3)δ6.98(2H,t,J＝8.8Hz),3.73(3H,s),3.39(1H,m),3.24-3.12(4H,m)。
g.2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯
在15分钟内，向冷却至-78℃的5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(5.97g，28.2mmol)的THF(120mL)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液，42.2mL，42.2mol)。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后在10分钟内添加溴乙酸叔丁酯(8.24g，42.2mmol)的THF(15mL)溶液。使反应混合物在1小时内升温至-10℃。添加饱和氯化铵，减压浓缩混合物。残余物用EtOAc萃取两次，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(5-20％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅黄色胶状物的标题化合物(8.78g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ6.96(2H,t,J＝8.9Hz),3.72(3H,s),3.47(2H,d,J＝16.2Hz),2.90(2H,d,J＝16.2Hz),2.71(2H,s),1.42(9H,s)。
h.2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯(0.834g，2.56mmol)的THF(25mL)和MeOH(10mL)溶液中添加氢氧化锂(0.5M氢氧化锂的水溶液，10.2mL，5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残余溶液用EtOAc分层，并通过添加6M HCl酸化。水相用更多的EtOAc来萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，留下残余物。FCC(2％至6％MeOH的DCM溶液)得到为乳白色固体的标题化合物(0.59g，74％)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.47(1H,bs),7.26(2H,t,J＝9.2Hz),3.33(2H,d,J＝16.4Hz),2.91(2H,d,J＝16.4Hz),2.67(2H,s),1.37(9H,s).M/z 311(M-H)-。
i.2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
使用方法C，但使用1,3-苯并噻唑-2-基甲胺和2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸，制备为白色固体的标题化合物。M/z 425(M+Na)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.20(1H,bs),8.99(1H,bs),8.02(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,d,J＝8.0Hz),7.94(1H,dt,J＝7.7,1.3Hz),7.40(1H,dt,J＝7.6,1.1Hz),7.28(2H,t,J＝9.2Hz),4.65(2H,d,J＝5.7Hz),3.43(2H,d,J＝16.4Hz),2.99(2H,d,J＝16.4Hz),2.76(2H,s)。
实施例121
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001231
使用例如实施例120所述的方法，但是使用4,5-二氯邻苯二甲酸，制备标题化合物。M/z435.1(M+H)+.1H NMR(d6-DMSO)δ12.66(1H,br s),8.04(1H,d,J＝8.0Hz),7.92(1H,d,J＝8.0Hz),7.50–7.46(1H,m),7.44(2H,s),7.42–7.38(1H,m),4.67(2H,d,J＝5.7Hz),3.39(2H,d,J＝16.4Hz),2.92(2H,d,J＝16.4Hz),2.39(2H,s)。
实施例122
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001241
a.1-溴-4-碘-2-甲氧基-5-硝基苯
在0℃下，向4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺(6.42g，26mmol)的ACN(220mL)溶液中添加98％H2SO4(3.5mL，66.2mmol)，然后以使得内部温度保持低于2℃的速率滴加亚硝酸钠(3.59g，52mmol)的水(20mL)溶液。将该溶液在0℃下再搅拌15分钟，然后以使得内部温度保持低于2℃的速率滴加碘化钾(17.3g，104mmol)的水(20mL)溶液。将该溶液再搅拌1小时。反应在0℃下通过添加1M焦亚硫酸钠水溶液来淬灭，并在搅拌下加热至室温。混合物用EtOAc(×2)萃取，然后合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。残余物无需进一步纯化即可直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ8.25(1H,s),7.47(1H,s),3.98(3H,s)。
b.5-溴-2-碘-4-甲氧基苯胺
向1-溴-4-碘-2-甲氧基-5-硝基苯(16.55g，46.2mmol)的EtOH(300mL)溶液中添加铁粉(25.8g，462mmol)和氯化亚铁(5.86g，46.2mmol)，然后添加1M HCl(23.1mL，23.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(600mL)洗脱。滤液依次用1M Na2CO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到为浅粉红色固体的标题化合物(8.52g，经2步为56％)。M/z 327.9和329.9(M+H)+。
c.((5-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，5-溴-2-碘-4-甲氧基苯胺(3.0g，9.16mmol)、(2-氨基-2-硫代乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，11.0mmol)、氧化钙(1.03g，18.3mmol)、Pd2(dba)3(0.84g，0.92mmol)和dppf(2.03g，3.67mmol)悬浮于ACN(40mL)中，混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却至室温。混合物在EtOAc和水之间分层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(0至50％EtOAc的异己烷溶液)得到为橙色固体的标题化合物(3.06g，89％)。M/z 316.9和318.9(M+H)+。
d.((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将((5-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(467mg，1.25mmol)、N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(205mg，1.5mmol)、RuPhosPdG2(97mg，0.125mmol)、RuPhos(58mg，0.125mmol)和叔丁醇钠(360mg，3.75mmol)的THF(3mL)悬浮液在80℃下搅拌16小时，然后加热至室温。混合物在DCM和盐水之间分层，然后将有机层真空浓缩。FCC(1-10％[7M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)得到为黄色油状物的标题化合物(405mg，82％)。M/z 393.2(M+H)+。
e.1-(2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
向((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(402mg，1.02mmol)的DCM(5mL)溶液的混合物中添加TFA(2.4mL，30.7mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后直接加载到SCX-2柱(10g，用DCM预洗涤)上。用DCM然后用MeOH洗涤该柱。然后用7M NH3的MeOH溶液洗脱该柱；真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(283mg，95％)。M/z 293.2(M+H)+。
f.2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(265mg，0.96mmol)和1-(2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(280mg，0.96mmol)的DCM(3mL)溶液中添加Et3N(0.4mL，2.87mmol)，然后添加HATU(437mg，1.15mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物在DCM和盐水之间分层，然后将有机层真空浓缩。FCC(1-10％[7M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)得到为浅黄色泡沫状物的标题化合物(410mg，78％)。M/z 551.3(M+H)+。
g.2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
向2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(193mg，0.35mmol)的DCM(3mL)溶液中添加水(0.16mL)，然后添加TFA(1.6mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌3小时，并除去溶剂，与甲苯共沸。将残余物通过质量导向HPLC(Sunfire柱，梯度5％至60％ACN/含有10mM碳酸铵的水)纯化，并且将所需的馏分冷冻干燥，得到为白色固体的标题化合物(92mg，53％)。M/z495.2(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ12.11(1H,bs),8.70(1H,bs),7.41(1H,s),7.24-7.18(2H,m),7.16-7.10(2H,m),6.84(1H,s),4.58(2H,d,J＝5Hz),3.98(2H,t,J＝7Hz),3.78(3H,s),3.54(2H,t,J＝7Hz),3.45(2H,d,J＝16Hz),3.07(1H,quint.,J＝6Hz),2.98(2H,d,J＝16Hz),2.72(2H,s),2.09(6H,s)。
实施例123
2-(2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯
Figure BDA0002283421170001261
在室温下，将2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]-噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(149mg，0.27mmol)和MeI(0.084ml，1.35mmol)的THF(2mL)溶液搅拌18小时，然后真空浓缩该混合物。将残余物溶于DCM(3mL)中，然后添加水(0.081mL)和TFA(1.1mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，然后真空浓缩，与甲苯共沸。将残余物通过质量导向HPLC(Xbridge Phenyl 19x150mm，10um柱，梯度20％至80％MeOH/含10mM碳酸铵的水)纯化，并将所需的馏分冷冻干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(52mg，38％)。M/z 509.3(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(1H,t,J＝5Hz),7.55(1H,s),7.17-7.12(2H,m),7.12-7.07(2H,m),6.94(1H,s),4.60(2H,d,J＝5Hz),4.43-4.36(1H,m),4.31(2H,dd,J＝3.5and 10Hz),4.12(2H,dd,J＝8and 10Hz),3.82(3H,s),3.3(2H,d,J＝16Hz),3.15(9H,s),2.87(2H,d,J＝16Hz),2.32(2H,s)。
实施例124
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001262
a.((6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
((5-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.0mmol)、Bpin(2.86g，11.3mmol)、PdCl2(dppf).DCM(656mg，0.80mmol)和乙酸钾(2.37g，24.11mmol)悬浮于1,4-二氧六环(80mL)中。将容器密封，抽空并用N2冲扫两次，然后在100℃下搅拌4小时，然后使其到达室温。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。滤液依次用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(0至60％EtOAc的异己烷溶液)得到为灰白色固体的标题化合物(4.5g，>100％，含有过量的频哪醇)。M/z 421.2(M+H)+
b.((5-羟基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，8.04mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中添加30％过氧化氢水溶液(3.2mL，37mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，并用2M焦亚硫酸钠水溶液淬灭，剧烈搅拌5分钟。将混合物用EtOAc(×2)萃取。用盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。FCC(30-100％EtOAc的异己烷溶液)得到的残留物用Et2O研磨。得到为灰白色固体的标题化合物(1.79g，2步为72％)。M/z 311.1(M+H)+。
c.((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-氨基甲酸叔丁酯
((5-羟基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，1mmol)、3-二甲基氨基-1-丙基氯化物盐酸盐(174mg，1.1mmol)和Cs2CO3(977mg，3mmol)悬浮于ACN中，并在60℃下搅拌18小时。使混合物达到室温下，然后混合物在DCM和盐水之间分层。真空浓缩有机层，得到残余物。FCC(1至10％[7M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)得到为橙色油状物的标题化合物(286mg，72％)。M/z 396.3(M+H)+。
d.3-((2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺
向((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(284mg，0.72mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(1.6mL，21.5mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后直接加载到SCX-2柱(5g，用MeOH预洗涤)上。将柱用MeOH洗涤，然后用7M NH3的MeOH溶液洗脱；真空浓缩，得到为橙色油状物的标题化合物(196mg，92％)。M/z 296.1(M+H)+。
e.2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(205mg，0.66mmol)和3-((2-(氨基甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(194mg，0.66mmol)的DCM(3mL)溶液中添加Et3N(0.427mL，1.97mmol)，然后添加HATU(300mg，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在DCM和盐水之间分层。真空浓缩有机层，得到残余物。FCC(1-10％[7M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液)得到为黄色固体的标题化合物(280mg，72％)。M/z 590.3(M+H)+。
f.2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
向2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯125mg，0.21mmol)的DCM(2mL)溶液中添加水(0.1mL)，然后添加TFA(1mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌4小时，并除去溶剂，与甲苯共沸。残余物通过质量导向HPLC(Sunfire柱，梯度5-60％ACN/含10mM碳酸铵的水)纯化，冷冻干燥所需馏分，得到为白色固体的标题化合物(41mg，36％)。M/z 534.3(M+H)+。1HNMR(d6-DMSO)δ9.04(1H,bs),7.55(1H,s),7.43(1H,s),7.31-7.24(2H,m),4.59(2H,d,J＝5Hz),4.05(2H,t,J＝6Hz),3.81(3H,s),3.42(2H,d,J＝16Hz),2.96(2H,d,J＝16Hz),2.74(2H,s),2.40(2H,t,J＝6Hz),2.18(6H,s),1.92-1.84(2H,m)。未观察到OH信号。
实施例125
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯
Figure BDA0002283421170001281
在室温下，将2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.254mmol)和MeI(0.079mL，1.27mmol)的THF(2mL)溶液搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在DCM(2mL)中，然后添加水(0.12mL，6.5mmol)和TFA(1.2mL，15.2mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，然后真空浓缩，与甲苯共沸。残余物通过质量导向HPLC(Sunfire 19x150mm，10um柱，梯度5-60％ACN/含10mM碳酸铵的水)纯化，冷冻干燥所需馏分，得到为白色固体的标题化合物(90mg，65％)。M/z 548.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ13.09(1H,bs),7.64(1H,s),7.54(1H,s),7.24-7.18(2H,m),4.61(2H,d,J＝5Hz),4.13(2H,d,J＝5Hz),3.82(3H,s),3.53-3.47(2H,m),3.35(2H,d,J＝16Hz),3.10(9H,s),2.86(2H,d,J＝16Hz),2.34(2H,s),2.27-2.19(2H,m)。
实施例126
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸
Figure BDA0002283421170001291
使用与例如实施例124相同的步骤，但使用2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐和2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸。M/z 484.4(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO)δ8.73(1H,t,J＝5Hz),7.56(1H,s),7.49(1H,s),7.24-7.19(2H,m),7.17-7.12(2H,m),4.60(2H,d,J＝5Hz),4.12(2H,t,J＝5Hz),3.81(3H,s),3.46(2H,d,J＝16Hz),2.99(2H,d,J＝16Hz),2.74(2H,t,J＝5Hz),2.73(2H,s),2.29(6H,s)。未观察到OH信号。
实施例127
2-[2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001292
a.(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的4-碘吡啶-3-胺(500mg，2.2mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加(2-氨基-2-硫代乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(561mg，2.9mmol)和CaO(255mg，4.5mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟，然后用dppf(151mg，0.27mmol)吹扫。将Pd2(dba)3(64mg，0.06mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，并在60℃的密封管中搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤垫。滤液用水(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(60-120硅胶，梯度60％至70％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到浅棕色粘性的产物(370mg，收率61.6％)。M/z 266.1(M+H)+。
b.2-[2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸
按照实施例91步骤f、g和h中所述的方法，由(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。粗化合物通过制备型HPLC[YMC-TRIART-C18(150*25mm)，10u，流动相：A：0.1％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度：(％B)：0/10、1/10、8/60、9/60、9.1/98、11/98、11.1/10、13/10 0/10、8/45、9/45、9.1/98、11/98，11.1/10，13/10，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率25％，灰白色固体。M/z 368.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.17(1H,s),9.19(1H,d,J＝1Hz),8.80(1H,t,J＝5.5Hz),8.48(1H,d,J＝5.5Hz),8.11(1H,dd,J＝5.5Hz,J＝1Hz),7.22-7.21(2H,m),7.15-7.13(2H,m),4.70(2H,d,J＝6Hz),3.46(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.75(2H,s)。
实施例128
2-[2-[[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001301
a.((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向经搅拌的2-碘-4-(三氟甲氧基)苯胺(300mg，0.9mmol)的DMF(10mL)溶液中添加(2-氨基-2-硫代乙氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(188mg，0.9mmol)和CuO(79mg，0.9mmol)。将反应混合物用氩气吹扫15分钟。然后，将dppf(55mg，0.09mmol)和Pd2(dba)3(46mg，0.04mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，并且在90℃下在密封管中搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用EtOAc(50mL)洗涤该垫。滤液用冷水(2×15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法(60-120硅胶，梯度30％至40％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗化合物，得到为浅黄色固体的产物(180mg，收率52％)。M/z 349.0(M+H)+。
b.2-[2-[[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
按照实施例91的步骤f、g和h中所述的方法，由((6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。粗化合物通过制备型HPLC纯化[X-BRIDGE-C18(150X30 mm)5u，流动相：A：0.1％甲酸的水溶液，B：乙腈，梯度：(T％B)：0/40、8/80、8.2/98、10/98、10/40、13/40，流速：25mL/分钟]来纯化，收率43％，灰白色固体。M/z 451.1(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.25(1H,bs),9.16(1H,bs),8.17(1H,d,J＝1Hz),8.02(1H,d,J＝9Hz),7.49-7.47(1H,m),7.22-7.19(2H,m),7.15-7.13(2H,m),4.67(2H,d,J＝5.5Hz),3.46(2H,d,J＝16.5Hz),2.99(2H,d,J＝16.5Hz),2.70(2H,s)。
实施例129
2-[2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001302
a.3-溴-4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯
在0℃下，向经搅拌的4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯(5.0g，21.4mmol)的DCM(50mL)溶液中添加DIPEA(4.64mL，26.8mmol)和TMSOTf(4.29mL，25.7mmol)，搅拌30分钟。然后，在0℃下，将NBS(3.81g，21.4mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物在DCM(200mL)和水(120mL)之间分层。分离水相，并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗化合物经柱色谱(100-200硅胶，梯度10％至15％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到为浅黄色液体的产物(4.5g，67％)。M/z 312.2(M+H)+。
b.2-(氨基甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶e-5(4H)-羧酸苄酯
在室温下，向经搅拌的3-溴-4-氧杂哌啶-1-羧酸苄酯(4.5g，14.4mmol)的异丙醇(55mL)溶液中添加(2-氨基-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.75g，14.4mmol)。将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌16小时。蒸发反应混合物，然后用H2O(100mL)处理，用1N HCl酸化并用乙醚(2×200mL)萃取。用NaHCO3水溶液碱化水层。然后反应混合物用DCM(2X250mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到为淡棕色粘性物质的产物(1.2g，粗品)。M/z 304.0(M+H)+。
c.2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯
在室温下，向经搅拌的2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(1.5g，5.43mmol)的DMF(15mL)溶液中添加Et3N(1.5mL，1.08mmol)、EDC.HCl(1.25g，6.51mmol)和HOBt(1.02g，7.06mmol)，搅拌15分钟。然后将2-(氨基甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶e-5(4H)-羧酸苄酯(1.64g，5.43mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌12小时。反应混合物在乙酸乙酯(150mL)和冷水(60mL)之间分层。分离水相，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗化合物经柱色谱(100-200硅胶，梯度3％至5％MeOH/DCM)纯化，得到为浅棕色粘性物质的产物(1.9g，63％)。M/z562.2(M+H)+。
d.2-(2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯
向经搅拌的2-((2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酰胺基)甲基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(200mg，0.35mmol)的MeOH(5ml)溶液添加Pd/C(200mg，100％wt/wt)，以在氮气气氛下使混合物反应并在氢气球压力下搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用MeOH(100mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(100-200硅胶，梯度10％至20％的MeOH/DCM)纯化，得到为浅黄色固体的产物(50mg，19.1％)。M/z 442.2(M+H)+。
e.2-[2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
在0℃下，向经搅拌的2-(2-(((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.113mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(0.5mL)和TES(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。基于LCMS完成原料后，减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC[X X-BRIDGE-C18(150*30mm)，5U，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：乙腈，流速：25mL/分钟]纯化粗化合物，得到为灰白色固体的标题产物(32mg，74％)。M/z 386.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.86(1H,bs),7.18-7.15(2H,m),7.12-7.10(2H,m),4.45(2H,d,J＝5Hz),3.50(2H,s),3.38(2H,d,J＝16Hz),2.93(2H,d,J＝16Hz),2.69-2.66(4H,m),2.56(2H,s),2.34(3H,s)。
实施例130
2-[2-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸
Figure BDA0002283421170001321
使用实施例107步骤d、e和f所述的方法，由N-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯制备标题产物。通过制备型HPLC[INERTSIL-ODS(250*20mm)，5u，流动相：A：0.05％甲酸的水溶液，B：MeCN，梯度：(％B)：0/10、8/60、11/60、11.1/98、13/98、13.1/10、16/10，速率：25mL/分钟]纯化粗化合物，收率15％，灰白色固体。M/z 383.0(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.13(1H,bs),9.62(1H,s),8.85(1H,bs),7.75(1H,d,J＝8.5Hz),7.24-7.20(3H,m),7.14-7.12(2H,m),6.88(1H,dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz),4.61(2H,d,J＝5.5Hz),3.47(2H,d,J＝16.5Hz),3.00(2H,d,J＝16.5Hz),2.71(2H,s)。
实施例131：LasB抑制活性的测量
图1中说明了LasB与PA感染的相关性，该图显示了用(表达LasB的)WT PA和不表达LasB的PA突变形式(ΔlasB PA)感染后的大鼠慢性肺部感染模型中的肺负荷。可以清楚地看出，在感染后，野生型菌株能够持续至少14天，而LasB缺陷菌株不能持续到超过第5天。
LasB与PA生物膜发育的相关性如图2所示。通过共聚焦成像和随后的分析(使用Comstat软件)研究了PA26 wt和PA26 lasB缺失菌株在3天后形成的生物膜。这项研究表明，与wt菌株相比，PA26 lasB缺失菌株形成的生物膜的厚度和生物量大大降低，证明了LasB在PA生物膜发育中的重要作用(星号**和***分别表示P≤0.05和P≤0.01的统计学差异)。
因此，进行了实验(1)以测量本发明的化合物对纯化的铜绿假单胞菌LasB酶的抑制能力，并且还进行了实验(2)以测量本发明的化合物抑制LasB催化的弹性蛋白降解的能力。第一种测定使用可商购的荧光合成肽和纯化的LasB酶。测量LasB的水解动力学，从而可以确定抑制剂的IC50和Ki。第二种是使用透析的铜绿假单胞菌上清液作为酶的来源加上其天然底物弹性蛋白的另一种生理测定。这是一种“终点分析”，用于确定每种化合物在一个特定时间点和抑制剂浓度下的LasB抑制百分比。技术细节如下所述：
荧光测定法测定Ki
该测定使用可商购获得的底物(来自Peptide International的Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-硝基-苄基-酰胺(Ex:340nm,Em:415nm)和来自铜绿假单胞菌的纯化的LasB蛋白(由Merck或Charles River Laboratories提供)。进行该测定，以96孔板的形式确定LasB弹性蛋白酶活性和评估化合物抑制作用。式(I)的某些化合物使用试验1的方法(如下所述)来评估。使用测定2的替代但等效的方法(如下所述)评估其他式(I)化合物。对于给定的化合物，测定1和测定2的结果是相当的。
方法：在37℃下，10至140ng/ml的纯化LasB与250μM的Abz-Ala-Gly-Leu-Ala-p-硝基-苄基-酰胺在50mM Tris-HCl pH 7.4、2.5mM CaCl2、0.01％的Triton X100孵育。在37℃下，用荧光读板器(如Perkin Elmer Envision或类似产品)在30分钟内测量LasB活性(对应于底物水解诱导的荧光发射)。为了确定IC 50，基于0.006至200μM(测定1；2倍稀释系列)或0.0016至200μM(测定2；2倍稀释系列)的抑制剂效力，对不同的抑制剂浓度范围进行常规评估。
根据IC50计算Ki的公式为：Ki＝IC50/(1+([S]/Km))，其中[S]＝250μM，Km＝214μM。
用于测定抑制％的弹性蛋白测定
弹性蛋白测定使用来自铜绿假单胞菌的透析的上清液作为酶来源，以及使用弹性蛋白刚果红作为底物。天然LasB底物弹性蛋白与刚果红染料(Elastin Congo Red，ECR)复合。培养物上清液的弹性水解活性会降解弹性蛋白并将刚果红染料释放到上清液中。这种红色染料的释放可以用分光光度计来测量。使用测定1的方法(如下所述)评估一些式(I)的化合物。使用测定2的替代但等效的方法(如下所述)评估其他式(I)的化合物。对于给定的化合物，测定1和测定2的结果是相当的。
方法(测定1)：为了确定LasB弹性蛋白酶活性和评估化合物抑制作用，在LB培养基中将铜绿假单胞菌菌株PAO1的过夜培养物稀释一千倍。该稀释的溶液在振荡式培养箱中培养19小时。培养物上清液通过离心来回收，并通过0.22μM过滤器来过滤。在搅拌下，这些上清液于4℃，24小时内透析(过滤分子<20kDa)至50mM Tris pH为7.4、2.5mM CaCl2溶液中。然后在不同浓度的化合物(通常为50μM和25μM)存在下，将透析的上清液按体积/体积与补充有TritonX100(终浓度为0.01％)的ECR悬浮液(补充有1mM CaCl2的20mg/mL ECR的100mMTris缓冲液)混合。然后将混合的反应物在37℃振荡式培养箱中培养24小时。作为阴性对照，将混合的上清液替换为Tris溶液(50mM Tris pH 7.4，2.5mM CaCl2)。通过离心回收反应上清液，并通过上清液的OD520的吸光度测量刚果红的释放。抑制百分比使用以下公式确定：
(DMSO SN的OD520值–LB的OD520值)-(化合物SN的OD520值-LB的OD520值)/(DMSOSN的OD520值-LB的OD520值)x 100。
方法(测定2)：为了确定LasB弹性蛋白酶的活性并评估化合物的抑制作用，将铜绿假单胞菌PAO1菌株的过夜培养物稀释于LB培养基中。OD600nm达到0.6后，稀释该培养物，并在振荡式培养箱中再孵育18至24小时。培养物上清液通过离心来回收，并通过0.22μM过滤器来过滤。在搅拌下，将这些上清液于4℃，24小时内透析(过滤分子<20kDa)至50mM Tris-HClpH 7.4、2.5mM CaCl2溶液中。然后在不同浓度的DMSO(阳性对照)和/或不同浓度的化合物(通常为50μM至6.25μM)的存在下，将透析的上清液按体积/体积与补充有TritonX100(终浓度为0.01％)的ECR悬浮液(补充有1mM CaCl2的20mg/mL ECR的100mM Tris-HCl pH 7.4缓冲液)混合。作为阴性对照，将透析的上清液替换为Tris-HCl溶液(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM CaCl2)。然后将混合的反应物在37℃振荡式培养箱中培养过夜。通过离心回收反应上清液，并通过495nm的吸光度(OD495nm)测量刚果红的释放。
抑制百分比使用以下公式确定：
((阳性对照的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值)-(经处理的上清液的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值))/(阳性对照的OD495nm值-阴性对照的OD495nm值)x 100
结果显示在下表中，并且对于两种测定都分类为A、B和C。Ki值分为A(Ki＝0.00至0.30μM)、B(Ki＝0.30μM至2.00μM)和C(Ki＝2.00μM至10.00μM)。类似地，对于弹性蛋白酶水解测定，将值分为50μM抑制剂浓度下的A(>60％抑制)、B(30％至60％抑制)和C(15％至30％抑制)。(n.d.不确定)。
为避免疑问，在下表所示的结构中，R为以下部分：
Figure BDA0002283421170001351
Figure BDA0002283421170001352
Figure BDA0002283421170001361
Figure BDA0002283421170001371
Figure BDA0002283421170001381
Figure BDA0002283421170001391
Figure BDA0002283421170001401
Figure BDA0002283421170001411
Figure BDA0002283421170001421
Figure BDA0002283421170001431
Figure BDA0002283421170001441
Figure BDA0002283421170001451
Figure BDA0002283421170001461
Figure BDA0002283421170001471
为避免疑问，下表列出了其他测试化合物的完整结构：
Figure BDA0002283421170001472

Claims (31)

1.根据式(I)的作为茚满衍生物的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002283421160000011
其中
o R1选自H、R1a和-CH2OC(O)R1a，其中R1a选自未取代的C1至C4烷基和苯基；
o R2选自H和未取代的C1至C3烷基；
o每个R3基团独立地选自卤素；-OH；-NH2、甲基和-CF3；
o n是0至4的整数；
o R4选自H和未取代的C1至C3烷基；
o p为0或1；
o q为0或1；
o L选自以下部分：
Figure FDA0002283421160000012
o R5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6；
o R6选自
-H；
-C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或由独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的；和
-环状基团，该环状基团选自3元至10元碳环和杂环基团、5元至10元杂芳基团和6元至10元芳香基团；环状基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自：-OH；-NR10R11；-N+R10R11R12；卤素；和本身各自独立地是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12和卤素的1、2或3个基团取代的C1至C4烷基；
其中当所述环状基团是包含至少一个氮原子的杂环基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
o部分-M-Q-选自-CH2-CH2-；-CH2-NH-；和-CH2-O-；
其中来自M和Q之一的氢原子被连接至式(I)的部分
Figure FDA0002283421160000021
的键取代；
前提是当q为0时，部分-M-Q-通过环碳原子键合至式(I)的-NR4-部分；
o r是1或2；
o
Figure FDA0002283421160000022
是环状基团，该环状基团选自C6至C10芳基、5元至14元杂芳基和4元至14元碳环和杂环基团；其中当
Figure FDA0002283421160000023
是包含至少一个氮原子的杂环或杂芳基基团时，所述氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
o每个X独立地选自：
-4元至10元含氮杂环基团，该4元至10元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：-NR10R11；-N+R10R11R12；-NR10C(NR11)NR12R13；-NR10C(N+R11R12)NR13R14；-NR10C(NR11)R12；-C(NR11)R12；卤素、-OH；和C1至C4烷氧基；C1至C4烷基；C2至C4烯基；C2至C4炔基；和-NRX-C1至C4烷基；其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或由独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
-C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或由独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；和甲氧基，其由1、2或3个卤素取代基取代；
-卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
-C3至C6碳环基、-O-C3至C6碳环基和-NRX-C3至C6碳环基，其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12、C1至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基的1或2个基团取代的；其中每个烷基、烯基、烷氧基和炔基独立地是未取代的或由独立地选自–OH、卤素、甲氧基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；
o m是0至3的整数；
o每个R10、R11、R12、R13和R14独立地为H或甲基；并且
o RX是H或未取代的C1至C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
-R1选自H和R1a；
-R2选自H和未取代的C1至C2烷基；并且
-R4是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，n是0至2的整数，并且每个R3基团独立地选自卤素；-OH；和-NH2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是H，R2是H，n为0，并且R4是H。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，q为0。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，L是部分
Figure FDA0002283421160000031
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于：
-L选自部分
Figure FDA0002283421160000041
-R5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6，优选选自-R6和-C(O)OR6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；
和
(iii)5元至6元杂环基团，该5元至6元杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自：C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独立地是未取代的或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12的一个基团取代的；和
-部分
Figure FDA0002283421160000042
选自亚哌啶基或亚吡咯烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于：
-q为0；
-p为0；
-L是部分
Figure FDA0002283421160000043
-R5是R6；并且
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1个基团取代的；
和
(iii)哌啶和哌嗪，其中每个是未取代的或被1个或2个甲基取代基取代的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0002283421160000052
是5元至10元杂芳基团或4元至10元杂环基团。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0002283421160000051
选自吡唑、苯、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，每个X独立地选自：
(i)4元至7元含氮杂环基团，该4元至7元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12、-C(NR11)R12和未取代的或取代的C1至C2烷基；其中每个取代的烷基基团被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基，其中每个是未取代的或由独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1、2或3个基团取代的；和被1、2或3个氟取代基取代的甲氧基；
(iii)卤素、-OH和未取代的甲氧基；和
(iv)C3至C6碳环基和-O-C3至C6碳环基；其中每个碳环基是未取代的或被独立地选自-NR10R11、-N+R10R11R12和C1至C4烷基的1或2个基团取代的，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基选自未取代的C1至C2烷基、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12；
其中所述杂环基团中的氮原子独立地选自仲、叔和季氮原子；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基；其中每个是未取代的或被独立地选自–OH、卤素、-NR10R11、-N+R10R11R12、-NR10C(NR11)NR12R13、-NR10C(N+R11R12)NR13R14、-NR10C(NR11)R12和-C(NR11)R12的1或2个基团取代的；和
(iii)卤素、-OH和甲氧基。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基；其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的；
和
(iii)氯、溴、-OH和甲氧基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，m为0或1。
15.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I)的茚满衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
-R1选自H和甲基；
-R2选自H和甲基；
-每个R3基团独立地选自卤素；-OH；和-NH2；
-n为0或1；
-R4是H；
-q为0；
-p为0或1；
-L选自部分
Figure FDA0002283421160000061
-R5选自-R6、-C(O)OR6；-C(O)NR10R6；和-C(O)R6，优选选自-R6和-C(O)OR6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C4烷基，该C1至C4烷基是未取代的或被独立地选自-OH、-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团，优选1个基团取代的；
和
(iii)5元至6元杂环基团，该5元至6元杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基独立地选自：C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团各自独立地是未取代的或被选自-OH、-NR10R11、-N+R10R11R12的一个基团取代的；和
-部分
Figure FDA0002283421160000071
选自亚哌啶基或亚吡咯烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：
-
Figure FDA0002283421160000072
选自选自吡唑、苯、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噁唑、吲哚、异喹啉、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英和4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；
-m为0、1或2；并且
-每个X独立地选自：
(i)4元至6元含氮杂环基团，该4元至6元含氮杂环基团是未取代的或被1或2个取代基取代发，所述取代基选自C1至C2烷基、-NR10R11和-N+R10R11R12；
(ii)C2至C4烷氧基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C2至C4炔基和-NRX-C1至C4烷基；其中每个是未取代的或被独立地选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1或2个基团取代的；
和
(iii)氯、溴、-OH和甲氧基。
17.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I)的茚满衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
-R1是H；
-R2是H；
-n为0；
-R4是H；
-q为0；
-p为0；
-L是部分
Figure FDA0002283421160000081
-R5是R6；
-R6选自：
(i)H；
(ii)C1至C2烷基基团，该C1至C2烷基基团是未取代的或被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的1个基团取代的；
和
(iii)哌啶和哌嗪，其中每个是未取代的或被1个或2个甲基取代基取代的，
-
Figure FDA0002283421160000082
选自苯、苯并噻唑、苯并呋喃和吲哚；
-m为1；并且
-X独立地选自：
(i)哌嗪、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷，其中每个是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自甲基、-NH2和-N+Me3；
和
(ii)C1至C3烷基、C2至C2烯基和C2至C3炔基，其中每个被选自-NR10R11和-N+R10R11R12的一个基团取代。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，p＝q＝0并且L表示-CH2-。
19.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
2-(2-{[(5-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(3-异喹啉基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(5-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[(5-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-{[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(4-羟苯基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(4-羟苯基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苄基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-溴苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1H-吲哚-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1H-吲哚-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(苯并噻吩-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
(2-{[(2S)-1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸；
2-(2-{[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(2-{[(1S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[2-(三甲基铵基)乙基]氨基甲酰基}乙基]氨基甲酰基}-1,3-二氢茚-2-基)乙酸酯
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
3-[2-[[[2-(羧甲基)茚满-2-羰基]氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-6-基]丙基-三甲基-铵；
2-[2-[[6-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(3-氨基丙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-哌嗪-1-基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
(S)-2-(2-((1-(叔丁氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(4-羟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-酪氨酸；
(2-(羧甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基)-L-色氨酸；
2-(2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((喹啉-2-基甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(苯并呋喃-3-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(1R*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(1S*)-1-(苯并呋喃-2-基)乙基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-(2-(((4-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-碘代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((4-吗啉代苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺并[3.3]庚-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(2-氨基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-(3-氨基环丁氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[3-(二甲基氨基)环丁氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-(2-氨基乙基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(三甲基铵基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[3-(三甲基铵基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[(E)-3-氨基丙-1-烯基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[3-(三甲基铵基)丙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((6-((1r,3r)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[(1r,3r)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-(2-(((6-((1s,3s)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-[[6-[(1s,3s)-3-[(三甲基铵基)甲基]环丁基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(5,6-二甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
(S)-2-(2-((1-((1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
(S)-2-(2-((2-(1H-吲哚-3-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
(S)-2-(2-((1-(5-(2-氨基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-((苯并[d]噻唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸酯；
2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸；
2-[2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[6-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[2-(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1,3-二甲基苯并咪唑-3-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(2-甲基异喹啉-2-鎓-3-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(1,1-二甲基哌啶-1-鎓-4-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[[(3R)-1-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[[(3S)-1-苯基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基氨基甲酰基)茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(3-羟苯基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
2-[2-[(5-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-5-鎓-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯；
2-[2-[(5-羟基-2-吡啶基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；和
2-[2-[1,3-苯并噻唑-2-基甲基(甲基)氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸；
或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
21.根据前述权利要求中任一项的化合物或组合物，其特征在于，所述化合物或组合物用于医学。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，其特征在于，所述化合物或组合物用于治疗或预防对象的细菌感染。
23.一种组合，其包含(i)根据权利要求1至19中任一项所述的化合物和(ii)抗生素试剂；以及任选地(iii)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
24.根据权利要求23所述的组合，其特征在于，所述抗生素试剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南和左氧氟沙星。
25.根据权利要求23或24所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗或预防对象的细菌感染。
26.根据权利要求22所述的用途的化合物，或根据权利要求25所述的合，其特征在于，所述细菌感染是由芽孢杆菌、假单胞菌、葡萄球菌、链球菌、李斯特菌、伯克霍尔德氏菌或埃希氏菌引起的。
27.根据权利要求26所述的化合物或组合，其特征在于，所述细菌感染由铜绿假单胞菌引起。
28.根据权利要求22或25中任一项所述的化合物或组合物，其特征在于，所述化合物或组合用于治疗或预防肺炎。
29.根据权利要求22或25中任一项所述的化合物或组合物，其特征在于，所述对象患有囊性纤维化。
30.一种清洁组合物，其包含(i)权利要求1至19中任一项所定义的为式(I)的茚满衍生物的化合物或其盐的化合物，和(ii)洗涤剂、表面活性剂、稀释剂、漂白剂、酒精或消毒剂。
31.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或如权利要求30所述的清洁组合物用于治疗或预防表面细菌污染的体外用途。
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