WO2012084971A1 - Derives d'indoles en tant qu'agents contre des bacteries a gram negatif et positif - Google Patents

Derives d'indoles en tant qu'agents contre des bacteries a gram negatif et positif Download PDF

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WO2012084971A1
WO2012084971A1 PCT/EP2011/073437 EP2011073437W WO2012084971A1 WO 2012084971 A1 WO2012084971 A1 WO 2012084971A1 EP 2011073437 W EP2011073437 W EP 2011073437W WO 2012084971 A1 WO2012084971 A1 WO 2012084971A1
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WO
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general formula
indole derivatives
indole
compound
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Application number
PCT/EP2011/073437
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Inventor
Robert Dodd
Floriane BEAUMARD
Lionel KIEFER
Jean-Marie Pages
Jacqueline Chevalier
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Universite De La Mediterranee (Aix-Marseille Ii)
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Filing date
Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to new indole derivatives and more particularly to N- (1H-indol-2-ylmethyl) -1-arylethanamine and more generally to the use of derivatives of this type for their use as an antibiotic.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • Enterococcus vancomycin-resistant have become particularly difficult pathogens to treat.
  • MDR multidrug-resistant or MDR
  • MDR multidrug-resistant
  • antibiotics used today are of natural origin (e.g., from Streptomyces culture) or are analogs thereof obtained by hemisynthesis.
  • two families of antibiotics entirely Synthetics are used today: 5-fluoroquinolones (eg Norfloxacin or Ciprofloxacin) and oxazolidinones (eg, Linezolid).
  • the present invention relates to new indole derivatives corresponding to the general formula I
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group -C 6 linear or branched, or an aryl group, particularly phenyl, or arylalkyl, to C 6;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, an aryl group, in particular a phenyl group, alkylaryloxy, arylalkyloxy, aryloxy, in particular benzyloxy, or an N0 2 group;
  • n 1, 2 or 3;
  • ⁇ Ar represents a mono- or polycyclic aryl radical optionally substituted by one or more atom (s) halogen, or group (s) C x -C 4 alkoxy or by C l -C 4 or a aryl group such as phenyl, in particular radicals chosen from phenyl, naphthyl and phenantrenyl radicals;
  • R r and R 4 independently of one another a hydrogen atom or an alkyl group -C 6 branched linear, or alkoxy C 1 -C 6;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group linear or branched C 6, a benzyloxy group or an NO group; ;
  • Ar represents 3-halophenyl, 4-halophenyl, 1-naphthyl or 9-phenanthrenyl, and
  • n 1.
  • the indole derivatives correspond to those of formula I in which:
  • R 2 methyl or N0 2 ;
  • n 1.
  • the penetrating bond of the radical R 2 corresponds to the C 5 or C 7 position of the indole nucleus.
  • the indole derivatives of general formula I or la are in the form of an optically pure R isomer.
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I without any restriction, that is to say including in particular the compounds defined above for their use as antibiotic agents, if appropriate associated with another antibiotic .
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents, characterized in that the indole derivatives of general formula I are associated (in combination) with an antibiotic (s) ( s) classic (s).
  • antibiotic s
  • s s
  • s s
  • s s
  • ⁇ -lactams clavulanate or tazobactam added to a ⁇ -lactam to inhibit ⁇ -lactamase activity.
  • the present invention relates to the indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents for the treatment of infections caused by gram - negative bacterial strains, in particular strains of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica and Typhimurium.
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents for the treatment of infections caused by gram-negative bacterial strains resistant to conventional treatment (MDR).
  • MDR conventional treatment
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents for the treatment of infections caused by strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) .
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents for the treatment of infections caused by gram-positive bacterial strains.
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for the treatment of nosocomial infections.
  • the present invention relates to indole derivatives of general formula I for their use as antibiotic agents, characterized in that the indole derivatives of general formula I are associated with an inhibitor of the efflux pump.
  • the inhibitor of the efflux pump is chosen from the group consisting of:
  • proton pump inhibitors such as omeprazole, esomeprazole, lanzoprazole, pantoprazole and rabeprazole;
  • alkaloid derivatives such as reserpine; phenylalkylamines such as verapamil, and;
  • phenothiazines in particular thioridazine and chlorpromazine.
  • a chelating agent in particular EDTA or a cationic surfactant such as a polymyxin, in particular polymyxin B sulfate, is associated with the indole derivatives of general formula I.
  • the invention relates to indole derivatives of general formula I their use in the treatment of bacterial infections of the pulmonary zone, the intestinal zone or the urinary system.
  • the invention relates to indole derivatives of general formula I for their use in the treatment of surface infections.
  • alkyl to C 6 saturated hydrocarbon moieties include linear or branched, such as methyl, ethyl, isopropyl tert-butyl, pentyl, etc.
  • aryl means an aromatic group comprising from 5 to 10 carbon atoms, constituted by one or more aromatic rings each comprising 5 to 8 carbon atoms, which may be contiguous or fused together and possibly containing one or more carbon atoms. or more heteroatom (s), in particular oxygen, nitrogen or sulfur atoms, for example phenyl, naphthyl or phenanthrenyl groups.
  • Such aryl group may of course be substituted by one or more atom (s), halogen group (s) C 1 -C 4 alkoxy groups or C 1 -C 4.
  • aralkyl group is meant in the sense of the present invention, any aryl groups as defined previously linked through an alkyl group as also defined above. In particular, it may be benzyl or methyl naphthyl groups.
  • aryloxy group in the sense of the present invention, any aryl groups as defined above, linked to an oxygen atom.
  • alkyloxy group to C 6 linear or branched is meant within the meaning of the present invention a C x alkyl to C 6 linear or branched as defined above, linked to the basic structure of the indole derivatives of the present invention via an oxygen atom.
  • indole derivatives of general formula I may be prepared by conventional synthetic routes well known to those skilled in the art, involving, for example a peptide coupling followed by reduction, for example by reaction with Li Al H 4, according to reaction scheme 1 below.
  • an alternative route is to reduce an indole ester with DIBAL and to couple the primary alcohol formed with the desired aromatic amine by means of a Mitsunobu reaction (Scheme 2).
  • the indole ester is dissolved in THF (0.2 M). An aqueous solution of LiOH (1N, 4 eq) is then added to RT. The reaction mixture is stirred at 60 ° C until the reaction is complete. After cooling to RT, the mixture is hydrolysed with an aqueous solution of HCl (1N, 6 eq), extracted with AcOEt, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum. The carboxylic acid obtained quantitatively is then dried before being used in a peptide coupling reaction.
  • IR maK 3417 (NH), 1586, 1484, 1450, 1165, 1104
  • IR x may) 3278 (NH / OH), 1617, 1511, 1470, 1318, 1276, 1208,
  • IR at may ) 3360 (NH), 1513, 1468, 1317, 1068
  • compound A 250 mg, 1.25 mmol is treated with 1H-indole-2-carboxylic acid (200 mg, 1.25 mmol), W-hydroxybenzotriazole ( 164 mg, 1.25 mmol), 3-ethyl-1 (N, N-dimethyl) aminopropylcarbodiimide (239 mg, 1.25 mmol) dissolved in anhydrous DCM and TEA (126 mg, 1.25 mmol). After treatment, the product is triturated in heptane to give compound 2g as a yellow powder (380 mg, 89%).
  • lithium aluminum hydride 22 mg, 583 moles
  • aluminum chloride 39 mg, 291 moles
  • the mixture is stirred at RT for 1 h.
  • the compound 2g 100 mg, 291 mol
  • Another 2 equivalents of lithium aluminum hydride 22 mg, 583 moles
  • the mixture is refluxed for 18 h.
  • chromatography of the crude reaction product using EtOAc gave compound 1g as an orange oil (26 mg, 27%).
  • compound B (111 mg, 502 pmol) is treated with 1H-indole-2-carboxylic acid (81 mg, 502 mol), N-hydroxybenzotriazole (66 mg, 502 pmol). ), 3-ethyl-1 (N, 17-dimethyl) aminopropylcarbodiimide (96 mg, 502 pmol) dissolved in anhydrous DCM and TEA (51 mg, 502 pmol). After treatment, the product is triturated in heptane to give compound 2h as an off-white powder (173 mg, 95%).
  • lithium aluminum hydride 21 mg, 549 moles
  • aluminum chloride 37 mg, 274 moles
  • THF tetrahydrofuran
  • Compound 2h 100 mg, 274 moles
  • a further 2 equivalents of lithium aluminum hydride 21 mg, 549 moles
  • EtOAc chromatography of the crude reaction product using EtOAc gave compound 1h as a pink powder (28 mg, 29%).
  • IR max 3383 (NH), 1624, 1595, 1509, 1454, 1209, 1144, 1109,
  • compound C (245 mg, 1.24 mmol) is treated with 1H-indole-2-carboxylic acid (200 mg, 1.24 mmol), N-hydroxybenzotriazole (163 mg, 1.24 mmol), mg, 1.24 mmol), 3-ethyl-1 (N, IV-dimethyl) aminopropylcarbodiimide (238 mg, 1.24 mmol) dissolved in dry DCM and TEA. (125 mg, 1.24 mmol). Chromatography of the crude reaction product using solution B in 95% DCM gave the compound 2m as a yellow powder (375 mg, 89%). Molecular formula: C 23 H 2u N 2 0
  • lithium aluminum hydride 22 mg, 588 moles
  • aluminum chloride 39 mg, 294 moles
  • the mixture is stirred at RT for 1 h.
  • the 2m compound (100 mg, 294 moles) is added slowly in portions and the mixture is refluxed. for 4 hours.
  • 2 additional equivalents of lithium aluminum hydride 22 mg, 588 moles
  • the mixture is refluxed for 18 h.
  • chromatography of the crude reaction product using EtOAc in 20% heptane gave the compound 1m as a pink powder (22 mg, 25%).
  • IR mav 3331 (NH), 1462, 1440, 1216, 1196, 1120, 1099, 1046
  • (R) -1-p-tolylethanamine (84 mg, 620 pmol) is treated with 1H-indole-2-carboxylic acid (100 mg, 620 moles), IV hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 moles), 3-ethyl-1 (N, ⁇ -dimethyl) amino-propylcarbodiimide (119 mg, 620 moles) dissolved in anhydrous DCM and TEA (62 mg, 620 moles).
  • the product is triturated in heptane to give compound 2p as a yellow powder (134 mg, 78%).
  • lithium aluminum hydride (16 mg, 432 moles) and aluminum chloride (29 mg, 216 moles) are dissolved in THF. The mixture is stirred at RT for 1 h. Compound 2p (60mg, 216mol) is added slowly in portions and the mixture is refluxed for 4h. Another 2 equivalents of lithium aluminum hydride (105 mg, 861 ⁇ ) are added and the mixture is refluxed for 18 h. After treatment, chromatography of the crude product using EtOAc in 55% heptane gave compound Ip as a yellow oil (31 mg, 55%).
  • (R) -1- (bromophenyl) ethanamine (124 mg, 620 mol) is treated with 1H-indole-2-carboxylic acid (100 mg, 620 mol), N-hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 mol), 3-ethyl-1 (N, N-dimethyl) aminopropylcarbodiimide (119 mg, 620 mol) dissolved in anhydrous DCM and TEA (62 mg, 620 mol).
  • the product is triturated in heptane to give compound 2q as a white powder (163 mg, 77%).
  • lithium aluminum hydride 27 mg, 702 moles
  • aluminum chloride 47 mg, 351 moles
  • the mixture is stirred at RT for 1 h.
  • the compound 2q 120 mg, 351 mol
  • Another 2 equivalents of lithium aluminum hydride 27 mg, 702 mol
  • the mixture is stirred at reflux for 18 h.
  • chromatography of the crude reaction product using EtOAc in 55 M heptane gives compound 1q as an orange powder (32 mg, 28%).
  • compound D (118 mg, 622 moles) is treated with ⁇ -indole-2-carboxylic acid (100 mg, 622 moles), IV-hydroxybenzotriazole (82 mg, 622 moles). ), 3-ethyl-1 (N, N-dimethyl) amino-propylcarbodiimide (119 mg, 622 ⁇ ) dissolved in anhydrous DCM and TEA (63 mg, 622 moles).
  • the compound 2r obtained directly in the form of an off-white powder (200 mg, 97%) is used directly in the next step.
  • lithium aluminum hydride 24 mg, 626 pmol
  • aluminum chloride 42 mg, 313 moles
  • the mixture is stirred at RT for 1 h.
  • Compound 2r 104 mg, 313 mol
  • Another 2 equivalents of lithium aluminum hydride 24 mg, 626 moles
  • Chromatography of the crude reaction product using EtOAc in 20% heptane afforded the compound 1r as a pink powder (48 mg.
  • indole derivatives of formula I object of the present invention have proved particularly interesting in their application as antibiotics, especially against strains of bacteria that do not have an efflux pump or when this pump is inhibited by a agent such as ⁇ . In these latter cases, bacteria resistant to chloramphenicol or norfloxacin become sensitive to the antibacterial activities of the new indole derivatives of general formula I.
  • indole molecules of general formula I exhibit antibacterial activities on a variety of Gram-negative and Gram-positive bacterial strains at sufficiently low concentrations to consider therapeutic use. They are particularly effective against bacteria in which the eff lux pump is absent or inhibited as well as on MDR (resistant multidrug) bacteria. Their ease of The preparation as well as the large number of centers on which structural modifications can be made suggest that optimization of activity vs. toxicity will be feasible to provide clinically useful product (s) against bacterial strains resistant to existing treatments.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés indoliques répondant formule générale (I) ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges d' isomères optiques dans lesquels l' isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur, et leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques.

Description

DERIVES D'INDOLES EN TANT QU'AGENTS CONTRE
DES BACTERIES A GRAM NEGATIF ET POSITIF
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques et plus particulièrement de type N- ( lH-indol-2- ylméthyl ) -1-aryl-éthanamine et plus généralement l'utilisation de dérivés de ce type pour leur utilisation en tant qu' antibiotique .
Depuis plusieurs décennies, l'apparition de souches de bactéries résistantes aux traitements classiques constitue un problème majeur de santé publique, en particulier dans le cas des infections nosocomiales . Ainsi, le Staphylococcus aureus méthicilline-resistant (MRSA) et l' Enterococcus vancomycine- résistant sont devenus des pathogènes particulièrement difficiles à traiter. Actuellement la dissémination de souches résistantes à plusieurs familles d' antibiotiques (multidrug- résistant ou MDR) de bactéries à Gram-négatif {Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, etc.) ainsi que l'apparition de souches MDR d' Escherichia coli, posent également d'importants problèmes de traitement. Avec l'apparition récente de souches bactériennes présentant une sensibilité diminuée à tous les antibiotiques classiques, la découverte de nouveaux antibiotiques efficaces est devenue aujourd'hui un enjeu de santé publique. Il ne suffit plus de simplement préparer de nouveaux analogues de familles de molécules antibiotiques déjà bien connues telles les β-lactames ou les quinolones pour obtenir des agents actifs sur les souches résistantes, mais il faut mettre à jour de nouvelles familles d'antibiotiques, de préférence agissant au moyen d'un mécanisme original et anticiper sur les mécanismes de résistance possibles sur ces nouvelles molécules.
La plupart des antibiotiques utilisés aujourd'hui sont d'origine naturelle (par exemple, à partir de culture de Streptomyces ) ou sont des analogues de ceux-ci obtenus par hémisynthèse. Par contre, deux familles d'antibiotiques entièrement synthétiques sont utilisées aujourd'hui : les 5-fluoroquinolones (par exemple, la Norfloxacine ou la Ciprof loxacine ) et les oxazolidinones (par exemple, le Linézolide) .
Plus particulièrement la présente invention vise de nouveaux dérivés indoliques répondant à la formule générale I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
^ Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un groupe aryle et en particulier phényle, ou encore un groupe arylalkyle en Ci à C6 ;
^ R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un radical hydroxy, un groupe alkoxy en C1 à C6, un groupe aryle en particulier phényle, alkylaryloxy, arylalkyloxy , aryloxy en particulier benzyloxy, ou encore un groupement N02 ;
> n = 1, 2 ou 3 ;
^ Ar représente un radical aryle mono- ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, ou groupe (s) alkyle en Cx à C4, ou par des groupes alkoxy en Ci à C4 ou encore un groupe aryle tel que phényle, en particulier des radicaux choisis parmi les radicaux phényle, naphtyle et phénantrényle ;
*r R et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ramifié, ou un groupe alkoxy en C1 à C6 ;
ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges d'isomères optiques dans lesquels l'isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur.
Des dérivés indoliques de formule I dans laquelle :
Figure imgf000004_0001
> R2 = H, F, Cl, ou OMe
Ar = naphtyle, et
> n = 1 ;
le dérivé :
> Ri = R2 = R3 = R4 = H
Ar = 3-methoxyphényle, et
> n = 1 ;
le dérivé :
> Ri = R3 = R4 = H
> R2 = OMe
> Ar = naphtyle, et
> n = 2 ;
et le dérivé :
> R3 = Me
^ Ri — R2 — R4 — H
> Ar = naphtyle, et
> n = 1,
ont été divulgués dans l' article Dodd et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3345-3349 et dans la demande de brevet internationale WO 01/90069. Cependant, ces deux documents décrivent uniquement l'activité calcimimétique de ces composés.
Selon une caractéristique particulière de l'invention, les dérivés indoli la
Figure imgf000004_0002
H
la
dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, un groupe benzyloxy ou un groupe NO; ;
Ar représente 3-halogénophényle, 4-halogénophényle, 1- naphtyle ou 9-phénanthrényle , et
n = 1.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les dérivés indoliques correspondent à ceux de formule I dans laquelle :
Rx = H ;
R2 = méthyle ou N02 ;
Ar = 9-phénanthrényle, et
n = 1.
Selon une autre caractéristique particulière de 1' invention, la liaison pénétrante du radical R2 correspond à la position C5 ou C7 du noyau indolique.
Selon une caractéristique de l'invention, les dérivés indoliques de formule générale I ou la se présentent sous la forme d'un isomère R optiquement pur.
Plus généralement, la présente invention concerne les dérivés indoliques de formule générale I sans aucune restriction, c'est-à-dire incluant en particulier les composés définis précédemment pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques, le cas échéant associés à un autre antibiotique.
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce que les dérivés indoliques de formule générale I sont associés (en combinaison) à un/des antibiotiques ( s ) classique (s) . Ce type de combinaison est actuellement utilisé pour les β-lactames (clavulanate ou tazobactame ajouté à une β-lactamine pour inhibiter l'activité β-lactamase .
Selon une caractéristique particulière, la présente invention concerne les dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques destinés au traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif, en particulier des souches d' Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter aerogenes, de Klebsiella pneumoniae, de Salmonella enterica et Typhimurium.
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques pour le traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif résistantes au traitement classique (MDR) .
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques pour le traitement d'infections provoquées par des souches de staphylocoque doré {Staphyloccocus aureus) résistant à la méthicilline (MRSA) .
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques pour le traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram positif.
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour le traitement d'infections nosocomiales .
Selon une autre caractéristique particulière, la présente invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce que les dérivés indoliques de formule générale I sont associés à un inhibiteur de la pompe d'efflux.
Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, l'inhibiteur de la pompe à efflux est choisi dans le groupe constitué par :
les inhibiteurs de la pompe à proton tels que l' oméprazole, l' esoméprazole , le lanzoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole ;
les dérivés d' alcaloïdes tels que la réserpine ; les phénylalkylamines tels que le vérapamil, et ;
les phénothiazines , en particulier la thioridazine et la chlorpromazine .
Selon une autre caractéristiques particulière de l'invention, un agent chelatant, en particulier l'EDTA ou un surfactant cationique tel qu'une polymyxine, en particulier la polymyxine B sulfate, est associé aux dérivés indoliques de formule générale I .
Selon une autre caractéristique particulière, l'invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I leur utilisation dans le traitement d' infections bactériennes de la zone pulmonaire, de la zone intestinale ou du système urinaire.
Selon une autre caractéristique particulière, l'invention concerne des dérivés indoliques de formule générale I pour leur utilisation dans le traitement d'infections de surface.
Définitions
Alkyle en Ci à C6 :
Dans la présente invention, le terme alkyle en Ci à C6 comprend les fragments hydrocarbonés saturés linéaires ou ramifiés, tels que les groupements méthyle, éthyle, isopropyle tertio-butyle, pentyle, etc.
Aryle :
Par « aryle », on entend au sens de la présente invention, un groupement aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone constitués par un ou plusieurs cycles aromatiques comprenant chacun 5 à 8 atomes de carbone, pouvant être accolés ou fusionnés et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatome ( s ) en particulier des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre comme par exemple les groupements phényle, naphtyle ou phénanthrényle . Un tel groupe aryle peut bien entendu être substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle en C1 à C4 ou par des groupes alkoxy en C1 à C4.
Groupe aralkyle :
Par le terme « groupe aralkyle », on entend au sens de la présente invention, tous groupes aryle tels que définis précédemment, liés par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini également ci-dessus. En particulier il peut s'agir de groupes benzyle ou naphtyle méthyle.
Groupe aryloxy :
Par le terme « groupe aryloxy », on entend au sens de la présente invention, tous groupes aryle tels que définis ci- dessus, liés à un atome d'oxygène.
Groupement alkyloxy en Ci à Cç linéaire ou ramifié :
Par « groupe alkyloxy en Ci à C6 linéaire ou ramifié », on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle en Cx à C6 linéaire ou ramifié tel que défini précédemment, lié à la structure de base des dérivés indoliques de la présente invention par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy.
L'ensemble des dérivés indoliques de formule générale I peuvent être préparés par des voies de synthèse classique bien connues de l'homme du métier, impliquant par exemple un couplage peptidique suivi d' une réduction, par exemple par réaction avec Li Al H4, conformément au schéma réactionnel 1 ci-dessous.
Figure imgf000009_0001
uplage peptidiqu
Figure imgf000009_0002
Li Al H
Figure imgf000009_0003
Schéma 1
Pour certains substrats sensibles, une voie alternative consiste à réduire un ester indolique avec du DIBAL et de coupler l'alcool primaire formée avec l'amine aromatique souhaitée au moyen d'une réaction de Mitsunobu (schéma 2) .
Figure imgf000010_0001
Schéma 2
Plus précisément les exemples indiqués ci-après sont donnés à titre d'illustration de dérivés indoliques de formule I objet de la présente invention.
Procédé général de saponification d'un ester indolique :
L'ester indolique est dissous dans du THF (0,2 M) . Une solution aqueuse de LiOH (IN, 4 éq) est ensuite ajoutée à TA. Le mélange réactionnel est agité à 60°C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Après refroidissement à TA, le mélange est hydrolysé avec une solution aqueuse de HC1 (IN, 6 éq) , extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2S04 et concentré sous vide. L'acide carboxylique obtenu quantitativement est ensuite séché avant d'être utilisé dans une réaction de couplage de type peptidique.
Procédé général de réaction de couplage de type peptidique entre un acide indolique et la (R) -naphtyléthylamine Dans une fiole à fond arrondi sous argon, de l'acide carboxylique est mis en suspension dans du CH2Cl distillé (0,3M) . A TA, on ajoute de la (R) -1- ( 1-naphtyl) éthylamine (1,05 éq) puis à 0°C du HOBt (1,05 éq), de l'EDCI (1,05 éq) et du NEt3 (1,05 éq) . Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 h puis à TA jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Le mélange est hydrolysé avec H20, extrait avec CH2C12, séché sur Na2S04 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash.
Procédé général de réduction d'un amide :
Dans une fiole à fond arrondi, on met en suspension du LiAlH (3 éq) dans du THF distillé (0,2 M) . A TA, on ajoute du A1C13 (1,1 éq) par portion. Le mélange est agité pendant 30 min à TA avant d'ajouter lentement 1 ' amide indolique dissous dans du THF. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. A TA, la réaction est stoppée avec du MeOH, le mélange est traité avec une solution saturée de sels de Rochelle pendant 30 min, extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2S04 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash. Le résidu est ensuite converti en son sel chlorhydrate correspondant avec une solution de HC1 dans du MeOH ou dans de l'Et20, précipité avec du pentane.
Procédé de réduction d'un ester indolique :
Dans une fiole à fond arrondi sous argon, on dissout du 1H- indole-2-carboxylate d'éthyle dans du THF anhydre (0,1 M) . A - 50 °C, on ajoute goutte à goutte du DIBAL (1 M dans CH2C12, 3 éq) . Le mélange est agité pendant 2 h à -50°C. Lorsque la solution est portée à TA, la réaction est stoppée avec du MeOH, puis avec une solution aqueuse saturée de sel de Rochelle, le mélange est extrait avec de l'AcOEt, séché sur Na2S04 et concentré sous vide.
Exemple 1
Préparation du 5-fluoro-iV- [ {R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] -1H- indole-2-carboxamide : Composé 2a
Figure imgf000012_0001
Obtenu selon le procédé général d'amidation avec de l'acide 5- fluoro-lfi-indole-2-carboxylique (89 mg, 0,50 mmoles) . Le composé 2a est isolé quantitativement sans autre purification sous la forme d'une poudre blanche (167 mg, 0,50 mmoles).
0,59 (AcOEt/Hept : 50/50)
f. 195.5 - 197°C
RMN (500 MHz - CDC13) 10,30 (1H, br s, NHlndoliqu ) , 8,19 (1H, d, J = 7,3 Hz, 21), 7,92 (1H, d, J = 7,3 Hz, 18), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz, 14), 7,62 (1H, d, J = 7,3 Hz, 16), 7,57 - 7,52 (2H, m, 19 - 20), 7,49 (1H, t, J = 7,3 Hz, 15), 7,19 (1H, dd, Ji = 9,2 - J2 = 2,4 Hz, 7), 7,05 (1H, dd, J1 = 9,2 - J: = 4,6 Hz, 4), 6,83 (1H, dd, J1 = 9,2 - J2 = 2,4 Hz, 6), 6,76 (1H, s, 3), 6,52 (1H, d, J = 7,0 Hz, NH) , 6,18 (1H, qd, J = 7,0 Hz, 11), 1,82 (3H, d, J = 7,0 Hz, 12)
RMN (75.5 MHz - CDC13) 160, 7 (11), 159, 6 - 156, 5 (d, 1JCF = 236,0 Hz, 5), 138,1 (13), 134,0 (8), 133,2 (17), 131,9 (2), 130,9 (22), 129,0 (18), 128,5 (14), 127,6 - 127,4 (d, 3JCF = 12,1 Hz, 9), 126,7 (15), 126, 0 (20), 125,3 (19), 123, 1 (21), 122, 4 (16), 113, 5 - 113, 1 (d, :JCF = 26,3 Hz, 6), 113,1 - 113,0 (d, 3JCF = 9,3 Hz, 7), 106, 0 - 105, 7 (d, 2JCF = 23,6 Hz, 4), 102,0 (d, 4JCF = 5,5 Hz, 11), 45,4 (11), 21.1 (12)
IR ma ) 3248 (NH), 1627 (CO) , 1537, 1484, 1446, 1421, 1225,
1156, 1108
MS Trouvé 355.4 correspondant à M+Na (332,4 + 23,0)
HR-MS Trouvé 355,1206 avec -1.7 mDa et -4,7 ppm, calculé
pour C2iHi7FN20:Na (355, 1223)
Microanalyse Calcul anal, pour C2iHi7FN:0 - 0,1 CH3COCH3 ( ) : C, 75,65 ; H, 5,25 ; N, 8,28. Trouvé : C, 75,62 ; H, 5,25 ; N, 7,93
Exemple 2
Préparation de la (R) -N- [ ( 5-fluoro-lfi-indol-2 -yl ) méthyl ] -1-
( 1-naphtyl ) éthanamine : Composé l_a_ (lpk2-216)
Figure imgf000013_0001
la
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec 2a (100 mg, 0,30 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé la est isolé sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 87 % (83 mg, 0,26 mmoles) .
0,43 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4)
RMN (300 MHz - CDC13) 8,52 (1H, br s, NHlndoiiqUe) , 8,16 (1H, dd, J1 = 6,0 - J; = 3,0 Hz, 18), 7,93 (1H, dd, J1 = 6,0 - J2 = 3,0 Hz, 21), 7,82 (1H, d, J = 7,4 Hz, 14), 7,71 (1H, d, J = 7,4 Hz, 16), 7,57 - 7,51 (3H, m, 15 - 19 - 20) , 7,23 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4), 7,21 (1H, dd, J1 = 9,1 - J2 = 1,5 Hz, 7), 6,92 (1H, td, Ji = 9,1 - J2 = 2,5 Hz, 6) , 6,27 (1H, d, J = 1,2 Hz, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,6 Hz, 11), 3,89 (2H, syst. ΆΒ, JAB = 14,4 Hz, δι0Α = 3,92, δι0Β = 3,86), 1,97 (1H, br s, NH), 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz, 12)
RMN (75,5 MHz - CDC1 ) 159, 4 - 156, 3 (d, 1JCF = 233, 3 Hz, 5), 140,5 (13), 139,9 (8), 134,0 (17), 132,3 (22), 131,3 (2), 129, 0 (18), 128, 8 (d, JCF = 10,4 Hz, 9), 127, 5 (14), 125,9 (20) , 125,6 (15) , 125,4 (19) , 122,8 (21) , 122,6 (16) , 111,1 (d, 3JCF = 9,9 Hz, 7), 109, 6 - 109, 3 (d, 2JCF = 26,3 Hz, 6), 105, 0 - 104, 7 (d, 2JCF = 23,3 Hz, 4), 100,0 (d, 4JCF = 4,9 Hz, 3), 53,1 (11), 44,7 (10), 23.4 (12)
IR maK) 3417 (NH), 1586, 1484, 1450, 1165, 1104
MS Trouvé 319.1 correspondant à M+H (318,4 + 1,0)
HR-MS Trouvé 319,1614 avec 0,3 mDa et 1,1 ppm, calculé pour
C21H20F 2 (319.1611)
> Sel chlorhydrate :
p.f. 193 - 196 °C (décomposition)
[a]D= -5,2° (c = 0,8, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C21H20CIF 2 -0 , 1 H;0 (%) :
C, 70,72 ; H, 5,71 ; N, 7,85.
Trouvé : C, 70,53 ; H, 5,85 ; N, 7,75
Exemple 3
Préparation du 3-bromo-IV- [ (R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] -1H- indole-2-carboxamide : Composé 2b
Figure imgf000014_0001
2b
Obtenu selon le procédé d'amidation général avec de l'acide 3- bromo-lff-indole-2-carboxylique (100 mg, 0,42 mmoles) . Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 30/70 à 50/50) . Le composé 2b est isolé sous la forme d'une poudre brun clair en un rendement de 76 % (124 mg, 0,32 mmoles ) .
Rf 0,71 (AcOEt/Hept : 50/50)
p.f. 222 - 223,5 °C (décomposition)
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,96 (1H, br s, NHlndoilque) , 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz, 21) , 7,92 (1H, d, J = 7,9 Hz, 18), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 14), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH) , 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz, 16), 7,59-7,49 (4H, m, 7 - 15 - 19 - 20), 7,24-7,18 (3H, m, 4 - 5 - 6), 6,21 (1H, qd, J1 = 7,3 - J2 = 6,7 Hz, 11), 1,83 (3H, d, J = 6,7 Hz, 12)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 159, 6 (10) , 157 , 4 (13) , 138 , 5 (8) , 134,7 (17) , 130,7 (22) , 129,8 (2) , 128,9 (18) , 128,3 (14), 126,8 (9), 126,5 (6), 125,8 (15), 125,6 (20), 125,4 (19), 123,1 (21), 122,4 (16), 121,3 (4), 120,3 (5), 112,2 (7), 94,0 (3), 45,9 (11), 22,0 (12)
IR(Àmax) 3393 (NH), 3228, 1634 (CO) , 1539, 1494, 1412, 1334,
1251, 1227
MS Trouvé 415,0 correspondant à M(79Br)+ Na (393, 0 + 23)
Trouvé 417,0 correspondant à M(81Br)+ Na (395,0 + 23)
HR-MS Trouvé 415,0427 avec 0,5 mDa et 1,2 ppm, calculé
pour C2iHi7 79BrN203 23Na (415, 0422)
Trouvé 417,0423 avec 2,2 mDa et 5,2 ppm, calculé pour C21Hi7 i31BrN203 2 Na (417, 0401)
Microanalyse Calcul anal, pour C2iHi7BrN203 - 0, 8 CHC13 ( ) :
C, 60,60 ; H, 4,15 ; N, 6,48. Trouvé : C, 60,52 ;
H, 4,18 ; N, 6,22
Exemple 4
Préparation de la (R) -N- [ ( 3-bromo-lfi-indol-2 -yl ) méthyl ] -1- -naphtyl ) éthanamine : Composé lb (lpk-229)
Figure imgf000015_0001
lb
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2b (100 mg, 0,25 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé lb est isolé sous la forme d'un solide amorphe gris en un rendement de 61 % (58 mg, 0,15 mmoles) . Le composé débromé est isolé sous la forme d'une huile jaune en un rendement de 19 % (14 mg, 0,05 mmoles) .
Rf 0,58 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4)
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 8,65 (1H, br s, NHlndoiique ) , 8,16 (1H, dd, Ji = 6, 4 - J2 = 3, 4 Hz, 21), 7,92 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 18), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz, 14), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz, 16), 7,55 - 7,52 (4H, m, 4 - 15 - 19 - 20), 7,28 (1H, d, J = 7,0 Hz, 7), 7,22 (1H, t, J = 7,0 Hz, 5), 7,19 (1H, t, J = 7,0 Hz, 6), 4,73 (1H, q, J = 6,4 Hz, 11), 3,96 (2H, s, 10), 1,99 (1H, br s , J = Hz, H) , 1,58 (3H, d, J = 6,4 Hz, 12 )
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 140,1 (13), 134,7 (8), 134,6 (2), 134,1
(17), 131,2 (22), 129,0 (18), 127,6 (9 - 14), 126,0 (15), 125,6 (20), 125,5 (19) , 122,9 (21) , 122,7 (6) , 122,5 (16), 120,3 (5), 118,6 (4) , 111,0 (7), 89,4 (3), 53,3 (11), 43,2 (10), 23,2 (12)
IR Àmax) 3396 (NH), 1453, 1325, 1297, 1288, 1230, 1199, 1119,
1036, 1002
MS Trouvé 379, 0 correspondant à M(79Br)+ H (378, 0 + 1)
Trouvé 381,0 correspondant à M(81Br)+ H (380, 0 + 1)
HR-MS Trouvé 379,0793 avec -1,7 mDa et -4,4 ppm,
calculé pour C2 iH2o79BrN2 (379, 0810)
Trouvé 381,0775 avec -1,4 mDa et -3,8 ppm,
calculé pour C2iH20 81BrN2 (381, 0789) Sel chlorhydrate :
p.f. 206,5 - 209,5 °C (décomposition)
]d= -23,4° (c = 0,5, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C2iH20BrClN2 : C, 60,67 ;
H, 4,85 ; N, 6,74. Trouvé : C, 60,59 ;
H, 4,71 ; N, 6,51 Exemple 5
Préparation du 5- (benzyloxy) -N- [ (R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] indole-2-carboxamide : Composé 2c
Figure imgf000017_0001
Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 5- (benzyloxy) -lfi-indole-2-carboxylate d'éthyle (120 mg, 0,41 mmoles) . Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60) . Le composé 2c est isolé quantitativement sous la forme d'une poudre orange (172 mg, 0,41 mmoles ) .
Rf 0,51 (AcOEt/Hept : 40/60)
p.f. 185 - 187 °C
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,77 (1H, br s, NHindolique) , 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz, 28) , 7,90 (1H, d, J = 8,2 Hz, 25), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz, 21) , 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz, 23) , 7,56 - 7,31 (8H, m, 12 - 13 - 14 - 15 - 16 - 22 - 26 - 27), 7, 18 (1H, d, J = 9,2 Hz, 7), 7,04 (1H, s, 3), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz, 6) , 6,69 (1H, s, 4) , 6,44 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH), 6,16 (1H, qd, J1 = 7,3 - J2 = 6,4 Hz, 18), 5,06 (2H, s, 10), 1,81 (3H, t, J = 6,4 Hz, 19)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160, 7 (17) , 153, 7 (5) , 138 , 1 (20) ,
137.4 (11), 134,0 (8), 132,0 (24) , 131,0 (2) , 130,9 (29) , 128, 8 (25), 128, 5 (3C, 13 - 15 - 21), 127,8 (9 - 14),
127.5 (12 - 16) , 126,7 (27) , 125,9 (26) , 125,2 (22) , 123,2 (28), 122,5 (23), 115,6 (6), 112,9 (7), 103,8 (3), 101,7 (4), 70,7 (10), 45,2 (18), 21,0 (19)
IR ( Àmax ) 3382 ( H), 3290, 1622 (CO) , 1538, 1509, 1446, 1235,
1214, 1166, 1112
MS Trouvé 443,2 correspondant à M+Na (420,2 + 23,0)
HR-MS Trouvé 443,1755 avec 2,0 mDa et 4,4 ppm,
calculé pour C28H24 02 23 a (443, 1735)
Microanalyse Calcul anal, pour C28H24N202 - 0,5 H20 (%) :
C, 78,30 ; H, 5,87 ; N, 6,52. Trouvé : C, 78,05 ;
H, 6,14 ; N, 6,15.
Exemple 6
Préparation de la ( 1R) -N- { [ 5- (benzyloxy) -lfi-indol-2- yl ] méthyl } -1- ( 1-naphtyl ) éthanamine : Composé le (lpk-247)
Figure imgf000018_0001
le
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2c (100 mg, 0,24 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé le est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 63 % (61 mg, 0,11 mmoles) .
Rf 0,35 (AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4)
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 8,32 (1H, br s, NHiridoilqLle ) , 8,16 (1H, dd, J:L = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 28), 7, 92 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 25), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, 21), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, 23), 7,55 - 7,49 (5H, m, 11 - 12 - 22 - 26 - 27), 7,41 (2H, t, J = 7,3 Hz, 13 - 15), 7,34 (1H, t, J = 7,3 Hz, 14), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz, 7), 7,12 (1H, d, J = 2,4 Hz, 4), 6,91 (1H, dd, J1 = 8,8 - J2 = 2,4 Hz, 6), 6,23 (1H, s, 3), 5,12 (2H, s, 10), 4,72 (1H, q, J = 6,7 Hz, 18), ), 3,88 (2H, AB syst, JAB = 14,3 Hz, δι7Α = 3,91, δΐ7Β = 3, 85), 1, 88 (1H, br s, H), 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz, 19)
RMN (75,5 MHz - CDC13) 153, 3 (5), 140 , 6 (20), 138 , 8 (11), 137,8 (8), 134,0 (24), 131,3 (2), 131,1 (29), 129,0 (25), 128, 9 (9), 1284 (13 - 15), 127, 7 (14), 127, 5 (12 - 16), 127,4 (21), 125,9 (22), 125,7 (27), 125,4 (26) , 122,9 (28), 122,6 (23), 112,1 (6), 111,3 (7), 103,8 (4), 99,9 (3), 70,9 (10), 53,0 (18), 44,8 (17), 23,5 (19)
IR(Àmax) 3414 (NH), 1482, 1451, 1171, 1114, 1023
MS Trouvé 407,1 correspondant à M+H (406,1 + 1)
HR-MS Trouvé 407,2119 avec -0,4 mDa et 1,1 ppm, calculé
C2SH27N20 (407, 2123)
> Sel chlorhydrate :
p.f. 245,5 - 248 °C (décomposition) aD ]d= -22,8° (c = 0,5, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C2eH27ClN0 -
0,3 H20 (%) : C, 74,26 ; H, 6,08 ;
N, 6,19,
Trouvé : C. 74.11 ; H, 6,19 ; N, 6,
Exemple 7
Préparation du 5-méthyl-IV- [ (J?) -1- (1-naphtyl) éthyl] -2-carboxamide : Composé 2e
Figure imgf000019_0001
2e Obtenu selon le procédé général d'amidation avec de l'acide 5- méthyl-lfi-indole-2-carboxylique (87 mg, 0,50 mmoles) . Le composé 2e est isolé quantitativement sans autre purification sous la forme d'une poudre blanche (164 mg, 0,56 mmoles) .
Rf 0,67 (AcOEt/Hept : 50/50)
p. f . 214,5 - 216 °C
δΗ RMN (500 MHz - CDC1 ) 9,57 (1H, br s, NHl ndoil qu e ) , 8,19 (1H, d, J = 7,6 Hz, 22) , 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz, 19), 7,85 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15) , 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17) , 7,56 - 7,48 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,35 (1H, s, 4), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz, 7), 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz, 6), 6,69 (1H, s, 3), 6,43 (1H, br d, J = 7,6 Hz, H) , 6,17 (1H, qd, J1 =
7.6 - J2 = 6,7 Hz, 1) , 2,42 (3H, s, 10) , 1,81 (3H, d, J =
6.7 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160, 8 (11) , 138 , 0 (14) , 134 , 8 (8) , 134,0 (18), 131,1 (2), 130,5 (23), 129,9 (5), 128,8 (19),
128.5 (15), 127,8 (9), 126,7 (16), 126,4 (21), 125,9 (6), 125,2 (20), 123,3 (22), 122,6 (17), 121,1 (4), 111,6 (7),
101.6 (3), 45,1 (12), 21,4 (10), 21,0 (13)
IR maJ 3378 (NH), 3310, 1624 (CO) , 1541, 1509, 1416, 1365,
1324, 1235, 1111
MS Trouvé 351,1 correspondant à M+Na (328,4 + 23,0)
HR-MS Trouvé 351,1440 avec -3,3 mDa et -9,5 ppm,
calculé pour C:: H2 oN2023Na (351,1473)
Microanalyse Calcul anal, pour C22 H20N2O-0 , 3 H20 (%) :C, 79,167 ;
H, 6,22 ; N, 8,39. Trouvé : C, 79,35 ; H, 6,58 ; N, 8,03
Exemple 8
Préparation de la (R) -N- [ ( 5-méthyl-lfi-indol-2 -yl ) méthyl ] -1- (1
Figure imgf000020_0001
le Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2e (100 mg, 0,30 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé le est isolé sous la forme d'une huile orange foncé en un rendement de 65 % (62 mg, 0,20 mmoles) .
Rf 0,28 (AcOEt/Hept : 50/50)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13) 8,35 (1H, br s, NHindoiique) , 8,17 (1H, dd, J1 = 6,3 - J2 = 3,1 Hz, 22), 7, 93 (1H, dd, J1 = 6,3 - J2 = 3,1 Hz, 19), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17), 7,58 - 7,52 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,38 (1H, s, 4), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz, 7), 7,02 (1H, dd, J1 = 8,1 - J2 = 1,8 Hz, 6), 6,25 (1H, s, 3), 4,74 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,89 (2H, AB syst, JAB = 14,1 Hz, ônA = 3,93, ÔHB = 3,85), 2,49 (3H, s, 10), 1,98 (1H, br s, NH), 1,57 (3H, d, J = 6, 6 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 140, 6 (14), 138 , 0 (8), 134 , 2 (18), 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19), 128,8 (9), 128,7 (5), 127,4 (15), 125,9 (20), 125,7 (16), 125,4 (21), 122,9 (6 - 22), 122,6 (17), 119,8 (4), 110,3 (7), 99,6 (3), 52,9 (12), 44,8 (11), 23,4 (13), 21,4 (10)
IR(Àmax) 3394 (NH), 1454, 1312, 1169, 1125
MS Trouvé 315,2 correspondant à M+H (314,4 + 1,0)
HR-MS Trouvé 315,1858 avec -0,3 mDa et -1,0 ppm, calculé pour
C22H23N2 (315,1861)
^ Sel chlorhydrate
p.f . 178 - 180 °C (décomposition)
[a]D= -16,2° (c = 1,0, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H23 C1N2 - 0,4 H20 (%)
C, 73,06 H, 6,74 N, 7,74.
Trouvé C 73, 21 H 6,89 N 7,36 Exemple 9
Préparation du ( 5-nitro-l£f-indol-2-yl ) méthanol : Comp
Figure imgf000022_0001
2f
Obtenu selon le procédé de réduction d'un ester indolique avec du 5-nitro-lfi-indole-2-carboxylate d'éthyle (100 mg, 0, 43 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80). Le composé 2f est isolé sous la forme d'une poudre jaune en un rendement de 98 % (81 mg, 0,42 mmoles) .
Rf 0,47 (AcOEt/Hept : 30/70)
p.f. 163,5 - 168 °C
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 8,75 (1H, br s, NHlndollque) , 8,55 (1H, s, 4), 8,11 (1H, d, J = 8,9 Hz, 6), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz, 7), 6,57 (1H, s, 3), 4,91 (2H, s, 10), 1,91 (1H, br s,
OH)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 140,5 (8), 139,3 (5), 139,2 (2), 127,3
(9), 118,3 (4), 116,5 (6), 111,6 (7), 104,5 (3), 59,7
(10)
IR Xmay) 3278 (NH / OH), 1617, 1511, 1470, 1318, 1276, 1208,
1068, 1015
MS Trouvé 215,1 correspondant à M+Na (192,1 + 23,0)
HR-MS Trouvé 215,0431 avec -0,2 mDa et -0,8 ppm,
calculé pour C9H8N203 23Na (215, 0433)
Exemple 10
Préparation de la ( 1R) -1- ( 1-naphtyl ) -N- [ ( 5-nitro-lfi-indol- 2-yl ) méthyl] éthanamine : Composé l_f_ (lpk-262)
Figure imgf000022_0002
Dans une fiole à fond arrondi sous argon, PPh3 (1,4 éq, 0,22 mmoles, 57 mg) , on dissout dans du THF anhydre (0,5 ml, 0,5M) . A 0°C, on ajoute goutte à goutte du DIAD (1,4 éq, 0,22 mmoles, 45 μΐ) en attendant que la solution devienne incolore, jusqu'à ce qu'un précipité apparaisse. On ajoute ensuite de la ( R) -1- ( 1-naphtyl ) éthylamine (1,4 éq, 0,22 mmoles, 35 μΐ) puis le composé 2f (1 éq, 0,16 mmoles, 30 mg) . Le mélange est agité pendant lh à 0°C, puis pendant 18 h à TA. La réaction est stoppée avec une solution aqueuse de NaOH (5 %, 1 ml) , le mélange est extrait avec de 1 'AcOEt, séché sur Na2S04 et concentré sous vide. Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/CH2Cl2/MeOH + 5% NEt3 : 50/47/3) . Le composé lf est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 60 % (32 mg, 0,09 mmoles) .
Rf 0,53 (AcOEt/CH,Cl2/MeOH + 5% NEt3 : 50/47/3)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13) 8,94 (1H, br s, NHindonque) , 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz, 4), 8,17 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 21), 8,06 (1H, dd, Ji = 6, 4 - J2 = 3,4 Hz, 6), 7,91 (1H, dd, J1 = 8,9 - J2 = 2,3 Hz, 18) , 7,80 (1H, d, J = 7,9 Hz, 14) , 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz, 16), 7,54 - 7,49 (3H, m, 15 - 19 - 20), 7,32 (1H, d, J = 8,9 Hz, 7), 6,42 (1H, s, 3), 4,72 (1H, q, J = 6,7 Hz, 11), 3,93 (2H, s, 10), 1,92 (1H, br s, NH), 1,58 (3H, d, J = 6,7 Hz, 12)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 141,8 (5), 141,6 (13), 140,2 (8), 138,8
(2), 134,1 (17), 131,3 (22), 129,1 (18), 127,9 (9), 127,7 (14) , 126,0 (15) , 125, 6 (20) , 125,5 (19) , 122,8 (21) , 122,6 (16) , 117,2 (4) , 117,1 (6) , 110,4 (7) , 101,9 (3) , 53,4 (11), 44,5 (10), 23,4 (12)
IR Àmay) 3360 (NH), 1513, 1468, 1317, 1068
MS Trouvé 346,2 correspondant à M+H (345,2 + 1)
HR-MS Trouvé 346,1540 avec -1,6 mDa et -4,5 ppm, calculé
pour C2iH2ûN302 23Na (346, 1556) ■ Sel chlorhydrate :
p.f. 192,5 - 194,5 °C (décomposition)
]d= -23,2° (c = 0,3, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C:iH2oClN302-0 , 3 H20 (%) :
C, 64,38 ; H, 5,22 ; N, 10,73. Trouvé : C, 64,66 ; H, 5,45 ; N, 10,25
Exemple 11
N- [1- ( 3-bromophényl) éthyl] -lff-indole-2-carboxamide
Composé 2g
Figure imgf000024_0001
2g Selon le procédé d'amidation général, le composé A (250 mg, 1,25 mmoles) est traité avec de l'acide lfi-indole-2-carboxylique (200 mg, 1,25 mmoles), du W-hydroxybenzotriazole (164 mg , 1,25 mmoles), du 3-éthyl-l {N, iV-diméthyl) aminopropylcarbodiimide (239 mg, 1,25 mmoles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (126 mg, 1,25 mmoles). Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2g sous la forme d'une poudre jaune (380 mg, 89 % ) .
Formule moléculaire : Ci7Hi5BrN20
Poids mol. : 342,04 g/mol
P.f : 208-209 °C
Rf (heptanes/EtOAc : 40/60) : 0,
H RMN (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 10,76 (br s, 1H, NH) ,
s, 1H, NH), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,33
1H), 7,25-7,20 (m, 2H) , 7,10-7,04 (m, 1H), 5,33 (q, J
1H, CH), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), iJC RMN (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 165,5, 152, 5, 141,7, 136, 3, 135,2, 134,6, 134,0, 132,7, 130,1, 128,5, 126,8 (C-Br), 126,5, 124,8, 117,0, 107,3, 53,2 (CH) , 26,3 (CH3).
IR vmax (pur, cm"1) : 3411, 3259, 1644, 1537, 751.
MS (ESI) : Ci7Hi5BrN2ONa [M+Na] m/z 365,0.
Calcul anal, pour Ci7H15BrN20 : C, 59,49 ; H, 4,41 ; , 8,16. Trouvé : C, 59,47 ; H, 4,58 ; N, 8,25.
Figure imgf000025_0001
Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 583 moles) et du chlorure d'aluminium (39 mg, 291 moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2g (100 mg, 291 moles) est agité lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d' hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 583 moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de 1 ' EtOAc a donné le composé lg sous la forme d'une huile orange (26 mg, 27 %) .
Formule moléculaire : C17Hi7BrN2
Poids mol. : 328,06 g/mol
Rf (silice, EtOAc/diéthyléther : 80/20) : 0,62
1K RMN (300 MHz, C3D60) δ (ppm) : 9,92 (br s, 1H, H) , 7,46 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (br d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 27-7,22 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H) , 6,88 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H) , 6,80 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,67 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,61 (système AB, JAB = 14,1 Hz, ¾ = 3,65, δΒ = 3,58, 2H, CH2) , 2,31 (br s, 1H, NH) , 1,17 (d, J = 6,6 Hz, CH3) .
13C RMN (75 MHz, C3D60) δ (ppm) : 148, 8, 138,4, 134, 3, 130, 1, 129,5, 129,3, 128,5, 125,6, 121,9 (C-Br) , 120,4, 119,4, 118,7, 110, 6, 99, 2, 56, 6 (CH) , 44,2 (CH2), 23,7 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3190, 2930, 1452, 1074.
HRMS (ESI) calculé pour Ci7Hi8BrN2 [M+H] m/z 329, 0653-331,0633. Trouvé m/z 329,0664-331,0663.
Exemple 13
N- [1- (phénanthrén-9-yl ) éthyl] -lfi-indole-2-carboxamide Composé 2h
Figure imgf000026_0001
B
2h
Selon le procédé général d'amidation, le composé B (111 mg, 502 pmoles) est traité avec de l'acide lfi-indole-2-carboxylique (81 mg, 502 moles) , du iV-hydroxybenzotriazole (66 mg, 502 pmoles), du 3-éthyl-l (N, I\7-diméthyl ) aminopropylcarbodiimide (96 mg, 502 pmoles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (51 mg, 502 pmoles) . Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2h sous la forme d'une poudre blanc cassé (173 mg, 95 %) .
Formule moléculaire : C25H20 2O
Poids mol. : 364,16 g/mol
Pf 253-254 °C
Rf (silice, heptanes/EtOAc/solution B 40/50/10) 0,77 XH RMN (300 MHz, C2D6SO) δ (ppm) : 11,57 (br s, 1H, NH), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,91-8,87 (m, 1H), 8,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8, 30-8, 27 (m, 1H) , 8, 00-7, 96 (m, 2H) , 7, 73-7,59 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,03 (td, J = 7,0 Hz J = 0,9 Hz, 1H), 6,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H, CH), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3) .
13C RMN (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 160, 2, 137, 9, 136, 4, 131, 5, 131,0, 130,2, 129,8, 129,4, 128,4, 127,0, 126,9, 126,9, 126,7, 126,5, 123,9, 123,5, 123,3, 123,2, 122,7, 121,4, 119,7, 112,2, 103, 1, 44,3 (CH) , 21,0 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3403, 3228, 1644, 1538, 1247.
MS (ESI) : C 5H2oN2ONa [M+Na] m/z 387, 1.
Calcul anal, pour C25H2oN20 · 0 , 6 DCM -0,6 H20 : C, 72,14 ; H, 5,30 ; N, 6,57. Trouvé : C, 71,88 ; H, 5,36 ; N, 6,65.
Exemple 14
N- ( lfi-indol-2-ylméthyl ) -1- ( 9-phénanthryl ) éthanamine :
Composé lh ( FB 96)
Figure imgf000027_0001
lh
Selon le procédé général de réduction d'un amide, de 1 ' hydrure d'aluminium lithium (21 mg , 549 moles) et du chlorure d'aluminium (37 mg, 274 moles) sont dissous dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2h (100 mg , 274 moles) est lentement ajouté par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (21 mg, 549 moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de l'EtOAc a donné le composé lh sous la forme d'une poudre rose (28 mg, 29 %) . Formule moléculaire : C25H22 2
Poids mol. : 350,18 g/mol
Pf : 224-225°C (sel chlorhydrate)
Rf (silice, EtOAc) : 0,44
XH RMN (500 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,48 (br s, 1H, H) , 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H, CH), 4,01 (système AB, JPJ3 = 14,0 Hz, δΑ = 4,05, δΒ = 3,98, 2H, CH2), 1,96 (br s, 1H, NH) , 1,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3) -
13C RMN (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 138 , 5, 137, 9, 135, 9, 131, 7, 131,0, 130,5, 129,9, 128,6, 128,5, 126,8, 126,6, 126,5, 126,3, 123,7, 123,5, 123,4, 122,5, 121,5, 120,2, 119,7, 110,7, 100,2, 53,3 (CH), 44,8 (CH2), 23,2 (CH3).
IR vmax (pur, cm"1) : 3270, 1587.
HRMS (ESI) calculé pour C25H22 2 [M-H] m/z 349, 1732, Trouvé m/z 349,1705.
Calcul anal, pour C25H23 2CI .0 , 03 HCl-0,03 H20 : C, 73, 86 ; H, 6,22 ; N, 6,89. Trouvé : C, 73,58 ; H, 6,03 ; N, 6,71.
Exemple 15
Préparation du 4-méthoxy-iV- [ (R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] -1H- indole-2-carboxamide : Composé 2i
Figure imgf000028_0001
2i Obtenu en utilisant le procédé général de saponification et d'amidation avec du méthyl 4-méthoxy-lfi-indole-2-carboxylate (100 mg, 0,49 mmoles). Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60) . Le composé 2i a été isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 91 % (153 mg, 0,44 mmoles) .
Rf 0,50 (AcOEt/Hept : 40/60)
p.f. 120 - 123°C
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,91 (1H, br s, ΝΗ1η(1οι1ςιιθ) , 8,20 (1H, dd, Ji = 7,3 - J2 = 2,1 Hz, 22), 7,90 (1H, dd, J1 = 7,3 - J2 = 2,1 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,3 Hz, 15), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz, 17), 7,57-7,46 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,09 (1H, t, J = 8,1 Hz, 6), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz, 7), 6,91 (1H, s, 3), 6,48 (1H, d, J = 8,1 Hz, 5), 6,47 (1H, d, J = 6,8 Hz, NH), 6,17 (1H, qd, J = 6,8 Hz, 12), 3,91 (3H, s, 10), 1,81 (3H, d, J = 6,8 Hz , 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160, 8 (11) , 154 , 0 (4) , 138 , 2 (14) , 137,9 (9), 134,0 (18), 131,0 (23), 129,2 (2), 128,8 (19), 128,5 (15), 126,6 (16), 125,9 (21), 125,3 (6 - 20), 123,2 (22) , 122,4 (17) , 118,8 (4) , 105,2 (7) , 99,7 (3) , 99,5 (5), 55,2 (10), 45,2 (12), 21,1 (13)
IR λ1113χ) 3330 (NH), 1630 (CO) , 1537, 1513, 1417, 1372, 1357,
1243, 1098
MS Trouvé 367,1 correspondant à M+Na (344,4 + 23,0)
HR-MS Trouvé 367,1470 avec 4,8 mDa et 12,9 ppm, calculé
pour C22H2o 202 23 a (367, 1422)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H20N2O2 - 0, 3 CH3COCH3 (%) :
C, 76,02 ; H, 6,07 ; N, 7,74. Trouvé : C, 76,26 ;
H, 6,47 ; N, 7,37
Exemple 16
Préparation de la (R) -N- [ ( 4 -méthoxy-lfi-indol-2 -yl ) méthyl ] - 1- ( 1-naphtyl ) éthanamine : Composé li (lpk-206)
Figure imgf000030_0001
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2i (100 mg, 0,29 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé li a été isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 80 % (76 mg, 0,23 mmoles) .
Rf 0,36 (AcOEt/CH2Cl2 + 5 % NEt3 : 20/80)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13) 8,42 (1H, br s, NHlndollque) , 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz, 22), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz, 19), 7,79 (1H, d, J = 7,6 Hz, 15), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz, 17), 7,54 - 7,49 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,08 (1H, t, J = 7,9 Hz, 6), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz, 7), 6,52 (1H, d, J = 7,9 Hz, 5), 6,42 (1H, s, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,7 Hz, 12), 3,95 (3H, s, 10), 3,89 (2H, syst. AB, JAB = 14,0 Hz, ônA = 3,92, ônB = 3,87), 1,55 (3H, d, J = 6,7 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 152,9 (4), 140,6 (14), 137,2 (8), 136,4
(18) , 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19) , 127,4 (15) , 125,9 (16) , 125,6 (21), 125,4 (20), 123,0 (22), 122,6 (17), 122,2 (6), 119,0 (9) , 104,2 (7), 99,6 (5), 97,2 (3), 55,3 (10), 53,0 (12), 44,8 (11), 23,4 (13)
IR max) 3392 (NH), 1591, 1507, 1436, 1353, 1244, 1143, 1094 MS Trouvé 331,2 correspondant à M+H (330,0 + 1,0)
HR-MS Trouvé 331,1824 avec 1,4 mDa et 4,1 ppm, calculé
pour C22H23N2023Na (331,1810) Sel chlorhydrate :
p.f. 213,5 - 215 °C (décomposition)
aD [ OÎ]d= -22,2° (c = 1,0, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H23CI 2O -
0,1 H20 (%) : C, 71,67 ; H, 6,34 ;
N, 7,60.
Trouvé : C, 71,55 ; H, 6,42 ; N, 7,42
Exemple 17
Préparation du 4 , 6-diméthoxy-IV- [ (R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] e-2-carboxamide : Composé 2j
Figure imgf000031_0001
Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 4 , 6-diméthoxy-lfi-indole-2-ca r b ox y 1 a t e de méthyle (100 mg, 0,42 mmoles) . Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 50/50) . Le composé 2j est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 80 % (127 mg, 0,34 mmoles) .
Rf 0,34 (AcOEt/Hept : 40/60)
p.f. 114,5 - 116,5 °C
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,53 (1H, br s, NHlndoilque ) , 8,18 (1H, d, J = 7,2 Hz, 23) , 7,88 (1H, d, J = 7,2 Hz, 20), 7,83 (1H, d, J = 7,2 Hz, 16), 7,61 (1H, d, J = 7,2 Hz, 18), 7,56 -
7.46 (3H, m, 17 - 21 - 22), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz, 3),
6.47 (1H, d, J = 1,9 Hz, 5) , 6,36 (1H, br d, J = 7,7 Hz, NH), 6,17 (1H, d, J = 1,9 Hz, 7), 6,14 (1H, qd, J1 = 7,7 Hz - J2 = 6,8 Hz, 13), 3,86 (3H, s, 11), 3,78 (3H, s, 10), 1, 80 (3H, d, J = 6, 8 Hz, 14) 5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,7 (12), 159,5 (4), 154,5 (6), 138, (15), 138,0 (8) , 134,0 (19) , 131,0 (24) , 128,8 (20) 128,5 (16) , 128,0 (2) , 126,6 (17) , 125, 9 (22) , 125, (21) , 123,3 (23), 122,5 (18) , 113,5 (9) , 100,1 (3) , 92, (5), 86,4 (7), 55,5 (10), 55,3 (11), 45,0 (13), 21,0 (14) IR Àmax) 3257 (NH), 1619 (CO) , 1592, 1536, 1453, 1263, 1213,
1200, 1146, 1113
MS Trouvé 375,1 correspondant à M+H (374,4 + 1,0) .
HR-MS Trouvé 375,1158 avec 4,9 mDa et 13,1 ppm, calculé
pour C: H:3 203 (375, 1709)
Microanalyse Calcul anal, pour C23H22 2O3 - 0,5 H20 (%) :
C, 70,66 ; H, 5,80 ; N, 7,17, Trouvé : C, 70,83 ; H, 6,07 ; N, 6,97
Exemple 18
P r épa r a t i o n de l a (R) -N- [ ( , 6-méthoxy-lfi-indol-2 yl ) méthyl] -1- ( 1-naphtyl) éthanamine : Composé lj (lpk-208)
Figure imgf000032_0001
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2j (65 mg, 0,17 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé lj est isolé sous la forme d'une huile orange foncé en un rendement de 54 % (34 mg, 0,09 mmoles) .
Rf 0,33 (AcOEt/Hept : 50/50)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13 ) 8,33 (1H, br s, NHindoiiqUe) , 8,16 (1H, dd,
Jx = 6,4 - J2 = 3,2 Hz, 23), 7, 89 (1H, dd, J1 = 6,4 - J2 =
3,2 Hz, 20), 7,79 (1H, d, J = 7,8 Hz, 16), 7,69 (1H, d, J
= 7,8 Hz, 18), 7, 54 - 7, 49 (3H, m, 17 - 21 - 22), 6,45 (1H, d, J = 1,7 Hz, 7), 6,32 (1H, d, J = 1,7 Hz, 3), 6,22 (1H, d, J = 1,7 Hz, 5) , 4,72 (1H, q, J = 6, 6 Hz, 13) , 3,91 (3H, s, 10), 3,84 (5H, m, 11 - 12), 1,54 (3H, d, J = 6, 6 Hz, 1 )
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 157,2 (4), 153,3 (6), 140,6 (15), 137,2
(8), 134,8 (19), 134,0 (24), 131,3 (2), 129,0 (20), 127,4 (16) , 125,9 (17) , 125,6 (22) , 125,4 (21) , 123,0 (23) , 122,6 (18), 113,3 (9), 97,2 (3), 91,5 (5), 86,9 (7), 55,7 (10), 55,3 (11), 53,0 (13), 44,8 (12), 23,4 (14)
IR Àmax) 3383 (NH), 1624, 1595, 1509, 1454, 1209, 1144, 1109,
1042
MS Trouvé 383,2 correspondant à M+Na (360,2 + 23)
HR-MS Trouvé 383,1747 avec 1,2 mDa et 3,0 ppm, calculé
pour C23H24 202 23 a (383,1735)
> Sel chlorhydrate :
p.f. 154 - 156,5 °C (décomposition)
]d= -12,8° (c = 0,6, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C23H25CI 2O2 -
0,6 H20 (%) : C, 67,75 ; H, 6,48 ; N, 6,87,
Trouvé : C, 67,48 ; H, 6,17 ; N, 6,75
Exemple 19
Préparation du 6-méthoxy-iV- [ (R) -1- ( 1-naphtyl) éthyl] -2-carboxamide : Composé 2k
Figure imgf000033_0001
2k
Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du méthyl 6-méthoxy-lfi-indole-2-carboxylate (100 mg , 0,49 mmoles) . Purification par chromatographie flash (gel de silice, AcOEt/Hept : 20/80 à 40/60) . Le composé 2k est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 95 % (150 mg, 0,46 mmoles) .
Rf 0,37 (AcOEt/Hept : 40/60)
p.f. 190 - 191,5 °C
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,26 (1H, br s, NHlndoilqu e ) , 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz, 22) , 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 15) , 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz, 17) , 7,55 - 7,48 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz, 4), 6,86 (1H, br s, 3) , 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz, 5) , 6,72 (1H, s, 7), 6,39 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH), 6,16 (1H, qd, J1 = 7,3 - J2 = 6,7 Hz, 12), 3,80 (3H, s, 10), 1,82 (3H, d, J = 6,7 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160, 7 (11) , 158 , 2 (6) , 138 , 0 (14) ,
137.4 (8), 134,0 (18), 131,1 (2), 129,4 (23), 128,8 (19),
128.5 (15) , 126,7 (16) , 125, 9 (21) , 125,2 (20) , 123,3 (22), 122,6 (4 - 17) , 121,8 (9) , 112,0 (5) , 102,4 (3) , 93,9 (7), 55,4 (10), 45,0 (12), 20,9 (13)
IR Àmax ) 3369 (NH), 3308, 1636 (CO) , 1544, 1505, 1260, 1193, 1162
1028
MS Trouvé 367,1 correspondant à M+Na (344,4 + 23,0)
HR-MS Trouvé 367,1436 avec 1,4 mDa et 3,7 ppm, calculé
pour C22H2oN202 :3Na (367, 1422)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H2oN202-0 , 2H20 (%) : C, 75, 93 ;
H, 5,91 ; N, 8,05, Trouvé : C, 75,61 ; H, 5,87 ;
N, 8,21
Exemple 20
Préparation de la (R) -N- [ ( 6-méthoxy-lfi-indol-2-yl ) méthyl ] - - ( 1-naphtyl ) éthanamine : Composé lk (lpk-215)
Figure imgf000034_0001
lk Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2k (100 mg, 0,29 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 46/50/4) . Le composé lk est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 58 % (55 mg, 0,17 mmoles) .
Rf 0,25 (AcOEt/Hept : 50/50)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13) 8,35 (1H, br s, NHlndoiique) , 8,17 (1H, dd, Ji = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 22, 7, 93 (1H, dd, Ji = 6,4 - J2 = 3,4 Hz, 19), 7,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, 15), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz, 17), 7,57-7,50 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz, 4), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz, 7), 6,80 (1H, dd, Jx = 8,3 - J; = 1,9 Hz, 5), 6,24 (1H, s, 3), 4,73 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,87 (5H, m, 10 - 11), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 156, 0 (6), 140, 6 (14), 136, 7 (8), 136,6
(18) , 134,0 (23), 131,3 (2), 129,0 (19) , 127,4 (15) , 125,8 (21), 125,6 (16), 125,4 (20), 122,9 (22), 122,7 (9), 122,6 (17), 120,6 (4) , 109,3 (5), 99,9 (3), 94,5 (7), 55,6 (10), 52,9 (12), 44,8 (11), 23,4 (13)
IR maJ 3398 (NH), 1625, 1498, 1454, 1235, 1199,1156, 1111, 1029 MS Trouvé 353,2 correspondant à M+Na (330,4 + 23,0)
HR-MS Trouvé 353, 1643 avec 1,3 mDa et 3,7 ppm, calculé pour
C22H22 2023 a (353, 1630) Sel chlorhydrate :
p.f. 163,5 - 166 °C (décomposition)
OÎD [ OÎ]d= -25,5° (c = 1,1, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H23CIN2O - 0,6 H20 (%)
: C, 70,30 ; H, 6,44 ; N, 7,45.
Trouvé : C, 70,33 ; H, 6,77 ; N, 7,05 Exemple 21
Préparation du 5- (méthylsulfonyl ) -N- [ (R) -1- ( 1-naphtyl ) é
Figure imgf000036_0001
21
Obtenu selon le procédé général de saponification (pendant 18 h) et d ' amidation avec du 5- (méthylsulfonyl ) -lfi-indole-2- carboxylate de méthyle (130 mg, 0,51 mmoles) . Purification par précipitation dans de l'éther. Ce composé 21 est isolé sous la forme d'une poudre blanche en un rendement de 83 % (167 mg, 0, 2 mmoles) .
Rf 0,1 (AcOEt/Hept : 40/60)
p. f . 210 - 213, 5 °C
δΗ RMN (300 MHz - DMSO) 12,15 (1H, br s, NHlndollque) , 9,27 (1H, d, J = 8,0 Hz, NH), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz, 4), 8,23 (1H, d, J = 8,2 Hz, 22) , 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz, 19) , 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz, 15), 7,70 (1H, dd, J = 8,8 - J2 = 1,8 Hz, 6) , 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz, 17) , 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz, 7), 7,58 - 7,49 (4H, m, 3 - 16 - 20 - 21), 6,00 (1H, qd, J = 8,0 - J2 = 6,9 Hz, 12) , 3,17 (3H, s, 10) ,
1, 66 (3H, d, J = 6, 9 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - DMSO) 159,5 (11) , 159,4 (14) , 140,0 (2) ,
133.4 (5), 132,2 (8 - 18) , 130,4 (23), 128,7 (19), 127,4 (15) , 126,3 (9) , 126,2 (21) , 125, 6 (20) , 125,5 (16) , 123,1 (22) , 122,7 (17) , 122,2 (6) , 121,2 (4) , 112,9 (7) ,
104.5 (3), 44,5 (12), 44,3 (10), 21,4 (13) IR Xma-,) 3214 (NH), 1644 (CO) , 1549, 1510, 1471, 1418, 1324
1290, 1257, 1122
MS Trouvé 391,1 correspondant à M-H (392,1 -1)
HR-MS Trouvé 391,1141 avec 2,5 mDa et 6,3 ppm, calculé
pour C22H19 2O3S (391,1116)
Microanalyse Calcul anal, pur C2;H;o :03S - 0,3 H;0 (%) :
C, 65,67 ; H, 5,09 ; N, 6,96. Trouvé : C, 66, H. 5.51 ; N. 6.59
Exemple 22
Préparation de la ( 1R) -N- { [5- (méthylsulfonyl ) -liï-indol méthyl } -1- ( 1-naphtyl) éthanamine : Composé 1JL (lpk-248)
Figure imgf000037_0001
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 21 (100 mg , 0 , 25 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 60/36/4) . Le composé 11 est isolé sous la forme d'un solide amorphe blanc cassé en un rendement de 60 % (57 m g , 0,15 mmoles ) .
Rf 0,35 (AcOEt/Hept/MeOH : 60/36/4)
δΗ RMN (300 MHz - CDC13) 8,90 (1H, br s, NHlndoilque) , 8,16 (1H, s, 4), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz, 22), 7,91 (1H, dd, Ji = 6,4 - J2 = 3,3 Hz, 19), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz, 15), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz, 17), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz, 6), 7,54 -
7,49 (3H, m, 16 - 20 - 21), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz, 7), 6,40 (1H, s, 3) , 4,72 (1H, q, J = 6,6 Hz, 12), 3,94 (2H, s, 11), 3,07 (3H, s, 10), 1,85 (1H, br s, NH ) , 1,57 (3H, d, J = 6, 6 Hz, 13)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 141,1 (14), 140,3 (2), 138,1 (5), 134,0
(18), 131,5 (23), 131,3 (8), 129,1 (19), 128,2 (9), 127,6 (15), 126,0 (16), 125,6 (21), 125,5 (20), 122,8 (22), 122,6 (17), 120,8 (4), 119,9 (6), 111,2 (7), 101,1 (3), 53,3 (12), 45,2 (10), 44,6 (11), 23,4 (13)
IR λπώχ ) 3327 (NH), 1455, 1320, 1290, 1120, 1062
MS Trouvé 379,0 correspondant à M+H (378,0 + 1)
HR-MS Trouvé 379,1474 avec -0,6 mDa et -1,6 ppm, calculé pour
C22 H23 2O2 S (379, 1480) r Sel chlorhydrate :
p . f . 223 - 226 °C (décomposition)
-49,9° (c = 0,5, MeOH)
Microanalyse Calcul anal, pour C22H23CI 2O2 S
0,5 H20 (%) C, 61,24 H, 5,49
N, 6,49. Trouvé C, 61,01 H, 5,49
N, 6,29
Exemple 23
N- (l-biphényl-4-yléthyl) -lif-indole-2-carboxamide
Composé 2m ( FB 6
Figure imgf000038_0001
2m
Selon le procédé général d'amidation, le composé C (245 mg, 1,24 mmoles) est traité avec de l'acide lfi-indole-2-carboxylique (200 mg, 1,24 mmoles), du iV-hydroxybenzotriazole (163 mg, 1,24 mmoles), du 3-éthyl-l {N, IV-diméthyl ) aminopropylcarbodiimide (238 mg, 1,24 mmoles) dis sous dans du DCM snhydre et du TEA (125 mg, 1,24 mmoles) . La chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant une solution B dans 95 % de DCM a donné le composé 2m sous la forme d'une poudre jaune (375 mg, 89 %) . Formule moléculaire : C23H2ûN20
Poids mol. : 340,16 g/mol
Mp : 196-197°C
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 80/20) : 0,58 XH RMN (500 MHz, CDC13) δ (ppm) : 9,36 (br s, 1H, H) , 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 4H), 7,51-7,42 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3),
13C RMN (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 160, 8, 140, 7, 140, 6, 140, 0, 136,3, 130,7, 128,8, 127,7, 127,6, 127,4, 127,1, 126,7, 124,6, 121,9, 120,7, 112,0, 102,0, 48,8 (CH), 21,9 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3408, 3248, 1646, 1539.
MS (ESI) : C23H2o 2O a [M+Na] m/z 363,2.
Calcul anal, pour C23H20N2O · 0 , 2 Et3N-0,2 DCM : C, 77, 60 ; H, 6,25 ; N, 8,16. Trouvé : C, 77,76 ; H, 6,29 ; N, 8,33.
Exemple 24
l-biphényl-4-yl-iV- ( lfi-indol-2-ylméthyl ) éthanamine
Composé lm ( FB 68)
Figure imgf000039_0001
lm
Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 588 moles) et du chlorure d'aluminium (39 mg, 294 moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2m (100 mg, 294 moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. 2 équivalents supplémentaires d'hydrure d'aluminium lithium (22 mg, 588 moles) sont ajoutés et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de 1 ' EtOAc dans de l'heptane à 20 % a donné le composé lm sous la forme d'une poudre rose (22 mg, 25 %) .
Formule moléculaire : C^H^N;
Poids mol. : 326,18 g/mol
Point de décomposition : 228-229 °C (sel chlorhydrate)
Rf (heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,13
½ RMN (300 MHz, CDCl.) δ (ppm) : 9,04 (br s, 1H, NH) , 7,57-7,53 (m, 5H), 7, 46-7, 32 (m, 6H) , 7,13 (td, J = 7,2 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 3,98- 3,83 (m, 3H, CH+CH2), 3,12 (br s, 1H, NH) , 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3),
13C RMN (75 MHz, CDC1 δ (ppm) : 140,7 , 140, 6, 140,5, 136, 3, 136,2, 128,8, 128,3, 127,4, 127,3, 127,2, 127,0, 121,7, 120,2, 119, 7, 110, 9, 101, 2, 57, 0 (CH) , 44,2 (CH2), 23,3 (CH3).
IR vma_ (pur, cm"1) : 3303, 1424.
HRMS (ESI) calculé pour C23H23N2 [M+H] m/z 327, 1861. Trouvé m/z 327, 1865.
Exemple 25
Préparation du 5 , 6, 7-triméthoxy-IV- [ ( 1R) -1- ( 1-naphtyl ) éthyl ] lfi-indole-2-carboxamide : Composé 2n
Figure imgf000040_0001
Obtenu selon le procédé général de saponification et d'amidation avec du 5 , 6, 7- (triméthoxy) -lfi-indole-2-carboxylate de méthyle (58 mg, 0,22 mmoles) . Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept : 40/60) . Le composé 2n est isolé sous la forme d'une poudre blanc cassé en un rendement de 80 % (70 mg, 0,17 mmoles) .
Rf 0,51 (AcOEt/Hept : 60/40)
p.f. 114 - 119 °C (décomposition)
δΗ RMN (500 MHz - CDC13) 9,14 (1H, br s, NHlndoilque) , 8,18 (1H, d, J = 7,9 Hz, 24) , 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz, 19), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz, 21), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz, 17), 7,56 - 7,48 (3H, m, 18 - 22 - 23), 6,72 (1H, s, 4), 6,62 (1H, d, J = 2,2 Hz, 3) , 6,27 (1H, d, J = 7,9 Hz, NH) , 6,13 (1H, qd, J1 = 7,9 - J; = 6,6 Hz, 14) , 4,06 (3H, s, 12) , 3,92 (3H, s, 11), 3,87 (3H, s, 10), 1,81 (3H, d, J = 6,6 Hz, 15)
5C RMN (75,5 MHz - CDC13) 160,3 (13), 150,1 (5), 140,0 (6), 139,0
(7), 138,0 (16), 134,0 (20), 131,2 (25), 130,2 (2), 128,8
(21) , 128,6 (19) , 126,7 (22) , 125, 9 (23) , 125,7 (8) , 125,2 (18), 123,4 (24), 123,2 (9), 122,7 (17), 102,2 (3), 97,4 (4) , 61,4 (11) , 61,1 (12) , 56,3 (10) , 44,9 (14) , 20,8 (15)
IR(Àma,) 3276 (NH), 1614 (CO) , 1556, 1510, 1463, 1406, 1306,
1237, 1101, 1046
MS Trouvé 427,1 correspondant à M+Na (404,1 + 23)
HR-MS Trouvé 427,1665 avec 3,1 mDa et 7,3 ppm,
calculé pour C24H24N204 23Na (427, 1634)
Microanalyse Calcul anal, pour C24H24N2O4 - 0,6 H20 (%) : C, 67, 94 ;
H, 5,84 ; N, 6,60. Trouvé : C, 68,07 ; H, 6,16 ; N, 6.59
Exemple 26
Préparation de la ( 1R) -1- ( 1-naphtyl ) -N- [ ( 5 , 6, 7-triméthoxy- lfi-indol-2-yl) méthyl] éthanamine : Composé l_n (lpk-252)
Figure imgf000042_0001
Obtenu selon le procédé général de réduction d'un amide avec le composé 2n (50 mg, 0,14 mmoles). Purification par chromatographie préparatoire (gel de silice, AcOEt/Hept/MeOH : 50/46/4) . Le composé ln est isolé sous la forme d'une huile orange en un rendement de 53 % (32 mg, 0,08 mmoles) .
0,27 (AcOEt/Hept/MeOH : 50/46/4)
RMN (300 MHz - CDC13) 8,50 (1H, br s, NHlnciciique) , 8,16 (1H, dd, Ji = 6,2 - J2 = 3,3 Hz, 24), 7, 90 (1H, dd, J = 6,2 - J2 = 3,3 Hz, 21), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, 19), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz, 17), 7,55 - 7,49 (3H, m, 18 - 22 - 23), 6,78 (1H, s, 4), 6,20 (1H, d, J = 2,2 Hz, 3), 4,71 (1H, q, J = 6,6 Hz, 14), 4,06 (3H, s, 11), 3,93 (3H, s, 12), 3,90 (3H, s, 10), 3,87 (2H, AB syst, JAB = 14,2 Hz, δι3Α = 3,91, δΐ3Β = 3, 84), 1, 55 (3H, d, J = 6,6 Hz, 15) .
RMN (75,5 MHz - CDC13) 149,0 (5), 140,5 (16), 138,6 (6), 137,7 (20), 137,5 (7), 134,0 (25), 131,3 (2), 129,0 (21), 127,4 (17) , 125,8 (18), 125,6 (23) , 125,4 (22) , 124,2 (9) , 124,1 (8), 122,9 (24), 122,6 (19), 100,3 (3), 97,1 (4), 61,4 (12), 61,0 (11), 56,4 (10), 53,0 (14), 44,8 (13), 23,4 (15)
IR Àmav) 3331 (NH), 1462, 1440, 1216, 1196, 1120, 1099, 1046
MS Trouvé 391,2 correspondant à M+Na (378,2 + 23,0)
HR-MS Trouvé 391,2028 avec 0,6 mDa et 1,6 ppm, calculé
pour C;4H27N203 (391, 2022) chlorhydrate :
p.f. 147 - 151 °C (décomposition)
c¾ ]d= -14,5° (c = 0,7, MeOH)
Exemple 27
- [ ( 1R) -1-tolyléthyl ] -lfi-indole-2-carboxamide
Figure imgf000043_0001
Selon le procédé général d'amidation, la (R) -1-p-tolyléthanamine (84 mg, 620 pmoles) est traitée avec de l'acide lfi-indole-2- carboxylique (100 mg, 620 moles), du iV-hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 moles), du 3-éthyl-l (N, ΑΓ-diméthyl ) amino- propylcarbodiimide (119 mg, 620 moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (62 mg, 620 moles) . Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2p sous la forme d'une poudre jaune (134 mg, 78 %) .
Formule moléculaire : Ci8Hi8N20
Poids mol. : 278,14 g/mol
Pf : 177-178°C
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,57
1H RMN (500 MHz, C3D60) δ (ppm) : 10,70 (br s, 1H, NH), 8,00 (br s, 1H, NH), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,23-7,14 (m, 4H) , 7,07 (br t, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,31 (q, J = 7,3 Hz, 1H, CH), 2,30 (s, 3H, CH3), 1,56 (d, J = 7,3 Hz, 3H, CH3) .
13C RMN (75 MHz, C3D60) δ (ppm) : 161, 7, 161, 2, 142, 8, 137 , 0, 129,8, 128,8, 128,4, 127,1, 124,4, 122,4, 120,8, 118,9, 113,0, 103, 0, 49, 1 (CH) , 21,0 (CH3) .
IR vmaz (pur, cm"1) : 3310, 3212, 1602, 1544.
MS (ESI) : Ci8Hi3N2ONa [M+Na] m/z 301,1. Calcul anal, pour Ci8Hi8N:0 · 0 , 5H20 · 0 , 5CDC13 : C, 63,93 ; H, 5,51 N, 8,06. Trouvé : C, 64,07 ; H, 5,88 ; N, 8,27.
Exemple 28
( 1R) -N- ( lfi-indol-2-ylméthyl) -1- ( 4-méthylphenyl ) éthanamine Composé l (FB 34)
Figure imgf000044_0001
Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (16 mg, 432 moles) et du chlorure d'aluminium (29 mg, 216 moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2p (60 mg, 216 moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (105 mg, 861 μπιοΙθΒ) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit brut en utilisant de l'EtOAc dans de l'heptane à 55 % a donné le composé Ip sous la forme d'une huile jaune (31 mg, 55 %) .
Formule moléculaire : ClsH2oN2
Poids mol. : 264,16 g/mol
Pf : 187-189 °C (sel chlorhydrate)
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,15
]d= + 4,9 (acétone, c = 0,23) (sel chlorhydrate) .
1K RMN (300 MHz, C3DçO) δ (ppm) : 9,90 (br s, 1H, NH) , 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,89 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H) , 6,81 (td, J = 7,2 Hz J = 1,1 Hz, 1H) , 6,09 (br s, 1H), 3,64 (q, J = 6, 6 Hz, 1H, CH), 3,61 (système AB, Jm = 14,2 Hz, δΑ = 3,65, δΒ = 3,57, 2H, CH2), 2,40 (br s, 1H, NH), 2,16 (s, 3H OCH3), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .
13C RMN (75 MHz, C3D60) δ (ppm) : 142, 3, 138 , 3, 136, 0, 135,4 128,3, 128,1, 126,0, 120,0, 119,0, 118,3, 110,2, 98,7, 56, (CH), 43,8 (CH2), 23,4 (CH3), 19,6, (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3185, 1532.
HRMS (ESI) calculé pour Ci8H2iN2 [M+H] m/z 265, 1705. Trouvé m/ 265, 1705.
Exemple 29
N- [ ( 1R) -1- ( 4-bromophényl ) éthyl ] -lfi-indole-2-carboxamide Composé 2q
Figure imgf000045_0001
Selon le procédé général d' amidation, la (.R) -1- ( - bromophényl ) éthanamine (124 mg, 620 moles) est traitée avec de l'acide lfi-indole-2-carboxylique (100 mg, 620 moles), du N- hydroxybenzotriazole (81 mg, 620 moles), du 3-éthyl-l {N, N- diméthyl) aminopropylcarbodiimide (119 mg, 620 moles) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (62 mg, 620 moles) . Après traitement, le produit est trituré dans de l'heptane pour donner le composé 2q sous la forme d'une poudre blanche (163 mg, 77 %) . Formule moléculaire : Ci7Hi5BrN20
Poids mol. : 342,04 g/mol
Pf : 203-204°C
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,49 XH RMN (500 MHz, C3D60) δ (ppm) : 10,61 (br s, 1H, NH) , 8,98 (br s, 1H, NH), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,29- 7,27 (m, 2H) , 7,07-7,03 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1JC RMN (75 MHz, C3DçO) δ (ppm) : 160,7, 144, 3, 136,9, 131, 7, 131,3, 128,4, 127,9, 123,7, 121,7, 120,1 (C-Br), 120,0, 112,2, 102, 5, 48, 3 (CH) , 21,5 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3377, 3925, 1634, 1541.
MS (ESI) : Ci7Hi6BrN20 [M+H] m/z 343, 0.
Exemple 30
(1- ) - 1- ( 4-bromophényl ) -N- ( lfi-indol-2-ylméthyl ) éthanamine : Composé lq (FB 36)
Figure imgf000046_0001
lq
Selon le procédé général de réduction d'un amide, de l'hydrure d'aluminium lithium (27 mg , 702 moles) et du chlorure d'aluminium (47 mg, 351 moles) sont dissous dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2q (120 mg, 351 moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d'hydrure d'aluminium lithium (27 mg, 702 moles) et le mélange est agité à reflux pendant 18 h. Après traitement, la chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de 1 ' EtOAc dans de l'heptane à 55 M donne le composé lq sous la forme d'une poudre orange (32 mg, 28 % ) .
Formule moléculaire : Ci7Hi7Br 2
Poids mol. : 328,06 g/mol
Pf : 198-199 °C (sel chlorhydrate)
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,17
[OÎ]d = + 38,7 (acétone, c = 0,26) (sel chlorhydrate)
1K RMN (300 MHz, C3D60) δ (ppm) : 9,91 (br s, 1H, NH), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 3H) , 6,89 (td, J = 7,0 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,7 Hz J = 1,1 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,68 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,62 (système AB, JPlB = 14,3 Hz, δΑ = 3,65, δΒ = 3,58, 2H, CH2 ) , 2,48 (br s, 1H, H) , 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .
13C RMN (75 MHz, C3D60) δ (ppm) : 145, 4, 138, 5, 136, 5, 131, 2, 128,7, 128,6, 120,5 (C-Br) , 119,7, 119,5, 118,8, 110,7, 99,3, 56,4 (CH), 44,2 (CH2), 23,7 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3184, 1453, 1012.
HRMS (ESI) calculé pour Ci7Hi8BrN2 [M+H] m/z 329, 0653, Trouvé m/z 331, 0633.
Exemple 31
N- [1- ( 4-fluoro-l-naphtyl ) éthyl] -liï-indole-2-carboxamide : Composé 2r
Figure imgf000047_0001
Selon le procédé général d'amidation, le composé D (118 mg, 622 moles) est traité avec de l'acide liï-indole-2-carboxylique (100 mg, 622 moles), du IV-hydroxybenzotriazole (82 mg, 622 moles), du 3-éthyl-l (N, iV-diméthyl ) amino-propylcarbodiimide (119 mg, 622 μΓηοΙεΞ) dissous dans du DCM anhydre et du TEA (63 mg, 622 moles) . Après traitement, le composé 2r, obtenu directement sous la forme d'une poudre blanc cassé (200 mg, 97 %) est utilisé directement à l'étape suivante.
Formule moléculaire : C21Hi7FN20
Poids mol. : 332,13 g/mol
Point de décomposition : 223-224°C
Rf (silice, heptanes/EtOAc : 60/40) : 0,49 XH RMN (500 MHz, CDC13) δ (ppm) : 9,21 (br s, 1H, H) , 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64-7, 54 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,19-7,12 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H, CH) , 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 6,11 (q, J = 7,0 Hz, 1H, CH), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3) .
13C RMN (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 159, 7-158, 3 (1J=234, 4 Hz) , 159,6, 151,9, 135,3, 134,4, 132,8, 129,3, 126,6, 126,5, 125,2 (4J=2,2 Hz), 123, 6, 122, 3 (4J=2,7 Hz), 121,5 ( J=8,8 Hz), 120,9, 120,2 (3J=6,0 Hz), 119,7, 110,9, 107,4 (2J=19,8 Hz), 101,1, 43,8 (CH) , 19, 9 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3409, 3243, 1645, 1538, 1250.
MS (ESI) : C2iHi7FN2ONa [M+Na] m/z 355,2.
Calcul anal, pour C2iHn FN20 · 0 , 25 EtOAc : C, 74,56 ; H, 5,40 ; N, 7,90. Trouvé : C, 74,31 ; H, 5,71 ; N, 8,07.
Exemple 32
1- ( 4-fluoro-l-naphtyl ) -N- ( lfi-indol-2-ylméthyl ) éthanamine : Composé lr ( FB 77)
Figure imgf000048_0001
lr
Selon le procédé général de réduction d'un amide, on dissout de l'hydrure d'aluminium lithium (24 mg, 626 pmoles) et du chlorure d'aluminium (42 mg, 313 moles) dans du THF. Le mélange est agité à TA pendant 1 h. Le composé 2r (104 mg, 313 moles) est ajouté lentement par portions et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h. On ajoute encore 2 équivalents d ' hydrure d'aluminium lithium (24 mg, 626 moles) et le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h. La chromatographie du produit réactionnel brut en utilisant de 1 ' EtOAc dans de l'heptane à 20 % donné le composé lr sous la forme d'une poudre rose (48 mg, Formule moléculaire : C2iHi9FN2
Poids mol. : 318,15 g/mol
Pf : 196-197 °C (sel chlorhydrate)
Rf (heptanes/EtOAc : 40/60) : 0,45
1H RMN (500 MHz, CDC13) δ (ppm) : 8,49 (br s, 1H, H) , 8,20-8,10 (m, 2H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H) , 7, 35-7, 32 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H) , 7,08 (td, J = 7,7 Hz J = 1,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,66 (q, J = 6,6 Hz, 1H, CH), 3,90 (système AB, Jf£ = 14,1 Hz, δΑ = 3,93, δΒ = 3,69, 2H, CH2), 2,06 (br s, 1H, NH), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
13C RMN (75 MHz, CDC13) δ (ppm) : 159, 7-156,4 (^=251, 4 Hz), 137, 8, 136,0 (JJ=4,4 Hz), 135, 9, 132, 5 (4J=4,4 Hz), 128, 4, 126,9, 125,8 (4J=2,2 Hz ) , 124, 2-124, 0 ( J=15,9 Hz), 122,9 ( =2,7 Hz), 122,8-122,7 (3J=8,2 H z ) , 121,5, 121,4 (3J=6,0 Hz), 120,2, 119,7, 110, 7, 109, 2-108, 9 (2J=19,8 Hz), 100, 4, 52, 8 (CH) , 44,7 (CH2), 23,4 (CH3) .
IR vmax (pur, cm"1) : 3182, 1222.
HRMS (ESI) calculé pour C2iHi9FN: [M+H] m/z 319,1611. Trouvé m/z 319,1615.
Ces dérivés indoliques de formule I objet de la présente invention se sont révélés particulièrement intéressants dans leur application en tant qu'antibiotiques, notamment à 1' encontre de souches de bactéries ne possédant pas de pompe d' efflux ou lorsque cette pompe est inhibée par un agent tel que ΡΑβΝ. Dans ces derniers cas, les bactéries résistantes au chloramphénicol ou à la norfloxacine deviennent sensibles aux activités antibactériennes des nouveaux dérivés indoliques de formule générale I .
Ainsi, dans Escherichia coli AG100A (souche délétée de la pompe d'efflux AcrAB) , des activités de 4 à 8 g/mL sont observées pour la à ld, tout comme dans les deux souches de S. aureus (souche Al surproductrice du système d'efflux norA et souche ATCC) (Tableau 1) . Dans la souche Z61 de P. aeruginosa et dans K. pneumoniae, seuls les dérivés indoliques la à ld présentent une activité antibiotique significative (CMI) de 16 pg/mL. Ces résultats suggèrent une activité plus élevée sur les bactéries à Gram positif (S. aureus) que sur les Gram négatifs. Cette activité plus faible pourrait être due soit à un défaut de pénétration dans la cellule soit à des mécanismes d'efflux. Cette dernière possibilité est suggérée par l'augmentation d'activité dans les souches qui ne produisent pas de système d'efflux (ex : AG100A comparé à AG100) . Tableau 1
Figure imgf000050_0001
* souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux)
s surproductrice du système d' efflux norA
CMI concentration minimale inhibitrice Des analogues possédant une fonction méthyle ou nitro en C5 de l'indole (le et lf, respectivement) se sont avérés particulièrement actifs (jusqu'à 2 pg/mL) (Tableau 2) . Le remplacement du noyau naphtalène par un noyau phényl (lg) ou phénanthrène (lh) donne également des molécules très actives dans certaines souches, notamment S. aureus. Tableau 2
Figure imgf000051_0001
* souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux)
J surproductrice du système d' efflux norA Afin d'appréhender le mécanisme d'action de ces molécules, les plus actives (le et lf) ont été administrées à différentes souches d'E. coli ou de E. aerogenes dans lesquelles les pompes d'efflux majeures sont soit absentes soit inhibées par le ΡΑβΝ (Tableaux 3 et 4) . Dans ces conditions, nous retrouvons une activité très accrue comparée aux souches dans lesquelles les pompes d'efflux fonctionnent.
Tableau 3
Figure imgf000051_0002
AG100 souche standard
* souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux)
s surproductrice du système d' efflux AcrAB ** souche délétée du système AcrAB surproduisant d'autres pompes (dont AcrEF)
ss surproductrice du système d' efflux AcrAB+ autres pompes
ΡΑβΝ, inhibiteur d' efflux (50 μΜ)
Dans les souches E. aerogenes, il est également important de noter que l'aptitude de ces molécules à restaurer l'activité antibiotique en présence d'un inhibiteur de pompe d' efflux est beaucoup plus prononcée que pour le chloramphénicol (CHL) ou la norfloxacine (NOR) dans les mêmes conditions (Tableau 4).
Tableau 4
Figure imgf000052_0001
ATCC, souche type
CM64, variant chloramphénicol résistant de ATCC
5 EA27 isolât clinique MDR
EA289, variant dérivé de EA27
EA298, variant dérivé de EA289, TolC délété
EA294, variant dérivé de EA289, AcrAB délété
CHL, chloramphénicol
NOR, norfloxacine
ΡΑβΝ inhibiteur d' efflux (50μΜ)
Ce résultat est d'ailleurs confirmé dans la souche Salmonella enterica Typhimurium (Tableau 5) où l'on observe pour ces deux dérivés indoliques le et lf non seulement une activité plus élevée en présence d'un inhibiteur de la pompe d' efflux mais également dans des souches délétées d'une petite (1069 Rc) ou grande partie (1102 Re ) du 1 ip opo 1 ys a c char i d e (LPS) constituant majeur de la membrane externe de la bactérie. Dans ce dernier cas, nous observons une CMI inférieure à l g/mL. L'ensemble de ces résultats suggère que la pénétration à travers le LPS ainsi que l'efflux jouent des rôles importants dans l'activité antibiotique de ces molécules originales. Tableau 5
Figure imgf000053_0001
696 souche S. enterica Typhymurium de référence
1069Rc souche dérivée de 696, délétée d'une partie du : dans la partie externe du core
1102Re souche dérivée de 696, délétée d'une grande partie LPS, perte de la majeure partie externe de la molécule
§ ΡΑβΝ 25μΜ
§§ EDTA 0,5 mM
* croissance faible Nous concluons que les molécules indoliques de formule générale I présentent des activités antibactériennes sur une variété de souches bactériennes aussi bien Gram-négatives que Gram-positives et ceci à des concentrations suffisamment basses pour envisager une utilisation thérapeutique. Elles sont particulièrement efficaces contre les bactéries dans lesquelles la pompe d' eff lux est absente ou inhibée ainsi que sur des bactéries MDR (multidrug résistant) . Leur facilité de préparation ainsi que le grand nombre de centres sur lesquels des modifications structurales peuvent être apportées suggèrent qu'une optimisation de l'activité vs toxicité sera réalisable pour donner un ou des produits utilisables en clinique contre des souches de bactéries résistantes aux traitements existants.
De façon analogue, en appliquant le procédé décrit précédemment, les dérivés indoliques de formule I ci-après ont été préparés et ont fait l'objet d'autres expérimentations ayant révélé leur activité antibiotique intéressante.
La structure de ces exemples de dérivés indoliques additionnels se trouve répertoriée ci-après et leur activité antibiotique au niveau d' Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d' Enterobacter aerogenes, de S. aureus, de Klebsiella pneumoniae, est également regroupée dans le tableau 6 ci-après .
Tableau 6
Figure imgf000054_0001
souche délétée du système AcrAB (pompe d'efflux) & surproductrice du système d' efflux norA

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés in rale la
Figure imgf000055_0001
dans laquelle :
Ri = H ;
R2 = méthyle ou N02 ;
Ar = 9-phénanthrényle, et
n = 1
ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges d'isomères optiques dans lesquels l'isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur.
Dérivés indoliques de formule générale la selon la revendication 1, caractérisés en ce que la liaison pénétrante du radical R2 correspond à la position C5 ou C7 du noyau indolique .
Dérivés indoliques de formule générale la selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un isomère R optiquement pur.
Dérivés indoliques de formule générale
Figure imgf000055_0002
dans laquelle :
Ri représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié ou un groupe aryle et en particulier phényle, ou encore un groupe arylalkyle en Ci à Cç ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, un radical hydroxy, un groupe alkoxy en Cx à C6, un groupe aryle en particulier phényle, alkylaryloxy, arylalkyloxy, aryloxy en particulier benzyloxy, ou encore un groupement N02 ;
n = 1 , 2 ou 3 ;
Ar représente un radical aryle mono- ou polycyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, ou groupe (s) alkyle en C1 à C4, ou par des groupes alkoxy en C1 à C4 ou encore un groupe aryle tel que phényle, en particulier des radicaux choisis parmi les radicaux phényle, naphtyle et phénantrényle ;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ramifié, ou un groupe alkoxy en Ci à C6 ;
ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceut iquement acceptables, sous forme d'un mélange racémique, de mélanges d' isomères optiques dans lesquels l' isomère R est prépondérant, ou de son isomère R optiquement pur,
pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, le cas échéant associé à un autre antibiotique.
Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 4, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques destinés au traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif, en particulier des souches d' Escherichia coli, de Pseudomonas aeruginosa, d'Enterobacter aerogenes, de Klebsiella pneumoniae, de Salmonella enterica et Typhimurium.
7. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 5, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram négatif résistantes au traitement classique (MDR) .
8. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 6, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d' infections provoquées par des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA) .
9. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 4, pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques pour le traitement d' infections provoquées par des souches bactériennes à Gram positif.
10. Dérivés indoliques de formule générale I selon l'une des revendications 4 à 8, pour le traitement d'infections nosocomiales .
11. Dérivés indoliques de formule générale I selon l'une des revendications 4 à 9 pour leur utilisation en tant qu' agents antibiotiques, caractérisés en ce que les dérivés indoliques de formule générale I sont associés à un inhibiteur de la pompe d'efflux.
12. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 10, caractérisés en ce que l'inhibiteur de la pompe à efflux est choisi dans le groupe constitué par :
les inhibiteurs de la pompe à proton tels que l' oméprazole, l' esoméprazole , le lanzoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole ;
les dérivés d' alcaloïdes tels que la réserpine ;
- les phénylalkylamines tels que le vérapamil, et ; les phénothiazines , en particulier la thioridazine et la chlorpromazine .
13. Dérivés indoliques de formule générale I selon l'une des revendications 4 à 10 pour leur utilisation en tant qu'agents antibiotiques, caractérisés en ce qu'aux dérivés indoliques de formule générale I est associé un agent chelatant, en particulier de l'EDTA ou un surfactant cationique tel qu'une polymyxine, en particulier la polymyxine B sulfate et ses dérivés.
14. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 1, pour son utilisation dans le traitement d' infections bactériennes de la zone pulmonaire, de la zone intestinale ou du système urinaire .
15. Dérivés indoliques de formule générale I selon la revendication 1, pour son utilisation dans le traitement d'infections de surface.
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