JP2020510044A - 排出ポンプ阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月10日に出願された米国仮特許出願第62/469,987号及び2017年6月21日に出願された米国仮特許出願第62/523,154号の優先権を主張し、これらは両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式中:
AまたはBのうちの一方は、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、かつAまたはBのうちのもう一方は、水素、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1は独立して:
(a)(C1−C14)アルキルであって、−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されており;かつここで(C1−C14)アルキルは必要に応じて、1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで独立して置換されているか;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−であり、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−または−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここでR1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルNRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C4)アルキル−NH2、もしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルで置換されており、ここで(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリルもしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて1つ以上のハロゲン、(C1−C4)アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)アルキルもしくは−N((C1−C4)アルキル)2で置換されており;
R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であって、ここでこのフェニルは必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C3−C7)カルボシクリルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであって、ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C3−C7)カルボシクリルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のZ1は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され;
各々のZ2は独立して、−(C1−C6)アルキルであって1つ以上のZ1で置換されており、及び必要に応じて1つ以上のZ3で置換されており;
各々のZ3は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa1は独立して水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリルもしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて1つ以上のハロゲンまたは(C1−C4)アルキルで置換されており;
各々のRa2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3は独立して水素(C1−C4)アルキル、または(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd3は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
各々のReは独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである;
化合物、またはその塩が提供される。
式中:
AまたはBのうちの一方は、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であって、かつAまたはBのうちのもう一方は、H、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1は独立して:
(a)(C1−C14)アルキルであって、−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されており;かつここで(C1−C14)アルキルは、必要に応じて1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで独立して置換されているか;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であって、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここでR1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで独立して置換されており;
R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であって、ここでこのフェニルは必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のZ1は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され;
各々のZ2は独立して−(C1−C6)アルキルであって、1つ以上のZ1で置換されており、かつ必要に応じて1つ以上のZ3で置換されており;
各々のZ3は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
Rd3は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである;
化合物、またはその塩が提供される。
式中:
AまたはBのうちの一方が、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、かつAまたはBのうちのもう一方が、H、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1が独立して:
(a)(C1−C14)アルキルであって、−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されているか;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であって、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−が独立してZ及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、かつここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−が独立して必要に応じてZ及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々のZは独立して、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され、かつここで各々の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換されており;
R2が、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であって、ここでこのフェニルが必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のRa1が独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa2が独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2が独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2が、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3が独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3が独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
Rd3が、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである;
化合物、またはその塩が提供される。
−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1であり、及びAまたはBのうちのもう一方は、H、ハロゲン、または(C1−C6)アルキルである。
−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1であり、かつAまたはBのうちのもう一方はHである。
−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1であり、かつAまたはBのうちのもう一方は、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである。
1)細菌を抗生物質の阻害未満の濃度と接触させること;
2)細菌を、連続するか、または同時に、a)抗生物質の阻害性濃度;及びb)試験化合物と接触させること;ならびに
3)抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を定量することであって、抗生物質の固有のMICより低いMICは、単独で試験化合物が、細菌性排出ポンプ阻害剤を阻害するのに有効であることを示すこと、を包含する。
1)細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること;
2)細菌の第1のサブセットを阻害濃度の抗生物質と接触させること;
3)細菌の第2のサブセットを、順次または同時に、
a)阻害濃度の抗生物質;及びb)試験化合物、と接触させること;ならびに
4)細菌の第1サブセット及び細菌の第2サブセットの抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を定量することであって、ここで、第2サブセットにおけるより低いMICは、試験化合物が細菌性排出ポンプ阻害剤の阻害に有効であることを示すこと、を包含する。
1)細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること;
2)細菌を、順次または同時に、a)阻害濃度の抗生物質、及びb)試験化合物と接触させること、ならびに
3)抗生物質の最小阻害濃度(MIC)の定量することであって、抗生物質の固有のMICよりも低いMICは、試験化合物が抗生物質のMICを低下させるのに有効であることを示すこと、を包含する。
1)細菌を阻害濃度未満の抗生物質と接触させること;
2)細菌の第1のサブセットを阻害濃度の抗生物質と接触させること;
3)細菌の第2のサブセットを順次または同時に、a)阻害濃度の抗生物質、及びb)試験化合物と接触させること;ならびに
4)細菌の第1のサブセットと細菌の第2のサブセットの抗生物質の最小阻害濃度(MIC)を定量することであって、ここで第2のサブセットのより低いMICは、この試験化合物が抗生物質のMICを下げるのに有効であることを示すことを包含する。
式中:
AまたはBのうちの一方は、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、かつAまたはBのうちのもう一方は、H、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1は独立して:
(a)(C1−C14)アルキルであって、−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されているか;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であって、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して、Z及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、かつここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて、Z及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々のZは独立して、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され、かつここで各々の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換されており;
R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であって、ここでこのフェニルは、必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでこのアリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のRa1は独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa2は独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
Rd3は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである;化合物
またはその塩を提供する。
1)試験化合物を動物に静脈内投与すること;
2)抗生物質を経口または静脈内で動物に投与すること;
3)試験化合物を動物に皮下投与すること;
4)抗生物質を経口または静脈内で動物に投与すること;及び
5)敗血症の症状について動物を評価することであって、ここで症状の減少は、組み合わせが敗血症の処置に有効であることを示すこと、を包含する。
**これらのデータは、抗生物質としてレボフロキサシン、及び種々のEPIをPseudomonas aeruginosa ATCC 27853に対して使用して生成した。
スキーム4
試薬及び条件:a)(i)N−メチルモルホリン、イソブチルクロロホルメート、DME、(ii)NaBH4、DME/H2O);b)(i)フタルイミド、DIAD、PPh3、THF;(ii)ヒドラジン、メタノール。
変数X及びYは、必要に応じて保護基である。変数Wは、式Iの化合物のR1変数に相当する(C2−C13)アルキルである。Wに結合する2つの窒素原子が、Wの異なる炭素原子に結合することが理解されるべきである。
ジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート
トリフェニルホスフィン(742mg、2.83mmol)及びフタルイミド(417mg、2.83mmol)を、乾燥THF(15mL)を含有するフラスコに添加した。ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート(750mg、2.36mmol)を添加して、そのフラスコを0℃に冷却した。DIAD(573mg、2.83mmol)を滴加して、反応物を0℃で30分間、及び室温で一晩撹拌させた。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルによるISCOクロマトグラフィーを用いて精製し(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を白色固体として得た。(760mg、72%の収率)。1H NMR(CDCl3)(300MHz)δ 7.86−7.83(m,2H),7.72−7.69(m,2H),4.64−4.61(m,2H),3.97−3.94(m,1H)3.70−3.67(m,2H),3.15−3.13(m,2H),1.67−1.54(m,4H),1.52−1.37(m,9H),1.37−1.22(m,9H)。
ステップ2)
ジ−tert−ブチル(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−1,3−ジイル)(S)−ジカルバメート
ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノ−6−メチルヘプタン−2,5−ジイル)ジカルバメート
ステップ2)
(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−オキソピロロリジン−1−カルボキシレート
ステップ3)
(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メチル−5−オキソヘプタン−2−イル)カルバメート
ステップ4)
MeOH(100mL)中の溶液(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メチル−5−オキソヘプタン−2−イル)カルバメート(4.5g、9.03mmol)及び酢酸アンモニウム(6.97g、90.3mmol)の溶液に、分子篩及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.68g、90.3mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で一晩撹拌して、その後にその分子篩を濾別して、EtOAcで洗浄した。その合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ5)
ジ−tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メチルヘプタン−2,5−ジイル)ジカルバメート
ステップ6)
ジ−tert−ブチル((2S)−1−ヒドロキシ 6−メチルヘプタン−2,5−ジイル)ジカルバメート
ステップ7)
ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−6−メチルヘプタン−2,5−ジイル)ジカルバメート
tert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−イル)メチル)カルバメート。
(3S,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−カルボニトリル
アミンを以下のステップから調製した:
メチル(2S,4R)−4−ヒドロキシピロロリジン−2−カルボキシレート
メチル(2S,4R)−1−ベンジル−4−ヒドロキシピロロリジン−2−カルボキシレート
メチル(2S,4R)−1−ベンジル−4−(トシルオキシ)ピロロリジン−2−カルボキシレート
メチル(2S,4S)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−カルボキシレート
(3S,5S)−1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)ピロロリジン−3−カルボニトリル
(3S,5S)−1−ベンジル−5−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロロリジン−3−カルボニトリル
(3S,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−カルボニトリル(アミン中間体O)
(3S,5R)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−カルボニトリル(アミン中間体P)
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.32−7.26(m,5H),4.00(d,J=13Hz,1H),3.36(d,J=13Hz,1H),3.23(dd,J=9Hz,J=8Hz,1H),2.95−2.80(m,3H),2.69(d,J=10Hz,1H),2.50(t,J=10Hz,1H),2.26−2.20(m,2H)。
(3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−カルボニトリル(アミン中間体Q)
tert−ブチル(6−(アミノメチル)−1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)カルバメート
必要な中間体は以下のとおり調製した:
ステップ1)
メチル5−(N.N−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ−2−ピリジンカルボキシレート
ステップ3)
tert−ブチル(6−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
ステップ4)
1−ベンジル−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムブロミド
ステップ5)
tert−ブチル(1−ベンジル−6−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)カルバメート
tert−ブチル(6−(アミノメチル)−1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ3)
tert−ブチル(2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ4)
1−ベンジル−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−1−イウムブロミド
ステップ5)
tert−ブチル(1−ベンジル−2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ6)
tert−ブチル(1−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)カルバメート
ステップ7)
tert−ブチル(1−ベンジル−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)カルバメート
tert−ブチル((3S,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロロリジン−3−イル)カルバメート
(2S,4S)−1−ベンジル−N−メチル−4−(メチルアミノ)ピロロリジン−2−カルボキサミド
アミン中間体Yの調製:ベンジル(2−アミノエチル)(4−(((ベンジルオキシ)カルボキシル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート塩化水素塩
ベンジル(2−アミノエチル)(4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート塩化水素塩
ベンジル4−((2−アミノエチル)((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート塩化水素塩
ステップ2):
ベンジル4−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル3−((2−アミノエチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロロリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(2−アミノエチル)(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
(S)−ベンジル4−(3−アミノピロロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート塩化水素塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
MeOH(10mL)中のジベンジル(5−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート(16mg、0.03mmol)の溶液に、Pd/C(10%、50mg)を添加した。その反応混合物を、H2下で一晩撹拌した。これを、Celiteのパッドを通して濾過し、及び減圧下で濃縮した。これを、MeOH(2mL)に溶解し、HCl溶液(ジオキサン中に4M、0.05mL)を添加した。これを室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、EtOAcを用いて粉砕して、その沈殿物を、オフホワイトの粉末として収集した(8mg、62%の収率)。1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.71(m,2H),7.68(m,2H),7.51(m,1H),7.25(m,2H),3.79(m,1H),3.69(m,1H),3.45(m,1H),3.07(m,2H),1.87(m,4H).MS(ESI+):C20H23FN4Oについて355.20[M+H]+。
ステップ2)
ジベンジル(5−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−2−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル)アセトアミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−ニトロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
N−((2S)−2,5−ジアミノ−6−メチルヘプチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1−(4−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−tert−ブチル(5−(1−(4−フルオロベンジル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート
N−((2S)−2,5−ジアミノ−6−メチルヘプチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−6−(4−(tert−ブチル)フェニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
MS(ESI−):C20H21NO2について306.10[M−H]−。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(R)−6−(4−クロロフェニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
ステップ1)
メチル6−(4−クロロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキシレート
トルエン、エタノール及び飽和NaHCO3溶液の混合物(10/4/4mL)中のメチル6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキシレート(508mg、2mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(313mg、2mmol)の混合物を脱気して、Pd(PPh3)4(100mg、0.09mmol)を添加した。その混合物を、100℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の20〜50%の酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物(330mg、58%の収率)を、オフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.34(br,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.57(m,3H),7.44(s,1H),7.37(d,J=6.9Hz,1H),7.25(m,2H),3.96(s,3H)。
(R)−6−(4−シアノフェニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−7−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
(R)−5−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−塩化ジアミニウム
(S)−4−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ブタン−1,3−塩化ジアミニウム
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)メチル)カルバメート
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.56−7.62(m,4H),7.24−7.36(m,5H),7.13(m,3H),6.88(s,1H),4.61(m,1H),4.26(m,1H),3.55 9s,2H),3.07(m,3H),2.76(m,1H),2.21(m,2H),1.88(m,2H),1.43(s,9H)。
(S)−5−(6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−塩化ジアミニウム
ステップ1)
ジベンジル(5−(6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバメート
(R)−5−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−塩化ジアミニウム
(4S)−5−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ヘキサン−1,4−塩化ジアミニウム
(4S)−1−シクロプロピル−5−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−塩化ジアミニウム
ステップ1)
ジ−tert−ブチル((4S)−1−シクロプロピル−5−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)ジカルバメート
(2S)−1−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ヘキサン−2,5−塩化ジアミニウム
N−((2S)−2,5−ジアミノ−5−シクロプロピルペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩酸塩
ジ−tert−ブチル((4S)−1−シクロプロピル−5−(6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)ジカルバメート
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド 塩化水素塩
N−(((2S,4S)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−(((2S,4S)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2S,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−(((2R,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2R,4S)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−(((2R,4S)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド 塩化水素塩
N−(((2R,4R)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−((5−アミノピペリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
tert−ブチル(1−ベンジル−6−((6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)カルバメート
N−((4−アミノピペリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1−ベンジル−6−((6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)カルバメート
(S)−6−ベンジル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
1−tert−ブチル2−メチル6−ベンジル−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート
トルエン、エタノール及び飽和NaHCO3溶液の混合物(20/5/5mL)中の1−tert−ブチル2−メチル6−ブロモ−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(0.315g、1mmol)、ベンジルボロン酸(0.25g、1.2mmol)の混合物を脱気して、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.13mmol)を添加した。その反応混合物を、100℃で一晩加熱した。その冷却された反応混合物を、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して(10〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物(0.16g、44%の収率)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.30−7.15(m,6H),7.09(s,1H),3.92(s,2H),1.63(s,9H)。
6−ベンジル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF(10mL)の中の1−tert−ブチル2−メチル6−ベンジル−1H−インドール−1,2−ジカルボキシレート(160mg、0.97mmol)の溶液にNaOH溶液(4M、5mL)を添加した。これを、50℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、その残渣をHCl溶液で酸性化した。その沈殿物を濾過して、水で洗浄した。これを、乾燥して、生成物を、白色の粉末として得て(18mg、16%の収率)、これをさらに精製することなく次のステップの反応に用いた。MS:C16H13NO2についての計算値250.09[M−H]−、実測値250.10[M−H]−。
(S)−6−シクロプロピル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
6−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−N−((3S,5S)−5−(メチルカルバモイル)ピロロリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
ステップ1)
N−((3S,5S)−1−ベンジル−5−(メチルカルバモイル)ピロロリジン−3−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド
N−(((2S,4S)−4−((R)−2−アミノ−3−メチルブタンアミド)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
ステップ1)
tert−ブチル((3S,5S)−1−ベンジル−5−((6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)カルバメート
tert−ブチル((R)−1−(((3S,5S)−1−ベンジル−5−((6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート
(S)−3−ブロモ−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
(S)−6−(シクロプロピルエチニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素
N−(((2S,4S)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(2−シクロプロピルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
tert−ブチル(((3S,5S)−1−ベンジル−5−((6−(シクロプロピルエチニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)メチル)カルバメート
(S)−3−メチル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)メチル)カルバメート
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロロリジン−3−イル)メチル)カルバメート
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3−フルオロ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロロリジン−2−イル)メチル)−3−フルオロ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
N−(((2S,4S)−1−ベンジル−4−シアノピロロリジン−2−イル)メチル)−3−フルオロ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
(S)−N−(1−(4−アミノシクロヘキシル)ピロロリジン−3−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩
実施例51。(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−フェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド塩化水素塩を、実施例7の調製について用いたのと同様の方法を用いて調製した。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.86(m,4H),7.60(m,2H),7.48(m,2H),7.23(s,1H),3.77(m,1H),3.68(m,1H),3.63(m,1H),3.09(m,2H),1.87(m,4H).
13C NMR(75MHz,D2O)δ 164.22,140.84,137.28,137.22,130.17,128.98,127.27,126.96,126.52,122.50,120.11,109.97,104.89,51.66,40.83,39.09,27.12,23.03.MS:C20H24N4Oについての計算値、337.21[M+H]+、実測値337.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.90(m,2H),7.71(m,2H),7.52(m,2H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),3.61−3.42(m,3H),3.04(m,2H),2.73(s,3H),1.79(m,4H)。MS:C21H26N4Oについての計算値、351.21[M+H]+、実測値351.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.09(m,3H),7.05(s,1H),3.85(s,3H),3.72(m,1H),3.68(m,1H),3.55(m,1H),3.02(m,2H),1.82(m,4H)。MS:C21H25FN4O2についての計算値、385.20[M+H]+、実測値385.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(m,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.18(m,1H),7.17(s,1H),7.09(m,1H),3.73(m,1H),3.63(m,1H),3.58(m,1H),3.03(m,2H),1.81(m,4H)。MS:C20H22ClFN4Oについての計算値、389.15[M+H]+、実測値389.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.79(m,1H),7.79(s,1H),7.58−7.41(m,4H),7.18(s,1H),7.12(m,1H),3.73(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,1H),3.02(m,2H),1.82(m,4H)。MS:C20H23FN4Oについての計算値、355.19[M+H]+、実測値355.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(m,2H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.07(m,2H),3.77(m,1H),3.65(m,1H),3.57(m,1H),3.04(m,2H),1.82(m,4H)。MS:C20H22F2N4Oについての計算値、373.18[M+H]+、実測値373.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.48−7.32(m,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(m,1H),3.74(m,1H),3.65(m,1H),3.59(m,1H),3.04(m,2H),1.83(m,4H)。MS:C14H19BrN4Oについての計算値、339.07及び341.07[M+H]+、実測値339.10及び341.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.70(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.56(m,1H),3.01(m,2H),1.80(m,4H)。MS:C14H19BrN4Oについての計算値、339.07及び341.07[M+H]+、実測値339.10及び341.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.69(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(m,2H),3.71(m,1H),3.35(m,1H),1.93(m,4H),1.75(m,2H),1.43(m,2H)。MS:C21H22FN3Oについての計算値、352.17[M+H]+、実測値352.25[M+H]+。
MS:C24H27FN4Oについての計算値、407.22[M+H]+、実測値407.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(m,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.21(m,2H),6.92(s,1H),3.79(m,2H),3.53(m,3H),3.26(m,2H),3.07(m,2H),2.16(m,4H)。MS:C22H25FN4Oについての計算値、381.20[M+H]+、実測値381.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.61(m,2H),7.56(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,2H),7.03(s,1H),3.64(m,2H),3.27(m,2H),3.20(m,2H),2.22(m,2H),2.17(m,2H),1.51(m,4H)。MS:C23H27FN4Oについての計算値、395.22[M+H]+、実測値395.30[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.52(m,2H),7.45(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.10(m,2H),6.97(s,1H),3.62(m,2H),3.59(m,1H),3.27(m,2H),3.06(m,2H),2.35(m,2H),1.85(m,2H)。MS:C22H25FN4Oについての計算値、381.20[M+H]+、実測値381.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.17(m,2H),7.05(s,1H),3.83(m,1H),3.71(m,2H),3.53(m,1H),3.45(m,3H),3.36(m,2H),2.59(m,1H),2.22(m,1H)。MS:C21H23FN4Oについての計算値、367.19[M+H]+、実測値367.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.64(m,3H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.19(m,2H),7.08(s,1H),3.68(m,2H),3.32(m,4H),2.43(m,1H),2.35(m,1H),2.21(m,1H),2.04(m,1H),1.70(m,2H),1.35(m,2H)。MS:C23H27FN4Oについての計算値、395.22[M+H]+、実測値395.30。
固有MICアッセイ
MICアッセイは、ブロスの微量希釈に関する臨床及び検査基準協会(Clinical and Laboratory standards Institute)(CLSI)のガイドラインに従って実施した。カチオン調整ミューラーヒントン(mueller−Hinton)(化合物の2倍連続希釈を含むCAMHブロス)を含む96ウェルプレートに、5×105CFU/mLの対数期細菌を接種した。各ウェルの最終容量は100μLであった。各々の化合物を、二連で試験した。マイクロタイタープレートを、好気性環境で、37℃で18時間インキュベートした。次いで、600nmでVersaMaxプレートリーダー(Molecular Devices,Inc.)でプレートを読み取って細菌の増殖を試験した。MICは、細菌増殖を90%阻害する最低化合物濃度として定義した。
Escherichia coli ATCC 25922
Klebsiella pneumoniae ATCC 13883及びATCC 10031
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853.
Acinetobacter baumannii ATCC 19606
第1段階(ティア1)試験
これらの研究の目的のためのEPIアッセイは、細菌に対する抗生物質のMICが実験的排出ポンプ阻害剤(EPI)の存在下で試験されるMICアッセイに相当する。アッセイに存在するEPIの最高濃度は、通常、化合物の固有MICの1/2である。EPIの固有のMICが100μg/mLより大きい場合、EPIアッセイは50μg/mLで試験された。EPIの段階希釈を使用して、次に、抗生物質活性の増強を評価した。相対的なEPI活性は、EPI化合物の存在下での抗生物質のMICと抗生物質単独の固有のMICとを比較することにより決定された。抗生物質に事前曝露された細菌に対するEPIの有効性の評価のために、使用された細菌の接種材料は、抗生物質のMIICの1/2(排出ポンプの発現を誘導するように)での曝露後に単一コロニーとして分離された細菌培養から開発され、EPIと組み合わせて使用された。
P.aeruginosa ATCC 27853に対する2つの試験抗生物質(レボフロキサシン及びセフェピム)のMIC値に対する実施例6の影響を、標準的なEPIアッセイを使用して評価した。レボフロキサシンとセフェピムはどちらもP.aeruginosaの排出ポンプの基質として知られているため、EPI活性をアッセイするための抗生物質を試験するのによく適している。
細菌がそのMICの1/2で抗生物質に暴露されたEPI活性を示す化合物について、インビトロ評価の第2段階を実施した。この新しい評価方法は、インビトロで抗生物質と相乗作用を示し、感染のマウスモデルで、インビボで同様の有効性を示す化合物のより良い予測を提供した。これらの「事前曝露細菌EPIアッセイ」は、インビボでのさらなる評価のために化合物の選択を優先する極めて効果的な方法であることが証明された。
事前曝露EPIアッセイの場合、アッセイで使用したP.aeruginosa ATCC 27853細菌を、最初に1/2×MICの試験抗生物質(セフェピムまたはレボフロキサシン)の存在下で、37℃で、CAMH中で一晩増殖させた。この事前曝露の根底にある原理は、細菌を阻害濃度未満の試験抗生物質に曝露すると、排出ポンプの発現を誘発し、もしあれば、インビボのシナリオをより正確に表す可能性があるということである。
セフェピムに事前曝露されたP.aeruginosa菌に対するセフェピムのMICは16μg/mLであり、非曝露P.aeruginosaに対するセフェピムのMIC(1μg/mL)より8倍高いことが判明した。次いで、事前曝露の細菌を使用して96ウェルプレートに接種することを除いて、事前曝露の細菌に対するセフェピムのMICに対する実施例20の影響を、上記の標準EPIアッセイと同様の方法でアッセイした。セフェピムに暴露されたP.aeruginosaに対するセフェピムのMICは、6.25μg/mLの実施例20の存在下で16μg/mLから0.5μg/mLへと低下し、8倍減少であった。この結果、実施例20が、セフェピムに事前曝露された細菌で誘導されるポンプを阻害できることが示されている。
排出ポンプの活性に対する潜在的なEPI化合物の影響は、グラム陰性細菌性排出ポンプの既知の基質であるHoechst 33342の排出を測定する蛍光ベースの細胞アッセイでも評価された。細胞内細菌DNAに結合すると、Hoechst 33342は明るく蛍光を発するが、細菌細胞の外側の未結合の発蛍光団はほとんどまたはまったく蛍光を示さない。したがって、細菌細胞の内側から外側へのHoechst 33342の流出は、蛍光の実質的な減少と関連している。
細菌性排出ポンプ阻害剤(EPI)のインビボでの有効性の決定は、感染のマウス敗血症モデルを使用して効率的に決定できる。全身感染は、Swiss Webster雌マウスの5%ムチン中に約5×105細胞の濃度で細菌(P.aeruginosa[ATCC 27853]など)を含む接種材料を500ul腹腔内注射することにより開始される。実験群(各4〜6感染マウス)は、陽性対照と陰性対照の両方、ならびに抗生物質単独またはEPI単独で処置された感染マウス、ならびに抗生物質と組み合わせて投与されたEPIで構成されている。感染5分後、感染10分後投与されるセフェピム(250ulの10mg/ml溶液)などの抗生物質とともにEPIをiv(静脈内)投与する。次に、感染の20分後にEPIの2回目の投与をsc(皮下)投与し、感染の25分後にセフェピムを再度投与する(10mg/ml溶液250ul)。セフェピムのみで処置されたマウスに、b.i.d.で感染後10及び25分でiv(静脈内)投与量(250ulの10mg/ml溶液)を注射した。EPIのみで処置したマウスは、感染5分後、iv(静脈内)で処置し、感染20分後、皮下(sc)処置した。4〜6匹の感染マウスで構成される追加の実験群は未処置または、適切な時点でビヒクルのみで処置された。必要に応じて、このレジメンは、アッセイの2日目に感染24時間後に繰り返される。
Claims (52)
- 式Iの化合物であって:
AまたはBのうちの一方は、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、AまたはBのうちのもう一方は、水素、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1は独立して:
(a)(C1−C14)アルキルであって、−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されており;かつここで前記(C1−C14)アルキルは、必要に応じて1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで独立して置換されている;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−であり、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−または−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して、1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、及びここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて、1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、及びここでR1のいずれかの(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルNRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−は独立して必要に応じて、1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C4)アルキル−NH2、もしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルで置換されており、ここで(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリルもしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて1つ以上のハロゲン、(C1−C4)アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)アルキルもしくは−N((C1−C4)アルキル)2で置換されており;
R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで前記フェニルは、必要に応じて1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C3−C7)カルボシクリルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシであり、ここで前記アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル(C2−C4)アルキニル−、フェノキシもしくはヘテロアリールオキシは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C3−C7)カルボシクリルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のZ1は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され;
各々のZ2は独立して−(C1−C6)アルキルであって、1つ以上のZ1で置換されており、かつ前記Z2は必要に応じて1つ以上のZ3で置換されており;
各々のZ3は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa1は独立して水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリルもしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルであって、前記Ra1は必要に応じて1つ以上のハロゲンまたは(C1−C4)アルキルで置換されており;
各々のRa2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3は独立して水素(C1−C4)アルキル、または(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd3は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
各々のReは独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリル;である、前記化合物またはその塩。 - 請求項1の化合物であって、式中:
AまたはBのうちの一方が、−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、かつ前記AまたはBのうちのもう一方は、H、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルであり;
各々のR1は独立して:
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されている(C1−C14)アルキルである;または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して、Z及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は独立して、Z及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており、ここで各々のZは独立して、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群より選択され、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリルもしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して必要に応じて、1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換されており;
R2は、水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで前記フェニルは必要に応じて、1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換されており;
R3は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R4は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
R6は、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されており;
各々のRa1は独立して、水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
Rd2は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRa3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;
各々のRb3及びRc3は独立して水素(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり;かつ
Rd3は、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである、前記化合物またはその塩。 - AまたはBのうちの一方が、−C(=O)N(Ra1)−R1または−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1であり、かつAまたはBのうちのもう一方が、水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- AまたはBのうちの一方が、−C(=O)N(Ra1)−R1であり、及びAまたはBのうちのもう一方が、水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Aが、−C(=O)N(Ra1)−R1であり、かつBが水素である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bが、−C(=O)N(Ra1)−R1であり、かつ及びAが水素である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- AまたはBのうちのもう一方が、水素、ブロモ、フルオロ、またはメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Ra1が水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素または(C1−C6)アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2が、水素、メチル、または4−フルオロベンジルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ,または(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3が水素またはフェニルであり、ここで前記フェニルが、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3が水素または4−フルオロフェニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4が、水素、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで前記アリールもしくはヘテロアリールが、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4が、水素、フェニルもしくはピリジニルであり、ここで前記フェニルまたはピリジニルが、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4が、水素、4−ニトロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−t−ブチルフェニル、4−メトキシフェニル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−クロロフェニル、4−シアノフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、4−シクロプロピルフェニル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、4−フルオロフェノキシ、4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、またはブロモである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5が水素またはアリールであり、ここで前記アリールは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5が水素またはフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ(−OCH2O−)、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5が水素または4−フルオロフェニルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R6が、水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R6が水素またはフェニルであり、前記フェニルが、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群より独立して選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されている、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R6が、水素、4−フルオロフェニルまたはメトキシである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1が、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換されている(C1−C14)アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1が、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換されている(C2−C10)アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1が、−NRb2Rc2から独立して選択される2つ以上の基で置換されている(C4−C8)アルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Rb2及びRc2が各々水素である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1が、(C3−C7)カルボシクリル、−4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−であり、ここで各々の(C3−C7)カルボシクリルもしくは−、(C3−C7)カルボシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−が独立して1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここで各々の4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−が独立して必要に応じて1つ以上のZ1またはZ2で置換されており、かつここでR1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルNRe−(C1−C4)アルキル−もしくは4〜7員の単環式ヘテロシクリル−NRe−(C1−C4)アルキル−が独立して、必要に応じて1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリル、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1−C4)アルキル、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C4)アルキル−NH2、もしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルで独立して置換されており、ここで(C1−C4)アルキル、(C3−C7)カルボシクリルもしくは3〜7員の単環式ヘテロシクリルが必要に応じて、1つ以上のハロゲン、(C1−C4)アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)アルキルもしくは−N((C1−C4)アルキル)2で置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1が4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで前記4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−が、Z及び1つ以上のZで置換されている(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々のZは独立して−NRb3Rc3であり、ここで前記4〜7員の単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は必要に応じて1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1がピロリジニル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで前記ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−がZ及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々のZは独立して−NRb3Rc3であり、かつここで前記ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−が必要に応じて1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1がピロリジニル−(CH2)−であり、ここで前記ピロリジニル−(CH2)−は、Z及び1つ以上のZで置換されている−(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される1つ以上の基で置換されており、ここで各々のZは独立して−NRb3Rc3であり、かつここで前記ピロリジニル−(CH2)−は必要に応じて1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1がピロリジニル−(CH2)−であり、ここで前記ピロリジニル−(CH2)−は、1つ以上の−NRb3Rc3で置換されている−(C1−C6)アルキルでピロリジニル上で置換されている、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Rb3及びRc3が各々水素である、請求項1〜23または28〜32のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、1つ以上の抗菌剤、及び薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを包含する、前記動物の細菌性排出ポンプを阻害する方法。
- 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を動物に併用投与することを包含する、前記動物の細菌感染を治療または予防する方法。
- 前記動物が細菌に感染している、請求項40または41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細菌感染がグラム陰性細菌株感染である、請求項42に記載の方法。
- 請求項43に記載の方法であって、前記グラム陰性細菌株が、Acinetobacter baumannii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Acinetobacter lwoffi、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Aeromonas hydrophilia、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Agrobacterium tumefaciens、Bacteroides distasonis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides forsythus、Bacteroides fragilis、Bacteroides ovalus、Bacteroides splanchnicus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides vulgatus、Bordetella bronchiseptica、Bordetella parapertussis、Bordetella pertussis、Borrelia burgdorferi、Branhamella catarrhalis、Burkholderia cepacia、Campylobacter coli、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Caulobacter crescentus、Chlamydia trachomatis、Citrobacter diversus、Citrobacter freundii、Enterobacter aerogenes、Enterobacter asburiae、Enterobacter cloacae、Enterobacter sakazakii、Escherchia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium nucleatum、Gardnerella vaginalis、Haemophilus ducreyi、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus influenzae、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus parainfluenzae、Helicobacter pylori、Kingella denitrificans、Kingella indologenes、Kingella kingae、Kingella oralis、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella rhinoscleromatis、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Moraxella bovis、Moraxella catarrhalis、Moraxella lacunata、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Pantoea agglomerans、Pasteurella canis、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida、Pasteurella tularensis、Porphyromonas gingivalis、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas putida、Salmonella enteriditis、Salmonella paratyphi、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium、Serratia marcescens、Shigella dysenteriae、Shigella jlexneri、Shigella sonnei、Stenotrophomonas maltophilla、Veillonella parvula、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia intermedia、Yersinia pestis、及びYersinia pseudotuberculosisからなる群より選択される、前記方法。
- 前記細菌感染が、グラム陽性細菌株感染である、請求項42に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記グラム陽性細菌株が、Actinomyces naeslundii、Actinomyces viscosus、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus subtilis、Clostridium difficile、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Micrococcus luteus、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Mycobacterium tuberculosis、Propionibacterium acnes、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus hyicus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus saccharolyticus、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus agalactiae、Streptococcus mutans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus salivarius及びStreptococcus sanguisからなる群より選択される、前記方法。
- 医学的処置に使用するための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 細菌感染の処置のための細菌性排出ポンプの予防的または治療的阻害のための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 細菌感染の予防的または治療的処置のために1つ以上の抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 細菌性排出ポンプを阻害するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 動物の細菌感染を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 動物の細菌感染を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤の使用。
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