JP2020527597A - 細菌の排出ポンプ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月26日に提出された米国仮特許出願第62/511,851号及び2017年6月21日に提出された米国仮特許出願第62/523,156号に対する優先権を主張するものである。これらの出願各々の全記載内容は、本明細書で参照することにより本明細書に組み込まれる。
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、CO2H、ベンジルオキシ(−OCH2−フェニル)、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。
する。
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌を、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
3)抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、MICが、かかる抗生物質単独で固有のMICよりも低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌の第1のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
3)細菌の第2のサブセットを、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
4)細菌の第1のサブセット及び細菌の第2のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、第2のサブセットのMICの方が低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌を、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
3)抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、かかる抗生物質の固有のMICよりも低いMICは、被験化合物が抗生物質のMICを下げるのに有効であることを示す。
1)細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
2)細菌の第1のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
3)細菌の第2のサブセットを、a)阻止濃度の抗生物質、及びb)被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
4)細菌の第1のサブセット及び細菌の第2のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度(MIC)を定量化することを含み、ここで、第2のサブセットのMICの方が低いことは被験化合物が抗生物質のMICを下げるのに有効であることを示す。
1)被験化合物を動物に静脈内投与すること、
2)抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、
3)被験化合物を動物に皮下投与すること、
4)抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、及び
5)動物を敗血症の症状について評価することを含み、ここで、症状の軽減は、その組み合わせが敗血症の治療に有効であることを示す。
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上の(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で置換され、各Zは−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、各(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩を提供する。
**これらのデータは、抗生物質としてのレボフロキサシン及びPseudomonas aeruginosa ATCC27853に対するさまざまなEPIを使用して作成された。
スキーム4
変数のX及びYは、必要に応じ、保護基を表す。変数Wは、式Iの化合物のR1変数に対応する(C2−C13)アルキルを表す。Wに結合している2個の窒素原子は、Wの異なる炭素原子に結合していることを理解されるべきである。
ジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(1.71g、2.24mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(220μL、4.47mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、シリカを用いるISCOのクロマトグラフ(0〜10% メタノール/塩化メチレン+1%NH4OH)を使用して精製し、生成物を黄色油状物として得た。(560mg、79%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.62 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.14−3.09 (m, 2H), 2.79−2.60 (m, 2H), 1.64−1.57 (m, 4H), 1.48−1.23 (m, 18H)
(R)−2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(1.70g、5.11mmol)のTHF溶液(30ml、−15℃)にN−メチルモルホリン(620μL、5.70mmol)及びクロロぎ酸イソブチル(668μL、5.11mmol)の溶液を順次加えた。反応物を−15℃〜−10℃で15分間撹拌した。沈殿したN−メチルモルホリンHClをろ過により除去してTHF(10mL)で洗浄し、合わせたろ液を氷塩浴で−15℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(580mg、15.33mmol)の水溶液(4mL)を−15℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で10分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。
乾燥THF(40mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(1.61g、6.13mmol)及びフタルイミド(902mg、6.13mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(1.63g、5.11mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(1.24g、6.13mmol)を滴加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカを用いるISCOのクロマトグラフ(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。(1.71g、74%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 7.89−7.82 (m, 2H), 7.76−7.69 (m, 2H), 4.64−4.62 (m, 2H), 3.97−3.94 (m, 1H) 3.74−3.67 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 1.66−1.52 (m, 4H), 1.52−1.43 (m, 9H), 1.27−1.23 (m, 9H)。
生成したジ−tert−ブチル(5−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(760mg、1.70mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(177μL、3.40mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、ISCOのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% メタノール/塩化メチレン及び1%NH3・H2O)を使用して精製し、生成物を黄色油状物として得た。(450mg、収率83%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.63 (m, 2H), 3.52−3.49 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 2H), 2.79−2.60 (m, 2H), 1.54−1.57 (m, 4H), 1.53−1.26 (m, 18H)。
(S)−2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(1000mg、3.01mmol)のTHF溶液(30mL、−15℃)にN−メチルモルホリン(305μL、3.32mmol)及びクロロぎ酸イソブチル(411μL、3.01mmol)の溶液を順次加えた。反応物を−15℃〜−10℃で15分間撹拌した。沈殿したN−メチルモルホリンHClをろ過により除去してTHF(10mL)で洗浄し、合わせたろ液を氷塩浴で−15℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(342mg、9.03mmol)の水溶液(4mL)を−15℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で10分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過して減圧下で濃縮し、残渣をカラム(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色粉末として得た(750mg、収率78%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.74−4.64 (m, 2H), 3.63−3.55 (m, 3H), 3.14−3.13 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.68−1.58 (m, 4H), 1.56−1.44 (m, 18H)。
乾燥THF(15mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(742mg、2.83mmol)及びフタルイミド(417mg、2.83mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル(5−ヒドロキシペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(750mg、2.36mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(573mg、2.83mmol)を滴加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。(760mg、収率72%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 7.86−7.83 (m, 2H), 7.72−7.69 (m, 2H), 4.64−4.61 (m, 2H), 3.97−3.94 (m, 1H) 3.70−3.67 (m, 2H), 3.15−3.13 (m, 2H), 1.67−1.54 (m, 4H), 1.52−1.37 (m, 9H), 1.37−1.22 (m, 9H)。
中間体A、B、D、E、及びFの調製で使用した手順と同様の手順を使用して中間体Cを調製した。
ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(320mg、0.694mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.136mL、2.78mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和塩化アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した;1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.98−4.90 (m, 1H), 4.72−4.41 (m. 1H), 3.59−3.48 (m, 1H), 2.75−2.56 (m, 1H), 1.48−1.021 (m, 25H)。
−78℃にて、2−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシル)メチル)−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.8g、3.97mmol)のTHF溶液(400mL)に3Mのメチルマグネシウムクロリド(1.45mL、4.37mmol)を滴加した。混合液を−78℃で2時間撹拌した後、反応物を0℃まで昇温し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣をISCO(0〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(1.5g、78%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 7.72 (m, 4H), 7.50 (m, 6H), 4.78 (m, 1H), 3.75−3.69 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.16 (s, 9H);
(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−5−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート(0.70mg、9.03mmol)及び酢酸アンモニウム(2.01g、26.1mmol)のMeOH溶液(100mL)にモレキュラーシーブ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.64g、26.1mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブをろ去し、EtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液に分配し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
tert−ブチル((2S)−5−アミノ−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2−イル)カルバマート(0.65g、1.34mmol)のDCM溶液(25mL)にDIPEA(0.47mL、2.68mmol)及び(Boc)2O(0.584g、2.68mmol)を室温で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をISCO(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(586mg、75%);1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 7.74 (m, 5H), 7.50 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m. 1H), 3.69 (m, 5H), 1.54−1.33 (m, 31H), 1.12 (m, 3H);
0℃にて、ジ−tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(0.50g、0.86mmol)のTHF溶液(15mL)に1M TBAF(3.43mL、3.43mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、EtOAcで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をISCO(0〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を白色固体として得た。(290mg、97%)。1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.96−4.86 (m, 1H), 4.55−4.36 (m. 1H), 3.57 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.61−1.22 (m, 22H), 1.08 (m, 3H);
乾燥THF(50mL)が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン(237mg、0.905mmol)及びフタルイミド(133mg、0.905mmol)を加えた。ジ−tert−ブチル((2S)−1−ヒドロキシヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(250mg、0.754mmol)を加え、フラスコを0℃まで冷却した。DIAD(183mg、0.905mmol)を滴加して反応物を0℃で30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ISCOのクロマトグラフ(0〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(320mg)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 4.70−4.58 (m, 1H), 4.37 (m. 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (m, 3H), 1.61−1.11 (m, 26H);
ジ−tert−ブチル((2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(320mg、0.694mmol)をメタノール(20mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.136mL、2.78mmol)を加えた。その後、反応混合物を2時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和塩化アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した;1H NMR (CDCl3) (300 MHz) δ 4.98−4.90 (m, 1H), 4.72−4.41 (m. 1H), 3.59−3.48 (m, 1H), 2.75−2.56 (m, 1H), 1.48−1.021 (m, 25H)。
tert−ブチル(((5S)−1−ベンジル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(1.58g、5.23mmol)、トリフェニルホスフィン(1.51g、5.75mmol)及びフタルイミド(846mg、5.75mmol)のTHF溶液(20mL)にDIAD(1.16mL、5.75mmol)を0℃で加えた。これを0℃から室温で撹拌し、TLCによりモニタリングした。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンに酢酸エチルを50〜90%で用いたシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、粗生成物をオフホワイトの固体として得た(2.8g、純度約80%)。
N2下、0℃にて1−ベンジル−4−シアノピロリジン−2−カルボン酸(2S)−メチル(2.37g mg、9.72mmol)の乾燥THF溶液(50mL)にLAH(730mg、19.4mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。
その後、反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.7mL)、15%NaOH溶液(0.7mL)、EtOAc、及びH2O(2.8mL)をゆっくりと加えた。室温で30分間撹拌した後、Na2SO4を加えた。撹拌を30分間継続し、その後、セライトパッドに通して固体を除去した。ろ液を濃縮して粗中間体((2S)−4−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−2−イル)メタノールを得た。粗中間体はそれ以上精製も同定も行わなかった。これを直接次ステップで使用した。上記中間体をDCM(30mL)に溶解させ、その後、Boc2O(2.54g、11.7mmol)及びTEA(2.02mL、14.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、EtOAcを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物(1.58g、収率54%)を淡黄色油状物として回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 5H), 4.84 (br. S, 1H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
(R)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(16mg、0.03mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.1mL、0.4mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(18mg、収率65%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.68 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。MS:C26H26F2N4Oに対する計算値449.21 [M+H]+,実測値449.25 [M+H]+。
6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(1.02g、4mmol)の乾燥THF溶液(25mL)にNBS(783mg、4.4mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで70℃で加熱した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去し、THFで洗浄し、生成物(1.09g、収率82%)を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C10H7Br2NO2に対する計算値331.88 [M−H]−,実測値331.75 [M−H]−。
3,6−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(890mg、2.5mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(1.22g、8.75mmol)を溶解させた、トルエン(30mL)、EtOH(6mL)及び飽和NaHCO3溶液(6mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(200mg、0.25mmol)を加えた。混合液を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮してから残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(800mg、収率88%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 3.84 (s, 3H)。MS:C22H15F2NO2に対する計算値364.11 [M+H]+,実測値364.15 [M+H]+。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(0.80g、2.2mmol)のMeOH溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(600mg、収率86%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.60 (br, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.27 (m, 4H)。MS:C21H13F2NO2に対する計算値,実測値348.09 [M−H]−実測値697.20 [2M−H]−。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(11mg、0.07mmol)及びEDC(25mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(R)−ジカルバマート(中間体A)(36mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(35mg、収率47%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.03 (br, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。MS:C36H42F2N4O5に対する計算値647.35 [M−H]−,実測値647.35 [M−H]−。
(S)−3−シクロプロピル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(41mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、EtOAcでトリチュレートして粗生成物を得、それをMeOH/水(0〜50%)を用いたC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去した後、白色粉末を回収した(12mg、収率37%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.19 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。MS:C23H27FN4Oに対する計算値393.22 [M−H]−,実測値393.15 [M−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(348mg、1mmol)のDCM溶液(15mL)にBoc2O(330mg、1.5mmol)及びDMAP(24mg、0.2mmol)を加えた。それを室温で一晩撹拌し、TLCで出発原料の消失が示された。それをEtOAcで抽出し、NH4Cl溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮後、その白色粉末をそれ以上精製せずに次ステップの反応に使用した(0.42g、94%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。MS (ESI−):C21H19BrFNO4に対する計算値446.05 [M−H]−,実測値491.00 [M+HCOOH−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(225mg、0.5mmol)及びシクロプロピルボロン酸(86mg、1mmol)を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(45mg、収率22%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.90 (m, 2H)。
3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(44mg、0.11mmol)のTHF溶液(3mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して生成物をオフホワイトの粉末(30mg、収率92%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C18H14FNO2に対する計算値294.10 [M−H]−,実測値294.05 [M−H]−。
3−シクロプロピル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(30mg、0.09mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを40〜45%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(41mg、収率73%)をペールホワイトの粉末として得た。MS:C33H43FN4O5に対する計算値595.32 [M+H]+,実測値595.40 [M+H]+。
(S)−3−ベンジル−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(26mg、0.04mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(12mg、収率56%)として回収した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。MS:C27H29FN4Oに対する計算値443.23 [M−H]−,実測値443.25 [M−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)及び2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(160mg、0.72mmol)を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(50mg、収率18%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(50mg、0.11mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(34mg、収率89%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.65 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (m, 6H), 4.50 (s, 2H)。MS:C22H16FNO2に対する計算値344.12 [M−H]−,実測値344.00 [M−H]−。
3−ベンジル−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(30mg、0.09mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜40%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(26mg、収率45%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28 (br, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.31 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (br, 1H), 4.62 (br, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。MS:C37H45FN4O5に対する計算値643.34 [M−H]−,実測値643.40 [M−H]−。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド三塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(26mg、0.04mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(20mg、収率72%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.73 (m, 2H), 8.27 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 1.82 (m, 4H)。MS:C25H26FN5Oに対する計算値430.21 [M−H]−,実測値430.25 [M−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(110mg、0.9mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/2/2mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜30% MeOH/酢酸エチル)で精製し、生成物(120mg、収率58%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (br, 1H), 8.80 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS:C21H15FN2O2に対する計算値345.11 [M−H]−,実測値345.10 [M−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(120mg、0.34mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、5mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液でpH約5〜6に酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(108mg、収率94%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.57 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。MS:C20H13FN2O2に対する計算値331.510 [M−H]−,実測値331.05 [M−H]−。
6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.15mmol)の乾燥DMF溶液(1.5mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(35mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(57mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを50〜100%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(36mg、収率38%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.28 (br, 1H), 4.64 (br, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。MS:C35H42FN5O5に対する計算値632.32 [M+H]+,実測値632.55 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(61mg、0.095mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.25mL、1mmol)を加えた。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(40mg、収率81%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.29 (br, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。MS:C26H27FN4O2に対する計算値445.21 [M−H]−,実測値445.20 [M−H]−。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(270mg、0.6mmol)及び(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(138mg、0.9mmol)を、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/4/2mL)に加え、脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(150mg、収率54%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.47 ( dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97 (br, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。MS:C27H24FNO5に対する計算値460.16 [M−H]−,実測値460.15 [M−H]−。
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(150mg、0.33mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(104mg、収率92%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。MS:C21H14FNO3に対する計算値348.10 [M+H]+,実測値348.10 [M+H]+。
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.15mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(27mg、0.15mmol)及びEDC(35mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(46mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜80%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(62mg、収率67%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (br, 1H), 8.18 (br, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.00 (br, 1H), 4.81 (br, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。MS:C36H43FN4O6に対する計算値647.32 [M+H]+,実測値647.45 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(50mg、0.072mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.2mL、0.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(27mg、収率66%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。MS:C27H26F4N4Oに対する計算値499.20 [M+H]+,実測値499.25 [M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(140mg、0.4mmol)、(4−トリフルオロフェニル)ボロン酸(115mg、0.6mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/3/2.5mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(130mg、収率79%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (br, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS:C23H15F4NO2に対する計算値412.10 [M−H]−,実測値412.00 [M−H]−。
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(130mg、0.31mmol)のTHF溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、5mL)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで65℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(100mg、収率80%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。MS:C22H13F4NO2に対する計算値398.09 [M−H]−,実測値797.30 [2M−H]−。
6−(4−フルオロフェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.125mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.07mL、0.4mmol)、HOBt(19mg、0.125mmol)及びEDC(36mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(40mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを20〜80%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(50mg、収率57%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (br, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.74 Hz, 2H), 4.75 (br, 1H), 4.68 (br, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。MS:C37H42F4N4O5に対する計算値697.31 [M−H]−,実測値697.40 [M−H]−。
N−((2S)−2,5−ジアミノ−5−シクロプロピルペンチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル((4S)−5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(33mg、0.048mmol)のMeOH溶液(1mL)に0.3mL 4NのHClのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物(9mg、収率33%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.16 (s, 3H), 8.06 (s, 3H), 7.74−7.56 (m, 6H), 7.40−7.25 (m, 5H) 3.67−3.15 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.22 (m, 1H), 0.86−0.40 (m, 4H)。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(38mg、0.11mmol)のDMF溶液(1mL)にDIPEA(0.070mL、0.40mmol)、HOBt(8mg、0.06mmol)、EDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。ジ−tert−ブチル((4S)−5−アミノ−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(35mg、0.10mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(33mg、収率44%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.65−7.43 (m, 6H), 7.34−7.11 (m, 5H), 4.57 (m, 1H), 3.56−3.33 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.83−1.61 (m, 4H), 1.61−1.22 (m, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.74−0.20 (m, 4H)。
N−((2S)−2,5−ジアミノヘキシル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル((4S)−5−(3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)−1−シクロプロピルペンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(63mg、0.10mmol)のMeOH溶液(1mL)に0.3mL 4NのHClのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcでトリチュレートして生成物(24mg、収率47%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.09 (s, 3H), 7.70−7.55 (m, 6H), 7.39−7.27 (m, 5H) 3.81−3.15 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.18 (m, 3H)。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(64mg、0.18mmol)のDMF溶液(2mL)にDIPEA(0.064mL、0.36mmol)、HOBt(16mg、0.12mmol)、EDC(42mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。ジ−tert−ブチル((2S)−1−アミノヘキサン−2,5−ジイル)ジカルバマート(60mg、0.18mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(63mg、収率53%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.68−7.46 (m, 6H), 7.37−7.11 (m, 5H), 4.53−4.37 (m, 1H), 3.71−3.41 (m, 3H), 1.86−1.22 (m, 22H), 1.10−1.08 (d, 3H)。
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(25mg、0.04mmol)のメタノール溶液(10mL)にPd/C(10%、20mg)を加えた。反応混合物をH2下で一晩撹拌した。固体をセライトパッドに通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をMeOH(1mL)に溶解させ、HClのジオキサン溶液(4M、0.1mL)を加えて室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcでトリチュレートし、白色固体をろ過により回収して表題化合物を得た(10mg、収率55%を2段階で得た)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55−7.70 (m, 6H), 7.15−7.40 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の乾燥DMF溶液(1.0mL)にDIPEA(0.04mL、0.20mmol)、HOBt(7.0mg、0.05mmol)及びEDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、tert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.1mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物(25mg、収率41%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.45−7.50 (m, 6H), 7.21−7.35 (m, 6H), 7.13 (m, 4H), 5.67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.57 (m, 1H)。
N−(((2S,4S)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
tert−ブチル(((3S,5S)−1−ベンジル−5−((3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.05mmol)のメタノール溶液(10mL)にPd/C(10%、10mg)を加えた。それをH2下で一晩撹拌した。固体をセライトパッドに通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得た。MeOH(2mL)に溶解させた残渣にHClのジオキサン溶液(4M、0.2mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcでトリチュレートし、ベージュの固体をろ過により回収して表題化合物を得た(9mg、収率42%を2段階で得た)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53−7.70 (m, 6H), 7.14−7.40 (m, 5H), 3.60 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)。
3,6−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の乾燥DMF溶液(1mL)にDIPEA(0.04mL、0.2mmol)、HOBt(7mg、0.05mmol)及びEDC(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、tert−ブチル(((3S,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.1mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物(30mg、収率51%)を黄色固体として得た。LC−MS:C39H40F2N4O3に対する計算値650.31 [M+1]+,実測値651.40 [M+1]+。
N−(((2S,4S)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
tert−ブチル(((3R,5S)−5−((3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.064mmol)のMeOH溶液(1mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.3mL、1.2mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物(29mg、収率81%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.05 (br, 1H), 9.75 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 8.31−8.20 (br, 3H), 7.54−7.46 (m, 4H), 7.29−7.27 (m, 3H), 7.16−7.04 (m, 1H), 3.65−3.44 (m, 3H), 3.10−2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.44−1.41 (m, 1H)。MS:C21H23FN4Oに対する計算値367.19 [M+H]+,実測値367.25 [M+H]+。
1H−インドール−2−カルボン酸エチル(500mg、2.65mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(494mg、2.78mmol)をTHF(10mL)に溶解させた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、THFを減圧下で除去し、ジクロロメタンで置換した。得られた残渣をジクロロメタンに懸濁させた。懸濁液をろ過し、生成物を白色固体(597mg、84%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (br, 1H), 7.69−7.66 (d, 1H), 7.40−7.35 (m, 2H), 7.24−7.21 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 1.43−1.48 (t, 3H)。
ステップ2)
3−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(537mg、2mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(420mg、3mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/3/3mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(120mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(420mg、収率74%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS:C17H14FNO2に対する計算値282.10 [M−H]−,実測値281.95 [M−H]−。
3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(350mg、1.2mmol)のTHF溶液(10mL)にNaOH溶液(50%、10mL)を加えた。それを出発原料が消失するまで90℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(300mg、収率98%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.76 (br, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H)。MS:C15H10FNO2に対する計算値254.07 [M−H]−,実測値253.95 [M−H]−。
3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(46mg、0.18mmol)のDMF溶液(3mL)にDIPEA(0.062mL、0.36mmol)、HOBt(15mg、0.11mmol)、EDC(42mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。tert−ブチル(((3S,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(中間体F)(57mg、0.18mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるISCOのクロマトグラフィー(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(65mg、収率65%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br, 1H), 7.59−7.49 (br, 4H), 7.42−7.39 (d, 1H), 7.39−7.15 (m, 6H) 7.12−7.09 (m, 1H), 6.37−6.36 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 3.89−3.74 (m, 2H), 3.43−3.30 (m, 1H), 3.16−3.11 (m, 1H), 2.98−2.81 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.52−2.47 (m, 1H), 2.32−2.26 (m, 1H), 2.17−2.13 (m, 1H), 2.00−1.87 (m, 1H), 1.47−1.29 (m, 9H)。
tert−ブチル(((3S,5S)−1−ベンジル−5−((3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(60mg、0.12mmol)のMeOH溶液(2mL)にパラジウム炭素(10%、7mg)を加えた。水素ガス風船下、反応物を室温で一晩水素化した。反応物をセライトパッドに通してろ過し、MeOHで洗浄した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ISCOのシリカゲルクロマトグラフ(0〜10% 5%アンモニア含有MeOH/CH2Cl2)を使用して精製し、生成物(31mg、収率70%)を茶色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.47 (br, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.32−7.26 (m, 2H), 7.19−7.09 (m, 3H), 6.75 (br, 1H), 4.13−4.08 (br, 1H), 3.59−3.47 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.10−2.98 (m, 3H), 2.61−2.59 (m, 1H), 1.92−1.86 (m, 1H), 1.46−1.28 (m, 9H), 1.25−1.17 (m, 2H)。
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
tert−ブチル(((3S,5S)−5−((3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(30mg、0.064mmol)のMeOH溶液(1ml)にHClのジオキサン溶液(4M、0.3mL、1.2mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物(31mg、収率76%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.13 (br, 1H), 9.75−9.51 (br, 1H), 8.45−8.26 (br, 3H), 7.66−7.44 (m, 4H), 7.29−7.26 (m, 3H), 7.09−7.04 (m, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.27−1.19 (m, 1H)。MS:C21H23FN4Oに対する計算値367.19 [M+H]+,実測値367.20 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(56mg、0.22mmol)のDMF溶液(3mL)にDIPEA(0.076mL、0.44mmol)、HOBt(18mg、0.14mmol)、EDC(51mg、0.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。tert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(中間体E)(69mg、0.22mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をEtOAcで希釈し、15%LiCl及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ISCOのシリカゲルクロマトグラフ(0〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)を使用して精製し、生成物(83mg、収率68%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (br, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.49−7.32 (m, 4H), 7.30−7.17 (m, 8H), 7.13−7.08 (m, 1H), 5.69−5.67 (br, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.05−2.90 (m, 2H), 2.81−2.76 (m, 2H), 1.99−1.83 (m, 2H), 1.60−1.46 (m, 2H), 1.39−1.33 (m, 11H)。
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(83mg、0.15mmol)のMeOH溶液(2mL)にパラジウム炭素(10%、7mg)を加えた。水素ガス風船下、反応物を室温で一晩水素化した。反応物をセライトパッドに通してろ過し、MeOHで洗浄した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ISCOのシリカゲルクロマトグラフ(0〜10% 5%アンモニア含有MeOH/CH2Cl2)を使用して精製し、生成物(46mg、収率66%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.75−9.68 (br, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.48−7.40 (m, 4H), 7.39−7.10 (m, 4H), 5.71 (br, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.06−3.02 (m, 2H), 2.14−2.09 (m, 2H), 2.04−1.97 (m, 2H), 1.77−1.75 (m, 2H), 1.58−1.41 (m, 9H)。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(45mg、0.08mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.2mL、0.8mmol)を加えた。TLCで出発原料が消失したことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物をオフホワイトの粉末(26mg、収率75%)として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.62 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。MS:C20H23FN4Oに対する計算値355.19 [M+H]+,実測値355.25 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(51mg、0.2mmol)の無水DMF溶液(1.5mL)にDIPEA(0.07mL、0.4mmol)、HOBt(18mg、0.12mmol)及びEDC(46mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(63mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサンにEtOAcを20〜50%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(45mg、収率41%)をオフホワイトの粉末として得た。MS:C30H39FN4O5に対する計算値555.29 [M+H]+,実測値555.40 [M+H]+。
(S)−4−(2−((2,5−ジアミノペンチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル)安息香酸塩酸塩の調製。
(S)−4−(2−((2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンチル)カルバモイル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル)安息香酸(10mg、0.041mmol)のMeOH溶液(3mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.1mL、0.4mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末(6.5mg、収率85%)として回収した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (m, 2H), 7.70 (m, 5H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)。MS:C27H27FN4O3に対する計算値475.21 [M+H]+,実測値475.25 [M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(200mg、0.45mmol)、(4−カルバモイルフェニル)ボロン酸(110mg、0.67mmol)の混合物を溶解させた、トルエン(10mL)、EtOH(3mL)及び飽和Na2CO3溶液(3mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(85mg、0.10mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄して減圧下で濃縮し、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(165mg、収率76%)をペールブラウンの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (m, 2H), 7.62 (m, 6H), 7.52 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)。MS:C28H25FN2O5に対する計算値489.17 [M+H]+,実測値511.25 [M+Na]+。
3−(4−カルバモイルフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸2−メチル1−(tert−ブチル)(0.16g、0.33mmol)のTHF溶液(10mL)にNaOH溶液(50%、5mL)を加えた。それを出発原料が消失するまで加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末(85mg、収率69%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C22H14FNO4に対する計算値374.09 [M−H]−,実測値374.00 [M−H]−。
3−(4−カルボキシフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(75mg、0.2mmol)の無水DMF溶液(1.5mL)にDIPEA(0.07mL、0.4mmol)、HOBt(18mg、0.12mmol)及びEDC(46mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(63mg、0.2mmol)を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/酢酸エチル)で精製し、生成物(15mg、収率11%)をペールブラウンの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (br, 1H), 7.76 (m, 6H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.06 (br, 1H), 4.67 (br, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。MS:C37H43FN4O7に対する計算値675.31 [M+H]+,実測値675.45 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,5−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3,5−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(45mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.2mL、0.8mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末(30mg、収率82%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.68 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。MS:C26H26F2N4Oに対する計算値449.21 [M+H]+,実測値449.25 [M+H]+。
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(1.6g、6.3mmol)の無水THF溶液(40mL)にNBS(1.17g、6.6mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してTHFで洗浄し、生成物(1.7g、収率81%)を白色固体として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C10H7Br2NO2に対する計算値331.88 [M−H]−,実測値331.80 [M−H]−。
3,5−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(167mg、0.5mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.21g、1.5mmol)の混合物を溶解させた、トルエン(10mL)、EtOH(3mL)及び飽和Na2CO3溶液(3mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.12mmol)を加えた。混合液を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(145mg、収率80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (br, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)。MS:C22H15F2NO2に対する計算値364.11 [M+H]+,実測値364.15 [M+H]+。
3,5−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(0.140g、0.39mmol)のMeOH溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。それを、出発原料が消失するまで65℃で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末(117mg、収率86%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C21H13F2NO2に対する計算値348.09 [M−H]−,実測値348.05 [M−H]−。
3,5−ビス(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.14mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(14mg、0.09mmol)及びEDC(33mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(45mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(49mg、収率53%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.11 (br, 1H), 4.66 (br, 1H), 4.51 (br, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS:C36H42F2N4O5に対する計算値647.31 [M−H]−,実測値647.30 [M−H]−。
(S)−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(52mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.2mL、0.8mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物をペールブラウンの粉末(26mg、収率59%)として得た。MS:C33H33FN4O2に対する計算値537.26 [M+H]+,実測値537.40 [M+H]+。
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(1.0g、4.17mmol)のMeOH懸濁液(30mL)にSOCl2(0.45mL、6.2mmol)をゆっくりと加えた。混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥後、粗生成物を茶色粉末(0.95g、収率90%)として回収した。それを、精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C10H8BrNO2に対する計算値253.97及び251.97 [M−H]−,実測値253.90及び251.90 [M−H]−。
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(640mg、2.52mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(530mg、3.78mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(30/9/9mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(150mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱した。それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(270mg、収率40%)をオフホワイトの粉末として得た。
5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(160mg、0.6mmol)の無水THF溶液(5mL)にNBS(112mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してTHFで洗浄し、生成物(0.160mg、収率77%)を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C16H11BrFNO2に対する計算値346.00及び347.99 [M−H]−,実測値346.00及び348.00 [M−H]−。
3−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(150mg、0.43mmol)、(3−(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(147mg、0.65mmol)を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3の混合液(10/3/3mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(80mg、収率41%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.36 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS:C29H22FNO3に対する計算値450.16 [M−H]−,実測値450.20 [M−H]−。
3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(75mg、0.11mmol)のTHF溶液(3mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。それを、出発原料が消失するまで70℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物を茶色粉末(62mg、収率86%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C28H20FNO3に対する計算値438.14 [M+H]+,実測値438.25 [M+H]+。
3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(50mg、0.12mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(10mg、0.07mmol)及びEDC(23mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(40mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを40〜45%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(58mg、収率66%)を茶色粉末として得た。MS:C43H49FN4O6に対する計算値727.36 [M+H]+,実測値759.30 [M+Na]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
(S)−3−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−5−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩(10mg、0.016mmol)のMeOH溶液(5mL)にPd/C(10%、20mg)を加えた。反応混合物を50psiのH2下で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末(4.5mg、収率54%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。MS:C26H27FN4O2に対する計算値447.21 [M+H]+,実測値447.30 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,5−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3,5−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(42mg、0.069mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.15mL、0.6mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(26mg、収率78%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 8H), 7.13 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。MS:C26H28N4Oに対する計算値413.23 [M+H]+,実測値413.30 [M+H]+。
3,5−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(130mg、0.4mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.17g、1.4mmol)の混合物を溶解させた、トルエン(10mL)、EtOH(2mL)及び飽和Na2CO3溶液(2mL)混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.12mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(85mg、収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)。
3,5−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(82mg、0.39mmol)のMeOH溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。それを、出発原料が消失するまで60℃で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末(56mg、収率71%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C21H15NO2に対する計算値314.11 [M+H]+,実測値314.10 [M+H]+。
3,5−ジフェニル−1H−インドール−2−カルボン酸(31mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(42mg、収率69%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (br, 1H), 7.59 (m, 9H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.09 (br, 1H), 4.60 (br, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。MS:C36H44N4O5に対する計算値613.33 [M+H]+,実測値613.45 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(48mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.2mL、0.8mmol)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(27mg、収率78%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.55 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.14 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.33 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。MS:C30H36N4Oに対する計算値469.29 [M+H]+,実測値469.35 [M+H]+。
3,5−ジブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(130mg、0.4mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.19g、1.27mmol)の混合物を溶解させた、トルエン(10mL)、EtOH(2mL)及び飽和Na2CO3溶液(2mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.1mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(115mg、収率77%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.37 (s, 6H)。MS:C26H25NO2に対する計算値382.19 [M−H]−,実測値382.10 [M−H]−。
3,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(110mg、0.29mmol)のTHF溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱し、出発原料が消失した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(82mg、収率77%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C25H23NO2に対する計算値368.17 [M−H]−,実測値368.05 [M−H]−。
3,5−ビス(3,5−ジメチルフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(37mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10〜35% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(48mg、収率72%)をオフホワイトの固体として得た。MS:C40H52N4O5に対する計算値667.39 [M−H]−,実測値667.45 [M−H]−。
(S)−3−(シクロプロピルエチニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−(シクロプロピルエチニル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(40mg、0.06mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物をペールブラウンの粉末(26mg、収率82%)として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.84 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.83 (m, 5H), 0.99 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)。MS:C25H27FN4Oに対する計算値419.22 [M+H]+,実測値419.20 [M+H]+。
3−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(100mg、0.3mmol)、エチニルシクロプロパン(330mg、5mmol)、PPh3(20mg、0.06mmol)及びCs2CO3(150mg、0.46mmol)の混合物を溶解させたジオキサン溶液(10mL)を脱気し、CuI(20mg、0.1mmol)及びPd(dppf)Cl2(25mg、0.03mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜15% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(75mg、収率75%)をペールブラウンの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (br, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)。MS:C21H16FNO2に対する計算値334.12 [M+H]+,実測値334.15 [M+H]+。
3−(シクロプロピルエチニル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(70mg、0.11mmol)のTHF溶液(3mL)にNaOH溶液(2M、3mL)を加えた。それを、出発原料が消失するまで40℃で加熱した。THFを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末(48mg、収率72%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。
3−(シクロプロピルエチニル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(48mg、0.15mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(16mg、0.1mmol)及びEDC(38mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(48mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを40〜50%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(43mg、収率46%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.75 (br, 1H), 4.68 (br, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.02 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。MS:C35H43FN4O5に対する計算値619.32 [M+H]+,実測値619.35 [M+H]+。
(S)−3−(2−シクロプロピルエチル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
(S)−3−(シクロプロピルエチニル)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩(15mg、0.03mmol)のMeOH溶液(5mL)にPd/C(10%、10mg)を加えた。反応混合物を50psiのH2下で一晩撹拌した。その後、それをセライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末(9mg、収率61%)として回収した。MS:C25H31FN4Oに対する計算値423.25 [M+H]+,実測値423.25 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(50mg、0.09mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.2mL、0.8mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮し、EtOAcでトリチュレートし、粗生成物をオフホワイトの粉末(30mg、収率77%)として得た。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。MS:C20H22F2N4Oに対する計算値373.18 [M+H]+,実測値373.20 [M+H]+。
7−フルオロ−3−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(300mg、1.1mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(24mg、1.5mmol)の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Na2CO3溶液の混合液(10/3/3mL)を脱気し、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(210mg、収率66%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (br, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。
7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチル(200mg、0.7mmol)のMeOH溶液(5mL)にNaOH溶液(2M、5mL)を加えた。それを、出発原料が消失するまで50℃で加熱した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末(160mg、収率84%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C15H9F2NO2に対する計算値272.06 [M−H]−,実測値271.95 [M−H]−。
7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(27mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを10〜30%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(50mg、収率87%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.12 (br, 1H), 6.05 (br, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)。MS:C30H38F2N4O5に対する計算値573.28 [M+H]+,実測値573.35 [M+H]+。
N−(((2S,4R)−4−(アミノメチル)ピロリジン−2−イル)メチル)−7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
tert−ブチル(((3R,5S)−1−ベンジル−5−((7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(36mg、0.07mmol)のMeOH溶液(5mL)にHClのジオキサン溶液(4M、0.15mL、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、Pd/C(10%、20mg)を加え、H2下(55psi)で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してEtOAcでトリチュレートし、生成物を茶色粉末(25mg、収率87%)として得た。MS:C21H22F2N4Oに対する計算値385.18 [M+H]+,実測値385.15 [M+H]+。
7−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(27mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した及びtert−ブチル(((3R,5S)−5−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)メチル)カルバマート(中間体E)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを希釈してEtOAcで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにEtOAcを10〜40%で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(41mg、収率71%)をペールブラウンの粉末として得た。MS:C33H36F2N4O3に対する計算値575.28 [M+H]+,実測値575.35 [M+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(38mg、0.03mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.1mL、0.4mmol)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(20mg、収率80%)として回収した。MS:C21H25FN4O2に対する計算値385.20 [M+H]+,実測値385.25 [M+H]+。
カリウムtert−ブトキシド(1.88g、16.7mmol)のEt2O懸濁液(150mL)にシュウ酸ジエチル(2.8mL、22mmol)を室温で加えた。20分間撹拌した後、1−メトキシ−3−メチル−2−ニトロベンゼン(2.18g、16.7mmol)を加えた。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した後、有機層を無水Na2SO4で乾燥した。粗混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、10〜35% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色油状物(3.6g、80%)として得た。
3−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパン酸エチル(3.5g、13.10mmol)のEtOH溶液(50mL)にPd/C(10%、150mg)を加え、H2下(55psi)で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液にEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をペールブラウンの粉末(2.6g、収率90%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (br, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS:C12H13NO3に対する計算値220.09 [M+H]+,実測値220.10 [M+H]+。
7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(2.56g、11.7mmol)の無水THF溶液(25mL)にNBS(2.08g、11.7mmol)を加えた。反応混合物を、TLCで出発原料の消失が示されるまで45℃で加熱した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してTHFで洗浄し、生成物(2.70g、収率77%)を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS:C12H12BrNO3に対する計算値298.00及び300.00 [M+H]+,実測値298.00及び300.00 [M+H]+。
3−ブロモ−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1.5g、5mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(1.06g、5.25mmol)の混合物を溶解させた、トルエン(30mL)、EtOH(10mL)及び飽和Na2CO3溶液(10mL)の混合液を脱気し、Pd(dppf)Cl2(200mg、0.25mmol)を加えた。混合液を105℃で一晩加熱し、それをEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(1.24g、収率79%)をペールブラウンの固体として得た。MS:C18H16FNO3に対する計算値314.11 [M+H]+,実測値314.15 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(510mg、1.63mmol)のMeOH溶液(10mL)にNaOH溶液(2M、10mL)を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をHCl溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物を薄灰色の粉末(430mg、収率93%)として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。MS:C16H12FNO3に対する計算値286.08 [M+H]+,実測値286.10 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(29mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(32mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜55% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(38mg、収率65%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.05 (br, 1H), 4.64 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。MS:C31H41FN4O6に対する計算値585.30 [M+H]+,実測値555.40 [M−OMe+H]+。
(S)−N−(2,5−ジアミノペンチル)−3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
ジ−tert−ブチル(5−(3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボキサミド)ペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(25mg、0.04mmol)のMeOH溶液(5mL)にHCl溶液(4M含有ジオキサン溶液、0.1mL、0.4mmol)を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末(15mg、収率77%)として回収した。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)。MS (ESI+):C20H23FN4O2に対する計算値371.18 [M+H]+,実測値371.25 [M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(100mg、0.35mmol)のDCM溶液(10mL)にBBr3溶液(1.0M、1.5mL、1.5mmol)を−78℃で加えた。その後、TLCで出発原料の消失が示されるまで−78℃から室温まで撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をペールブラウンの粉末(35mg、37%)として得た。MS:C15H10FN4O3に対する計算値270.06 [M−H]−,実測値270.00 [M−H]−。
3−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(27mg、0.1mmol)の無水DMF溶液(1mL)に、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)、HOBt(9mg、0.06mmol)及びEDC(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−tert−ブチル(5−アミノペンタン−1,4−ジイル)(S)−ジカルバマート(中間体B)(33mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをEtOAcで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40〜70% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物(25mg、収率44%)をオフホワイトの固体として得た。MS:C30H39FN4O6に対する計算値571.29 [M+H]+,実測値571.40 [M+H]+。
一般試験方法の詳細:
固有MICアッセイ
微量液体希釈法に関するClinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)のガイドラインに従ってMICアッセイを行った。化合物の2倍系列希釈を含む陽イオン調整ミューラー・ヒントン(CAMH)液体培地の入った96ウェルプレートに対数期細菌を5x105CFU/mLで植菌した。各ウェルの最終容積は100μLであった。各化合物を2連で試験した。マイクロタイタープレートを好気性環境で37℃にて18時間インキュベートした。その後、VersaMaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Inc.)で600nmにてプレートを読み取り、細菌増殖を試験した。MICは、細菌増殖を90%阻害する最低化合物濃度と定義した。
Escherichia coli ATCC25922
Klebsiella pneumoniae ATCC13883及びATCC10031
Pseudomonas aeruginosa ATCC27853。
Acinetobacter baumannii ATCC19606
第1段階試験
これらの試験のためのEPIアッセイとはMICアッセイを表し、実験的排出ポンプ阻害剤(EPI)の存在下で細菌に対する抗生物質のMICを試験する。アッセイにおいて存在するEPIの最高濃度は典型的に、化合物の固有MICの1/2である。EPIの固有MICが100μg/mLより大きい場合は、50μg/mLでEPIアッセイを検討した。EPIの系列希釈を使用し、その後、抗生物質活性についてその増強作用を評価した。EPI化合物存在下の抗生物質のMICと、抗生物質単独の固有MICとを比較することにより相対的EPI活性を決定した。予め抗生物質に曝露させた細菌に対するEPIの有効性評価の場合、その抗生物質のMIICの1/2に曝露された後に(排出ポンプ発現を誘導するため)単一コロニーとして単離された細菌培養物から形成された使用接種菌をEPIと組み合わせて用いることとした。
標準EPIアッセイ。
P.aeruginosa ATCC27853に対する2つの被験抗生物質(レボフロキサシン及びセフェピム)のMIC値に対する実施例2の影響を我々の標準的EPIアッセイを使用して評価した。レボフロキサシン及びセフェピムはいずれもP.aeruginosaの排出ポンプの既知の基質であり、そのため、EPI活性をアッセイするための被験抗生物質として非常に適している。
細菌を抗生物質にそのMICの1/2で事前曝露した場合にEPI活性を示した化合物について第2段階のインビトロでの評価を実施した。この新規の評価法は、インビトロで抗生物質との相乗効果を示した化合物が感染マウスモデルにおいて同様のインビボ有効性を示すことをよりよく予測する。これらの「事前曝露細菌EPIアッセイ」は、インビボでさらに評価する化合物を選択する優先順位を決めるのに非常に有効な方法であることが証明された。
事前曝露細菌EPIアッセイ
事前曝露EPIアッセイでは、アッセイに使用するP.aeruginosa ATCC27853細菌をまずCAMH中で被験抗生物質(セフェピムまたはレボフロキサシン)のMICの1/2の存在下、37℃で一晩増殖させた。この事前曝露の基礎にある原理は、阻止濃度以下の被験抗生物質に細菌を曝露させることにより、排出ポンプが存在する場合にその発現を誘導することであり、これによりインビボでの状況がより正確に表され得る。
排出阻害についての蛍光系細胞アッセイ
グラム陰性細菌の排出ポンプの基質として既知であるHoechst33342の排出を測定する蛍光系細胞アッセイを用いて潜在的EPI化合物の排出ポンプ活性に対する影響も評価した。細胞内の細菌DNAに結合するとHoechst33342は強い蛍光を発するが、細菌細胞の外側の未結合フルオロフォアは蛍光をほとんどまたはまったく示さない。したがって、細菌細胞の内側から外側へのHoechst33342の排出は、蛍光の実質的な減少と関連する。
排出ポンプ阻害剤のインビボでの有効性の評価法
細菌の排出ポンプ阻害剤(EPI)のインビボ有効性の決定は、マウス敗血症感染モデルを使用して効率的に決定することができる。5%ムチン中約5x105細胞の濃度で細菌(P.aeruginosa[ATCC27853]など)を含有している接種菌500ulをSwiss Webster雌マウスに腹腔内注射して全身感染を開始する。実験群(それぞれ感染マウス4〜6匹)は、陽性対照と陰性対照、ならびに抗生物質単独またはEPI単独で処置される感染マウス、ならびに抗生物質と組み合わせてEPIを投与される感染マウスからなる。感染から5分後、EPIをiv投与し、感染から10分後にセフェピムなどの抗生物質(10mg/ml溶液の250ul)を投与する。次に、感染から20分後にEPIの第2の用量をsc投与し、感染から25分後にセフェピム(10mg/ml溶液の250ul)を再び投与する。セフェピム単独で処置されるマウスにiv用量(10mg/ml溶液の250ul)を感染から10分後及び25分後の1日2回注射した。EPI単独で処置されるマウスに感染から5分後にiv処置を、また感染から20分後にsc処置を行った。感染マウス4〜6匹からなる追加実験群に、適切な測定ポイントにてビヒクル単独の処置を行うか、または処置を行わなかった。必要に応じ、アッセイ2日目、感染から24時間後にこのレジメンを繰り返す。
実施例31。
以下により、ヒトにおいて治療または予防に使用するための、式Iの化合物(「化合物X」)またはその薬理学的に許容される塩を含有する代表的投与剤形を説明することができる。錠剤は、任意選択で腸溶コーティングを含み得る。
Claims (53)
- 式I
Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、1つ以上のZ2またはZ3で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で1つ以上のZ2またはZ3で置換され、R1の任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で独立して1つ以上のハロ、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルで置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、−OH、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−CO2H、ベンジルオキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Z2は独立して−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から選択され、
各Z3は独立して1つ以上のZ2で置換され、任意選択で1つ以上のZ4で置換される−(C1−C6)アルキルであり、
各Z4は独立してハロまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである]
の化合物またはその塩。 - Aは−C(=O)N(Ra1)−R1、−(C1−C3)アルキル−C(=O)N(Ra1)R1、−(C1−C3)アルキル−O−R1、−O−R1、−(C1−C3)アルキル−N(Ra1)−R1、−N(Ra1)−R1、またはR1であり、
Bは(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−、3〜7員単環式複素環、または3〜7員単環式複素環−(C1−C4)アルキル−は任意選択で1つ以上のZ1基で置換され、
各R1は独立して、
(a)−NRb2Rc2、−NHNH2、−C(=NRa2)(NRb2Rc2)、−NRa2C(=NRa2)(Rd2)、及び−NRa2C(=NRa2)(NRb2Rc2)からなる群から選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、(C1−C14)アルキルは任意選択で独立して1つ以上の(C1−C4)アルキルもしくは(C3−C7)カルボシクリルで置換されるか、または
(b)(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、各(C3−C7)カルボシクリルまたは(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で独立して置換され、各4〜7員単環式ヘテロシクリルまたは4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、独立して任意選択で、Zと、1つ以上のZで置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から選択される1つ以上の基で置換され、各Zは−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、各(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、4〜7員単環式ヘテロシクリル、または4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C4)アルキルで独立して置換され、
R2は水素、(C1−C4)アルキルまたはフェニル(C1−C3)アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上の(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル、ハロゲン、または−NO2で置換され、
R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R4は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、
各Z1は独立してハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシであり、
各Ra1は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb2及びRc2は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
Rd2は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Ra3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、
各Rb3及びRc3は独立して水素、(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルであり、かつ
Rd3は(C1−C4)アルキルまたは(C3−C7)カルボシクリルである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - Aは−C(=O)N(Ra1)−R1である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- Ra1は水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R2は水素または(C1−C6)アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R2は水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、−OH、または(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R3は水素、OHまたはメトキシである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは任意選択で1つ以上のハロで置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R4は4−フルオロフェニルまたは水素である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−OH、−NO2、−CN、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、及び(C1−C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R5は水素、4−フルオロフェニル、フェニル、または3,5−ジメチルフェニルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R6は水素、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C4)ハロアルコキシである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R6は水素である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C4)アルキニル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、アリール、アリール−(C1−C4)アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、(C3−C7)カルボシクリル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリル−(C2−C6)アルキニル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、または5〜6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールであり、ここで、Bの任意の(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(C1−C4)アルキル−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチル、または6員ヘテロアリールは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは(C3−C7)カルボシクリル、フェニル、フェニル−(CH2)−、(C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルであり、ここで、Bの任意のフェニル、フェニル−(CH2)−、C3−C7)カルボシクリルエチニル、(C3−C7)カルボシクリルエチルまたはピリジニルは、任意選択で、1つ以上のZ1基で置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 各Z1は独立してハロ、−OH、−CO2H、ベンジルオキシ、または(C1−C4)ハロアルキルである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Bは4−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジル、ピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−カルボキシフェニル、3−ベンジルオキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、フェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−シクロプロピルエチニル、または2−シクロプロピルエチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C1−C14)アルキルであり、ここで、前記(C1−C14)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される1つ以上の基で置換される(C2−C10)アルキルであり、ここで、前記(C2−C10)アルキルは、任意選択で、1つ以上の(C3−C7)カルボシクリルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1は、−NRb2Rc2から独立して選択される2つ以上の基で置換される(C4−C8)アルキルである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Rb2及びRc2はそれぞれ水素である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、各Z2は、−NRb3Rc3、−NHNH2、−C(=NRa3)(NRb3Rc3)、−NRa3C(=NRa3)(Rd3)、及び−NRa3C(=NRa3)(NRb3Rc3)からなる群から独立して選択され、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1は4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、前記4〜7員単環式ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1はピロリジニル−(C1−C4)アルキル−であり、ここで、前記ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、ピロリジニル−(C1−C4)アルキル−は、任意選択で、1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、前記ピロリジニル−(CH2)−は、Z2と、1つ以上のZ2で置換される−(C1−C6)アルキルとからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換され、ここで、各Z2は独立して−NRb3Rc3であり、前記ピロリジニル−(CH2)−は任意選択で1つ以上の(C1−C6)アルキルで独立して置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- R1はピロリジニル−(CH2)−であり、ここで、前記ピロリジニル−(CH2)−はピロリジニル上で、1つ以上の−NRb3Rc3で置換される(C1−C6)アルキルで置換される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- Rb3及びRc3はそれぞれ水素である、請求項1〜25または請求項30〜34のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、1つ以上の抗菌剤と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
- 動物における細菌の排出ポンプを阻害する方法であって、
請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。 - 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩及び1つ以上の抗菌剤を動物に同時投与することを含む、前記動物の細菌感染を治療または予防する方法。
- 前記動物は細菌に感染している、請求項42または請求項43に記載の方法。
- 前記細菌感染はグラム陰性細菌株による感染である、請求項44に記載の方法。
- 前記グラム陰性細菌株は、Acinetobacter baumannii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Acinetobacter lwoffi、Actinobacillus actinomycetemcomitans、Aeromonas hydrophilia、Aggregatibacter actinomycetemcomitans、Agrobacterium tumefaciens、Bacteroides distasonis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides forsythus、Bacteroides fragilis、Bacteroides ovalus、Bacteroides splanchnicus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides vulgatus、Bordetella bronchiseptica、Bordetella parapertussis、Bordetella pertussis、Borrelia burgdorferi、Branhamella catarrhalis、Burkholderia cepacia、Campylobacter coli、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Caulobacter crescentus、Chlamydia trachomatis、Citrobacter diversus、Citrobacter freundii、Enterobacter aerogenes、Enterobacter asburiae、Enterobacter cloacae、Enterobacter sakazakii、Escherchia coli、Francisella tularensis、Fusobacterium nucleatum、Gardnerella vaginalis、Haemophilus ducreyi、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus influenzae、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus parainfluenzae、Helicobacter pylori、Kingella denitrificans、Kingella indologenes、Kingella kingae、Kingella oralis、Klebsiella oxytoca、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella rhinoscleromatis、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Moraxella bovis、Moraxella catarrhalis、Moraxella lacunata、Morganella morganii、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Pantoea agglomerans、Pasteurella canis、Pasteurella haemolytica、Pasteurella multocida、Pasteurella tularensis、Porphyromonas gingivalis、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas putida、Salmonella enteriditis、Salmonella paratyphi、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium、Serratia marcescens、Shigella dysenteriae、Shigella jlexneri、Shigella sonnei、Stenotrophomonas maltophilla、Veillonella parvula、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia intermedia、Yersinia pestis及びYersinia pseudotuberculosisからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記細菌感染はグラム陽性細菌株による感染である、請求項44に記載の方法。
- 前記グラム陽性細菌株は、Actinomyces naeslundii、Actinomyces viscosus、Bacillus anthracis、Bacillus cereus、Bacillus subtilis、Clostridium difficile、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Micrococcus luteus、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Mycobacterium tuberculosis、Propionibacterium acnes、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus hyicus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus saccharolyticus、Staphylococcus saprophyticus、Streptococcus agalactiae、Streptococcus mutans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus salivarius及びStreptococcus sanguisからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 薬物療法で使用するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 細菌感染の前記治療のために細菌の排出ポンプを予防的または治療的に阻害する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記細菌感染の予防的または治療的処置のために1つ以上の抗菌剤と併用される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 細菌の排出ポンプを阻害する医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 動物の細菌感染を治療する医薬品を調製するための、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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