CN102099333A - 具有1-磷酸鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由式I表示的化合物，所述化合物各自可具有1-磷酸鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性：其中变量Y、R4、n、o、A、A1、A2、X、Z、R1、R3、R2、p、q和r如说明书中所定义。这些化合物可用于治疗选自青光眼、干眼病、血管发生、心血管病症和疾病的疾病或病症以及愈合伤口。

Description

具有1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
发明人 
R.L.比尔德、袁海卿 
背景技术
本专利申请要求2008年1月10日提交的PCT/US2008/050695以及2008年1月11日提交的系列号为12/013,239的美国专利申请的优先权，所述两篇文献均据此以引用的方式全文纳入本文。 
1.技术领域 
本申请涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物以及包括这些衍生物和/或类似物的药物组合物，它们可用作治疗真菌感染、变应性疾病、免疫疾病等的药物。 
2.背景技术 
鞘氨醇是具有下述通式所示化学结构的化合物，其中Y1是氢。已悉知多种具有鞘氨醇成分的鞘脂广泛分布在活体内，包括分布在神经系统细胞的细胞膜表面上。 
鞘脂是在活体内具有重要功能的脂质之一。一种称为脂肪沉积症的疾病就是由一种特定鞘脂在体内积聚造成的。细胞膜上存在的鞘脂用以调节细胞生长，参与细胞的发育与分化，在神经中起作用，参与细胞感染和恶性生长等。鞘脂的许多生理学作用尚待揭示。最近已表明神经酰胺——鞘氨醇的一种衍生物——可能在细胞信号转导机制中起重要作 用，关于其对细胞凋亡和细胞周期的作用的研究已有报道。 
1-磷酸鞘氨醇是一种重要的细胞代谢物，其来源于从头合成或作为(动物细胞中)鞘磷脂循环一部分的神经酰胺。1-磷酸鞘氨醇还存在于昆虫、酵母和植物中。 
神经酰胺酶作用于神经酰胺从而释放出鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶——一种细胞溶胶和内质网中普遍存在的酶——磷酸化而形成1-磷酸鞘氨醇。通过鞘氨醇磷酸酶的作用也可发生逆反应，这些酶一起作用以控制代谢物的细胞浓度，该浓度总被维持在低水平。在血浆中，此浓度可达到0.2-0.9μM，并且发现该代谢物与脂蛋白、尤其是高密度脂蛋白(HDL)有关。还应注意，1-磷酸鞘氨醇的形成是鞘氨醇碱分解代谢的必经步骤。 
与它的前体一样，1-磷酸鞘氨醇是一种可能在胞内和胞间均发挥独特作用的强信使分子，但其功能与神经酰胺和鞘氨醇大不相同。这些不同的鞘脂代谢物之间的平衡对健康很重要。例如，在细胞内，1-磷酸鞘氨醇促进细胞分裂(有丝分裂)，并抑制与之对立的细胞死亡(细胞凋亡)。在细胞内，它还通过应答多种胞外刺激物来起到调控钙动员和细胞生长的作用。目前的观点似乎认为细胞内1-磷酸鞘氨醇与神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对它们的生存力非常关键。与有些结构类似的溶血磷脂特别是溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇也通过与细胞表面上5种特异性G蛋白偶联受体相互作用而发挥其多种胞外作用。这些对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫、以及定向细胞运动都很重要。 
1-磷酸鞘氨醇以相对较高的浓度储存在血小板(其缺少对它进行分解代谢的酶)中，在生理学刺激物如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原的活化下，1-磷酸鞘氨醇就会被释放到血流中。1-磷酸鞘氨醇还在血小板聚集和血栓形成中起重要作用，并可加重心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相对较高浓度的该代谢物可能具有对动脉粥样硬化形成有益的影响。例如，最近有人认为1-磷酸鞘氨醇与其他溶血脂质例如鞘氨醇磷酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine)和溶血脑硫脂(lysosulfatide)一起，通过刺激血管内皮产生抗动脉粥样硬化形成的强信号传导分子一氧化氮，使HDL具有有益的临床作用。另外，与溶血磷脂酸一样，1-磷酸鞘氨醇还是某些类型癌症的标志，并且有证 据表明它在细胞分裂或增殖中的作用对癌症的发展有所影响。这些是当前在医学研究者中间引起极大兴趣的课题，人们正积极地对治疗性干涉1-磷酸鞘氨醇代谢的可能性进行研究。 
真菌和植物含有鞘脂，这些生物体中所含有的主要鞘氨醇具有下式。已知这些脂质在真菌和植物的细胞生长中具有重要作用，但这些作用的细节还有待揭示。 
Figure BPA00001216670500031
最近已知鞘脂的衍生物及其相关化合物通过抑制或刺激代谢途径而表现出多种生物学活性。这些化合物包括蛋白激酶C抑制剂、细胞凋亡诱导剂、免疫抑制化合物、抗真菌化合物等。具有这些生物学活性的物质有望成为针对多种疾病可使用的化合物。 
在多篇专利中已制备了鞘氨醇的衍生物。例如，见美国专利4,952,683；5,110,987；6,235,912B1和6,239,297B1。 
另外，多篇专利及公布的专利申请中报道了与某些鞘氨醇衍生物相似的化合物，但并非是作为鞘氨醇受体的配体而被报道的。参见例如美国专利5,294,722；5,102,901；5,403,851和5,580,878；以及公开号为U.S.2003/0125371A2的美国专利申请。尽管上述专利中所报道的某些化合物为吲哚，但似乎吲哚化合物尚未被报道为鞘氨醇受体的配体或者具有鞘氨醇激动剂或拮抗剂活性。 
发明内容
本发明提供能调节鞘脂功能的鞘氨醇衍生物或类似物，以及含有所述衍生物或类似物的药物组合物。 
具有1-磷酸鞘氨醇受体激动剂和/或拮抗剂生物学活性的式I化合物，或者所述化合物的可药用盐： 
Figure BPA00001216670500041
式I 
其中： 
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、环上具有最多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫的杂环基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯基、C1-C12烷基酰胺基、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚磺酰基和磺酰基基团； 
X和X1独立地选自NR5、O和S； 
R5为氢、1-10个碳原子的烷基、5-10个碳原子的环烷基、苯基或低级烷基苯基；Y为碳环芳基或杂环芳基，其中所述碳环芳基包含6-20个原子，所述杂环芳基包含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可与A在任何位置连接； 
Z为O或S； 
n为0或1-5的整数； 
o为0或1-3的整数； 
p为0或1-3的整数； 
q为0或1； 
r为0或1； 
A、A1和A2独立地选自其中v为0或1-12的整数的(CH2)v、具有3-12个碳原子的支链烷基、具有3-12个碳原子的环烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的烯基以及具有2-10个碳原子和1-3个三键的炔基； 
B选自氢、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH＝NOR11、CH＝NNR12R13，其中R6、R7、R10和R11独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、环 上具有最多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫的杂环基，R8、R9、R12和R13独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、环上具有最多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫的杂环基，或者R8和R9和/或R12和R13可一起形成一个2-5个碳原子的二价碳基团，进而与氮形成一个杂环，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13的任一个可被一个或多个卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、巯基或硫醇基取代；然而，前提是，当v是0并且r是0时，B不为氢；或者B为具有3-20个碳原子的碳环烃基或环上具有至多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫原子的杂环基，其中当所述B为碳环或杂环基时，B可与A2在任何位置连接。 
所述芳基为碳环芳基或杂环芳基，其中所述碳环芳基包含6-20个原子并且所述杂环芳基包含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，优选地所述芳基选自苯、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、噻吩、呋喃、噻唑、噻二唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、萘、喹啉、四氢化萘(tetralin)、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、四氢喹啉、二氢化萘、四氢化萘(tetrahydronaphthalen)、色烯、1，2-苯并硫吡喃、二氢喹啉、茚满、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩、茚、苯并呋喃、苯并噻吩、香豆素和香豆冉酮。所述芳基可与上述部分在任何位置连接。所述芳基自身可被任何常见有机官能基团取代，所述有机官能基团包括但不限于C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯基、C1-C12烷基酰胺基、氨基羰基、氨基、氰基、重氮基、硝基、硫基、亚磺酰基和磺酰基基团。 
优选地，Z是0。 
优选地，所述碳环芳基包含6-14个碳原子，例如6-10个碳原子。优选地，所述杂环芳基包含2-14个碳原子以及一个或多个例如1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。 
优选地，A为CH2。 
优选地，X为NH。 
优选地，n为0或1或2的整数并且R4为氟基。 
优选地，R1为异丙基。 
优选地，R3选自苯基——其可被一个或两个氟基取代——和吡啶基。 
优选地，p为0。 
优选地，A1和A2不存在。 
优选地，B为OR6或COOR7。 
优选地，X为0，r为1，A1不存在，A2为(CH2)v，其中v为1或2，B为OR6或NR8R9
并且R6、R8和R9为甲基。 
优选地，B为CR10＝NOR11R10，其中R10为H并且R11为甲基或异丁基，或者 
B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或R8和R9与N一起构成5元环。 
优选地，A1不存在，r为0，A2为CH2并且B为OR6，其中R6为H，或者X为0，r为1并且B为COR10，其中R10为甲基。 
优选化合物为由下式表示的化合物或所述化合物的可药用盐： 
Figure BPA00001216670500061
其中： 
R1和R3独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基——其可具有一个或多个羟基取代基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基、具有3-20个碳原子的碳环烃基、环上具有至多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫的杂环基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯基、C1-C12烷基酰胺基、氨基羰基、氨基、CONH(CH2)zOH——其中z为1、2、3或4，氰基、重氮基、硝基、硫基、亚磺酰基和磺酰基； 
R2为氢或R4，优选氢或氟； 
Y为碳环芳基或杂环芳基，其中所述碳环芳基包含6-20个原子并且 所述杂环芳基包含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可与A在任何位置连接； 
R4为卤原子，选自F和Cl； 
n为0或1-5的整数； 
r为0或1； 
B选自氢、OR6、NR8R9、NO2或 
其中R6、R8和R9独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯烃、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔烃、具有3-20个碳原子的碳环烃基。 
尤其优选的化合物为上式化合物，其中： 
R1选自OH、CH(CH3)2、CH(OH)CH3、C(CH2)CH3、CH2SCH2CH3、CONHCH2CH2OH、CH(NOH)CH3、CH(NOCH3)CH3或N(CH2)4，和/或， 
R3为苯基、吡啶基或噁唑基，和/或， 
Y为苯基和/或 
B为 
Figure BPA00001216670500072
其中R8代表氢、羟基、甲基或甲氧基。 
这些化合物尤其适合用于治疗选自青光眼、干眼病、血管发生、心血管病症和疾病的疾病或病症以及愈合伤口的方法。 
式I化合物的具体实施例包括： 
Figure BPA00001216670500081
本发明范围内的某些化合物可如方案1所示而制备。因此，在弱碱(例如碳酸钾)的存在下用亲电化合物(例如苄基溴)处理6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯，生成N-烷基化吲哚(例如1-苄基-6-甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯)。所述2-羧酸酯基通过三步法转化为烷基基团：格氏反应、消去反应和氢化反应。生成的2-烷基吲哚通过用二甲基甲酰胺和磷酰氯处理、然后再将生成的醛用次氯酸钠氧化而在3位羧酸化。所述羧酸可通过在N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下用胺处理而进一步官能化，生成6-甲氧基吲哚-3-羧酰胺衍生物(例如3，4-二氟苯甲基-6-甲氧基-2-异丙基-1-苄基吲哚-3-羧酰胺)。所述羧酸也可在EDC的存在下用醇或硫醇处理，分别生成酯和硫酯衍生物。然后可使用三溴化硼将所述6-甲氧基基团去保护并将生成的羟化物用烷基化试剂(碘代环戊烷/碳酸钾)或酰基化试剂(例如特戊酰氯/吡啶)处理，生成多种本发明范围内的6-取代吲哚同系物和衍生物。 
方案1 
Figure BPA00001216670500091
本发明范围内的许多其他化合物可如方案2所示而制备。因此，可将4-碘代苯甲酸乙酯的3-位用发烟硝酸硝化，并将所得硝基化合物在温和条件(例如SnCl2-H2O)下还原生成3-氨基-4-碘代苯甲酸乙酯。此化合物可通过在钯催化剂和碘化亚铜的存在下用端炔(例如3-甲基丁炔)进行处理、然后将芳炔在碘化亚铜的存在下加热而转化为吲哚。然后可将所得2-烷基吲哚的3位用二甲基甲酰胺和磷酰氯处理而羰基化，并如上所述N-烷基化(苄基溴、碳酸钾)，然后通过次氯酸钠氧化生成N-烷基吲哚-3-羧酸。所述羧酸还可通过在EDC的存在下用胺处理而进一步官能化，生成6-甲氧基吲哚-3-羧酰胺衍生物(例如3-吡啶甲基-1-苄基-6-乙氧甲酰(carboethoxy)-2-异丙基吲哚-3-羧酰胺)。所述羧酸还可在EDC的存在下用醇或硫醇处理，分别生成酯和硫酯衍生物。所述6-乙氧甲酰基团可进一步官能化，生成多种本发明范围内的6-取代吲哚同系物和衍生物。例如，可将所述6-乙氧甲酰基团用强碱水解，然后将所得羧酸转化为酰氯，所述酰氯可在碱的存在下分别与多种醇或胺反应生成酯或酰胺衍生物，例如3-吡啶基甲基-1-苄基-2-异丙基-6-(1-吡咯烷基氨基甲酰基)吲哚-3-羧酰胺。或者，可将所述6-乙氧甲酰基团还原为醇然后再氧化为醛中间体，而后可将所述醛中间体在还原条件下用胺处理生成胺衍生物，例如3-吡啶基甲基-1-苄基-2-异丙基-6-(1-吡咯烷基甲基)吲哚-3-羧酰胺。所述醛也可分别用肟或肼化合物处理，以生成肟和腙衍生物。因此，本发明范围内的许多化合物可通过如方案2所示的一般路线制备。 
方案2 
Figure BPA00001216670500101
具体实施方式
除非另有指明，否则在整个本说明书中所用的如下术语具有下述含义： 
“Me”指甲基。 
“Et”指乙基。 
“tBu”指叔丁基。 
“iPr”指异丙基。 
“Ph”指苯基。 
“可药用盐”指保留了游离碱的生物有效性和性能，并且通过使所述游离碱与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的盐。 
“烷基”指直链、支链或环状饱和脂肪烃。优选地，所述烷基具有1-12个碳原子。更优选地，其是1-7个碳原子、更优选1-4个碳原子的低级烷基。常见烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可任选地被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、＝O、＝S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。 
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状不饱和烃。优选地，所述烯基具有2-12个碳原子。更优选地，其是2-7个碳原子、更优选2-4个碳原子的低级烯基。所述烯基可任选地被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。 
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状不饱和烃。优选地，所述炔基具有2-12个碳原子。更优选地，其是2-7个碳原子、更优选2-4个碳原子的低级炔基。所述炔基可任选地被一个或多个选自羟基、氰基、烷氧基、O、S、NO2、卤素、二甲基氨基和SH的取代基所取代。 
“烷氧基”指“O-烷基”基团。 
“芳基”指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳香族基团，其包括碳环芳基、杂环芳基和二芳基基团。所述芳基可任选地被一个或多个选自卤素、三卤代甲基、羟基、SH、OH、NO2、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基和氨基的取代基所取代。 
“烷芳基”指与芳基共价连接的烷基。优选地，所述烷基为低级烷基。 
“芳氧基”指“O-芳基”基团。 
“芳烷氧基”指“O-烷芳基”基团。” 
“碳环”指其中环原子仅为碳的环状饱和或不饱和脂肪烃和芳香烃基团，并且包括所述环原子共含有6-20个碳原子。 
“碳环芳基”指其中环原子为碳的芳基基团。 
“杂环”指其中环原子包含碳原子和至少一个氧、氮和/或硫原子的环状基团，其可以是饱和的，也可以是不饱和的，即具有一个或多个双键，或为芳基，并包含至多20个碳原子和1-5个上述杂原子。 
“杂环芳基”指具有1-3个杂原子作为环原子，其余环原子为碳的芳基基团。所述杂原子包括氧、硫和氮。 
“烃基”是指仅含有碳和氢原子的碳氢化合物基团。优选地，所述烃基 具有1-20个碳原子，更优选地具有1-12个碳原子，最优选地具有1-7个碳原子。 
“取代烃基”指其中一个或多个但非全部氢和/或碳原子被卤素、氮、氧、硫或磷原子或含有卤素、氮、氧、硫或磷原子的基团例如氟、氯、氰基、硝基、羟基、磷酸酯基、硫醇等取代的烃基。 
“酰胺”指--C(O)--NH--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或氢。 
“酯”是指--C(O)-O--R′，其中R′为烷基、芳基或烷芳基。 
“硫代酰胺”指--C(S)--NH--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或氢。 
“硫酯”指--C(O)--S--R′，其中R′为烷基、芳基、烷芳基或氢。 
“胺”指--N(R″)R″′基团，其中R″和R″′独立地选自烷基、芳基和烷芳基。 
“硫醚”指--S--R″，其中R″为烷基、芳基或烷芳基。 
“磺酰基”指--S(O)2--R″″，其中R″″为芳基、C(CN)＝C-芳基、CH2CN、烷芳基、磺酰胺、NH-烷基、NH-烷芳基或NH-芳基。 
此外，或者，如下所示，苯基部分的取代基分别称为邻、间或对取代基，或者，2、3或4取代基。(明显地，5取代基也为间取代基，6取代基为邻取代基)。 
根据实施例2-29和/或方案1-3制备的本发明的具体化合物能够抑制下表1中所示的1-磷酸鞘氨醇受体的活性。对化合物活化稳定表达人S1P3受体的T24细胞中的人S1P3受体或抑制其活化的能力进行了评估。将10000细胞/孔的细胞置于多聚D-赖氨酸包覆的384孔板中，一天后使用。S1P3受体表达细胞系的培养基为添补有10％经木炭处理的胎牛血清(FBS)、1％抗生素-抗真菌素和400μg/ml遗传毒素(geneticin)的McCoy’s5A培养基。实验当天，用添加有20mM HEPES(HBSS/Hepes缓冲液)的Hank’s平衡盐溶液将细胞洗涤两次。然后用在含有1.25mM丙磺舒(Probenecid)的HBSS/Hepes缓冲液中稀释的2μM Fluo-4对所述细胞进行染色并在37℃下孵育40分钟。通过将所述细胞板洗涤四次除去胞外染料，然后将所述板置于FLIPR(莹光成像阅读仪，Molecular Devices)中。将配体用HBSS/Hepes缓冲液稀释并在384孔微量滴定板中制备。将阳性对照1-磷酸鞘氨醇用含有4mg/ml无脂肪酸胎牛血清白蛋白的HBSS/Hepes缓冲液稀释。所述FLIPR从所述配体微量滴定板中转移12.5μl到所述细胞板中并进行荧光测量75秒，每秒读取一次，然后再测量2.5 分钟，每10秒读取一次。在0.61nM-10000nM的浓度范围内检测药物。所获得的Ca+2响应的数据以任意荧光单位表示，并且不换算为Ca+2浓度。使用Levenburg Marquardt算法通过线性回归分析法测定IC50值。 
表1
Figure BPA00001216670500131
Figure BPA00001216670500141
表1
Figure BPA00001216670500151
表1
Figure BPA00001216670500152
Figure BPA00001216670500161
根据与方案1-3和/或实施例2-29的方法类似的方法制备表1B化合物。还检测了这些化合物抑制所述S1P3受体活性的能力。 
表1B
Figure BPA00001216670500162
Figure BPA00001216670500171
表1B
Figure BPA00001216670500172
Figure BPA00001216670500181
表1B
Figure BPA00001216670500182
表1B
Figure BPA00001216670500192
表1B
表1B
Figure BPA00001216670500212
Figure BPA00001216670500221
表1B
Figure BPA00001216670500231
表1B
Figure BPA00001216670500241
通过在本发明的方法中使用的化合物的上述活性，可明显地看出这些化合物可出于如下原因用于治疗如下疾病和病症。 
青光眼 
S1P3亚型在原代人小梁网细胞中表达，S1P可通过改变细胞旁通透性而将灌流猪眼中的房水流畅度降低＞30％(见IOVS 45，2263；2004)。 
干眼病/免疫学 
在不影响T细胞增殖的情况下诱导淋巴细胞扣留(sequestration)血管发生病： 
S1P3受体亚型在血管内皮细胞中表达；S1P1和S1P3的siRNA敲除抑制血管发生。S1P还促进血管内皮细胞迁移，并促进屏障的组建和整合。 
心血管病(S1P3) 
S1P3“敲除”小鼠不发生S1P诱导的肺水肿。 
本发明通过以下实施例作进一步说明，所述实施例仅为示例说明实施本发明的具体方式，而不意在限制权利要求的范围。 
除非另有指明，否则实施例中使用以下化学简写： 
BBr3：三溴化硼 
HCl：氯化氢或盐酸 
KOH：氢氧化钾 
K2CO3：碳酸钾 
KH2PO4：磷酸二氢钾 
NaOH：氢氧化钠 
NaHCO3：碳酸氢钠 
NaClO2：次氯酸钠 
NaI：碘化钠 
Na2SO4：硫酸钠 
MgSO4：硫酸镁 
POCl3：磷酰氯 
t-BuOH：叔丁醇 
MeOH：甲醇 
EtOH：乙醇 
i-PrOH：异丙醇 
EtOAc：乙酸乙酯 
Et2O：乙醚 
CH2Cl2：二氯甲烷 
CH3CN：乙腈 
DHP：二氢吡喃 
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO：二甲亚砜 
EDC：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺 
LDA：二异丙胺锂(Lithium diisopropylamide) 
LiAlH4：氢化铝锂 
MOMCl：氯甲基甲醚 
MeLi：甲基锂 
MeMgBr：甲基溴化镁 
NaBH3CN：氰基硼氢化钠 
NMO：4-甲基吗啉-N-氧化物 
Pd-C：载钯活性炭 
PhCHO：苯甲醛 
THF：四氢呋喃 
THP：四氢吡喃 
TPAP：四丙基高钌酸铵 
PTLC：制备型薄层色谱 
乙酰氯、苄基溴、2-溴乙基甲醚、碘代环戊烷、二异丙基乙胺、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐、二甲氨基甲酰氯、1-碘丁烷、2-碘丁烷、碘乙烷、1-碘己烷、1-碘丙烷、2-碘丙烷、4-甲基苯-1磺酰氯、特戊酰氯、对甲苯磺酸吡啶鎓和3-羟基四氢呋喃购自Aldrich Chemical公司。 
方案3a
Figure BPA00001216670500261
a试剂和条件：(i)BnBr、K2CO3、DMF；(ii)MeLi、THF；(iii)H2、Pd-C、EtOAc、EtOH、HCl-Et2O；(iv)POCl3、DMF；(v)NaClO2、KH2PO4、异丁烯、t-BuOH、CH3CN、H2O；(vi)3，4-二氟苄胺、EDC、DMAP、CH2Cl2；(vii)BBr3、CH2Cl2；(viii)RX、K2CO3、DMF；(ix)RCOCl、吡啶；(x) MOMCl、i-Pr2NEt、CH2Cl2；(xi)2，3-二氢呋喃、PPTS、CH2Cl2。 
实施例2 
1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物2)。向6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物1，1.0g、4.9mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(2.0g，14.6mmol)和苄基溴(0.87ml，7.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40h并用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过从Et2O中结晶纯化残留物，得到灰白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，5.81(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例3 
2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-2-醇(化合物3)。在氩气下在0℃下向1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物2，4.33g、14.7mmol)的THF(50ml)溶液中缓慢加入MeLi(在二乙氧基甲烷中，3.0M、19.6ml、58.7mmol)。1h后，移去冰水浴，将反应物室温搅拌1h，冷却至-78℃，用干冰骤冷，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗的黄色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.69(s，6H)，3.73(s，3H)，5.76(s，2H)，6.42(s，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例4 
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物4)。向2-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-2-醇(化合物3，1.05g、3.57mmol)的EtOAc(35ml)和EtOH(15ml)的溶液中加入10％Pd-C(190mg，0.18mmol)和HCl-Et2O(1.0M，1.25ml，1.25mmol)。将所得混合物在氢气(大气压)下搅拌1h并过滤。向所得滤液中加入NaHCO3(0.5g)和H2O(0.5ml)，然后加入Na2SO4和MgSO4。然后将此混合物过滤并真空浓缩，得到粗的 黄色固态的标题化合物。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.31(d，J＝6.7Hz，6H)，2.90-3.10(m，1H)，3.79(s，3H)，5.33(s，2H)，6.33(s，1H)，6.68(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.20-7.37(m，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)。 
实施例5 
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物5)。在氩气下在0℃下向无水DMF(2ml)中逐滴加入POCl3(0.48ml，5.23mmol)。搅拌30分钟后，在氩气下在0℃下将此溶液逐滴加入到1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚(化合物4，583mg、2.09mmol)的无水DMF(8ml)溶液中。将所述反应物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌30分钟，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(0→30％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到浅黄色浆状标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.45(d，J＝7.3Hz，6H)，3.40-3.52(m，1H)，3.79(s，3H)，5.40(s，2H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，3H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，10.45(s，1H)。 
实施例6 
1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(化合物6)。向1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(化合物5，608mg、1.98mmol)的t-BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)和2-甲基-2-丁烯(10ml)的溶液中加入KH2PO4(5.4g，39.6mmol)和NaClO2(80％，4.5g，39.6mmol)的H2O(50ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌，并每16-24小时再加入上述比例的2-甲基-2-丁烯、KH2PO4和NaClO2直至起始材料耗尽。用EtOAc(×3)萃取所述反应混合物并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(0→25％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到黄色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.39(d，J＝7.3Hz，6H)，3.75(s，3H)，3.99-4.17(m，1H)，5.45(s，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.34(m，3H)，8.18(d，J＝ 8.8Hz，1H)。 
实施例7 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物7)。向1-苄基-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物6，226mg、0.70mmol)的CH2Cl2(7.0ml)溶液中加入EDC(202mg，1.05mmol)和DMAP(128mg，1.05mmol)，然后加入3，4-二氟苄胺(0.25ml，2.1mmol)。将所述反应物在室温下搅拌18h，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(0→30％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到黄色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.73(m，1H)，3.74(s，3H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.30(t，J＝6.3Hz，1H)，6.63(d，。J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例8 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8)。在0℃下向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物7，452mg、1.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中逐滴加入BBr3(在CH2Cl2中，1，0M、3.0ml、3.0mmol)。将所述反应物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌1h，用冰骤冷，用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(0→50％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到黄色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，4.78(s，1H)，5.37(s，2H)，6.27(t，J＝5.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例9 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-乙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合 物9)。通用步骤A。在0℃下向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，40mg、0.092mmol)的DMF(2.0ml)溶液中逐滴加入K2CO3(39mg，0.28mmol)和碘乙烷(22μl，0.28mmol)。将所述反应物在室温下搅拌48h，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶PTLC(30％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到灰白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(d，J＝7.3Hz，6H)，3.68-3.75(m，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.31(t，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例10 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-丙氧基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物10)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，8.0mg、0.018mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和1-碘丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d4)δppm 0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32(d，J＝7.3Hz，6H)，1.67-1.77(m，2H)，3.42-3.53(m，1H)，3.84(t，J＝6.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.46(s，2H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.30-7.36(m，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)。 
实施例11 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丙氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物11)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，8.0mg、0.018mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(8.0mg，0.055mmol)和2-碘丙烷(9.0μl，0.092mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d4)δppm 1.21(d，J＝5.9Hz，6H)，1.33(d，J＝7.3Hz，6H)，3.45-3.55(m，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.57(s，2H)， 5.46(s，2H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例12 
1-苄基-6-丁氧基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物12)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，10.7mg、0.025mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，1.40-1.50(m，2H)，1.66-1.74(m，2H)，3.61-3.75(m，1H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.9Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例13 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-异丁氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物13)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，10.7mg、0.025mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和2-碘丁烷(14.0μl，0.12mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.08(m，1H)，3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例14 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(己氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物14)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H- 吲哚-3-羧酰胺(化合物8，10.7mg、0.025mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)和1-碘己烷(18.0μl，0.12mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.85-0.93(m，3H)，1.24-1.33(m，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38-1.46(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，3.63-3.75(m，1H)，3.87(t，J＝6.6Hz，2H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.21-7.31(m，4H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例15 
1-苄基-6-苄氧基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物15)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，10.7mg、0.025mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(10.0mg，0.074mmol)、苄基溴(14，0μl，0.12mmol)和催化量的NaI反应，得到灰白色固态的标题化合物。 
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝7.3Hz，6H)，3.65-3.75(m，1H)，4.66(d，J＝6.3Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，6.28(t，J＝6.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.22-7.30(m，5H)，7.31-7.39(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)。 
实施例16 
1-苄基-6-(环戊氧基)-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物16)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，40mg、0.092mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(38mg，0.28mmol)、碘代环戊烷(53μl，0.46mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48-1.60(m，2H)，1.66-1.86(m，6H)，3.62-3.83(m，1H)，4.56-4.77(m，3H)，5.38(s，2H)，6.32(t，J＝5.9Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.91-7.02(m，2H)，7.08-7.17(m，2H)，7.17-7.36(m， 4H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)。 
实施例17 
1-苄基-N-(3，4-二氟代苄基)-2-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物17)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，17mg、0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(28mg，0.20mmol)和2-溴乙基甲醚(18μl，0.20mmol)反应，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，3.40(s，3H)，3.60-3.78(m，3H)，4.04(dd，J＝5.42，3.96Hz，2H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.30(t，J＝5.86Hz，1H)，6.68(d，J＝2.35Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.89-7.01(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)。 
实施例18 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物18)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，17mg、0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(28mg，0.20mmol)、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(20mg，0.20mmol)反应，得到标题化合物(10mg，53％)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.30(s，6H)，2.71(t，J＝5.42Hz，2H)，3.37-3.59(m，1H)，4.02(t，J＝5.42Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.48(s，2H)，6.73-6.88(m，2H)，6.89-7.02(m，2H)，7.12-7.40(m，6H)，7.50(d，J＝8.50Hz，1H)。 
实施例19 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物19)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，8mg、0.039mmol)的DMF(1.0ml)溶液中加入K2CO3(13mg，0.092mmol)和催化量的NaOH、3-碘四氢呋喃(化合物29，120mg，粗品)。将所述反应混合物在室温下搅拌2天，用短硅胶柱纯化，得到标题化合物(8mg，86％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(d，J＝7.04Hz，6H)，1.95-2.14(m，2H)，3.59-4.01(m，5H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，4.74-4.88(m，1H)，5.39(s，2H)，6.29(t，J＝4.40Hz，1H)，6.57(d，J＝2.05Hz，1H)，6.69-6.83(m，1H)，6.96(d，J＝7.62Hz，2H)，7.08-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)。 
实施例20 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(2-氧四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物20)。通用步骤A后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，19mg、0.044mol)的DMF(1.0ml)溶液与K2CO3(30g，0.22mmol)、3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(20mg，0.22mmol)反应，得到标题化合物(16mg，71％)。 
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δppm 1.33(d，J＝5.57Hz，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.43-3.65(m，1H)，4.21-4.53(m，2H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.10-5.24(m，1H)，5.54(s，2H)，6.90(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)，6.97-7.08(m，2H)，7.11(d，J＝2.35Hz，1H)，7.17-7.35(m，5H)，7.42(dd，J＝12.31，8.50Hz，1H)，7.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68-7.78(m，1H)。 
实施例21 
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基二甲氨基甲酸酯(化合物21)。通用步骤B。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，18mg、0.041mol)的吡啶(1ml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(40μl，0.41mmol)并在室温下搅拌过夜。用水将该反应物骤冷，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱层析(0→50％EtOAc-己烷)纯化残留物，得到白色固态的标题化合物(17mg，82％)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.32(d，J＝7.04Hz，6H)，2.96(s，3H)，3.09(s，3H)，3.37-3.55(m，1H)，4.58(s，2H)，5.48(s，2H)，6.87(dd，J＝8.65，1.91Hz，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.02(d，J＝2.05Hz，1H)，7.16-7.39(m，6H)，7.58(d，J＝8.79Hz，1H)。 
实施例22 
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基特戊酸酯(化合物22)。通用步骤B后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，18mg、0.041mol)的吡啶(1ml)溶液与特戊酰氯(5.1μl，0.41mmol)反应，得到标题化合物(16mg，74％)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.25-1.40(m，15H)，3.34-3.55(m，1H)，4.58(d，J＝5.86Hz，2H)，5.49(s，2H)，6.73-6.88(m，1H)，6.89-6.99(m，2H)，7.00(d，J＝1.76Hz，1H)，7.14-7.41(m，6H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。 
实施例23 
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基乙酸酯(化合物23)。通用步骤B后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，7mg、0.016mol)的吡啶(1ml)溶液与乙酰氯(1.0μl，0.16mmol)反应，得到标题化合物(8mg，100％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝7.04Hz，6H)，2.26(s，3H)，3.54-3.76(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.28(t，J＝6.01Hz，1H)，6.81-7.01(m，4H)，7.06-7.19(m，2H)，7.18-7.35(m，4 
H)，7.61(d，J＝9.09Hz，1H)。 
实施例24 
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基丙酸酯(化合物24)。通用步骤B后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，7mg、0.016mol)的吡啶(1ml)溶液与丙酰氯(1，4μl，0.16mmol)反应，得到标题化合物(8mg，100％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.48Hz，3H)，1.37(d，J＝7.33Hz，6H)，2.55(q，J＝7.43Hz，2H)，3.53-3.73(m，1H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.30(t，J＝5.72Hz，1H)，6.83-7.00(m，4H)，7.06-7.18(m，2H)，7.18-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。 
实施例25 
1-苄基-3-(3，4-二氟苄基氨基甲酰基)-2-异丙基-1H-吲哚-6-基异丁酸酯 (化合物25)。通用步骤B后，使1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，9mg、0.021mol)的吡啶(1ml)溶液与异丁酰氯(4.1μl，0.21mmol)反应，得到标题化合物(8mg，80％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.42(m，12H)，2.47-2.85(m，1H)，3.50-3.74(m，1H)，4.66(d，J＝6.16Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.20-6.44(m，1H)，6.74-7.00(m，4H)，7.07-7.18(m，2H)，7.17-7.35(m，4H)，7.60(d，J＝8.50Hz，1H)。 
实施例26 
1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-2-异丙基-6-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物26)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，39mg、0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入i-Pr2Net(47μl，0.27mmol)和MOMCl(35μl，0.45mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌4h，通过硅胶PTLC(30％EtOAc-己烷)直接纯化残留物，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝7.0Hz，6H)，3.42(s，3H)，3.59-3.78(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-7.01(m，3H)，7.10-7.17(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)。 
实施例27 
1-苄基-N-(3，4-二氟代苄基)-2-异丙基-6-(四氢呋喃-2-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物27)。向1-苄基-N-(3，4-二氟苄基)-6-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酰胺(化合物8，39mg、0.090mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入2，3-二氢呋喃(68μl，0.90mmol)和催化量的PPTS。将所述反应物在室温下搅拌4h，通过硅胶PTLC(30％EtOAc-己烷)直接纯化残留物，得到白色固态的标题化合物。 
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.36(d，J＝7.3Hz，6H)，1.85-1.98(m，1H)，2.01-2.19(m，3H)，3.58-3.73(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.96-4.07(m，1H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，5.70(d，J＝4.7Hz，1H)，6.29(t，J＝5.7Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)。 
方案4 
Figure BPA00001216670500371
实施例28 
四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯(化合物28)。在0℃下向3-羟基四氢呋喃(500mg，5.67mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入4-甲基苯基-1-磺酰氯(1.08g，5.67mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。用水将该反应物骤冷，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗的油状物(1.2g)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.91-2.23(m，2H)，3.61-4.05(m，4H)，4.95-5.24(m，1H)，7.36(d，J＝7.92Hz，2H)，7.80(d，J＝8.50Hz，2H)。 
实施例29 
3-碘四氢呋喃(化合物29)。向粗制的四氢呋喃-3-基-4-甲苯磺酸酯(化合物28，1.2g、4.96mmol)的干燥丙酮(50mL)溶液中加入NaI(1.1g，7.44mmol)。将反应物在60℃下加热2天。将混合物用水稀释并用二乙醚萃取。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗的油状物，其可不经纯化直接使用。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.55(m，2H)，3.81-4.08(m，3H)，4.08-4.43(m，2H)。 
以上说明详细描述了可用于实施本发明的具体方法和组合物，并代表了所想到的最佳方式。因此，尽管前文中可能出现了详细描述，但其不应被解释为对本发明总体范围的限制；相反，本发明的范围应只为所附权利要求的法律解释所规定。具体地，本发明包括具有1-磷酸鞘氨醇拮抗剂活性的6-取代吲哚-3-羧酸-N-芳基甲基酰胺，其中6-取代基由下式表示： 
-A1-(X1)r-A2-B 
其中X1为O； 
r为0或1； 
A2不存在或为(CH2)v，其中v为1或2； 
B为OR6或NR8R9，其中R6、R8和R9为甲基；或 
B为CR10＝NO R11R10，其中R10为H并且 
R11为甲基或异丁基；或者B为CONR8R9，其中R8和R9选自H、甲基、乙基和丙基，或R8和R9与N一起构成5元环；或者B为OR6，其中R6为H；或者 
B为COR10，其中R10为甲基。 

Claims (6)

1.由下式表示的化合物，或所述化合物的可药用盐：
Figure FPA00001216670400011
其中：
R1和R3独立地选自氢，具有1-12个碳原子的直链或支链烷基——其可具有一个、两个或更多个羟基取代基，具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯基，具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基，具有3-20个碳原子的碳环烃基，环上具有至多20个碳原子和至少一个氧、氮和/或硫的原子的杂环基、卤素、C1-C12卤代烷基、羟基、C1-C12烷氧基、C3-C20芳烷氧基、C1-C12烷基羰基、甲酰基、氧基羰基、羧基、C1-C12烷基羧酸酯基、C1-C12烷基酰胺基、氨基羰基、氨基、CONH(CH2)zOH——其中z为1、2、3或4、氰基、重氮基、硝基、硫基、C1-C12烷基硫基、亚磺酰基和磺酰基基团；
R2为氢或R4；
Y为碳环芳基或杂环芳基，其中所述碳环芳基包含6-20个原子并且所述杂环芳基包含2-20个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述芳基可与A在任何位置连接；
R4为卤素原子，选自F和Cl；
n为0或1-5的整数；
r为0或1；
B选自氢、OR6、NR8R9、NO2或
Figure FPA00001216670400012
其中R6、R8和R9独立地选自氢、具有1-12个碳原子的直链或支链烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的烯烃、具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔烃、具有3-20个碳原子的碳环烃基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自OH、CH(CH3)2、CH(OH)CH3、C(CH2)CH3、CH2SCH2CH3、CONHCH2CH2OH、CH(NOH)CH3、CH(NOCH3)CH3或N(CH2)4。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或噁唑基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中Y为苯基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中B为
Figure FPA00001216670400021
其中R8表示氢、羟基、甲基或甲氧基。
6.前述权利要求任一项的化合物，所述化合物用于治疗选自青光眼、干眼病、血管发生、心血管病症和疾病的疾病或病症以及愈合伤口的方法。
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