KR20150079916A - 신규 아민 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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타다시 다나카
요시타케 고니시
다이스케 구보
마사타카 후지노
잇세이 도이
다이스케 나카가와
타츠야 무라카미
다카유키 야마가와
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토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
후지필름 가부시키가이샤
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Abstract

일반식(1)(식 중, G1, G2 및 G3은 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 질소 원자이며； R1은 염소 원자 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 등이고；R2는 －COOR5(식 중, R5는 수소 원자 또는 카르복실 보호기이다.) 등이며； R3은 수소 원자 등이고； R4는 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기 또는 치환되어도 좋은 2환식 복소환기 등이다.)로 나타내는 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다.

Description

신규 아민 유도체 또는 그 염{NOVEL AMINE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 신규 아민 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
피부 표피는, 세균, 바이러스, 자외선 및 화학물질 등으로부터 피부 내부를 보호하는 역할을 하고 있다. 표피에서는, 케라티노사이트가 증식 및 분화를 반복하면서, 각질화 및 세포사를 거쳐 각층이 형성된다. 그 후, 각층은 때가 되어 표피에서 떨어진다. 통상, 약 28일에 걸쳐 이 사이클(턴 오버)이 반복된다. 그러나, 피부암, 건선, 면역성·알레르기성 피부질환 및 만성 창상 등의 피부질환에 있어서는, 케라티노사이트의 세포증식 제어기구가 파탄하게 되고, 피부 상피 세포의 이상 증식에 의한 피부의 비후가 인정된다(비특허문헌 1).
종래, 건선의 치료에는 스테로이드 제재가 이용되었다. 스테로이드 제재는, 염증을 억제하는 작용과 면역 기능을 억제하는 작용을 가지고, 그 치료 효과도 우수하다. 그러나, 스테로이드 제재의 연일 사용에 의해, 피부의 위축 및 피부의 박약화 등 여러 가지 부작용이 생기는 점이 알려져 있다.
최근, 케라티노사이트의 증식을 억제하는 화합물이 여러 개 보고되어 있다. 예를 들면, 활성형 비타민 D3 또는 그 유도체는 케라티노사이트 증식을 억제하고, 건선이나 각화증에 효과가 있는 점이 보고되어 있다(특허문헌 1 및 2, 비특허문헌 2). 또한, 제아랄레논류(특허문헌 3), 아자당 유도체(특허문헌 4), 히드록삼산 유도체(특허문헌 5) 및 아스코르빈산과 토코페롤의 인산 디에스테르 화합물(특허문헌 6)은 케라티노사이트의 증식을 억제하는 점이 보고되어 있다.
또한, 다른 케라티노사이트의 증식을 억제하는 화합물로서 DHODH 저해제가 보고되어 있다(특허문헌 7 및 8).
특허문헌 1 : 특개평 7－330714호 공보 특허문헌 2 : 특개평 10－139669호 공보 특허문헌 3 : 특개 2004－292314호 공보 특허문헌 4 : 국제공개 제 2004/002959호 팜플렛 특허문헌 5 : 국제공개 제 01/070269호 팜플렛 특허문헌 6 : 특개평 8－3049호 공보 특허문헌 7 : 국제공개 제 2008/077639호 팜플렛 특허문헌 8 : 국제공개 제 2009/021696호 팜플렛
비특허문헌 1 : 더 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(N Engl J Med), 제352권, 제1899~18912페이지, 2005년 비특허문헌 2 : 바이오케미컬 바이오피지컬 리서치 커뮤니케이션(Biochem. Biophys. Res. Commun.), 제166권, 제916~923페이지, 1990년
피부 표피의 세포 증식에 관련하는 질환의 치료 방법의 하나로써, 세포 증식과 관련되는 분자를 표적으로 한 치료방법이 알려져 있지만, 그 효과는 만족할 수 있는 것은 아니고, 보다 유효한 치료약이 요구되고 있다.
이러한 상황하에 대해, 본 발명자들은 열심히 검토한 결과, 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염이 케라티노사이트의 증식을 억제하는 뛰어난 효과를 가지고, 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용한 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염이, 뛰어난 TNFα 산생(産生) 억제 효과를 가지고, TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다는 점을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 하기를 제공한다.
[1] 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, G1, G2 및 G3는 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 질소 원자이며；R1는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알콕시기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴티오기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬아미노기, 치환되어도 좋은 디(C1 －6 알킬)아미노기 또는 치환되어도 좋은 복소환기이고；
R2는, －COOR5(식 중, R5는 수소 원자 또는 카르복실 보호기이다.) 또는 －C(O)N(R6)SO2R7(식 중, R6는 수소 원자 또는 이미노 보호기이고；R7는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기이다.)이며；
R3는 수소 원자 또는 이미노 보호기이고；
R4는 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기, 치환되어도 좋은 3환식 축합 탄화수소환기, 치환되어도 좋은 2환식 복소환기 또는 치환되어도 좋은 3환식 복소환기이다.
다만,
(1)R4가 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기의 경우, G3는 질소 원자이고；
(2)G1가 CH이며, G2가 CH이고, G3가 CH이며, R1가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이고, R2가 －COOH이며, R3가 수소 원자인 경우, R4는 일반식(2－1)~(2－4)
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, X1aa, X1ba, X1ca, X1da 및 X1e는, 동일하거나 또는 다르고, CR9a(식 중, R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
X2는 CR10(식 중, R10는 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X3는 CR11(식 중, R11는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
X4는 CH2, CH2－CH2, C=O, 산소 원자 또는 유황 원자이고；
X5는 CH2 또는 C=O이며；
X6는 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이고；
R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이다.)로 나타내는 기이다.)
[2]R1이 염소 원자, 브롬 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환기인, [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3]R1이 염소 원자, 브롬 원자, C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 메틸설포닐기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기, C1 －6 알킬티오기 또는 복소환기인 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4]R2가 －COOH인 [1]~[3]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5]R3이 수소 원자인 [1]~[4]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6]R4가 치환되어도 좋은 2환식 복소환기인 [1]~[5]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[7]R1이 염소 원자 또는 C3 －8 시클로알킬기인 [1]~[6]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8＇]R4가 일반식(3－1＇)~(3－3＇)
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, X1a, X1b, X1c 및 X1d는 동일하거나 또는 다르고, CR9 ＇(식 중, R9 ＇는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환기이다.) 또는 질소 원자이며；
X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
X4a는 CH2, CH2－CH2 또는 C=O이고；
X5는 CH2 또는 C=O이며；
X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이고；
R8 ＇는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －12 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이다.
단, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이며, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이고, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(3－1 a)~(3－3 a)
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, X1aa, X1ba, X1ca 및 X1da는 동일하거나 또는 다르고, CR9a(식 중, R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
X5는 CH2 또는 C=O이고；
X6는 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
X4a는 상기와 같다.)로 나타내는 기이다.)로 나타내는 기이며, [1]~[7]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8]R4가 일반식(3－1)~(3－3)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, X1a, X1b, X1c 및 X1d는 동일하거나 또는 다르고, CR9(식 중, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
X4a는 CH2, CH2－CH2 또는 C=O이고；
X5는 CH2 또는 C=O이며；
X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이고；
R8은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이다.
단, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이고, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이며, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(3－1 a)~(3－3 a)
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, X1aa, X1ba, X1ca 및 X1da는 동일하거나 또는 다르고, CR9a(식 중, R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
X5는 CH2 또는 C=O이고；
X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
X4a는 상기와 같다.)로 나타내는 기이다.)로 나타내는 기인 [1]~[7]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[9]R4가 일반식(4－1) 또는 (4－2)
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
X6a는 CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
R8은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.
단, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이고, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되고 있는 페닐옥시기이며, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(4－1 a) 또는 (4－2 a)
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
R11, X2, X4a 및 X6a는 상기와 같다.)로 나타내는 기이다.)로 나타내지 기인 [1]~[8]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[10]G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
R4가 일반식(5－1)
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R8b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기이고；
R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
R10은 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기이고；
R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.)로 나타내는 기인 [1]~[9]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[11]G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
R4가 일반식(5－1 a)
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R8b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.)로 나타내는 기인 [1]~[10]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[12]G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
R4가 일반식(5－1 b)
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R8c는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기이고；
R9b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.)로 나타내는 기인 [1]~[10]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[13]G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
R4가 일반식(5－1 c)
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R8c는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기이고；
R11a는 치환되어도 좋은 아릴기이다.)로 나타내는 기인 [1]~[10]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[14]화합물이 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((7－(2－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－이소펜틸－1H－인돌－5－일아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((7－(4－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산, 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르본산, 5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드, 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[14＇]화합물이, 5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(3－시아노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(3－클로로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－페닐에틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－에틸부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3,4－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2,5－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 및 5－시클로프로필－2－((1－(2,3－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[15][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약용 조성물.
[16][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 케라티노사이트 증식 억제제.
[17][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 처치제.
[18][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 TNFα 산생저해제.
[19][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 TNFα의 과잉산생이 관여하는 질환의 처치제.
[20][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약.
[21][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상으로 투여하는 공정을 포함하는 케라티노사이트 증식 억제 방법.
[22][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상으로 투여하는 공정을 포함하는 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 처치 방법.
[23][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상으로 투여하는 공정을 포함하는 TNFα 산생 저해 방법.
[24][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 대상으로 투여하는 공정을 포함하는 TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 처치 방법.
[25]케라티노사이트 증식 억제 방법에서 사용하기 위한 [1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[26]케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 처치 방법에서 사용하기 위한 [1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[27]TNFα 산생 저해 방법에서 사용하기 위한 [1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[28]TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 처치 방법에서 사용하기 위한 [1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염.
[29][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의, 케라티노사이트 증식 억제제의 제조에 있어서의 사용.
[30][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의, 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 처치를 위한 의약의 제조에 있어서의 사용.
[31][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의, TNFα 산생 저해제의 제조에 있어서의 사용.
[32][1]~[14]중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염의, TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 처치를 위한 의약의 제조에 있어서의 사용.
본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 뛰어난 케라티노사이트의 증식 억제 효과를 가지고, 안전성 및 동태가 뛰어난 점에서, 피부암, 건선, 면역성·알레르기성 피부질환 및 만성 창상 등의 피부질환 등의 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다.
또한, 본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 뛰어난 TNFα 산생 억제 효과도 가지기 때문에, TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다.
이하, 본 발명에 대해 상술한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 거절하지 않는 이상 각 용어는 이하의 의미를 가진다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
C1 －3 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필또는 이소프로필기를 의미한다.
C1 －4 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec－부틸, 이소부틸또는 tert－부틸기를 의미한다.
C1 －6 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec－부틸, 이소부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 －6 알킬기를 의미한다.
C1 －12 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec－부틸, 이소부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 －12 알킬기를 의미한다.
C3 －6 알킬기란, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec－부틸, 이소부틸, tert－부틸, 펜틸, 이소펜틸및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3 －6 알킬기를 의미한다.
C2 －6 알케닐기란, 비닐, 아릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3－부타디에닐, 펜테닐 및 헥세닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 －6 알케닐기를 의미한다.
C3 －6 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸또는 시클로헥실기를 의미한다.
C3 －8 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸및 시클로헥실기 등의 C3 －8 시클로알킬기를 의미한다.
C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기란, 시클로프로필메틸, 2－(시클로프로필)에틸, 시클로부틸메틸, 2－(시클로부틸)에틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기 등의 C3－8 시클로알킬 C1 －6 알킬기를 의미한다.
C4 －8 시클로알케닐기란, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥산디에닐기 등의 C4 －8 시클로알케닐기를 의미한다.
2환식 축합 탄화수소환기란, 펜타레닐, 인다닐, 인데닐 및 나프틸기 등의 일부분이 수소화되어도 좋은 2환의 축합 탄화수소환을 의미한다.
3환식 축합 탄화수소환기란, 비페닐렌일, 아세나프텐일, 아세나프틸레닐, 플루오렌일, 페날레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐기 등의 일부분이 수소화 되어도 좋은 3환의 축합 탄화수소환을 의미한다.
아릴기란, 페닐기, 2환식 축합 탄화수소환기 또는 3환식 축합 탄화수소환기를 의미한다.
아르C1 －6 알킬기란, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸기 등의 아릴 C1 －6 알킬기를 의미한다.
C1 －3 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기를 의미한다.
C1 －6 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec－부톡시, tert－부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 －6 알킬옥시기를 의미한다.
C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기란, 메톡시메틸 및 1－에톡시에틸기 등의 C1 －6 알킬 옥시 C1 －6 알킬기를 의미한다.
아르C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기란, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸기 등의 아르C1－6 알킬옥시 C1 －6 알킬기를 의미한다.
아릴옥시기란, 페녹시 및 나프틸옥시기 등의 아릴옥시기를 의미한다.
C1 －3 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필티오기를 의미한다.
C1 －6 알킬티오기란, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오기 등의 C1 －6 알킬티오기를 의미한다.
아릴티오기란, 페닐티오 및 나프틸티오기 등의 아릴티오기를 의미한다.
C1 －6 알킬설포닐기란, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐기 등의 C1 －6 알킬설포닐기를 의미한다.
아릴설포닐기란, 벤젠설포닐, p－톨루엔설포닐 및 나프탈렌설포닐기 등의 아릴설포닐기를 의미한다.
C1 －3 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노기를 의미한다.
C1 －6 알킬아미노기란, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec－부틸아미노, tert－부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 －6 알킬아미노기를 의미한다.
디(C1－3 알킬)아미노기란, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디(C1－3 알킬)아미노기를 의미한다.
디(C1－6 알킬)아미노기란, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert－부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디(C1－6 알킬)아미노기를 의미한다.
C2 －12 알카노일기란, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 －12 알카노일기를 의미한다.
아로일기란, 벤조일 또는 나프토일기를 의미한다.
복소환 카르보닐기란, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 또는 푸로일기를 의미한다.
(α－치환)아미노아세틸기란, 아미노산(글리신, 알라닌, 바린, 로이신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리진, 히스티딘, 히드록시 리진, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 프롤린 및 히드록시 프롤린 등의 아미노산을 들 수 있다.)로부터 유도되는 N말단이 보호되어도 좋은 (α－치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실기란, 포르밀기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기, C2 －12 알카노일기, 아로일기, 복소환 카르보닐기 또는 (α－치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실 C1 －6 알킬기란, 아세틸메틸, 벤조일메틸또는 1－벤조일에틸기 등을 의미한다.
아실옥시 C1 －6 알킬기란, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸또는 1－(벤조일옥시)에틸기 등을 의미한다.
C1 －6 알콕시카르보닐기란, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert－부톡시카르보닐 및 1,1－디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 －6 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아르C1 －6 알콕시카르보닐기란, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아릴 C1 －6 알콕시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란, 페닐옥시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐기 등의 아릴옥시카르보닐기를 의미한다.
단환의 함질소 복소환기란, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤린일, 피롤일, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸린일, 피라졸일, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딘일, 호모피페라지닐, 트리아졸일 및 테트라졸일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환기란, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐 또는 피라닐기를 의미한다.
단환의 함유황 복소환기란, 티에닐기를 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환기란, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴린일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함한 단환의 함질소·산소 복소환기를 의미한다.
단환의 함질소·유황 복소환기란, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 티오모폴린일, 1－옥시드티오모폴린일 및 1,1－디옥시도티오모폴린일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 유황 원자만을 포함한 단환의 함질소·유황 복소환기를 의미한다.
단환의 복소환기란, 단환의 함질소 복소환기, 단환의 함산소 복소환기, 단환의 함유황 복소환기, 단환의 함질소·산소 복소환기 또는 단환의 함질소·유황 복소환기를 의미한다.
2환식 함질소 복소환기란, 인돌리닐, 인돌일, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 피롤로피리디닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴나졸린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 디히드로퀴녹살린일, 퀴녹살린일, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐 및 퀴누클리딘일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자만을 포함하는 2환식 함질소 복소환기를 의미한다.
2환식 함산소 복소환기란, 2,3－디히드로벤조퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 1,3－벤조디옥솔일, 1,3－벤조디옥사닐 및 1,4－벤조디옥사닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 산소 원자만을 포함하는 2환식 함산소 복소환기를 의미한다.
2환식 함유황 복소환기란, 2,3－디히드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 유황 원자만을 포함하는 2환식 함유황 복소환기를 의미한다.
2환식 함질소 산소 복소환기란, 디히드로벤조옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴린일, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜 및 디히드로피리드옥사진일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2환식 함질소 산소 복소환기를 의미한다.
2환식 함질소 유황 복소환기란, 디히드로벤조티아졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일 및 벤조티아디아졸일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 유황 원자를 포함하는 2환식 함질소 유황 복소환기를 의미한다.
2환식 복소환기란, 2환식 함질소 복소환기, 2환식 함산소 복소환기, 2환식 함유황 복소환기, 2환식 함질소 산소 복소환기 또는 2환식 함질소 유황 복소환기를 의미한다.
3환식 함질소 복소환기란, 테트라히드로카르바졸릴, 카르바졸릴, 아크리딘일 및 페난트리딘일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자를 포함하는 3환식 함질소 복소환기를 의미한다.
3환식 함산소 복소환기란, 크산텐일기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 산소 원자를 포함하는 3환식 함산소 복소환기를 의미한다.
3환식 함유황 복소환기란, 티안트레닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 유황 원자를 포함하는 3환식 함유황 복소환기를 의미한다.
3환식 함질소 산소 복소환기란, 페녹사지닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 산소 원자를 포함하는 3환식 함질소 산소 복소환기를 의미한다.
3환식 함질소 유황 복소환기란, 페노티아지닐기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 유황 원자를 포함하는 3환식 함질소 유황 복소환기를 의미한다.
3환식 복소환기란, 3환식 함질소 복소환기, 3환식 함산소 복소환기, 3환식 함유황 복소환기, 3환식 함질소 산소 복소환기 또는 3환식 함질소 유황 복소환기를 의미한다.
복소환기란, 단환의 복소환기, 2환식 복소환기 또는 3환식 복소환기를 의미한다.
복소환 C1 －6 알킬기란, 아제티디닐메틸, 아제티디닐에틸, 피롤리딘일메틸, 피롤리딘일에틸, 피페리딜메틸, 피페리딜에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피페라지닐메틸 및 피페라지닐에틸기 등의 단환의 함질소 복소환 C1 －6 알킬기；테트라히드로퓨라닐메틸, 테트라히드로피란일메틸 등의 단환의 함산소 복소환 C1 －6 알킬기；티에닐메틸기 등의 단환의 함유황 복소환 C1 －6 알킬기；옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이소옥사졸릴메틸, 이소옥사졸릴에틸, 모르폴린일메틸 및 모르폴린일에틸기 등의 단환의 함질소 산소 복소환 C1 －6 알킬기；티아졸일메틸, 티아졸일에틸, 이소티아졸일메틸 및 이소티아졸일에틸기 등의 단환의 함질소 유황 복소환 C1 －6 알킬기；인돌일메틸, 인돌일에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤즈이미다졸릴에틸, 퀴놀릴메틸 및 퀴놀릴에틸기 등의 2환식 함질소 복소환 C1 －6 알킬기；벤조퓨라닐메틸, 이소벤조퓨라닐메틸 및 크로마닐메틸기 등의 2환식 함산소 복소환 C1－6 알킬기；벤조티에닐메틸기 등의 2환식 함유황 복소환 C1 －6 알킬기；벤조옥사졸릴메틸 및 벤조이소옥사졸릴메틸기 등의 2환식 함질소 산소 복소환 C1 －6 알킬기；벤조티아졸일메틸 및 벤조이소티아졸일메틸기 등의 2환식 함질소 유황 복소환 C1 －6 알킬기；카르바졸릴메틸기 등의 3환식 함질소 복소환 C1 －6 알킬기；크산텐일메틸기 등의 3환식 함산소 복소환 C1 －6 알킬기 및 티안트레닐메틸기 등의 3환식 함유황 복소환 C1－6 알킬기를 의미한다.
실릴기란, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴기 또는 tert－부틸디메틸실릴기 등을 의미한다.
아미노 보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함해, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제696~926페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 아르C1 －6 알킬기, C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아실기, C1 －6 알콕시카르보닐기, 아르C1 －6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1 －6 알킬설포닐기, 아릴설포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
이미노 보호기로서는, 통상의 이미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)제4판, 제696~926페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 아르C1 －6 알킬기, C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아실기, C1 －6 알콕시카르보닐기, 아르C1 －6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1 －6 알킬설포닐기, 아릴설포닐기 또는 실릴기를 들 수 있다.
히드록실 보호기로서는, 통상의 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제16~366페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, C1 －6 알킬기, C2 －6 알케닐기, 아르C1 －6 알킬기, C1－6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아르C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아실기, C1 －6 알콕시카르보닐기, 아르C1 －6 알콕시카르보닐기, C1 －6 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 실릴기, 테트라히드로퓨라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
카르복실 보호기로서는, 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제533~646페이지, 2007년, 존 윌리 앤드 선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, C1 －6 알킬기, C2 －6 알케닐기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기, C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아르C1 －6 알콕시 C1 －6 알킬기, 아실 C1 －6 알킬기, 아실 옥시 C1 －6 알킬기 또는 실릴기를 들 수 있다.
이탈기로서는, 할로겐 원자, C1 －6 알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 들 수 있다. C1 －6 알킬설포닐옥시기 및 아릴설포닐옥시기는 치환되어도 좋다.
지방족 탄화수소류로서는, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산을 들 수 있다.
할로겐화 탄화수소류로서는, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄을 들 수 있다.
알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2－프로판올, 부탄올 또는 2－메틸－2－프로판올을 들 수 있다.
글리콜류로서는, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜을 들 수 있다.
에테르류로서는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 아니솔, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜 디에틸에테르를 들 수 있다.
케톤류로서는, 아세톤, 2－부타논 또는 4－메틸－2－펜타논을 들 수 있다.
에스테르류로서는, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필 또는 초산부틸을 들 수 있다.
아미드류로서는, N,N－디메틸포름아미드, N,N－디메틸아세트아미드 또는 1－메틸－2－피롤리돈을 들 수 있다.
니트릴류로서는, 아세트니트릴 또는 프로피오니트릴을 들 수 있다.
술폭시드류로서는, 디메틸술폭시드를 들 수 있다.
방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 들 수 있다.
무포름산으로서는, 염산, 초산, 인산, 황산, 붕산 및 불화수소산 등을 들 수 있다.
유포름산으로서는, 포름산, 초산, 트리플루오로초산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 주석산, 말레산, 구연산, 호박산, 사과산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p－톨루엔 설폰산 등을 들 수 있다.
산이란, 무포름산 또는 유포름산을 의미한다.
무기 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 제삼인산칼륨, tert－부톡시칼륨 또는 수소화나트륨 등을 들 수 있다.
유기 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4－디메틸아미노피리딘 또는 N－메틸모르폴린 등을 들 수 있다.
염기란, 무기 염기 또는 유기 염기를 의미한다.
팔라듐 촉매로서는, 팔라듐－탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐；염화팔라듐 등의 무기 팔라듐염；초산팔라듐 등의 유기 팔라듐염；테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 1,1＇－비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)디클로라이드, (E)－디(μ－아세테이트)비스(o－(디－o－톨릴포스피노)벤질)디팔라듐(II) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 유기 팔라듐 착체 및 폴리머 담지 비스(아세테이트)트리페닐포스핀 팔라듐(II) 및 폴리머 담지디(아세테이트)디시클로헥실페닐 포스핀 팔라듐(II) 등의 폴리머 담지 유기 팔라듐 착체 등을 들 수 있다.
동촉매로서는, 브롬화구리(I), 요오드화구리(I) 및 초산구리(II) 등을 들 수 있다.
금속 촉매로서는, 팔라듐－탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐；산화 팔라듐 및 수산화팔라듐 등의 팔라듐염；레이니니켈 등의 니켈 금속 및 산화 백금 등의 백금염을 들 수 있다.
리간드로서는, 트리메틸포스핀 및 트리－tert－부틸포스핀 등의 트리알킬 포스핀류；부틸비스(1－아다만틸)포스핀 등의 알킬 비스 시클로알킬 포스핀류；트리시클로헥실포스핀 등의 트리시클로알킬 포스핀류；트리페닐포스핀 및 트리톨릴 포스핀 등의 트리아릴 포스핀류；트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 및 트리부틸포스파이트 등의 트리알킬포스파이트류；트리시클로헥실포스파이트 등의 트리시클로알킬포스파이트류；트리페닐포스파이트 등의 트리아릴포스파이트류；1,3－비스(2,4,6－트리메틸페닐)이미다졸리움 클로라이드 등의 이미다졸리움염；아세틸아세톤 및 옥타플루오로아세틸아세톤 등의 디케톤류；트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리이소프로필아민 등의 아민류；1,1＇－비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2＇－비스(디페닐포스피노)－1,1＇－비나프틸, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,6＇－디메톡시비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 및 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐을 들 수 있다.
축합제로서는, BOP(1H－1,2,3－벤조트리아졸－1－일옥시(트리(디메틸아미노))포스포늄헥사플루오로포스페이트), WSC(1－에틸－3－(3－디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), DCC(N,N－디시클로헥실카르보디이미드), HATU(O－(7－아자벤조트리아졸－1－일)－1,1,3,3－테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 CDI(1,1＇－카르보닐디이미다졸) 등을 들 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 페놀성 히드록실기 혹은 카르복실기 등의 산성기에서의 염을 들 수가 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염；포름산, 초산, 구연산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 트리클로로 초산 및 트리플루오로 초산 등의 유기 카르본산과의 염；및 메탄 설폰산, 벤젠 설폰산, p－톨루엔 설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌 설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염；칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염；암모늄염；및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N－디메틸아닐린, N－메틸피페리딘, N－메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질 아민, N－벤질－β－페네틸아민, 1－에페나민 및 N,N＇－디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환으로는, 예를 들면, 피부암, 건선, 면역성·알레르기성 피부질환 및 만성 창상 등의 피부질환을 들 수 있고, 피부암 또는 건선이 바람직하며, 건선이 보다 바람직하다.
TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환으로서는, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 전신 홍반성 루프스, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 경직성 척추염, 알레르기 질환, 동맥 경화, 인슐린 저항성 당뇨병, 이식편대숙주병, 바이러스 간염 또는 HIV 감염 등의 감염증 등을 들 수 있고, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 다발성 경화증이 바람직하며, 건선이 보다 바람직하다.
세포 증식이 관여하는 질환으로는, 예를 들면, 암, 죽상동맥경화증, 혈관재협착, 혈관 신생, 당뇨병성 망막증, 건선 및 자궁 내막증을 들 수 있고, 암 및 건선이 바람직하며, 건선이 보다 바람직하다.
본 명세서에서 의약이라고 할 때는, 사람에 대한 의약과 비사람용 동물에 대한 의약(동물 의약)을 포함한다. 처치는, 예방 또는 치료를 포함한다. 예방은, 발병의 저해, 발병 리스크의 저감, 발병의 지연을 포함한다. 치료는, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제(유지 또는 지연)를 포함한다. 처치의 대상은, 그 처치를 필요로 하는 사람 또는 비사람 동물을 포함한다. 본 발명에서 말하는 「의약」, 「제」 또는 「의약 조성물」은 유효 성분인 본 발명의 화합물 또는 그 염 이외에, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적당히 혼합한 조성물로 할 수가 있다. 「의약」, 「제」 또는 「의약 조성물」은, 다른 유효 성분을 포함하고 있어도 좋고, 또한, 다른 유효 성분을 포함한 의약과 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 이하의 화합물이 바람직하다.
R1이 염소 원자, 브롬 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3－8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환기인 것이 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자, C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 메틸설포닐기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기, C1 －6 알킬티오기 또는 복소환기인 것이 보다 바람직하고, 염소 원자 또는 C3 －8 시클로알킬기인 것이 보다 바람직하다.
R1의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, C1 －6 알콕시기, 아릴옥시기, C1－6 알킬티오기, 아릴티오기, C1 －6 알킬아미노기, 디(C1－6 알킬)아미노기 및 복소환기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R1의 C1 －6 알킬기로는 C1 －4 알킬기가 바람직하고, 메틸, 에틸 또는 이소프로필기가 보다 바람직하다.
R1의 C3 －8 시클로알킬기로는 C3 －6 시클로알킬기가 바람직하고, 시클로프로필기가 보다 바람직하다.
R1의 아릴기로는 페닐기가 바람직하다.
R1의 C1 －6 알콕시기로는 C1 －3 알콕시기가 바람직하고, 메톡시기가 보다 바람직하다.
R1의 아릴옥시기로는 페닐옥시기가 바람직하다.
R1의 C1 －6 알킬티오기로는 C1 －3 알킬티오기가 바람직하고, 메틸티오기가 보다 바람직하다.
R1의 아릴티오기로는 페닐티오기가 바람직하다.
R1의 C1 －6 알킬아미노기로는 C1 －3 알킬아미노기가 바람직하고, 메틸아미노기가 보다 바람직하다.
R1의 디(C1－6 알킬)아미노기로는 디(C1－3 알킬)아미노기가 바람직하고, 디메틸아미노기가 보다 바람직하다.
R1의 복소환기로는 단환의 복소환기가 바람직하고, 단환의 함질소 복소환기가 보다 바람직하다.
R2가 －COOR5인 것이 바람직하다.
R5가 수소 원자인 것이 바람직하다.
R6이 수소 원자인 것이 바람직하다.
R7이 치환되어도 좋은 C1 －3 알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －6 시클로알킬기인 것이 바람직하고, 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 －3 알킬기 또는 C3 －6 시클로알킬기인 것이 보다 바람직하고, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필기인 것이 보다 바람직하다.
R7의 C1 －6 알킬기 및 C3 －8 시클로알킬기의 치환기로는 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종인 기를 들 수 있다.
R3이 수소 원자인 것이 바람직하다.
R4가 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기 또는 치환되어도 좋은 2환식 복소환기인 것이 바람직하다.
다만, R4가 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기의 경우, G3은 질소 원자이다.
또한, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이고, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이며, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(2－1)~(2－4)
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, X1aa, X1ba, X1ca, X1da, X1e, X2, X3, X4, X5, X6 및 R8a는 상기와 같다.)이다.
R4가 치환되어도 좋은 2환식 복소환기인 것이 보다 바람직하고, 일반식(3－1)~(3－3)
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, X1a, X1b, X1c, X1d, X2, X3, X4a, X5, X6 및 R8은 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 더욱 바람직하며, 일반식(4－1) 또는 (4－2)
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, X2, X6a, R8, R9 및 R11은 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 더욱 바람직하다.
X1a, X1b, X1c 및 X1d가 CR9인 것이 바람직하다.
R9가 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하고, 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3－8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 보다 바람직하며, 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 더욱 바람직하다.
R9의 C1 －6 알킬기, C2 －6 알케닐기, C3 －8 시클로알킬기, C4 －8 시클로알케닐기, C3－8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 및 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R4가 일반식(3－1)로 나타내는 기인 경우, X1a, X1b 및 X1c가 CH이고, X1d가 CR9인 것이 바람직하다.
R4가 일반식(3－1)로 나타내는 기인 경우, X2가 CR10인 것이 바람직하다.
R10이 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기인 것이 바람직하고, 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R10의 카르바모일기, C1 －6 알킬기 및 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R4가 일반식(3－1)로 나타내는 기인 경우, X3이 CR11인 것이 바람직하다.
R11이 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하고, 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R11의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기 및 아실기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R4가 일반식(3－2)로 나타내는 기인 경우, X1a, X1b, X1c 및 X1d가 CH인 것이 바람직하다.
R4가 일반식(3－2)로 나타내는 기인 경우, X4a가 CH2인 것이 바람직하다.
R4가 일반식(3－3)으로 나타내는 기인 경우, X1a, X1b, X1c 및 X1d가 CH인 것이 바람직하다.
R4가 일반식(3－3)으로 나타내는 기인 경우, X5가 C=O인 것이 바람직하다.
R4가 일반식(3－3)으로 나타내는 기인 경우, X6이 CH2, C=O, 산소 원자, 유황 원자 또는 NR12인 것이 바람직하다.
R12가, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기인 것이 바람직하다.
R12의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기 및 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R8 ＇가 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8 ＇의 C1 －12 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기, 아실기, 복소환기 및 복소환 C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R8이 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기, 아실기, 복소환기 및 복소환 C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R11이 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하다.
R11의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기 및 아실기의 치환기로서는 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
G1 및 G2가 CH이고, G3이 질소 원자이며, R4가 일반식(5－1)
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, R8b, R9, R10 및 R11은 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 더욱 바람직하다.
R8b가 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8b의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 아릴기 및 아르C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R9 ＇가 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하다.
R9 ＇의 C1 －6 알킬기, C2 －6 알케닐기, C3 －8 시클로알킬기, C4 －8 시클로알케닐기, C3－8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 아릴기 및 복소환기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R9가 수소 원자, 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하고, 수소 원자 또는 치환되어도 아릴기인 것이 보다 바람직하다.
R9의 C1 －6 알킬기, C2 －6 알케닐기, C3 －8 시클로알킬기, C4 －8 시클로알케닐기, C3－8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 및 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R10이 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기인 것이 바람직하고, 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
R10의 카르바모일기, C1 －6 알킬기 및 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R11이 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하다.
R11의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 아르C1 －6 알킬기 및 아실기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
G1 및 G2가 CH이고, G3이 질소 원자이며, R4가 일반식(5－1a)
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, R8b는 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 특히 바람직하다.
R8b가 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8b의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 아릴기 및 아르C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
G1 및 G2가 CH이고, G3이 질소 원자이며, R4가 일반식(5－1b)
[화학식 18]
Figure pct00018
(식 중, R8c 및 R9b는 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 특히 바람직하다.
R8c가 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8c의 C1 －3 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R9b가 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기가 바람직하다.
R9b의 C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 및 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
G1 및 G2가 CH이고, G3이 질소 원자이며, R4가 일반식(5－1c)
[화학식 19]
Figure pct00019
(식 중, R8c 및 R11a는 상기와 같다.)로 나타내는 기인 것이 특히 바람직하다.
R8c가 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기인 것이 바람직하다.
R8c의 C1 －6 알킬기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
R11a가 치환되어도 좋은 아릴기인 것이 바람직하다.
R11a의 아릴기의 치환기로서는, 치환기군 α로부터 선택되는 적어도 1종의 기를 들 수 있다.
본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((7－(2－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－이소펜틸－1H－인돌－5－일아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((7－(4－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산, 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르본산, 5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드, 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필 니코틴산으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 그 염인 것이 가장 바람직하다.
　또한, 다른 형태로서 본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(3－시아노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(3－클로로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－페닐에틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－에틸부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3,4－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2,5－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 및 5－시클로프로필－2－((1－(2,3－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 또는 그 염인 것이 바람직하다.
치환기군 α：할로겐 원자, 보호되어도 좋은 히드록실기, 보호되어도 좋은 카르복실기, 보호되어도 좋은 아미노기, 니트로기, 시아노기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C1 －6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 알콕시카르보닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬아미노기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 디(C1－6 알킬)아미노기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬설포닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 β로부터 선택되는 적어도 1종의 기로 치환되어도 좋은 복소환기, 옥소기.
치환기군 β：할로겐 원자, 보호되어도 좋은 수산기, 보호되어도 좋은 카르복실기, 보호되어도 좋은 아미노기, 카르바모일기, 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1－6 알킬기, 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C1 －6 알콕시기, C1 －6 알킬아미노기, 디(C1－6 알킬)아미노기, 복소환기, 옥소기.
본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 피부암 및 건선의 예방 또는 치료 등의 처치에 사용하는 것이 바람직하고, 건선의 예방 또는 치료 등의 처치로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은, 그 이성체들을 포함한다. 또한, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재하는 경우, 본 발명은, 그러한 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정을 포함한다.
다음으로, 본 발명 화합물의 제조법에 대해서 설명한다.
본 발명의 화합물은, 자체 공지의 방법을 결합하여 제조되지만, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조법에 따라 제조할 수 있다.
[제조법 1]
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, L1은 이탈기를；G1, G2, G3, R1, R2, R3 및 R4는, 상기와 같다.)
일반식[A]의 화합물로서, 예를 들면, 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트, 메틸2－브로모－5－(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 등이 알려져 있다.
일반식[B]의 화합물로서 예를 들면, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 및 1－벤질－1H－인다졸－5－아민 등이 알려져 있다.
일반식[C]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[B]의 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이것들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류, 에스테르류 및 방향족 탄화수소류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하며, 1~2배몰이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 팔라듐 촉매로서는, 초산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있고, 이들은 결합해서 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 리간드로서는, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리－tert－부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2,2＇－비스(디페닐포스피노)－1,1＇－비나프틸, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,6＇－디메톡시비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 및 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.4배몰이 보다 바람직하다.
일반식[B]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~50배몰이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤)분위기하에, 40~170℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로 웨이브 조사하에서 실시해도 좋다.
[제조법 2]
[화학식 21]
Figure pct00021
(식 중, L2는 이탈기를；G1, G2, G3, R1, R2, R3 및 R4는, 상기와 같다.)
일반식[D]의 화합물로서, 예를 들면, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 및 메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 등이 알려져 있다.
일반식[E]의 화합물로서 예를 들면, 1－벤질－5－브로모－1H－인돌 및 1－벤질－4－브로모－1H－인돌 등이 알려져 있다.
일반식[C]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[D]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[E]의 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은, 제조법[1]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법 3]
[화학식 22]
Figure pct00022
(식 중, L3은 이탈기를；R2a는 －COOR5a(R5a는 카르복실 보호기이다.) 또는 －C(O)N(R6a)SO2R7(R6a는 이미노 보호기이고；R7은 상기와 같다.)를；G1, G2, G3, R1, R3, R8, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[G]의 화합물로서 예를 들면, 브롬화벤질, 1－브로모부탄 및 1－(브로모메틸)－3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤젠 등이 알려져 있다.
일반식[H]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염을 일반식[G]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서 이용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 칼륨 tert－부톡시드 등의 무기 염기 및 1,8－디아자비시클로(5,4,0)운데카－7－엔 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~5배몰이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
R8이 치환되어도 좋은 아실기인 경우, 첨가제의 존재하에서, 반응을 실시해도 좋다.
이 반응에서 사용되는 첨가제로서는, 4－(디메틸아미노)피리딘 등을 들 수 있다.
첨가제의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.01~1배몰이 바람직하고, 0.1~0.5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 이용되는 일반식[G]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~5배몰이 바람직하고, 1~1.5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 통상 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 10분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법 4]
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, G1, G2, G3, L3, R1, R2a, R3, R8, X1a, X1b, X1c, X1d 및 X1e는 상기와 같다.)
일반식[J]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식[I]의 화합물 또는 그 염을 일반식[G]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[3]에 준하여 실시하면 좋다.
[제조법 5]
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, G1, G2, G3, L3, R1, R2a, R3, R8, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[H]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매 또는 동촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[G]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜서 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류, 에스테르류, 방향족 탄화수소류 및 아미드류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하며, 1~1.5배몰이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 팔라듐 촉매로서는, 초산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.2배몰이 보다 바람직하다.
팔라듐 촉매를 사용하는 경우, 이 반응에서 사용되는 바람직한 리간드로서는, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 및 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.4배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 동촉매로서는, 동분 및 요오드화구리 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
동촉매의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.01~0.5배몰이 보다 바람직하다.
동촉매를 사용하는 경우, 이 반응에서 사용되는 바람직한 리간드로서는, 1, 10－페난트롤린, 트랜스－1,2－시클로헥산디아민 및 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.4배몰이 보다 바람직하다.
일반식[G]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[F]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~50배몰이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기하에, 40~170℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로 웨이브 조사하에서 실시해도 좋다.
[제조법 6]
[화학식 25]
Figure pct00025
(식 중, G1, G2, G3, R1, R3, R4 및 R5a는 상기와 같다.)
일반식[L]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염을 탈보호함으로써 제조할 수가 있다.
이 반응은, 예를 들면, W. 그린(W.Greene) 등, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉(organic)·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis) 제4판, 제533~646페이지, 2007년, 존·윌리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재되어 있던 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
탈보호 반응으로서는, 예를 들면, 산 또는 염기를 이용하는 가수분해 반응, 염을 이용한 탈알킬화 반응 및 금속 촉매 수소 첨가 반응을 포함하는 환원적 탈알킬화 반응 등을 들 수 있다.
이들 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
산을 이용하는 가수분해 반응에서 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 포름산, 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오로 초산, 염화 알루미늄 및 요우드화 트리메틸실란 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100000배몰이 바람직하고, 1~1000배몰이 보다 바람직하다.
염기를 이용하는 가수분해 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등의 무기 염기；나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert－부톡시드 등의 유기 염기；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 탄산염 및 불화 테트라 부틸암모늄 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~1000배몰이 바람직하고, 1~50배몰이 보다 바람직하다.
염을 이용한 탈알킬화 반응에서 사용되는 염으로서는, 예를 들면, 요오드화 리튬 및 염화나트륨 등을 들 수 있다.
염의 사용량은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배몰이 바람직하고, 1~10배몰이 보다 바람직하다.
금속 촉매 수소 첨가 반응을 포함한 환원적 탈알킬화 반응에서 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐－탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐；산화 팔라듐 및 수산화 팔라듐 등의 팔라듐염；레이니니켈 등의 니켈 금속 및 산화 백금 등의 백금염 등을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.001~5배량(W/W)이 바람직하고, 0.01~1배량(W/W)이 보다 바람직하다.
환원제로서는, 예를 들면, 수소；포름산；포름산나트륨, 포름산암모늄 및 포름산트리에틸암모늄 등의 포름산염；시클로헥센 및 시클로헥사지엔 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 일반식[K]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 2~100배몰이 바람직하고, 2~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 1분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법 7]
[화학식 26]
Figure pct00026
(식 중, G1, G2, G3, R1, R3, R4 및 L1은 상기와 같다.)
일반식[M]의 화합물로서 예를 들면, 5－브로모－2－클로로니코틴산 등이 알려져 있다.
일반식[B]의 화합물로서 예를 들면, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 등이 알려져 있다.
일반식[L]의 화합물 또는 그 염은, 산 또는 염기의 존재하, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염을 일반식[B]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 물 및 초산 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8－디아자비시클로(5,4,0)운데카－7－엔 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~20배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 이용되는 산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 브롬화수소산, 초산 및 p－톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100000배몰이 바람직하고, 1~1000배몰이 보다 바람직하다.
산의 사용량은, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~20배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 이용되는 일반식[B]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[M]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~20배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 통상 0~200℃, 바람직하게는 100~170℃에서 10분~24시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로 웨이브 조사하에서 실시해도 좋다.
[제조법 8]
[화학식 27]
Figure pct00027
(식 중, G1, G2, G3, R1, R3, R4, R6 및 R7은 상기와 같다.)
일반식[N]의 화합물로서 예를 들면, 메탄술폰아미드 등이 알려져 있다.
일반식[O]의 화합물 또는 그 염은, 축합제의 존재하, 염기의 존재하, 일반식[L]의 화합물 또는 그 염을 일반식[N]의 화합물과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류 및 아미드류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[L]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는, 예를 들면, N,N＇－디시클로헥실카르보디이미드 및 N－에틸－N＇－(3－디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류；카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류；디페닐포스포릴아자이드 등의 산아자이드류；디에틸포스포릴시안화물 등의 시안화물류；2－에톡시－1－에톡시카르보닐－1,2－디히드로퀴놀린；O－벤조트리아졸－1－일－1,1,3,3－테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트；및 O－(7－아자벤조트리아졸－1－일)－1,1,3,3－테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8－디아자비시클로(5,4,0)운데카－7－엔 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[L]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~20배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
축합제 및 염기의 사용량은, 일반식[L]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1배몰 이상이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 －20~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법 9]
[화학식 28]
Figure pct00028
(식 중, R8e는 수소 원자 또는 이미노 보호기를；G1, G2, G3, L1, R1, R2, R3, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[Q]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[P]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[1]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법 10]
[화학식 29]
Figure pct00029
(식 중, R8d는 이미노 보호기를；G1, G2, G3, R1, R2, R3, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[F]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[R]의 화합물 또는 그 염을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, M. 웃츠(M.Wuts), W. 그린(W.Greene), 「프로텍티브·그룹스·인·오가닉(organic)·신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)」, 제4판, 존·윌리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.), 2006년, p.696~926 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
이렇게 해서 얻어진 일반식[C],[F],[H],[J],[L],[O] 및 [Q]의 화합물 또는 그들의 염은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 의해, 또는 그들 반응을 적당히 결합함으로써, 다른 일반식[1]의 화합물 또는 그 염에 유도할 수가 있다.
또한, 상기 제조법에서의 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있고, 또한, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수 있다.
그 다음, 본 발명 화합물의 제조 원료인 화합물의 제조법에 대해 설명한다.
[제조법A]
[화학식 30]
Figure pct00030
(식 중, L4는 이탈기를；Ra는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기를；G1, G2, G3, L1, R1 및 R2는 상기와 같다.)
일반식[S]의 화합물로서 예를 들면, 메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 등이 알려져 있다.
일반식[T1]의 화합물로서 예를 들면, 시클로프로필붕산 등을 들 수 있다.
일반식[T2]의 화합물로서 예를 들면, 칼륨 시클로부틸트리플루오로보레이트 등을 들 수 있다.
일반식[A]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[T]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에 대해서 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하며, 1~1.5배몰이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 팔라듐 촉매로서는, 초산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 리간드로서는, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리－tert－부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2,2＇－비스(디페닐포스피노)－1,1＇－비나프틸, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,6＇－디메톡시비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 및 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.4배몰이 보다 바람직하다.
일반식[T]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[S]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~50배몰이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기하에, 40~170℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로 웨이브 조사하에서 실시해도 좋다.
[제조법B]
[화학식 31]
Figure pct00031
(식 중, R1a는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알케닐기를；Rb는 할로겐 원자 또는 보호되어도 좋은 아미노기를；Rc는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기를；G1, G2, G3, L4 및 R2는 상기와 같다.)
(B－1)
일반식[U]의 화합물로서 예를 들면, 메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 등이 알려져 있다.
일반식[V]의 화합물로서 예를 들면, 시클로펜텐 및 시클로헥센 등이 알려져 있다.
일반식[W]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[V]의 화합물을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류, 방향족 탄화수소류 및 아미드류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하며, 1~1.5배몰이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 팔라듐 촉매로서는, 초산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
팔라듐 촉매의 사용량은, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 리간드로서는, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리－tert－부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 2,2＇－비스(디페닐포스피노)－1,1＇－비나프틸, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,6＇－디메톡시비페닐, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐, 2－(디－tert－부틸포스피노)비페닐, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 및 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐 등을 들 수 있고, 이들은 결합하여 사용해도 좋다.
리간드의 사용량은, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.00001~1배몰이 바람직하고, 0.001~0.4배몰이 보다 바람직하다.
일반식[V]의 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식[U]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~50배몰이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은, 바람직하게는, 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기하에, 40~170℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
이 반응은 마이크로 웨이브 조사하에서 실시해도 좋다.
(B－2)
일반식[X]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[W]의 화합물을 환원하여 제조할 수가 있다.
환원 반응으로서는, 예를 들면, 금속 촉매를 이용하는 접촉 수소 첨가 반응을 들 수 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류, 에스테르류, 알코올류 및 아미드류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[W]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 금속 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐－탄소 및 팔라듐흑 등의 금속 팔라듐；산화 팔라듐 및 수산화 팔라듐 등의 팔라듐염；레이니니켈 등의 니켈 금속 및 산화 백금 등의 백금염 등을 들 수 있다.
금속 촉매의 사용량은, 일반식[W]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.001~5배량(W/W)이 바람직하고, 0.01~1배량(W/W)이 보다 바람직하다.
환원제로서는, 예를 들면, 수소；포름산；포름산나트륨, 포름산암모늄 및 포름산트리에틸암모늄 등의 포름산염；시클로헥센 및 시클로헥사지엔 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 일반식[W]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 2~100배몰이 바람직하고, 2~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 1분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법C]
[화학식 32]
Figure pct00032
(식 중, Rd는 할로겐 원자, 니트로기 또는 보호되어도 좋은 아미노기를；L3, R8, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[Z]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식[Y]의 화합물 또는 그 염을 일반식[G]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[3]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법D]
[화학식 33]
Figure pct00033
(식 중, R8, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[b]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[a]의 화합물 또는 그 염을 환원하여 제조할 수 있다.
이 반응은, 리처드 C. 라록크(Richard C. Larock) 등, 콤프리헨시브·오가닉(organic)·트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformations), 제2판, 제823~827페이지, 1999년, 존·윌리·앤드·선즈사(John Wiley & Sons, INC.)에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
구체적으로는, 금속 촉매를 이용하는 접촉 수소 첨가 반응 및 산의 존재하 또는 부존재하, 염의 존재하 또는 부존재하, 철 또는 아연 등의 금속을 이용하는 환원 반응 등을 들 수 있다.
일반식[a]의 화합물 또는 그 염을 접촉 수소 첨가 반응에 더한 경우, 제조법(B－2)에 준해 실시하면 좋다.
일반식[a]의 화합물 또는 그 염을 금속을 이용하는 환원에 더한 경우, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 알코올류 및 물 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[a]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에 이용되는 금속으로서는, 예를 들면, 철, 아연, 주석 및 염화 주석(II) 등을 들 수 있다.
금속의 사용량은, 일반식[a]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~50배몰이 바람직하고, 1~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 이용되는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소 및 초산 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 일반식[a]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.001~100배량(W/V)이 바람직하고, 0.01~20배량(W/V)이 보다 바람직하다.
이 반응에 이용되는 염으로서는, 예를 들면, 염화암모늄 등을 들 수 있다.
염의 사용량은, 일반식[a]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 0.01~10배몰이 바람직하고, 0.1~5배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 1분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법E]
[화학식 34]
Figure pct00034
(식 중, L3, R8, Rd, X1a, X1b, X1c, X1d, X5 및 X6은 상기와 같다.)
일반식[d]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식[c]의 화합물 또는 그 염을 일반식[G]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[3]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법F]
[화학식 35]
Figure pct00035
(식 중, R8, X1a, X1b, X1c, X1d, X5 및 X6은 상기와 같다.)
일반식[f]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[e]의 화합물 또는 그 염을 환원하여 제조할 수 있다.
이 방법은, 제조법[D]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법G]
[화학식 36]
Figure pct00036
(식 중, L3, R8, Rd, X1a, X1b, X1c, X1d, X2 및 X3은 상기와 같다.)
일반식[Z]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[Y]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매 또는 동촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[G]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 제조할 수가 있다.
[제조법H]
[화학식 37]
Figure pct00037
(식 중, G1, G2, G3, L1, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.)
일반식[h]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[A]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[g]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[1]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법I]
[화학식 38]
Figure pct00038
(식 중, G1, G2, G3, R1, R2, R3 및 R8은 상기와 같다.)
일반식[j]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[h]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하, 일반식[i]의 화합물 또는 그 염을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[3]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법J]
[화학식 39]
Figure pct00039
(식 중, G1, G2, G3, R1, R2, R3 및 R8은 상기와 같다.)
일반식[k]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[j]의 화합물 또는 그 염을 환원하여 제조할 수 있다.
이 방법은, 제조법[D]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법K]
[화학식 40]
Figure pct00040
(식 중, G1, G2, G3, R1, R2, R3 및 R8은 상기와 같다.)
일반식[l]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하 또는 부존재하, 일반식[k]의 화합물 또는 그 염을 카르보닐디이미다졸과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 글리콜류, 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 아미드류, 니트릴류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물 등을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는, 에테르류 및 아미드류 등을 들 수 있다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 일반식[k]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~100배량(ｖ/w)이 바람직하고, 1~10배량(ｖ/w)이 보다 바람직하며, 1~5배량(ｖ/w)이 더욱 바람직하다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 무기 염기 및 유기 염기를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 제삼인산칼륨 등의 무기 염기 및 피리딘, 4－(디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8－디아자비시클로(5,4,0)운데카－7－엔 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식[k]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1~20배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
카르보닐디이미다졸의 사용량은, 일반식[k]의 화합물 또는 그 염에 대해서, 1배몰 이상이 바람직하고, 1~2배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 －20~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서, 1분~24시간 실시하면 좋다.
[제조법L]
[화학식 41]
Figure pct00041
(식 중, L5는 이탈기를；G1, G2, G3, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.)
일반식[n]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[D]의 화합물 또는 그 염에, 염기의 존재하 또는 부존재하, 팔라듐 촉매의 존재하, 리간드의 존재하 또는 부존재하, 일반식[m]의 화합물을 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[1]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법M]
[화학식 42]
Figure pct00042
(식 중, G1, G2, G3, R1, R2 및 R3은 상기와 같다.)
일반식[o]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[n]의 화합물 또는 그 염을 환원하여 제조할 수 있다.
이 방법은, 제조법[D]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법N]
[화학식 43]
Figure pct00043
(식 중, G1, G2, G3, R1, R2, R3, L3 및 R8은 상기와 같다.)
일반식[p]의 화합물 또는 그 염은, 염기의 존재하, 일반식[o]의 화합물 또는 그 염을 일반식[G]의 화합물 또는 그 염과 반응시켜 제조할 수가 있다.
이 방법은, 제조법[3]에 준해 실시하면 좋다.
[제조법O]
[화학식 44]
Figure pct00044
(식 중, G1, G2, G3, R1, R3, R5a 및 R8은 상기와 같다.)
일반식[r]의 화합물 또는 그 염은, 일반식[q]의 화합물 또는 그 염을 탈보호한 후, 폐환 반응에 의해 제조할 수가 있다.
탈보호 반응으로서는, 예를 들면, 산 또는 염기를 이용하는 가수분해 반응, 염을 이용한 탈알킬화 반응 및 금속 촉매 수소 첨가 반응을 포함한 환원적 탈알킬화 반응 등을 들 수 있다.
폐환 반응으로서는, 산을 이용하는 폐환 반응 등을 들 수 있고, 예를 들면, 염산 및 트리플루오로 초산 등을 들 수 있다.
이 방법은, 제조법[6]에 준해 실시하면 좋다.
상기 제조법에 있어서, 마이크로 웨이브 합성 장치를 사용할 수 있다.
상기한 제조법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 더하거나, 또는, 그러한 반응을 적절히 결합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수가 있다.
상기한 제조법으로 얻을 수 있는 화합물 및 그들 중간체에 있어서, 아미노, 히드록실 또는 카르복실기가 존재하는 경우, 그들 보호기를 적절히 다시 짜서 반응을 시킬 수 있다. 또한, 보호기가 2 이상 있는 경우, 자체 공지의 반응에 더함으로써, 선택적으로 탈보호할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에서, 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은, 염으로서 사용할 수도 있다. 그들 염으로는, 예를 들면, 상술한 본 발명의 화합물인 일반식(1)로 나타내는 화합물의 염과 같은 염을 들 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다. 또한, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
본 발명의 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염을 의약으로서 이용하는 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적절히 혼합해도 좋다.
첨가물로서는, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 교미제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 코팅제 및 가소제를 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면, 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨 및 소르비톨 등의 당 알코올류；백당, 분당, 유당 및 포도당 등의 당류；α－시클로덱스트린, β－시클로덱스트린, γ－시클로덱스트린, 히드록시프로필β－시클로덱스트린 및 술포부틸에테르β－시클로덱스트린 나트륨 등의 시클로덱스트린류；결정 셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류；및 옥수수 전분, 감자전분 및 알파화 전분 등의 전분류를 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카복시메틸녹말 나트륨, 크로스포피돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 부분α화 전분을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스나트륨 및 메틸셀룰로오스를 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 함수 이산화 규소, 경질 무수 규산 및 자당 지방산 에스테르를 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들면, 아스파탐, 사카린, 스테비아, 소마틴 및 아세설팜칼륨을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들면, 이산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호를 들 수 있다.
착향제로서는, 예를 들면, 오렌지유, 레몬유, 박하유 및 파인오일 등의 정유；오렌지 에센스 및 페퍼민트 에센스 등의 에센스；체리향, 바닐라향 및 과일향 등의 향미；애플 미크론, 바나나 미크론, 피치 미크론, 딸기 미크론 및 오렌지 미크론 등의 분말 향료；바니린；및 에틸바니린을 들 수 있다.
계면활성제로서는, 예를 들면, 라우릴 황산나트륨, 술포 호박산 디옥틸나트륨, 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자기름을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아미노 알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노 알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로오스, 초산 프탈산 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S를 들 수 있다.
가소제로서는, 예를 들면, 구연산 트리에틸, 마크로골, 트리아세틴 및 프로필렌글리콜을 들 수 있다.
이러한 첨가물은, 어느 한 종 또는 2종 이상을 결합하여 이용해도 좋다.
배합량은 특별히 한정되지 않고, 각각의 목적에 따라 그 효과가 충분히 발현되도록 적절하게 배합하면 좋다.
이것들은, 통상의 방법에 따라, 정제, 캡슐제, 가루약, 시럽제, 과립제, 환약, 현탁제, 유제, 물약, 분체 제재, 좌약, 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또한, 투여 방법, 투여량 및 투여 회수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구투여에 의해, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회에서 수차례로 분할하여 투여하면 좋다.
<실시예>
본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
특별히 기재가 없는 경우, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사 제품) 또는 중압액체 크로마토 그래피 YFLC－Wprep2XY. N(야마젠 주식회사)를 사용하였다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서의 담체는, SNAP KP－Sil Cartridge(Biotage사 제품), 하이 플래시 컬럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005(야마젠 주식회사)를 알칼리성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서의 담체는 SNAP KP－NH Cartridge(Biotage사 제품)를 사용하였다.
분취용 박층 크로마토그래피는, PLC 유리 플레이트 실리카 겔 F60(머크 주식회사 제품)을 사용하였다.
용리액에서의 혼합비는 용량비이다. 예를 들면, 「헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50」은, 100% 헥산/0% 초산에틸의 용리액을 최종적으로 50% 헥산/50% 초산에틸의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
마이크로 웨이브 합성 장치는, Initiator　Sixty(Biotage사 제품)를 사용하였다.
플로우식 수소화 반응 장치는, H－Cube(ThalesNano사 제품)를 사용하였다.
MS스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사 제품, 이온화법：ESI(ElectroSpray Ionization, 전자분무이온화)법), M－8000형(히타치 제작소 제품, 이온화법：ESI법), LCMS－2010 EV(시마즈 제작소 제품, 이온화법：ESI와 APCI(Atomospheric Pressure ChemicalIonization, 대기압 화학 이온화)를 동시에 실시하는 이온화법) 또는 JMS－T100LP(DART)(JEOL사 제품, 이온화법：DART(Direct Analysis in Real Time, 실시간 직접분석)법)를 이용해 측정하였다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 Bruker AV300(Bruker사 제품) 또는 JNM－AL400형(JEOL사 제품)을 이용해 측정하고, 전δ값을 ppm으로 나타내었다.
NMR 측정에서의 약호는, 이하의 의미를 가진다.
s：일중선
brs：브로드 일중선
d：이중선
dd：이중 더블릿
t：삼중선
q：사중선
quin：오중선
sext：육중선
sep：칠중선
m：다중선
DMSO－d6：중 디메틸술폭시드
참고예 및 실시예에서의 약호는, 이하의 의미를 가진다.
Boc：tert－부톡시카르보닐
Bu：부틸
Et：에틸
Me：메틸
Tf：트리플루오로메틸설포닐
TBS：tert－부틸디메틸실릴
tBu：tert－부틸
Ph：페닐
[참고예 1]
[화학식 45]
Figure pct00045
4－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.50g의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.31g을 더해 15분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 브롬화벤질 0.33mL를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하여 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 담갈색 유상물의 1－벤질－4－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.64g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.50(2H, s), 6.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.20－7.37(5H, m), 7.40(1H, d, J=5.3Hz), 7.79(1H, d, J=3.3Hz), 8.15(1H, d, J=5.3Hz).
[참고예 2]
[화학식 46]
Figure pct00046
5－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.50g의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.31g을 더해 15분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 브롬화벤질 0.33mL를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 백색 고체의 1－벤질－5－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.45g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.48(2H, s), 6.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.19－7.34(5H, m), 7.71(1H, d, J=3.3Hz), 8.24(1H, d, J=2.6Hz), 8.33(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 3]
[화학식 47]
Figure pct00047
1H－인돌－5－아민 1.06g, 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 2.0g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.37g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.46g, 탄산세슘 5.23g 및 톨루엔 20mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.77g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 6.40－6.44(1H, m), 6.89(1H, d, J=9.2Hz), 6.97(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.33(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.37－7.47(3H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.24(1H, s), 11.17(1H, s).
[참고예 4]
[화학식 48]
Figure pct00048
6－아미노퀴놀린－2(1H)－온 192mg, 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 300mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 54.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 69.4mg, 탄산세슘 0.78g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 물, 초산에틸 및 아세톤으로 세정하고, 메틸5－클로로－2－((2－옥소－1,2－디히드로퀴놀린－6－일)아미노)벤조에이트 40mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 6.51(1H, dd, J=9.2, 1.3Hz), 7.06(1H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.38－7.45(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 7.87(1H, d, J=9.9Hz), 9.24(1H, s), 11.77(1H, s).
[참고예 5]
[화학식 49]
Figure pct00049
6－브로모－3,4－디히드로이소퀴놀린－1(2H)－온 150mg의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 90mg을 더하여 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 브롬화벤질 87μL를 더하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 무색 유상물의 2－벤질－6－브로모－3,4－디히드로이소퀴놀린－1(2H)－온 190mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):316(M+H)+.
[참고예 6]
[화학식 50]
Figure pct00050
6－브로모－3,4－디히드로퀴놀린－2(1H)－온 120mg의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 71.4mg을 더해 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 브롬화벤질 69μL를 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 백색 고체의 1－벤질－6－브로모－3,4－디히드로퀴놀린－2(1H)－온 140mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.66－2.75(2H, m), 2.91－3.00(2H, m), 5.13(2H, s), 6.84(1H, d, J=8.6Hz), 7.16－7.25(3H, m), 7.26－7.35(3H, m), 7.45(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 7]
[화학식 51]
Figure pct00051
1H－인돌－4－아민 1.06g, 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 2.0g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 220mg, 초산팔라듐 54mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.56g, 탄산세슘 5.2g 및 톨루엔 15mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 1.05g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 6.24－6.29(1H, m), 6.98(1H, d, J=7.3Hz), 7.06－7.15(2H, m), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.34(1H, t, J=2.6Hz), 7.41(1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 9.59(1H, s), 11.28(1H, s).
[참고예 8]
[화학식 52]
Figure pct00052
메틸2－아미노－5－브로모벤조에이트 6.0g, 시클로프로필붕산 일수화물 4.05g, 초산팔라듐 0.29g, 트리시클로헥실포스핀 0.73g, 제삼인산칼륨 11g, 톨루엔 48mL 및 물 12mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 시클로프로필붕산 일수화물 0.9g, 초산팔라듐 0.15g, 트리시클로헥실포스핀 0.37g을 더해 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－80：20)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 3.5g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.54－0.62(2H, m), 0.81－0.90(2H, m), 1.75－1.86(1H, m), 3.86(3H, s), 5.55(2H, brs), 6.59(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.59(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 9]
[화학식 53]
Figure pct00053
메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 1.46g의 디옥산 10mL 용액에, 47% 브롬화수소산 10mL를 더하였다. 빙랭하에서 아질산 나트륨 0.58g의 수용액 5mL를 더해 10분간 교반하였다. 빙랭하에서 브롬화구리 2.74g의 47% 브롬화수소산 용액 5mL를 더하여 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 3시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 1.12g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.66－0.74(2H, m), 0.96－1.05(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.92(3H, s), 7.02(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.51(1H, d, J=7.9Hz).
[참고예 10]
[화학식 54]
Figure pct00054
메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 0.58g, 시클로프로필붕산 일수화물 0.36g, 초산팔라듐 26mg, 트리시클로헥실포스핀 65mg, 제삼인산칼륨 1.48g, 톨루엔 5mL 및 물 0.5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 담황색 유상물의 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 0.28g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.72－0.80(2H, m), 1.05－1.15(2H, m), 1.87－1.99(1H, m), 3.95(3H, s), 7.75(1H, d, J=2.6Hz), 8.31(1H, d, J=2.6Hz).
[참고예 11]
[화학식 55]
Figure pct00055
5－니트로－1H－인돌 30g의 N,N－디메틸아세트아미드 150mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 22.9g을 분할 첨가하여, 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 브롬화벤질 24.3mL를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 1－벤질－5－니트로－1H－인돌 45.5g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.54(2H, s), 6.81(1H, d, J=3.3Hz), 7.18－7.35(5H, m), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.78(1H, d, J=3.3Hz), 8.00(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.59(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 12]
[화학식 56]
Figure pct00056
1－벤질－5－니트로－1H－인돌 45.5g, 염화암모늄 6.15g, 에탄올 360mL 및 물 90mL의 혼합물에, 외온 70~75℃에서, 철분 35.2g을 분할 첨가하여, 3시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하여 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 물 및 초산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시켰다. 얻어진 고형물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 1－벤질－1H－인돌－5－아민 22.4g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.47(2H, s), 5.27(2H, s), 6.17(1H, d, J=2.6Hz), 6.47(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.12－7.17(2H, m), 7.21－7.32(4H, m).
[참고예 13]
[화학식 57]
Figure pct00057
1H－인돌－5－아민 0.50g, 요오드 벤젠 0.42mL, 요오드화구리(I) 36mg, 트랜스－시클로헥산－1,2－디아민 91μL, 제삼인산칼륨 1.6g 및 디옥산 5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하여 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 1－페닐－1H－인돌－5－아민 0.61g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.55(2H, brs), 6.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.68(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 6.97(1H, d, J=2.6Hz), 7.24－7.36(2H, m), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.45－7.53(4H, m).
[참고예 14]
[화학식 58]
Figure pct00058
6－니트로－3－페닐－1H－인돌 0.30g의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 56mg을 더해 5분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 요오드화메틸94μL를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 1－메틸－6－니트로－3－페닐－1H－인돌 235mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.96(3H, s), 7.30－7.38(1H, m), 7.43－7.53(3H, m), 7.58－7.65(2H, m), 7.95(1H, d, J=9.2Hz), 8.08(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 8.36(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 15]
[화학식 59]
Figure pct00059
1－메틸－6－니트로－3－페닐－1H－인돌 235mg, 염화암모늄 32mg, 철분 180mg, 에탄올 5mL 및 물 1mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하여 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 초산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 갈색 고체의 1－메틸－3－페닐－1H－인돌－6－아민 0.19g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.65(3H, s), 4.90(2H, s), 6.48－6.56(2H, m), 7.13－7.21(1H, m), 7.32(1H, s), 7.33－7.42(2H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.56－7.62(2H, m).
[참고예 16]
[화학식 60]
Figure pct00060
3－브로모－6－니트로－1H－인돌 1.05g, 페닐붕산 0.64g, 탄산나트륨 1.39g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 93mg, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 10mL 및 물 1.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 6－니트로－3－페닐－1H－인돌 0.95g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:7.27－7.35(1H, m), 7.44－7.52(2H, m), 7.69－7.75(2H, m), 7.97(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 8.03(1H, d, J=9.2Hz), 8.15(1H, d, J=2.6Hz), 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 12.14(1H, brs).
[참고예 17]
[화학식 61]
Figure pct00061
6－니트로－3－페닐－1H－인돌 0.50g, 염화암모늄 72mg, 철분 0.41g, 에탄올 5mL 및 물 1mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하여 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 초산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 갈색포상 물질의 3－페닐－1H－인돌－6－아민 0.41g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.80(2H, s), 6.47(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.59(1H, d, J=2.0Hz), 7.12－7.20(1H, m), 7.30－7.42(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.58－7.66(2H, m), 10.72(1H, s).
[참고예 18]
[화학식 62]
Figure pct00062
메틸2－아미노－5－브로모벤조에이트 0.30g, 시클로헥센 0.264mL, 초산팔라듐 14.6mg, 트리(오르토－톨릴)포스핀 39.6mg, 트리에틸아민 0.544mL 및 N,N－디메틸포름아미드 1.5mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 3시간 교반한 후, 초산팔라듐 14.6mg 및 트리(오르토－톨릴)포스핀 39.6mg을 더해 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물 0.181g을 얻었다. 얻어진 유상물 0.170g의 메탄올 10mL 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해, 수소 첨가 반응(실온, 상압, 유속 1.5mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다.
얻어진 반응 용액의 용매를 감압하에서 증류제거하고, 백색 고체의 메틸2－아미노－5－시클로헥실벤조에이트 0.125g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.11－1.94(10H, m), 2.31－2.48(1H, m), 3.87(3H, s), 5.56(2H, s), 6.62(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 19]
[화학식 63]
Figure pct00063
메틸2－아미노－5－브로모벤조에이트 0.50g, 시클로펜텐 0.766mL, 초산팔라듐 48.7mg, 트리(오르토－톨릴)포스핀 0.132g, 트리에틸아민 0.907mL 및 N,N－디메틸포름아미드 2.5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물 0.379g을 얻었다. 얻어진 유상물 0.370g의 메탄올 20mL 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해서, 수소 첨가 반응(실온, 상압, 유속 1.5mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 얻어진 반응 용액의 용매를 감압하에서 증류제거하고, 백색 고체의 메틸2－아미노－5－시클로펜틸벤조에이트 0.349g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.42－1.88(6H, m), 1.94－2.09(2H, m), 2.78－2.96(1H, m), 3.87(3H, s), 6.62(1H, d, J=7.9Hz), 7.18(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.71(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 20]
[화학식 64]
Figure pct00064
6－브로모벤조[d]옥사졸－2(3H)－온 100mg의 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 57.7mg을 더하여 빙랭하에, 10분간 교반한 후, 브롬화벤질 61.1μL를 더하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간, 외온 50℃에서 2시간 교반한 후, 실온까지 냉각하여, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 백색 고체의 3－벤질－6－브로모벤조[d]옥사졸－2(3H)－온 133mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:4.99(2H, s), 6.55－6.92(1H, m), 6.98－7.98(7H, m).
[참고예 21]
[화학식 65]
Figure pct00065
메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 0.20g, 4－플루오로－3－니트로아닐린 0.125g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 36.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 46.4mg, 탄산세슘 0.521g 및 톨루엔 2.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고형물을 2－프로판올로부터 재결정하여, 녹색 고체의 메틸5－클로로－2－((4－플루오로－3－니트로페닐)아미노)벤조에이트 0.20g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.86(3H, s), 7.28(1H, d, J=8.6Hz), 7.46－7.61(2H, m), 7.62－7.71(1H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, dd, J=6.6, 3.3Hz), 9.22(1H, s).
[참고예 22]
[화학식 66]
Figure pct00066
메틸5－클로로－2－((4－플루오로－3－니트로페닐)아미노)벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸포름아미드 1.0mL 용액에, 질소 분위기하에, 실온에서 디이소프로필에틸아민 79.6μL 및 벤질 아민 50.5μL를 더해 외온 50℃에서 30분간, 70℃에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((4－(벤질아미노)－3－니트로페닐)아미노)－5－클로로벤조에이트 130mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.85(3H, s), 4.66(2H, d, J=5.9Hz), 6.89(1H, d, J=9.2Hz), 6.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.20－7.50(7H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.71(1H, t, J=6.3Hz), 9.03(1H, s).
[참고예 23]
[화학식 67]
Figure pct00067
메틸2－((4－(벤질아미노)－3－니트로페닐)아미노)－5－클로로벤조에이트 125mg, 에탄올 1.9mL 및 물 0.6mL의 혼합 용액에, 질소 분위기하에, 실온에서 환원철 119mg을 더해 외온 50℃에서 30분간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물을 더하였다. 셀라이트 여과에 의해 고형물을 제거해, 감압하에서 에탄올을 증류제거한 후, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((3－아미노－4－(벤질아미노)페닐)아미노)－5－클로로벤조에이트 31.3mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.89(3H, s), 4.32(2H, s), 5.47(1H, s), 6.60－6.70(3H, m), 6.93(1H, d, J=9.2Hz), 7.04－7.54(7H, m), 7.66－7.76(1H, m), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 9.12(1H, s).
[참고예 24]
[화학식 68]
Figure pct00068
6－니트로벤조[d]티아졸－2(3H)－온 0.50g의 N,N－디메틸포름아미드 2.5mL 용액에, 실온에서 브롬화벤질 0.334mL 및 탄산칼륨 0.705g을 더하여 실온에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 초산에틸 및 물로 세정하고, 황색 고체인 3－벤질－6－니트로벤조[d]티아졸－2(3H)－온 0.609g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:5.21(2H, s), 7.06(1H, d, J=8.6Hz), 7.24－7.41(5H, m), 8.15(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.37(1H, d, J=2.6Hz).
[참고예 25]
[화학식 69]
Figure pct00069
3－벤질－6－니트로벤조[d]티아졸－2(3H)－온 0.20g, 에탄올 2.0mL, 물 0.68mL 및 염화암모늄 336mg의 혼합 용액에, 질소 분위기하에, 실온에서 환원철 273mg을 더하여, 외온 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 여과에 의해 고형물을 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체인 6－아미노－3－벤질벤조[d]티아졸－2(3H)－온 0.173g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.00－5.10(4H, m), 6.52(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.79(1H, d, J=2.6Hz), 6.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.21－7.39(5H, m).
[참고예 26]
[화학식 70]
Figure pct00070
6－브로모퀴녹살린－2(1H)－온 50mg의 N,N－디메틸아세트아미드 0.5mL 용액에, 실온에서 브롬화벤질 26.4μL 및 탄산칼륨 61.4mg을 더하여 실온에서 30분간, 외온 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 고체인 1－벤질－6－브로모퀴녹살린－2(1H)－온 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.47(2H, s), 7.20－7.38(5H, m), 7.41(1H, d, J=9.2Hz), 7.73(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.06(1H, d, J=2.6Hz), 8.39(1H, s).
[참고예 27]
[화학식 71]
Figure pct00071
참고예 21과 같은 방법으로, 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 및 4－플루오로－3－니트로아닐린으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((4－플루오로－3－니트로페닐)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.71(2H, m), 0.85－1.01(2H, m), 1.80－1.93(1H, m), 3.91(3H, s), 7.02－7.84(5H, m), 7.88(1H, dd, J=6.6, 2.6Hz), 9.41(1H, s).
[참고예 28]
[화학식 72]
Figure pct00072
메틸5－시클로프로필－2－((4－플루오로－3－니트로페닐)아미노)벤조에이트 0.385g의 N,N－디메틸포름아미드 3.4mL 용액에, 질소 분위기하에, 실온에서 디이소프로필에틸아민 0.597mL 및 아닐린 0.213mL를 더하여 외온 80℃에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((3－니트로－4－(페닐아미노)페닐)아미노)벤조에이트 0.175g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.83－0.97(2H, m), 1.78－1.91(1H, m), 3.90(3H, s), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.13－7.47(7H, m), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, s), 9.21(1H, s), 9.40(1H, s).
[참고예 29]
[화학식 73]
Figure pct00073
메틸5－시클로프로필－2－((3－니트로－4－(페닐아미노)페닐)아미노)벤조에이트 0.170g의 테트라히드로퓨란 4.2mL 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용하여 수소 첨가 반응(실온, 상압, 유속 1.5mL/min, 10%Pd/C)시켰다. 얻어진 반응 용액을 1,1＇－카르보닐디이미다졸 0.137g의 테트라히드로퓨란 4.2mL 용액에 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 1,1＇－카르보닐디이미다졸와의 반응은 진행하지 않고, 유상물(油狀物)의 메틸2－((3－아미노－4－(페닐아미노)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트를 얻었다.
MS(ESI, m/z):374(M+H)+.
[참고예 30]
[화학식 74]
메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 0.89g, tert－부틸2－(5－브로모－2－니트로페닐)아세테이트 1.47g, 초산팔라듐 52mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 270mg, 탄산세슘 3.03g 및 톨루엔 10mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 6시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)－4－니트로페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 1.12g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.65－0.71(2H, m), 0.94－1.00(2H, m), 1.46(9H, s), 1.85－1.94(1H, m), 3.89(2H, s), 3.91(3H, s), 6.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.15(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(1H, d, J=2.6Hz), 8.15(1H, d, J=9.2Hz), 9.59(1H, s).
MS(ESI, m/z):425(M－H)－.
[참고예 31]
[화학식 75]
Figure pct00075
메틸2－((3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)－4－니트로페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 820mg, 철분 537mg, 염화암모늄 72mg, 에탄올 15mL 및 물 3mL의 혼합물을, 2시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 메틸2－((4－아미노－3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 497mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[참고예 32]
[화학식 76]
Figure pct00076
메틸2－((4－아미노－3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 200mg의 N,N－디메틸포름아미드 1mL 용액에 탄산칼륨 77mg 및 브롬화벤질 66μL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후에, 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하 용매를 증류제거하고, 황색 유상물의 메틸2－((4－벤질아미노－3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 237mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):488(M+H)+.
[참고예 33]
[화학식 77]
Figure pct00077
메틸2－((4－아미노－3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸포름아미드 1mL 용액에 탄산칼륨 37mg 및 브로모메틸시클로프로판 26μL를 더하여 실온에서 14시간 55분간 교반한 후, 외온 60℃에서 1시간 55분간 교반하였다. 탄산칼륨 37mg을 더한 후, 외온 80℃에서 2시간 50분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 탄산칼륨 37mg 및 브로모메틸시클로프로판 26μL를 더하여 외온 110℃에서 7시간 20분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 감압하 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)－4－((시클로프로필메틸)아미노)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 65mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):451(M+H)+.
[참고예 34]
[화학식 78]
Figure pct00078
5－니트로－3－페닐－1H－인돌 64mg, 철분 53mg, 염화암모늄 10mg, 에탄올 2.5mL 및 물 0.6mL의 혼합물을, 3시간 15분간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 갈색 유상물의 3－페닐－1H－인돌－5－아민 26mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):209(M+H)+.
[참고예 35]
[화학식 79]
Figure pct00079
2－클로로－5－(트리플루오로메틸)니코틴산 500mg의 테트라히드로퓨란 2mL 용액에, 빙랭하에, 염화옥살릴 197μL 및 N,N－디메틸포름아미드 10μL를 더하여 1시간 교반하였다. 트리에틸아민 462μL의 메탄올 5mL 용액 중에, 반응 혼합물을 빙랭하에서 적하한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－클로로－5－(트리플루오로메틸)니코틴산염 400mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):240(M+H)+.
[참고예 36]
[화학식 80]
Figure pct00080
메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 1.0g, 이소프로페닐 붕소산 피나콜 에스테르 820μL, 초산팔라듐 44mg, 트리시클로헥실포스핀 112mg, 제삼인산칼륨 2.12g, 톨루엔 10mL 및 물 1mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 3시간 15분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－클로로－5－(프로프－1－엔－2－일)니코틴산염 700mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.15(3H, s), 3.90(3H, s), 5.32(1H, s), 5.67(1H, s), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 8.74(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 37]
[화학식 81]
Figure pct00081
메틸2－클로로－5－(프로프－1－엔－2－일)니코틴산염 700mg의 메탄올 용액 30mL를, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용하여 수소 첨가 반응(45－50℃, 1bar, 유속 1mL/min, 5%Pd/C)을 시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－클로로－5－이소프로필니코틴산염 530mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.23(6H, d, J=7.3Hz), 3.03(1H, sep, J=6.6Hz), 3.89(3H, s), 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 8.51(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):214(M+H)+.
[참고예 38]
[화학식 82]
Figure pct00082
메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 500mg, 시클로펜텐 736μL, 초산팔라듐 45mg, 트리(오르토－톨릴)포스핀 122mg, 트리에틸아민 836μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 2시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－클로로－5－(시클로펜타－2－엔－1－일)니코틴산염 288mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.60－1.70(1H, m), 2.34－2.48(3H, m), 3.88(3H, s), 3.98－4.03(1H, m), 5.77－5.82(1H, m), 6.01－6.06(1H, m), 7.98(1H, d, J=2.6Hz), 8.43(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):238(M+H)+.
[참고예 39]
[화학식 83]
Figure pct00083
메틸2－클로로－5－(시클로펜타－2－엔－1－일)니코틴산염 288mg의 메탄올 용액 20mL를, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 2mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－클로로－5－시클로펜틸니코틴산염 257mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.48－1.82(6H, m), 2.01－2.10(2H, m), 3.02－3.14(1H, m), 3.88(3H, s), 8.10(1H, d, J=2.6Hz), 8.50(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):240(M+H)+.
[참고예 40]
[화학식 84]
Figure pct00084
메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 126mg, 시클로부틸삼플루오르화붕산칼륨 163mg, 부틸비스(1－아다만틸)포스핀 5.4mg, 초산팔라듐 2.2mg, 탄산세슘 492mg, 톨루엔 4.5mL 및 물 0.5mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 19시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸2－클로로－5－시클로부틸니코틴산염 26mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):226(M+H)+.
[참고예 41]
[화학식 85]
Figure pct00085
5－니트로－1H－인돌－2－카르본산 1.0g의 N,N－디메틸아세트아미드 10mL 용액에 탄산칼륨 2.68g 및 1－브로모－2－메틸프로판 2.11mL를 더하여 외온 60℃에서 1시간 20분간 교반하였다. 1－브로모－2－메틸프로판 2.1mL를 더해 외온 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 유상물의 이소부틸1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):319(M+H)+.
[참고예 42]
[화학식 86]
Figure pct00086
참고예 41에서 얻어진 이소부틸1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 5mL, 테트라히드로퓨란 20mL 및 메탄올 10mL의 혼합물을 2시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5mol/L 염산 5mL를 더해 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르본산 1.21g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.81(6H, d, J=6.6Hz), 2.03－2.17(1H, m), 4.50(2H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, s), 7.87(1H, d, J=9.2Hz), 8.14(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 8.74(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI, m/z):263(M+H)+, 261(M－H)－.
[참고예 43]
[화학식 87]
Figure pct00087
1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르본산 600mg의 테트라히드로퓨란 30mL 용액에, 빙랭하에, 트리에틸아민 477μL, 4－(디메틸아미노)피리딘 56mg 및 2탄산 디－tert－부틸 1.05mL를 더하여 외온 60℃에서 4시간 10분간 교반하였다. 트리에틸아민 477μL 및 2탄산 디－tert－부틸 1.05mL를 더하여 외온 60℃에서 1시간 20분간 교반하였다. 2탄산 디－tert－부틸 0.5mL를 더하여 외온 60℃에서 3시간 5분간 교반한 후, 2탄산 디－tert－부틸 0.5mL 및 트리에틸아민 477μL를 더하여 외온 60℃에서 1시간 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 갈색 유상물의 tert－부틸1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):319(M+H)+.
[참고예 44]
[화학식 88]
Figure pct00088
참고예 43에서 얻어진 tert－부틸1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염, 염화암모늄 86mg, 철분 0.38g, 에탄올 60mL 및 물 15mL의 혼합물을, 2시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 초산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 물을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 갈색 유상물의 tert－부틸5－아미노－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르복시산염 0.52g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):289(M+H)+.
[참고예 45]
[화학식 89]
Figure pct00089
(6－아미노나프탈렌－1－일) 트리플루오로메탄설폰산염 600mg, 페닐붕산 252mg, 제삼인산칼륨 798mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 133mg, 디옥산 20mL 및 물 5mL의 혼합물을 3.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 페닐붕산 69mg을 더하여 55분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물로 세정하고, 물층을 결합하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－70：30)로 정제하고, 황색 고체인 5－페닐나프탈렌－2－아민 265mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 46]
[화학식 90]
Figure pct00090
8－페닐나프탈렌－2－올 1.0g의 테트라히드로퓨란 15mL 용액에, 빙랭하에서 나트륨 tert－부톡시드 352mg을 더하고, 추가로 N－페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 1.3g을 더하여 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하여 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 백색 고체의 (8－페닐나프탈렌－2－일) 트리플루오로메탄설폰산염 1.28g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):351(M－H)－.
[참고예 47]
[화학식 91]
Figure pct00091
(8－페닐나프탈렌－2－일) 트리플루오로메탄설폰산염 500mg, tert－부틸카바메이트 200mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 65mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 82mg, 탄산세슘 925mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 8－페닐나프탈렌－2－아민 130mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 48]
[화학식 92]
Figure pct00092
6－니트로－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린 50mg, 브로모벤젠 32μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 13mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 16mg, 탄산세슘 183mg 및 톨루엔 1.5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 150℃에서 1시간 교반한 후, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 6－니트로－1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린 40mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):255(M+H)+.
[참고예 49]
[화학식 93]
Figure pct00093
6－니트로－1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린 40mg의 메탄올 8mL 용액을 플로우식 수소화 반응 장치를 이용하여 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 유상물의 1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－아민 36mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):225(M+H)+.
[참고예 50]
[화학식 94]
Figure pct00094
1－벤질－6－니트로－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린 130mg, 염화암모늄 24mg, 철분 75mg, 에탄올 2mL 및 물 0.5mL의 혼합물을 1시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 철분 113mg을 더해 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 메탄올로 세정하여, 세정액과 여과액을 결합시켜 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 초산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 1－벤질－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－아민 84mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):239(M+H)+.
[참고예 51]
[화학식 95]
Figure pct00095
1－클로로－5－니트로이소퀴놀린 237mg, 페닐붕산 153mg, 제삼인산칼륨 484mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 40mg, 디옥산 8mL 및 물 2mL의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 페닐붕산 28mg을 더해 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 고체인 5－니트로－1－페닐이소퀴놀린 233mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):251(M+H)+.
[참고예 52]
[화학식 96]
Figure pct00096
5－니트로－1－페닐이소퀴놀린 233mg, 메탄올 10mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액을 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1.5mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체인 1－페닐이소퀴놀린－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):221(M+H)+.
[참고예 53]
[화학식 97]
Figure pct00097
7－요오드－5－니트로－1H－인돌 100mg, 3－비페닐붕산 76mg, 제삼인산칼륨 147mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 25mg, 디옥산 10mL 및 물 2mL의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 갈색 고체의 7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－5－니트로－1H－인돌 137mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):315(M+H)+.
[참고예 54]
[화학식 98]
Figure pct00098
7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－5－니트로－1H－인돌 137mg 및 요오드화메틸35μL의 N,N－디메틸포름아미드 4mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 19mg을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 갈색 유상물의 7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 132mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):329(M+H)+.
[참고예 55]
[화학식 99]
Figure pct00099
7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 132mg, 염화암모늄 11mg, 철분 67mg, 에탄올 2mL 및 물 0.5mL의 혼합물을 60℃에서 40분간 교반하였다. 염화암모늄 33mg 및 철분 112mg을 더해 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 초산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색포장 물질의 7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－1H－인돌－5－아민 90mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):299(M+H)+.
[참고예 56]
[화학식 100]
Figure pct00100
7－요오드－5－니트로－1H－인돌 100mg, 4－비페닐붕산 76mg, 제삼인산칼륨 147mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 25mg, 디옥산 10mL 및 물 2mL의 혼합물을, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 갈색 고체의 7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－5－니트로－1H－인돌 145mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):313(M－H)－.
[참고예 57]
[화학식 101]
Figure pct00101
7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－5－니트로－1H－인돌 137mg 및 요오드화메틸35μL의 N,N－디메틸포름아미드 4mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 19mg을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 흑색 고체의 7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 32mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):329(M+H)+.
[참고예 58]
[화학식 102]
Figure pct00102
7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 32mg, 염화암모늄 2.9mg, 철분 18mg, 에탄올 2mL 및 물 0.5mL의 혼합물을 60℃에서 40분간 교반하였다. 염화암모늄 8.7mg 및 철분 30mg을 더해 60℃에서 4시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 용매에 초산에틸, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 갈색 유상물의 7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－아민 8.7mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):299(M+H)+.
[참고예 59]
[화학식 103]
Figure pct00103
6－브로모－3－클로로피콜린산 300mg의 메탄올 7mL 용액에, 농황산 0.3mL를 더해 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 백색 고체의 메틸6－브로모－3－클로로피콜린산 225mg을 얻었다.
메틸6－브로모－3－클로로피콜린산 225mg, 시클로프로필붕산 일수화물 140mg, 초산팔라듐 10mg, 트리시클로헥실포스핀 25mg, 제삼인산칼륨 401mg, 톨루엔 10mL 및 물 1mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 7시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－80：20)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸3－클로로－6－시클로프로필피콜린산 221mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):212(M+H)+.
[참고예 60]
[화학식 104]
Figure pct00104
7－아미노나프탈렌－2－올 239mg의 테트라히드로퓨란 10mL 용액에 빙랭하에서 나트륨 tert－부톡시드 144mg을 더해 10분간 교반한 후, N－페닐－비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 535mg을 더하고 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 더해 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－67：33)로 정제하고, (7－아미노나프탈렌－2－일) 트리플루오로메탄설폰산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):292(M+H)+.
[참고예 61]
[화학식 105]
Figure pct00105
참고예 60에서 얻어진 (7－아미노나프탈렌－2－일) 트리플루오로메탄설폰산염, 페닐붕산 183mg, 제삼인산칼륨 543mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 53mg, 디옥산 3mL 및 물 1mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－67：33)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 7－페닐나프탈렌－2－아민 61mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 62]
[화학식 106]
Figure pct00106
7－요오드－5－니트로－1H－인돌 720mg, 페닐붕산 365mg, 제삼인산칼륨 815mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 88mg, 디옥산 9mL 및 물 3mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－니트로－7－페닐－1H－인돌 376mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):237(M－H)－.
[참고예 63]
[화학식 107]
Figure pct00107
5－니트로－7－페닐－1－인돌 119mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 22mg을 더해 30분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 요오드화메틸 34μL를 더해 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 1－메틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):253(M+H)+.
[참고예 64]
[화학식 108]
Figure pct00108
참고예 63에서 얻어진 1－메틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌의 메탄올 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 유속 1mL/min, 10%Pd/C)을 실시한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－33：67)로 정제하고 1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):223(M+H)+.
[참고예 65]
[화학식 109]
Figure pct00109
5－니트로－7－페닐－1H－인돌 119mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 22mg을 더해 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1－브로모－2－메틸프로판 60μL를 더해 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 1－이소부틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):295(M+H)+.
[참고예 66]
[화학식 110]
Figure pct00110
참고예 65에서 얻어진 1－이소부틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌의 메탄올 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 유속 1mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－33：67)로 정제하고, 1－이소부틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):265(M+H)+.
[참고예 67]
[화학식 111]
Figure pct00111
5－니트로－7－페닐－1H－인돌 131mg, 2탄산 디－tert－부틸133mg, 4－(디메틸아미노)피리딘 7.0mg, 트리에틸아민 0.4mL 및 디클로로메탄 4mL의 혼합물을 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, tert－부틸5－니트로－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):339(M+H)+.
[참고예 68]
[화학식 112]
Figure pct00112
참고예 67에서 얻어진 tert－부틸5－니트로－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염의 메탄올 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 유속 1mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 그 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－33：67)로 정제하고, tert－부틸5－아미노－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):309(M+H)+.
[참고예 69]
[화학식 113]
Figure pct00113
2－클로로－5－니트로이소니코틴산 405mg, 2탄산 디－tert－부틸 873mg, 4－(디메틸아미노)피리딘 80.6mg, tert－부탄올 5mL 및 디클로로메탄 5mL의 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 정치한 후, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－67：33)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 tert－부틸2－클로로－5－니트로이소니코틴산염 244mg을 얻었다.
[참고예 70]
[화학식 114]
Figure pct00114
tert－부틸2－클로로－5－니트로이소니코틴산염 170mg, 염화암모늄 21mg, 철분 129mg, 2－프로판올 4mL 및 물 1mL의 혼합물을, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－50：50)로 정제하고, 녹색 고체의 tert－부틸5－아미노－2－클로로이소니코틴산염 114mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):229(M+H)+.
[참고예 71]
[화학식 115]
Figure pct00115
tert－부틸5－아미노－2－클로로이소니코틴산염 114mg, 아질산이소아밀 135μL, 브롬화 트리메틸실릴 193μL 및 디클로로메탄 5mL의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－83：17)로 정제하고, tert－부틸5－브로모－2－클로로이소니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):294(M+H)+.
[참고예 72]
[화학식 116]
Figure pct00116
참고예 11과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－인다졸 및 브롬화벤질로부터 1－벤질－5－니트로－1H－인다졸을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.77(2H, s), 7.22－7.39(5H, m), 7.96(1H, d, J=9.2Hz), 8.23(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.45(1H, s), 8.85(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 73]
[화학식 117]
Figure pct00117
참고예 12와 같은 방법으로, 1－벤질－5－니트로－1H－인다졸로부터 1－벤질－1H－인다졸－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.80(2H, s), 5.51(2H, s), 6.72－6.81(2H, m), 7.13－7.38(6H, m), 7.74(1H, s).
[참고예 74]
[화학식 118]
Figure pct00118
에틸1－벤질－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염 0.77g의 에탄올 3.0mL 및 테트라히드로퓨란 5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.95mL를 더해 외온 50~60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더하였다. 2mol/L 염산을 더해 pH2.0으로 조정하였다. 얻어진 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 1－벤질－5－니트로－1H－인돌－2－카르본산 0.68g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.96(2H, s), 7.00－7.07(2H, m), 7.18－7.33(3H, m), 7.62(1H, s), 7.79(1H, d, J=9.2Hz), 8.14(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.77(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 75]
[화학식 119]
Figure pct00119
1－벤질－5－니트로－1H－인돌－2－카르본산 0.66g, 4－(디메틸아미노)피리딘 82mg, 2탄산 디－tert－부틸 0.97g 및 tert－부탄올 6mL의 혼합물을 외온 50~60℃에서 15분간 교반하였다. 테트라히드로퓨란 6mL를 더해 외온 50~70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산을 더하여 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 더해서 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 클로로포름으로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=80：20－50：50)로 정제하고, 담황색 고체인 tert－부틸1－벤질－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염 0.51g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.50(9H, s), 5.91(2H, s), 6.97－7.04(2H, m), 7.18－7.33(3H, m), 7.57(1H, s), 7.81(1H, d, J=9.2Hz), 8.15(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 8.76(1H, d, J=2.6Hz).
[참고예 76]
[화학식 120]
Figure pct00120
참고예 12와 같은 방법으로, tert－부틸1－벤질－5－니트로－1H－인돌－2－카르복시산염으로부터 tert－부틸5－아미노－1－벤질－1H－인돌－2－카르복시산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.47(9H, s), 4.73(2H, s), 5.70(2H, s), 6.65－6.76(2H, m), 6.92－7.02(3H, m), 7.13－7.31(4H, m).
[참고예 77]
[화학식 121]
Figure pct00121
참고예 12와 같은 방법으로, tert－부틸4－((5－니트로－1H－인돌－1－일)메틸)피페리딘－1－카르복시산염으로부터 tert－부틸4－((5－아미노－1H－인돌－1－일)메틸)피페리딘－1－카르복시산염을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.09－1.30(2H, m), 1.44(9H, s), 1.48－1.60(2H, m), 1.89－2.04(1H, m), 2.52－2.68(2H, m), 3.92(2H, d, J=7.3Hz), 4.00－4.20(2H, m), 6.29(1H, d, J=2.6Hz), 6.68(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.93(1H, d, J=2.0Hz), 6.96(1H, d, J=3.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz).
[참고예 78]
[화학식 122]
Figure pct00122
참고예 30과 같은 방법으로, 5－니트로인돌린 및 브로모벤젠으로부터 5－니트로－1－페닐인돌린을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.22(2H, t, J=8.3Hz), 4.15(2H, t, J=8.6Hz), 6.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.11－7.19(1H, m), 7.24－7.32(2H, m), 7.37－7.46(2H, m), 7.98－8.07(2H, m).
[참고예 79]
[화학식 123]
Figure pct00123
참고예 12와 같은 방법으로, 5－니트로－1－페닐인돌린으로부터 1－페닐인돌린－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.05(2H, t, J=8.3Hz), 3.38(2H, brs), 3.89(2H, t, J=8.3Hz), 6.46(1H, d, J=8.6Hz), 6.60－6.65(1H, m), 6.88(1H, t, J=7.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.12－7.18(2H, d, J=7.9Hz), 7.27－7.35(2H, m).
[참고예 80]
[화학식 124]
Figure pct00124
참고예 11의 방법에 준해서, 용매를 N,N－디메틸포름아미드를 대신해서 5－니트로－1H－인돌 및 3－(클로로메틸)피리딘으로부터 5－니트로－1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.59(2H, s), 6.83(1H, d, J=2.6Hz), 7.34(1H, dd, J=7.3, 4.6Hz), 7.57－7.64(1H, m), 7.76(1H, d, J=9.2Hz), 7.83(1H, d, J=3.3Hz), 8.02(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.48(1H, dd, J=5.0, 1.7Hz), 8.57(1H, d, J=2.0Hz), 8.59(1H, d, J=2.0Hz).
[참고예 81]
[화학식 125]
Figure pct00125
5－니트로－1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌 330mg의 에탄올 16.5mL 및 초산에틸 16.5mL 용액에, 10% 팔라듐－탄소 66mg을 더하여 수소 분위기하에, 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－아민 280mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.49(2H, s), 5.32(2H, s), 6.18(1H, d, J=4.0Hz), 6.49(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.27－7.34(2H, m), 7.48－4－7.55(1H, m), 8.41－8.47(2H, m).
[참고예 82]
[화학식 126]
Figure pct00126
참고예 11의 방법에 준하여, 용매를 N,N－디메틸포름아미드를 대신해서 5－니트로－1H－인돌 및 1－(클로로메틸)－4－메톡시벤젠으로부터 1－(4－메톡시벤질)－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.70(3H, s), 5.44(2H, s), 6.78(1H, d, J=3.3Hz), 6.84－6.91(2H, m), 7.18－7.25(2H, m), 7.71(1H, d, J=9.2Hz), 7.76(1H, d, J=3.3Hz), 8.00(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.57(1H, d, J=2.6Hz).
[참고예 83]
[화학식 127]
Figure pct00127
참고예 81과 같은 방법으로, 1－(4－메톡시벤질)－5－니트로－1H－인돌로부터 1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.69(3H, s), 4.45(2H, s), 5.18(2H, s), 6.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.47(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.67(1H, d, J=2.0Hz), 6.80－6.86(2H, m), 7.07－7.16(3H, m), 7.24(1H, d, J=3.3Hz).
[참고예 84]
[화학식 128]
Figure pct00128
디클로로메탄 20mL에, 0℃에서 벤조일 염화물 0.86mL 및 염화 알루미늄 0.99g의 디클로로메탄 10mL 현탁액을 더하여 0℃에서 15분간 교반하였다. 5－니트로－1H－인돌 0.75g의 디클로로메탄 10mL 현탁액을 더하여 실온에서 1시간 교반한 후, 45℃에서 3시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 고체의 (5－니트로－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논 0.2g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:7.49－8.02(6H, m), 8.18(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.27(1H, d, J=3.3Hz), 9.14(1H, d, J=2.0Hz), 12.68(1H, brs).
[참고예 85]
[화학식 129]
Figure pct00129
참고예 11의 방법에 준하여, 용매를 N,N－디메틸포름아미드를 대신해서 (5－니트로－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논 및 브롬화벤질로부터 (1－벤질－5－니트로－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.66(2H, s), 7.20－7.40(5H, m), 7.53－7.73(3H, m), 7.80(1H, d, J=8.6Hz), 7.84－7.94(2H, m), 8.12－8.20(1H, m), 8.58(1H, s), 9.15(1H, s).
[참고예 86]
[화학식 130]
Figure pct00130
참고예 12와 같은 방법으로, (1－벤질－5－니트로－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논으로부터 (5－아미노－1－벤질－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.89(2H, s), 5.41(2H, s), 6.54－6.6(1H, m), 7.17(1H, d, J=8.6Hz), 7.21－7.36(5H, m), 7.48－7.62(4H, m), 7.71－7.78(2H, m), 7.97(1H, s).
[참고예 87]
[화학식 131]
Figure pct00131
참고예 84와 같은 방법으로, 4－브로모－1H－인돌 및 벤조일 염화물로부터 (4－브로모－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:7.17(1H, t, J=7.9Hz), 7.38(1H, d, J=6.6Hz), 7.49－7.68(4H, m), 7.79－7.87(3H, m), 12.17(1H, brs).
[참고예 88]
[화학식 132]
Figure pct00132
참고예 11의 방법에 준하여, 용매를 N,N－디메틸포름아미드를 대신해 (4－브로모－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논 및 브롬화벤질로부터 (1－벤질－4－브로모－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.54(2H, s), 7.17(1H, t, J=7.9Hz), 7.22－7.44(6H, m), 7.50－7.71(4H, m), 7.81－7.90(2H, m), 8.13(1H, s).
[참고예 89]
[화학식 133]
Figure pct00133
참고예 45와 같은 방법으로, 1－브로모－5－니트로나프탈렌 및 페닐붕산으로부터 1－니트로－5－페닐나프탈렌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):250(M+H)+.
[참고예 90]
[화학식 134]
Figure pct00134
참고예 49와 같은 방법으로, 1－니트로－5－페닐나프탈렌으로부터 5－페닐나프탈렌－1－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 91]
[화학식 135]
Figure pct00135
8－니트로퀴나졸린－4(3H)－온 50mg, 페닐붕산 96mg, 초산구리(II) 143mg, 피리딘 0.30mL 및 디클로로메탄 1.2mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용해서 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 하룻밤 정치하였다. 물 및 초산에틸을 더해 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90:10－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 8－니트로－3－페닐퀴나졸린－4(3H)－온 23mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):268(M+H)+.
[참고예 92]
[화학식 136]
Figure pct00136
참고예 49와 같은 방법으로, 8－니트로－3－페닐퀴나졸린－4(3H)－온으로부터 8－아미노－3－페닐퀴나졸린－4(3H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):238(M+H)+.
[참고예 93]
[화학식 137]
Figure pct00137
6－니트로퀴녹살린－2(1H)－온 191mg, 페닐붕산 244mg, 초산구리(II) 36mg, 분자체 4A 0.3g, 피리딘 178μL 및 디클로로메탄 10mL의 혼합물을, 4일간 교반한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：초산에틸의 경사 용리=100：0－91：9)로 정제하고, 황색 고체인 6－니트로－1－페닐퀴녹살린－2(1H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):268(M+H)+.
[참고예 94]
[화학식 138]
Figure pct00138
참고예 93에서 얻어진 6－니트로－1－페닐퀴녹살린－2(1H)－온, 염화암모늄 32mg, 철분 168mg, 2－프로판올 16mL 및 물 4mL의 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 6－아미노－1－페닐퀴녹살린－2(1H)－온 162mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):238(M+H)+.
[참고예 95]
[화학식 139]
Figure pct00139
참고예 93과 같은 방법으로, 7－니트로－2H－벤조[b][1,4]옥사진－3(4H)－온 및 페닐붕산으로부터 7－니트로－4－페닐－2H－벤조[b][1,4]옥사진－3(4H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):271(M+H)+.
[참고예 96]
[화학식 140]
Figure pct00140
참고예 64와 같은 방법으로, 7－니트로－4－페닐－2H－벤조[b][1,4]옥사진－3(4H)－온에서 7－아미노－4－페닐－2H－벤조[b][1,4]옥사진－3(4H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):241(M+H)+.
[참고예 97]
[화학식 141]
Figure pct00141
참고예 93과 같은 방법으로, 5－니트로퀴놀린－2(1H)－온 및 페닐붕산으로부터 5－니트로－1－페닐퀴놀린－2(1H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):267(M+H)+.
[참고예 98]
[화학식 142]
Figure pct00142
참고예 70과 같은 방법으로, 5－니트로－1－페닐퀴놀린－2(1H)－온으로부터 5－아미노－1－페닐퀴놀린－2(1H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 99]
[화학식 143]
Figure pct00143
참고예 63과 같은 방법으로, 7－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1,7－디메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):191(M+H)+.
[참고예 100]
[화학식 144]
Figure pct00144
참고예 64와 같은 방법으로, 1,7－디메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1,7－디메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):161(M+H)+.
[참고예 101]
[화학식 145]
Figure pct00145
참고예 62와 같은 방법으로, 7－요오드－5－니트로－1H－인돌 및 시클로프로필붕산으로부터 7－시클로프로필－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):201(M－H)－.
[참고예 102]
[화학식 146]
Figure pct00146
참고예 63과 같은 방법으로, 7－시클로프로필－5－니트로－1H－인돌로부터 7－시클로프로필－1－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):217(M+H)+.
[참고예 103]
[화학식 147]
Figure pct00147
참고예 64와 같은 방법으로, 7－시클로프로필－1－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 7－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):187(M+H)+.
[참고예 104]
[화학식 148]
Figure pct00148
참고예 62와 같은 방법으로, 7－요오드－5－니트로－1H－인돌 및 이소프로페닐 붕소산 피나콜 에스테르로부터 5－니트로－7－(프로프－1－엔－2－일)－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):201(M－H)－.
[참고예 105]
[화학식 149]
Figure pct00149
참고예 63과 같은 방법으로, 5－니트로－7－(프로프－1－엔－2－일)－1H－인돌로부터 1－메틸－5－니트로－7－(프로프－1－엔－2－일)－1H－인돌을 얻었다.
[참고예 106]
[화학식 150]
Figure pct00150
참고예 64와 같은 방법으로, 1－메틸－5－니트로－7－(프로프－1－엔－2－일)－1H－인돌로부터 7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):189(M+H)+.
[참고예 107]
[화학식 151]
Figure pct00151
참고예 62와 같은 방법으로, 7－요오드－5－니트로－1H－인돌 및 비닐 붕소산피나콜에스테르로부터 5－니트로－7－비닐－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):187(M－H)－.
[참고예 108]
[화학식 152]
Figure pct00152
참고예 63과 같은 방법으로, 5－니트로－7－비닐－1H－인돌 및 요오드화 에틸로부터 1－에틸－5－니트로－7－비닐－1H－인돌을 얻었다.
[참고예 109]
[화학식 153]
Figure pct00153
참고예 64와 같은 방법으로, 1－에틸－5－니트로－7－비닐－1H－인돌로부터 1,7－디에틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):189(M+H)+.
[참고예 110]
[화학식 154]
Figure pct00154
2－클로로－5－시클로프로필니코틴산 1.51g, 2탄산 디－tert－부틸 3.62g, 4－(디메틸아미노)피리딘 335mg, tert－부탄올 30mL 및 디클로로메탄 30mL의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 무색 유상물의 tert－부틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 2.04g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):254(M+H)+.
[참고예 111]
[화학식 155]
Figure pct00155
7－브로모－5－니트로－1H－인돌 10.0g의 N,N－디메틸포름아미드 100mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 4.89g을 더해 10분간 교반하였다. 요오드화메틸 3.36mL를 더하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭하에, 물을 더하고 교반하였다. 고형물을 잔류시키고, 물로 세정하여, 황색 고체인 7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 10.2g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):257(M+H)+.
[참고예 112]
[화학식 156]
Figure pct00156
7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 3.0g, 염화암모늄 7.63g, 철분 13.1g, 2－프로판올 160ml 및 물 40mL의 혼합물을 45분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 냉각한 후, 7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 3.5g을 더해 15분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 냉각한 후, 7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 3.5g을 더해 3시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후에, 불용물을 여과 제거하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 재결정을 실시해, 담갈색 침상 결정의 7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－아민 4.21g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):225, 227(M+H)+.
[참고예 113]
[화학식 157]
Figure pct00157
1－클로로－5－니트로이소퀴놀린 100mg, 피페리딘－150μL의 N,N－디메틸포름아미드 2.0mL혼합물을 60℃에서 5시간 교반하였다. 물 및 초산에틸을 더해, 유기층을 분취하고, 물로 2회 세정하였다. 유기층을 감압하에 용매를 증류제거하고, 오렌지색 고체의 5－니트로－1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린 111mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):258(M+H)+.
[참고예 114]
[화학식 158]
Figure pct00158
5－니트로－1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린 100mg의 메탄올 16mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 용액을, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용하여 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체인 1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린－5－아민 105mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):228(M+H)+.
[참고예 115]
[화학식 159]
Figure pct00159
참고예 113과 같은 방법으로, 1－클로로－5－니트로이소퀴놀린 및 모르폴린으로부터 4－(5－니트로이소퀴놀린－1－일)모르폴린을 얻었다.
MS(ESI, m/z):260(M+H)+.
[참고예 116]
[화학식 160]
Figure pct00160
참고예 114와 같은 방법으로, 4－(5－니트로이소퀴놀린－1－일)모르폴린으로부터 1－모르폴리노이소퀴놀린－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):230(M+H)+.
[참고예 117]
[화학식 161]
Figure pct00161
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1－메틸－6－니트로－1H－인돌을 얻었다.
[참고예 118]
[화학식 162]
Figure pct00162
참고예 64와 같은 방법으로, 1－메틸－6－니트로－1H－인돌로부터 1－메틸－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
[참고예 119]
[화학식 163]
Figure pct00163
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1－에틸－6－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):191(M+H)+.
[참고예 120]
[화학식 164]
Figure pct00164
참고예 64와 같은 방법으로, 1－에틸－6－니트로－1H－인돌로부터 1－에틸－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):161(M+H)+.
[참고예 121]
[화학식 165]
Figure pct00165
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 6－니트로－1－프로필－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):205(M+H)+.
[참고예 122]
[화학식 166]
Figure pct00166
참고예 64와 같은 방법으로, 6－니트로－1－프로필－1H－인돌로부터 1－프로필－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):175(M+H)+.
[참고예 123]
[화학식 167]
Figure pct00167
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1－이소프로필－6－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):205(M+H)+.
[참고예 124]
[화학식 168]
Figure pct00168
참고예 64와 같은 방법으로, 1－이소프로필－6－니트로－1H－인돌로부터 1－이소프로필－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):175(M+H)+.
[참고예 125]
[화학식 169]
Figure pct00169
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1－이소부틸－6－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):219(M+H)+.
[참고예 126]
[화학식 170]
Figure pct00170
참고예 64와 같은 방법으로, 1－이소부틸－6－니트로－1H－인돌로부터 1－이소부틸－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):189(M+H)+.
[참고예 127]
[화학식 171]
Figure pct00171
참고예 63과 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1－(시클로헥실메틸)－6－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):259(M+H)+.
[참고예 128]
[화학식 172]
Figure pct00172
참고예 64와 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－6－니트로－1H－인돌로부터 1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):229(M+H)+.
[참고예 129]
[화학식 173]
Figure pct00173
참고예 64와 같은 방법으로, 6－니트로－1H－인돌로부터 1H－인돌－6－아민을 얻었다.
[참고예 130]
[화학식 174]
Figure pct00174
실시예 230과 같은 방법으로, 1H－인돌－6－아민으로부터 1－페닐－1H－인돌－6－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):209(M+H)+.
[참고예 131]
[화학식 175]
Figure pct00175
6－메톡시－1－페닐이소퀴놀린 321mg에 48% 브롬화수소산 4mL를 더해 7시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에, 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더해 고형물을 잔류시켰다. 여과액의 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸, 헥산 및 먼저 얻어진 고형물을 더해 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 1－페닐이소퀴놀린－6－올 329mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):222(M+H)+.
[참고예 132]
[화학식 176]
Figure pct00176
1－페닐이소퀴놀린－6－올 329mg의 디클로로메탄 5mL 및 트리에틸아민 0.5mL의 혼액에 빙랭하에서 트리플루오로 메탄 설폰산 무수물 276μL를 더해 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=80：20－40：60)로 정제하고, 갈색 유상물의 1－페닐이소퀴놀린－6－일 트리플루오로메탄설폰산염 382mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):354(M+H)+.
[참고예 133]
[화학식 177]
Figure pct00177
참고예 132와 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린－7－올로부터 4－페닐퀴나졸린－7－일 트리플루오로메탄설폰산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):355(M+H)+.
[참고예 134]
[화학식 178]
Figure pct00178
8－메톡시－4－페닐퀴나졸린 270mg, 디클로로메탄 4mL, 염화 알루미늄 472mg의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 100℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 얼음, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 초산에틸을 더하였다. 셀라이트 여과에 의해 고형물을 제거한 후, 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=80：20－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸, 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 4－페닐퀴나졸린－8－올 92mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):221(M－H)－.
[참고예 135]
[화학식 179]
Figure pct00179
참고예 132와 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린－8－올로부터 4－페닐퀴나졸린－8－일 트리플루오로메탄설폰산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):355(M+H)+.
[참고예 136]
[화학식 180]
Figure pct00180
참고예 134와 같은 방법으로, 6－메톡시－4－페닐퀴나졸린으로부터 4－페닐퀴나졸린－6－올을 얻었다.
MS(ESI, m/z):223(M+H)+.
[참고예 137]
[화학식 181]
Figure pct00181
참고예 132와 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린－6－올로부터 4－페닐퀴나졸린－6－일 트리플루오로메탄설폰산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):355(M+H)+.
[참고예 138]
[화학식 182]
Figure pct00182
참고예 63과 같은 방법으로, 3－요오드－5－니트로－1H－인돌로부터 3－요오드－1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):344(M+H)+.
[참고예 139]
[화학식 183]
Figure pct00183
참고예 62와 같은 방법으로, 3－요오드－1－이소부틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－이소부틸－3－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):233(M+H)+.
[참고예 140]
[화학식 184]
Figure pct00184
참고예 64와 같은 방법으로, 1－이소부틸－3－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－이소부틸－3－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):203(M+H)+.
[참고예 141]
[화학식 185]
Figure pct00185
5－니트로－1H－인다졸 700mg의 N,N－디메틸아세트아미드 10mL 용액에 빙랭하에, 칼륨 tert－부톡시드 578mg을 더하여 5분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 1－브로모－2－메틸프로판 0.93mL를 더해 3시간 20분간 교반한 후, 50~60℃에서 3시간 50분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 칼륨 tert－부톡시드 240mg, 1－브로모－2－메틸프로판 310μL를 더해 50℃에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더한 후에, 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 오렌지색 고체의 1－이소부틸－5－니트로－1H－인다졸 495mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.86(6H, d, J=6.6Hz), 2.24(1H, sep, J=6.6Hz), 4.32(2H, d, J=7.3Hz), 7.93(1H, d, J=9.9Hz), 8.22(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 8.42(1H, s), 8.84(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 142]
[화학식 186]
Figure pct00186
1－이소부틸－5－니트로－1H－인다졸 485mg, 염화암모늄 83mg, 철분 432mg, 에탄올 35mL 및 물 10mL의 혼합물을 4시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 필터케이크를 메탄올로 세정해, 세정액과 여과액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 담적색 고체의 1－이소부틸－1H－인다졸－5－아민 332mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):190(M+H)+.
[참고예 143]
[화학식 187]
Figure pct00187
참고예 141과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－인다졸로부터 1－(시클로헥실메틸)－5－니트로－1H－인다졸을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.94－1.22(5H, m), 1.42－1.51(2H, m), 1.55－1.70(3H, m), 1.83－1.99(1H, m), 4.34(2H, d, J=7.3Hz), 7.92(1H, d, J=9.9Hz), 8.21(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 8.41(1H, s), 8.83(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI, m/z):260(M+H)+.
[참고예 144]
[화학식 188]
Figure pct00188
참고예 142와 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－5－니트로－1H－인다졸로부터 1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):230(M+H)+.
[참고예 145]
[화학식 189]
Figure pct00189
참고예 141과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－피롤로(2,3－b)피리딘으로부터 1－벤질－5－니트로－1H－피롤로(2,3－b)피리딘을 얻었다.
MS(ESI, m/z):254(M+H)+.
[참고예 146]
[화학식 190]
Figure pct00190
참고예 142와 같은 방법으로, 1－벤질－5－니트로－1H－피롤로(2,3－b)피리딘으로부터 1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.72(2H, s), 5.35(2H, s), 6.21(1H, d, J=3.3Hz), 7.10(1H, d, J=2.6Hz), 7.15－7.32(5H, m), 7.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.74(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):224(M+H)+.
[참고예 147]
[화학식 191]
참고예 141과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－피롤로(2,3－b)피리딘으로부터 1－이소부틸－5－니트로－1H―피롤로(2,3－b)피리딘을 얻었다.
MS(ESI, m/z):220(M+H)+.
[참고예 148]
[화학식 192]
Figure pct00192
참고예 142와 같은 방법으로, 1－이소부틸－5－니트로－1H―피롤로(2,3－b)피리딘으로부터 1－이소부틸－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):190(M+H)+.
[참고예 149]
[화학식 193]
Figure pct00193
참고예 141과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 1－(시클로헥실메틸)－5－니트로－1H―피롤로(2,3－b)피리딘을 얻었다.
MS(ESI, m/z):260(M+H)+.
[참고예 150]
[화학식 194]
Figure pct00194
참고예 142와 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－5－니트로－1H―피롤로(2,3－b)피리딘으로부터 1－(시클로헥실메틸)－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):230(M+H)+.
[참고예 151]
[화학식 195]
Figure pct00195
6－플루오로－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온 200mg의 테트라히드로퓨란 4mL 용액에 질소 분위기하에, 빙랭하에서 1.1mol/L 보란테트라히드로퓨란 용액 2.2mL를 적하하고, 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 50℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 1mol/L 염산 1mL를 적하하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 초산에틸 및 물을 더한 후에, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황갈색 고체의 6－플루오로－5－니트로－1H－인돌 172mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.71(1H, s), 7.47(1H, d, J=11.9Hz), 7.60(1H, s), 8.48(1H, d, J=7.3Hz), 11.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):179(M－H)－.
[참고예 152]
[화학식 196]
Figure pct00196
참고예 141과 같은 방법으로, 6－플루오로－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－6－플루오로－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.49(2H, s), 6.78(1H, d, J=3.3Hz), 7.23－7.38(5H, m), 7.73－7.80(2H, m), 8.49(1H, d, J=7.9Hz)
MS(ESI, m/z):271(M+H)+.
[참고예 153]
[화학식 197]
Figure pct00197
참고예 142와 같은 방법으로, 1－벤질－6－플루오로－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－6－플루오로－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):241(M+H)+.
[참고예 154]
[화학식 198]
Figure pct00198
4,6－디플루오로－1H－인돌－2,3－디온 250mg의 황산 3mL 용액에－20℃에서60% 초산 109μL를 적하하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적하하고, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리)로 정제하고, 황색 고체인 4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온 180mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.95(1H, d, J=10.6Hz), 11.95(1H, s)
MS(ESI, m/z):227(M－H)－.
[참고예 155]
[화학식 199]
Figure pct00199
참고예 151과 같은 방법으로, 4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온으로부터 4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.74－6.78(1H, m), 7.42(1H, d, J=11.1Hz), 7.61－7.64(1H, m), 12.08(1H, brs)
MS(ESI, m/z):197(M－H)－.
[참고예 156]
[화학식 200]
Figure pct00200
참고예 141과 같은 방법으로, 4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌 및 벤질 브롬화물로부터 1－벤질－4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):291(M+H)+.
[참고예 157]
[화학식 201]
Figure pct00201
참고예 142와 같은 방법으로, 1－벤질－4,6－디플루오로－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－4,6－디플루오로－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):259(M+H)+.
[참고예 158]
[화학식 202]
Figure pct00202
참고예 141과 같은 방법으로, 6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온 및 1－브로모－2－메틸프로판으로부터 3－이소부틸－6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):253(M+H)+.
[참고예 159]
[화학식 203]
Figure pct00203
참고예 142와 같은 방법으로, 3－이소부틸－6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온으로부터 6－아미노－3－이소부틸－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온을 얻었다.
[참고예 160]
[화학식 204]
Figure pct00204
참고예 141과 같은 방법으로, 6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온으로부터 3－(시클로헥실메틸)－6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):293(M+H)+.
[참고예 161]
[화학식 205]
Figure pct00205
참고예 142와 같은 방법으로, 3－(시클로헥실메틸)－6－니트로－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온으로부터 6－아미노－3－(시클로헥실메틸)－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온을 얻었다.
MS(ESI, m/z):263(M+H)+.
[참고예 162]
[화학식 206]
Figure pct00206
참고예 154와 같은 방법으로, 4－메틸－1H－인돌－2,3－디온으로부터 4－메틸－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.72(3H, s), 6.91(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 11.55(1H, brs).
[참고예 163]
[화학식 207]
Figure pct00207
참고예 151과 같은 방법으로, 4－메틸－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온으로부터 4－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.76(3H, s), 6.78－6.82(1H.m), 7.39(1H, d, J=9.2Hz), 7.54－7.59(1H, m), 7.81(1H, d, J=8.6Hz), 11.73(1H, brs).
MS(ESI, m/z):175(M－H)－.
[참고예 164]
[화학식 208]
Figure pct00208
참고예 141과 같은 방법으로, 4－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－4－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):267(M+H)+.
[참고예 165]
[화학식 209]
Figure pct00209
참고예 142와 같은 방법으로, 1－벤질－4－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－4－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 166]
[화학식 210]
Figure pct00210
참고예 151과 같은 방법으로, 6－메틸－5－니트로－1H－인돌－2,3－디온으로부터 6－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.62(3H, s), 6.61－6.65(1H, m), 7.39(1H, s), 7.50－7.54(1H, m), 8.37(1H, s), 11.59(1H, brs).
MS(ESI, m/z):175(M－H)－.
[참고예 167]
[화학식 211]
Figure pct00211
참고예 141과 같은 방법으로, 6－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－6－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
MS(ESI, m/z):267(M+H)+.
[참고예 168]
[화학식 212]
Figure pct00212
참고예 142와 같은 방법으로, 1－벤질－6－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 169]
[화학식 213]
Figure pct00213
7－브로모－5－니트로－1H－인돌 1.0g의 N,N－디메틸포름아미드 10mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.48g을 더해 5분간 교반하였다. 요오드화 에틸 0.43mL를 더하여 실온에서 1시간 5분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.046g 및 요오드화 에틸 0.066mL를 더하여 실온에서 20분간 교반하였다. 빙랭하에, 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 고체인 7－브로모－1－에틸－5－니트로－1H－인돌 0.52g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.51(3H, t, J=7.2Hz), 4.65(2H, q, J=7.2Hz), 6.71(1H, d, J=3.4Hz), 7.25(1H, d, J=3.2Hz), 8.30(1H, d, J=2.2Hz), 8.50(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 170]
[화학식 214]
Figure pct00214
7－브로모－1－에틸－5－니트로－1H－인돌 0.26g, 페닐붕산 0.18g, 제삼인산칼륨 0.41g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 0.068g, 디옥산 7.5mL 및 물 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하고, 황색 고체인 1－에틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌 0.24g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.91(3H, t, J=7.1Hz), 3.76(2H, q, J=7.1Hz), 6.89(1H, d, J=3.4Hz), 7.50－7.55(5H, m), 7.66(1H, d, J=3.2Hz), 7.72(1H, d, J=2.4Hz), 8.61(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 171]
[화학식 215]
Figure pct00215
1－에틸－5－니트로－7－페닐－1H－인돌 0.23g의 메탄올 15mL 용액에 10% 팔라듐－탄소 0.05g을 더하여 수소 분위기하에, 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 15mL, 10% 팔라듐－탄소 0.05g을 더하여 수소 분위기하에, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 황색 고체인 1－에틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민 0.12g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.79(3H, t, J=7.1Hz), 3.58(2H, q, J=7.1Hz), 4.55(2H, s), 6.22(1H, d, J=3.2Hz), 6.30(1H, d, J=2.2Hz), 6.69(1H, d, J=2.2Hz), 7.12(1H, d, J=2.9Hz), 7.36－7.48(5H, m).
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 172]
[화학식 216]
Figure pct00216
참고예 170과 같은 방법으로, 7－브로모－1－에틸－5－니트로－1H－인돌 및 (E)－2－(3－메톡시프로프－1－에닐)－4,4,5,5－테트라메틸－1,3,2－디옥사보로란으로부터 1－에틸－7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.37(3H, t, J=7.1Hz), 3.36(3H, s), 4.16(2H, dd, J=5.4, 1.7Hz), 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 6.31(1H, dt, J=15.4, 5.4Hz), 6.78(1H, d, J=3.2Hz), 7.31(1H, d, J=15.6Hz), 7.63(1H, d, J=3.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.49(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 173]
[화학식 217]
Figure pct00217
참고예 171과 같은 방법으로, 1－에틸－7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1H－인돌로부터 1－에틸－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.75－1.86(2H, m), 2.80－2.88(2H, m), 3.26(3H, s), 3.36－3.42(2H, m), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 4.41(2H, s), 6.11(1H, d, J=2.9Hz), 6.30(1H, d, J=2.2Hz), 6.51(1H, d, J=2.2Hz), 7.08(1H, d, J=3.2Hz).
MS(ESI, m/z):233(M+H)+.
[참고예 174]
[화학식 218]
Figure pct00218
7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.5g, ((1E)－3－((tert－부틸(디메틸)실릴)옥시)프로프－1－엔－1－일)붕산 0.77mL, 제삼인산칼륨 0.83g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 0.14g, 디옥산 15mL 및 물 4mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 15분간 가열 환류하였다. ((1E)－3－((tert－부틸(디메틸)실릴)옥시)프로프－1－엔－1－일)붕산 0.1mL를 추가하고, 1시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 15mL 및 6mol/L 염산 2mL를 더하여 실온에서 10분간 교반하였다. 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 더하여 pH6.5로 조정하였다. 초산에틸을 더하여 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체인 (2E)－3－(1－메틸－5－니트로－1H－인돌－7－일)프로프－2－엔－1－올 0.45g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.06(3H, s), 4.17－4.24(2H, m), 5.01(1H, t, J=5.6Hz), 6.32(1H, dt, J=15.4, 4.6Hz), 6.73(1H, d, J=3.2Hz), 7.39(1H, d, J=15.6Hz), 7.53(1H, d, J=3.4Hz), 7.90(1H, d, J=2.3Hz), 8.46(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 175]
[화학식 219]
Figure pct00219
(2E)－3－(1－메틸－5－니트로－1H－인돌－7－일)프로프－2－엔－1－올 0.15g의 N,N－디메틸포름아미드 1.5mL 용액에 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 0.039g을 더하여, 질소 분위기하에, 30분간 교반하였다. 요오드화 에틸 0.11mL를 더하여 실온에서 35분간 교반하였다. 빙랭하에서 요오드화 에틸 0.053mL를 더하여 실온에서 15분간 교반하였다. 빙랭하에, 얼음 및 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 7－((1E)－3－에톡시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.15g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.18(3H, t, J=7.1Hz), 3.54(2H, q, J=6.8Hz), 4.05(3H, s), 4.18(2H, dd, J=5.6, 1.7Hz), 6.29(1H, dt, J=15.6, 5.4Hz), 6.74(1H, d, J=3.2Hz), 7.45(1H, d, J=15.6Hz), 7.54(1H, d, J=3.4Hz), 7.92(1H, d, J=2.2Hz), 8.47(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 176]
[화학식 220]
Figure pct00220
참고예 171과 같은 방법으로, 7－((1E)－3－에톡시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 7－(3－에톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.13(3H, t, J=7.1Hz), 1.80－1.92(2H, m), 2.94－3.01(2H, m), 3.36－3.53(4H, m), 3.87(3H, s), 4.45－4.50(2H, m), 6.05(1H, d, J=3.2Hz), 6.29(1H, d, J=2.0Hz), 6.49(1H, d, J=2.2Hz), 6.98(1H, d, J=3.2Hz).
MS(ESI, m/z):233(M+H)+.
[참고예 177]
[화학식 221]
Figure pct00221
참고예 170과 같은 방법으로, 7－브로모－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 및 2－(시클로헥사－1－엔－1－일)－4,4,5,5－테트라메틸－1,3,2－디옥사보로란으로부터 7－(시클로헥사－1－엔－1－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.65－1.84(4H, m), 2.16－2.26(2H, m), 2.29－2.37(2H, m), 3.88(3H, s), 5.73－5.78(1H, m), 6.76(1H, d, J=3.2Hz), 7.55(1H, d, J=3.2Hz), 7.64(1H, d, J=2.2Hz), 8.46(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 178]
[화학식 222]
Figure pct00222
7－(시클로헥사－1－엔－1－일)－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.343g, 초산 1.5mL 및 메탄올 15mL의 혼합물에, 10% 수산화 팔라듐－탄소 0.17g을 더하여 수소 분위기하에, 55℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산 1.5mL, 메탄올 10mL, 10% 수산화 팔라듐－탄소 0.17g을 더해 수소 분위기하에, 55℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산 2.0mL, 메탄올 10mL, 10% 수산화 팔라듐－탄소 0.17g을 더하여 수소 분위기하에, 55℃에서 4시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하여 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 7－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－아민 0.046g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.38－1.53(5H, m), 1.71－1.91(6H, m), 3.88(3H, s), 4.34－4.44(2H, m), 6.05(1H, d, J=2.9Hz), 6.41(1H, d, J=2.2Hz), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 6.97(1H, d, J=2.9Hz).
MS(ESI, m/z):229(M+H)+.
[참고예 179]
[화학식 223]
Figure pct00223
7－브로모－5－니트로－1H－인돌 0.30g의 N,N－디메틸포름아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.18g을 더하여 5분간 교반하였다. 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.18g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 실온에서 1시간 10분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.18g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 60℃에서 1시간 20분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.36g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.31mL를 더하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.18g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.18g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.18g 및 1－요오드－2－메틸프로판 0.16mL를 더하여 90℃에서 4시간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 물, 초산에틸 및 2mol/L 염산을 더하여 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 고체인 7－브로모－1－(2－메틸프로필)－5－니트로－1H－인돌 0.24g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.86(6H, d, J=6.8Hz), 2.14(1H, sep, J=6.8Hz), 4.39(2H, d, J=7.6Hz), 6.86(1H, d, J=3.2Hz), 7.71(1H, d, J=3.2Hz), 8.17(1H, d, J=2.2Hz), 8.61(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 180]
[화학식 224]
Figure pct00224
7－브로모－1－(2－메틸프로필)－5－니트로－1H－인돌 0.24g, (E)－2－(3－메톡시프로프－1－에닐)－4,4,5,5－테트라메틸－1,3,2－디옥사보로란 0.34mL, 제삼인산칼륨 0.35g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 0.057g, 디옥산 2mL 및 물 0.5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 갈색 유상물의 7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－1－(2－메틸프로필)－5－니트로－1H－인돌 0.17g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.84(6H, d, J=6.6Hz), 1.94－2.06(1H, m), 3.36(3H, s), 4.15(2H, dd, J=5.1, 1.4Hz), 4.18(2H, d, J=7.3Hz), 6.31(1H, dt, J=15.6, 5.1Hz), 6.76(1H, d, J=3.2Hz), 7.29(1H, d, J=15.4Hz), 7.58(1H, d, J=3.4Hz), 7.91(1H, d, J=2.2Hz), 8.49(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 181]
[화학식 225]
Figure pct00225
7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－1－(2－메틸프로필)－5－니트로－1H－인돌 0.17g의 메탄올 10mL 용액에, 10% 팔라듐－탄소 0.085g을 더하여 수소 분위기하에, 50℃에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 갈색 유상물의 7－(3－메톡시프로필)－1－(2－메틸프로필)－1H－인돌－5－아민 0.14g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.72－1.82(2H, m), 1.89(1H, sep, J=6.6Hz), 2.77－2.85(2H, m), 3.27(3H, s), 3.37－3.42(2H, m), 3.92(2H, d, J=7.3Hz), 4.40(2H, s), 6.07(1H, d, J=2.9Hz), 6.30(1H, d, J=2.2Hz), 6.51(1H, d, J=1.9Hz), 7.04(1H, d, J=3.2Hz).
MS(ESI, m/z):261(M+H)+.
[참고예 182]
[화학식 226]
Figure pct00226
참고예 179와 같은 방법으로, 7－브로모－5－니트로－1H－인돌 및 (브로모메틸)시클로프로판으로부터 7－브로모－1－(시클로프로필메틸)－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.40－0.54(4H, m), 1.28－1.40(1H, m), 4.49(2H, d, J=7.1Hz), 6.87(1H, d, J=3.2Hz), 7.77(1H, d, J=3.2Hz), 8.17(1H, d, J=2.2Hz), 8.60(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 183]
[화학식 227]
Figure pct00227
참고예 180과 같은 방법으로, 7－브로모－1－(시클로프로필메틸)－5－니트로－1H－인돌로부터 1－(시클로프로필메틸)－7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.35－0.41(2H, m), 0.48－0.54(2H, m), 1.18－1.28(1H, m), 3.36(3H, s), 4.16(2H, dd, J=5.4, 1.7Hz), 4.27(2H, d, J=6.8Hz), 6.31(1H, dt, J=15.4, 5.4Hz), 6.78(1H, d, J=3.2Hz), 7.38(1H, d, J=15.6Hz), 7.66(1H, d, J=3.4Hz), 7.91(1H, d, J=2.2Hz), 8.50(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 184]
[화학식 228]
Figure pct00228
참고예 181과 같은 방법으로, 1－(시클로프로필메틸)－7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1H－인돌로부터 1－(시클로프로필메틸)－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.25－0.32(2H, m), 0.41－0.50(2H, m), 1.09－1.18(1H, m), 1.76－1.86(2H, m), 2.86－2.94(2H, m), 3.27(3H, s), 3.36－3.42(2H, m), 4.05(2H, d, J=6.6Hz), 4.43(2H, s), 6.10(1H, d, J=3.2Hz), 6.30(1H, d, J=2.0Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 7.13(1H, d, J=2.9Hz).
MS(ESI, m/z):259(M+H)+.
[참고예 185]
[화학식 229]
Figure pct00229
참고예 179와 같은 방법으로, 7－브로모－5－니트로－1H－인돌 및 1－브로모펜탄으로부터 7－브로모－5－니트로－1－펜틸－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.82－0.89(3H, m), 1.20－1.37(4H, m), 1.73－1.85(2H, m), 4.53－4.61(2H, m), 6.85(1H, d, J=3.2Hz), 7.73(1H, d, J=3.2Hz), 8.16(1H, d, J=2.2Hz), 8.60(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 186]
[화학식 230]
Figure pct00230
참고예 180과 같은 방법으로, 7－브로모－5－니트로－1－펜틸－1H－인돌로부터 7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1－펜틸－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.82－0.88(3H, m), 1.21－1.34(4H, m), 1.68－1.78(2H, m), 3.36(3H, s), 4.15(2H, dd, J=5.4, 1.7Hz), 4.35(2H, t, J=7.3Hz), 6.31(1H, dt, J=15.6, 5.1Hz), 6.76(1H, d, J=3.4Hz), 7.29(1H, d, J=15.6Hz), 7.61(1H, d, J=3.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.48(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 187]
[화학식 231]
Figure pct00231
참고예 181과 같은 방법으로, 7－((1E)－3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－5－니트로－1－펜틸－1H－인돌로부터 7－(3－메톡시프로필)－1－펜틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.85(3H, t, J=6.8Hz), 1.16－1.33(4H, m), 1.57－1.66(2H, m), 1.74－1.84(2H, m), 2.78－2.87(2H, m), 3.27(3H, s), 3.39(2H, t, J=6.4Hz), 4.12(2H, t, J=7.1Hz), 4.33－4.44(2H, m), 6.08(1H, d, J=3.2Hz), 6.29(1H, d, J=2.2Hz), 6.50(1H, d, J=2.2Hz), 7.06(1H, d, J=3.2Hz).
MS(ESI, m/z):275(M+H)+.
[참고예 188]
[화학식 232]
Figure pct00232
트리에틸실란 5.9mL, 트리클로로 초산 3.0g 및 톨루엔 10mL의 혼합물을, 75℃에서 35분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5－니트로－1H－인돌 2.0g, 시클로헥사논 1.4mL 및 톨루엔 10mL의 혼합물을 적하하고, 75℃에서 4시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙랭하에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 고체인 3－시클로헥실－5－니트로－1H－인돌 0.87g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.20－1.34(1H, m), 1.38－1.54(4H, m), 1.70－1.86(3H, m), 1.94－2.03(2H, m), 2.82－2.93(1H, m), 7.36(1H, d, J=2.2Hz), 7.50(1H, d, J=9.0Hz), 7.97(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.52(1H, d, J=2.2Hz), 11.56(1H, brs).
MS(ESI, m/z):243(M－H)－.
[참고예 189]
[화학식 233]
Figure pct00233
3－시클로헥실－5－니트로－1H－인돌 0.91g의 N,N－디메틸포름아미드 4.6mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.50g을 더하여 2분간 교반하였다. 요오드화메틸 0.28mL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.503g 및 요오드화메틸 0.28mL를 더하여 실온에서 50분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 0.101g 및 요오드화메틸 0.06mL를 더하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 3－시클로헥실－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.93g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.20－1.32(1H, m), 1.35－1.54(4H, m), 1.69－1.85(3H, m), 1.93－2.04(2H, m), 2.82－2.94(1H, m), 3.82(3H, s), 7.35(1H, s), 7.58(1H, d, J=9.0Hz), 8.02(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 8.53(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 190]
[화학식 234]
Figure pct00234
3－시클로헥실－1－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.93g의 메탄올 30mL 용액에, 10% 팔라듐－탄소 0.45g을 더해 수소 분위기하에, 실온에서 2시간 15분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 갈색 유상물의 3－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－아민 0.75g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.20－1.29(1H, m), 1.30－1.46(4H, m), 1.67－1.83(3H, m), 1.91－1.98(2H, m), 2.55－2.65(1H, m), 3.56(3H, s), 4.45(2H, s), 6.50(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.70(1H, d, J=2.2Hz), 6.81(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.5Hz).
MS(ESI, m/z):229(M+H)+.
[참고예 191]
[화학식 235]
Figure pct00235
참고예 188과 같은 방법으로, 5－니트로－1H－인돌 및 시클로펜타논으로부터 3－시클로펜틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.57－1.83(6H, m), 2.04－2.19(2H, m), 3.20－3.40(1H, m), 7.36－7.42(1H, m), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.98(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.51(1H, d, J=2.2Hz), 11.55(1H, brs).
MS(ESI, m/z):229(M－H)－.
[참고예 192]
[화학식 236]
Figure pct00236
참고예 189와 같은 방법으로, 3－시클로펜틸－5－니트로－1H－인돌로부터 3－시클로펜틸－1－메틸－5－니트로－1H－인돌을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.53－1.83(6H, m), 2.06－2.18(2H, m), 3.25－3.30(1H, m), 3.81(3H, s), 7.40(1H, s), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 8.03(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 8.51(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 193]
[화학식 237]
Figure pct00237
참고예 190과 같은 방법으로, 3－시클로펜틸－1－메틸－5－니트로－1H－인돌로부터 3－시클로펜틸－1－메틸－1H－인돌－5－아민을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.51－1.79(6H, m), 1.95－2.15(2H, m), 2.99－3.10(1H, m), 3.59(3H, s), 4.45(2H, s), 6.51(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.70(1H, d, J=1.7Hz), 6.85(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.5Hz).
MS(ESI, m/z):215(M+H)+.
[참고예 194]
[화학식 238]
Figure pct00238
5－니트로－1H－인돌 2.0g의 N,N－디메틸포름아미드 10mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 5.5g을 더하여 9분간 교반하였다. (2－브로모에틸)벤젠 6.6mL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 (2－브로모에틸)벤젠을 3mL 더하여 실온에서 30분간 교반한 후, 칼륨 tert－부톡시드 2.8g을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 2mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 오렌지색 고체의 5－니트로－1－(2－페닐에틸)－1H－인돌 1.44g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.09(2H, t, J=7.2Hz), 4.52(2H, t, J=7.2Hz), 6.71(1H, d, J=3.2Hz), 7.14－7.27(5H, m), 7.57(1H, d, J=3.2Hz), 7.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.97(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.54(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 195]
[화학식 239]
Figure pct00239
5－니트로－1－(2－페닐에틸)－1H－인돌 1.44g의 테트라히드로퓨란 15mL 용액에, 10% 팔라듐－탄소 0.3g을 더해 수소 분위기하에, 실온에서 2시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 팔라듐－탄소 0.4g을 더해 45℃에서 1시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 갈색 유상물의 1－(2－페닐에틸)－1H－인돌－5－아민 1.14g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.00(2H, t, J=7.6Hz), 4.26(2H, t, J=7.3Hz), 4.45(2H, s), 6.06(1H, d, J=2.9Hz), 6.52(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.66(1H, d, J=2.0Hz), 7.05(1H, d, J=3.0Hz), 7.15－7.29(6H, m).
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 196]
[화학식 240]
Figure pct00240
7－브로모－5－니트로－1H－인돌 1.0g의 N,N－디메틸포름아미드 5mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.56g을 더해 4분간 교반하였다. 3－플루오로브롬화벤질 0.62mL를 더해 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 초산에틸 및 헥산을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 고체인 7－브로모－1－(3－플루오로벤질)－5－니트로－1H－인돌 1.4g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.93(2H, s), 6.74(1H, d, J=7.8Hz), 6.82(1H, d, J=10.2Hz), 6.98(1H, d, J=3.2Hz), 7.06－7.14(1H, m), 7.31－7.40(1H, m), 7.86(1H, d, J=3.2Hz), 8.15(1H, d, J=2.2Hz), 8.66(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 197]
[화학식 241]
Figure pct00241
7－브로모－1－(3－플루오로벤질)－5－니트로－1H－인돌 1.4g, 메틸붕산 0.72g, 제삼인산칼륨 1.7g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 0.28g, 디옥산 14mL 및 물 3.5mL의 혼합물을, 1시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 오렌지색 유상물의 1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－5－니트로－1H－인돌 1.16g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.53(3H, s), 5.76(2H, s), 6.65－6.76(2H, m), 6.86(1H, d, J=3.2Hz), 7.06－7.15(1H, m), 7.33－7.41(1H, m), 7.70(1H, d, J=3.2Hz), 7.76(1H, d, J=1.5Hz), 8.46(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 198]
[화학식 242]
Figure pct00242
1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.92g, 염화암모늄 0.12g, 철분 0.54g, 에탄올 15mL 및 물 4.5mL의 혼합물을, 1시간 40분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 초산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 물을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 오렌지색 유상물의 1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－아민 0.62g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.27(3H, s), 4.42(2H, s), 5.52(2H, s), 6.18－6.23(2H, m), 6.51－6.61(2H, m), 6.66－6.72(1H, m), 7.00－7.08(1H, m), 7.18－7.23(1H, m), 7.28－7.37(1H, m).
MS(ESI, m/z):255(M+H)+.
[참고예 199]
[화학식 243]
Figure pct00243
7－브로모－5－니트로－1H－인돌 1.0g의 N,N－디메틸포름아미드 5mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.51g을 더해 5분간 교반하였다. (브로모메틸)벤젠 0.54mL를 더하여 실온에서 2시간 15분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 칼륨 tert－부톡시드 0.093g 및 (브로모메틸)벤젠 0.098mL를 더하여 실온에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 1－벤질－7－브로모－5－니트로－1H－인돌 1.4g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.91(2H, s), 6.93－7.01(3H, m), 7.21－7.36(3H, m), 7.84(1H, d, J=3.2Hz), 8.14(1H, d, J=2.2Hz), 8.65(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 200]
[화학식 244]
Figure pct00244
1－벤질－7－브로모－5－니트로－1H－인돌 1.4g, 메틸붕산 0.50g, 제삼인산칼륨 1.8g, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 0.29g, 디옥산 14mL 및 물 3.5mL의 혼합물을, 100℃에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 오렌지색 유상물의 1－벤질－7－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.91g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.53(3H, s), 5.74(2H, s), 6.85(1H, d, J=3.2Hz), 6.86－6.92(2H, m), 7.20－7.36(3H, m), 7.69(1H, d, J=3.2Hz), 7.72－7.76(1H, m), 8.46(1H, d, J=2.2Hz).
[참고예 201]
[화학식 245]
Figure pct00245
1－벤질－7－메틸－5－니트로－1H－인돌 0.91g, 염화암모늄 0.13g, 철분 0.57g, 에탄올 7.5mL 및 물 0.9mL의 혼합물을 2시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 철분 0.19g을 더해 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 초산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 갈색 유상물의 1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－아민 0.55g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.28(3H, s), 4.40(2H, s), 5.49(2H, s), 6.16－6.20(2H, m), 6.51－6.55(1H, m), 6.817－6.87(2H, m), 7.17－.23(2H, m), 7.23－7.30(2H, m).
MS(ESI, m/z):237(M+H)+.
[참고예 202]
[화학식 246]
Figure pct00246
5－니트로－1H－인돌 20g의 N,N－디메틸포름아미드 100mL 용액에, 7℃에서 칼륨 tert－부톡시드 15.3g을 더해 10분간 교반하였다. 10℃에서 3－플루오로브롬화벤질 16.9mL를 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 물 400mL를 더해 고형물을 잔류시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 갈색 고체의 1－(3－플루오로벤질)－5－니트로－1H－인돌 32.3g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－D6)δ:5.56(2H, s), 6.83(1H, dd, J=3.2, 0.7Hz), 7.01－7.14(3H, m), 7.33－7.41(1H, m), 7.71(1H, d, J=9.3Hz), 7.81(1H, d, J=3.2Hz), 8.02(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.60(1H, d, J=2.4Hz).
[참고예 203]
[화학식 247]
Figure pct00247
1－(3－플루오로벤질)－5－니트로－1H－인돌 32.2g, 에탄올 260mL, 물 30mL, 염화암모늄 4.11g 및 철분 11.8g의 혼합물을, 질소 분위기하에, 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 철분 11.8g을 더해 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더해 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 초산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르, 초산에틸 및 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 갈색 개체의 1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－아민 20.1g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.48(2H, brs), 5.24(2H, s), 6.37(1H, dd, J=3.0, 0.9Hz), 6.63(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.73－6.79(1H, m), 6.84－6.89(1H, m), 6.90－6.97(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J=3.2Hz), 7.20－7.28(1H, m).
[실시예 1]
[화학식 248]
Figure pct00248
1－벤질－5－브로모－1H－인돌 1.0g, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.65g, 초산팔라듐 39.2mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 202mg, 탄산세슘 2.27g 및 톨루엔 10mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 380mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.43(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19－7.36(6H, m), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, d, J=9.2Hz), 7.56(1H, d, J=3.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 2]
[화학식 249]
Figure pct00249
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.38g의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.39mL를 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물 및 시클로헥산으로 세정하였다. 얻어진 고형물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸=0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산 0.24g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.43(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18－7.36(6H, m), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.48(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, d, J=2.6Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.51(1H, brs).
MS(ESI, m/z):377(M+H)+, 375(M－H)－.
[실시예 3]
[화학식 250]
Figure pct00250
1－벤질－6－브로모－1H－인돌 0.3g, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.2g, 초산팔라듐 7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 30.4mg, 탄산세슘 0.68g 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실온에서 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에, 초산팔라듐 7mg을 더해 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.12g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.86(3H, s), 5.40(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 6.91(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.16－7.37(7H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.57(1H, d, J=7.9Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.30(1H, s).
[실시예 4]
[화학식 251]
Figure pct00251
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.11g의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 2.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.11mL를 더해 1시간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.11mL를 더해 외온 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더하였다. 3mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산 80mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.40(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 6.91(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 6.95(1H, d, J=9.2Hz), 7.16－7.37(7H, m), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.56(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.58(1H, s).
MS(ESI, m/z):377(M+H)+, 375(M－H)－.
[실시예 5]
[화학식 252]
Figure pct00252
1－벤질－4－브로모－1H－인돌 0.2g, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.13g, 초산팔라듐 7.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 41mg, 탄산세슘 0.46g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.16g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.44(2H, s), 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, d, J=7.9Hz), 7.16(1H, d, J=9.2Hz), 7.19－7.36(6H, m), 7.42(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 9.60(1H, s).
[실시예 6]
[화학식 253]
Figure pct00253
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.15g의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 154μL를 더하여, 외온 40~50℃에서 2시간 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더하였다. 3mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로 안식향산 0.13g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(1H, d, J=7.3Hz), 7.06－7.36(8H, m), 7.40(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 9.93(1H, s).
MS(ESI, m/z):377(M+H)+.
[실시예 7]
[화학식 254]
Figure pct00254
2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로 안식향산 80mg, 페닐붕산 31mg, 탄산나트륨 45mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 4.5mg, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 1.2mL 및 물 0.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 4.5mg을 더해 질소 분위기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸=80：20)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 더하여 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 4－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－[1,1＇－비페닐]－3－카르본산 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.45(2H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.04－7.38(10H, m), 7.39－7.47(2H, m), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.58－7.65(2H, m), 7.73(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.06(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):419(M+H)+, 417(M－H)－.
[실시예 8]
[화학식 255]
Figure pct00255
1－벤질－4－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.3g, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.19g, 초산팔라듐 11.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 60mg, 탄산세슘 0.68g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 담황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.33g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.46(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.98(1H, d, J=5.9Hz), 7.20－7.35(5H, m), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.58－7.64(2H, m), 7.90－7.94(1H, m), 8.11(1H, d, J=5.9Hz), 9.71(1H, s).
[실시예 9]
[화학식 256]
Figure pct00256
메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 200mg의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 204μL를 더하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.5로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－4－일)아미노)－5－클로로 안식향산 0.14g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.47(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.04(1H, d, J=5.3Hz), 7.20－7.35(5H, m), 7.52(1H, d, J=4.0Hz), 7.55－7.66(2H, m), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.12(1H, d, J=5.9Hz), 10.24(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 10]
[화학식 257]
Figure pct00257
1－벤질－5－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 0.2g, 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.13g, 초산팔라듐 7.8mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 40mg, 탄산세슘 0.45g 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 알칼리성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 에탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 35mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 5.49(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 6.81(1H, d, J=9.2Hz), 7.21－7.38(6H, m), 7.69(1H, d, J=4.0Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 9.21(1H, s).
[실시예 11]
[화학식 258]
Figure pct00258
메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 35mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 36μL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 36μL를 더해 외온 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산 25mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.49(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 6.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.22－7.40(6H, m), 7.68(1H, d, J=3.3Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 9.48(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－
[실시예 12]
[화학식 259]
Figure pct00259
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 41mg을 더하여 15분간 교반하였다. 빙랭하에 반응 혼합물에 1－브로모－3－(브로모메틸)벤젠 92mg을 더하여, 빙랭하에 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하여, 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.12g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.45(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.18－7.36(3H, m), 7.42－7.53(4H, m), 7.58(1H, d, J=3.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.23(1H, s).
[실시예 13]
[화학식 260]
Figure pct00260
메틸2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.12g의 톨루엔 2mL 용액에, 모르폴린 22.3μL, 초산팔라듐 2.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 14.8mg 및 탄산세슘 166mg을 더해 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 모르폴린 11.2μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 11.7mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 12.2mg 및 탄산세슘 83mg을 더해 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(3－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 10mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.06－3.13(4H, m), 3.79－3.86(4H, m), 3.90(3H, s), 5.28(2H, s), 6.50(1H, d, J=2.6Hz), 6.61－6.70(2H, m), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.11－7.30(4H, m), 7.48(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.32(1H, s).
[실시예 14]
[화학식 261]
Figure pct00261
메틸5－클로로－2－((1－(3－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 10mg의 에탄올 0.5mL 및 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 16.8μL를 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더하여 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 5－클로로－2－((1－(3－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 7.0mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.02－3.10(4H, m), 3.67－3.76(4H, m), 5.34(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 6.62(1H, d, J=7.3Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.86－6.95(2H, m), 6.98(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.15(1H, t, J=7.9Hz), 7.28(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, d, J=9.2Hz), 7.54(1H, d, J=2.6Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz)
MS(ESI/APCI, m/z):460(M－H)－.
[실시예 15]
[화학식 262]
Figure pct00262
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.4g의 N,N－디메틸아세트아미드 3mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 164mg을 더하여 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 (3－(브로모메틸)페녹시)(tert－부틸)디메틸실란 0.4g의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액을 더해 빙랭하에서 35분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 및 초산에틸을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.5로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－(3－((tert－부틸디메틸실릴)옥시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 0.27g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.07(6H, s), 0.87(9H, s), 3.87(3H, s), 5.40(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.53－6.57(1H, m), 6.71(1H, dd, J=7.9, 2.0Hz), 6.82－6.91(2H, m), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19(1H, t, J=7.9Hz), 7.31(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.42－7.48(2H, m), 7.54(1H, d, J=2.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.23(1H, s).
[실시예 16]
[화학식 263]
Figure pct00263
메틸2－((1－(3－((tert－부틸디메틸실릴)옥시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 25mg의 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 실온에서 1.0mol/L 테트라부틸암모늄 플루오로화물/테트라히드로퓨란 용액 48μL를 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하며, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 20mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.90(3H, s), 5.25(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 6.53－6.57(1H, m), 6.68－6.78(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10－7.24(4H, m), 7.47(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 9.31(1H, s).
[실시예 17]
[화학식 264]
Figure pct00264
메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 20mg의 에탄올 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 39μL를 더하여, 외온 40℃에서 15분간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 39μL를 더하여 외온 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 담갈색 고체의 5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 10mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.34(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.52－6.57(1H, m), 6.60－6.70(2H, m), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.40－7.47(2H, m), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.38(1H, s), 9.51(1H, brs)
MS(ESI/APCI, m/z):393(M+H)+, 391(M－H)－.
[실시예 18]
[화학식 265]
Figure pct00265
메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에, 탄산칼륨 85mg 및 2－(클로로메틸)피리딘 염산염 48.4mg을 더하여 외온 60~80℃에서 1시간, 외온 100~110℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(3－(피리딘－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 90mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.12(2H, s), 5.39(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 6.81(1H, d, J=7.9Hz), 6.87－6.95(3H, m), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19－7.28(1H, m), 7.29－7.36(2H, m), 7.41－7.50(3H, m), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.76－7.84(2H, m), 8.53－8.58(1H, m), 9.22(1H, s).
[실시예 19]
[화학식 266]
Figure pct00266
메틸5－클로로－2－((1－(3－(피리딘－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 80mg의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 64μL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 64μL를 더하여 외온 45~50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.8로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(3－(피리딘－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 70mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.12(2H, s), 5.39(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.81(1H, d, J=7.3Hz), 6.87－6.95(3H, m), 6.97(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18－7.36(3H, m), 7.41－7.49(3H, m), 7.53(1H, d, J=3.3Hz), 7.75－7.85(2H, m), 8.55(1H, d, J=4.0Hz), 9.48(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):484(M+H)+, 482(M－H)－.
[실시예 20]
[화학식 267]
Figure pct00267
1－벤질－1H－인다졸－5－아민 179mg, 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 200mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 36.6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 46.3mg, 탄산세슘 0.52g 및 톨루엔 2mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 110~120℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 156mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.67(2H, s), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.22－7.40(7H, m), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 7.74(1H, d, J=9.2Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, s), 9.26(1H, s).
[실시예 21]
[화학식 268]
Figure pct00268
메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 124mg의 에탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 1mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 127μL를 더하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물 및 메틸tert－부틸에테르로 세정하여, 담황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산 85mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.66(2H, s), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.21－7.38(7H, m), 7.64(1H, d, J=1.3Hz), 7.73(1H, d, J=9.2Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 8.06(1H, s), 9.55(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 22]
[화학식 269]
Figure pct00269
실시예 20과 같은 방법으로, tert－부틸5－아미노－1－벤질－1H－인돌－2－카르복시산염 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 tert－부틸1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르복시산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.50(9H, s), 3.87(3H, s), 5.84(2H, s), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.01－7.07(2H, m), 7.17－7.33(5H, m), 7.36(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.57－7.63(2H, m), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 9.27(1H, s).
[실시예 23]
[화학식 270]
Figure pct00270
tert－부틸1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르복시산염 0.51g의 염화 메틸렌 2mL 용액에, 실온에서 트리플루오로 초산 2mL를 더하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 시클로헥산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르본산 0.39g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.89(2H, s), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.03－7.09(2H, m), 7.15－7.32(5H, m), 7.37(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.55－7.62(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.25(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):435(M+H)+, 433(M－H)－.
[실시예 24]
[화학식 271]
Figure pct00271
1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르본산 60mg의 테트라히드로퓨란 2mL 용액에, 빙랭하에서 트리에틸아민 21μL 및 클로로포름산 이소부틸 20μL를 더해 30분간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 5.2mg을 더해 30분간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 10.4mg 및 물을 몇 방울 더하여 30분간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 수소화 붕소 나트륨 10.4mg을 더하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 담황색 고체인 메틸2－((1－벤질－2－(히드록시메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 41mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.3Hz), 5.36(1H, t, J=5.3Hz), 5.49(2H, s), 6.45(1H, s), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.05－7.11(2H, m), 7.19－7.39(5H, m), 7.41(1H, d, J=1.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 25]
[화학식 272]
Figure pct00272
실시예 6과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－(히드록시메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2－(히드록시메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.60(2H, d, J=5.3Hz), 5.36(1H, t, J=5.6Hz), 5.48(2H, s), 6.44(1H, s), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.04－7.11(2H, m), 7.19－7.38(5H, m), 7.41(1H, d, J=1.3Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.49(1H, s).
[실시예 26]
[화학식 273]
Figure pct00273
메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 126mg, 1－벤질－5－브로모－1H－피롤로(2,3－b)피리딘 157mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 25.1mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 31.7mg, 탄산세슘 0.36g 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 38mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.58(2H, m), 0.82－0.90(2H, m), 1.80－1.91(1H, m), 3.86(3H, s), 5.48(2H, s), 6.49(1H, d, J=4.0Hz), 6.78(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.21－7.36(5H, m), 7.62(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 9.07(1H, s).
[실시예 27]
[화학식 274]
Figure pct00274
메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 34mg의 에탄올 0.5mL 및 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 34μL를 더하여 외온 40~50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하고, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.58(2H, m), 0.81－0.90(2H, m), 1.79－1.90(1H, m), 5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.78(1H, d, J=8.6Hz), 7.05(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.21－7.36(5H, m), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 7.65(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 9.33(1H, s), 12.96(1H, brs).
[실시예 28]
[화학식 275]
Figure pct00275
메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 200mg, 1－벤질－1H－인다졸－5－아민 175mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 35.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 45.3mg, 탄산세슘 0.51g 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 2시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 230mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.56－0.64(2H, m), 0.83－0.92(2H, m), 1.76－1.88(1H, m), 3.90(3H, s), 5.59(2H, s), 6.94－7.06(2H, m), 7.18－7.36(7H, m), 7.54－7.57(1H, m), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.97(1H, s), 9.25(1H, s).
[실시예 29]
[화학식 276]
Figure pct00276
메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 220mg의 에탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 1mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 222μL를 더해 외온 40~50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하고, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시켰다. 얻어진 고형물에 메탄올을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 80mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.59(2H, m), 0.81－0.91(2H, m), 1.79－1.91(1H, m), 5.65(2H, s), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.20－7.36(6H, m), 7.58(1H, d, J=1.3Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 8.03(1H, s), 9.40(1H, s), 12.97(1H, brs).
[실시예 30]
[화학식 277]
Figure pct00277
5－브로모－2－클로로 니코틴산 200mg의 초산 2mL 용액에, 1－페닐－1H－인돌－5－아민 176mg을 더해 봉관 중, 외온 140~150℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 시클로헥산을 더하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 5－브로모－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 15mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.68(1H, d, J=3.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36－7.44(1H, m), 7.51－7.64(5H, m), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 8.06(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, d, J=2.6Hz), 8.45(1H, d, J=2.6Hz), 10.35(1H, s).
[실시예 31]
[화학식 278]
Figure pct00278
메틸2－브로모－5－(트리플루오로메틸)벤조에이트 19mg, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 15mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 6.2mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 7.8mg, 탄산세슘 44mg 및 톨루엔 2.5mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 질소 분위기하에, 150℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)벤조에이트 26mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.45(2H, s), 6.50(1H, d, J=2.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.20－7.37(5H, m), 7.47－7.62(4H, m), 8.08－8.13(1H, m), 9.60(1H, s).
[실시예 32]
[화학식 279]
Figure pct00279
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)벤조에이트 25mg의 에탄올 0.5mL 및 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 24μL를 더하여 외온 40~50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)안식향산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.45(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.21－7.37(5H, m), 7.47－7.60(4H, m), 8.10(1H, d, J=2.0Hz), 9.88(1H, s).
[실시예 33]
[화학식 280]
Figure pct00280
1H－인돌－5－아민 1.45g, 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 2.8g, 초산팔라듐 123mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.64g, 탄산세슘 7.19g 및 톨루엔 25mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 504mg을 더하여, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 초산에틸 및 물로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합쳐서 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 1.6g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.57(2H, m), 0.80－0.89(2H, m), 1.78－1.90(1H, m), 3.85(3H, s), 6.37－6.41(1H, m), 6.87(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.05(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.33－7.43(3H, m), 7.61(1H, d, J=2.6Hz), 9.09(1H, s), 11.11(1H, s).
[실시예 34]
[화학식 281]
Figure pct00281
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 40mg을 더해 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 1－(브로모메틸)－3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤젠 97mg을 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하여 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－80：20)로 정제하고, 담황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 110mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.55－0.63(2H, m), 0.81－0.90(2H, m), 1.75－1.82(1H, m), 3.90(3H, s), 4.28(2H, q, J=8.1Hz), 5.29(2H, s), 6.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.69－6.74(1H, m), 6.79－6.87(2H, m), 6.92－7.07(3H, m), 7.13(1H, d, J=3.3Hz), 7.18－7.31(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 9.20(1H, s).
[실시예 35]
[화학식 282]
Figure pct00282
메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 100mg의 에탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 1mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 81μL를 더하여, 외온 40~50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 수산화나트륨 수용액 162μL를 더해 외온 40~50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산 및 디이소프로필에테르를 더해 고형물을 잔류시켜, 담갈색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 43mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.48－0.56(2H, m), 0.79－0.88(2H, m), 1.76－1.88(1H, m), 4.73(2H, q, J=8.8Hz), 5.38(2H, s), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 6.82－7.03(6H, m), 7.23－7.32(1H, m), 7.38(1H, d, J=2.0Hz), 7.44(1H, d, J=9.2Hz), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.60(1H, d, J=2.6Hz).
[실시예 36]
[화학식 283]
Figure pct00283
1－벤질－1H－인돌－5－아민 105mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 21.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 27.3mg, 탄산세슘 308mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 120~130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 126mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.58－0.66(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.75－1.87(1H, m), 3.92(3H, s), 5.31(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.07－7.14(3H, m), 7.19－7.33(5H, m), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 9.83(1H, s).
[실시예 37]
[화학식 284]
Figure pct00284
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 120mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 120μL를 더해 외온 50~60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더하여 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하고, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르, 초산에틸 및 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 70mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.85－0.96(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 5.40(2H, s), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 7.11－7.40(7H, m), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.93－7.99(1H, m), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+, 382(M－H)－.
[실시예 38]
[화학식 285]
Figure pct00285
1－페닐－1H－인돌－5－아민 99mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 21.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 27.3mg, 탄산세슘 308mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 120~130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 시클로헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 120mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.71(2H, m), 0.88－0.97(2H, m), 1.87－2.00(1H, m), 3.90(3H, s), 6.67(1H, d, J=3.3Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35－7.43(1H, m), 7.49－7.63(5H, m), 7.65(1H, d, J=3.3Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.93(1H, s).
[실시예 39]
[화학식 286]
Figure pct00286
메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 112mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 현탁액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 117μL를 더해 외온 40~50℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 60mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.71(2H, m), 0.87－0.97(2H, m), 1.86－1.98(1H, m), 6.67(1H, d, J=3.3Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35－7.44(1H, m), 7.49－7.63(5H, m), 7.65(1H, d, J=3.3Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 10.25(1H, s).
[실시예 40]
[화학식 287]
Figure pct00287
1－메틸－3－페닐－1H－인돌－6－아민 100mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 95mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 20.6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 26mg, 탄산세슘 0.29g 및 초산부틸 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 20.6mg 및 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇－비페닐 24mg을 더해 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 120mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.72(2H, m), 0.89－0.98(2H, m), 1.89－2.00(1H, m), 3.81(3H, s), 3.92(3H, s), 7.21(1H, d, J=7.3Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.38－7.47(2H, m), 7.61(1H, s), 7.67(2H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.09(1H, s).
[실시예 41]
[화학식 288]
Figure pct00288
메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 120mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 121μL를 더하여 외온 50~60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.7로 조정하였다. 얻어진 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산 95mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.88－0.98(2H, m), 1.87－2.00(1H, m), 3.81(3H, s), 7.17－7.27(2H, m), 7.37－7.47(2H, m), 7.61(1H, s), 7.63－7.69(2H, m), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.08(1H, d, J=1.3Hz), 8.27(1H, d, J=2.6Hz), 10.38(1H, s).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+, 382(M－H)－.
[실시예 42]
[화학식 289]
Figure pct00289
3－페닐－1H－인돌－6－아민 0.41g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 0.41g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 88.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 112mg, 탄산세슘 1.26g 및 초산부틸 4mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 110~130℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 고체의 부틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 0.17g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.85－1.05(5H, m), 1.50(2H, sext, J=7.6Hz), 1.73－1.91(3H, m), 4.35(2H, t, J=6.6Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.22－7.31(3H, m), 7.38－7.47(2H, m), 7.67(1H, d, J=6.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.15－8.28(2H, m), 10.14(1H, s).
[실시예 43]
[화학식 290]
Figure pct00290
부틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 30mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 28μL를 더하여, 외온 40~50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=20：80－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산 7mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.89－0.97(2H, m), 1.88－2.00(1H, m), 7.03(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.21(1H, t, J=7.6Hz), 7.38－7.46(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.6Hz), 7.65－7.71(2H, m), 7.77(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.22－8.28(2H, m), 10.56(1H, brs), 11.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+, 368(M－H)－.
[실시예 44]
[화학식 291]
Figure pct00291
부틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 82mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 8.5mg을 더해 10분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 21μl를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 60% 수소화 나트륨 8.5mL 및 (브로모메틸)시클로프로판 63μL를 적하하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 외온 30~50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 시클로프로필메틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 53.3mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.36－0.48(4H, m), 0.62－0.72(6H, m), 0.89－1.00(2H, m), 1.24－1.39(2H, m), 1.81－1.93(1H, m), 4.01(2H, d, J=6.6Hz), 4.18(2H, d, J=7.3Hz), 7.21(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.24－7.29(1H, m), 7.34(1H, s), 7.38－7.47(2H, m), 7.64－7.71(2H, m), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 10.12(1H, s).
[실시예 45]
[화학식 292]
Figure pct00292
시클로프로필메틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염 53mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 44μL를 더하여, 외온 40~50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.7로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－3－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산 40mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.43－0.61(4H, m), 0.63－0.72(2H, m), 0.88－0.99(2H, m), 1.22－1.39(1H, m), 1.88－2.00(1H, m), 4.05(2H, d, J=7.3Hz), 7.17－7.27(2H, m), 7.39－7.47(2H, m), 7.63－7.72(3H, m), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=1.3Hz), 8.27(1H, d, J=2.0Hz), 10.35(1H, s).
MS(ESI, m/z):424(M+H)+.
[실시예 46]
[화학식 293]
Figure pct00293
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 50mg, 4－브로모클로로벤젠 38.1mg, 초산팔라듐 1.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 9.6mg, 탄산세슘 108mg 및 톨루엔 0.58mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(4－클로로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 49mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.92(3H, s), 6.65(1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.09(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.32(1H, d, J=3.3Hz), 7.40－7.56(6H, m), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 9.37(1H, brs).
[실시예 47]
[화학식 294]
Figure pct00294
메틸5－클로로－2－((1－(4－클로로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 40.5mg의 에탄올 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 78.8μL를 더해 외온 80℃에서 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 3mol/L 염산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(4－클로로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 35.5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.68(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.06(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.24(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.56(1H, d, J=8.6Hz), 7.59－7.66(4H, m), 7.67(1H, d, J=3.3Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):395(M－H)－.
[실시예 48]
[화학식 295]
Figure pct00295
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 50mg, 3－브로모피리딘 19.4μL, 요오드화구리(I) 1.6mg, 제삼인산칼륨 70.5mg, 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 5.2μL, 톨루엔 0.58mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 16mg을 얻었다.
[실시예 49]
[화학식 296]
Figure pct00296
메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 16mg의 에탄올 0.2mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 16.9μL를 더해 외온 80℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 3mol/L 염산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 14.9mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.01(1H, d, J=9.2Hz), 7.12(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.30－7.39(1H, m), 7.53－7.67(3H, m), 7.75－7.84(2H, m), 8.06－8.15(1H, m), 8.62(1H, d, J=4.6Hz), 8.88(1H, d, J=2.6Hz), 9.50－9.76(1H, m).
MS(ESI, m/z):362(M－H)－.
[실시예 50]
[화학식 297]
Figure pct00297
2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산 50mg의 테트라히드로퓨란 0.5mL 용액에, 빙랭하에, 1,1＇－카르보닐디이미다졸 50.4mg을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙랭하에, 1,8－디아자비시클로[5, 4,0]운데카－7－엔 46.6μL 및 메탄술폰아미드 29.6mg을 더하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로－N－(메틸설포닐)벤즈아마이드 14.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.90(3H, s), 5.40(2H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 6.88－6.95(2H, m), 7.09(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.19－7.36(6H, m), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.92(1H, d, J=3.3Hz), 10.85(1H, brs).
MS(ESI, m/z):454(M+H)+, 452(M－H)－.
[실시예 51]
[화학식 298]
Figure pct00298
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 46.2mg, 2－플루오로페닐(메틸)술폰 26.8mg, 탄산세슘 100mg 및 N,N－디메틸아세트아미드 0.5mL의 혼합물을, 외온 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반한 후, 물, 2mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(2－(메틸설포닐)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 4.9mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.74(3H, s), 6.67(1H, d, J=3.3Hz), 6.95－7.01(2H, m), 7.04(1H, d, J=9.2Hz), 7.15－7.25(1H, m), 7.44－7.54(2H, m), 7.58(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.78－7.95(3H, m), 8.21(1H, dd, J=7.9, 2.0Hz).
MS(ESI, m/z):441(M+H)+, 439(M－H)－.
[실시예 52]
[화학식 299]
Figure pct00299
에틸 2－아미노－5－히드록시벤조에이트 0.500g, 1－벤질－5－브로모－1H－인돌 0.856g, 초산팔라듐 0.137g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.174g, 탄산세슘 1.95g 및 톨루엔 5.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 에틸 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－히드록시벤조에이트 84mg을 얻었다.
[실시예 53]
[화학식 300]
Figure pct00300
에틸 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－히드록시벤조에이트 44.3mg의 N,N－디메틸아세트아미드 0.5mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 14.3mg을 더하였다. 빙랭하에서 10분간 교반한 후, 2－플루오로페닐(메틸)술폰 22.1mg을 더해 외온 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 하룻밤 정치한 후, 탄산세슘 74.9mg을 더하여 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(2－(메틸설포닐)페녹시)안식향산 8.4mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.36(3H, s), 5.43(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 6.90－7.06(3H, m), 7.15－7.37(7H, m), 7.43－7.52(2H, m), 7.54(1H, d, J=2.6Hz), 7.57－7.69(2H, m), 7.89(1H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 9.49(1H, s).
MS(ESI, m/z):513(M+H)+, 511(M－H)－.
[실시예 54]
[화학식 301]
Figure pct00301
tert－부틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 0.226g, 5－브로모－2－페닐이소인돌린－1,3－디온 0.300g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 54.6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 68.9mg, 탄산세슘 0.648g 및 톨루엔 2.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 64.5시간 정치한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 메탄올로 세정하여, 황색 고체인 tert－부틸5－클로로－2－((1,3－디옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)벤조에이트 0.199g을 얻었다.
[실시예 55]
[화학식 302]
Figure pct00302
tert－부틸5－클로로－2－((1,3－디옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)벤조에이트 0.100g에, 실온에서 트리플루오로 초산 0.5mL를 더하여, 외온 60℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 트리플루오로 초산을 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸을 더해 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1,3－디옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)안식향산 45mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:7.39－7.47(3H, m), 7.48－7.65(6H, m), 7.85(1H, d, J=8.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 9.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):393(M+H)+, 391(M－H)－.
[실시예 56]
[화학식 303]
Figure pct00303
메틸2－아미노－5－시클로헥실벤조에이트 0.100g, 1－벤질－5－브로모－1H－인돌 0.123g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 19.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 24.8mg, 탄산세슘 0.280g 및 톨루엔 1.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸) 및 분취 박층 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 차례대로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로헥실벤조에이트 3.5mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.13－2.11(10H, m), 2.28－2.60(1H, m), 3.91(3H, s), 5.33(2H, s), 6.43－6.66(1H, m), 6.88－7.67(11H, m), 7.70－7.95(1H, m), 9.23(1H, s).
[실시예 57]
[화학식 304]
Figure pct00304
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로헥실벤조에이트 3.5mg의 에탄올 0.5mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.1mL를 더하여 외온 80℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 2mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로헥실 안식향산 3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.13－1.44(5H, m), 1.61－1.86(5H, m), 2.30－2.45(1H, m), 5.41(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.08－7.47(8H, m), 7.51(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI/APCI, m/z):425(M+H)+, 423(M－H)－.
[실시예 58]
[화학식 305]
Figure pct00305
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 40mg, 요오드 벤젠 14.7μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 12mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 25mg, 제삼인산칼륨 55.6mg 및 톨루엔 0.4mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 18.1mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.54－0.72(2H, m), 0.79－1.02(2H, m), 1.75－1.89(1H, m), 3.91(3H, s), 6.58－6.73(1H, m), 6.94－7.18(3H, m), 7.30－7.44(2H, m), 7.46－7.65(6H, m), 7.66－7.76(1H, m), 9.25(1H, s).
[실시예 59]
[화학식 306]
Figure pct00306
메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 18.1mg의 에탄올 0.18mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 37.8μL를 더하여, 외온 70℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 2mol/L 염산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 에탄올로부터 재결정해, 녹색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 5.4mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.61(2H, m), 0.79－0.92(2H, m), 1.77－1.91(1H, m), 6.66(1H, d, J=2.6Hz), 6.92－7.13(3H, m), 7.33－7.73(9H, m), 9.41(1H, brs), 12.92(1H, brs).
MS(ESI, m/z):369(M+H)+, 367(M－H)－.
[실시예 60]
[화학식 307]
Figure pct00307
3－벤질－6－브로모벤조[d]옥사졸－2(3H)－온 50mg, tert－부틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 37.3mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)7.5mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 9.5mg, 탄산세슘 107mg 및 톨루엔 0.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 하룻밤 정치한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]옥사졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 47.5mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.60(9H, s), 5.00(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.6Hz), 6.90－7.00(2H, m), 7.13(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.28－7.41(5H, m), 7.84(1H, d, J=2.6Hz), 9.45(1H, s).
[실시예 61]
[화학식 308]
Figure pct00308
tert－부틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]옥사졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 20mg의 디클로로메탄 0.2mL 용액에, 빙랭하에, 트리플루오로 초산 0.1mL를 더하여 실온에서 3시간 20분간 교반하였다. 감압하에서 트리플루오로 초산을 증류제거하였다. 얻어진 고형물을 초산에틸로 세정하여, 백색 고체의 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]옥사졸－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산 8.9mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.05(2H, s), 7.03(1H, d, J=9.2Hz), 7.08(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.27－7.46(7H, m), 7.80(1H, s), 9.50(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):395(M+H)+, 393(M－H)－.
[실시예 62]
[화학식 309]
Figure pct00309
메틸2－((3－아미노－4－(벤질아미노)페닐)아미노)－5－클로로벤조에이트 31.3mg의 테트라히드로퓨란 0.6mL 용액에, 실온에서 1,1＇－카르보닐디이미다졸 19.9mg을 더하여 실온에서 1시간 10분간 교반하였다. 1,1＇－카르보닐디이미다졸 19.9mg을 더하여 실온에서 55분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 백색 고체의 메틸2－((1－벤질－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 22.3mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.90(3H, s), 5.07(2H, s), 6.78－6.98(4H, m), 7.18(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.23－7.39(5H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.32(1H, s), 9.29(1H, s).
[실시예 63]
[화학식 310]
Figure pct00310
메틸2－((1－벤질－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 3.0mg의 에탄올 0.1mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 50μL를 더하여 외온 50℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 2mol/L 염산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산 2.0mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.00(2H, s), 6.81－6.92(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, d, J=7.9Hz), 7.22－7.39(6H, m), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.44(1H, brs), 11.01(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):394(M+H)+, 392(M－H)－.
[실시예 64]
[화학식 311]
Figure pct00311
메틸2－((1－벤질－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 18mg의 테트라히드로퓨란 0.4mL 용액에, 실온에서 요오드 메탄 5.5μL 및 탄산칼륨 12.2mg을 더해 40℃에서 30분간 교반하였다. 요오드 메탄 5.5μL를 더해 외온 40℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 유상물의 메틸2－((1－벤질－3－메틸－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 19mg을 얻었다.
[실시예 65]
[화학식 312]
Figure pct00312
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－3－메틸－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－3－메틸－2－옥소－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.36(3H, s), 5.06(2H, s), 6.91(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.06－7.17(2H, m), 7.22－7.41(6H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.51(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):406(M－H)－.
[실시예 66]
[화학식 313]
Figure pct00313
6－아미노－3－벤질벤조[d]티아졸－2(3H)－온 50mg, tert－부틸2－브로모－5－클로로벤조에이트 56.4mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 10.1mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 12.7mg, 탄산세슘 143mg 및 톨루엔 1.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 83.2mg을 얻었다.
[실시예 67]
[화학식 314]
Figure pct00314
tert－부틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 83.2mg에, 실온에서 트리플루오로 초산 0.2mL를 더해 외온 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 트리플루오로 초산을 증류제거하였다. 얻어진 고형물에 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산 15.2mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.19(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.16－7.42(8H, m), 7.66(1H, d, J=2.0Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.54(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):409(M－H)－.
[실시예 68]
[화학식 315]
Figure pct00315
1－벤질－6－브로모퀴녹살린－2(1H)－온 21.7mg, tert－부틸2－아미노－5－클로로벤조에이트 30mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 4.4mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 5.5mg, 탄산세슘 61.9mg 및 톨루엔 0.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 30분간 가열 환류한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 4.4mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 5.5mg을 더해 30분간 가열 환류하였다. 또, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 4.4mg 및 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 5.5mg을 더하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 6.4mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.60(9H, s), 5.49(2H, s), 7.07－7.41(9H, m), 7.75(1H, d, J=2.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.41(1H, s), 9.61(1H, s).
[실시예 69]
[화학식 316]
Figure pct00316
tert－부틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 6.3mg에, 실온에서 트리플루오로 초산 0.2mL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 트리플루오로 초산을 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올) 및 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 차례대로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산 1.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.49(2H, s), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.23－7.42(6H, m), 7.43－7.50(2H, m), 7.69(1H, s), 7.84(1H, d, J=2.6Hz), 8.36(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):404(M－H)－.
[실시예 70]
[화학식 317]
Figure pct00317
1－벤질－1H－인돌－5－아민 260mg, 메틸3－브로모－6－시클로프로필피라진－2－카르복시산염 0.3g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 54mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 68mg, 탄산세슘 0.76g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 질소 분위기하에, 150℃에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르복시산염 80mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.80－0.99(4H, m), 2.05－2.17(1H, m), 3.90(3H, s), 5.41(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.35(5H, m), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 8.33(1H, s), 9.71(1H, s).
[실시예 71]
[화학식 318]
Figure pct00318
메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르복시산염 0.15g의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 1.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.15mL를 더하여 외온 40~50℃까지 승온하였다. 반응 혼합물에 에탄올 5.0mL 및 물 5.0mL를 더하여 외온 40~50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.8로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더해 고형물을 잔류시키고, 오렌지색 고체의 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르본산 80mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.86－0.96(4H, m), 2.03－2.16(1H, m), 5.41(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.35(5H, m), 7.39(1H, d, J=9.2Hz), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.31(1H, s), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 72]
[화학식 319]
Figure pct00319
6－아미노－3－벤질벤조[d]티아졸－2(3H)－온 50mg, 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 50mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 8.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11.3mg, 탄산세슘 128mg 및 톨루엔 0.5mL의 혼합물을, 외온 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 12.2mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.56－0.66(2H, m), 0.81－0.95(2H, m), 1.77－1.89(1H, m), 3.89(3H, s), 5.14(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 6.97－7.14(3H, m), 7.23－7.45(6H, m), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 73]
[화학식 320]
Figure pct00320
메틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 12.2mg의 에탄올 0.12mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 11.3μL를 더하여 외온 50℃에서 1시간, 70℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 1mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 3.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.51－0.59(2H, m), 0.82－0.91(2H, m), 1.80－1.92(1H, m), 5.17(2H, s), 7.02(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.15(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.19－7.41(6H, m), 7.56－7.64(2H, m), 9.42(1H, brs), 13.04(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):415(M－H)－.
[실시예 74]
[화학식 321]
Figure pct00321
6－아미노－3－벤질벤조[d]티아졸－2(3H)－온 41.5mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 50.2mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 8.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11.3mg, 탄산세슘 128mg 및 톨루엔 0.5mL의 혼합물을, 외온 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 23.4mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.90－0.99(2H, m), 1.77－1.89(1H, m), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.19－7.38(6H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 9.97(1H, s).
[실시예 75]
[화학식 322]
Figure pct00322
메틸2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 23.4mg의 에탄올 0.23mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 21.6μL를 더해 외온 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 1mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체를 메탄올로 세정해, 황색 고체인 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 4.8mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.88－0.97(2H, m), 1.84－1.97(1H, m), 5.17(2H, s), 7.21(1H, d, J=9.2Hz), 7.24－7.40(5H, m), 7.47(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.22(1H, s), 13.57(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 76]
[화학식 323]
Figure pct00323
참고예 29에서 얻어진 메틸2－((3－아미노－4－(페닐아미노)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트의 N,N－디메틸포름아미드 1.7mL 용액에, 실온에서 1,1＇－카르보닐디이미다졸 137mg을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 82.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.61(2H, m), 0.83－0.92(2H, m), 1.81－1.93(1H, m), 3.85(3H, d, J=2.6Hz), 6.86(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.91－7.06(3H, m), 7.12(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.37－7.48(1H, m), 7.51－7.65(5H, m), 9.06(1H, s), 11.14(1H, s).
[실시예 77]
[화학식 324]
Figure pct00324
메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 10mg의 N,N－디메틸포름아미드 0.2mL 용액에, 실온에서 요오드 메탄 7.8μL 및 탄산세슘 16.4mg을 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((3－메틸－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 11.3mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.58－0.67(2H, m), 0.81－0.98(2H, m), 1.77－1.90(1H, m), 3.46(3H, s), 3.92(3H, s), 6.89－6.99(2H, m), 7.00－7.12(3H, m), 7.35－7.45(1H, m), 7.46－7.60(4H, m), 7.71(1H, s), 9.27(1H, s).
[실시예 78]
[화학식 325]
Figure pct00325
메틸5－시클로프로필－2－((3－메틸－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 11.3mg의 에탄올 0.2mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 21.8μL를 더하여 실온에서 13시간 10분간, 50℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 2mol/L 염산을 더하였다. 얻어진 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((3－메틸－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)안식향산 10.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.61(2H, m), 0.81－0.92(2H, m), 1.81－1.92(1H, m), 3.39(3H, s), 6.92(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.98－7.14(3H, m), 7.18(1H, d, J=2.0Hz), 7.39－7.50(1H, m), 7.51－7.66(5H, m), 9.44(1H, brs), 12.99(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):400(M+H)+, 398(M－H)－.
[실시예 79]
[화학식 326]
Figure pct00326
실시예 77과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 및 2,2,2－트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설폰산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－3－(2,2,2－트리플루오로에틸)－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.58－0.67(2H, m), 0.82－0.96(2H, m), 1.78－1.90(1H, m), 3.92(3H, s), 4.50(2H, q, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.01－7.12(4H, m), 7.37－7.48(1H, m), 7.50－7.60(4H, m), 7.71(1H, s), 9.31(1H, s).
[실시예 80]
[화학식 327]
Figure pct00327
메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－3－(2,2,2－트리플루오로에틸)－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 11.3mg의 에탄올 0.2mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 18.8μL를 더하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 2mol/L 염산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－3－(2,2,2－트리플루오로에틸)－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)안식향산 9.0mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.53－0.61(2H, m), 0.83－0.92(2H, m), 1.80－1.93(1H, m), 4.88(2H, q, J=9.5Hz), 6.94－7.13(4H, m), 7.34－7.53(2H, m), 7.55－7.65(5H, m), 9.51(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):468(M+H)+, 466(M－H)－.
[실시예 81]
[화학식 328]
Figure pct00328
실시예 77과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트 및 (브로모메틸)시클로프로판으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(시클로프로필메틸)－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.42－0.50(2H, m), 0.54－0.66(4H, m), 0.83－0.95(2H, m), 1.20－1.33(1H, m), 1.78－1.89(1H, m), 3.79(2H, d, J=6.6Hz), 3.92(3H, d, J=2.0Hz), 6.92(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.99－7.10(4H, m), 7.35－7.43(1H, m), 7.49－7.61(4H, m), 7.71(1H, s), 9.28(1H, s).
[실시예 82]
[화학식 329]
Figure pct00329
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(시클로프로필메틸)－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((3－(시클로프로필메틸)－2－옥소－1－페닐－2,3－디히드로－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.36－0.61(6H, m), 0.82－0.93(2H, m), 1.18－1.32(1H, m), 1.81－1.92(1H, m), 3.80(2H, d, J=6.6Hz), 6.92(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 6.99－7.14(3H, m), 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.40－7.50(1H, m), 7.52－7.65(5H, m), 9.42(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):440(M+H)+, 438(M－H)－.
[실시예 83]
[화학식 330]
Figure pct00330
메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 80mg의 N,N－디메틸포름아미드 0.8mL 용액에, 실온에서 탄산칼륨 30mg을 더해 봉관 중, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 1,1,1－트리플루오로－2－요오드에탄 21μL를 더해 외온 50℃에서 1시간 55분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 1,1,1－트리플루오로－2－요오드에탄 21μL를 더하여 외온 80℃에서 3시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 1,1,1－트리플루오로－2－요오드에탄 21μL를 더해 외온 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 30mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.90(3H, s), 4.28(2H, q, J=8.1Hz), 5.29(2H, s), 6.52(1H, d, J=2.6Hz), 6.69－6.74(1H, m), 6.78－6.86(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10－7.17(2H, m), 7.20－7.31(2H, m), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, s).
[실시예 84]
[화학식 331]
Figure pct00331
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.73(2H, q, J=9.0Hz), 5.40(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 6.84－7.02(5H, m), 7.23－7.34(2H, m), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, d, J=3.3Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.50(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):473(M－H)－.
[실시예 85]
[화학식 332]
Figure pct00332
실시예 20과 같은 방법으로, (5－아미노－1－벤질－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 5.56(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.14－7.20(1H, m), 7.23－7.86(13H, m), 8.12－8.17(1H, m), 8.30(1H, s), 9.31(1H, s).
[실시예 86]
[화학식 333]
Figure pct00333
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.56(2H, s), 7.05(1H, d, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.24－7.41(6H, m), 7.52－7.66(4H, m), 7.77－7.86(3H, m), 8.14(1H, d, J=2.0Hz), 8.29(1H, s), 9.63(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):479(M－H)－.
[실시예 87]
[화학식 334]
Figure pct00334
메틸2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg의 테트라히드로퓨란 0.6mL 용액에, 0℃에서 1mol/L 보란-테트라히드로퓨란 착체의 테트라히드로퓨란 용액 0.2mL를 더하여 실온에서 5시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1mol/L 보란-테트라히드로퓨란 착체의 테트라히드로퓨란 용액 0.2mL를 더하여 3시간 30분간 교반한 후, 2일간 정치하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 22mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.89(3H, s), 4.07(2H, s), 5.26(2H, s), 6.82－7.37(16H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 9.30(1H, s).
[실시예 88]
[화학식 335]
Figure pct00335
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.03(2H, s), 5.37(2H, s), 6.81(1H, d, J=9.2Hz), 6.93－6.99(1H, m), 7.11－7.38(13H, m), 7.43(1H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, d, J=2.6Hz), 9.48(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):465(M－H)－.
[실시예 89]
[화학식 336]
Figure pct00336
1－벤질－1H－인돌－5－아민 216mg, 메틸2,5－디클로로니코틴산염 200mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 89mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 112mg, 탄산세슘 0.63g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 고체의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염 45mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.41(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.12－7.55(8H, m), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=3.3Hz), 8.37(1H, d, J=2.6Hz), 9.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 90]
[화학식 337]
Figure pct00337
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염 45mg의 에탄올 1.0mL 및 테트라히드로퓨란 2.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 46μL를 더하여 외온 40~60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 니코틴산 30mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.41(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 7.12－7.35(6H, m), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.6Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.6Hz), 8.34(1H, d, J=2.6Hz), 10.20(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 91]
[화학식 338]
Figure pct00338
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 100mg, 칼륨 (3－피리딘)사이클릭트리올보레이트 127mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 18mg 및 톨루엔 2.0mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 110℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(피리딘－3－일)벤조에이트 23mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.45(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.99－7.08(2H, m), 7.20－7.60(9H, m), 7.72(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.94－8.02(1H, m), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 8.46－8.52(1H, m), 8.77－8.83(1H, m), 9.37(1H, s).
MS(ESI, m/z):434(M+H)+.
[실시예 92]
[화학식 339]
Figure pct00339
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(피리딘－3－일)벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(피리딘－3－일)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.03(2H, d, J=9.2Hz), 7.20－7.37(5H, m), 7.39－7.53(3H, m), 7.56(1H, d, J=3.3Hz), 7.70(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.95－8.02(1H, m), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.49(1H, d, J=4.0Hz), 8.78－8.83(1H, s), 9.63(1H, s), 13.15(1H, brs).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 93]
[화학식 340]
Figure pct00340
1－벤질－1H－인돌－5－아민 245mg, 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 0.28g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 50mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 64mg, 탄산세슘 0.72g 및 톨루엔 3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 0.3g을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.55－0.63(2H, m), 0.81－0.90(2H, m), 1.75－1.86(1H, m), 3.90(3H, s), 5.32(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.92－7.07(3H, m), 7.10－7.17(3H, m), 7.21－7.36(4H, m), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 9.20(1H, s).
[실시예 94]
[화학식 341]
Figure pct00341
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 0.3g의 에탄올 2.0mL 및 테트라히드로퓨란 2.0mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.3mL를 더해 외온 50~60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 2mol/L 염산으로 pH2.0으로 조정하고, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더하여 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 0.18g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.56(2H, m), 0.79－0.89(2H, m), 1.77－1.88(1H, m), 5.41(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19－7.36(5H, m), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 9.33(1H, brs), 12.86(1H, brs).
MS(ESI, m/z):383(M+H)+.
[실시예 95]
[화학식 342]
Figure pct00342
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 42mg을 더하여 5분간 교반하였다. 빙랭하에, 반응 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 36μL를 더해 같은 온도로 45분간 교반한 후, 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 80mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.34－0.40(2H, m), 0.61－0.67(2H, m)1.23－1.32(1H, m), 3.90(3H, s), 3.97(2H, d, J=6.6Hz), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.13(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.24(1H, d, J=2.6Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.47(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, s).
[실시예 96]
[화학식 343]
Figure pct00343
메틸5－클로로－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 79mg의 에탄올 0.8mL 및 테트라히드로퓨란 0.4mL 혼액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 90μL를 더하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 6mol/L 염산 및 물을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 62mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.36－0.42(2H, m), 0.63－0.69(2H, m), 1.27－1.36(1H, m), 4.00(2H, d, J=6.6Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.07(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.27(1H, d, J=2.6Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, d, J=2.6Hz), 9.23(1H, brs)
MS(ESI, m/z):341(M+H)+, 339(M－H)－.
[실시예 97]
[화학식 344]
Figure pct00344
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 90mg의 1,2－디클로로에탄 3mL 용액에 시클로프로필붕산 52mg, 탄산나트륨 64mg, 피리딘 24μL 및 초산구리(II) 60mg을 더하여 질소 분위기하에, 3시간 10분간 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물을 8시간 10분간 가열 환류하고, 시클로프로필붕산 52mg, 탄산나트륨 64mg, 피리딘 24μL 및 초산구리(II) 60mg을 더하여 1시간 15분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 염화암모늄 수용액을 더해 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에 물 및 초산에틸을 더하여, 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(시클로프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 55mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.02－1.08(4H, m), 3.30－3.38(1H, m), 3.89(3H, s), 6.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.07(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.11－7.15(2H, m), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, s).
[실시예 98]
[화학식 345]
Figure pct00345
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(시클로프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(시클로프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.02－1.11(4H, m), 3.32－3.41(1H, m), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.08(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.16－7.20(2H, m), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.57(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, d, J=2.6Hz), 9.24(1H, brs).
MS(ESI, m/z):327(M+H)+, 325(M－H)－.
[실시예 99]
[화학식 346]
Figure pct00346
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 34mg, 3－요오드－6－메틸피리다진 27mg, 요오드화구리(I) 2mg, 제삼인산칼륨 70mg, 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 4μL 및 톨루엔 용액 3mL의 혼합물에, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 질소 분위기하에, 135－145℃에서 30분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 요오드화구리 2mg 및 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 4μL를 반응 혼합물을 더하여 마이크로 웨이브 장치를 사용해, 질소 분위기하에, 160℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 멤브레인 필터로 여과하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 27mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):393(M+H)+.
[실시예 100]
[화학식 347]
Figure pct00347
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.67(3H, s), 6.82(1H, d, J=3.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.38(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.57(1H, d, J=2.0Hz), 7.78(1H, d, J=9.2Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 8.08(1H, d, J=7.9Hz), 8.10(1H, d, J=2.0Hz), 8.47(1H, d, J=8.6Hz), 9.66(1H, brs).
MS(ESI, m/z):379(M+H)+, 377(M－H)－.
[실시예 101]
[화학식 348]
Figure pct00348
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 100mg, 3－요오드－6－메틸피리다진 92mg, 요오드화구리(I) 6mg, 제삼인산칼륨 210mg, 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 13μL 및 톨루엔 3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 6시간 45분간 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 12시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 멤브레인 필터로 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 112mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 102]
[화학식 349]
Figure pct00349
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((1－(6－메틸피리다진－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.54－0.59(2H, m), 0.83－0.90(2H, m), 1.82－1.91(1H, m), 2.67(3H, s), 6.79(1H, d, J=3.3Hz), 7.08－7.10(2H, m), 7.17(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.51(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, s), 7.77(1H, d, J=9.2Hz), 8.07(1H, d, J=3.3Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.44(1H, d, J=8.6Hz), 9.47(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 103]
[화학식 350]
Figure pct00350
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 100mg의 N,N－디메틸포름아미드 1mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 40mg을 더하여 5분간 교반하였다. 빙랭하에서 1－(브로모메틸)시클로프로판 35μL를 더한 후, 실온까지 승온하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물로 세정해, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 황갈색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 135mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):361(M+H)+.
[실시예 104]
[화학식 351]
Figure pct00351
메틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 135mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL, 에탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 6mol/L 염산 및 물을 더해 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 60mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.36－0.41(2H, m), 0.49－0.56(4H, m), 0.81－0.88(2H, m), 1.20－1.30(1H, m), 1.79－1.88(1H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 6.38(1H, d, J=3.3Hz), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.03(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.37(1H, d, J=2.0Hz), 7.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 9.34(1H, brs).
MS(ESI, m/z):347(M+H)+, 345(M－H)－.
[실시예 105]
[화학식 352]
Figure pct00352
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 50mg의 톨루엔 2mL 용액에 4－요오드벤조니트릴 37mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 7mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 8mg 및 제삼인산칼륨 68mg을 더하여 질소 분위기하에, 1시간 20분 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 14mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 16mg을 더하여 질소 분위기하에, 8시간 10분 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 4－요오드벤조니트릴 37mg을 더해 질소 분위기하에, 2시간 30분 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 14mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 16mg을 더하여, 질소 분위기하에, 9시간 50분 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물을 멤브레인 필터로 여과한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((1－(4－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 20mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):408(M+H)+.
[실시예 106]
[화학식 353]
Figure pct00353
메틸2－((1－(4－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 20mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 150μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 에탄올 2mL의 혼합물을, 1시간 45분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 및 물을 더하였다. 고형물을 잔류시킨 후, 분취 박층 크로마토그래피로 정제하고, 2－((1－(4－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필 안식향산 6.2mg 및 2－((1－(4－카르바모일페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 2.3mg을 얻었다.
[실시예 106－1]
2－((1－(4－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산1H－NMR(DMSO－d6)δ::0.51－0.62(2H, m), 0.95－1.80(2H, m), 1.80－1.95(1H, m), 6.75(1H, s), 7.02－7.14(3H, m), 7.51－7.90(6H, m), 8.04(2H, d, J=6.6Hz), 9.47(1H, brs).
MS(ESI, m/z):394(M+H)+, 392(M－H)－.
[실시예 106－2]
2－((1－(4－카르바모일페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산1H－NMR(DMSO－d6)δ::0.54－0.59(2H, m), 0.84－0.90(2H, m), 1.82－1.91(1H, m), 6.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.07－7.13(2H, m), 7.46(1H, s), 7.52(1H, d, J=2.0Hz), 7.63－7.77(5H, m), 8.07－8.11(3H, m), 9.44(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+, 410(M－H)－.
[실시예 107]
[화학식 354]
Figure pct00354
메틸2－((4－벤질아미노－3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 138mg, 수산화리튬 일수화물 139mg, 테트라히드로퓨란 2mL, 메탄올 2mL 및 물 0.5mL의 혼합물을 외온 55℃에서 2시간 15분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물에 트리플루오로 초산 5mL 및 분자체 4A를 더하여 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－0：100)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－2－옥소인돌린－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.51－0.58(2H, m), 0.82－0.88(2H, m), 1.79－1.90(1H, m), 3.68(2H, s), 4.88(2H, s), 6.84(1H, d, J=7.9Hz), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.00－7.08(2H, m), 7.16(1H, s), 7.26－7.36(5H, m), 7.60(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+, 397(M－H)－.
[실시예 108]
[화학식 355]
Figure pct00355
메틸2－((3－(2－(tert－부톡시)－2－옥소에틸)－4－((시클로프로필메틸)아미노)페닐)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 65mg, 수산화리튬 일수화물 61mg, 테트라히드로퓨란 2mL, 메탄올 2mL 및 물 1mL의 혼합물을 외온 55℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 트리플루오로 초산 3mL 및 분자체 4A를 더하여 실온에서 2시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정해, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－0：100)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시키고, 오렌지색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－2－옥소인돌린－5－일)아미노)안식향산 5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.31－0.36(2H, m), 0.43－0.50(2H, m), 0.52－0.58(2H, m), 0.82－0.90(2H, m), 1.08－1.20(1H, m), 1.80－1.90(1H, m), 3.18－3.66(4H, m), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.04－7.17(4H, m), 7.61(1H, s), 9.31(1H, brs).
MS(ESI, m/z):363(M+H)+, 361(M－H)－.
[실시예 109]
[화학식 356]
Figure pct00356
2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－아민 100mg, 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트 142mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 24mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 31mg, 탄산세슘 346mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 15시간 30분간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 178mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):363(M+H)+.
[실시예 110]
[화학식 357]
Figure pct00357
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트로부터 2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.56(2H, m), 0.81－0.87(2H, m), 1.35(9H, s), 1.78－1.87(1H, m), 6.09(1H, d, J=2.0Hz), 6.80－6.87(2H, m), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.59(1H, d, J=2.0Hz), 9.29(1H, brs), 10.90(1H, s), 12.82(1H, brs).
MS(ESI, m/z):349(M+H)+, 347(M－H)－.
[실시예 111]
[화학식 358]
Figure pct00358
5－브로모－1－이소프로필－1H－인돌 100mg, 메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 84mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 19mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 20mg, 제삼인산칼륨 178mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 15시간 30분간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 16mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):349(M+H)+.
[실시예 112]
[화학식 359]
Figure pct00359
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.56(2H, m), 0.82－0.88(2H, m), 1.46(6H, d, J=6.6Hz), 1.78－1.88(1H, m), 4.73(1H, sep, J=6.6Hz), 6.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.03(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.37(1H, d, J=1.3Hz), 7.47－7.52(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 9.34(1H, brs), 12.86(1H, brs).
MS(ESI, m/z):335(M+H)+, 333(M－H)－.
[실시예 113]
[화학식 360]
Figure pct00360
1－벤질－1H－인돌－5－아민 80mg, 메틸2－요오드－5－이소프로필벤조에이트 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 15mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 19mg, 탄산세슘 214mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 10분간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필벤조에이트 122mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 114]
[화학식 361]
Figure pct00361
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.15(6H, d, J=6.6Hz), 2.73(1H, sep, J=6.6Hz), 5.37(2H, s), 6.36(1H, d, J=2.6Hz), 6.85(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.18－7.35(7H, m), 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.75(1H, d, J=2.6Hz), 11.50(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 115]
[화학식 362]
Figure pct00362
1－벤질－1H－인돌－5－아민 97mg, 메틸2－클로로－5－(트리플루오로메틸)니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 19mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 24mg, 탄산세슘 272mg 및 초산부틸 1mL의 혼합물을 2시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)니코틴산염 91mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.93(3H, s), 5.43(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.18－7.34(6H, m), 7.43(1H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, d, J=3.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.38(1H, d, J=2.6Hz), 8.66(1H, d, J=2.0Hz), 10.20(1H, s).
MS(ESI, m/z):426(M+H)+.
[실시예 116]
[화학식 363]
Figure pct00363
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)니코틴산염 91mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 85μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 2mL의 혼합물을 외온 40℃에서 2시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 6mol/L 염산 71μL 및 물을 더해 pH3으로 조정하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－(트리플루오로메틸)니코틴산 80mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.43(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.18－7.34(6H, m), 7.43(1H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=2.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.35(1H, d, J=2.6Hz), 8.64(1H, d, J=2.0Hz), 10.55(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+, 410(M－H)－.
[실시예 117]
[화학식 364]
Figure pct00364
tert－부틸5－아미노－1H－인돌－1－카르복시산염 3.96g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 3.50g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.76g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.95g, 탄산세슘 13.5g 및 초산부틸 50mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류한 후, 하룻밤 정치하였다. 5시간 55분간 가열 환류한 후, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 100mg을 더하여 4시간 5분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염 4.35g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):408(M+H)+.
[실시예 118]
[화학식 365]
Figure pct00365
tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염 4.35g의 N,N－디메틸아세트아미드 15mL 용액을 150℃에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 담갈색 고체의 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 2.59g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.85－1.96(1H, m), 3.89(3H, s), 6.37(1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29－7.35(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.7Hz), 7.93(1H, d, J=2.1Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 9.82(1H, s), 10.99(1H, s).
MS(ESI, m/z):308(M+H)+.
[실시예 119]
[화학식 366]
Figure pct00366
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 150mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1.5mL 용액에 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 60mg 및 요오드 메탄 33μL를 더해 3시간 15분간 교반한 후, 외온 40℃에서 1시간 50분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 27mg 및 요오드 메탄 15μL를 더하여 외온 40℃에서 3시간 10분간 교반한 후, 물 2mL를 더해 같은 온도에서 45분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 195μL를 더하여 실온에서 1시간 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 염산 및 물을 더해 pH2로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물 및 메탄올로 세정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 28mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.77(3H, s), 6.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.21(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.28(1H, d, J=3.3Hz), 7.36(1H, d, J=9.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 10.15(1H, s), 13.41(1H, brs).
MS(ESI, m/z):308(M+H)+, 306(M－H)－.
[실시예 120]
[화학식 367]
Figure pct00367
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 150mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에 빙랭하에, 칼륨 tert－부톡시드 60mg 및 요오드에탄 43μL를 더해 3시간 15분간 교반한 후, 외온 40℃에서 1시간 50분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 27mg 및 요오드에탄 18μL를 더해 외온 40℃에서 3시간 10분간 교반한 후에, 물 2mL를 더해 같은 온도에서 45분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 115mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 121]
[화학식 368]
Figure pct00368
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.85－1.95(1H, m), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 6.37(1H, d, J=2.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s), 13.41(1H, brs).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+, 320(M－H)－.
[실시예 122]
[화학식 369]
Figure pct00369
1－이소프로필－1H－인돌－5－아민 91mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 22mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 27mg, 탄산세슘 308mg 및 초산부틸 1mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 하룻밤 정치하고, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 150mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.45(6H, d, J=6.6Hz), 1.88－1.93(1H, m), 3.84(3H, s), 4.71(1H, sep, J=6.9Hz), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.42－7.47(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 9.83(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 123]
[화학식 370]
Figure pct00370
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.45(6H, d, J=6.6Hz), 1.86－1.93(1H, m), 4.71(1H, sep, J=6.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.3Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.41－7.45(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 10.12(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 124]
[화학식 371]
Figure pct00371
1－벤질－1H－인돌－5－아민 118mg, 메틸2－클로로－5－메틸니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 25mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 31mg, 탄산세슘 352mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 5시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸니코틴산염 60mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.27(3H, s), 3.88(3H, s), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.14－7.39(7H, m), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 9.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):372(M+H)+.
[실시예 125]
[화학식 372]
Figure pct00372
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸니코틴산염에서 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.21(3H, s), 5.41(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.13－7.34(6H, m), 7.41(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.90(1H, s), 8.10－8.15(2H, m), 10.19(1H, s).
MS(ESI, m/z):358(M+H)+, 356(M－H)－.
[실시예 126]
[화학식 373]
Figure pct00373
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 120mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 120mg, 1－브로모－2－메틸프로판 85μL 및 분자체 4A를 더하여, 2시간 15분간 교반하였다. 수냉하에서 칼륨 tert－부톡시드 53mg 및 1－브로모－2－메틸프로판 85μL를 더하여 1시간 25분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 수냉하에서 칼륨 tert－부톡시드 53mg 및 1－브로모－2－메틸프로판 85μL를 더하여 2시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 260μL 및 물을 더해 pH3으로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－0：100)로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 67mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.89－0.94(2H, m), 1.86－1.94(1H, m), 2.06－2.12(1H, m), 3.95(2H, d, J=7.3Hz), 6.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.30(1H, d, J=3.3Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.11(1H, s), 13.39(1H, brs).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+, 348(M－H)－.
[실시예 127]
[화학식 374]
Figure pct00374
1－벤질－1H－인돌－5－아민 100mg, 메틸2－클로로－5－시클로펜틸니코틴산염 103mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 20mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 25mg, 탄산세슘 280mg 및 초산부틸 1mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 4시간 5분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸니코틴산염 132mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.41－1.82(6H, m), 1.95－2.05(2H, m), 2.86－2.99(1H, m), 3.89(3H, s), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.15－7.39(7H, m), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=2.6Hz), 8.28(1H, d, J=2.6Hz), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):426(M+H)+, 424(M－H)－.
[실시예 128]
[화학식 375]
Figure pct00375
메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸니코틴산염 132mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 124μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 1mL의 혼합물을 외온 40℃에서 3시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 6mol/L 염산 103μL를 더하여 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출층을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸니코틴산 65mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.42－1.55(2H, m), 1.56－1.80(4H, m), 1.95－2.05(2H, m), 2.86－2.98(1H, m), 5.40(2H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.15－7.38(7H, m), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=2.6Hz), 8.24(1H, d, J=2.0Hz), 10.15(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+, 410(M－H)－.
[실시예 129]
[화학식 376]
Figure pct00376
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 120mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 53mg, 2－브로모에틸메틸에테르 74μL 및 분자체 4A를 더해 2시간 15분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 53mg 및 2－브로모에틸메틸에테르 74μL를 더해 1시간 25분간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 167μL 및 물을 더해 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：2% 초산 함유 초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(2－메톡시에틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 7mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.65(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 3.22(3H, s), 3.65(2H, t, J=5.3Hz), 4.30(2H, t, J=5.3Hz), 6.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.19(1H, d, J=8.6, 2.0Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.41(1H, d, J=9.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s), 13.41(1H, brs).
MS(ESI, m/z):352(M+H)+, 350(M－H)－.
[실시예 130]
[화학식 377]
Figure pct00377
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1.5mL 용액에 칼륨 tert－부톡시드 135mg 및 (브로모메틸)시클로헥산 136μL를 더하여 1시간 30분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 90mg 및 (브로모메틸)시클로헥산 91μL를 더해 2시간 50분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에 1mol/L 염산 및 물을 더해 pH3으로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 60mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.80－1.22(7H, m), 1.45－1.70(5H, m), 1.73－1.83(1H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.17(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.28(1H, d, J=2.6Hz), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=1.3Hz), 8.17－8.20(1H, m), 10.12(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+, 388(M－H)－.
[실시예 131]
[화학식 378]
Figure pct00378
1－벤질－1H－인돌－5－아민 745mg, 메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 700mg, 탄산세슘 1.82g 및 N,N－디메틸아세트아미드 5mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 마이크로 웨이브 장치를 이용해 170℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1mol/L 염산 및 물을 더해 산성으로 조정하였다. 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－브로모니코틴산 280mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.41(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.14－7.33(6H, m), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=2.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 8.39(1H, d, J=2.6Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):424(M+H)+, 422(M－H)－.
[실시예 132]
[화학식 379]
Figure pct00379
2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－브로모니코틴산 80mg, 브롬화구리(I) 35mg, 5mol/L 나트륨메톡시드메탄올 용액 760μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 760μL의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 140℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5mol/L 염산 760μL 및 물을 더해 산성으로 했다. 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：1% 초산 함유 초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메톡시 니코틴산 15mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.78(3H, s), 5.39(2H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.10－7.38(7H, m), 7.46(1H, d, J=3.3Hz), 7.79(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=3.3Hz), 9.97(1H, s), 13.54(1H, brs).
MS(ESI, m/z):374(M+H)+, 372(M－H)－.
[실시예 133]
[화학식 380]
Figure pct00380
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 135mg 및 (브로모메틸)시클로부탄 109μL를 더해 3시간 35분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 90mg 및 (브로모메틸)시클로부탄 73μL를 더해 1시간 25분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 23mg 및 (브로모메틸)시클로부탄 18μL를 더해 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산 및 물을 더해 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하고, 황색 고체인 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.87－0.93(2H, m), 1.73－1.99(7H, m), 2.71－2.82(1H, m), 4.15(2H, d, J=7.3Hz), 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.25(1H, brs), 13.42(1H, brs).
MS(ESI, m/z):362(M+H)+, 360(M－H)－.
[실시예 134]
[화학식 381]
Figure pct00381
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 90mg, 칼륨 tert－부톡시드 89mg, 2－(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 89mg 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL의 혼합물을, 빙랭하에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하고, 백색 고체의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 77mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 135]
[화학식 382]
Figure pct00382
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.88－0.93(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 5.48(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 6.94(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.24－7.29(1H, m), 7.33(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.71(1H, td, J=7.8, 1.8), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 8.54(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 10.11(1H, s), 13.42(1H, brs).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 136]
[화학식 383]
Figure pct00383
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 60mg, 칼륨 tert－부톡시드 59mg, 3－(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 59mg 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL의 혼합물을, 빙랭하에서 2시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하고, 회색 고체의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 46mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.94(1H, m), 3.89(3H, s), 5.45(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.33(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 7.43(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, d, J=2.6Hz), 7.54－7.59(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 8.46(1H, dd, J=4.6, 2.0Hz), 8.52(1H, d, J=2.0Hz), 9.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 137]
[화학식 384]
Figure pct00384
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 5.45(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.33(1H, dd, J=7.9, 4.6Hz), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, d, J=2.6Hz), 7.54－7.59(1H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 8.46(1H, dd, J=4.6, 1.3Hz), 8.52(1H, d, J=1.3Hz), 10.11(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 138]
[화학식 385]
Figure pct00385
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 100mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 89mg 및 (브로모메틸)시클로펜탄 50mg을 더하여 2시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 45mg 및 (브로모메틸)시클로펜탄 50mg을 더해 12시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에 1mol/L 염산 및 물을 더하여 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.64(2H, m), 0.86－0.92(2H, m), 1.19－1.30(2H, m), 1.46－1.67(6H, m), 1.83－1.92(1H, m), 2.38(1H, sep, J=7.3Hz), 4.04(2H, d, J=7.3Hz), 6.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.38(1H, d, J=9.2Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 8.11(1H, d, J=2.6Hz), 10.82(1H, brs).
MS(ESI, m/z):376(M+H)+, 374(M－H)－.
[실시예 139]
[화학식 386]
Figure pct00386
메틸5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 70mg의 N,N－디메틸아세트아미드 750μL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 30mg 및 요오드 메탄 13μL를 더해 3시간 교반하였다. 빙랭하에서 요오드 메탄 4μL를 더해 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 53mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 3.74(3H, s), 3.91(3H, s), 6.54(1H, s), 7.27(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.41－7.47(2H, m), 7.49－7.55(2H, m), 7.59－7.62(2H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.03(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 9.91(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 140]
[화학식 387]
Figure pct00387
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.68(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.87－1.96(1H, m), 3.74(3H, s), 6.54(1H, s), 7.27(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.41－7.47(2H, m), 7.49－7.56(2H, m), 7.59－7.63(2H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.22(1H, s), 13.47(1H, brs).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+, 382(M－H)－.
[실시예 141]
[화학식 388]
Figure pct00388
메틸5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 103mg, 칼륨 tert－부톡시드 38mg, 요오드에탄 32μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 2mL의 혼합물을, 빙랭하에서 3시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 70mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.87－1.97(1H, m), 3.91(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 6.49(1H, s), 7.26(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.45－7.58(6H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=2.0Hz), 9.90(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 142]
[화학식 389]
Figure pct00389
메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 69mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 100μL, 테트라히드로퓨란 4mL 및 메탄올 1mL의 혼합물을 외온 50℃에서 5시간 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5mol/L 염산 100μL를 더해 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.6Hz), 1.86－1.96(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 6.49(1H, s), 7.27(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.45－7.57(6H, m), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.00－8.03(1H, m), 8.22(1H, d, J=2.0Hz), 10.18(1H, s), 13.43(1H, brs).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 143]
[화학식 390]
Figure pct00390
tert－부틸5－아미노－1H－인돌－1－카르복시산염 3.72g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 3.05g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 730mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 930mg, 탄산세슘 13.1g 및 초산부틸 50mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 90℃에서 3시간 교반한 후, 4시간 20분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－((3－(부톡시카르보닐)－5－시클로프로필피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염 2.10g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.89－0.99(5H, m), 1.39－1.48(2H, m), 1.63(9H, s), 1.74(2H, quin, J=7.9Hz), 1.90－1.99(1H, m), 4.33(2H, t, J=6.6Hz), 6.68(1H, d, J=3.3Hz), 7.43(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.64(1H, d, J=4.0Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, d, J=9.2Hz), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 10.01(1H, s).
MS(ESI, m/z):450(M+H)+.
[실시예 144]
[화학식 391]
Figure pct00391
tert－부틸5－((3－(부톡시카르보닐)－5－시클로프로필피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염 1.50g의 N,N－디메틸아세트아미드 5mL 용액을 외온 150℃에서 9시간 20분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 외온 150℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 백색 고체의 부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 930mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(2H, sext, J=7.9Hz), 1.73(2H, quin, J=7.9Hz), 1.86－1.95(1H, m), 4.32(2H, t, J=6.6Hz), 6.37(1H, s), 7.15(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29－7.35(2H, m), 7.89(1H, d, J=1.3Hz), 7.93(1H, d, J=1.3Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 9.84(1H, s), 10.99(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 145]
[화학식 392]
Figure pct00392
부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 60mg, 칼륨 tert－부톡시드 29mg, (브로모메틸)시클로프로판 50μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL의 혼합물을, 빙랭하에서 1시간 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 부틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 58mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.35－0.42(2H, m), 0.46－0.57(2H, m), 0.61－0.67(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.19－1.30(1H, m), 1.40－1.51(2H, m), 1.74(2H, quin, J=7.3Hz), 1.88－1.96(1H, m), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 4.32(2H, t, J=6.6Hz), 6.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 146]
[화학식 393]
Figure pct00393
부틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 57mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 85μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 1mL의 혼합물을 외온 40℃에서 4시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 염산 85μL 및 물을 더해 산성으로 한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올 혼액을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 31mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.34－0.40(2H, m), 0.47－0.54(2H, m), 0.57－0.63(2H, m), 0.84－0.92(2H, m), 1.20－1.28(1H, m), 1.81－1.91(1H, m), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 6.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 8.03－8.07(2H, m), 11.32(1H, brs).
MS(ESI, m/z):348(M+H)+, 346(M－H)－.
[실시예 147]
[화학식 394]
Figure pct00394
부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 60mg, 칼륨 tert－부톡시드 52mg, (4－브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염 52mg 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL의 혼합물을, 빙랭하에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하고, 황색 유상물의 부틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 48mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.43(2H, sext, J=7.3Hz), 1.72(2H, quin, 6.6Hz), 1.88－1.96(1H, m), 4.31(2H, t, J=6.6Hz), 5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.07(2H, d, J=5.9Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 8.46－8.50(2H, m), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):441(M+H)+.
[실시예 148]
[화학식 395]
Figure pct00395
실시예 116과 같은 방법으로, 부틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.07(2H, d, J=5.9Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.30(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 8.48(2H, d, J=5.9Hz), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 149]
[화학식 396]
Figure pct00396
2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 300mg의 테트라히드로퓨란 용액 5mL에, 빙랭하에서 1,1＇－카르보닐디이미다졸 165mg을 더해 1시간 10분간 교반하였다. 메탄술폰아미드 224mg 및 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데카－7－엔 350μL를 더한 후, 4시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더해 5mol/L 염산으로 pH2로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드 107mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.67－0.73(2H, m), 0.91－0.98(2H, m), 1.87－1.98(1H, m), 3.22(3H, s), 5.41(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.22－7.36(5H, m), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=2.6Hz), 7.81(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(2H, s).
MS(ESI, m/z):459(M－H)－.
[실시예 150]
[화학식 397]
Figure pct00397
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 100mg의 테트라히드로퓨란 용액 3mL에, 빙랭하에서 N－브로모숙신이미드 64mg을 더해 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 헥산 및 디이소프로필에테르를 더해 고형물을 잔류시키고, 오렌지색 고체의 메틸2－((3－브로모－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 87mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):386(M+H)+, 384(M－H)－.
[실시예 151]
[화학식 398]
Figure pct00398
메틸2－((3－브로모－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 600mg의 N,N－디메틸아세트아미드 7mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 236mg 및 요오드 메탄 290μL를 더해 1시간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 96mg을 더해 1시간 35분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 96mg을 더해 1시간 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 432mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.71(2H, m), 0.89－0.95(2H, m), 1.88－1.98(1H, m), 3.78(3H, s), 3.90(3H, s), 7.29(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.52(1H, s), 7.90－7.93(2H, m), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.95(1H, s).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+.
[실시예 152]
[화학식 399]
Figure pct00399
메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 80mg, 페닐붕산 49mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 7mg, 탄산칼륨 55mg, 톨루엔 1mL 및 물 100μL의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더해, 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 50mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 153]
[화학식 400]
메틸5－시클로프로필－2－(1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 50mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 60μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 1mL의 혼합물을 외온 50℃에서 4시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 5mol/L 염산 60μL, 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－(1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.88－1.96(1H, m), 3.81(3H, s), 7.20－7.26(1H, m), 7.33(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.40－7.48(3H, m), 7.64－7.68(3H, m), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.6Hz), 8.24(1H, d, J=1.3Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+, 382(M－H)－.
[실시예 154]
[화학식 401]
Figure pct00400
부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 200mg, 옥소 160mg, 수산화나트륨 46mg 및 메탄올의 5mL혼합물을, 빙랭하에서 2시간 20분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 1mol/L 염산 및 물을 더하고 중성에 조정해, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 아황산 수소 나트륨 수용액, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 메틸5－시클로프로필－2－((3－요오드－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 55mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.70(2H, m), 0.88－0.98(2H, m), 1.88－1.97(1H, m), 3.90(3H, s), 7.26(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, d, J=2.6Hz), 7.70(1H, d, J=2.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.24(1H, d, J=2.6Hz), 9.90(1H, s), 11.45(1H, s).
MS(ESI, m/z):434(M+H)+.
[실시예 155]
[화학식 402]
Figure pct00401
메틸5－시클로프로필－2－((3－요오드－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 50mg, 페닐붕산 28mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 4mg, 탄산칼륨 32mg, 톨루엔 1mL 및 물 100μL의 혼합물을 90℃에서 2시간 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 무색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 45mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 156]
[화학식 403]
Figure pct00402
메틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 45mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 70μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 1mL의 혼합물을 외온 40℃에서 3시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 염산 및 물을 더해 pH2로 조정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 테트라히드로퓨란을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 분취 박층 크로마토그래피(헥산：1% 초산 함유 초산에틸 25：75)로 정제하며, 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시켜, 5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 6mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.54－0.60(2H, m), 0.82－0.89(2H, m), 1.78－1.88(1H, m), 7.18－7.25(1H, m), 7.28－7.37(2H, m), 7.40－7.47(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.6Hz), 7.68(2H, d, J=7.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.33(1H, s), 11.13(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+, 368(M－H)－.
[실시예 157]
[화학식 404]
부틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 89mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에, 빙랭하에, 칼륨 tert－부톡시드 33mg 및 요오드 메탄 14μL를 더하여 2시간 35분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 66mg, 요오드 메탄 5μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL를 더해 30분간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 33mg 및 요오드 메탄 5μL를 더하여 20분간 교반한 후, 반응 혼합물에 초산에틸, 물 및 5mol/L 염산을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((2－(tert－부틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 42mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.42(9H, s), 1.84－1.95(1H, m), 3.85(3H, s), 6.19(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, d, J=1.8Hz), 7.86(1H, d, J=2.1Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):364(M+H)+, 362(M－H)－.
[실시예 158]
[화학식 405]
Figure pct00404
메틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 90mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 31mg 및 요오드에탄 22μL를 더해 2시간 20분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 62mg을 더해 4시간 40분간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 31mg 및 요오드에탄 5μL를 더해 3시간 40분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 31mg 및 요오드에탄 10μL를 더해 3시간 30분간 교반해, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 물 및 5mol/L 염산을 더하여 pH2로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((2－(tert－부틸)－1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 25mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.85－0.96(2H, m), 1.32(3H, t, J=6.9Hz), 1.48(9H, s), 1.85－1.95(1H, m), 4.35(2H, q, J=6.8Hz), 6.14(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.28(1H, d, J=8.4Hz), 7.82(1H, d, J=2.1Hz), 7.86(1H, d, J=2.7Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 159]
[화학식 406]
Figure pct00405
5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 150mg의 테트라히드로퓨란 용액 1mL에, 빙랭하에서 1,1＇－카르보닐디이미다졸 132mg을 더해 같은 온도에서 1시간 40분간 교반하였다. 메탄술폰아미드 193mg 및 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데카－7－엔 303μL를 더하여 1시간 30분간 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더해 5mol/L 염산 800μL를 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸：메탄올의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴아미드 29mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.83－1.94(1H, m), 3.12(3H, s), 6.65(1H, d, J=3.3Hz), 7.26(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35－7.42(1H, m), 7.49－7.63(6H, m), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.0Hz).
MS(ESI, m/z):447(M+H)+, 445(M－H)－.
[실시예 160]
[화학식 407]
Figure pct00406
실시예 149와 같은 방법으로, 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－N－(메틸설포닐)니코틴아미드를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.71－0.78(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.88－0.95(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.05－2.22(1H, m), 3.96(2H, d, J=7.3Hz), 6.39(1H, d, J=2.6Hz), 7.16(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.83－7.92(2H, m), 8.09－8.21(1H, m).
MS(ESI, m/z):427(M+H)+, 425(M－H)－.
[실시예 161]
[화학식 408]
Figure pct00407
2－((1－시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 205mg의 테트라히드로퓨란 용액 5mL에 빙랭하에서 1,1＇－카르보닐디이미다졸－256mg을 더해 50분간 교반한 후, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 메탄술폰아미드 301mg 및 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데카－7－엔 469μL를 더하여 실온에서 30분간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 염산 및 물을 더해 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드 211mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.67－0.74(2H, m), 0.92－1.19(7H, m), 1.45－1.73(5H, m), 1.73－1.84(1H, m), 1.89－1.99(1H, m), 3.17(3H, s), 4.02(2H, d, J=6.6Hz), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.73(1H, s), 7.89(1H, s), 8.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):467(M+H)+, 465(M－H)－.
[실시예 162]
[화학식 409]
Figure pct00408
2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 80mg의 테트라히드로퓨란 3mL 용액에 1,1＇－카르보닐디이미다졸 68mg을 더하여 실온에서 3시간 35분간 교반하였다. 시클로프로판 술폰 아미드 101mg 및 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데카－7－엔 125μL를 더해 5분간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 5mol/L 염산 및 물을 더해 pH3으로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－20：80)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(시클로프로필설포닐)니코틴아미드 51mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.67－0.76(2H, m), 0.90(2H, m), 0.95－1.19(4H, m), 1.83－1.94(1H, m), 3.10－3.20(1H, m), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.14(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.17－7.42(6H, m), 7.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.80－7.94(2H, m), 8.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):487(M+H)+, 485(M－H)－.
[실시예 163]
[화학식 410]
Figure pct00409
실시예 149와 같은 방법으로, 2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.71－0.77(2H, m), 0.89－0.97(2H, m), 1.87－1.96(1H, m), 3.28(3H, s), 5.42(2H, s), 6.75(1H, m), 7.01－7.08(2H, m), 7.16－7.33(5H, m), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.14(1H, d, J=6.6Hz), 8.26(1H, s)
MS(ESI, m/z):461(M+H)+, 459(M－H)－.
[실시예 164]
[화학식 411]
Figure pct00410
2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 80mg의 테트라히드로퓨란 3mL 용액에 1,1＇－카르보닐디이미다졸 85mg을 더하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 트리플루오로 메탄술폰아미드 93mg 및 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데카－7－엔 94μL를 더하여 실온에서 4시간 10분간 교반한 후, 2시간 40분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5mol/L 염산 및 물을 더해 pH2로 조정해, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－0：100)로 정제하고, 황색 유상물의, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－((트리플루오로메틸)설포닐)니코틴아미드 66mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.61(2H, m), 0.85－0.93(2H, m), 1.82－1.90(1H, m), 5.38(2H, s), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.37(6H, m), 7.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(2H, m), 11.02(1H, s)
MS(ESI, m/z):515(M+H)+, 513(M－H)－.
[실시예 165]
[화학식 412]
Figure pct00411
2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－아민 500mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 567mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 123mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 155mg, 탄산세슘 2.0g 및 초산아밀 10mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 135℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－일)아미노)니코틴산염 550mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.86－0.93(2H, m), 1.75－1.85(4H, m), 1.85－1.95(1H, m), 2.55－2.62(2H, m), 2.65－2.72(2H, m), 3.89(3H, s), 7.13(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J=1.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 9.79(1H, s), 10.54(1H, s).
MS(ESI, m/z):362(M+H)+.
[실시예 166]
[화학식 413]
Figure pct00412
실시예 141과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－일)아미노)니코틴산염 및 요오드에탄으로부터 5－시클로프로필－2－((9－에틸－2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.86－0.93(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.9Hz), 1.73－1.93(5H, m), 2.56－2.63(2H, m), 2.67－2.74(2H, m), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 10.11(1H, s), 13.39(1H, brs).
MS(ESI, m/z):376(M+H)+, 374(M－H)－.
[실시예 167]
[화학식 414]
Figure pct00413
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((2,3,4,9－테트라히드로－1H－카르바졸－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.86－0.93(2H, m), 1.76－1.93(5H, m), 2.55－2.63(2H, m), 2.65－2.72(2H, m), 7.11－7.18(2H, m), 7.61(1H, s), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 10.10(1H, s), 10.51(1H, s).
MS(ESI, m/z):348(M+H)+, 346(M－H)－.
[실시예 168]
[화학식 415]
Figure pct00414
실시예 150과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 메틸2－((3－브로모－1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.71(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.87－1.97(1H, m), 3.90(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.50(1H, d, J=9.2Hz), 7.59(1H, s), 7.92－7.89(2H, m), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.94(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+.
[실시예 169]
[화학식 416]
Figure pct00415
메틸2－((3－브로모－1－에틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 60mg, 페닐붕산 25mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 4.7mg, 탄산칼륨 46mg, 톨루엔 1mL 및 물 100μL의 혼합물을 질소 분위기하에, 1시간 50분간 과열 환류하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 46mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.42(3H, t, J=6.9Hz), 1.86－1.96(1H, m), 3.90(3H, s), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 7.26－7.20(1H, m), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.41－7.52(3H, m), 7.66(2H, d, J=7.3Hz), 7.73(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.21－8.19(2H, m), 9.87(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 170]
[화학식 417]
Figure pct00416
메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 45mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 66μL 및 테트라히드로퓨란－메탄올 혼액 1mL의 혼합물을 외온 50℃에서 3시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 5mol/L 염산 60μL를 더해 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－에틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 38mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.42(3H, t, J=6.9Hz), 1.88－1.98(1H, m), 4.25(2H, q, J=7.3Hz), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.44(2H, t, J=7.6Hz), 7.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.66(2H, d, J=7.3Hz), 7.75(1H, s), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.3Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 171]
[화학식 418]
Figure pct00417
실시예 165와 같은 방법으로, tert－부틸5－아미노－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르복시산염 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터, tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):465(M+H)+.
[실시예 172]
[화학식 419]
Figure pct00418
tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르복시산염 650mg의 1,2－디클로로메탄 용액 20mL에 트리플루오로 초산 2.08mL를 더해 2시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르본산 760mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.70(2H, m), 0.81(6H, d, J=6.6Hz), 0.89－0.95(2H, m), 1.89－1.98(1H, m), 2.05－2.15(1H, m), 3.56－4.22(3H, m), 4.40(2H, d, J=7.3Hz), 7.19(1H, s), 7.38(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.56(1H, d, J=9.2Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.91(1H, s).
MS(ESI, m/z):408(M+H)+, 406(M－H)－.
[실시예 173]
[화학식 420]
Figure pct00419
5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르본산 50mg의 테트라히드로퓨란 2mL 용액에, 빙랭하에서 트리에틸아민 24μL 및 클로로포름산이소부틸 24μL를 더해 40분간 교반하였다. 빙랭하에서 트리에틸아민 12μL 및 클로로포름산이소부틸 12μL를 더하고 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 빙랭한 0.5mol/L 염산을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 유상물의 (5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르본산)(이소부톡시카르본산)무수물을 얻었다.
MS(ESI, m/z):509(M+H)+.
[실시예 174]
[화학식 421]
Figure pct00420
실시예 173에서 얻어진 (5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1－이소부틸－1H－인돌－2－카르본산)(이소부톡시카르본산)무수물의 테트라히드로퓨란 2mL 용액에, 빙랭하에서 수소화 붕소 나트륨 19mg의 물 200μL 용액을 더하여 55분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에 1mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((2－히드록시메틸)－1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 23mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86(6H, d, J=6.6Hz), 0.88－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 2.14－2.25(1H, m), 3.89(3H, s), 3.99(2H, d, J=7.9Hz), 4.62(2H, d, J=5.3Hz), 5.22(1H, t, J=5.6Hz), 6.32(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 9.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):394(M+H)+.
[실시예 175]
[화학식 422]
Figure pct00421
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－(히드록시메틸)－1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((2－(히드록시메틸)－1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.86(6H, d, J=6.6Hz), 0.88－0.94(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 2.14－2.25(1H, m), 3.99(2H, d, J=7.3Hz), 4.62(2H, s), 6.32(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):380(M+H)+, 378(M－H)－.
[실시예 176]
[화학식 423]
Figure pct00422
5－페닐나프탈렌－2－아민 265mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 282mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 55mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 70mg, 탄산세슘 788mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：클로로포름의 경사 용리=80：20－40：60)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염 360mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 177]
[화학식 424]
Figure pct00423
메틸5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염 360mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 외온 70~80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하고, 외온 70~80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 1mol/L 염산으로 pH2.7로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산 340mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.65(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 7.18(1H, d, J=6.6Hz), 7.43－7.56(7H, m), 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.64(1H, d, J=2.0Hz), 12.65(1H, s).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+, 379(M－H)－.
[실시예 178]
[화학식 425]
Figure pct00424
8－페닐나프탈렌－2－아민 130mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 138mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 27mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 34mg, 탄산세슘 386mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：클로로포름의 경사 용리=70：30－40：60)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((8－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염 150mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 179]
[화학식 426]
Figure pct00425
메틸5－시클로프로필－2－((8－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염 150mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 외온 70~80℃에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 반응 혼합물에 물을 더해 1mol/L 염산으로 pH2.8로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((8－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산 125mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.68(2H, m), 0.90－0.96(2H, m), 1.90－1.99(1H, m), 7.38－7.51(3H, m), 7.54－7.61(4H, m), 7.69(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.85－7.87(2H, m), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.6Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 10.43(1H, s), 13.62(1H, s).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+, 379(M－H)－.
[실시예 180]
[화학식 427]
Figure pct00426
1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－아민 36mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 37mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)7.3mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 9.3mg, 탄산세슘 104mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산염 20mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):400(M+H)+.
[실시예 181]
[화학식 428]
Figure pct00427
메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산염 20mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 외온 70~80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고 1mol/L 염산으로 pH2.8로 조정한 후, 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=60：40)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산 3.2mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.80－0.94(2H, m), 1.85－1.97(3H, m), 2.76(2H, t, J=6.6Hz), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 6.69(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, t, J=7.3Hz), 7.17－7.23(3H, m), 7.29－7.34(3H, m), 7.85(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 9.99(1H, s).
MS(ESI, m/z):386(M+H)+, 384(M－H)－.
[실시예 182]
[화학식 429]
Figure pct00428
1－벤질－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－아민 80mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 85mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 15.5mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 19.4mg, 탄산세슘 219mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 170mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):414(M+H)+.
[실시예 183]
[화학식 430]
Figure pct00429
메틸2－((1－벤질－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 170mg의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하여 45분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고 1mol/L 염산으로 pH2.8로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 120mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.64(2H, m), 0.85－0.91(2H, m), 1.82－1.98(3H, m), 2.69－2.77(2H, m), 3.35－3.47(2H, m), 4.46(2H, s), 6.43(1H, d, J=9.2Hz), 7.11－7.14(2H, m), 7.20－7.35(5H, m), 7.82(1H, s), 8.11(1H, s), 9.81(1H, s).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+, 398(M－H)－.
[실시예 184]
[화학식 431]
Figure pct00430
1－페닐이소퀴놀린－5－아민 110mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 116mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 46mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 58mg, 탄산세슘 326mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산염 119mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):396(M+H)+.
[실시예 185]
[화학식 432]
Figure pct00431
메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산염 119mg의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 60℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하여 1mol/L 염산으로 pH2.8로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 물 3mL에 용해시키고, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 더해 pH12로 조정한 후, 1mol/L 염산으로 pH4.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산 50mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.69－0.71(2H, m), 0.92－0.98(2H, m), 1.92－2.01(1H, m), 7.52－7.70(7H, m), 7.91(1H, d, J=5.9Hz), 8.00(1H, d, J=2.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 8.64－8.67(2H, m), 11.04(1H, s).
MS(ESI, m/z):382(M+H)+, 380(M－H)－.
[실시예 186]
[화학식 433]
Figure pct00432
4－페닐퀴놀린－8－아민 80mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 115mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 66mg, 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇비페닐 78mg, 탄산세슘 237mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 5시간 교반한 후, 마이크로 웨이브 장치를 사용해, 190℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 하룻밤 정치하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴놀린－8－일)아미노)니코틴산염 110mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):396(M+H)+.
[실시예 187]
[화학식 434]
Figure pct00433
메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴놀린－8－일)아미노)니코틴산염 110mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 반응 혼합물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH4.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸=50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴놀린－8－일)아미노)니코틴산을 32mg 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.72－0.73(2H, m), 0.94－1.00(2H, m), 1.95－2.04(1H, m), 7.37(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.51－7.61(7H, m), 8.00(1H, d, J=2.6Hz), 8.39(1H, d, J=2.6Hz), 8.94(1H, d, J=4.0Hz), 9.13(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 12.30(1H, s).
MS(ESI, m/z):382(M+H)+, 380(M－H)－.
[실시예 188]
[화학식 435]
Figure pct00434
7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－1H－인돌－5－아민 90mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 70mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 28mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 35mg, 탄산세슘 197mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 112mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):474(M+H)+.
[실시예 189]
[화학식 436]
Figure pct00435
메틸2－((7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 112mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((7－([1,1＇－비페닐]－3－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 58mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.65(2H, m), 0.87－0.93(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 3.31(3H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.09(1H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.6Hz), 7.38(1H, t, J=7.3Hz), 7.47(3H, t, J=7.6Hz), 7.57(1H, t, J=7.6Hz), 7.76(4H, t, J=6.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):460(M+H)+.
[실시예 190]
[화학식 437]
Figure pct00436
7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－아민 8.7mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 6.8mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 2.7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 3.4mg, 탄산세슘 19mg 및 톨루엔 1.5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 190℃에서 1시간 교반한 후, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 7.5mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):474(M+H)+.
[실시예 191]
[화학식 438]
Figure pct00437
메틸2－((7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 7.5mg의 메탄올 0.5mL 및 테트라히드로퓨란 1mL 혼액에, 실온에서 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5로 조정한 후, 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(헥산：초산에틸=70：30)로 정제하고, 황색 고체인 2－((7－([1,1＇－비페닐]－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 1.9mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.65(2H, m), 0.81－0.96(2H, m), 1.86－1.89(1H, m), 3.36(3H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.6Hz), 7.40(1H, t, J=7.3Hz), 7.49－7.58(4H, m), 7.76－7.80(4H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):460(M+H)+.
[실시예 192]
[화학식 439]
Figure pct00438
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 400mg의 N,N－디메틸아세트아미드 4mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 161mg을 더해 10분간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 4－요오드브롬화벤질 426mg을 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－요오드벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 641mg을 얻었다.
[실시예 193]
[화학식 440]
Figure pct00439
메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－요오드벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 160mg, 피페리딘 0.1mL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11mg, 탄산세슘 319mg 및 디옥산 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 130℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(피페리딘－1－일)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
[실시예 194]
[화학식 441]
Figure pct00440
실시예 193에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(피페리딘－1－일)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 외온 40~50℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1mol/L 염산 1mL, 초산에틸 및 포화 인산수소2칼륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=83：17－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸을 더하여 고형물을 잔류시키고, 메탄올로 세정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(4－(피페리딘－1－일)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 47mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.57(2H, m), 0.80－0.90(2H, m), 1.44－1.63(6H, m), 1.76－1.89(1H, m), 3.03－3.11(4H, m), 5.26(2H, s), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.83－6.90(3H, m), 6.92－7.05(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, d, J=2.0Hz), 7.44－7.50(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.0Hz), 9.32(1H, brs).
MS(ESI, m/z):466(M+H)+.
[실시예 195]
[화학식 442]
Figure pct00441
메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－요오드벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 160mg, 모르폴린 0.1mL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11mg, 탄산세슘 319mg 및 디옥산 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 봉관 중, 외온 130℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=83：17－0：100)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
[실시예 196]
[화학식 443]
Figure pct00442
실시예 195에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 외온 40~50℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1mol/L 염산 1mL, 초산에틸, 포화 인산 수소 이칼륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－91：9)로 정제하여, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 더해 고형물을 잔류시키고, 메탄올로 세정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(4－모르폴리노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 33mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.57(2H, m), 0.80－0.90(2H, m), 1.77－1.87(1H, m), 3.02－3.08(4H, m), 3.67－3.74(4H, m), 5.28(2H, s), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.84－6.91(3H, m), 6.91－7.04(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, d, J=1.3Hz), 7.44－7.50(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.0Hz), 9.32(1H, brs).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+.
[실시예 197]
[화학식 444]
Figure pct00443
메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－요오드벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 160mg, 2mol/L 디메틸아민의 테트라히드로퓨란 용액 0.4mL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 6mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11mg, 탄산세슘 319mg 및 디옥산 3mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 130℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(디메틸아미노)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
[실시예 198]
[화학식 445]
Figure pct00444
실시예 197에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(디메틸아미노)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 외온 40~50℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1mol/L 염산 1mL, 초산에틸 및 포화 인산 수소 이칼륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=83：17－33：67)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름을 더해 고형물을 잔류시키고, 메탄올로 세정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(4－(디메틸아미노)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.57(2H, m), 0.80－0.90(2H, m), 1.77－1.87(1H, m), 2.84(6H, s), 5.24(2H, s), 6.39(1H, d, J=2.6Hz), 6.66(2H, d, J=9.2Hz), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.91－7.04(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.34－7.38(1H, m), 7.44－7.50(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.6Hz), 9.32(1H, brs).
MS(ESI, m/z):426(M+H)+.
[실시예 199]
[화학식 446]
Figure pct00445
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 306mg의 메탄올 4mL 및 테트라히드로퓨란 8mL 혼액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액 2mL를 더하여 외온 60~70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=83：17－67：33)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 헥산으로 세정하여 2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 264mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.49－0.57(2H, m), 0.80－0.90(2H, m), 1.78－1.88(1H, m), 6.35－6.42(1H, m), 6.85－7.05(3H, m), 7.33－7.41(3H, m), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 9.33(1H, brs), 11.09(1H, s), 12.85(1H, brs).
[실시예 200]
[화학식 447]
Figure pct00446
2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 260mg의 N,N－디메틸포름아미드 5mL 용액에, 탄산수소나트륨 374mg을 첨가해, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아릴브롬화물 184μL를 더하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 정치한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 황색 유상물의 아릴 2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트를 얻었다.
　얻어진 아릴 2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트를 전량이 6mL가 되도록 디클로로메탄에 용해시켰다.
[실시예 201]
[화학식 448]
Figure pct00447
실시예 200에서 얻어진 아릴 2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트의 디클로로메탄 3mL 용액에, 트리에틸아민 186μL, 벤조일 염화물 56μL 및 4－(디메틸아미노)피리딘 5mg을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－67：33)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 헥산으로 세정하여, 황색 고체인 아릴 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 114mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.63(2H, m), 0.84－0.93(2H, m), 1.86－1.95(1H, m), 4.83(2H, d, J=5.9Hz), 5.26－5.47(2H, m), 6.00－6.15(1H, m), 6.71(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(2H, s), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.39(1H, d, J=4.0Hz), 7.50－7.80(7H, m), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 202]
[화학식 449]
Figure pct00448
아릴 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 44mg의 아세트니트릴 2mL 용액에 피롤리딘 18μL 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 6mg을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 1mol/L 염산을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더하여 고형물을 잔류시키고, 헥산으로 세정하여, 황색 고체인 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 30mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.63(2H, m), 0.84－0.93(2H, m), 1.83－1.92(1H, m), 6.71(1H, d, J=3.3Hz), 7.08－7.17(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.38(1H, d, J=4.0Hz), 7.52－7.80(7H, m), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 9.54(1H, brs).
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[실시예 203]
[화학식 450]
Figure pct00449
실시예 200에서 얻어진 아릴 2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트의 디클로로메탄 3mL 용액에, 트리에틸아민 186μL, 4－클로로벤조일 염화물 63μL 및 4－(디메틸아미노)피리딘 5mg을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－67：33)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 헥산으로 세정하여, 황색 고체인 아릴 2－((1－(4－클로로벤조일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 108mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.63(2H, m), 0.84－0.93(2H, m), 1.84－1.96(1H, m), 4.80－4.86(2H, m), 5.27－5.46(2H, m), 6.05－6.16(1H, m), 6.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(2H, d, J=1.3Hz), 7.24(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.52(1H, d, J=2.0Hz), 7.65－7.72(3H, m), 7.78－7.83(2H, m), 8.25(1H, d, J=9.2Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 204]
[화학식 451]
Figure pct00450
아릴 2－((1－(4－클로로벤조일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 47mg의 아세트니트릴 2mL 용액에 피롤리딘 18μL 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 6mg을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 1mol/L 염산을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 더하여 고형물을 잔류시키고, 헥산으로 세정하여, 황색 고체인 2－((1－(4－클로로벤조일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산 16mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.62(2H, m), 0.82－0.91(2H, m), 1.83－1.94(1H, m), 6.71(1H, d, J=4.0Hz), 7.08－7.17(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.41(1H, d, J=4.0Hz), 7.52(1H, d, J=2.0Hz), 7.64－7.70(3H, m), 7.77－7.83(2H, m), 8.25(1H, d, J=8.6Hz), 9.52(1H, brs).
MS(ESI, m/z):431(M+H)+.
[실시예 205]
[화학식 452]
Figure pct00451
2－브로모－5－메틸안식향산 108mg의 메탄올 10mL 용액에, 농황산 0.5mL를 더해서 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 메틸2－브로모－5－메틸벤조에이트를 얻었다.
얻어진 메틸2－브로모－5－메틸벤조에이트에 1－벤질－1H－인돌－5－아민 110mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 10mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 18mg, 탄산세슘 342mg 및 톨루엔 4mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸벤조에이트를 얻었다.
MS(ESI, m/z):371(M+H)+.
[실시예 206]
[화학식 453]
Figure pct00452
실시예 205에서 얻어진 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸벤조에이트의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 외온 60~70℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 1mol/L 염산 1.5mL, 메탄올 1mL 및 물 5mL를 더하여 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－메틸안식향산 10mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.18(3H, s), 5.42(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 6.89(1H, d, J=8.6Hz), 6.96(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.08－7.68(10H, m), 9.34(1H, brs).
MS(ESI, m/z):357(M+H)+.
[실시예 207]
[화학식 454]
Figure pct00453
1－벤질－1H－인돌－4－아민 184mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 172mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 16mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 28mg, 탄산세슘 624mg 및 톨루엔 14mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－50：50)로 정제하고, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 208]
[화학식 455]
Figure pct00454
실시예 207에서 얻어진 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 더해 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정한 후, 메탄올을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 220mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.88－2.00(1H, m), 5.42(2H, s), 6.54(1H, d, J=3.3Hz), 7.02－7.12(2H, m), 7.16－7.34(5H, m), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, dd, J=6.9, 1.7Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 10.82(1H, brs).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 209]
[화학식 456]
Figure pct00455
메틸3－클로로－6－시클로프로필피콜린산 221mg, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 253mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 19mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 36mg, 탄산세슘 710mg 및 디옥산 15mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 180℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－67：33)로 정제하고, 메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피콜린산를 얻었다.
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 210]
[화학식 457]
Figure pct00456
실시예 209에서 얻어진 메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피콜린산의 메탄올 4mL 및 테트라히드로퓨란 8mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 2mL를 더해 외온 40~50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 더해 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피콜린산 70mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.80－0.87(4H, m), 1.96－2.07(1H, m), 5.40(2H, s), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.18－7.35(7H, m), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=3.3Hz).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 211]
[화학식 458]
Figure pct00457
1－벤질－1H－인돌－6－아민 92mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 86mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 8mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 14mg, 탄산세슘 312mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－50：50)로 정제하고, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 212]
[화학식 459]
Figure pct00458
실시예 211에서 얻어진 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 136mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.88－0.97(2H, m), 1.86－1.98(1H, m), 5.36(2H, s), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.20－7.48(7H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.38(1H, brs).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 213]
[화학식 460]
Figure pct00459
7－페닐나프탈렌－1－아민 96mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 85mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 14mg, 탄산세슘 274mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 214]
[화학식 461]
Figure pct00460
실시예 213에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산 79mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.66－0.74(2H, m), 0.91－0.99(2H, m), 1.91－2.02(1H, m), 7.38－7.58(4H, m), 7.64(1H, d, J=7.9Hz), 7.78－7.83(2H, m), 7.88(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.97－8.08(2H, m), 8.29(1H, d, J=2.6Hz), 8.40(1H, s), 8.60(1H, d, J=7.9Hz), 11.23(1H, brs).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+.
[실시예 215]
[화학식 462]
Figure pct00461
6－페닐나프탈렌－1－아민 96mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 85mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 7mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 14mg, 탄산세슘 274mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 216]
[화학식 463]
Figure pct00462
실시예 215에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산 30mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.90－1.99(1H, m), 7.41(1H, t, J=7.3Hz), 7.49－7.56(3H, m), 7.69(1H, d, J=7.9Hz), 7.82－7.98(4H, m), 8.18－8.26(3H, m), 8.46(1H, d, J=7.9Hz).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+.
[실시예 217]
[화학식 464]
Figure pct00463
실시예 215와 같은 방법으로, 6－페닐나프탈렌－2－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 218]
[화학식 465]
Figure pct00464
실시예 216과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((6－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.68－0.75(2H, m), 0.92－1.01(2H, m), 1.92－2.03(1H, m), 7.38(1H, t, J=7.3Hz), 7.51(2H, t, J=7.6Hz), 7.66－7.98(7H, m), 8.14(1H, s), 8.35(1H, d, J=2.6Hz), 8.49(1H, s), 10.59(1H, s).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+.
[실시예 219]
[화학식 466]
Figure pct00465
7－페닐나프탈렌－2－아민 61mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 65mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 5mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 10mg, 탄산세슘 128mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 220]
[화학식 467]
Figure pct00466
실시예 219에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 물로 세정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－페닐나프탈렌－2－일)아미노)니코틴산 23mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.67－0.74(2H, m), 0.92－0.99(2H, m), 1.91－2.03(1H, m), 7.40(1H, t, J=7.3Hz), 7.52(2H, t, J=7.3Hz), 7.65－7.71(2H, m), 7.79－7.97(5H, m), 8.08(1H, s), 8.33(1H, d, J=2.6Hz), 8.53(1H, d, J=1.3Hz), 10.64(1H, brs).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+.
[실시예 221]
[화학식 468]
Figure pct00467
참고예 64에서 얻어진 1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 106mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 17mg, 탄산세슘 228mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 222]
[화학식 469]
Figure pct00468
실시예 221에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 171mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.25(3H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H, d, J=2.0Hz), 7.23(1H, d, J=3.3Hz), 7.43－7.49(5H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.35(1H, brs).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 223]
[화학식 470]
Figure pct00469
참고예 66에서 얻어진 1－이소부틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 106mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 17mg, 탄산세슘 228mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):440(M+H)+.
[실시예 224]
[화학식 471]
Figure pct00470
실시예 223에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 17mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.35(6H, d, J=6.6Hz), 0.62－0.69(2H, m), 0.80－0.93(2H, m), 1.31－1.42(1H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.52(2H, d, J=6.6Hz), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 6.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.6Hz), 7.43－7.51(5H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.24(1H, s).
MS(ESI, m/z):426(M+H)+.
[실시예 225]
[화학식 472]
Figure pct00471
참고예 68에서 얻어진 tert－부틸5－아미노－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 116mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 23mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 43mg, 탄산세슘 407mg 및 초산부틸10mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 7시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－75：25)로 정제하고, tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):484(M+H)+.
[실시예 226]
[화학식 473]
Figure pct00472
실시예 225에서 얻어진 tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－7－페닐－1H－인돌－1－카르복시산염의 N,N－디메틸아세트아미드 10mL 용액을 150~160℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=95：5－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 227]
[화학식 474]
Figure pct00473
실시예 226에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.69(2H, m), 0.87－0.97(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 6.44－6.50(1H, m), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, t, J=2.6Hz), 7.42(1H, t, J=7.3Hz), 7.53(2H, t, J=7.3Hz), 7.67(2H, d, J=7.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, d, J=1.3Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.18(1H, s), 10.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+.
[실시예 228]
[화학식 475]
Figure pct00474
참고예 71에서 얻어진 tert－부틸5－브로모－2－클로로이소니코틴산염에 1－벤질－1H－인돌－5－아민 111mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 10mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 18mg, 탄산세슘 342mg 및 톨루엔 4mL를 더해 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, tert－부틸5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－클로로이소니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):434(M+H)+.
[실시예 229]
[화학식 476]
Figure pct00475
실시예 228에서 얻어진 tert－부틸5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－클로로이소니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 더해 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하고, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－클로로 이소니코틴산 3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19－7.38(5H, m), 7.47－7.53(2H, m), 7.56(1H, d, J=2.6Hz), 7.65(1H, s), 8.08(1H, s), 9.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+.
[실시예 230]
[화학식 477]
Figure pct00476
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 50mg, 1－플루오로－3－요오드 벤젠 19μL, 요오드화구리(I) 2mg, 트랜스－시클로헥산－1,2－디아민 4μL, 제삼인산칼륨 70mg 및 디옥산 2mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 180℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):402(M+H)+.
[실시예 231]
[화학식 478]
Figure pct00477
실시예 230에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 12mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.71(2H, m), 0.89－0.96(2H, m), 1.87－1.98(1H, m), 6.69(1H, d, J=3.3Hz), 7.18－7.34(2H, m), 7.46－7.71(5H, m), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.23(1H, d, J=2.6Hz), 10.26(1H, s).
MS(ESI, m/z):388(M+H)+.
[실시예 232]
[화학식 479]
Figure pct00478
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 50mg, 1－플루오로－4－요오드 벤젠 19μL, 요오드화구리(I) 2mg, 트랜스－시클로헥산－1,2－디아민 4μL, 제삼인산칼륨 70mg 및 디옥산 2mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 180℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):402(M+H)+.
[실시예 233]
[화학식 480]
Figure pct00479
실시예 232에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 14mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.69(2H, m), 0.89－0.95(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 6.66(1H, d, J=3.3Hz), 7.27(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.37－7.48(3H, m), 7.59－7.66(3H, m), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):388(M+H)+.
[실시예 234]
[화학식 481]
Figure pct00480
tert－부틸5－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염 407mg, 트리플루오로 초산 무수물 167μL, 트리에틸아민 0.5mL 및 디클로로메탄 10mL의 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, tert－부틸5－(N－(5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)－2,2,2－트리플루오로아세트아미드)－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):504(M+H)+.
[실시예 235]
[화학식 482]
Figure pct00481
실시예 234에서 얻어진 tert－부틸5－(N－(5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)－2,2,2－트리플루오로아세트아미드)－1H－인돌－1－카르복시산염의 N,N－디메틸아세트아미드 20mL 용액을 150~160℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=91：9－67：33)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염을 얻었다.
얻어진 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염을, 전량이 8mL가 되도록 N,N－디메틸포름아미드에 용해하였다.
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 236]
[화학식 483]
Figure pct00482
실시예 235에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염의 N,N－디메틸포름아미드 용액 2mL에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 12mg을 더해 15분간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 3－메톡시브롬화벤질 45μL를 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화 염화 나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(3－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):524(M+H)+.
[실시예 237]
[화학식 484]
Figure pct00483
실시예 236에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(3－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.87－0.93(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.69(3H, s), 5.36(2H, s), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 6.70－6.84(3H, m), 7.13－7.24(2H, m), 7.36(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+.
[실시예 238]
[화학식 485]
Figure pct00484
메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 65mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서60% 수소화 나트륨 8mg 및 3－플루오로브롬화벤질 25μL를 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):512(M+H)+.
[실시예 239]
[화학식 486]
Figure pct00485
실시예 238에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하고, 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 22mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.96(2H, m), 1.85－1.96(1H, m), 5.43(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 6.95－7.20(4H, m), 7.32－7.40(2H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+
[실시예 240]
[화학식 487]
Figure pct00486
메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 65mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 8mg 및 4－플루오로브롬화벤질 25μL를 더하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):512(M+H)+.
[실시예 241]
[화학식 488]
Figure pct00487
실시예 240에서 얻어진 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=50：50－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 21mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 5.38(2H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.09－7.30(5H, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, d, J=1.3Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+.
[실시예 242]
[화학식 489]
실시예 5와 같은 방법으로, 1－벤질－4－브로모－1H－인돌 및 메틸2－아미노－5－페녹시벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－페녹시벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.85(3H, s), 5.44(2H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.93－7.13(5H, m), 7.18－7.41(10H, m), 7.51(1H, d, J=2.6), 7.54(1H, d, J=3.3Hz), 9.53(1H, s).
[실시예 243]
[화학식 490]
Figure pct00489
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－페녹시벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－페녹시 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.43(2H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.93－7.13(5H, m), 7.15－7.41(10H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.53(1H, d, J=2.6Hz), 9.83(1H, s), 13.30(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):435(M+H)+, 433(M－H)－.
[실시예 244]
[화학식 491]
Figure pct00490
실시예 5와 같은 방법으로, 1－벤질－4－브로모인돌린－2,3－디온 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－2,3－디옥소인돌린－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 4.90(2H, s), 6.45(1H, d, J=7.9Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.24－7.46(6H, m), 7.63－7.67(2H, m), 7.92－7.95(1H, m), 10.43(1H, s).
[실시예 245]
[화학식 492]
Figure pct00491
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2,3－디옥소인돌린－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2,3－디옥소인돌린－4－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.90(2H, s), 6.44(1H, d, J=7.9Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.24－7.45(6H, m), 7.57－7.66(2H, m), 7.90－7.94(1H, m), 10.74(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):407(M+H)+, 405(M－H)－.
[실시예 246]
[화학식 493]
Figure pct00492
실시예 5와 같은 방법으로, 1－벤질－7－브로모－1H－인돌 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－7－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.85(3H, s), 5.38(2H, s), 6.19(1H, d, J=8.6Hz), 6.61(1H, d, J=3.3Hz), 6.63－6.69(2H, m), 6.93(1H, d, J=7.3Hz), 7.03－7.11(4H, m), 7.13(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.57(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H, d, J=2.6Hz), 8.94(1H, s).
[실시예 247]
[화학식 494]
Figure pct00493
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－7－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－7－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.39(2H, s), 6.21(1H, d, J=8.6Hz), 6.60(1H, d, J=3.3Hz), 6.67－6.73(2H, m), 6.94(1H, d, J=7.3Hz), 7.03－7.10(4H, m), 7.14(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.55(1H, d, J=7.9Hz), 7.74(1H, d, J=2.6Hz), 9.30(1H, s), 13.31(1H, brs).
[실시예 248]
[화학식 495]
Figure pct00494
실시예 18과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 및 2－(브로모메틸)퀴놀린으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(퀴놀린－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.32(2H, s), 5.39(2H, s), 6.42(1H, d, J=2.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.3Hz), 6.85－6.92(2H, m), 6.93－7.00(2H, m), 7.20－7.28(1H, m), 7.32(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.38－7.46(2H, m), 7.53(1H, d, J=2.6Hz), 7.56－7.64(2H, m), 7.74－7.82(2H, m), 7.94－8.04(2H, m), 8.38(1H, d, J=8.6Hz), 9.21(1H, s).
[실시예 249]
[화학식 496]
Figure pct00495
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(퀴놀린－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(퀴놀린－2－일메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.32(2H, s), 5.38(2H, s), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 6.79－7.00(5H, m), 7.20－7.33(2H, m), 7.36－7.45(2H, m), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.56－7.65(2H, m), 7.73－7.83(2H, m), 7.93－8.05(2H, m), 8.37(1H, d, J=7.9Hz), 9.47(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):534(M+H)+.
[실시예 250]
[화학식 497]
Figure pct00496
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 2－(브로모메틸)퀴놀린으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(퀴놀린－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.86(3H, s), 5.72(2H, s), 6.54(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 6.97(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.44－7.50(2H, m), 7.56－7.63(1H, m), 7.64(1H, d, J=3.3Hz), 7.74－7.82(2H, m), 7.91－7.96(1H, m), 8.02(1H, d, J=8.6Hz), 8.30(1H, d, J=8.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 251]
[화학식 498]
Figure pct00497
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(퀴놀린－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(퀴놀린－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.72(2H, s), 6.53(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.97(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.43－7.50(2H, m), 7.55－7.66(2H, m), 7.74－7.82(2H, m), 7.94(1H, d, J=8.6Hz), 8.02(1H, d, J=7.9Hz), 8.30(1H, d, J=7.9Hz), 9.49(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):428(M+H)+, 426(M－H)－.
[실시예 252]
[화학식 499]
Figure pct00498
메틸5－클로로－2－((2－옥소－1,2－디히드로퀴놀린－6－일)아미노)벤조에이트 40mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 현탁액에, 탄산칼륨 25.3mg 및 브롬화벤질 17.4μL를 더하여 외온 70~80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하고, 2mol/L 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 23mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 5.56(2H, s), 6.82(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, d, J=8.6Hz), 7.19－7.36(8H, m), 7.40(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(1H, d, J=9.2Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 9.39(1H, s).
[실시예 253]
[화학식 500]
Figure pct00499
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2－옥소－1,2－디히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.52(2H, s), 6.74(1H, d, J=9.9Hz), 7.11(1H, d, J=9.2Hz), 7.18－7.46(8H, m), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.82(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=9.2Hz), 9.57(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):405(M+H)+, 403(M－H)－.
[실시예 254]
[화학식 501]
Figure pct00500
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－브로모부탄으로부터 메틸2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.89(3H, t, J=7.6Hz), 1.26(2H, sext, J=7.6Hz), 1.74(2H, quin, J=7.6Hz), 3.87(3H, s), 4.18(2H, t, J=7.3Hz), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.34(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.39－7.44(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.24(1H, s).
[실시예 255]
[화학식 502]
Figure pct00501
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.26(2H, sext, J=7.6Hz), 1.74(2H, quin, J=7.6Hz), 4.17(2H, t, J=7.3Hz), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.91(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.32(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.38－7.43(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.49(1H, s), 13.26(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):343(M+H)+, 341(M－H)－.
[실시예 256]
[화학식 503]
Figure pct00502
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.90－1.30(5H, m), 1.45－1.85(6H, m), 3.87(3H, s), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 6.40(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.31－7.38(2H, m), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.52(1H, d, J=9.2Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.23(1H, s).
[실시예 257]
[화학식 504]
Figure pct00503
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.90－1.25(5H, m), 1.45－1.90(6H, m), 4.01(2H, d, J=7.3Hz), 6.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.32(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.38－7.43(1H, m), 7.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.50(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):383(M+H)+, 381(M－H)－.
[실시예 258]
[화학식 505]
Figure pct00504
1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르본산 120mg의 N,N－디메틸아세트아미드 2mL 용액에, 메틸아민 염산염 56mg, O－(7－아자벤조트리아졸－1－일)－1,1,3,3－테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 157mg 및 트리에틸아민 231μL를 더하여 실온에서 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더하고, 2mol/L 염산으로 pH2로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－20：80)로 정제하고, 황색 고체인 메틸2－((1－벤질－2－(메틸카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 103mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.77(3H, d, J=4.6Hz), 3.87(3H, s), 5.88(2H, s), 6.94(1H, d, J=9.2Hz), 7.06－7.15(4H, m), 7.16－7.31(3H, m), 7.35(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.49－7.57(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 8.52－8.60(1H, m), 9.24(1H, s).
[실시예 259]
[화학식 506]
Figure pct00505
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－(메틸카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2－(메틸카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.77(3H, d, J=4.6Hz), 5.87(2H, s), 6.94(1H, d, J=9.2Hz), 7.06－7.14(4H, m), 7.16－7.30(3H, m), 7.33(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.48－7.56(2H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 8.51－8.60(1H, m), 9.51(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):434(M+H)+, 432(M－H)－.
[실시예 260]
[화학식 507]
Figure pct00506
실시예 258과 같은 방법으로, 1－벤질－5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－2－카르본산 및 tert－부틸=(2－아미노에틸)카바메이트로부터 메틸2－((1－벤질－2－((2－((tert－부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.38(9H, s), 3.02－3.15(2H, m), 3.23－3.40(2H, m), 3.87(3H, s), 5.85(2H, s), 6.86－6.97(2H, m), 7.08－7.31(7H, m), 7.35(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.50－7.58(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 8.53－8.62(1H, m), 9.24(1H, s).
[실시예 261]
[화학식 508]
Figure pct00507
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－((2－((tert－부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2－((2－((tert－부톡시카르보닐)아미노)에틸)카르바모일)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.38(9H, s), 3.02－3.50(4H, m), 5.84(2H, s), 6.86－6.99(2H, m), 7.05－7.15(4H, m), 7.16－7.31(4H, m), 7.45－7.53(2H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 8.51－8.60(1H, m).
[실시예 262]
[화학식 509]
Figure pct00508
실시예 20과 같은 방법으로, tert－부틸4－((5－아미노－1H－인돌－1－일)메틸)피페리딘－1－카르복시산염 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 tert－부틸4－((5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－1－일)메틸)피페리딘－1－카르복시산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.03－1.22(2H, m), 1.35－1.52(2H, m), 1.38(9H, s), 1.90－2.08(1H, m), 2.54－2.75(2H, m), 3.85－3.98(2H, m), 3.88(3H, s), 4.08(2H, d, J=7.9Hz), 6.41(1H, d, J=2.6Hz), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.39(1H, d, J=2.6Hz), 7.42(1H, d, J=1.3Hz), 7.56(1H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.24(1H, s).
[실시예 263]
[화학식 510]
Figure pct00509
실시예 37과 같은 방법으로, tert－부틸4－((5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－1－일)메틸)피페리딘－1－카르복시산염에서 2－((1－((1－(tert－부톡시카르보닐)피페리딘－4－일)메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.02－1.21(2H, m), 1.35－1.52(2H, m), 1.38(9H, s), 1.88－2.09(1H, m), 2.55－2.75(2H, m), 3.86－3.99(2H, m), 4.08(2H, d, J=6.6Hz), 6.40(1H, d, J=2.6Hz), 6.93(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.38(1H, d, J=2.6Hz), 7.41(1H, d, J=2.0Hz), 7.55(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI/APCI, m/z):482(M－H)－.
[실시예 264]
[화학식 511]
Figure pct00510
실시예 5와 같은 방법으로, 2－벤질－6－브로모－3,4－디히드로이소퀴놀린－1－(2H)－온 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((2－벤질－1－옥소－1,2,3,4－테트라히드로이소퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.91(2H, t, J=6.6Hz), 3.46(2H, t, J=6.6Hz), 3.86(3H, s), 4.69(2H, s), 7.09(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.23－7.39(5H, m), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.53(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.83－7.89(2H, m), 9.32(1H, s).
[실시예 265]
[화학식 512]
Figure pct00511
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((2－벤질－1－옥소－1,2,3,4－테트라히드로이소퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((2－벤질－1－옥소－1,2,3,4－테트라히드로이소퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.92(2H, t, J=6.6Hz), 3.46(2H, t, J=6.6Hz), 4.70(2H, s), 7.11(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.23－7.39(5H, m), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.84－7.90(2H, m), 9.71(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):405(M－H)－.
[실시예 266]
[화학식 513]
Figure pct00512
실시예 5와 같은 방법으로, 1－벤질－6－브로모－3,4－디히드로퀴놀린－2－(1H)－온 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.66－2.75(2H, m), 2.90－3.00(2H, m), 3.85(3H, s), 5.14(2H, s), 6.91(1H, d, J=8.6Hz), 6.99－7.09(2H, m), 7.16(1H, d, J=2.0Hz), 7.19－7.27(3H, m), 7.28－7.36(2H, m), 7.40(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.14(1H, s).
[실시예 267]
[화학식 514]
Figure pct00513
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－옥소－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－2－옥소－1,2,3,4－테트라히드로퀴놀린－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.66－2.75(2H, m), 2.90－2.99(2H, m), 5.14(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.06(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 7.19－7.26(3H, m), 7.28－7.34(2H, m), 7.37(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.46(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):405(M－H)－.
[실시예 268]
[화학식 515]
Figure pct00514
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 80mg, 요오드 벤젠 60μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 24.7mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 50.5mg, 제삼인산칼륨 113mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 42mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.30－7.40(2H, m), 7.48－7.57(6H, m), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 9.37(1H, s).
[실시예 269]
[화학식 516]
Figure pct00515
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.69(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.09(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.38－7.45(1H, m), 7.53－7.65(6H, m), 7.70(1H, d, J=3.3Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.56(1H, s).
[실시예 270]
[화학식 517]
Figure pct00516
실시예 268과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 4－브로모티아졸로부터 메틸5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 271]
[화학식 518]
Figure pct00517
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.71(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.36(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.54(1H, d, J=2.0Hz), 7.80－7.84(2H, m), 7.94(1H, d, J=3.3Hz), 8.09(1H, d, J=8.6Hz), 9.26(1H, d, J=2.0Hz), 9.60(1H, brs).
MS(ESI, m/z):368(M－H)－.
[실시예 272]
[화학식 519]
Figure pct00518
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－(브로모메틸)－4－(메틸설포닐)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(4－(메틸설포닐)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.03(3H, s), 3.91(3H, s), 5.43(2H, s), 6.57(1H, d, J=3.3Hz), 6.90－6.96(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.13－7.20(3H, m), 7.24－7.31(2H, m), 7.51(1H, d, J=2.0Hz), 7.86－7.93(3H, m), 9.34(1H, s).
[실시예 273]
[화학식 520]
Figure pct00519
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(4－(메틸설포닐)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(4－(메틸설포닐)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.17(3H, s), 5.57(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.40－7.50(4H, m), 7.59(1H, d, J=2.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 7.88(2H, d, J=7.9Hz), 9.50(1H, s).
[실시예 274]
[화학식 521]
Figure pct00520
실시예 268과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 요오드 벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
[실시예 275]
[화학식 522]
Figure pct00521
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.56(1H, d, J=3.3Hz), 7.13(1H, d, J=7.3Hz), 7.18－7.25(2H, m), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.39－7.47(2H, m), 7.56－7.64(4H, m), 7.66(1H, d, J=3.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 10.00(1H, s).
[실시예 276]
[화학식 523]
Figure pct00522
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－(브로모메틸)－3－(디플루오로메톡시)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 5.32(2H, s), 6.47(1H, t, J=73.7Hz), 6.53(1H, d, J=3.3Hz), 6.88－6.98(3H, m), 7.00－7.07(2H, m), 7.11－7.18(2H, m), 7.20－7.34(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, s).
[실시예 277]
[화학식 524]
Figure pct00523
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.45(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.03－7.10(3H, m), 7.20(1H, t, J=74.0Hz), 7.31(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.33－7.46(2H, m), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, d, J=2.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.49(1H, s).
[실시예 278]
[화학식 525]
Figure pct00524
실시예 5와 같은 방법으로, 2－벤질－5－브로모이소인돌린－1－온 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((2－벤질－1－옥소 이소인돌린－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 4.23(2H, s), 4.79(2H, s), 7.19(1H, s), 7.24－7.38(8H, m), 7.83(1H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, t, J=1.3Hz), 9.59(1H, s).
[실시예 279]
[화학식 526]
Figure pct00525
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((2－벤질－1－옥소 이소인돌린－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((2－벤질－1－옥소 이소인돌린－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.31(2H, s), 4.70(2H, s), 7.23－7.50(9H, m), 7.66(1H, d, J=7.9Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 9.76(1H, s).
[실시예 280]
[화학식 527]
Figure pct00526
실시예 5와 같은 방법으로, 5－브로모－2－페닐이소인돌린－1－온 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸5－클로로－2－((1－옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.94(3H, s), 4.83(2H, s), 7.14－7.21(1H, m), 7.28－7.48(6H, m), 7.82－7.89(3H, m), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 9.67(1H, s).
[실시예 281]
[화학식 528]
Figure pct00527
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－옥소－2－페닐이소인돌린－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.97(2H, s), 7.16(1H, t, J=7.3Hz), 7.32－7.37(1H, m), 7.39－7.57(5H, m), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.86－7.93(3H, m), 9.81(1H, s).
[실시예 282]
[화학식 529]
Figure pct00528
실시예 5와 같은 방법으로, 1－페닐인돌린－5－아민 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸5－클로로－2－((1－페닐인돌린－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.13(2H, t, J=8.3Hz), 3.90(3H, s), 3.99(2H, t, J=8.3Hz), 6.87－7.05(4H, m), 7.12(1H, d, J=7.9Hz), 7.15－7.26(3H, m), 7.30－7.40(2H, m), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 9.16(1H, s).
[실시예 283]
[화학식 530]
Figure pct00529
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－페닐인돌린－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－페닐인돌린－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.10(2H, t, J=8.3Hz), 3.96(2H, t, J=8.6Hz), 6.90－6.99(3H, m), 7.07－7.15(2H, m), 7.20－7.27(2H, m), 7.31－7.40(3H, m), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.37(1H, s).
[실시예 284]
[화학식 531]
Figure pct00530
실시예 5와 같은 방법으로, (5－아미노 인돌린－1－일)(페닐)메타논 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤조일 인돌린－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.11(2H, t, J=8.3Hz), 3.91(3H, s), 4.00－4.22(2H, m), 6.97－7.11(3H, m), 7.22(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.40－7.62(5H, m), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, brs), 9.31(1H, s).
[실시예 285]
[화학식 532]
Figure pct00531
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤조일인돌린－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤조일인돌린－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.09(2H, t, J=8.3Hz), 4.02(2H, t, J=8.3Hz), 7.09(2H, d, J=9.2Hz), 7.19(1H, s), 7.40(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.45－7.64(5H, m), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 8.06(1H, brs), 9.55(1H, s).
[실시예 286]
[화학식 533]
Figure pct00532
메틸2－아미노－5－시클로프로필벤조에이트 46mg, 2－벤질－5－브로모이소인돌린－1－온 60mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9.2mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 12mg, 탄산세슘 0.13g 및 톨루엔 2.5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 질소 분위기하에, 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 초산팔라듐 2.2mg을 더하여, 질소 분위기하에, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 150℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－70：30)로 정제하고, 담갈색 유상물의 메틸2－((2－벤질－1－옥소이소인돌린－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 60mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.80－1.90(1H, m), 3.89(3H, s), 4.20(2H, s), 4.78(2H, s), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.14－7.17(1H, m), 7.20－7.38(7H, m), 7.71(1H, d, J=2.0Hz), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 9.46(1H, s).
[실시예 287]
[화학식 534]
Figure pct00533
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸2－((2－벤질－1－옥소이소인돌린－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트로부터 2－((2－벤질－1－옥소이소인돌린－5－일)아미노)－5－시클로프로필안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.56－0.65(2H, m), 0.86－0.96(2H, m), 1.85－1.97(1H, m), 4.28(2H, s), 4.69(2H, s), 7.13－7.41(9H, m), 7.61(1H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d, J=2.0Hz), 9.58(1H, s), 13.19(1H, brs).
[실시예 288]
[화학식 535]
Figure pct00534
실시예 5와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 메틸5－브로모－2－클로로벤조에이트로부터 메틸2－클로로－5－(5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－1－일)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.92(3H, s), 3.98(3H, s), 6.67(1H, d, J=2.6Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.44－7.68(4H, m), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 9.38(1H, brs).
[실시예 289]
[화학식 536]
Figure pct00535
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸2－클로로－5－(5－((4－클로로－2－(메톡시카르보닐)페닐)아미노)－1H－인돌－1－일)벤조에이트로부터 2－((1－(3－카르복시－4－클로로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.01(1H, d, J=9.2Hz), 7.13(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.70－7.85(4H, m), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 9.57(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):439(M－H)－.
[실시예 290]
[화학식 537]
Figure pct00536
메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 50mg 및 2－브로모아세트아미드 19.3mg의 N,N－디메틸포름아미드 0.26mL 용액에, 실온에서 탄산칼륨 70.2mg을 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((1－(3－(2－아미노－2－옥소에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 26mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 4.43(2H, s), 5.31(2H, s), 5.46－5.69(1H, m), 6.32－6.57(2H, m), 6.64－6.70(1H, m), 6.78－6.87(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.11－7.19(2H, m), 7.20－7.33(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, brs).
[실시예 291]
[화학식 538]
Figure pct00537
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸2－((1－(3－(2－아미노－2－옥소에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－(3－(2－아미노－2－옥소에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.62(2H, s), 5.39(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.73－6.84(3H, m), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.16－7.35(2H, m), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.49(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):448(M－H)－.
[실시예 292]
[화학식 539]
Figure pct00538
실시예 290과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 및 메틸2－브로모아세테이트로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－메톡시－2－옥소에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.76(3H, s), 3.91(3H, s), 4.56(2H, s), 5.29(2H, s), 6.51(1H, d, J=2.6Hz), 6.63－6.70(1H, m), 6.75－6.83(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10－7.19(2H, m), 7.20－7.29(2H, m), 7.48(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.32(1H, brs).
[실시예 293]
[화학식 540]
Figure pct00539
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－메톡시－2－옥소에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 2－((1－(3－(카르복시메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.62(2H, s), 5.39(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 6.74－6.84(3H, m), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18－7.26(1H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, d, J=2.6Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.50(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):451(M+H)+, 449(M－H)－.
[실시예 294]
[화학식 541]
Figure pct00540
메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 89.4mg 및 1,2－디브로모에탄 190μL의 N,N－디메틸포름아미드 0.47mL 용액에, 실온에서 탄산칼륨 91.2mg을 더해 6.5시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((1－(3－(2－브로모에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 20mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.59(2H, t, J=6.3Hz), 3.91(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.3Hz), 5.29(2H, s), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 6.66－6.70(1H, m), 6.76(1H, d, J=7.9Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10－7.19(2H, m), 7.20－7.29(2H, m), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 9.32(1H, brs).
[실시예 295]
[화학식 542]
Figure pct00541
메틸2－((1－(3－(2－브로모에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 19mg, 모르폴린 9.7μL, 탄산칼륨 15.3mg 및 N,N－디메틸포름아미드 0.2mL의 혼합물을 외온 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－모르폴리노에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 20.1mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:2.45－2.67(4H, m), 2.68－2.88(2H, m), 3.64－3.82(4H, m), 3.91(3H, s), 3.99－4.21(2H, m), 5.28(2H, s), 6.45－6.60(1H, m), 6.65－7.10(5H, m), 7.10－7.36(4H, m), 7.43－7.58(1H, m), 7.85－7.98(1H, m), 9.24－9.44(1H, m).
[실시예 296]
[화학식 543]
Figure pct00542
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－모르폴리노에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(2－모르폴리노에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(CD3OD)δ:3.25－3.34(8H, m), 3.51－3.61(2H, m), 4.25－4.35(2H, m), 5.39(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.67－6.75(1H, m), 6.85－7.02(4H, m), 7.12－7.22(1H, m), 7.23－7.36(3H, m), 7.38－7.46(1H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI/APCI, m/z):506(M+H)+, 504(M－H)－.
[실시예 297]
[화학식 544]
Figure pct00543
실시예 290과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 및 1－브로모－2－메톡시에탄으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－메톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.42(3H, s), 3.59－3.86(2H, m), 3.91(3H, s), 3.99－4.20(2H, m), 5.28(2H, s), 6.46－6.59(1H, m), 6.63－7.08(5H, m), 7.10－7.36(4H, m), 7.41－7.61(1H, m), 7.83－8.02(1H, m), 9.31(1H, brs).
[실시예 298]
[화학식 545]
Figure pct00544
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2－메톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(2－메톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.27(3H, s), 3.55－3.67(2H, m), 3.94－4.08(2H, m), 5.39(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 6.73－6.87(3H, m), 6.91(1H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.27(1H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.43(1H, d, J=1.3Hz), 7.48(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.48(1H, brs), 13.26(1H, brs).
MS(ESI, m/z):451(M+H)+, 449(M－H)－.
[실시예 299]
[화학식 546]
Figure pct00545
실시예 290과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 및 2－브로모에틸=아세테이트로부터 메틸2－((1－(3－(2－아세톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
[실시예 300]
[화학식 547]
Figure pct00546
메틸2－((1－(3－(2－아세톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 24.1mg의 에탄올 0.3mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 39.2μL를 더해 외온 80℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 3mol/L 염산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(3－(2－히드록시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 12.1mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.61－3.72(2H, m), 3.86－3.96(2H, m), 4.82(1H, t, J=5.6Hz), 5.39(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 6.71－6.86(3H, m), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.99(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.27(1H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.48(1H, d, J=9.2Hz), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.50(1H, brs).
MS(ESI, m/z):437(M+H)+, 435(M－H)－.
[실시예 301]
[화학식 548]
Figure pct00547
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 50mg 및 4－(클로로메틸)티아졸 염산염 33.8mg의 N,N－디메틸아세트아미드 0.5mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 46.6mg을 더해 빙랭하에서 5분간 교반한 후, 실온에서 25분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 27.4mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 5.52(2H, s), 6.53(1H, d, J=3.3Hz), 6.88(1H, d, J=1.3Hz), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 7.05(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.14(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.25(1H, d, J=3.3Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.81(1H, d, J=2.0Hz), 9.33(1H, brs).
[실시예 302]
[화학식 549]
Figure pct00548
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(티아졸－4－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.54(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.59(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.06(1H, d, J=2.0Hz), 9.49(1H, brs), 13.28(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):382(M－H)－.
[실시예 303]
[화학식 550]
Figure pct00549
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg 및 탄산세슘 65.2mg의 디메틸술폭시드 0.3mL 용액에, 실온에서 2－플루오로 니트로 벤젠 10.5μL를 더하였다. 외온 50℃에서 1시간 교반한 후, 2－플루오로 니트로 벤젠 5μL를 추가하고, 다시 50℃에서 75분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(2－니트로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 39mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.91(3H, s), 6.70(1H, d, J=3.3Hz), 6.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.05(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.15－7.21(2H, m), 7.49－7.66(3H, m), 7.72－7.82(1H, m), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.06(1H, d, J=8.6Hz), 9.35(1H, brs).
[실시예 304]
[화학식 551]
Figure pct00550
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－니트로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－니트로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.71(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.35(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.51－7.58(2H, m), 7.71－7.84(3H, m), 7.89－7.99(1H, m), 8.22(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 9.58(1H, s).
MS(ESI, m/z):408(M+H)+, 406(M－H)－.
[실시예 305]
[화학식 552]
Figure pct00551
실시예 303과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 2－플루오로벤조니트릴로부터 메틸5－클로로－2－((1－(2－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.92(3H, s), 6.65－6.85(1H, m), 6.91－8.04(11H, m), 9.38(1H, brs).
[실시예 306]
[화학식 553]
Figure pct00552
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－시아노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.76(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.28－7.39(2H, m), 7.58(1H, d, J=1.3Hz), 7.65－7.72(1H, m), 7.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.77(1H, d, J=7.3Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 7.89－7.97(1H, m), 8.11(1H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 9.58(1H, brs), 13.33(1H, brs).
MS(ESI, m/z):388(M+H)+, 386(M－H)－.
[실시예 307]
[화학식 554]
Figure pct00553
5－클로로－2－((1－(2－니트로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 140mg, 염화암모늄 160mg, 에탄올 1.8mL 및 물 0.42mL의 혼합물에, 환원철 130mg을 더하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((1－(2－아미노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 133mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.63(2H, s), 3.91(3H, s), 6.66(1H, d, J=3.3Hz), 6.82－6.92(2H, m), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.10－7.19(2H, m), 7.19－7.31(3H, m), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 9.36(1H, s).
[실시예 308]
[화학식 555]
Figure pct00554
메틸2－((1－(2－아미노페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg 및 피리딘 12.3μL의 디클로로메탄 0.23mL 용액에, 빙랭하에서 염화아세틸 8.2μL를 더해 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더한 후, 실온까지 승온하여, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((1－(2－아세트아미드페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.95(3H, s), 3.92(3H, s), 6.67－6.92(2H, m), 6.93－7.41(7H, m), 7.42－7.65(2H, m), 7.85－8.03(1H, m), 8.33－8.54(1H, m), 9.40(1H, brs).
[실시예 309]
[화학식 556]
Figure pct00555
실시예 300과 같은 방법으로, 메틸2－((1－(2－아세트아미드페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－(2－아세트아미드페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산)을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.82(3H, s), 6.66(1H, d, J=3.3Hz), 6.91－7.12(3H, m), 7.25－7.55(6H, m), 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.33(1H, s).
[실시예 310]
[화학식 557]
Figure pct00556
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 50mg, 2－브로모피리딘 19.3μL, 요오드화구리(I) 1.6mg, 제삼인산칼륨 70.5mg, 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 5.2μL 및 톨루엔 0.58mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 14.4mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.92(3H, s), 6.68(1H, d, J=4.0Hz), 7.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.12－7.23(3H, m), 7.44－7.52(2H, m), 7.73(1H, d, J=4.0Hz), 7.79－7.89(1H, m), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, d, J=9.2Hz), 8.54－8.60(1H, m), 9.39(1H, brs).
[실시예 311]
[화학식 558]
Figure pct00557
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.75(1H, d, J=4.0Hz), 7.06(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.27－7.41(2H, m), 7.54(1H, d, J=2.0Hz), 7.74－7.86(2H, m), 7.94－8.05(1H, m), 8.09(1H, d, J=3.3Hz), 8.46(1H, d, J=8.6Hz), 8.58(1H, d, J=4.0Hz), 9.60(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):364(M+H)+, 362(M－H)－.
[실시예 312]
[화학식 559]
Figure pct00558
실시예 310과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 2－브로모피라진으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(피라진－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.93(3H, s), 6.69－6.86(1H, m), 6.98－7.14(1H, m), 7.15－7.38(2H, m), 7.46－7.60(1H, m), 7.70－7.86(1H, m), 7.89－8.03(1H, m), 8.25－8.65(3H, m), 8.78－9.07(1H, m), 9.34－9.53(1H, m).
[실시예 313]
[화학식 560]
Figure pct00559
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(피라진－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(피라진－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.83(1H, d, J=3.3Hz), 7.08(1H, d, J=9.2Hz), 7.20(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.38(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.57(1H, d, J=2.6Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 8.24(1H, d, J=3.3Hz), 8.49(1H, d, J=8.6Hz), 8.53(1H, d, J=2.6Hz), 8.57－8.64(1H, m), 9.20(1H, d, J=1.3Hz), 9.61(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):363(M－H)－.
[실시예 314]
[화학식 561]
Figure pct00560
실시예 48과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 4－요오드 피리딘으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.92(3H, s), 6.65－6.83(1H, m), 6.91－7.36(5H, m), 7.38－7.83(5H, m), 7.87－8.05(1H, m), 9.41(1H, brs).
[실시예 315]
[화학식 562]
Figure pct00561
실시예 49와 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(피리딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.79(1H, d, J=4.0Hz), 7.05(1H, d, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.37(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 7.70－7.79(2H, m), 7.80－7.94(3H, m), 8.72(2H, d, J=5.3Hz), 9.59(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):362(M－H)－.
[실시예 316]
[화학식 563]
Figure pct00562
실시예 48과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 3－브로모퀴놀린으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(퀴놀린－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.93(3H, s), 6.75(1H, d, J=3.3Hz), 7.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.10－7.23(2H, m), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.54－7.71(3H, m), 7.74－7.84(1H, m), 7.87－7.96(2H, m), 8.21(1H, d, J=9.2Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.16(1H, d, J=2.6Hz), 9.40(1H, s).
[실시예 317]
[화학식 564]
Figure pct00563
실시예 49와 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(퀴놀린－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(퀴놀린－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.80(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.37(1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 7.68－7.78(2H, m), 7.78－7.87(2H, m), 7.93(1H, d, J=3.3Hz), 8.13(2H, d, J=8.6Hz), 8.67(1H, d, J=2.6Hz), 9.21(1H, d, J=2.6Hz), 9.59(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 318]
[화학식 565]
Figure pct00564
실시예 5와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 4－클로로－2－(메틸티오)피리미딘으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸티오)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.64(3H, s), 3.88(3H, s), 6.85(1H, d, J=3.3Hz), 7.12(1H, d, J=9.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.41(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.60(1H, d, J=5.9Hz), 7.84(1H, d, J=2.6Hz), 8.21(1H, d, J=4.0Hz), 8.60－8.67(2H, m), 9.33(1H, s).
[실시예 319]
[화학식 566]
Figure pct00565
실시예 49와 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸티오)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－(메틸티오)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.64(3H, s), 6.80(1H, d, J=3.3Hz), 7.06－7.21(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.55(1H, d, J=5.9Hz), 7.84(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=4.0Hz), 8.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.58(1H, d, J=5.9Hz).
MS(ESI/APCI, m/z):409(M－H)－.
[실시예 320]
[화학식 567]
Figure pct00566
메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸티오)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 100mg의 디클로로메탄 1.0mL 용액에, 빙랭하에서 3－클로로과안식향산(77%) 69.1mg을 더하였다. 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 아황산 나트륨 수용액을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸술피닐)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 108mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:3.04(3H, s), 3.93(3H, s), 6.78(1H, d, J=4.0Hz), 7.09(1H, d, J=9.2Hz), 7.18－7.32(2H, m), 7.39(1H, d, J=5.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.74(1H, d, J=4.0Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.69(1H, d, J=9.2Hz), 8.78(1H, d, J=5.9Hz), 9.46(1H, s).
[실시예 321]
[화학식 568]
Figure pct00567
메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸술피닐)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 30mg, 트리에틸아민 18.9μL, 모르폴린 8.9μL 및 테트라히드로퓨란 0.3mL의 혼합물을, 실온에서 14.5시간 교반한 후, 외온 70℃에서 2시간 교반하였다. 모르폴린 8.9μL를 더하여 70℃에서 5시간 교반한 후, 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 하룻밤 정치한 후, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(2－모르폴리노피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 30mg을 얻었다.
[실시예 322]
[화학식 569]
Figure pct00568
메틸5－클로로－2－((1－(2－모르폴리노피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 29mg의 에탄올 0.37mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 25.8μL를 더해 70℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 물 및 3mol/L 염산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(2－모르폴리노피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 27.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.65－3.89(8H, m), 6.78(1H, d, J=3.3Hz), 7.04－7.15(2H, m), 7.21(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.39(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 8.14(1H, d, J=3.3Hz), 8.43(1H, d, J=5.3Hz), 8.50(1H, d, J=9.2Hz), 9.61(1H, brs).
MS(ESI, m/z):450(M+H)+, 448(M－H)－.
[실시예 323]
[화학식 570]
Figure pct00569
실시예 321과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－(메틸술피닐)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 및 N－(2－메톡시에틸)－N－메틸아민으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(2－((2－메톡시에틸)(메틸)아미노)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
[실시예 324]
[화학식 571]
Figure pct00570
실시예 322와 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－((2－메톡시에틸)(메틸)아미노)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－((2－메톡시에틸)(메틸)아미노)피리미딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.19－3.36(6H, m), 3.53－3.74(2H, m), 3.80－3.98(2H, m), 6.84(1H, d, J=4.0Hz), 7.02－7.27(3H, m), 7.40(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=3.3Hz), 8.38(1H, d, J=5.9Hz), 8.59(1H, d, J=7.3Hz), 9.63(1H, s).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 325]
[화학식 572]
Figure pct00571
메틸5－브로모－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르복시산염 0.7g, 5－아미노인돌 0.352g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 73.1mg, 초산팔라듐 17.9mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.185g, 탄산세슘 1.73g 및 톨루엔 7.0mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－((1H－인돌－5－일)아미노)－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르복시산염 0.34g을 얻었다.
[실시예 326]
[화학식 573]
Figure pct00572
메틸5－((1H－인돌－5－일)아미노)－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르복시산염 0.264g의 N,N－디메틸아세트아미드 3.0mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 94.3mg을 더하여 빙랭하에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화벤질 100μL를 더하여 빙랭하에서 10분간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르복시산염 97mg을 얻었다.
[실시예 327]
[화학식 574]
Figure pct00573
실시예 49와 같은 방법으로, 메틸5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르복시산염에서 5－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－2－(메틸티오)피리미딘－4－카르본산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:2.45－2.56(3H, m), 5.43(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.03(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.18－7.37(5H, m), 7.45－7.51(2H, m), 7.54(1H, d, J=2.6Hz), 8.53(1H, s), 8.83(1H, s).
MS(ESI, m/z):391(M+H)+, 389(M－H)－.
[실시예 328]
[화학식 575]
Figure pct00574
메틸2－아미노－5－시클로펜틸벤조에이트 0.150g, 1－벤질－5－브로모－1H－인돌 0.196g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 31.3mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 39.6mg, 탄산세슘 0.446g 및 톨루엔 1.5mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 80℃에서 2시간 교반한 후, 100℃에서 추가로 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 유상물의 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸벤조에이트 12.8mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:1.43－1.88(6H, m), 1.93－2.10(2H, m), 2.81－2.96(1H, m), 3.90(3H, s), 5.32(2H, s), 6.52(1H, dd, J=12.9, 3.0Hz), 6.62(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.05(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.09－7.38(7H, m), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 329]
[화학식 576]
Figure pct00575
실시예 57과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로펜틸안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.33－1.85(6H, m), 1.87－2.06(2H, m), 2.74－2.99(1H, m), 5.42(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 6.86－7.03(2H, m), 7.15－7.50(8H, m), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.71(1H, d, J=2.0Hz), 9.36(1H, s), 12.83(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):409(M－H)－.
[실시예 330]
[화학식 577]
Figure pct00576
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg, 1－플루오로－4－요오드 벤젠 13.8μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9.1mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 11.6mg, 탄산세슘 65mg 및 톨루엔 0.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 15시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 31mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 6.65－6.76(1H, m), 6.98(1H, dd, J=9.2, 3.3Hz), 7.09(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.31－7.77(8H, m), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 9.29(1H, s).
[실시예 331]
[화학식 578]
Figure pct00577
실시예 47과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.65－6.73(1H, m), 6.99(1H, dd, J=9.2, 3.3Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.30－7.74(8H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.58(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):379(M－H)－.
[실시예 332]
[화학식 579]
Figure pct00578
실시예 330과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－요오드－3－(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.01(1H, d, J=9.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.39(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.53－7.66(2H, m), 7.74－7.88(4H, m), 7.91－8.02(2H, m), 9.30(1H, s).
[실시예 333]
[화학식 580]
Figure pct00579
메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 14.6mg의 에탄올 0.2mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 26.2μL를 더해 외온 80℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 2mol/L 염산 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올)로 정제하고, 황색 고체인 5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.54－7.65(2H, m), 7.73－7.88(4H, m), 7.91－8.01(2H, m), 9.60(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):429(M－H)－.
[실시예 334]
[화학식 581]
Figure pct00580
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 30mg, 1－브로모－2－플루오로벤젠 13.1μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9.1mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필비페닐 19.1mg, 제삼인산칼륨 42.5mg 및 톨루엔 0.3mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸)로 정제하고, 얻어진 고형물을 에탄올로 세정해, 황색 고체인 메틸5－클로로－2－((1－(2－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 20.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 6.72(1H, d, J=3.3Hz), 6.98(1H, d, J=9.2Hz), 7.09(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.33－7.72(7H, m), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 9.29(1H, s).
[실시예 335]
[화학식 582]
Figure pct00581
실시예 57과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.71(1H, d, J=3.3Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.25(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.38－7.48(1H, m), 7.49－7.71(5H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 9.56(1H, s), 13.34(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):381(M+H)+, 379(M－H)－.
[실시예 336]
[화학식 583]
Figure pct00582
실시예 334와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－요오드－2－(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(2－트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.88(3H, s), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.01(1H, d, J=9.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.39(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.54－7.66(2H, m), 7.73－7.89(4H, m), 7.91－8.02(2H, m), 9.30(1H, s).
[실시예 337]
[화학식 584]
Figure pct00583
실시예 57과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(2－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(2－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.02(1H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.36(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.54－7.65(2H, m), 7.73－7.88(4H, m), 7.91－8.02(2H, m), 9.58(1H, s), 13.35(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):431(M+H)+, 429(M－H)－.
[실시예 338]
[화학식 585]
Figure pct00584
실시예 58과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 및 3－요오드 피리딘으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.56－0.65(2H, m), 0.80－0.97(2H, m), 1.75－1.89(1H, m), 3.92(3H, d, J=2.0Hz), 6.68(1H, d, J=4.0Hz), 6.99－7.07(2H, m), 7.13(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.43－7.59(3H, m), 7.67－7.73(1H, m), 7.82－7.90(1H, m), 8.62(1H, dd, J=4.6, 1.3Hz), 8.85(1H, d, J=2.0Hz), 9.27(1H, s).
[실시예 339]
[화학식 586]
Figure pct00585
메틸5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 34.8mg의 에탄올 0.35mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 72.6μL를 더해 외온 70℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 2mol/L 염산을 더하였다. 고형물을 잔류시키고, 물로 세정하였다. 얻어진 고형물을 에탄올 및 초산에틸의 혼액으로부터 재결정하여, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산 11.2mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.47－0.64(2H, m), 0.77－0.96(2H, m), 1.77－1.94(1H, m), 6.72(1H, d, J=2.6Hz), 6.92－7.18(3H, m), 7.45－7.70(4H, m), 7.76(1H, d, J=3.3Hz), 8.10(1H, d, J=7.9Hz), 8.61(1H, d, J=4.0Hz), 8.88(1H, d, J=2.0Hz), 9.42(1H, brs), 12.93(1H, brs).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+, 368(M－H)－.
[실시예 340]
[화학식 587]
실시예 12의 방법에 준하여, 용매를 N,N－디메틸포름아미드, 염기를 탄산칼륨에 대신하여 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 2－(클로로메틸)피리딘으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.52(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 6.95－7.06(2H, m), 7.25－7.37(2H, m), 7.42－4－7.50(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.6Hz), 7.73(1H, td, J=7.8, 1.8Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 8.52－8.57(1H, m), 9.23(1H, s).
[실시예 341]
[화학식 588]
Figure pct00587
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(피리딘－2－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.51(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 6.95－7.05(2H, m), 7.25－7.34(2H, m), 7.42－7.48(2H, m), 7.54(1H, d, J=3.3Hz), 7.73(1H, td, J=7.6, 2.0Hz), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 8.51－8.57(1H, m), 9.48(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):376(M－H)－.
[실시예 342]
[화학식 589]
Figure pct00588
실시예 20과 같은 방법으로, 1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－5－아민 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.51(2H, s), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.08－7.15(1H, m), 7.25－7.40(6H, m), 7.50－7.58(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 8.45(1H, s), 9.26(1H, s).
[실시예 343]
[화학식 590]
Figure pct00589
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－5－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.55(2H, s), 7.02(1H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29－7.40(6H, m), 7.56(1H, d, J=1.3Hz), 7.59(1H, d, J=8.6Hz), 7.81(1H, d, J=2.6Hz), 8.68(1H, s), 9.55(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):376(M－H)－.
[실시예 344]
[화학식 591]
Figure pct00590
실시예 20과 같은 방법으로, 1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－6－아민 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.86(3H, s), 5.47(2H, s), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.05－7.12(1H, m), 7.25－7.50(7H, m), 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.82(1H, d, J=2.6Hz), 8.40(1H, s), 9.32(1H, s).
[실시예 345]
[화학식 592]
Figure pct00591
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－6－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 2－((1－벤질－1H－벤조[d]이미다졸－6－일)아미노)－5－클로로 안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.64(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.31－7.47(7H, m), 7.66(1H, d, J=2.0Hz), 7.77(1H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 9.30(1H, s), 9.69(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):376(M－H)－.
[실시예 346]
[화학식 593]
Figure pct00592
실시예 20과 같은 방법으로, 1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸5－클로로－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.71(3H, s), 3.87(3H, s), 5.34(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 6.84－6.92(3H, m), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.25(2H, m), 7.32(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.38－7.55(3H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.22(1H, s).
[실시예 347]
[화학식 594]
Figure pct00593
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.71(3H, s), 5.34(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.84－6.92(3H, m), 6.98(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.25(2H, m), 7.30(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.47－7.55(2H, m), 7.78(1H, d, J=2.6Hz), 9.48(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):405(M－H)－.
[실시예 348]
[화학식 595]
Figure pct00594
실시예 20과 같은 방법으로, 1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－브로모－5－클로로벤조에이트로부터 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.49(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29－7.38(2H, m), 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.52－7.65(3H, m), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 8.44－8.50(1H, m), 8.52－8.57(1H, m), 9.23(1H, s).
[실시예 349]
[화학식 596]
Figure pct00595
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(피리딘－3－일메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.01(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.27－7.38(2H, m), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.51－7.64(3H, m), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 8.47(1H, dd, J=4.6, 1.3Hz), 8.54(1H, d, J=2.0Hz), 9.50(1H, brs).
MS(ESI/APCI, m/z):376(M－H)－.
[실시예 350]
[화학식 597]
Figure pct00596
실시예 5와 같은 방법으로, (1－벤질－4－브로모－1H－인돌－3－일)(페닐)메타논 및 메틸2－아미노－5－클로로벤조에이트로부터 메틸2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.53(2H, s), 7.07－7.44(10H, m), 7.50－7.68(3H, m), 7.76－7.86(3H, m), 8.14(1H, s), 10.18(1H, s).
[실시예 351]
[화학식 598]
Figure pct00597
실시예 87과 같은 방법으로 메틸2－((3－벤조일－1－벤질－1H－인돌－4－일)아미노)－5－클로로벤조에이트로부터 메틸5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－4－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.84(3H, s), 3.99(2H, s), 5.40(2H, s), 6.64(1H, d, J=9.2Hz), 6.84－7.16(7H, m), 7.18－7.39(8H, m), 7.73(1H, d, J=2.6Hz), 9.19(1H, s).
[실시예 352]
[화학식 599]
Figure pct00598
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－4－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1,3－디벤질－1H－인돌－4－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.03(2H, s), 5.39(2H, s), 6.72(1H, d, J=9.2Hz), 6.89(1H, d, J=7.3Hz), 6.93－7.13(6H, m), 7.16－7.36(8H, m), 7.74(1H, d, J=2.6Hz), 9.63(1H, s).
MS(ESI/APCI, m/z):465(M－H)－.
[실시예 353]
[화학식 600]
Figure pct00599
실시예 20과 같은 방법으로, 1－벤질－1H－인다졸－5－아민 및 메틸2,5－디클로로니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.92(3H, s), 5.65(2H, s), 7.18－7.50(6H, m), 7.67(1H, d, J=9.2Hz), 8.08(1H, s), 8.14(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 8.42(1H, d, J=2.6Hz), 9.97(1H, s).
[실시예 354]
[화학식 601]
Figure pct00600
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－클로로 니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.64(2H, s), 7.13－7.52(6H, m), 7.64(1H, d, J=9.2Hz), 8.05(1H, s), 8.12－8.24(2H, m), 8.30－8.36(1H, m), 10.80(1H, brs).
[실시예 355]
[화학식 602]
Figure pct00601
참고예 7과 같은 방법으로, 1H－인돌－5－아민 및 메틸2,5－디클로로니코틴산염으로부터 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.91(3H, s), 6.36－6.42(1H, m), 7.11－7.20(1H, m), 7.30－7.39(2H, m), 7.86(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 8.38(1H, d, J=2.6Hz), 9.90(1H, s), 11.04(1H, brs).
MS(ESI, m/z):302(M+H)+, 300(M－H)－.
[실시예 356]
[화학식 603]
Figure pct00602
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
[실시예 357]
[화학식 604]
Figure pct00603
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－클로로－2－((1－(3－(2,2,2－트리플루오로에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:4.72(2H, q, J=8.8Hz), 5.38(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 6.84(1H, d, J=7.3Hz), 6.91－6.98(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.23－7.31(1H, m), 7.41(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, d, J=2.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.6Hz), 8.34(1H, d, J=2.6Hz), 10.22(1H, brs).
[실시예 358]
[화학식 605]
Figure pct00604
실시예 7과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 페닐붕산으로부터 메틸=4－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－[1,1＇－비페닐]－3－카르복시산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.44(2H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 6.98－7.06(2H, m), 7.20－7.70(14H, m), 8.14(1H, d, J=2.6Hz), 9.32(1H, s).
MS(ESI, m/z):433(M+H)+.
[실시예 359]
[화학식 606]
Figure pct00605
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸=4－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－[1,1＇－비페닐]－3－카르복시산염에서 4－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－[1,1＇－비페닐]－3－카르본산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 6.99－7.06(2H, m), 7.20－7.60(13H, m), 7.64(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.6Hz), 9.58(1H, s).
MS(ESI, m/z):419(M+H)+.
[실시예 360]
[화학식 607]
Figure pct00606
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.10－7.60(7H, m), 7.86－7.93(1H, m), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 8.37(1H, d, J=2.0Hz), 9.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):476, 478(M+H)+.
[실시예 361]
[화학식 608]
Figure pct00607
실시예 37과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.48(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.13－7.29(4H, m), 7.38－7.48(2H, m), 7.53(1H, d, J=2.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=2.6Hz), 8.35(1H, d, J=2.6Hz), 10.24(1H, s).
MS(ESI, m/z):462, 464(M+H)+, 460(M－H)－.
[실시예 362]
[화학식 609]
Figure pct00608
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로벤조에이트 및 1－(브로모메틸)－3－(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.87(3H, s), 5.51(2H, s), 6.50(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=9.2Hz), 7.00(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.18－7.29(3H, m), 7.33(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 7.42－7.54(3H, m), 7.59(1H, d, J=3.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.6Hz), 9.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):475(M+H)+.
[실시예 363]
[화학식 610]
Figure pct00609
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－클로로－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.50(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 6.91(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.17－7.34(4H, m), 7.42－7.53(3H, m), 7.58(1H, d, J=2.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.6Hz), 9.50(1H, brs).
MS(ESI, m/z):461(M+H)+, 459(M－H)－.
[실시예 364]
[화학식 611]
Figure pct00610
실시예 12와 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－클로로니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－(디플루오로메톡시)벤젠으로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.44(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.00－7.09(3H, m), 7.14－7.20(2H, m), 7.32－7.45(2H, m), 7.52(1H, d, J=2.6Hz), 7.88(1H, d, J=1.3Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 8.37(1H, d, J=2.6Hz), 9.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):458(M+H)+.
[실시예 365]
[화학식 612]
Figure pct00611
실시예 63과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－클로로－2－((1－(3－(디플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.43(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 6.99－7.10(3H, m), 7.14－7.20(2H, m), 7.32－7.45(2H, m), 7.52(1H, d, J=2.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=2.6Hz), 8.34(1H, d, J=2.6Hz), 10.24(1H, brs).
MS(ESI, m/z):444(M+H)+, 442(M－H)－.
[실시예 366]
[화학식 613]
Figure pct00612
실시예 176과 같은 방법으로, 5－페닐나프탈렌－1－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):395(M+H)+.
[실시예 367]
[화학식 614]
Figure pct00613
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((5－페닐나프탈렌－1－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.67－0.69(2H, m), 0.92－0.95(2H, m), 1.90－1.99(1H, m), 7.47－7.55(8H, m), 7.64(1H, dd, J=8.6,7.3Hz), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.6Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 8.32(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 10.84(1H, s), 13.72(1H, s).
MS(ESI, m/z):381(M+H)+, 379(M－H)－.
[실시예 368]
[화학식 615]
Figure pct00614
실시예 176과 같은 방법으로, 8－아미노－3－페닐퀴나졸린－4(3H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((4－옥소－3－페닐－3,4－디히드로퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):413(M+H)+.
[실시예 369]
[화학식 616]
Figure pct00615
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((4－옥소－3－페닐－3,4－디히드로퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((4－옥소－3－페닐－3,4－디히드로퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.71－0.73(2H, m), 0.94－1.00(2H, m), 1.94－2.03(1H, m), 7.50－7.59(6H, m), 7.73(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.98(1H, d, J=2.6Hz), 8.37(1H, d, J=2.6Hz), 8.42(1H, s), 9.21(1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 11.74(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+, 397(M－H)－.
[실시예 370]
[화학식 617]
Figure pct00616
실시예 176과 같은 방법으로, 나프탈렌－1－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－(나프탈렌－1－일아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):319(M+H)+.
[실시예 371]
[화학식 618]
Figure pct00617
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(나프탈렌－1－일아미노)니코틴산염에서 5－시클로프로필－2－(나프탈렌－1－일아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.66－0.71(2H, m), 0.91－0.97(2H, m), 1.90－1.99(1H, m), 7.48－7.66(4H, m), 7.96(2H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.08(1H, d, J=7.9Hz), 8.24(1H, d, J=2.6Hz), 8.39(1H, d, J=6.6Hz), 10.85(1H, s).
MS(ESI, m/z):305(M+H)+, 303(M－H)－.
[실시예 372]
[화학식 619]
Figure pct00618
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 50mg, 1－요오드－4－메톡시벤젠 56mg, 요오드화구리(I) 30mg, 제삼인산칼륨 102mg, 트랜스－N,N＇－디메틸시클로헥산－1,2－디아민 6μL 및 톨루엔 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 9시간 가열 환류하였다. 하룻밤 정치한 후, 불용물을 멤브레인 필터로 여과하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 45mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):413(M+H)+.
[실시예 373]
[화학식 620]
Figure pct00619
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.58(2H, m), 0.82－0.87(2H, m), 1.80－1.89(1H, m), 3.83(3H, s), 6.62(1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.08－7.11(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.42－7.53(4H, m), 7.58(1H, d, J=2.6Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 9.39(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+, 397(M－H)－.
[실시예 374]
[화학식 621]
Figure pct00620
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필벤조에이트 50mg, 1－요오드－4－(트리플루오로메틸)벤젠 35μL, 요오드화구리(I) 30mg, 탄산세슘 169mg 및 N,N－디메틸포름아미드 2mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 130℃에서 3시간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 불용물을 멤브레인 필터로 여과하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트 45mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):451(M+H)+.
[실시예 375]
[화학식 622]
Figure pct00621
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－(4－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((1－(4－(트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.53－0.58(2H, m), 0.83－0.89(2H, m), 1.80－1.90(1H, m), 6.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(2H, s), 7.09(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(1H, s), 7.67(1H, d, J=9.2Hz), 7.78(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(2H, d, J=9.2Hz), 7.94(2H, d, J=9.2Hz).
MS(ESI, m/z):437(M+H)+, 435(M－H)－.
[실시예 376]
[화학식 623]
Figure pct00622
실시예 20과 같은 방법으로, 3－페닐－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
MS(ESI, m/z):383(M+H)+.
[실시예 377]
[화학식 624]
Figure pct00623
실시예 96과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.50－0.56(2H, m), 0.80－0.88(2H, m), 1.77－1.87(1H, m), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.18－7.23(1H, m), 7.38－7.48(3H, m), 7.60－7.75(5H, m), 9.38(1H, brs), 11.40(1H, s), 12.88(1H, brs).
MS(ESI, m/z):369(M+H)+, 367(M－H)－.
[실시예 378]
[화학식 625]
Figure pct00624
실시예 115와 같은 방법으로, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－이소프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.20(6H, d, J=6.6Hz), 2.88(1H, sep, J=6.6Hz), 3.90(3H, s), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.15－7.39(7H, m), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=2.6Hz), 8.29(1H, d, J=2.6Hz), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+.
[실시예 379]
[화학식 626]
Figure pct00625
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필니코틴산염에서 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－이소프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.20(6H, d, J=6.6Hz), 2.87(1H, sep, J=6.6Hz), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.14－7.38(7H, m), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=2.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 10.13(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):386(M+H)+, 384(M－H)－.
[실시예 380]
[화학식 627]
Figure pct00626
실시예 115와 같은 방법으로, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－에틸니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－에틸니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.16(3H, t, J=7.6Hz), 2.54(2H, q, J=7.9Hz), 3.89(3H, s), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.14－7.37(7H, m), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=2.6Hz), 8.24(1H, d, J=2.0Hz), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):387(M+H)+.
[실시예 381]
[화학식 628]
Figure pct00627
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－에틸니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－에틸니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.16(3H, t, J=7.6Hz), 2.53(2H, q, J=7.6Hz), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.15－7.34(6H, m), 7.36(1H, d, J=3.6Hz), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=2.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):372(M+H)+, 370(M－H)－.
[실시예 382]
[화학식 629]
Figure pct00628
실시예 115와 같은 방법으로, 1－벤질－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로부틸니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로부틸니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.78－1.87(1H, m), 1.91－2.13(3H, m), 2.22－2.32(2H, m), 3.48(1H, quin, J=8.6Hz), 3.90(3H, s), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.13－7.34(6H, m), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, d, J=2.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.85(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 383]
[화학식 630]
Figure pct00629
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로부틸니코틴산염에서 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로부틸니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:1.81－2.11(4H, m), 2.24－2.31(2H, m), 3.48(1H, quin, J=8.6Hz), 5.36(2H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.16－7.35(7H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 8.01－8.05(2H, m), 8.11(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 384]
[화학식 631]
Figure pct00630
실시예 115와 같은 방법으로, 2－페닐－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 0.87－1.96(1H, m), 3.90(3H, s), 6.87(1H, d, J=1.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.30－7.36(2H, m), 7.43－7.49(2H, m), 7.86(2H, d, J=7.3Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=1.3Hz), 8.24(1H, d, J=2.6Hz), 9.86(1H, s), 11.45(1H, s).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 385]
[화학식 632]
Figure pct00631
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.68(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 6.86(1H, d, J=1.3Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.27－7.35(2H, m), 7.43－7.49(2H, m), 7.83－7.88(3H, m), 7.99(1H, d, J=1.3Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.21(1H, brs), 11.42(1H, s), 13.42(1H, brs).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+, 368(M－H)－.
[실시예 386]
[화학식 633]
Figure pct00632
메틸5－시클로프로필－2－((2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 60mg, 칼륨 tert－부톡시드 26mg, 브롬화벤질 22μL 및 N,N－디메틸아세트아미드 1mL의 혼합물을, 빙랭하에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 30mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):474(M+H)+.
[실시예 387]
[화학식 634]
Figure pct00633
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.65(2H, m), 0.82－0.92(2H, m), 1.76－1.87(1H, m), 5.42(2H, s), 6.57(1H, s), 6.92(2H, d, J=6.6Hz), 7.09－7.28(5H, m), 7.35－7.53(5H, m), 7.79(1H, d, J=1.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.24(1H, s), 12.73(1H, s).
MS(ESI, m/z):460(M+H)+, 458(M－H)－.
[실시예 388]
[화학식 635]
Figure pct00634
실시예 115와 같은 방법으로, 2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 부틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
메틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.34(9H, s), 1.85－1.95(1H, m), 3.84(3H, s), 6.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.10(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=2.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 9.78(1H, s), 10.78(1H, s).
MS(ESI, m/z):364(M+H)+
부틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염
MS(ESI, m/z):406(M+H)+.
[실시예 389]
[화학식 636]
Figure pct00635
실시예 116과 같은 방법으로, 부틸2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염에서 2－((2－(tert－부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.57－0.63(2H, m), 0.85－0.92(2H, m), 1.34(9H, s), 1.81－1.92(1H, m), 6.04(1H, d, J=2.0Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz), 7.83－7.86(2H, m), 8.06(1H, d, J=2.6Hz), 10.69(1H, s), 10.98(1H, brs).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+, 348(M－H)－.
[실시예 390]
[화학식 637]
Figure pct00636
실시예 115와 같은 방법으로 2－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 2.36(3H, s), 3.92(3H, s), 6.06(1H, s), 7.06(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.7Hz), 7.75－7.80(1H, m), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 9.79(1H, s), 10.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+.
[실시예 391]
[화학식 638]
Figure pct00637
실시예 157과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1,2－디메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.38(3H, s), 3.64(3H, s), 6.15(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, s), 7.87(1H, d, J=1.8Hz), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.11(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+, 320(M－H)－.
[실시예 392]
[화학식 639]
Figure pct00638
실시예 152와 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 시클로프로필붕산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):362(M+H)+.
[실시예 393]
[화학식 640]
Figure pct00639
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.59(2H, m), 0.59－0.66(2H, m), 0.81－0.94(4H, m), 1.82－1.93(2H, m), 3.67(3H, s), 6.95(1H, s), 7.27(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=1.3Hz), 8.10(1H, d, J=2.6Hz), 10.88(1H, brs).
MS(ESI, m/z):348(M+H)+, 346(M－H)－.
[실시예 394]
[화학식 641]
Figure pct00640
실시예 165와 같은 방법으로, 1－벤질－1H－인다졸－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 3.90(3H, s), 5.64(2H, s), 7.20－7.35(5H, m), 7.41(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.63(1H, d, J=9.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, s), 8.26－8.22(2H, m), 9.92(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 395]
[화학식 642]
Figure pct00641
실시예 116과 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염에서 2－((1－벤질－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.86－1.96(1H, s), 5.64(2H, s), 7.20－7.35(5H, m), 7.40(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.62(1H, d, J=9.2Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, s), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.0Hz), 10.24(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 396]
[화학식 643]
Figure pct00642
실시예 223과 같은 방법으로, 6－아미노－1－페닐퀴녹살린－2(1H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):413(M+H)+.
[실시예 397]
[화학식 644]
Figure pct00643
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴녹살린－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.72(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.90－2.00(1H, m), 6.55(1H, d, J=9.2Hz), 7.41－7.46(2H, m), 7.51－7.70(4H, m), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.28(1H, d, J=2.6Hz), 8.32(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.6Hz), 10.35(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 398]
[화학식 645]
Figure pct00644
실시예 223과 같은 방법으로, 7－아미노－4－페닐－2H－벤조[b][1,4]옥사진－3(4H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－옥소－4－페닐－3,4－디히드로－2H－벤조[b][1,4]옥사진－7－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 399]
[화학식 646]
Figure pct00645
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－옥소－4－페닐－3,4－디히드로－2H－벤조[b][1,4]옥사진－7－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－옥소－4－페닐－3,4－디히드로－2H－벤조[b][1,4]옥사진－7－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.69(2H, m), 0.88－0.97(2H, m), 1.86－1.98(1H, m), 4.80(2H, s), 6.24(1H, d, J=9.2Hz), 6.95(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.31－7.37(2H, m), 7.46－7.61(3H, m), 7.81(1H, d, J=2.0Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.20－8.24(1H, m), 10.38(1H, brs).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+.
[실시예 400]
[화학식 647]
Figure pct00646
실시예 223과 같은 방법으로, 5－아미노－1－페닐퀴놀린－2(1H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 401]
[화학식 648]
Figure pct00647
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.71(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.88－2.00(1H, m), 6.22(1H, d, J=8.6Hz), 6.72(1H, d, J=9.9Hz), 7.30－7.41(3H, m), 7.52－7.67(3H, m), 7.88(1H, d, J=7.3Hz), 7.95(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=9.9Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.58(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 402]
[화학식 649]
Figure pct00648
실시예 223과 같은 방법으로, 2－아미노－9H－플루오렌－9－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((9－옥소－9H－플루오렌－2－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):371(M+H)+.
[실시예 403]
[화학식 650]
Figure pct00649
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((9－옥소－9H－플루오렌－2－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((9－옥소－9H－플루오렌－2－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.88－2.00(1H, m), 7.27(1H, t, J=6.9Hz), 7.52－7.59(2H, m), 7.65－7.70(3H, m), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.22－8.28(2H, m), 11.18(1H, brs).
MS(ESI, m/z):357(M+H)+.
[실시예 404]
[화학식 651]
Figure pct00650
실시예 223과 같은 방법으로, 9H－플루오렌－2－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((9H－플루오렌－2－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):357(M+H)+.
[실시예 405]
[화학식 652]
Figure pct00651
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸2－((9H－플루오렌－2－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((9H－플루오렌－2－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.73(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.89－1.99(1H, m), 3.91(2H, s), 7.21－7.27(1H, m), 7.35(1H, t, J=7.3Hz), 7.51－7.64(2H, m), 7.76－7.83(2H, m), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.06－8.10(1H, m), 8.29(1H, d, J=2.6Hz), 10.46(1H, s).
MS(ESI, m/z):343(M+H)+.
[실시예 406]
[화학식 653]
Figure pct00652
실시예 223과 같은 방법으로, 1,7－디메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1,7－디메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 407]
[화학식 654]
Figure pct00653
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1,7－디메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1,7－디메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.70(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 2.71(3H, s), 4.03(3H, s), 6.31(1H, d, J=2.6Hz), 6.84(1H, s), 7.19(1H, d, J=2.6Hz), 7.80(1H, d, J=1.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 10.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+.
[실시예 408]
[화학식 655]
Figure pct00654
실시예 223과 같은 방법으로, 7－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((7－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):362(M+H)+.
[실시예 409]
[화학식 656]
Figure pct00655
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((7－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((7－시클로프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.76－1.02(6H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.10－3.50(1H, m), 4.16(3H, s), 6.31(1H, d, J=2.6Hz), 6.82(1H, d, J=1.3Hz), 7.19(1H, d, J=2.6Hz), 7.82－7.88(2H, m), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.06(1H, s).
MS(ESI, m/z):348(M+H)+.
[실시예 410]
[화학식 657]
Figure pct00656
실시예 223과 같은 방법으로, 7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):364(M+H)+.
[실시예 411]
[화학식 658]
Figure pct00657
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.32(6H, d, J=7.3Hz), 1.84－1.95(1H, m), 3.74－3.85(1H, m), 3.99(3H, s), 6.32(1H, d, J=2.6Hz), 6.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(1H, d, J=3.3Hz), 7.84－7.93(2H, m), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 412]
[화학식 659]
Figure pct00658
실시예 223과 같은 방법으로, 1,7－디에틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1,7－디에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):364(M+H)+.
[실시예 413]
[화학식 660]
Figure pct00659
실시예 224와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1,7－디에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1,7－디에틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.25－1.37(6H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.98(2H, q, J=7.5Hz), 4.30(2H, q, J=7.0Hz), 6.37(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, d, J=3.3Hz), 7.84－7.94(2H, m), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 414]
[화학식 661]
Figure pct00660
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 49mg, 칼륨 tert－부톡시드 90mg, 2－(브로모메틸)테트라히드로－2H－피란 143mg 및 N,N－디메틸포름아미드 2mL의 혼합물을 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 물 및 농염산을 더하여 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 적색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－2－일)메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 8mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.11－1.28(1H, m), 1.35－1.60(4H, m), 1.70－1.82(1H, m), 1.84－1.96(1H, m), 3.20－3.50(1H, m), 3.54－3.65(1H, m), 3.80－3.88(1H, m), 4.10－4.18(2H, m), 6.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.6Hz), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.17(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 415]
[화학식 662]
Figure pct00661
실시예 225와 같은 방법으로, tert－부틸4－아미노－1H－인돌－1－카르복시산염 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 tert－부틸4－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):408(M+H)+.
[실시예 416]
[화학식 663]
Figure pct00662
실시예 234와 같은 방법으로, tert－부틸4－((5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염으로부터 tert－부틸4－(N－(5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)－2,2,2－트리플루오로아세트아미드)－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):504(M+H)+.
[실시예 417]
[화학식 664]
Figure pct00663
실시예 235와 같은 방법으로, tert－부틸4－(N－(5－시클로프로필－3－(메톡시카르보닐)피리딘－2－일)－2,2,2－트리플루오로아세트아미드)－1H－인돌－1－카르복시산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－4－일)아세트아미드)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 418]
[화학식 665]
Figure pct00664
메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－4－일)아세트아미드)니코틴산염 65mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 8mg 및 요오드화 에틸 16μL를 더해 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－75：25)로 정제한 후, 얻어진 잔류물에 메탄올 2mL, 테트라히드로퓨란 4mL 및 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더해 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하며, 초산에틸을 더하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=67：33－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 11mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.36(3H, t, J=7.3Hz), 1.89－2.00(1H, m), 4.20(2H, q, J=7.3Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.05－7.15(2H, m), 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, dd, J=6.6, 2.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 10.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+.
[실시예 419]
[화학식 666]
Figure pct00665
실시예 418과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－4－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－요오드프로판으로부터 5－시클로프로필－2－((1－프로필－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.6Hz), 0.90－0.98(2H, m), 1.71－1.85(2H, m), 1.89－2.00(1H, m), 4.13(2H, t, J=6.9Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.05－7.15(2H, m), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, dd, J=6.9, 1.7Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.83(1H, s).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 420]
[화학식 667]
Figure pct00666
실시예 225와 같은 방법으로, tert－부틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 및 tert－부틸4－아미노－1H－인돌－1－카르복시산염으로부터 tert－부틸4－((3－tert－부톡시카르보닐)－5－시클로프로필피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):450(M+H)+.
[실시예 421]
[화학식 668]
Figure pct00667
실시예 235와 같은 방법으로, tert－부틸4－((3－tert－부톡시카르보닐)－5－시클로프로필피리딘－2－일)아미노)－1H－인돌－1－카르복시산염으로부터 tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 422]
[화학식 669]
Figure pct00668
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 2－(브로모메틸)테트라히드로－2H－피란 36mg을 더하여 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－2－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):448(M+H)+.
[실시예 423]
[화학식 670]
Figure pct00669
실시예 422에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－2－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－2－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 13mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.10－1.77(6H, m), 1.90－2.00(1H, m), 3.20－3.70(2H, m), 3.80－3.88(1H, m), 4.13－4.20(2H, m), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 7.04－7.17(2H, m), 7.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.14(1H, d, J=7.3Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.76(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 424]
[화학식 671]
Figure pct00670
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 4－(브로모메틸)테트라히드로－2H－피란 36mg을 더하여 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－4－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):448(M+H)+.
[실시예 425]
[화학식 672]
Figure pct00671
실시예 424에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－4－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로－2H－피란－4－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 11mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.20－1.43(4H, m), 1.88－2.14(2H, m), 3.10－3.50(2H, m), 3.76－3.86(2H, m), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.05－7.19(2H, m), 7.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, d, J=7.3Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.83(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 426]
[화학식 673]
Figure pct00672
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 3－(브로모메틸)테트라히드로퓨란 33mg을 더해 1시간 교반한 후, 밤새 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로퓨란－3－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):434(M+H)+.
[실시예 427]
[화학식 674]
Figure pct00673
실시예 426에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로퓨란－3－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－((테트라히드로퓨란－3－일)메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.54－1.68(1H, m), 1.82－1.99(2H, m), 2.69－2.83(1H, m), 3.20－3.50(1H, m), 3.58－3.68(2H, m), 3.77－3.87(1H, m), 4.18(2H, d, J=7.3Hz), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.06－7.19(2H, m), 7.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=6.6Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.83(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+.
[실시예 428]
[화학식 675]
Figure pct00674
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 (브로모메틸)시클로헥산 28μL를 더해 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):446(M+H)+.
[실시예 429]
[화학식 676]
Figure pct00675
실시예 428에서 얻어진 tert－부틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－2.00(16H, m), 4.00(2H, d, J=7.3Hz), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.04－7.15(2H, m), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, dd, J=6.9, 1.7Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+.
[실시예 430]
[화학식 677]
Figure pct00676
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 1－브로모－2－메틸프로판 22μL를 더해 1시간 교반한 후, 하룻밤 정치하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):406(M+H)+.
[실시예 431]
[화학식 678]
Figure pct00677
실시예 430에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.82－0.98(8H, m), 1.90－2.01(1H, m), 2.05－2.20(1H, m), 3.98(2H, d, J=7.3Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.04－7.16(2H, m), 7.35(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=7.3Hz), 8.31(1H, d, J=2.6Hz), 10.78(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 432]
[화학식 679]
Figure pct00678
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg, 요오드 벤젠 18μL, 요오드화구리(I) 2mg, 트랜스－시클로헥산－1,2－디아민 4μL, 제삼인산칼륨 70mg 및 디옥산 2mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 이용하여 140℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸을 더해 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 황색 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):426(M+H)+.
[실시예 433]
[화학식 680]
Figure pct00679
실시예 432에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 디클로로메탄 3mL 및 트리플루오로 초산 3mL의 혼액을 4시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 물을 더해 1mol/L 수산화나트륨 수용액으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=75：25－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 8mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.66－0.74(2H, m), 0.91－0.99(2H, m), 1.90－2.02(1H, m), 6.74(1H, d, J=3.3Hz), 7.13－7.24(2H, m), 7.37－7.49(1H, m), 7.56－7.69(5H, m), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 8.24－8.34(2H, m), 10.93(1H, s).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+.
[실시예 434]
[화학식 681]
Figure pct00680
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 2－요오드프로판 20μL를 더해 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 435]
[화학식 682]
Figure pct00681
실시예 434에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 150℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 13mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.91－0.98(2H, m), 1.46(6H, d, J=6.6Hz), 1.89－2.00(1H, m), 4.66－4.79(1H, m), 6.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.06－7.19(2H, m), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=7.3Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.79(1H, s).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 436]
[화학식 683]
Figure pct00682
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 (브로모메틸)시클로프로판 19μL를 더해 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 437]
[화학식 684]
Figure pct00683
실시예 436에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용하여, 150℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 40mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.36－0.55(4H, m), 0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.17－1.31(1H, m), 1.89－2.01(1H, m), 4.04(2H, d, J=7.3Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.06－7.19(2H, m), 7.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=7.3Hz), 8.31(1H, d, J=2.6Hz), 10.78(1H, s).
MS(ESI, m/z):348(M+H)+.
[실시예 438]
[화학식 685]
Figure pct00684
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 (브로모메틸)시클로부탄 22μL를 더해 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):418(M+H)+.
[실시예 439]
[화학식 686]
Figure pct00685
실시예 438에서 얻어진 tert－부틸2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 150℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 36mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.90－0.98(2H, m), 1.70－2.01(7H, m), 2.70－2.84(1H, m), 4.18(2H, d, J=7.3Hz), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.03－7.16(2H, m), 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=6.6Hz), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.79(1H, s).
MS(ESI, m/z):362(M+H)+.
[실시예 440]
[화학식 687]
Figure pct00686
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 1－브로모－2－메톡시에탄 19μL를 더하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(2－메톡시에틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):408(M+H)+.
[실시예 441]
[화학식 688]
Figure pct00687
실시예 440에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(2－메톡시에틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 150℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(2－메톡시에틸)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.89－2.04(1H, m), 3.22(3H, s), 3.66(2H, t, J=5.3Hz), 4.32(2H, t, J=5.3Hz), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.05－7.16(2H, m), 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=7.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.6Hz), 10.91(1H, brs).
MS(ESI, m/z):352(M+H)+.
[실시예 442]
[화학식 689]
Figure pct00688
tert－부틸2－((1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 56mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 22mg 및 1－브로모－3－메톡시프로판 22μL를 더해 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－67：33)로 정제하고, 유상물의 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):422(M+H)+.
[실시예 443]
[화학식 690]
Figure pct00689
실시예 442에서 얻어진 tert－부틸5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산염의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL의 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 0.5mL를 더하고, 마이크로 웨이브 장치를 이용해, 150℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 물을 더하고, 1mol/L 염산으로 pH2.5~3.0으로 조정하였다. 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－4－일)아미노)니코틴산 23mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.73(2H, m), 0.91－0.97(2H, m), 1.89－2.04(3H, m), 3.21－3.28(5H, m), 4.22(2H, t, J=6.9Hz), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.11(2H, d, J=4.6Hz), 7.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.94(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, t, J=4.3Hz), 8.31(1H, d, J=2.6Hz), 10.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):366(M+H)+.
[실시예 444]
[화학식 691]
Figure pct00690
1－벤질－1H－인돌－5－아민 50mg 및 3,6－디클로로피리다진－4－카르본산 74mg의 테트라히드로퓨란 2mL 용액에, 외온 －70℃에서, 질소 분위기하에, 1.6mol/L 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로퓨란 용액 100μL를 적하하고, 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하여, 8시간 10분간 교반하고, 2일간 정치하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 등갈색 고체의 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－클로로피리다진－4－카르본산 20mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.40(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.17－7.34(6H, m), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.74(1H, s), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 12.22(1H, brs).
MS(ESI, m/z):379(M+H)+, 377(M－H)－.
[실시예 445]
[화학식 692]
Figure pct00691
3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－클로로피리다진－4－카르본산 202mg의 N,N－디메틸아세트아미드 12mL 용액에 빙랭 중, 탄산칼륨 221mg 및 요오드 메탄 50μL를 더해 외온 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 헥산, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물로 세정하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 적갈색 고체의 메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－클로로피리다진－4－카르복시산염 204mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.94(3H, s), 5.43(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.18－7.34(6H, m), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=3.3Hz), 7.94－7.97(2H, m), 9.46(1H, s).
MS(ESI, m/z):393(M+H)+.
[실시예 446]
[화학식 693]
Figure pct00692
메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－클로로피리다진－4－카르복시산염 79mg, 시클로프로필붕산 일수화물 31mg, 초산팔라듐 4.5mg, 2－디시클로헥실포스피노－2＇,6＇－디메톡시비페닐 8.3mg, 인산 칼륨 128mg 및 톨루엔 2mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 9시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 하룻밤 정치하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피리다진－4－카르복시산염 43mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 447]
[화학식 694]
Figure pct00693
메틸3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피리다진－4－카르복시산염 43mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 110μL, 테트라히드로퓨란 2mL 및 메탄올 2mL의 혼합물을, 외온 60℃에서 2시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 6mol/L 염산 및 물을 더해 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에, 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 오렌지색 고체의 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피리다진－4－카르본산 36mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.94－1.04(4H, m), 2.17－2.29(1H, m), 5.42(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.18－7.34(6H, m), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.75(1H, s), 8.08(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 448]
[화학식 695]
Figure pct00694
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 100mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에 빙랭하에, 칼륨 tert－부톡시드 44mg, 1－브로모－3－메틸부탄 59μL를 더하여 실온에서 2시간 20분간 교반하였다. 실온에서 칼륨 tert－부톡시드 44mg, 1－브로모－3－메틸부탄 59μL를 더해 3시간 30분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 칼륨 tert－부톡시드 44mg, 1－브로모－3－메틸부탄 59μL를 더해 2시간 교반하였다. 추가적으로, 칼륨 tert－부톡시드 44mg, 1－브로모－3－메틸부탄 59μL를 더하여 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더해 2mol/L 염산을 더하여 산성으로 한 후, 유기층을 분취하였다. 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－(1－이소펜틸－1H－인돌－5－일아미노)니코틴산 82mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(8H, m), 1.44－1.55(1H, m), 1.65(2H, q, J=7.2Hz), 1.85－1.93(1H, m), 4.15(2H, t, J=7.3Hz), 6.36(1H, d, J=2.4Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.33(1H, d, J=2.9Hz), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.18(1H, d, J=2.7Hz), 10.12(1H, s), 13.38(1H, brs).
[실시예 449]
[화학식 696]
Figure pct00695
메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 50mg, 1－(브로모메틸)－2－(트리플루오로메틸)벤젠 33mg, N,N－디메틸포름아미드 1.5mL의 혼합물에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 6.4mg을 더해 15분간 교반하였다. 추가로 60% 수소화 나트륨 6.4mg을 더해 40분간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 50μL를 더하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 정치하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더한 후에, 1mol/L 염산을 더하여, pH2.5로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－20：80)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(2－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 36mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.90－0.96(2H, m), 1.77－1.86(1H, m), 5.47(2H, s), 6.53－6.58(2H, m), 7.06－7.13(2H, m), 7.20－7.35(3H, m), 7.69(1H, d, J=7.1Hz), 7.89－7.97(2H, m), 8.14(1H, s), 9.96(1H, brs).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 450]
[화학식 697]
Figure pct00696
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－(트리플루오로메틸)벤젠에서 5－시클로프로필－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.67(2H, m), 0.84－0.94(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 5.52(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.12－7.20(1H, m), 7.36－7.46(2H, m), 7.50－7.65(4H, m), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H, d, J=1.3Hz), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.15(1H, s).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 451]
[화학식 698]
Figure pct00697
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－4－(트리플루오로메틸)벤젠에서 5－시클로프로필－2－((1－(4－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.84－0.94(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 5.53(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.30－7.38(3H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.68(2H, d, J=7.9Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, d, J=1.3Hz), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 452]
[화학식 699]
Figure pct00698
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 2－(브로모메틸)벤조니트릴에서 2－((1－(2－시아노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 5.64(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(1H, d, J=7.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, d, J=9.2Hz), 7.42－7.52(2H, m), 7.55－7.64(1H, m), 7.84－7.94(2H, m), 8.01(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.15(1H, s).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+, 407(M－H)－.
[실시예 453]
[화학식 700]
Figure pct00699
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 3－(브로모메틸)벤조니트릴에서 2－((1－(3－시아노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.83－1.95(1H, m), 5.47(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.45－7.57(3H, m), 7.64－7.76(2H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=1.3Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+.
[실시예 454]
[화학식 701]
Figure pct00700
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 4－(브로모메틸)벤조니트릴에서 2－((1－(4－시아노벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 5.52(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.16(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.26－7.35(3H, m), 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.79(2H, d, J=7.8Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+.
[실시예 455]
[화학식 702]
Figure pct00701
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－2－메틸벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.82－1.98(1H, m), 2.32(3H, s), 5.40(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 6.53(1H, d, J=7.3Hz), 7.00－7.10(1H, m), 7.12－7.24(3H, m), 7.26－7.34(2H, m), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.15(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 456]
[화학식 703]
Figure pct00702
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－메틸벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(3－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.84－0.94(2H, m), 1.82－1.94(1H, m), 2.24(3H, s), 5.35(2H, s), 6.42(1H, d, J=2.6Hz), 6.94－7.23(5H, m), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.45(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 457]
[화학식 704]
Figure pct00703
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－4－메틸벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(4－메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.80－1.95(1H, m), 2.24(3H, s), 5.33(2H, s), 6.41(1H, d, J=3.3Hz), 7.10(4H, s), 7.14(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 458]
[화학식 705]
Figure pct00704
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－2－플루오로벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.84－1.94(1H, m), 5.45(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.2Hz), 6.98－7.05(1H, m), 7.07－7.26(3H, m), 7.28－7.36(1H, m), 7.39(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, d, J=2.9Hz), 7.86(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 459]
[화학식 706]
Figure pct00705
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－2－클로로벤젠으로부터 2－((1－(2－클로로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 5.50(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 6.62－6.68(1H, m), 7.12－7.36(4H, m), 7.42(1H, d, J=2.6Hz), 7.48－7.54(1H, m), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 460]
[화학식 707]
Figure pct00706
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－클로로벤젠으로부터 2－((1－(3－클로로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 5.42(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.10－7.26(3H, m), 7.28－7.41(3H, m), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 461]
[화학식 708]
Figure pct00707
실시예 449와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(2,2,2－트리플루오로－N－(1H－인돌－5－일)아세트아미드)니코틴산염으로부터 2－((1－(4－클로로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.83－1.95(1H, m), 5.40(2H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.12－7.24(3H, m), 7.30－7.40(3H, m), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 462]
[화학식 709]
Figure pct00708
7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－아민 7.47g, 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산 6.56g, p－톨루엔설폰산 일수화물 3.16g의 에탄올 50mL 및 물 25mL 혼액을 가열 환류하고, 5mol/L 염산 25mL에 더하여, 20시간 교반하였다. 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산 656mg, 5mol/L 염산 20mL를 더하여 9시간 가열 환류하였다. 실온에서 수산화나트륨 수용액을 더해 pH3.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－0：100)로 정제하고, 황색 고체인 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 2.55g을 얻었다.
MS(ESI, m/z):386, 388(M+H)+.
[실시예 463]
[화학식 710]
Figure pct00709
2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 50mg, 2－비페닐붕산 28mg, 제삼인산칼륨 55mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 9.0mg, 디옥산 0.75mL 및 물 0.25mL의 혼합물을, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 2－비페닐붕산 28mg을 더하여 실온에서 철야 정치하였다. 반응 혼합물을 7시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 및 염산을 더하여, pH2.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－20：80)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((7－([1, 1'－비페닐]－2－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 10.2mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.57－0.68(2H, m), 0.82－0.96(2H, m), 1.75－1.86(1H, m), 3.22(3H, s), 6.37(1H, d, J=3.2Hz), 6.79(1H, d, J=2.9Hz), 6.95－7.53(10H, m), 7.84－8.14(3H, m).
MS(ESI, m/z):460(M+H)+, 458(M－H)－.
[실시예 464]
[화학식 711]
Figure pct00710
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.28(3H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.24(1H, d, J=3.3Hz), 7.28－7.40(2H, m), 7.46－7.58(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.26(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 465]
[화학식 712]
Figure pct00711
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.82－0.95(2H, m), 1.76－1.85(1H, m), 3.29(3H, s), 6.51(1H, d, J=2.9Hz), 6.95(1H, d, J=2.9Hz), 7.04－7.12(2H, m), 7.15－7.29(2H, m), 7.32－7.41(1H, m), 7.90－7.98(2H, m), 8.13－8.20(1H, m), 9.89(1H, brs).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 466]
[화학식 713]
Figure pct00712
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.83－1.95(1H, m), 3.26(3H, s), 6.45(1H, d, J=2.6Hz), 7.00(1H, d, J=2.0Hz), 7.24(1H, d, J=2.6Hz), 7.25－7.34(2H, m), 7.46－7.55(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.25(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 467]
[화학식 714]
Figure pct00713
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (E)－3－메톡시－1－프로페닐붕산피나콜에스테르로부터 (E)－5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.84－0.98(2H, m), 1.80－2.00(1H, m), 3.20－3.50(3H, m), 3.96(3H, s), 4.06－4.14(2H, m), 6.13(1H, dt, J=15.4, 5.8Hz), 6.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.17(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.43(1H, d, J=15.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=1.3Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 468]
[화학식 715]
Figure pct00714
(E)－5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 40mg의 메탄올 8mL 용액을, 플로우식 수소화 반응장치를 이용하여 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 1.5mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－0：100)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 2.0mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.80－1.96(3H, m), 2.98－3.10(2H, m), 3.27(3H, s), 3.42(2H, t, J=6.3Hz), 3.97(3H, s), 6.32(1H, d, J=3.3Hz), 6.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(1H, d, J=3.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):380(M+H)+.
[실시예 469]
[화학식 716]
Figure pct00715
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 트랜스－2－시클로프로필비닐붕산 피나콜에스테르로부터 (E)－5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필비닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.52－0.70(4H, m), 0.75－0.96(4H, m), 1.60－1.76(1H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.98(3H, s), 5.63(1H, dd, J=15.2,9.2Hz), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, d, J=3.3Hz), 7.26(1H, d, J=15.9Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.10(1H, brs).
MS(ESI, m/z):374(M+H)+.
[실시예 470]
[화학식 717]
Figure pct00716
실시예 468과 같은 방법으로, (E)－5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필비닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산으로부터, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.08－0.16(2H, m), 0.38－0.50(2H, m), 0.60－0.68(2H, m), 0.76－0.96(3H, m), 1.50－1.62(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.04－3.14(2H, m), 3.98(3H, s), 6.31(1H, d, J=3.3Hz), 6.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):376(M+H)+, 374(M－H)－.
[실시예 471]
[화학식 718]
Figure pct00717
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3,6－디히드로－2H－피란－4－붕산피나콜에스테르로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3,6－디히드로－2H－피란－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 2.36－2.48(2H, m), 3.78(3H, s), 3.88(2H, t, J=5.3Hz), 4.20－4.28(2H, m), 5.74－5.80(1H, m), 6.38(1H, d, J=2.6Hz), 6.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.23(1H, d, J=2.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.26(1H, brs).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+, 388(M－H)－.
[실시예 472]
[화학식 719]
Figure pct00718
1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린－5－아민 105mg, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 100mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 42mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 53mg, 탄산세슘 301mg 및 톨루엔 5mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 190℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－(1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산염 86mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):403(M+H)+.
[실시예 473]
[화학식 720]
Figure pct00719
메틸5－시클로프로필－2－(1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산염 86mg의 메탄올 1mL 및 테트라히드로퓨란 2mL 혼액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 86μL를 더하여 외온 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 반응 혼합물에 염산을 더해 pH4.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－(1－(피페리딘－1－일)이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산 12mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.89－0.99(2H, m), 1.58－1.83(6H, m), 1.88－2.00(1H, m), 3.20－3.50(4H, m), 7.45(1H, d, J=5.9Hz), 7.56(1H, t, J=8.3Hz), 7.73(1H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=5.9Hz), 8.24(1H, d, J=2.0Hz), 8.60(1H, d, J=7.9Hz).
MS(ESI, m/z):389(M+H)+.
[실시예 474]
[화학식 721]
Figure pct00720
실시예 472와 같은 방법으로, 1－모르폴리노이소퀴놀린－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－(1－모르폴리노이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):405(M+H)+.
[실시예 475]
[화학식 722]
Figure pct00721
실시예 473과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1－모르폴리노이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－(1－모르폴리노이소퀴놀린－5－일아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.73(2H, m), 0.90－0.99(2H, m), 1.88－2.02(1H, m), 3.20－3.50(4H, m), 3.82－3.92(4H, m), 7.50(1H, d, J=5.9Hz), 7.58(1H, t, J=8.3Hz), 7.81(1H, d, J=7.9Hz), 7.97(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=5.9Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 8.60(1H, d, J=7.9Hz), 10.89(1H, s), 13.78(1H, brs).
MS(ESI, m/z):391(M+H)+.
[실시예 476]
[화학식 723]
Figure pct00722
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－메틸페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(o－톨릴)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.77－1.86(1H, m), 2.11(3H, s), 3.15(3H, s), 6.49(1H, d, J=2.9Hz), 6.91(1H, d, J=3.2Hz), 6.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.20－7.38(4H, m), 7.94(1H, d, J=2.4Hz), 8.02－8.09(1H, m), 8.22(1H, s), 9.86(1H, brs).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 477]
[화학식 724]
Figure pct00723
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－메틸페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(m－톨릴)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.76－1.86(1H, m), 2.40(3H, s), 3.27(3H, s), 6.50(1H, d, J=3.2Hz), 6.93(1H, d, J=2.9Hz), 7.04(1H, d, J=2.0Hz), 7.16－7.32(4H, m), 7.90－8.00(2H, m), 8.18(1H, s), 9.89(1H, brs).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 478]
[화학식 725]
Figure pct00724
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－메틸페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(p－톨릴)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.85－0.93(2H, m), 1.84－1.93(1H, m), 2.39(3H, s), 3.26(3H, s), 6.43(1H, d, J=3.2Hz), 6.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, d, J=2.9Hz), 7.27(2H, d, J=7.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 8.03(1H, d, J=2.2Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 479]
[화학식 726]
Figure pct00725
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－(트리플루오로메틸)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(2－트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.76－1.87(1H, m), 3.11(3H, s), 6.48(1H, d, J=2.9Hz), 6.90(1H, d, J=3.2Hz), 7.04(1H, s), 7.47－7.59(3H, m), 7.75－7.82(1H, m), 7.91－7.96(1H, m), 8.00－8.06(1H, m), 8.14－8.22(1H, m).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 480]
[화학식 727]
Figure pct00726
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－(트리플루오로메틸)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(3－트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 3.24(3H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.06(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, d, J=2.6Hz), 7.66－7.86(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.10(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.27(1H, brs).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+.
[실시예 481]
[화학식 728]
Figure pct00727
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－(트리플루오로메틸)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(4－트리플루오로메틸)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 3.27(3H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, d, J=3.3Hz), 7.72(2H, d, J=7.9Hz), 7.83(2H, d, J=7.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.08(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.26(1H, brs).
MS(ESI, m/z):452(M+H)+, 450(M－H)－.
[실시예 482]
[화학식 729]
Figure pct00728
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－시아노페닐붕산으로부터 2－((7－(2－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.84－1.96(1H, m), 3.20(3H, s), 6.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.12(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, d, J=2.6Hz), 7.65－7.72(2H, m), 7.77－7.83(1H, m), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=7.9Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 10.30(1H, brs).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+, 407(M－H)－.
[실시예 483]
[화학식 730]
Figure pct00729
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－시아노페닐붕산으로부터 2－((7－(3－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 3.26(3H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.04(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(1H, t, J=7.9Hz), 7.83(1H, d, J=7.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.7Hz), 7.92(1H, d, J=8.1Hz), 7.98(1H, s), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.23(1H, brs).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+, 407(M－H)－.
[실시예 484]
[화학식 731]
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－시아노페닐붕산으로부터 2－((7－(4－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.27(3H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.06(1H, d, J=2.6Hz), 7.28(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(2H, d, J=7.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 7.94(2H, d, J=7.9Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.25(1H, s).
MS(ESI, m/z):409(M+H)+, 407(M－H)－.
[실시예 485]
[화학식 732]
Figure pct00731
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－메톡시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.80－2.00(1H, m), 3.21(3H, s), 3.70(3H, s), 6.39(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=2.0Hz), 7.04(1H, t, J=6.9Hz), 7.12(1H, d, J=7.9Hz), 7.17(1H, d, J=3.3Hz), 7.28(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.38－7.48(1H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.22(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+.
[실시예 486]
[화학식 733]
Figure pct00732
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－메톡시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.29(3H, s), 3.81(3H, s), 6.45(1H, d, J=3.3Hz), 6.96－7.06(4H, m), 7.23(1H, d, J=3.3Hz), 7.32－7.42(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.25(1H, brs).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 487]
[화학식 734]
Figure pct00733
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－메톡시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(4－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.28(3H, s), 3.83(3H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 6.96(1H, d, J=2.0Hz), 7.02(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(1H, d, J=2.6Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.23(1H, brs).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 488]
[화학식 735]
Figure pct00734
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－클로로페닐붕산으로부터 2－((7－(2－클로로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.20(3H, s), 6.43(1H, d, J=3.3Hz), 6.99(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.40－7.64(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.43(1H, brs).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+.
[실시예 489]
[화학식 736]
Figure pct00735
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－클로로페닐붕산으로부터 2－((7－(3－클로로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.28(3H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.04(1H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, d, J=3.3Hz), 7.41－7.57(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 10.34(1H, brs).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 490]
[화학식 737]
Figure pct00736
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－클로로페닐붕산으로부터 2－((7－(4－클로로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.80－1.95(1H, m), 3.28(3H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.01(1H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.6Hz), 7.46－7.60(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.06(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 10.25(1H, brs).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 491]
[화학식 738]
Figure pct00737
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－(트리플루오로메톡시)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(2－(트리플루오로메톡시)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.20(3H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 7.03(1H, d, J=2.0Hz), 7.23(1H, d, J=3.3Hz), 7.46－7.66(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.27(1H, s).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+, 466(M－H)－.
[실시예 492]
[화학식 739]
Figure pct00738
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－(트리플루오로메톡시)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(3－(트리플루오로메톡시)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 3.26(3H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 7.42－7.66(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.08(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.25(1H, s).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+, 466(M－H)－.
[실시예 493]
[화학식 740]
Figure pct00739
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－(트리플루오로메톡시)페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(4－(트리플루오로메톡시)페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 3.27(3H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.04(1H, d, J=2.0Hz), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 7.45(2H, d, J=7.9Hz), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.25(1H, s).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+, 466(M－H)－.
[실시예 494]
[화학식 741]
Figure pct00740
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－피리디닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(피리딘－4－일)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.84－0.94(2H, m), 1.82－1.94(1H, m), 3.20－3.40(3H, m), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, d, J=3.3Hz), 7.49－7.56(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.62－8.69(2H, m).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 495]
[화학식 742]
Figure pct00741
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－피리디닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(피리딘－3－일)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.96(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 3.28(3H, s), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, d, J=3.3Hz), 7.50(1H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 7.85－7.96(2H, m), 8.10(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 8.65(1H, dd, J=4.6, 1.3Hz), 8.70(1H, d, J=1.3Hz), 10.30(1H, brs).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 496]
[화학식 743]
Figure pct00742
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 50mg, 1－(브로모메틸)－3－(트리플루오로메톡시)벤젠 40μL, N,N－디메틸포름아미드 1.5mL의 혼합물에, 빙랭하에서 60% 수소화 나트륨 15mg을 더하여 실온에서 20분간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 100μL를 더하여 실온에서 2시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치하였다. 반응 혼합물에 염산을 더하여, pH2.5로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－50：50)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－(트리플루오로메톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 58mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.67(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 5.47(2H, s), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 7.13－7.22(3H, m), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, t, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+, 466(M－H)－.
[실시예 497]
[화학식 744]
Figure pct00743
실시예 496과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3,5－디플루오로벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(3,5－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 5.44(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.6Hz), 6.82－6.92(2H, m), 7.07－7.22(2H, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.6Hz), 10.16(1H, brs).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 498]
[화학식 745]
Figure pct00744
실시예 496과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3,5－디메틸벤젠으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(3,5－디메틸벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.64(2H, m), 0.87－1.00(2H, m), 1.86－1.93(1H, m), 2.20(6H, s), 5.30(2H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.78－6.92(3H, m), 7.16(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+, 410(M－H)－.
[실시예 499]
[화학식 746]
Figure pct00745
실시예 496과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3,5－비스(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 2－((1－(3,5－비스(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.82－1.96(1H, m), 5.62(2H, s), 6.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.58(1H, d, J=2.6Hz), 7.83－7.90(3H, m), 7.98－8.05(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 10.15(1H, brs).
MS(ESI, m/z):520(M+H)+, 518(M－H)－.
[실시예 500]
[화학식 747]
Figure pct00746
2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 100mg, 2－(트리부틸스타닐)피리딘 286mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 47mg, 트리(o－톨릴)포스핀 32mg, N,N－디메틸포름아미드 2.0mL의 반응 혼합물을, 질소 분위기하에, 외온 120℃에서 3시간 가열 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 불화 칼륨 수용액을 더하여, 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 염산을 더하여 pH4.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하였다. 다시, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=80：20－0：100)로 정제하였다. 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(피리딘－2－일)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 6.3mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.83－1.96(1H, m), 3.20－3.50(3H, m), 6.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.15(1H, d, J=2.0Hz), 7.26(1H, d, J=3.3Hz), 7.38－7.48(1H, m), 7.65(1H, d, J=7.9Hz), 7.85－7.96(2H, m), 8.08(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 8.69(1H, d, J=4.6Hz).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 501]
[화학식 748]
Figure pct00747
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－히드록시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2－히드록시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.83－1.95(1H, m), 3.20－3.40(3H, m), 6.39(1H, d, J=3.3Hz), 6.84－6.98(3H, m), 7.14－7.30(3H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 9.45(1H, s), 10.23(1H, brs).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+, 398(M－H)－.
[실시예 502]
[화학식 749]
Figure pct00748
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 3－히드록시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－히드록시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.94(2H, m), 1.83－1.95(1H, m), 3.30(3H, s), 6.44(1H, d, J=3.3Hz), 6.78－6.89(3H, m), 6.99(1H, d, J=2.0Hz), 7.20－7.29(2H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 9.57(1H, s), 10.25(1H, brs).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+, 398(M－H)－.
[실시예 503]
[화학식 750]
Figure pct00749
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 4－히드록시페닐붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(4－히드록시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.28(3H, s), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 6.93(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=3.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.7Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 9.55(1H, s), 10.23(1H, brs).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+, 398(M－H)－.
[실시예 504]
[화학식 751]
Figure pct00750
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (1－시클로헥센－1－일)붕산피나콜에스테르로부터 2－((7－시클로헥스－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.84－0.95(2H, m), 1.62－1.96(5H, m), 2.14－2.36(4H, m), 3.78(3H, s), 5.63－5.72(1H, m), 6.36(1H, d, J=2.6Hz), 6.76(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=2.6Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 10.17(1H, brs).
MS(ESI, m/z):388(M+H)+.
[실시예 505]
[화학식 752]
Figure pct00751
메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 500mg의 N,N－디메틸포름아미드 10mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 456mg을 더하여 5분간 교반하였다. 빙랭하에서 (3－(브로모메틸)페녹시)(tert－부틸)디메틸실란 516mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액을 더해 55분간 교반하였다. 5mol/L 수산화나트륨 수용액 2mL를 더하여 실온에서 5시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 염산을 더하여 pH2.5로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=70：30－20：80)로 정제하고, 담갈색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 220mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.83－0.95(2H, m), 1.82－1.94(1H, m), 5.31(2H, s), 6.42(1H, d, J=2.6Hz), 6.50(1H, s), 6.58－6.68(2H, m), 7.04－7.18(2H, m), 7.32(1H, d, J=9.2Hz), 7.42(1H, d, J=2.6Hz), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 7.94－8.02(1H, m), 8.12－8.18(1H, m), 9.35(1H, s).
MS(ESI, m/z):400(M+H)+.
[실시예 506]
[화학식 753]
Figure pct00752
5－시클로프로필－2－((1－(3－히드록시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 50mg, 1－브로모－2－메톡시에탄 24μL, 탄산칼륨 51mg, N,N－디메틸포름아미드 1.0mL의 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 외온 60℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 1－브로모－2－메톡시에탄 24μL, 60% 수소화 나트륨 20mg을 더해 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 염산을 더하여 pH2.5로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－20：80)로 정제하였다. 얻어진 고형물을 분취 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－(2－메톡시에톡시)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 18.8mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.80－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.27(3H, s), 3.56－3.65(2H, m), 3.96－4.04(2H, m), 5.35(2H, s), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 6.70－6.85(3H, m), 7.12－7.25(2H, m), 7.36(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, d, J=1.3Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS(ESI, m/z):458(M+H)+, 456(M－H)－.
[실시예 507]
[화학식 754]
Figure pct00753
실시예 496과 같은 방법으로, 메틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 1－(브로모메틸)－3－브로모벤젠으로부터 2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
MS(ESI, m/z):464(M+H)+.
[실시예 508]
[화학식 755]
Figure pct00754
2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)―5－시클로프로필니코틴산 42mg, 트랜스－3－메톡시－1－프로페닐붕산피나콜에스테르 23μL, 제삼인산칼륨 39mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 6.4mg, 디옥산 1.5mL 및 물 0.4mL의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 염산을 더해, pH2.5로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－30：70)로 정제하고, 황색 고체인 (E)－5－시클로프로필－2－((1－(3－(3－메톡시프로프－1－엔－1－일)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 25.5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.68(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.80－1.95(1H, m), 3.26(3H, s), 3.98－4.04(2H, m), 5.38(2H, s), 6.22－6.35(1H, m), 6.43(1H, d, J=2.6Hz), 6.54(1H, d, J=15.9Hz), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.16(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.26(1H, t, J=7.9Hz), 7.30－7.42(3H, m), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 7.90－8.00(1H, m), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 10.12(1H, brs).
MS(ESI, m/z):454(M+H)+, 452(M－H)－.
[실시예 509]
[화학식 756]
Figure pct00755
(E)－5－시클로프로필－2－((1－(3－(3－메톡시프로프－1－엔－1－일)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 23mg의 메탄올 5ml 및 테트라히드로퓨란 1mL 용액을 이용해, 플로우식 수소화 반응 장치를 이용해 수소 첨가 반응(실온, 1bar, 유속 2mL/min, 10%Pd/C)을 실시하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－(3－메톡시프로필)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 1.1mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.58－0.65(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.76－1.88(3H, m), 2.62(2H, t, J=7.8Hz), 3.30(3H, s), 3.33(2H, t, J=6.5Hz), 5.25(2H, s), 6.46－6.51(1H, m), 6.89－6.98(2H, m), 7.05－7.10(2H, m), 7.16－7.32(3H, m), 7.82－7.89(1H, m), 7.92－7.99(1H, m), 8.08－8.18(1H, m).
MS(ESI, m/z):456(M+H)+, 454(M－H)－.
[실시예 510]
[화학식 757]
Figure pct00756
2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 50mg, 2－메톡시에틸아민 188μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9.9mg, 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇비페닐 11.6mg, 나트륨 tert－부톡시드 106mg 및 디옥산 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여, 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 반응 혼합물에 염산을 더하여 pH4.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하고, 추가로 테트라히드로퓨란으로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=70：30－0：100－초산에틸：메탄올=95：5)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－((2－메톡시에틸)아미노)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 7.5mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.62(2H, m), 0.83－0.91(2H, m), 1.80－1.90(1H, m), 3.06－3.15(2H, m), 3.23(3H, s), 3.41(2H, t, J=5.9Hz), 5.11－5.25(2H, m), 5.56(1H, brs), 6.32－6.47(4H, m), 6.94－7.00(1H, m), 7.13(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H, d, J=3.2Hz), 7.84(1H, d, J=2.4Hz), 8.02－8.08(2H, m).
MS(ESI, m/z):457(M+H)+.
[실시예 511]
[화학식 758]
Figure pct00757
2－((1－(3－브로모벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 50mg, (2－메톡시에틸)메틸아민 235μL, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 9.9mg, 2－(디시클로헥실포스피노)－3,6－디메톡시－2＇,4＇,6＇－트리이소프로필－1,1＇비페닐 11.6mg, 나트륨 tert－부톡시드 106mg 및 디옥산 4mL의 혼합물을, 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 반응 혼합물에 염산을 더하여 pH4.0으로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－((2－메톡시에틸)(메틸)아미노)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 26.5mg을 얻었다.
1H－NMR(CDCl3)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.89－0.96(2H, m), 1.76－1.85(1H, m), 2.90(3H, s), 3.30(3H, s), 3.39－3.49(4H, m), 5.18(2H, s), 6.38－6.45(2H, m), 6.48(1H, d, J=2.9Hz), 6.57－6.64(1H, m), 7.05－7.15(2H, m), 7.19－7.30(2H, m), 7.85(1H, s), 7.94－8.00(1H, m), 8.09(1H, s), 10.04(1H, brs).
MS(ESI, m/z):471(M+H)+, 469(M－H)－.
[실시예 512]
[화학식 759]
Figure pct00758
실시예 221과 같은 방법으로, 1－메틸－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):322(M+H)+.
[실시예 513]
[화학식 760]
Figure pct00759
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.71(2H, m), 0.88－0.97(2H, m), 1.86－1.99(1H, m), 3.75(3H, s), 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.45(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, s), 8.24(1H, d, J=2.6Hz), 10.32(1H, s).
MS(ESI, m/z):308(M+H)+.
[실시예 514]
[화학식 761]
Figure pct00760
실시예 221과 같은 방법으로, 1－에틸－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 515]
[화학식 762]
Figure pct00761
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－에틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.37(3H, t, J=7.3Hz), 1.86－1.98(1H, m), 4.15(2H, q, J=7.3Hz), 6.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.28(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.0Hz), 10.28(1H, s).
MS(ESI, m/z):322(M+H)+.
[실시예 516]
[화학식 763]
Figure pct00762
실시예 221과 같은 방법으로, 1－프로필－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 517]
[화학식 764]
Figure pct00763
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.70(2H, m), 0.82－0.96(5H, m), 1.72－1.98(3H, m), 4.08(2H, t, 6.9Hz), 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.27(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.96(1H, s), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 10.28(1H, s).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 518]
[화학식 765]
Figure pct00764
실시예 221과 같은 방법으로, 1－이소프로필－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 519]
[화학식 766]
Figure pct00765
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소프로필－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.70(2H, m), 0.87－0.96(2H, m), 1.46(6H, d, J=6.6Hz), 1.86－1.97(1H, m), 4.59－4.74(1H, m), 6.38(1H, d, J=2.6Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.38(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(1H, s), 8.23(1H, d, J=2.6Hz), 10.32(1H, s).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+.
[실시예 520]
[화학식 767]
Figure pct00766
실시예 221과 같은 방법으로, 1－이소부틸－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):364(M+H)+.
[실시예 521]
[화학식 768]
Figure pct00767
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.70(2H, m), 0.85－0.95(8H, m), 1.86－1.97(1H, m), 2.06－2.22(1H, m), 3.92(2H, d, J=6.6Hz), 6.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.24(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 7.95(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.32(1H, s).
MS(ESI, m/z):350(M+H)+.
[실시예 522]
[화학식 769]
Figure pct00768
실시예 221과 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 523]
[화학식 770]
Figure pct00769
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.69(2H, m), 0.83－1.26(7H, m), 1.48－1.98(7H, m), 3.95(2H, d, J=7.3Hz), 6.34(1H, d, J=3.3Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.22(1H, d, J=2.6Hz), 7.43(1H, d, J=7.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 7.91(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 10.28(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+.
[실시예 524]
[화학식 771]
Figure pct00770
실시예 221과 같은 방법으로, 1－페닐－1H－인돌－6－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):384(M+H)+.
[실시예 525]
[화학식 772]
Figure pct00771
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.69(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.84－1.97(1H, m), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6, 1.3Hz), 7.35－7.46(1H, m), 7.53－7.65(6H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.30(1H, s), 10.36(1H, s).
MS(ESI, m/z):370(M+H)+.
[실시예 526]
[화학식 773]
Figure pct00772
1－페닐이소퀴놀린－6－일 트리플루오로메탄설폰산염 129mg, 메틸2－아미노－5－시클로프로필니코틴산염 70mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 8mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 14mg, 탄산세슘 214mg 및 톨루엔 4mL의 혼합물을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 195℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=70：30－30：70)로 정제하고, 갈색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산염 94mg을 얻었다.
MS(ESI, m/z):396(M+H)+.
[실시예 527]
[화학식 774]
Figure pct00773
메틸5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산염 94mg의 메탄올 2mL 및 테트라히드로퓨란 4mL 혼액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액 1mL를 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 메탄올, 물, 1mol/L 염산을 더하여 pH3.0~3.5로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 초산에틸, 헥산을 더하여 고형물을 잔류시키고, 물로 세정하여 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－페닐이소퀴놀린－6－일)아미노)니코틴산 13mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.69－0.77(2H, m), 0.93－1.02(2H, m), 1.94－2.06(1H, m), 7.50－7.73(7H, m), 7.93(1H, d, J=9.2Hz), 7.98(1H, d, J=2.6Hz), 8.39(1H, d, J=2.6Hz), 8.46(1H, d, J=5.3Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz), 10.87(1H, s).
MS(ESI, m/z):382(M+H)+.
[실시예 528]
[화학식 775]
Figure pct00774
실시예 526과 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린－7－일 트리플루오로메탄설폰산염 및 메틸2－아미노－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－7－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[실시예 529]
[화학식 776]
Figure pct00775
실시예 527과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－7－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－7－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.71－0.79(2H, m), 0.94－1.04(2H, m), 1.96－2.08(1H, m), 7.58－7.69(4H, m), 7.74－7.82(2H, m), 7.94－8.02(2H, m), 8.45(1H, d, J=2.0Hz), 8.89(1H, d, J=2.6Hz), 9.18(1H, s), 10.93(1H, s).
MS(ESI, m/z):383(M+H)+.
[실시예 530]
[화학식 777]
Figure pct00776
실시예 526과 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린－8－일 트리플루오로메탄설폰산염 및 메틸2－아미노－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[실시예 531]
[화학식 778]
Figure pct00777
실시예 527과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－8－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.70－0.78(2H, m), 0.94－1.03(2H, m), 1.94－2.07(1H, m), 7.54－7.73(5H, m), 7.77－7.86(2H, m), 8.02(1H, d, J=2.6Hz), 8.41(1H, d, J=2.6Hz), 9.27－9.34(1H, m), 9.39(1H, s), 12.19(1H, s).
MS(ESI, m/z):383(M+H)+.
[실시예 532]
[화학식 779]
Figure pct00778
실시예 526과 같은 방법으로, 4－페닐퀴나졸린 6－일 트리플루오로메탄설폰산염 및 메틸2－아미노－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린 6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[실시예 533]
[화학식 780]
Figure pct00779
실시예 527과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((4－페닐퀴나졸린－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.91－1.01(2H, m), 1.92－2.04(1H, m), 7.62－7.73(3H, m), 7.86－7.94(3H, m), 7.98－8.09(2H, m), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 8.97(1H, d, J=2.0Hz), 9.20(1H, s), 10.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):383(M+H)+.
[실시예 534]
[화학식 781]
Figure pct00780
실시예 221과 같은 방법으로, 1－이소부틸－3－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－3－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):378(M+H)+.
[실시예 535]
[화학식 782]
Figure pct00781
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－3－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－3－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.69(2H, m), 0.80－0.95(8H, m), 1.85－1.96(1H, m), 2.00－2.16(1H, m), 2.23(3H, s), 3.88(2H, d, J=7.3Hz), 7.08(1H, s), 7.22(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.6Hz), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):364(M+H)+.
[실시예 536]
[화학식 783]
Figure pct00782
참고예 82와 같은 방법으로, tert－부틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－4－일아미노)니코틴산염 및 (요오드메틸)시클로펜탄으로부터 tert－부틸2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):432(M+H)+.
[실시예 537]
[화학식 784]
Figure pct00783
실시예 222와 같은 방법으로, tert－부틸2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.72(2H, m), 0.89－0.98(2H, m), 1.15－1.35(2H, m), 1.40－1.74(6H, m), 1.88－2.00(1H, m), 2.32－2.45(1H, m), 4.07(2H, d, J=7.9Hz), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.03－7.16(2H, m), 7.37(1H, d, J=3.3Hz), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.18(1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.6Hz), 10.93(1H, s).
MS(ESI, m/z):376(M+H)+.
[실시예 538]
[화학식 785]
Figure pct00784
실시예 221과 같은 방법으로, 5－아미노－1－페닐퀴놀린－2(1H)－온 및 메틸2－브로모－5－시클로프로필벤조에이트로부터 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)벤조에이트를 얻었다.
MS(ESI, m/z):411(M+H)+.
[실시예 539]
[화학식 786]
Figure pct00785
실시예 222와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)벤조에이트로부터 5－시클로프로필－2－((2－옥소－1－페닐－1,2－디히드로퀴놀린－5－일)아미노)안식향산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.55－0.64(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.84－1.96(1H, m), 6.23(1H, d, J=8.6Hz), 6.69(1H, d, J=9.9Hz), 6.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.10－7.19(2H, m), 7.30－7.41(3H, m), 7.51－7.71(4H, m), 8.06(1H, d, J=9.9Hz), 9.79(1H, s).
MS(ESI, m/z):397(M+H)+.
[실시예 540]
[화학식 787]
Figure pct00786
메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 80mg, 1－이소부틸－1H－인다졸－5－아민 75mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 17mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 22mg, 탄산세슘 246mg 및 초산부틸3mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 130℃에서 3시간 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－60：40)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인다졸－5－일)아미노)니코틴산염 128mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.89－0.96(2H, m), 1.88－1.98(1H, m), 2.22(1H, sep, J=6.6Hz), 3.90(3H, s), 4.19(2H, d, J=6.9Hz), 7.41(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.62(1H, d, J=9.2Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 7.99(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.92(1H, s).
MS(ESI, m/z):365(M+H)+.
[실시예 541]
[화학식 788]
Figure pct00787
메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인다졸－5－일)아미노)니코틴산염 128mg의 테트라히드로퓨란 3mL 및 메탄올 1.5mL 용액중에 5mol/L 수산화나트륨 수용액 100μL를 더하여 14시간 50분간 교반한 후, 50℃에서 1시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 5mol/L 염산 100μL를 더하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시키고, 옅은 등자색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H－인다졸－5－일)아미노)니코틴산 96mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.88－0.96(2H, m), 1.86－1.97(1H, m), 2.22(1H, sep, J=7.2Hz), 4.19(2H, d, J=7.3Hz), 7.40(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.61(1H, d, J=9.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.98(1H, s), 8.21－8.26(2H, m), 10.28(1H, s), 13.53(1H, brs).
MS(ESI, m/z):351(M+H)+, 349(M－H)－.
[실시예 542]
[화학식 789]
Figure pct00788
실시예 540과 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 0.96－1.19(5H, m), 1.43－1.52(2H, m), 1.55－1.70(3H, m), 1.84－1.98(2H, m), 3.90(3H, s), 4.22(2H, d, J=7.3Hz), 7.40(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.61(1H, d, J=9.2Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(1H, s), 8.20(1H, d, J=1.3Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 9.92(1H, s).
MS(ESI, m/z):405(M+H)+.
[실시예 543]
[화학식 790]
Figure pct00789
실시예 541과 같은 방법으로, 메틸2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 0.96－1.19(5H, m), 1.43－1.53(2H, m), 1.53－1.69(3H, m), 1.83－1.99(2H, m), 4.22(2H, d, J=7.3Hz), 7.39(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.61(1H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.97(1H, s), 8.20－8.24(2H, m), 10.24(1H, s), 13.51(1H, brs).
MS(ESI, m/z):391(M+H)+, 389(M－H)－.
[실시예 544]
[화학식 791]
Figure pct00790
실시예 540과 같은 방법으로, 1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 3.90(3H, s), 5.47(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.21－7.34(5H.m), 7.61(1H, d, J=4.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 8.29－8.32(2H, m), 9.76(1H, s).
MS(ESI, m/z):399(M+H)+.
[실시예 545]
[화학식 792]
Figure pct00791
메틸2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 73mg, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 100μL, 테트라히드로퓨란 3mL, 메탄올 1mL의 혼합물을 50℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 5mol/L 염산 100μL를 더하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 2－((1－벤질－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 58mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 5.47(2H, s), 6.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.21－7.34(5H.m), 7.61(1H, d, J=4.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 8.29－8.34(2H, m), 10.08(1H, s).
MS(ESI, m/z):385(M+H)+, 383(M－H)－.
[실시예 546]
[화학식 793]
Figure pct00792
실시예 540과 같은 방법으로, 1－이소부틸－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.88－0.95(2H, m), 1.86－1.97(1H, m), 2.21(1H, sep, J=6.6Hz), 3.90(3H, s), 4.05(2H, d, J=7.3Hz), 6.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.20(1H, d, J=2.0Hz), 8.25－8.30(2H, m), 9.75(1H, s)
MS(ESI, m/z):365(M+H)+.
[실시예 547]
[화학식 794]
Figure pct00793
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.85(6H, d, J=6.6Hz), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.95(1H, m), 2.21(1H, sep, J=6.6Hz), 4.04(2H, d, J=7.3Hz), 6.42(1H, d, J=4.0Hz), 7.51(1H, d, J=3.3Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.27(1H, d, J=2.3Hz), 8.30(1H, d, J=2.3Hz), 10.04(1H, s)
MS(ESI, m/z):351(M+H)+, 349(M－H)－.
[실시예 548]
[화학식 795]
Figure pct00794
실시예 540과 같은 방법으로, 1－(시클로헥실메틸)－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－시클로헥실메틸)－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－1.07(4H, m), 1.07－1.19(3H, m), 1.44－1.54(2H, m), 1.54－1.70(3H, m), 1.85－1.95(2H, m), 3.90(3H, s), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.41(1H, d, J=4.0Hz), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.6Hz), 8.27(2H, s), 9.74(1H, s).
MS(ESI, m/z):405(M+H)+.
[실시예 549]
[화학식 796]
Figure pct00795
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((1－시클로헥실메틸)－1H－피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염에서 2－((1－시클로헥실메틸)－1H―피롤로(2,3－b)피리딘－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.83－1.19(7H, m), 1.44－1.55(2H, m), 1.56－1.71(3H, m), 1.83－1.96(2H, m), 4.07(2H, d, J=7.3Hz), 6.40(1H, d, J=4.0Hz), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.16(1H, d, J=2.6Hz), 8.27(1H, d, J=2.0Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):391(M+H)+, 389(M－H)－.
[실시예 550]
[화학식 797]
Figure pct00796
메틸5－시클로프로필－2－((2－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 40mg의 N,N－디메틸아세트아미드 1mL 용액에, 빙랭하에서, 칼륨 tert－부톡시드 21mg, 1－브로모－2－메틸프로판 20μL를 더하여 실온에서 1시간 5분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 21mg, 1－브로모－2－메틸프로판 20μL 더하여 실온에서 2시간 25분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 21mg, 1－브로모－2－메틸프로판 40μL 더하여 실온에서 1시간 45분간 교반하였다. 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 21mg, 1－브로모－2－메틸프로판 20μL 더하여 실온에서 1시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸, 5mol/L 염산 175μL 및 물을 더한 후에, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시키고, 옅은 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－이소부틸－2－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 10mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.83－0.94(8H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.11(1H, sep, J=6.6Hz), 2.38(3H, s), 3.89(2H, d, J=7.9Hz), 6.15(1H, s), 7.11(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.29(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=1.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):364(M+H)+, 362(M－H)－.
[실시예 551]
[화학식 798]
Figure pct00797
실시예 540과 같은 방법으로, 1－벤질－6－플루오로－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－6－플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.96(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 3.89(3H, s), 5.38(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.6Hz), 7.20－7.37(5H, m), 7.44(1H, d, J=11.9Hz), 7.48(1H, d, J=3.3Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 8.43(1H, d, J=7.9Hz), 9.95(1H, d, J=2.6Hz).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 552]
[화학식 799]
Figure pct00798
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－6－플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－6－플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.69(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 5.38(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.19－7.37(5H, m), 7.43(1H, d, J=11.9Hz), 7.47(1H, d, J=3.3Hz), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 8.47(1H, d, J=7.9Hz), 10.24(1H, s), 13.50(1H, brs).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 553]
[화학식 800]
Figure pct00799
실시예 540과 같은 방법으로, 1－벤질－4,6－디플루오로－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－4,6－디플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.57－0.64(2H, m), 0.85－0.91(2H, m), 1.81－1.92(1H, m), 3.90(3H.s), 5.43(2H, s), 6.55(1H, d, J=2.6Hz), 7.24－7.37(6H, m), 7.58(1H, d, J=3.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.93(1H, s).
MS(ESI, m/z):434(M+H)+.
[실시예 554]
[화학식 801]
Figure pct00800
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－4,6－디플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－4,6－디플루오로－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.57－0.64(2H, m), 0.84－0.92(2H.m), 1.80－1.91(1H, m), 5.42(2H, s), 6.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.24－7.37(6H, m), 7.58(1H, d, J=3.3Hz), 7.85(1H, d, J=2.6Hz), 8.00(1H, d, J=2.6Hz), 9.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 555]
[화학식 802]
Figure pct00801
메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 700mg의 테트라히드로퓨란 20mL 용액에, 빙랭하에, N－브로모숙신이미드 388mg을 더하여 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시켰다. 물로 세정하여 황색 고체인 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 680mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.71(2H, m), 0.88－0.95(2H, m), 1.87－1.98(1H, m), 3.78(3H, s), 3.90(3H, s), 7.29(1H, dd, J=9.2, 2.0Hz), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.52(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.7Hz), 7.92(1H, d, J=1.8Hz), 8.26(1H, d, J=2.6Hz), 9.95(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+.
[실시예 556]
[화학식 803]
Figure pct00802
메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 70mg, 2－플루오로페닐 붕소산 56mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 6mg, 탄산칼륨 80mg, 톨루엔 2mL, 및 물 200μL의 혼합물을 질소 분위기하에, 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 초산에틸 및 물을 더한 후에, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 59mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.86(3H, s), 3.90(3H, s), 7.27－7.34(3H, m), 7.40(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.47(1H, d, J=9.3Hz), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 7.67－7.74(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 9.88(1H, s).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 557]
[화학식 804]
Figure pct00803
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 3.86(3H, s), 7.27－7.34(3H, m), 7.36(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 7.67－7.74(1H, m), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, s), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 558]
[화학식 805]
Figure pct00804
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 3－플루오로페닐 붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(3－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H.m), 1.87－1.97(1H, m), 3.84(3H, s), 3.90(3H, s), 6.99－7.08(1H, m), 7.36－7.55(5H, m), 7.78(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.0Hz). 9.90(1H, s).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 559]
[화학식 806]
Figure pct00805
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(3－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－시클로프로필－2－((3－(3－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H.m), 1.87－1.97(1H, m), 3.84(3H, s), 6.99－7.08(1H, m), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.41－7.55(4H, m), 7.78(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, d, J=2.0Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 560]
[화학식 807]
Figure pct00806
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 4－플루오로페닐 붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H.m), 1.86－1.96(1H, m), 3.83(3H, s), 3.90(3H, s), 7.24－7.32(2H, m), 7.37(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz). 7.45(1H, d, J=8.7Hz), 7.63－7.69(3H, m), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 8.19－8.22(2H, m), 9.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 561]
[화학식 808]
Figure pct00807
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 3.84(3H, s), 7.24－7.35(3H, m), 7.48(1H, d, J=8.6Hz), 7.63－7.70(3H, m), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.19－8.22(1H, m), 10.22(1H, s).
MS(ESI, m/z):402(M+H)+, 400(M－H)－.
[실시예 562]
[화학식 809]
Figure pct00808
실시예 540과 같은 방법으로, 6－아미노－3－이소부틸－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－이소부틸－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.88－0.97(8H.m), 1.88－1.98(1H, m), 2.12(1H, sep, J=7.3Hz), 3.75(2H, d, J=7.9Hz), 3.90(3H, s), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.6Hz), 8.25(1H, d, J=2.6Hz), 9.91(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+.
[실시예 563]
[화학식 810]
Figure pct00809
메틸5－시클로프로필－2－((3－이소부틸－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－이소부틸－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.69(2H, m), 0.88－0.96(8H.m), 1.87－1.97(1H, m), 2.12(1H, sep, J=6.6Hz), 3.75(2H, d, J=7.3Hz), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.13(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 10.23(1H, s), 13.58(1H, brs).
MS(ESI, m/z):384(M+H)+, 382(M－H)－.
[실시예 564]
[화학식 811]
Figure pct00810
실시예 540과 같은 방법으로, 6－아미노－3－(시클로헥실메틸)－1,3－벤조티아졸－2(3H)－온 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((3－(시클로헥실메틸)－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.89－0.97(2H.m), 0.97－1.22(5H, m), 1.54－1.72(5H, m), 1.73－1.83(1H, m), 1.88－1.98(1H, m), 3.78(2H, d, J=7.3Hz), 3.90(3H, s), 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 8.25(1H, d, J=2.0Hz), 9.90(1H, s).
MS(ESI, m/z):438(M+H)+.
[실시예 565]
[화학식 812]
Figure pct00811
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((3－(시클로헥실메틸)－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((3－(시클로헥실메틸)－2－옥소－2,3－디히드로－1,3－벤조티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.70(2H, m), 0.89－0.97(2H.m), 0.97－1.20(5H, m), 1.55－1.72(5H, m), 1.73－1.84(1H, m), 1.87－1.98(1H, m), 3.78(2H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.90(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz), 10.23(1H, s), 13.59(1H, brs).
MS(ESI, m/z):424(M+H)+, 422(M－H)－.
[실시예 566]
[화학식 813]
Figure pct00812
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 2－메틸페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(2－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.85－0.93(2H.m), 1.84－1.94(1H, m), 2.33(3H, s), 3.84(3H, s), 3.88(3H, s), 7.18－7.29(2H, m), 7.29－7.39(3H, m), 7.41(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.77(1H, d, J=1.3Hz), 7.86(1H, d, J=2.6Hz), 8.15(1H, d, J=2.6Hz), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 567]
[화학식 814]
Figure pct00813
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(2－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(2－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.66(2H, m), 0.85－0.93(2H.m), 1.83－1.94(1H, m), 2.33(3H, s), 3.84(3H, s), 7.18－7.39(5H, m), 7.42(1H, s), 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=1.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.09(1H, d, J=2.6Hz), 10.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 568]
[화학식 815]
Figure pct00814
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 3－메틸페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(3－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H.m), 1.86－1.97(1H, m), 2.38(3H, s), 3.83(3H, s), 3.90(3H, s), 7.01－7.07(1H, m), 7.29－7.36(2H, m), 7.42－7.49(3H, m), 7.64(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.20(1H, d, J=2.6Hz), 8.26(1H, d, J=2.0Hz), 9.88(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 569]
[화학식 816]
Figure pct00815
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(3－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(3－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.94(2H.m), 1.85－1.96(1H, m), 2.38(3H, s), 3.83(3H, s), 7.04(1H, d, J=7.3Hz), 7.28－7.36(2H, m), 7.41－7.49(3H, m), 7.63(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=2.6Hz), 8.30(1H, d, J=2.0Hz), 10.17(1H, s), 13.43(1H, brs).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 570]
[화학식 817]
Figure pct00816
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 4－메틸페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(4－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 2.33(3H, s), 3.82(3H, s), 3.90(3H, s), 7.25(2H, d, J=7.9Hz), 7.34(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.44(1H, d, J=9.2Hz), 7.54(2H, d, J=7.9Hz), 7.60(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.19－8.23(2H, m), 9.88(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 571]
[화학식 818]
Figure pct00817
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(4－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－3－(4－메틸페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.85－1.96(1H, m), 2.30(3H, s), 3.82(3H, s), 7.25(2H, d, J=7.9Hz), 7.31(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.43(1H, d, J=9.2Hz), 7.54(2H, d, J=7.9Hz), 7.60(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 8.17(1H, d, J=2.0Hz), 8.24(1H, d, J=2.0Hz), 10.18(1H, s), 13.45(1H, brs).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 572]
[화학식 819]
Figure pct00818
실시예 540과 같은 방법으로, 1－벤질－4－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((1－벤질－4－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.56－0.63(2H, m), 0.84－0.92(2H, m), 1.80－1.91(1H, m), 2.32(3H, s), 3.89(3H, s), 5.40(2H, s), 6.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.17－7.34(7H, m), 7.49(1H, d, J=3.3Hz), 7.84(1H, d, J=2.6Hz), 8.05(1H, d, J=2.0Hz), 9.42(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 573]
[화학식 820]
Figure pct00819
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－4－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－4－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.58－0.65(2H, m), 0.85－0.93(2H, m), 1.83－1.94(1H, m), 2.33(3H, s), 5.41(2H, s), 6.55(1H, d, J=2.7Hz), 7.19－7.34(7H, m), 7.52(1H, d, J=3.3Hz), 7.91－7.97(2H, m), 9.84(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 574]
[화학식 821]
Figure pct00820
아릴 5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 50mg, 벤조일 염화물 105μL, 트리에틸아민 250μL, N,N－디메틸－4－아미노피리딘 18mg, 디클로로메탄 3mL의 혼합물을 실온에서 9시간 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 초산에틸을 더한 후, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 황색 유상물의 아릴 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 64mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.65－0.72(2H, m), 0.92－0.98(2H, m), 1.91－2.02(1H, m), 4.87(2H, d, J=5.9Hz), 5.32(1H, dd, J=10.2, 1.7Hz), 5.45(1H, dd, J=17.2, 1.3Hz), 6.03－6.17(1H, m), 6.74(1H, d, J=4.0Hz), 7.36(1H, d, J=4.0Hz), 7.48(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.57－7.64(2H, m), 7.66－7.73(1H, m), 7.74－7.79(2H, m), 7.94(1H, d, J=6.6Hz), 8.18－8.23(2H, m), 8.30(1H, d, J=2.6Hz), 10.07(1H, s).
MS(ESI, m/z):438(M+H)+.
[실시예 575]
[화학식 822]
Figure pct00821
아릴 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 62mg, 피롤리딘 23μL, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 8mg, 아세트니트릴 2mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 실온에서 2시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산, 초산에틸을 더해 유기층을 분취하였다. 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시키고, 옅은 황색 고체인 2－((1－벤조일－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 45mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.71(2H, m), 0.89－0.97(2H, m), 1.88－1.99(1H, m), 6.74(1H, d, J=4.0Hz), 7.35(1H, d, J=4.0Hz), 7.47(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.57－7.70(4H, m), 7.74－7.80(2H, m), 7.92(1H, d, J=2.6Hz), 8.21(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 10.45(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 576]
[화학식 823]
Figure pct00822
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 3－메톡시페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(3－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):428(M+H)+.
[실시예 577]
[화학식 824]
Figure pct00823
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(3－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염에서 5－시클로프로필－2－((3－(3－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.87－1.97(1H, m), 3.83(3H, s), 3.84(3H, s), 6.81(1H, dd, J=7.9, 2.0Hz), 7.17－7.38(4H, m), 7.47(1H, d, J=9.2Hz), 7.70(1H, s), 7.93(1H, d, J=2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.0Hz), 8.29(1H, s), 10.25(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 578]
[화학식 825]
Figure pct00824
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 4－메톡시페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(4－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.85－1.96(1H, m), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 3.90(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.43(1H, d, J=8.6Hz), 7.53－7.58(3H, m), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.6Hz), 9.88(1H, s).
MS(ESI, m/z):428(M+H)+.
[실시예 579]
[화학식 826]
Figure pct00825
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(4－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－(4－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.84－1.96(1H, m), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.9, 1.7Hz), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.52－7.59(3H, m), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 8.15－8.22(2H, m), 10.15(1H, s), 13.41(1H, brs).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 580]
[화학식 827]
Figure pct00826
실시예 556과 같은 방법으로, 메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 2－메톡시페닐붕소산으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((3－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
MS(ESI, m/z):428(M+H)+.
[실시예 581]
[화학식 828]
Figure pct00827
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－((3－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((3－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.81(3H, s), 3.83(3H, s), 7.00－7.07(1H, m), 7.11(1H, d, J=7.3Hz), 7.22－7.31(2H, m), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.50－7.55(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(1H, d, J=2.0Hz), 8.14(1H, d, J=2.0Hz), 10.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 582]
[화학식 829]
Figure pct00828
실시예 574와 같은 방법으로, 아릴 5－시클로프로필－2－((1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 시클로헥산 염화카르보닐로부터 아릴 2－((1－(시클로헥실카르보닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.64－0.71(2H, m), 0.90－0.97(2H, m), 1.15－2.00(12H, m), 4.84－4.89(2H, m), 5.32(1H, dd, J=10.6, 1.3Hz), 5.44(1H, dd, J=17.2, 1.3Hz), 6.02－6.16(1H, m), 6.73(1H, d, J=4.0Hz), 7.41(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=3.9Hz), 8.14(1H, d, J=2.0Hz), 8.25－8.30(2H, m), 10.01(1H, s).
MS(ESI, m/z):444(M+H)+.
[실시예 583]
[화학식 830]
Figure pct00829
실시예 575와 같은 방법으로, 아릴 2－((1－(시클로헥실카르보닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－(시클로헥실카르보닐)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
MS(ESI, m/z):404(M+H)+, 402(M－H)－.
[실시예 584]
[화학식 831]
Figure pct00830
실시예 540과 같은 방법으로, 1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터, 메틸2－((1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.86－0.93(2H, m), 1.83－1.94(1H, m), 2.28(3H, s), 3.89(3H, s), 5.38(2H, s), 6.40(1H, d, J=3.3Hz), 7.16－7.35(6H, m), 7.40(1H, d, J=3.3Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, s), 8.16(1H, d, J=2.6Hz), 9.60(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 585]
[화학식 832]
Figure pct00831
실시예 545와 같은 방법으로, 메틸2－((1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((1－벤질－6－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.85－1.96(1H, m), 2.28(3H, s), 5.39(2H, s), 6.42(1H, d, J=2.6Hz), 7.17－7.36(6H, m), 7.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.95(1H, s), 8.02(1H, s), 8.06(1H, s), 9.99(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 586]
[화학식 833]
Figure pct00832
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (3,5－디플루오로페닐)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3,5－디플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.86－1.94(1H, m), 3.25－3.40(3H, m), 6.47(1H, d, J=2.9Hz), 7.05(1H, d, J=2.2Hz), 7.21－7.38(4H, m), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 8.10(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 10.22(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+
[실시예 587]
[화학식 834]
Figure pct00833
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (2,3－디플루오로페닐)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2,3－디플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.86－1.95(1H, m), 3.30(3H, s), 6.47(1H, d, J=2.9Hz), 7.10(1H, d, J=2.2Hz), 7.27(1H, d, J=3.2Hz), 7.30－7.38(2H, m), 7.48－7.52(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 10.24(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 588]
[화학식 835]
Figure pct00834
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (2,4－디플루오로페닐)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2,4－디플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.70(2H, m), 0.82－0.96(2H, m), 1.84－1.94(1H, m), 3.30(3H, s), 6.45(1H, d, J=2.9Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 7.16－7.28(2H, m), 7.36－7.46(1H, m), 7.50－7.62(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 10.22(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+.
[실시예 589]
[화학식 836]
Figure pct00835
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (3－플루오로피리딘－4－일)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－플루오로피리딘－4－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.73(2H, m), 0.85－0.98(2H, m), 1.84－1.98(1H, m), 3.20－3.50(3H, m), 6.45－6.55(1H, m), 7.11－7.20(1H, m), 7.26－7.35(1H, m), 7.60－7.70(1H, m), 7.84－7.94(1H, m), 8.10－8.26(2H, m), 8.52－8.61(1H, m), 8.69－8.76(1H, m), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):403(M+H)+, 401(M－H)－.
[실시예 590]
[화학식 837]
Figure pct00836
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 (2,5－디플루오로페닐)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2,5－디플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.30(3H, s), 6.46(1H, d, J=3.2Hz), 7.09(1H, d, J=2.0Hz), 7.27(1H, d, J=3.2Hz), 7.32－7.46(3H, m), 7.89(1H, d, J=2.4Hz), 8.10(1H, d, J=2, 0Hz), 8.22(1H, d, J=2.7Hz).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 591]
[화학식 838]
Figure pct00837
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 피리미딘－5－일 붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(피리미딘－5－일)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.70(2H, m), 0.82－0.95(2H, m), 1.82－1.95(1H, m), 3.27－3.37(3H, m), 6.44－6.52(1H, m), 7.07－7.14(1H, m), 7.25－7.34(1H, m), 7.84－7.92(1H, m), 8.12－8.25(2H, m), 8.98(2H, s), 9.25(1H, s), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):386(M+H)+, 384(M－H)－.
[실시예 592]
[화학식 839]
Figure pct00838
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 ((E)－2－시클로헥실에테닐)붕산으로부터 2－((7－((E)－2－시클로헥실에테닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.80－0.95(3H, m), 1.10－1.40(5H, m), 1.60－1.95(6H, m), 3.96(3H, s), 6.00(1H, dd, J=15.6,6.8Hz), 6.33(1H, d, J=3.2Hz), 7.02(1H, d, J=2.0Hz), 7.15(1H, d, J=15.4Hz), 7.19(1H, d, J=2.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+.
[실시예 593]
[화학식 840]
Figure pct00839
2－((7－((E)－2－시클로헥실에테닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 0.06g의 메탄올 5mL 용액에 10% 팔라듐－탄소 0.02g을 더해 수소 분위기하에, 실온에서 8시간 45분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 황색 고체인 2－((7－(2－시클로헥실에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 0.026g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.81－1.94(16H, m), 2.91－3.06(2H, m), 3.95(3H, s), 6.30(1H, d, J=3.2Hz), 6.80－6.86(1H, m), 7.15(1H, d, J=3.2Hz), 7.85(1H, d, J=2.4Hz), 7.88－7.94(1H, m), 8.19(1H, d, J=2.2Hz), 10.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):418(M+H)+, 416(M－H)－.
[실시예 594]
[화학식 841]
Figure pct00840
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 ((1E)－3,3－디메틸부타－1－엔－1－일)붕산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－((1E)－3,3－디메틸부타－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.67(2H, m), 0.77－0.94(2H, m), 1.14(9H, s), 1.83－1.93(1H, m), 3.95(3H, s), 6.05(1H, d, J=15.9Hz), 6.32(1H, d, J=3.2Hz), 6.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.09(1H, d, J=15.6Hz), 7.18(1H, d, J=3.2Hz), 7.85(1H, d, J=2.7Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+.
[실시예 595]
[화학식 842]
Figure pct00841
5－시클로프로필－2－((7－((1E)－3,3－디메틸부타－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.078g의 메탄올 5mL 용액에 10% 수산화 팔라듐－탄소 0.025g을 더하고, 수소 분위기하에, 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 5mL, 10% 수산화 팔라듐－탄소 0.028g을 더해 수소 분위기하에, 실온에서 4시간 35분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－60：40)로 정제하고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－(3,3－디메틸부틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.013g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.81－0.94(2H, m), 1.01(9H, s), 1.48－1.60(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.90－3.02(2H, m), 3.98(3H, s), 6.32(1H, d, J=2.9Hz), 6.81(1H, d, J=1.7Hz), 7.18(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.92－7.98(1H, m), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 596]
[화학식 843]
Figure pct00842
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 1－메틸－5－(4,4,5,5－테트라메틸－1,3,2－디옥사보로란－2－일)－1H－피라졸로부터 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－(1－메틸－1H－피라졸－5－일)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.56－0.67(2H, m), 0.80－0.93(2H, m), 1.80－1.93(1H, m), 3.21(3H, s), 3.58(3H, s), 6.38－6.49(2H, m), 7.11－7.18(1H, m), 7.22－7.29(1H, m), 7.50－7.57(1H, m), 7.83－7.90(1H, m), 8.03－8.10(1H, m), 8.14－8.22(1H, m), 10.24(1H, s).
MS(ESI, m/z):388(M+H)+, 386(M－H)－.
[실시예 597]
[화학식 844]
Figure pct00843
실시예 462와 같은 방법으로, 1－에틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민 및 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－에틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.78－0.94(5H, m), 1.84－1.94(1H, m), 3.68(2H, q, J=7.1Hz), 6.49(1H, d, J=3.2Hz), 6.98(1H, d, J=2.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.9Hz), 7.42－7.50(5H, m), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 8.03(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.7Hz), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 598]
[화학식 845]
Figure pct00844
실시예 462와 같은 방법으로, 1－에틸－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－아민 및 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－에틸－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.28－1.34(3H, m), 1.80－1.94(3H, m), 2.90－3.02(2H, m), 3.27(3H, s), 3.38－3.44(2H, m), 4.24－4.34(2H, m), 6.32－6.40(1H, m), 6.84－6.92(1H, m), 7.22－7.30(1H, m), 7.82－7.88(1H, m), 7.90－7.94(1H, m), 8.16－8.22(1H, m), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):394(M+H)+, 392(M－H)－.
[실시예 599]
[화학식 846]
Figure pct00845
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 ((1E)－3－((tert－부틸(디메틸)실릴)옥시)프로프－1－엔－1－일)붕산으로부터 2－((7－((1E)－3－((tert－부틸(디메틸)실릴)옥시)프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.12(6H, s), 0.60－0.67(2H, m), 0.88－0.94(11H, m), 1.85－1.95(1H, m), 3.96(3H, s), 4.39(2H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 6.17(1H, dt, J=15.3, 4.6Hz), 6.34(1H, d, J=3.0Hz), 7.17(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=3.2Hz), 7.39(1H, d, J=15.3Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz).
MS(ESI, m/z):478(M+H)+, 476(M－H)－.
[실시예 600]
[화학식 847]
Figure pct00846
2－((7－((1E)－3－((tert－부틸(디메틸)실릴)옥시)프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 0.10g의 메탄올 5mL 용액에 6mol/L 염산 1mL를 더하여 실온에서 10분간 교반하였다. 초산에틸, 물 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 더해 pH2.3에 조정하여, 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－((1E)－3－히드록시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.006g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.80－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 3.97(3H, s), 4.18(2H, dd, J=4.9, 1.7Hz), 6.17(1H, dt, J=15.4, 4.9Hz), 6.35(1H, d, J=3.2Hz), 7.15(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, d, J=3.0Hz), 7.36(1H, d, J=15.4Hz), 7.88－7.93(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.2Hz), 10.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):364(M+H)+, 362(M－H)－.
[실시예 601]
[화학식 848]
Figure pct00847
5－시클로프로필－2－((7－((1E)－3－히드록시프로프－1－엔－1－일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.083g의 메탄올 5mL 용액에, 10% 팔라듐－탄소 0.04g을 더하고, 수소 분위기하에, 실온에서 9시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=80：20－0：100)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－(3－히드록시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.006g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.83－0.93(2H, m), 1.74－1.94(3H, m), 3.00－3.08(2H, m), 3.48－3.56(2H, m), 3.98(3H, s), 6.29－6.32(1H, m), 6.83－6.87(1H, m), 7.12－7.22(1H, m), 7.84－7.88(1H, m), 7.92－7.96(1H, m), 8.17－8.20(1H, m), 10.25(1H, brs).
MS(ESI, m/z):366(M+H)+, 364(M－H)－.
[실시예 602]
[화학식 849]
Figure pct00848
실시예 223과 같은 방법으로, 7－(3－에톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸5－시클로프로필－2－((7－(3－에톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.59－0.66(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.8Hz), 1.76－1.86(1H, m), 1.92－2.05(2H, m), 3.13(2H, t, J=7.6Hz), 3.45－3.54(4H, m), 3.92(3H, s), 4.00(3H, s), 6.41(1H, d, J=3.2Hz), 6.91(1H, d, J=2.9Hz), 7.00(1H, d, J=2.0Hz), 7.85(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=2.7Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 9.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):408(M+H)+.
[실시예 603]
[화학식 850]
Figure pct00849
메틸5－시클로프로필－2－((7－(3－에톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.044g의 메탄올 0.5mL 및 테트라히드로퓨란 1mL 용액에, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.05mL를 더하여, 50－52℃에서 2시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 6mol/L 염산을 더해 pH2.1로 조정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 메탄올 및 물을 더하여, 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((7－(3－에톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.006g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.35(3H, t, J=6.8Hz), 1.80－1.95(3H, m), 3.00－3.10(2H, m), 3.40－3.48(4H, m), 3.97(3H, s), 6.32(1H, d, J=2.9Hz), 6.84－6.89(1H, m)7.18(1H, d, J=2.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.2Hz), 7.90－7.95(1H, m), 8.20(1H, d, J=2.2Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):394(M+H)+, 392(M－H)－.
[실시예 604]
[화학식 851]
Figure pct00850
실시예 463과 같은 방법으로, 2－((7－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－((E)－2－에톡시에텐일－4,4,5,5－테트라메틸－1,3,2－디옥사보로란으로부터 5－시클로프로필－2－((7－((E)－2－에톡시에텐일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.1Hz), 1.85－1.95(1H, m), 3.91－4.00(5H, m), 6.30(1H, d, J=3.0Hz), 6.55(1H, d, J=12.5Hz), 6.87(1H, d, J=12.4Hz), 6.96(1H, d, J=1.9Hz), 7.17(1H, d, J=3.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, d, J=1.7Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 605]
[화학식 852]
Figure pct00851
실시예 601과 같은 방법으로, 5－시클로프로필－2－((7－((E)－2－에톡시에텐일)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(2－에톡시에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.85－0.95(2H, m), 1.11(3H, t, J=7.1Hz), 1.85－1.95(1H, m), 3.26(2H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, q, J=7.0Hz), 3.67(2H, t, J=7.1Hz), 3.99(3H, s), 6.32(1H, d, J=2.9Hz), 6.91(1H, d, J=1.7Hz), 7.18(1H, d, J=2.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.21(1H, d, J=2.4Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):380(M+H)+, 378(M－H)－.
[실시예 606]
[화학식 853]
Figure pct00852
실시예 223과 같은 방법으로, 7－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((7－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.69(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.42－1.61(3H, m), 1.62－1.96(9H, m), 3.89(3H, s), 3.99(3H, s), 6.32(1H, d, J=3.2Hz), 6.93(1H, d, J=2.0Hz), 7.18(1H, d, J=2.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.7Hz), 7.93(1H, d, J=2.2Hz), 8.24(1H, d, J=2.4Hz), 9.85(1H, s).
[실시예 607]
[화학식 854]
Figure pct00853
실시예 603과 같은 방법으로, 메틸2－((7－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((7－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1, 42－1.60(5H, m), 1.69－1.97(7H, m), 3.99(3H, s), 6.28－6.35(1H, m), 6.90－6.97(1H, m), 7.14－7.20(1H, m), 7.84－7.90(1H, m), 7.90－7.95(1H, m), 8.16－8.25(1H, m), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+, 388(M－H)－.
[실시예 608]
[화학식 855]
Figure pct00854
실시예 462와 같은 방법으로, 7－(3－메톡시프로필)－1－(2－메틸프로필)－1H－인돌－5－아민 및 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－(2－메틸프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.80－0.87(6H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.76－2.02(4H, m), 2.90－2.98(2H, m), 3.28(3H, s), 3.39－3.45(2H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 6.34(1H, d, J=3.2Hz), 6.90(1H, d, J=2.0Hz), 7.23(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 7.92(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):422(M+H)+, 420(M－H)－.
[실시예 609]
[화학식 856]
Figure pct00855
실시예 462와 같은 방법으로, 1－(시클로프로필메틸)－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－아민 및 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(시클로프로필메틸)－7－(3－메톡시프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.30－0.37(2H, m), 0.44－0.53(2H, m), 0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.13－1.25(1H, m), 1.80－1.94(3H, m), 2.98－3.08(2H, m), 3.28(3H, s), 3.38－3.45(2H, m), 4.15(2H, d, J=6.6Hz), 6.36(1H, d, J=2.4Hz), 6.90(1H, d, J=2.0Hz), 7.31(1H, d, J=2.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.2Hz), 10.15(1H, s).
MS(DART, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 610]
[화학식 857]
Figure pct00856
실시예 462와 같은 방법으로, 7－(3－메톡시프로필)－1－펜틸－1H－인돌－5－아민 및 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산으로부터 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－펜틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.82－0.93(5H, m), 1.20－1.36(4H, m), 1.60－1.74(2H, m), 1.78－1.94(3H, m), 2.90－3.00(2H, m), 3.28(3H, s), 3.42(2H, t, J=6.0Hz), 4.22(2H, t, J=7.3Hz), 6.35(1H, d, J=3.2Hz), 6.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 10.14(1H, s).
MS(DART, m/z):436(M+H)+, 434(M－H)－.
[실시예 611]
[화학식 858]
Figure pct00857
3－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－아민 0.75g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 0.68g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.15g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.19g, 탄산세슘 2.15g 및 초산부틸7.5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 4시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 고체인 메틸2－((3－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 1.08g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.15－1.32(1H, m), 1.34－1.50(4H, m), 1.68－2.05(6H, m), 2.66－2.79(1H, m), 3.71(3H, s), 3.89(3H, s), 7.02(1H, s), 7.28－7.32(2H, m), 7.76(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 9.79(1H, s).
MS(ESI, m/z):404(M+H)+.
[실시예 612]
[화학식 859]
Figure pct00858
메틸2－((3－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 1.08g의 메탄올 11mL 및 테트라히드로퓨란 22mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 1.1mL를 더하여 55℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 더해 6mol/L 염산으로 pH1.4로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－40：60)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 2－((3－시클로헥실－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 0.26g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.18－1.50(5H, m), 1.66－2.04(6H, m), 2.65－2.79(1H, m), 3.70(3H, s), 7.01(1H, s), 7.26－7.32(2H, m), 7.78(1H, s), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, d, J=2.4Hz), 10.06(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+, 388(M－H)－.
[실시예 613]
[화학식 860]
Figure pct00859
실시예 611과 같은 방법으로, 3－시클로펜틸－1－메틸－1H－인돌－5－아민 및 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 메틸2－((3－시클로펜틸－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.55－1.82(6H, m), 1.85－1.96(1H, m), 2.01－2.14(2H, m), 3.10－3.21(1H, m), 3.70(3H, s), 3.89(3H, s), 7.06(1H, s), 7.25－7.33(2H, m), 7.83(1H, d, J=1.2Hz), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 9.82(1H, s).
MS(ESI, m/z):390(M+H)+.
[실시예 614]
[화학식 861]
Figure pct00860
실시예 612와 같은 방법으로, 메틸2－((3－시클로펜틸－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염으로부터 2－((3－시클로펜틸－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.55－1.83(6H, m), 1.85－1.95(1H, m), 2.05－2.13(2H, m), 3.10－3.22(1H, m), 3.70(3H, s), 7.05(1H, s), 7.23－7.32(2H, m), 7.84－7.88(2H, m), 8.17(1H, d, J=2.7Hz), 10.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):376(M+H)+, 374(M－H)－.
[실시예 615]
[화학식 862]
Figure pct00861
부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 0.1g의 N,N－디메틸포름아미드 1mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 0.072g, 1,1,1－트리플루오로－4－요오드부탄 0.074mL를 더하여 실온에서 45분간 교반한 후, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각해, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－70：30)로 정제하고, 황색 유상물의 부틸5－시클로프로필－2－((1－(4,4,4－트리플루오로부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.048g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6):0.61－0.68(2H, m), 0.88－0.99(5H, m), 1.38－1.50(2H, m), 1.68－1.79(2H, m), 1.86－2.03(3H, m), 2.12－2.30(2H, m), 4.25(2H, t, J=6.6Hz), 4.32(2H, t, J=6.6Hz), 6.40(1H, d, J=3.2Hz), 7.21(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.37(1H, d, J=3.0Hz), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, d, J=2.4Hz), 7.96(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=2.7Hz), 9.85(1H, s).
MS(ESI, m/z):460(M+H)+.
[실시예 616]
[화학식 863]
Figure pct00862
실시예 612와 같은 방법으로, 부틸5－시클로프로필－2－((1－(4,4,4－트리플루오로부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(4,4,4－트리플루오로부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.85－0.94(2H, m), 1.84－2.03(3H, m), 2.14－2.29(2H, m), 4.24(2H, t, J=6.8Hz), 6.40(1H, d, J=2.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.37(1H, d, J=3.2Hz), 7.44(1H, d, J=9.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.7Hz), 10.14(1H, s).
MS(ESI, m/z):404(M+H)+, 402(M－H)－.
[실시예 617]
[화학식 864]
Figure pct00863
부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 0.1g의 N,N－디메틸포름아미드 1mL 용액에, 빙랭하에서 칼륨 tert－부톡시드 0.039g을 더하여 5분간 교반하였다. (3－브로모프로필)벤젠 0.053mL를 더해 20분간 교반한 후, 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 초산에틸 및 2mol/L 염산을 더해 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 유상물의 부틸5－시클로프로필－2－((1－(3－페닐프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.086g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6):0.60－0.68(2H, m), 0.88－0.99(5H, m), 1.38－1.50(2H, m), 1.68－1.89(2H, m), 1.87－1.96(1H, m), 2.02－2.12(2H, m), 2.54－2.60(2H, m), 4.18(2H, t, J=7.1Hz), 4.32(2H, t, J=6.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.0Hz), 7.15－7.23(4H, m), 7.25－7.31(2H, m), 7.34－7.39(2H, m), 7.90(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 8.20(1H, d, J=2.7Hz), 9.85(1H, s).
MS(ESI, m/z):468(M+H)+.
[실시예 618]
[화학식 865]
Figure pct00864
실시예 612와 같은 방법으로, 부틸5－시클로프로필－2－((1－(3－페닐프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(3－페닐프로필)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 2.02－2.13(2H, m), 2.54－2.60(2H, m), 4.17(2H, t, J=7.2Hz), 6.39(1H, d, J=2.8Hz), 7.15－7.23(4H, m), 7.25－7.33(2H, m), 7.35－7.40(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.97(1H, d, J=1.6Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.15(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+, 410(M－H)－.
[실시예 619]
[화학식 866]
Figure pct00865
1－(2－페닐에틸)－1H－인돌－5－아민 1.1g, 2－클로로－5－시클로프로필니코틴산 1.9g, p－톨루엔설폰산 일수화물 0.36g, 이소프로필알코올 5mL, 물 2.5mL 및 6mol/L 염산 2.5mL의 혼합물을 13시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 초산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더하여 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 2mol/L 염산으로 pH1.7로 조정하였다. 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－40：60)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 헥산 및 초산에틸을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(2－페닐에틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.39g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.64(2H, m), 0.82－0.88(2H, m), 1.83－1.88(1H, m), 3.06(2H, t, J=7.3Hz), 4.38(2H, t, J=7.3Hz), 6.33(1H, d, J=3.0Hz), 7.18－7.26(7H, m), 7.43(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.12(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 620]
[화학식 867]
Figure pct00866
1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－아민 0.62g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 0.52g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.11g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.14g, 탄산세슘 1.99g 및 초산부틸6mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 11시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 초산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 물을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－80：20)로 정제하고, 황색 고체인 메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.76g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.68(2H, m), 0.87－0.95(2H, m), 1.86－1.96(1H, m), 2.40(3H, s), 3.89(3H, s), 5.64(2H, s), 6.48(1H, d, J=2.9Hz), 6.60－6.66(1H, m), 6.67－6.74(1H, m), 6.82－6.87(1H, m), 7.02－7.11(1H, m), 7.31－7.39(1H, m), 7.41(1H, d, J=2.9Hz), 7.89(1H, d, J=2.7Hz), 7.92(1H, d, J=1.9Hz), 8.24(1H, d, J=2.4Hz), 9.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):430(M+H)+.
[실시예 621]
[화학식 868]
Figure pct00867
메틸5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.76g의 메탄올 15.2mL 및 테트라히드로퓨란 10.6mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.76mL를 더하여 55－60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 2mol/L 염산으로 pH1.8로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=90：10－40：60)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 0.55g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.69(2H, m), 0.86－0.96(2H, m), 1.84－1.95(1H, m), 2.40(3H, s), 5.63(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.8Hz), 6.59－6.65(1H, m), 6.67－6.75(1H, m), 6.83(1H, m), 7.01－7.12(1H, m), 7.30－7.43(2H, m), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 10.10(1H, s).
MS(ESI, m/z):416(M+H)+, 414(M－H)－.
[실시예 622]
[화학식 869]
Figure pct00868
실시예 617과 같은 방법으로, 부틸2－((1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 및 4－메톡시벤질 염화물로부터 부틸5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.66(2H, m), 0.87－0.98(5H, m), 1.38－1.50(2H, m), 1.68－1.79(2H, m), 1.86－1.95(1H, m), 3.70(3H, s), 4.31(2H, t, J=6.6Hz), 5.31(2H, s), 6.41(1H, d, J=3.2Hz), 6.83－6.90(2H, m), 7.12－7.24(3H, m), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, d, J=2.9Hz), 7.89(1H, d, J=2.4Hz), 7.93(1H, d, J=1.9Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 9.81(1H, s).
MS(ESI, m/z):470(M+H)+.
[실시예 623]
[화학식 870]
Figure pct00869
실시예 612와 같은 방법으로, 부틸5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－시클로프로필－2－((1－(4－메톡시벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.67(2H, m), 0.82－0.95(2H, m), 1.84－1.96(1H, m), 3.70(3H, s), 5.31(2H, s), 6.41(1H, d, J=2.7Hz), 6.83－6.90(2H, m), 7.12－7.24(3H, m), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.45(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.2Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.17(1H, d, J=2.2Hz), 10.09(1H, s).
MS(ESI, m/z):414(M+H)+, 412(M－H)－.
[실시예 624]
[화학식 871]
Figure pct00870
1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－아민 0.10g, 메틸2,5－디클로로니코틴산염 0.089g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.021g, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 0.026g, 탄산세슘 0.37g 및 초산부틸 1mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－90：10)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸5－클로로－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 0.049g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.27(3H, s), 3.90(3H, s), 6.48(1H, d, J=3.2Hz), 6.98－7.03(1H, m), 7.27(1H, d, J=3.2Hz), 7.40－7.51(5H, m), 7.91－7.96(1H, m), 8.19(1H, d, J=2.2Hz), 8.41(1H, d, J=2.7Hz), 9.96(1H, s).
MS(ESI, m/z):392(M+H)+.
[실시예 625]
[화학식 872]
Figure pct00871
실시예 612와 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－클로로－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.26(3H, s), 6, 47(1H, d, J=3.0Hz), 6.96－7.01(1H, m), 7.26(1H, d, J=2.9Hz), 7.43－7.50(5H, m), 7.99(1H, d, J=1.7Hz), 8.16(1H, d, J=2.7Hz), 8.39(1H, d, J=2.7Hz), 10.34(1H, s).
MS(ESI, m/z):378(M+H)+, 376(M－H)－.
[실시예 626]
[화학식 873]
Figure pct00872
1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－아민 8.9g, 메틸5－브로모－2－클로로니코틴산염 8.8g, 2,6－루티딘 8.6mL, 크실렌 36mL 및 N,N－디메틸아세트아미드 9mL의 혼합물을, 140℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하여, 필터케이크를 클로로포름으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 물 및 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 2mol/L 염산, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 초산에틸 및 헥산을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 메틸5－브로모－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 2.6g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.90(3H, s), 5.44(2H, s), 6.45－6.50(1H, m), 6.97－7.12(3H, m), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.32－7.45(2H, m), 7.54(1H, d, J=3.2Hz), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.28(1H, d, J=2.4Hz), 8.43(1H, d, J=2.7Hz), 9.89(1H, s).
MS(ESI, m/z):454(M+H)+.
[실시예 627]
[화학식 874]
Figure pct00873
실시예 612와 같은 방법으로, 메틸5－브로모－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－브로모－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.45－6.49(1H, m), 6.97－7.12(3H, m), 7.18(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.32－7.44(2H, m), 7.52(1H, d, J=3.2Hz), 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 8.26(1H, d, J=2.7Hz), 8.40(1H, d, J=2.7Hz), 10.21(1H, s).
MS(ESI, m/z):442(M+H)+, 440(M－H)－.
[실시예 628]
[화학식 875]
Figure pct00874
1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－아민 0.55g, 메틸2－클로로－5－시클로프로필니코틴산염 0.47g, 초산팔라듐(II) 0.026g, (S)－(－)－2,2＇－비스(디페닐포스피노)－1,1＇－비나프틸 0.072g, 탄산칼륨 0.64g 및 초산부틸 5.5mL의 혼합물을, 질소 분위기하에, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물 더하여 유기층을 분취하고, 물층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합쳐서 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－85：15)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 0.72g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.95(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 2.40(3H, s), 3.88(3H, s), 5.61(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.9Hz), 6.80－6.84(1H, m), 6.84－6.90(2H, m), 7.18－7.25(1H, m), 7.26－7.33(2H, m), 7.39(1H, d, J=3.2Hz), 7.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, d, J=2.0Hz), 8.23(1H, d, J=2.4Hz), 9.80(1H, s).
MS(ESI, m/z):412(M+H)+.
[실시예 629]
[화학식 876]
Figure pct00875
메틸2－((1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 0.65g의 메탄올 3mL 및 테트라히드로퓨란 3mL 용액에, 실온에서 5mol/L 수산화나트륨 수용액 0.63mL를 더하여 60℃에서 3시간 25분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 2mol/L 염산으로 pH2.1로 조정하였다. 초산에틸을 더해 유기층을 분취하고, 포화 탄산나트륨 수용액, 2mol/L 염산 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례대로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－93：7)로 정제하고, 얻어진 잔류물을 물 및 메탄올, 메탄올 및 초산에틸 및 메탄올로 차례대로 세정한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름：메탄올의 경사 용리=100：0－95：5)로 정제하며, 얻어진 잔류물에 물 및 메탄올을 더해 고형물을 잔류시키고, 황색 고체인 2－((1－벤질－7－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 0.22g을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.60－0.68(2H, m), 0.86－0.94(2H, m), 1.84－1.94(1H, m), 2.40(3H, s), 5.61(2H, s), 6.45(1H, d, J=2.9Hz), 6.81(1H, s), 6.84－6.90(2H, m), 7.20－7.33(3H, m), 7.38(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 7.93(1H, d, J=1.7Hz), 8.20(1H, d, J=2.4Hz), 10.11(1H, s).
MS(ESI, m/z):398(M+H)+, 396(M－H)－.
[실시예 630]
[화학식 877]
Figure pct00876
메틸2－((3－브로모－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 80mg, 3－시아노페닐붕산 59mg, 비스(디－tert－부틸(4－디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) 7mg, 탄산칼륨 83mg, 톨루엔 2mL 및 물 200μL의 혼합물을 질소 분위기하에, 3시간 15분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하고, 황색 유상물의 메틸2－((3－(3－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 15mg을 얻었다.
[실시예 631]
[화학식 878]
Figure pct00877
메틸2－((3－(3－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산염 15mg, 메탄올 1mL, 테트라히드로퓨란 1mL 및 5mol/L 수산화나트륨 수용액 100μL의 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 2mol/L 염산을 더해 pH2로 조정한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시키고, 갈색 고체의 2－((3－(3－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 10mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.63－0.68(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.87－1.95(1H, m), 3.85(3H, s), 7.36(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.48(1H, d, J=8.8Hz), 7.64－7.67(2H, m), 7.87(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.7Hz), 8.00－8.04(1H, m), 8.08(1H, s), 8.18(1H, d, J=2.7Hz), 8.38(1H, d, J=1.7Hz), 10.20(1H, s), 13.46(1H, brs).
MS(ESI, m/z):410(M+H)+, 408(M－H)－.
[실시예 632]
[화학식 879]
Figure pct00878
메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 80mg의 N,N－디메틸포름아미드 2mL 용액에, 칼륨 tert－부톡시드 29mg 및 1－브로모－2－에틸부탄 36μL를 더하여 실온에서 1시간 15분간 교반하였다. 추가적으로, 칼륨 tert－부톡시드 15mg 및 1－브로모－2－에틸부탄 18μL를 더하여 45분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 15mg 및 1－브로모－2－에틸부탄 18μL를 더하여 50분간 교반하였다. 칼륨 tert－부톡시드 15mg 및 1－브로모－2－에틸부탄 18μL를 더하고 1시간 10분간 교반하였다. 하룻밤 정치한 후, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 200μL를 더하여 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 350μL를 더하여 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물－메탄올 혼액을 더해 고형물을 잔류시키고, 옅은 오렌지색 고체의 5－시클로프로필－2－((1－(2－에틸부틸)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 56mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.85(6H, t, J=7.6Hz), 0.87－0.93(2H, m), 1.24(4H, quin, J=7.1Hz), 1.76－1.84(1H, m), 1.86－1.94(1H, m), 4.03(2H, d, J=7.3Hz), 6.37(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.31(1H, d, J=3.2Hz), 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz), 10.12(1H, s).
[실시예 633]
[화학식 880]
Figure pct00879
메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 80mg, 칼륨 tert－부톡시드 38mg, 2,4－디플루오로브롬화벤질 43μL 및 N,N－디메틸포름아미드 2mL의 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 5mol/L 수산화나트륨 수용액 200μL를 더해 하룻밤 교반하였다. 6mol/L 염산을 더해 pH2로 조정한 후, 초산에틸 및 물을 더하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－50：50)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 물－메탄올 혼액을 더하여 고형물을 잔류시키고, 담황색 고체인 5－시클로프로필－2－((1－(2,4－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산 69mg을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.86－0.93(2H, m), 1.85－1.94(1H, m), 5.43(2H, s), 6.44(1H, d, J=2.9Hz), 6.99－7.06(1H, m), 7.09－7.16(1H, m), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.24－7.32(1H, m), 7.37－7.43(2H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.97(1H, d, J=1.7Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+.
[실시예 634]
[화학식 881]
Figure pct00880
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 2,6－디플루오로브롬화벤질로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2,6－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.87－0.94(2H, m), 1.85－1.93(1H, m), 5.43(2H, s), 6.40(1H, d, J=3.2Hz), 7.12－7.19(2H, m), 7.23(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.32(1H, d, J=2.7Hz), 7.40－7.48(2H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=1.7Hz), 8.17(1H, d, J=2.4Hz), 10.12(1H, s), 13.41(1H, brs).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+.
[실시예 635]
[화학식 882]
Figure pct00881
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 3,4－디플루오로브롬화벤질로부터 5－시클로프로필－2－((1－(3,4－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.86－1.94(1H, m), 5.40(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.2Hz), 7.00－7.06(1H, m), 7.18(1H, d, J=8.8Hz), 7.26－7.33(1H, m), 7.33－7.42(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.9Hz), 7.87(1H, d, J=2.2Hz), 7.98(1H, s), 8.18(1H, d, J=1.7Hz), 10.12(1H, s), 13.42(1H, brs).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 636]
[화학식 883]
Figure pct00882
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 1－브로모프로판으로부터 5－시클로프로필－2－((1－프로필－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 0.87－0.93(2H, m), 1.77(2H, sext, J=7.3Hz), 1.86－1.93(1H, m), 4.11(2H, t, J=6.8Hz), 6.36(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.9Hz), 7.40(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.12(1H, s), 13.40(1H, brs).
MS(ESI, m/z):336(M+H)+, 334(M－H)－.
[실시예 637]
[화학식 884]
Figure pct00883
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 1－브로모부탄으로부터 2－((1－부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.67(2H, m), 0.86－0.93(5H, m), 1.20－1.29(2H, m), 1.73(2H, quin, J=7.3Hz), 1.86－1.94(1H, m), 4.14(2H, t, J=7.0Hz), 6.36(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 7.32(1H, d, J=2.9Hz), 7.39(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.94(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.7Hz), 10.14(1H, s), 13.40(1H, brs).
[실시예 638]
[화학식 885]
Figure pct00884
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 1－브로모펜탄으로부터 5－시클로프로필－2－((1－펜틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.1Hz), 0.88－0.94(2H, m), 1.22－1.34(4H, m), 1.75(2H, quin, J=7.3Hz), 1.91－1.99(1H, m), 4.13(2H, t, J=7.0Hz), 6.36(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, d, J=8.8Hz), 7.33(1H, d, J=2.9Hz), 7.39(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.2Hz), 10.12(1H, s), 13.39(1H, brs).
[실시예 639]
[화학식 886]
Figure pct00885
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 1－브로모헥산으로부터 5－시클로프로필－2－((1－헥실－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.81－0.86(3H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.25－1.33(6H, m), 1.66－1.79(2H, m), 1.86－1.94(1H, m), 4.13(2H, t, J=7.0Hz), 6.36(1H, d, J=2.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 1.7Hz), 7.32(1H, d, J=2.9Hz), 7.39(1H, d, J=8.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.12(1H, s), 13.40(1H, brs).
[실시예 640]
[화학식 887]
Figure pct00886
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 1－브로모헵탄으로부터 5－시클로프로필－2－((1－헵틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.84(3H, t, J=6.8Hz), 0.87－0.94(2H, m), 1.22－1.31(8H, m), 1.70－1.79(2H, m), 1.91－1.99(1H, m), 4.13(2H, t, J=7.0Hz), 6.36(1H, d, J=2.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.9Hz), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 7.94(1H, d, J=1.7Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.11(1H, s), 13.39(1H, brs).
MS(ESI, m/z):393(M+H)+, 391(M－H)－.
[실시예 641]
[화학식 888]
Figure pct00887
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 2,5－디플루오로브롬화벤질로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2,5－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.85－1.95(1H, m), 5.45(2H, s), 6.46(1H, d, J=2.9Hz), 6.78－6.84(1H, m), 7.15－7.23(2H, m), 7.27－7.34(1H, m), 7.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, d, J=3.2Hz), 7.87(1H, d, J=2.7Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 10.13(1H, s), 13.42(1H, brs).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 642]
[화학식 889]
Figure pct00888
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 2,3－디플루오로브롬화벤질로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2,3－디플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.62－0.67(2H, m), 0.88－0.94(2H, m), 1.87－1.96(1H, m), 5.53(2H, s), 6.47(1H, d, J=2.9Hz), 6.79－6.85(1H, m), 7.09－7.17(1H, m), 7.19(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 7.31－7.39(1H, m), 7.42(1H, d, J=8.5Hz), 7.45(1H, d, J=2.9Hz), 7.91(1H, d, J=2.2Hz), 7.95(1H, d, J=2.0Hz), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 10.16(1H, s).
MS(ESI, m/z):420(M+H)+, 418(M－H)－.
[실시예 643]
[화학식 890]
Figure pct00889
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－시클로프로필－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 2,4,5－트리플루오로브롬화벤질로부터 5－시클로프로필－2－((1－(2,4,5－트리플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:0.61－0.66(2H, m), 0.88－0.93(2H, m), 1.85－1.93(1H, m), 5.42(2H, s), 6.45(1H, d, J=3.2Hz), 7.17－7.25(2H, m), 7.41－7.45(2H, m), 7.56－7.64(1H, m), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(1H, d, J=2.0Hz), 8.18(1H, d, J=2.4Hz), 10.13(1H, s).
MS(ESI, m/z):438(M+H)+, 436(M－H)－.
[실시예 644]
[화학식 891]
Figure pct00890
실시예 633과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－(1H－인돌－5－일아미노)니코틴산염 및 3－플루오로브롬화벤질로부터 메틸5－클로로－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염을 얻었다.
[실시예 645]
[화학식 892]
Figure pct00891
실시예 631과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－클로로－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:5.44(2H, s), 6.47(1H, d, J=3.2Hz), 6.98－7.04(2H, m), 7.05－7.11(1H, m), 7.16－7.20(1H, m), 7.32－7.42(2H, m), 7.52(1H, d, J=2.7Hz), 7.89－7.92(1H, m), 8.16(1H, dd, J=3.9, 1.0Hz), 8.35(1H, d, J=2.7Hz), 10.20(1H, s), 13.86(1H, brs).
MS(ESI, m/z):397(M+H)+, 395(M－H)－.
[실시예 646]
[화학식 893]
Figure pct00892
1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－아민 89mg, 메틸2,5－디클로로니코틴산염 80mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 17mg, 4,5＇－비스(디페닐포스피노)－9,9＇－디메틸크산텐 23mg, 탄산세슘 253mg 및 초산부틸3mL의 혼합물을 질소 분위기하에, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산：초산에틸의 경사 용리=100：0－30：70)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 메탄올을 더하여 고형물을 잔류시켜, 황색 고체인 메틸5－클로로－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염 80mg을 얻었다.
[실시예 647]
[화학식 894]
Figure pct00893
실시예 631과 같은 방법으로, 메틸5－클로로－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산염으로부터 5－클로로－2－((1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산을 얻었다.
1H－NMR(DMSO－d6)δ:3.84(3H, s), 7.20－7.25(1H, m), 7.33(1H, dd, J=8.9, 1.8Hz), 7.41－7.48(3H, m), 7.62－7.67(2H, m), 7.67(1H, s), 8.15－8.18(2H, m), 8.34(1H, d, J=2.7Hz), 10.23(1H, s).
MS(ESI, m/z):379(M+H)+, 377(M－H)－.
다음으로, 본 발명의 대표적 화합물의 유용성을 이하의 시험예로 설명한다.
[시험예 1]
(세포증식 억제시험)
정상 인간 신생아 포피 표피 세포(NHEK－F)(쿠라보우, KK－4009) 2×103개를 Humedia－EG2(쿠라보우, KK－2150 S) 배양지 100μL로 현탁하고, 96 웰 플레이트에 파종하여, 하룻밤 배양하였다. 다음날 시험 화합물을 첨가하고, 추가로 3일간 배양하여, ATPlite(파킨에르마, 6016739)또는 CellTiterGlo(프로메가, G7573)를 이용해 세포수를 구하였다.
이하의 식으로 억제율을 산출하고, 50% 세포수를 억제하는 화합물의 농도(IC50 값)를 구하였다.
억제율(%)=100－(시험 화합물 존재하의 세포수/시험 화합물 부존재하의 세포수)×100
결과를 표 1, 표 2 및 표 3에 나타낸다.
표 중의 약호는, 이하의 의미를 가진다.
A:IC50 값 ≤ 10nmol/L
B:10nmol/L ＜ IC50 값 ≤ 100nmol/L
C:100nmol/L ＜ IC50 값 ≤ 1000nmol/L
Figure pct00894
Figure pct00895
Figure pct00896
본 발명의 화합물은, 뛰어난 세포증식 억제효과를 나타냈다.
[시험예 2]
(TNFα 산생 억제 시험)
대식세포 유래 세포주 Raw264.7 세포 7×104개를 10% 소태아 혈청 함유 RPMI1640 배지 100μL에 현탁하고, 96 웰 플레이트에 파종하여 하룻밤 배양하였다. 배양상청을 제거하고, 1% 소태아 혈청 함유 RPMI1640 배지에 희석한 시험 화합물(최종농도 1μmol/L)을 첨가하여, 1시간 후에 LPS(B4:0111)(Sigma－Aldrich, L2630)를 최종농도 1μg/mL가 되도록 첨가하였다. 자극 16시간 후에 상청을 회수하고, ELISA 키트(R&D systems, MTA00B)를 이용하여 배양 상청중의 TNFα 산생량을 구하였다.
이하의 식으로부터 억제율을 산출하였다.
억제율(%)=100－(시험 화합물 존재하의 TNFα 산생량/시험 화합물 부존재하의 TNFα 산생량)×100
실시예 2, 실시예 11, 실시예 14, 실시예 17, 실시예 21, 실시예 27, 실시예 29, 실시예 32, 실시예 35, 실시예 37, 실시예 39, 실시예 59, 실시예 61, 실시예 63, 실시예 65, 실시예 67, 실시예 69, 실시예 71, 실시예 73, 실시예 75, 실시예 78, 실시예 80, 실시예 82, 실시예 84, 실시예 90, 실시예 94, 실시예 96, 실시예 98, 실시예 102, 실시예 104, 실시예 106－1, 실시예 106－2, 실시예 107, 실시예 108, 실시예 110, 실시예 112, 실시예 194, 실시예 196, 실시예 198, 실시예 202, 실시예 255, 실시예 265, 실시예 267, 실시예 269, 실시예 275, 실시예 277, 실시예 281, 실시예 283, 실시예 287, 실시예 298, 실시예 300, 실시예 331, 실시예 333, 실시예 335, 실시예 337, 실시예 339, 실시예 354, 실시예 357, 실시예 361, 실시예 363, 실시예 373 및 실시예 375의 화합물은, 1μmol/L에서 TNFα 산생(産生)을 50% 이상 억제하였다.
본 발명의 화합물은, 뛰어난 TNFα 산생 억제 효과를 나타냈다.
[시험예 3]
(마우스 TPA 유발 귓바퀴 부종 모델)
7주령의 자성 Balb/c 마우스(일본 찰스·리버)를 사용하였다. 5% DMSO/acetone에 용해한 20ng/mL TPA(와코 순약공업, 162－23591) 용액을 day 0, day 2, day 4, day 7, day 9에 마우스 귓바퀴 외측에 20μL 도포하여, 귓바퀴 부종·표피 비후를 유발하였다. 시험 화합물은 5% DMSO/acetone 용액에 용해(농도：1%w/v)하고, day 0으로부터 day 9까지 1일 1회 귓바퀴 외측에 20μL 도포하였다. 또한, 대조군에는 5% DMSO/acetone 용액을 마찬가지로 도포하였다. 또한, TPA 도포를 하는 날(day 0, day 2, day 4, day 7, day 9)은, TPA 용해액과 시험 화합물 용해액을 혼합하여 도포를 실시하였다. 귓바퀴 두께는 마이크로미터(미쯔토요, MDC－25mJT)를 이용하여 day 0－4, day 7－10에 날짜의 흐름에 따라서 측정하였다. 귀두께의 변화 및 억제율은 이하의 식으로 구하였다.
귀두께 변화=(day 10 귀두께 측정치)－(day 0 TPA 도포 전의 귀두께 측정치)
억제율(%)=100－(시험 화합물군의 귀두께 변화/대조군의 귀두께 변화)×100
day 10에 있어서, 실시예 29, 실시예 32, 실시예 35, 실시예 37, 실시예 39, 실시예 71, 실시예 75, 실시예 90, 실시예 94, 실시예 126, 실시예 128, 실시예 130, 실시예 133, 실시예 138, 실시예 142, 실시예 149, 실시예 153, 실시예 189, 실시예 206, 실시예 208, 실시예 222, 실시예 224, 실시예 233, 실시예 237, 실시예 239, 실시예 241, 실시예 275, 실시예 411, 실시예 439, 실시예 448, 실시예 450, 실시예 453, 실시예 455, 실시예 456, 실시예 457, 실시예 458, 실시예 460, 실시예 464, 실시예 466, 실시예 468, 실시예 470, 실시예 482, 실시예 484, 실시예 485, 실시예 497, 실시예 523, 실시예 543, 실시예 557, 실시예 565, 실시예 585, 실시예 588, 실시예 595, 실시예 596, 실시예 597, 실시예 598, 실시예 619, 실시예 621, 실시예 632, 실시예 633, 실시예 635, 실시예 637, 실시예 638, 실시예 639, 실시예 641 및 실시예 642의 화합물의 억제율은 20%이상이었다.
　본 발명의 화합물은, 귀두께를 억제하는 효과를 가지기 때문에, 건선의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다는 점이 나타났다.
본 발명의 신규 아민 유도체 또는 그 염은, 뛰어난 케라티노사이트의 증식 억제 효과 및 뛰어난 TNFα 산생 억제 효과를 가지는 점에서, 케라티노사이트의 과잉 증식 또는 TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 등의 처치에 유용하다.

Claims (19)

  1. 일반식(1)로 나타내는 화합물 또는 그 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00897

    (식 중, G1, G2 및 G3은 동일하거나 또는 다르고, CH 또는 질소 원자이며；
    R1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알콕시기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴티오기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬아미노기, 치환되어도 좋은 디(C1 －6 알킬)아미노기 또는 치환되어도 좋은 복소환기이고；
    R2는 －COOR5(식 중, R5는 수소 원자 또는 카르복실 보호기이다.) 또는 －C(O)N(R6)SO2R7(식 중, R6은 수소 원자 또는 이미노 보호기이고；R7은 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기이다.)이며；
    R3은 수소 원자 또는 이미노 보호기이고；
    R4는 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기, 치환되어도 좋은 3환식 축합 탄화수소환기, 치환되어도 좋은 2환식 복소환기 또는 치환되어도 좋은 3환식 복소환기이다.
    단,
    (1) R4가 치환되어도 좋은 2환식 축합 탄화수소환기인 경우, G3은 질소 원자이고；
    (2) G1이 CH이며, G2가 CH이고, G3이 CH이며, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되이 있는 페닐옥시기이고, R2가 －COOH이며, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(2－1)~(2－4)
    [화학식 2]
    Figure pct00898

    (식 중,
    X1aa, X1ba, X1ca, X1da 및 X1e는, 동일하거나 또는 다르고, CR9a(식 중, R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X2는, CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
    X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X4는 CH2, CH2－CH2, C=O, 산소 원자 또는 유황 원자이며；
    X5는 CH2 또는 C=O이고；
    X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
    R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이다.)
    로 나타내는 기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 염소 원자, 브롬 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3－8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 염소 원자, 브롬 원자, C1 －6 알킬기, C3 －8 시클로알킬기, 아릴기, 메틸설포닐기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기, C1 －6 알킬티오기 또는 복소환기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 －COOH인 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 치환되어도 좋은 2환식 복소환기인 화합물 또는 그 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 염소 원자 또는 C3 －8 시클로알킬기인 화합물 또는 그 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 일반식(3－1)~(3－3)
    [화학식 3]
    Figure pct00899

    (식 중,
    X1a, X1b, X1c 및 X1d는 동일하거나 또는 다르고, CR9(식 중, R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
    X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X4a는 CH2, CH2－CH2 또는 C=O이며；
    X5는 CH2 또는 C=O이고；
    X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
    R8은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이다.
    단, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이고, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이며, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(3－1 a)~(3－3 a)
    [화학식 4]
    Figure pct00900

    (식 중,
    X1aa, X1ba, X1ca 및 X1da는 동일하거나 또는 다르고, CR9a(식 중, R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이며；
    X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X3은 CR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.) 또는 질소 원자이며；
    X5는 CH2 또는 C=O이고；
    X6은 CH2, CH2－CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
    R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
    X4a는 상기와 같다.)로 나타내는 기이다.)로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 일반식(4－1) 또는 (4－2)
    [화학식 5]
    Figure pct00901

    (식 중,
    X2는 CR10(식 중, R10은 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.) 또는 질소 원자이고；
    X6a는 CH2, C=O, NR12(식 중, R12는 수소 원자, 이미노 보호기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기이다.), 산소 원자 또는 유황 원자이며；
    R8은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
    R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
    R11는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.
    단, G1이 CH이고, G2가 CH이며, G3이 CH이고, R1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, C1 －4 알킬기, 트리플루오로메틸기, 디부틸아미노기, 메톡시기 또는 치환되어 있는 페닐옥시기이며, R2가 －COOH이고, R3이 수소 원자인 경우, R4는 일반식(4－1a) 또는 (4－2a)
    [화학식 6]
    Figure pct00902

    (식 중,
    R8a는 치환되어도 좋은 C3 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 복소환기 또는 치환되어도 좋은 복소환 C1 －6 알킬기이고；
    R9a는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
    R11, X2, X4a 및 X6a는 상기와 같다.)로 나타내는 기이다.)로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
    R4가 일반식(5－1)
    [화학식 7]
    Figure pct00903

    (식 중,
    R8b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기이고；
    R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C2 －6 알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C4 －8 시클로알케닐기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이며；
    R10은 수소 원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 치환되어 있어도 좋은 카르바모일기, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기이고；
    R11은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아실기이다.)
    로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
    R4가 일반식(5－1a)
    [화학식 8]
    Figure pct00904

    (식 중,
    R8b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르C1 －6 알킬기이다.)
    로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
    R4가 일반식(5－1b)
    [화학식 9]
    Figure pct00905

    (식 중,
    R8c는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기이고；
    R9b는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 C3 －8 시클로알킬 C1 －6 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기이다.)
    로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1 및 G2가 CH이고；G3이 질소 원자이며；
    R4가 일반식(5－1c)
    [화학식 10]
    Figure pct00906

    (식 중,
    R8c는 치환되어도 좋은 C1 －6 알킬기이고；
    R11a는 치환되어도 좋은 아릴기이다.)
    로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  14. 제1항에 있어서,
    화합물이, 5－시클로프로필－2－((1－(3－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(2－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－메틸－3－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－메틸－7－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((7－(2－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－에틸－2－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－(1－이소펜틸－1H－인돌－5－일아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 2－((7－(4－시아노페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－메톡시페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－페닐－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로펜틸메틸)－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(3－(트리플루오로메틸)벤질)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－(시클로헥실메틸)－1H－인다졸－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((1－(4－플루오로페닐)－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필 안식향산, 3－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－6－시클로프로필피라진－2－카르본산, 5－시클로프로필－2－((3－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(4－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－이소부틸－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－플루오로페닐)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(3－메톡시프로필)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－(2－시클로프로필에틸)－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 5－시클로프로필－2－((7－이소프로필－1－메틸－1H－인돌－5－일)아미노)니코틴산, 2－((1－벤질－1H－인돌－5－일)아미노)－5－시클로프로필－N－(메틸설포닐)니코틴아미드, 2－((3－벤질－2－옥소－2,3－디히드로벤조[d]티아졸－6－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산 및 2－((1－(시클로부틸메틸)－1H－인돌－4－일)아미노)－5－시클로프로필니코틴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약용 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 케라티노사이트 증식 억제제.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 케라티노사이트의 과잉 증식이 관여하는 질환의 처치제.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 TNFα 산생 저해제.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 TNFα의 과잉 산생이 관여하는 질환의 처치제.

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