KR20150105302A - 헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체 - Google Patents

헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체 Download PDF

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Abstract

이 발명은 일반적으로 헤지 호그 신호 경로를 억제하는 환식 술폰아미드 함유 유도체의 창작과 용도 및 이상 증식 질병과 맥관 형성 매개 질병을 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체{CYCLIC SULFONAMIDE CONTAINING DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HEDGEHOG SIGNALING PATHWAY}
이 특허출원은 2012년 11월 05일자 출원된 미국 가특허출원번호 61/722,490과 2013년 03월 15일자 출원된 61/852,112의 이점을 청구한 것이고 이들의 전체가 참고적으로 여기에 혼입되어 있다.
이 발명은 일반적으로 여러 가지 질병, 질환과 병 증상을 치료하기 위한 환상 술폰아미드 함유 유도체의 용도와, 특히 헤지 호그 신호 경로를 억제하기 위한 환상 술폰아미드 함유 유도체와 이상증식 질병과 맥관 형성 매개 질병의 치료를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
헤지호그(Hh) 유전자는 먼저 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)의 배아 치사 돌연변이체의 조사에서 확인되었으며, 이는 Hh 돌연변이가 유충의 변경된 세그먼트 패터닝을 초래함이 발견되었다(Nusslein-Volhard, C ; Wieschaus, E. Nature 1980, 287, 795-801), 이후, 상기 유전자는 사람을 포함한 여러 다른 무척추 동물과 척추 동물에서 확인되었다. 음파 헤지호그(Shh), 디저트 헤지호그(Dhh)와 인디안 헤지호그(1hh)로 불리는 Hh 유전자의 세 포유류 대상물은 쥐 게놈과 cDNA 라이브러리의 조합된 선별에 의하여 확인되었다(Echelard, Y.; Epstein, D. J.; et al., Cell 1993, 75, 1417-1430). Hh는 분할 부위에서 콜레스테롤 부분의 첨가와 조합된 C-말단 영역의 자가촉매 분할과, N-말단 팔미토일화를 포함한 다수의 처리 이벤트를 받아 활성 리간드를 발생시킨다(Lee, J. J.; Ekker, S. C ; et al., Science 1994, 266, 1528-1537; Porter, J. A.; Young, K. E.; et al., Science 1996, 274, 255-259; Pepinsky, R. B.; Zeng, C. et al., J. Biol.Chem. 1998, 273, 14037-14045).
분비된 Hh 단백질의 수용체는 12-막횡단막 단백질 Ptch(Patched)이다. Ptch(Ptch 1과 Ptch 2)의 두 척추동물 동족체 중에서, Ptch 1의 역할은 더 잘 이해되고 있다. Hh 리간드 없이 Ptch는 하류 반응기 Smo(Smoothened)의 활성을 억제한다. Hh의 결합은 Ptch를 비활성화하여 Smo의 활성화를 초래한다(Stone, D. M.; Hynes, M.; et al., Nature 1996, 384, 129-134). 이들 단백질은 지금까지 Hh의 하류에 직접 작용함이 식별된 Gli의 기능(초파리에서의 Ci)을 조절하고 이들 단백질이 표적 유전자의 전사를 조절하는 핵 내로 전좌한다. Gli는 Hh 경로 활성의 엄격한 조절이 적절한 세포 분화와 기관 형성에 요구됨을 나타내는 음성 피드백 루프에서 Ptc와 Hip1과 같은 Hh 경로 억제제의 전사에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
Hh 유전자는 조직 증식을 유도하는 능력을 갖는다. 이러한 기능은 배아 발생과 조직 유지에 중요하지만, 경로의 부적합한 활성화는 종양 발생을 가져올 수 있다(Hunter, T. Cell 997, 88, 333-346). 모든 암 치사의 약 25%에서 종양은 이상 Hh 경로 활성화를 수반하는 것으로 평가된다. 종양 발생 또는 종양 성장은 예를 들어 Smo의 돌연변이를 활성화하는 Ptch의 손실, Smo의 돌연변이 활성화(Xie, J.; Murone, M.; et al., Nature 1998, 391, 90-92), SuFu, Gli1 또는 Gli2 유전자 증폭의 증폭 또는 염색체 전좌, 또는 Gli2 단백질의 안정화의 손실(Bhatia, N.; Thiyagarajan, S.; J. Biol . Chem . 2006, 281, 19320-19326)에 의하여 Hh 리간드의 비정상 상향 조절 또는 하류 성분의 기능 또는 발현의 하향 조절로부터 초래될 수 있다.
HH-GLi 신호의 임계적 역할은 다수의 인체 암(Teglund S and Toftgard R. Biochimica et Biophysica acta 2010, 1805, 181-208 참조), 즉, 가족 기저-세포 암종 내지 산발성 기저-세포 암종, 수모세포종, 전립선, 폐, 췌장, 유방과 결장암 및 교세포종, 백혈병, 림프종과 흑색종에 관련된다. HH-GLi는 세포 생존과 증식을 촉진하여 암덩어리의 성장을 조절할 뿐만 아니라 이는 교세포종, 백혈병과 결장암에서 암 줄기세포 자기재생에 요구된다. 예를 들면, 생체외 인체 암종에서와 쥐 이종이식에서 RNA 간섭(RNAi)을 통한 상피 세포에서 HH-GLI 활성 억제는 종양 소실, 전이 성장 억제와 종양 재발을 유도한다.
예를 들면, Hh는 췌장암 종양 발생의 초기 및 후기 매개체로서 나타난다. Shh는 정상 성인 췌장에서는 검출되지 않지만 70% 췌장 선암종에서 비정상적으로 발현된다(Thayer, S. P.; di Magliano, M . P.; et al., Nature 2003, 425, 851-856). Shh 신호의 관여는 다단계의 췌장 암종 발생에서 나타나고, 췌장암에서 가장 빈번히 돌연변이하는 유전자 중의 하나인 K-Ras를 포함한 다수의 발암인자를 수반한다(Morton, J. P.; Mongeau, M. E.; et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 2007, 104, 5103-5108; Ji, Z.; Mei, F. C ; et al., J. Biol . Chem . 2007, 282, 14048-14055). 활성화된 Hh 신호는 일차 및 전이성 췌장 선암종으로부터 정착된 세포계에서 검출되었고, Smo 억제제 시클로파민은 배양물과 쥐의 췌장암 세포계의 부분집합에서 세포자연사를 유도했다(Sheng, T.; Li, C ; et al., Mol . Cancer 2004, 3, 29).
몇몇 암에서 Hh-Gli 신호의 이상 활성화는 항암 약제 발견을 위한 매력적인 타깃이 되었다. 여러 헤지호그 신호 경로의 소분자 억제제가 보고된 바 있다(Peukert S.; Miller-Moslin K. Annual Rep . Med . Chem . 2009, 44, 323-337; Heretsch P.; Tzagkaroulaki L ; Giannis A. Bioorg . Med . Chem . 2010, 18, 6613-6624). 이들 중, 몇몇 후보는 여러 단계의 임상 실험으로 진전을 보았다(Mas C ; Altaba, R. I. Biochem . Pharm . 2010, 80, 712-723). 이러한 계속되는 흥미진진한 노력에도 불구하고, 아직 배아 발육에서 Hh 경로의 임계적 역할뿐만 아니라 구급약 내성의 주어진 헤지호그 신호 경로의 강하고 안전한 억제제가 요구된다.
이 발명의 목적은 식(I)에 기술된 환상 술폰아미드 함유 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 제제, 신규한 화합물의 제조방법과 상기 화합물을 사용한 방법 및 조성물을 포함하여 항암제를 제공하기 위한 것이다.
도 1은 Gli-Bla 보고자 분석에서 양성 조절 억제제(GDC-0449, Sant-1)와 NTW-3729에 대한 투약 반응 곡선을 도시한 것이며,
도 2는 SMO-BODIPY-CYC 분석의 양성 조절(GDC-0449, Sant-1) 억제제와 NTW-3729에 대한 투약 반응곡선을 도시한 것이며,
도 3은 NTW-3729, 전파체(음성 조절)와 GDC-0449(양성조절)로 처리된 Ptch+/-p53-/- 쥐에 대한 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이며,
도 4는 Ptch+/-p53-/- 쥐에서 NTW-3729, 전파체(음성조절)과 GDC-0449(양성조절)로 처리된 Ptch+/-p53-/-에 대한 중량 변화 시간 과정을 도시한 것이며,
도 5는 NTW-3729, 전파체(음성조절)와 GDC-0449(양성조절) 처리 Ptch+/-p53-/- 쥐에 대한 7일간 상대적 종양 크기를 도시한 것이고,
도 6은 Ptch+/-p53-/- 쥐에서 NTW-3729, 전파체(음성조절)과 GDC-0449(양성조절)에 대한 7일째 상대적 종양 크기의 다른 도시를 한 것이고,
도 7은 NTW-3729, 전파체(음성 조절)과 GDC-0449(양성조절)로 처리된 쥐에서 gli mRNA 억제의 시간 과정을 도시한 것이고,
도 8은 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®와 조합하여(전파체는 음성조절) 처리된 췌장 암종 이종이식편(MIAPaCa-2 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이며,
도 9는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®와 조합하여(전파체는 음성조절) 처리된 췌장 암종 이종이식편((MIAPaCa-2 세포)에서 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이며,
도 10은 췌장 암종 이종이식편((MIAPaCa-2 세포), 전파체(음성조절과 GDC-0449(양성조절)에서 NTW-3729/Abraxane® 조합 치료로 나타난 21일째 종양 성장에 관한 상승 효과를 나타낸 것이고,
도 11은 NTW-3729 단독으로 또는 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane®)(전파체는 음성조절)과 조합하여 처리된 폐 암종 이종이식편(A594 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이며,
도 12는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®과 조합하여(전파체는 음성조절)처리된 췌장 암종 이종이식편(A594 세포)에서 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이며,
도 13은 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®과/또는 Gemcitabine과 조합하여 (전파체는 음성조절) 처리된 췌장 암종 이종이식편(Panc-1 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이며,
도 14는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®과/또는 Gemcitabine과 조합하여 (전파체는 음성조절) 처리된 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이며,
도 15는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®과/또는 Gemcitabine과 조합하여 (전파체는 음성조절) 처리된 췌장 암종 이종이식편(Pan-1 세포)에서 상대적 종양 크기를 도시한 것이다.
이 발명은 헤지호그 신호를 억제하는 다음 식(I)의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 아실, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는
수소이고;
고리 B는
i) 부재;
ii) 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴
에서 선택하고;
K는
iii) 부재:
iv) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
X1은
v) 부재:
vi) CHR5 또는 CR5R6;(여기서 R5 또는 R6 는 아실, 알킬, 시클로 알킬 또는 수소이다)
vii) O 또는 NR5;(여기서 X2, X3와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)에서 선택하며;
X2는
i) 부재;
ii) CHR5 또는 CR5R6;
iii) O 또는 NR5;(여기서 X1, X3와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)에서 선택하며;
X3는
i) CHR5 또는 CR5R6;
ii) O 또는 NR5;(여기서 X1, X2와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)에서 선택하며;
X4는
i) CHR5 또는 CR5R6;
ii) C=O; (여기서 X1, X2와 X3는 CHR5 또는 CR5R6이다)에서 선택하고;
m는 0-3이고;
n는 0-3이고;
o는 0-3이다.
일 특정 구현예에서, 이 발명은 다음 일반식 (Ia)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 - 4알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
P는 0-2이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Ib)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00003
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 아실아민, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
q는 0-3이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Ic)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00004
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
r는 0-4이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Id)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
s는 0-5이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Ie)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00006
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 - 3알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
t는 0-3이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(If)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00007
(If)
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
u는 0-3이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Ig)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00008
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 -6 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
R8은 C1 -3 알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
v는 0-2이다.
다른 일 특정 구현예로서, 이 발명은 다음 일반식(Ih)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00009
상기 식에서
고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, C1 - 4알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C3 - 6시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
R2는 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고;
고리 B는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
K는
i) 부재:
ii) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
D는 CR3 또는 N 이고;
R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고;
R8은 C1 -3 알킬 또는 수소이고;
m은 0-3이고;
n은 0-3이고;
o는 0-3이고;
w는 0-3이다.
다른 일 특정 구현예로서, A는 다음 기에서 바람직하게 선택한 고리이다:
Figure pct00010
다른 일 특정 구현예로서, B는 다음 기에서 바람직하게 선택한 고리이다:
Figure pct00011
다른 일 특정 구현예로서, 일반식(I)을 갖는 이 발명의 화합물에서 (R1)m-B-K-A[(R2)n]-L(여기서 K는 부재이고 L는 NH2이다)의 단편이 ArNH2(II)를 나타내고 다음 기(Ⅱa-Ⅱt)에서 바람직하게 선택된다:
Figure pct00012
다음 정의는 상기 설명을 통하여 사용된 여러 가지 용어에 관한 것이다.
화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 여기에 기술했다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서(다른 명시가 없는 한), 모든 광학 이성체와 이들의 혼합물이 포함되는 것으로 이해해야한다.
더불어, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 다른 명시가 없는 한 이 발명에 포함되는 화합물의 모든 이성체 형태로, Z와 E-형태로 일어날 수 있다. 화합물이 여러 가지 호변 이성형으로 존재할 때, 인용된 화합물은 어떠한 하나의 특정 호변 이성체로 한정되는 것은 아니나, 오히려 모든 호변 이성형을 포함하게 된다.
변수(예를들어. X, Ar)를 포함하는 일반식을 사용하여 일정한 화합물을 여기에 기술한다. 다른 명시가 없는 한, 이러한 식내의 각 변수는 어떠한 다른 변수로 독립적으로 정의되고, 식에서 한번 이상 발생하는 어떠한 변수는 각 발생 시에 독립적으로 정의된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 취소, 또는 옥소를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "알킬"은 다른 명시가 없는 한 1~12개의 탄소 원자를 함유하는 기를 유도하는 일가 알칸(탄소수소)을 뜻한다. 알킬기는 어떠한 유용한 결합점에서 치환될 수 있다. 또한 다른 알킬기로 치환되는 알킬기는 "분지된 알킬기"를 뜻한다. 알킬의 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다. 치환기의 예를들면 한정되는 것은 아니나 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 기가 있다: 알킬, 아릴, 할로(F,Cl, Br, I), 할로 알킬(CCI3 또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(-COOH), 알킬옥시 카르보닐(-C(0)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 아미노(-NH2), 카르바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-) 또는 티올(-SH), 이 발명의 몇가지 바람직한 구성에 있어 알킬기는 예를들어, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡실과 같은, 아미노, 헤테로시클로알킬로 치환되는 것이다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 '시클로알킬'은 3~9, 바람직하기로는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화와 부분 불포화 탄화수소를 뜻한다. 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이 있다. 또한 시클로알킬은 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 니트로, 시아노, 옥소(=0), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -C02H, -C(=0)H, C02-알킬, - C(=0)알킬, 케토, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, -NR'R", - C(=0)NR'R", -CO2NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C02R", - NR'C(=0)R", -S02NR'R"와 -NR'SO2R"의 기로부터 선택한 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 갖는 이러한 고리를 뜻하며, R'과 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로알킬에서 선택하며, R'와 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
용어 "알킨일"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 뜻하고, 이는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지며, 이중 최소한 하나는 삼중결합을 갖는다. 알킨일기는 C2-C8 알킨일, C2-C6 알킨일과 C2-C4 알킨일 기가 있고, 이는 각각 2~8, 2~6 또는 2~4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일기를 예시하면, 에텐일, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부텐일, 펜텐일과 헥센일이 있다. 또한 알킨일기는 어떠한 유용한 결합점에서 치환될 수 있다. 알킨일 기용 치환기의 예를들면. 아미노, 알킨아미노, 등과 같은 알킬기에 대하여 상기 열거한 것이 있다. 기호 "C" 다음 아래 쪽에 쓴 숫자는 특정기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 뜻한다.
단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "알콕시"는 산소 연결(-O-)을 통하여 결합되는 상술한 알킨 기를 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 1~8개의 탄소원자를 갖는다. 이러한 기의 예를들면. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시와 2-에틸헥실옥시가 있다.
용어 "알킬티오"는 황 가교를 경유하여 결합되는 상술한 알킬기를 뜻한다. 바람직한 알콕시와 알킬티오기는 알킬기가 헤테로원자 가교를 경유하여 결합되는 것이 있다. 바람직한 알킬티오기는 1~8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예를들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티올, n-부틸티올 등이 있다.
용어 "알카노일"은 식:-C(O)R의 기를 뜻하고, 여기서 R기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킨기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통하여 결합되는 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐기는 식=-C(O)OR로 표시되고, 여기서 R 기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킨기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "아릴"은 일환식 또는 이환식 방향족 고리, 예를들어, 페닐, 치환된 페닐 등 및 융합된 기, 예를들어. 나프틸, 페난트렌일 등이 있다. 따라서, 아릴기는 최소한 6개의 원자를 갖는 최소한 하나의 고리를 함유하며, 다섯개의 이하의 이러한 고리가 존재하고, 여기서 20개 이하의 원자를 함유하고 인접한 탄소 원자 또는 적당한 헤테로원자 사이에 교대(공명) 이중 결합을 갖는다. 아릴기는 한정 되는 것은 아니나, I, Br, F 또는 Cl과 같은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필과 같은 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알켄일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m(m=0,1,2) 또는 티올을 포함한 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "아미노"는 -NH2를 뜻하고, "아미노"는 아실, 알킬, 아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로 헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실과 같은, 같거나 다른 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 카르복실산, 여기에서 기술한 알킬 또는 아릴 치환기 중 어느 것으로 더 치환될 수 있다. 몇몇 구성에 있어, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 원자 이외의 어떠한 원자, 예를들어 N, O, 또는 S를 뜻한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "헤테로아릴"은 최소한 하나의 고리에 최소한 하나의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환 방향족 5 또는 6 멤버 일환식기, 9 또는 10 멤버 이환식기와 11~14 멤버 삼환식기를 뜻한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 하나 또는 둘의 산소 또는 황 원자 와/또는 하나 내지 네개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 이때 각 고리에서 헤테로원자의 전체 수는 4 또는 그 이하이고 각 고리는 최소한 하나의 탄소 원자를 갖는다.
이환식과 삼환식기를 모두 갖는 융합된 고리는 탄소만 포함할 수 없고, 포화, 부분적 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소와 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4기화 될 수 있다. 이환식 또는 삼환식인 헤테로아릴은 최소한 하나의 완전한 방향족 고리를 포함해야하나 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴은 어떠한 고리의 어떠한 유용한 질소 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 고리계는 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, -CO2, 알킬, -C(=O)알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시, 페닐티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로아릴, -NR'R", -(=0)NR'R", -C02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C02R",-NR'C(=O)R",-S02NRR"와 -NR'S02R"로 이루어지는 기에서 선택한 영, 하나, 둘 또는 세개의 치환기를 포함할 수 있고, 상기에서 R'와 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬과 시클로알킬에서 선택되거나, 또는 R'와 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
바람직한 일환식 헤테로아릴기에는 피롤일, 피라졸일, 피라졸린일, 이미다졸일, 디아졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 푸란일, 티에닐, 옥사디아졸일, 피리딜, 피라진일, 피라미딘일, 피리다진일, 트리아진일 등이 있다.
바람직한 이환식 헤테로아릴기에는 인돌일, 벤조티아졸일, 벤조디옥소일, 벤조옥사크솔일, 벤조티에닐, 퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조푸란일, 크로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 신놀린일, 퀴녹사린일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 디하이드로이소인돌일, 테트라하이드로퀴놀린일 등이 있다.
바람직한 삼환식 헤테로아릴기에는 카르바졸일, 벤조돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 크산텐일 등이 있다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클로알킬"는 고리에서 탄소 원자의 하나가 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로 원자로 대치되는 시클로알킬기(비 방향족)를 뜻한다. "헤테로시클"은 최소한 하나가 헤테로 환식 고리(즉, 하나 또는 그 이상의 고리 원자가 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소임)인 1~3인 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 갖는다. 헤테로 환식 고리가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시(바람직하기로는 저급알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하기로는 알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미노(바람직하기로는 저급 알킬 아미노), 알콕시알킬(바람직하기로는 저급 알콕시; 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 하나 또는 그 이상의 치환 가능한 고리 위치에서 치환될 수 있는 것을 뜻하는 것으로 헤테로 환식 고리는 임의로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기로 임의로 치환된다. 헤테로 환식기는 일반적으로 어떠한 고리 또는 치환기 원자를 통하여 결합하고, 이때 안정한 화합물을 가져오고, N-결합 헤테로 환식기는 성분 질소 원자를 통하여 결합 된다.
대표적으로, 헤테로 환식 고리는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하고; 어떠한 구성에 있어 각 헤테로 고리는 고리당 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 일반적으로 각 헤테로 환식 고리는 3~8의 고리 멤버를 함유하며 (7 고리 멤버를 갖는 고리는 어떠한 구성에서 기술한다). 대표적으로, 융합된 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로시클은 탄소 원자로 구성되고, 질소, 산소 와/또는 황에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 9~14의 고리 멤버를 함유한다.
"헤테로시클"의 예를들면 피페라진, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피롤리딘, 이미다졸리딘과 티아졸리드가 있다.
여기서 용어 "카르바모일"은 R이 H, 히드록실, 알킬, 카르보시클, 헤테로시클, 카르보시클-치환 알킬 또는 알콕시, 또는 헤테로시클-치환 알킬 또는 알콕시인 식 C(O)N(R)2로 표시되는 치환기를 함유하는 아미노카르보닐을 뜻하고 알킬, 알콕시, 카르보시클과 헤테로시클은 여기서 정의한 바와 같다. 카르바모일기에는 알킬아미노카르보닐(예를들어, 에틸아미노카르보닐, Et-NH-CO-), 아릴아미노카르보닐(예를들어, 페닐아미노카르보닐), 알알킬아미노카르보닐(예를들어, 벤조일아미노카르보닐), 헤테로시클아미노카르보닐(예를들어, 피페리진일아미노카르보닐)과, 특히 헤테로아릴아미노카르보닐(예를들어, 피리딜아미노카르보닐)이 있다.
여기서 용어 "술파모일"은 -SO2-N-R(R)2를 뜻하고 여기에서 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 카르보시클, 헤테로시클, 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 특별한 술파모일기에는 알킬술파모일 예를들어 메틸술파모일(-SO2-NHMe); 아릴술파모일, 예를들어 페닐술파모일; 알알킬술파모일, 예를들어 벤질술파모일이 있다.
여기서 용어 "술핀일"은 -SOR을 뜻하고 이식에서 R은 알킬, 카르보시클, 헤테로시클, 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 특별한 술핀일기에는 알킬순핀일(즉, -SO-알킬), 예를들어 메틸술핀일; 아릴술핀일(즉. -SO-아릴), 예를들어 페닐술핀일; 알알킬술핀일, 예를들어 벤질술핀일이 있다.
여기서 용어 "술폰아미드"는 -NR-SO2-R을 뜻하고 이식에서 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 카르보시클, 헤테로시클, 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 카르보시클 또는 헤테로시클이다. 특별한 술폰아미드에는 알킬술폰아미드(예를들어, -NH-SO2알킬), 메틸술폰아미드; 아릴술폰아미드(예를들어, -NH-SO2-아릴), 페닐술폰아미드; 알알킬술폰아미드, 예를들어 벤질술폰아미드가 있다.
여기서 용어 "술폰일"은 -SO2-R기를 뜻하고 이식에서 R은 알킬, 카르보시클, 헤테로시클, 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 특별한 술폰일기에는 알킬술폰일(예를들어, -SO2-알킬), 메틸술폰일; 아릴술폰일, 예를들어 페닐술폰일; 알알킬술폰일, 예를들어 벤질술폰일이 있다.
두문자 또는 기호사이에 없는 대시("-")는 치환기용 결합점을 나타내기 위하여 사용한다. 예를들면 -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합 된다.
여기에 사용된 용어 "치환기"란 관련 문자내의 원자에 공유 결합되는 분자 부분을 뜻한다. 예를들면, "고리 치환기"는 고리 멤버인 원자(바람직하기로는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합 되는 여기에 기술된 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 다른 기와 같은 부분일 수 있다.
여기서 용어 "임의로 치환된"은 아릴 또는 헤테로시클일 또는 기타 기가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시, 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 1~6개의 탄소를 갖는 것), 디알킬아미노(바람직하기로는 하나 내지 6개의 탄소를 갖는 것), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬아미도), 알콕시알킬(바람직하기로는 저급 알콕시와 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 하나 또는 그 이상의 치환 가능한 위치에서 치환되는 것을 뜻하고, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다.
또한 임의 치환은 X가 최대수의 가능한 치환기인 "O" 내지 X의 치환기로 치환된" 이란 어구로 표시된다. 어떠한 임의로 치환된 기는 0~2, 3 또는 4의 독립적으로 선택한 치환기로 치환되는 것이다.
"임의로 치환된"인 기는 비치환되거나 또는 하나 또는 그 이상의 유용한 위치에서 수소 이외의 기로 치환되는 것이다. 이와 같은 임의의 치환기는, 예를들어. 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C2-C6알킬, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C2-C6알킬 에테르, C3-C6알칸온, C2-C6알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6할로알킬, -COOH, -CONH2, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 카르보닐, SO2NH2 와/또는 모노- 또는 디(C1-C6알킬)술폰아미노 및 카르보 환식과 헤테로 환식기가 있다.
여기에 기술된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 과잉 독성 또는 발암성 없이, 바람직하기로는 조사, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 산성 또는 염기성염을 뜻한다. 이러한 염에는 카르복실산과 같은 산성 잔재의 유기산 염 또는 알카리염은 아민과 같은 염기성 잔재의 무기 및 유기산 염이 있다. 특수한 약학적 염에는 한정되어 있는 것은 아니나, 염산, 인산, 브롬산, 말산, 클리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술판일산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시 에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시 말레산, 요오드화수소산, 페닐초산, 초산, HOOC-(CH2)n-COON(여기서 n은 0-4)와 같은 알카노산 등과 같은 산의 염이 있다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 한정되어 있는 것은 아니나, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬과 암모늄이 있다. 이 분야의 통상의 전문가는 여기에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 인식할 수 있을 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염은 어떠한 통상의 화학 방법에 의하여 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 주로, 이와 같은 염은 물에서 또는 유기 용매에서, 아니면 이들 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적당한 염기 또는 산과 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 초산 에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체의 사용이 바람직하다.
식 1의 각 화합물은 필요한 것은 아니나 수화물, 용매화물 또는 비-공유 복합체로서 제조할 수 있다. 더불어, 여러 가지 결정 형태 및 다형체도 이 발명의 범위 내에 들어간다. 또한 여기서. 식 1의 화합물의 프로드러그도 제공한다.
이 발명의 특수한 화합물의 예를들면 다음에서 정의한 화합물들이 있다:
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다른 구성으로, 새로운 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이 발명의 화합물은 일반적으로 설정된 축합 공정을 통하여 중심 고리와 A고리 중간체를 결합시켜서 제조할 수 있다. 화합물(I)은 여러 가지 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 등을 함유한다. 모든 가능한 이성질체의 그들의 혼합물은 이 발명에 포함되며, 혼합 비율은 특별히 한정되어 있지 않다.
일반식 (Ii)의 화합물(여기서 R3는 H, Cl, F 또는 Me가 바람직하고 D는 H가 바람직하다)을 함유하는 환식 술폰아미드의 합성은 도표 1에 기술된 두 일반 방법으로 행하는 것이 바람직하다. 실온에서 DMF의 DIEA의 존재하에 HATU-매개 결합을 사용하여 산 Ⅲ과 아닐린 Ⅱ의 축합으로 원하는 생성물을 직접 얻을 수 있다. 또한 실온 또는 환류하에 THF에서 염화 티오닐을 사용하여 산Ⅲ을 염화 아실 IV로 전환 시킬 수 있다. 또한 실온하에 무수 피리딘에서 아닐린 Ⅱ로 IV를 처리하여 원하는 Ii를 얻을 수 있다.
[도표 1]
Figure pct00056
헤테로 환식 아닐린 Ⅱa-Ⅱq를 제조하는 일반 방법은 도표 2에 기술했다. Suzuki-Miyaura(수주키-미야우라) 교차-결합 반응 조건((Chapoulaud, V. G. 등, Tetrahedron, 2000, 56, 5499-5507; Mongin, F., Rebstock, A., 등., J. Org. Chem., 2004, 69, 6766-6771 )으로 초산 팔라듐 트리페닐포스핀, 디클로로비스(트라페닐포스핀)팔라듐(O), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 적당한 팔라듐 촉매의 존재하에 브롬화물 2와 여러 가지 헤테로아릴 붕산 1 또는 관련 피나콜 붕산염의 결합(PG는 아세틸, Boc 또는 기타 보호기를 나타낸다)으로 화합물Ⅱ을 얻는다. 또한 반응에 할로겐화물 대신 트리플레이트(OTf)와 같은 유사 할로겐화물과 붕산 대신 붕소-에스테르를 사용한다. 여러 가지 염기제로 한정되어 있는 것은 아니나, , KOAC, K2C03, K3P04, KOH, NaOH, Ba(OH)2, KF, CsF, NaOAc, Na2C03, Cs2C03, NaHC03 등을 사용한다. 적당한 용매로는 한정되어 있는 것은 아니나, 디옥산, 아세토니트릴, THF, DMF, DMA, DMSO, 톨루엔, 물 등을 사용할 수 있으며, 이들은 환류하에 실온 범위 내에 온도에서 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 편리하다.
[도표 2]
Figure pct00057
또한, 일반식(5)의 나프티리디니 합성은 도표 3과 4에 기술된 프리들랜더 반응을 행하는 것이 바람직하다.
[도표 3]
Figure pct00058
2-아미노-아릴-알데히드 또는 아미노-헤테로시클알데히드 3(여기서 W1, W2, W3, W4, R1은 CH, CR1 또는 N 이다)의 아릴 케톤 4와 축합으로 퀴놀린, 나프티우리디니 또는 피리도-피리미디니 유도체 5를 형성한다(Peter G. D., Kan K. E., Roger N. F., 등, J. Org. Chem., 2003, 68, 467-477).
이 반응을 실온 내지 150℃에서 출발하는 온도에서 트리플루오로초산, 톨루엔술폰산, 요오드, 초산과, ZnCl2 또는 SnCl2와 같은 루이스산과 용매로 촉진시키거나 또는 용매 없이 150℃-200℃로 열분해 하여 촉진시킬 수 있다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올과 같은 알코올, 바람직하기로는 에탄올의 용매에서, LiOH, NaOH와 KOH와 같은 알카리 알코올에 의한 다른 반응 조건으로 촉진시킬 수 있다.
화합물 5는 환원 시약의 존재하에 도표 4에 표시된 바와 같은 중간체 6으로 전환시킨다. 질소기의 환원은 한정되는 것은 아니나, 촉매가 수소분해, 상-전이 가수소분해, 또는 철(O)분, 염화 주석(ll)이나 염화 티타늄(ll)으로의 환원을 포함한 유기 합성 분야의 전문가에 잘 알려져 있는 여러 가지 조건하에서 행할 수 있다.
여기에서 바람직한 환원 시약은 SnCl2이다. 특별한 구성으로, 환원 반응은 약 60℃에서 행한다. 환원 방법 개요 참조: Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996.
[도표 4]
Figure pct00059
도표 5에 기술된 바와 같이, 아닐린 중간체 Ⅱr-Ⅱt는 통상적으로 이용할 수 있거나 쉽게 접근할 수 있는 각 카르복실산 7 또는 10과 아닐린 8 또는 9의 HATU-매개 축합 과/또는 아닐린 9의 존재하에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 매개 환원성 아민화를 사용하여 제조할 수 있다.
[도표 5]
식 Ⅲa의 산 중간체의 합성은 도표 6에 기술했다.
통상적으로 이용가능한 아닐린 12A((FG = C02Et)를 염화메틸렌에서 TEA의 존재 하에 3-클로로프로판-1-술폰일 염화물 13과 반응시켜서 술폰아미드-함유 중합체 14를 형성시키고, 이를 NaH와 DMF에서 촉매량의 15-c-5 또는 w-Bu4NI의 존재하에(WO2006/44497의 설명 참조) 또는 DMF에서 탄산 세슘의 존재하에(US2007/27126과 WO2006/19831 설명 참조) 분자내 환화하여 술폰아미드-함유 중간체 15를 얻는다. 알코올에서 화합물 15를 알카리 가수분해하여 화합물 Ⅲa를 얻는다
(WO2004/82687 설명 참조), 또한 화합물 12는 1,2-옥사티오란-2,2-디옥시드와 반응하여 알코올 중간체 16을 형성하고, 이를 옥시포스포릴 염화물로 처리하여 염화술폰일 17을 형성시킨다. 알카리 조건하에 화합물 17은 분자내 환화와 열가수분해하여 화합물 Ⅲa을 나타낸다. 상세한 공정은 특허 공보 WO2004/82687에서 볼 수 있다.
[도표 6]
Figure pct00061
도표 6에 기술된 방법은 다른 아닐린 12B((FG = N02), 12C(FG = OMe)와 12D(FG = SMe)에 적용한다. 최종 단계에서 트리브롬화 붕소를 사용하여 니트로기의 환원 또는 메틸기의 제거로 원하는 lllb-d을 얻는다.
Figure pct00062
또한, 환식 술폰아미드 고리에 의하여 부가되는 벤조산 에스테르를 제조하기 위한 다른 형의 일반 방법((Steinhuebel D. 등. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3305-3307)은 도표 7에 기술되어 있다. Buchwald-Hartwig의 아민화 조건을 사용하여 여러가지 방향족 보롬화물 19와 화합물 18의 초산 팔라듐-촉매 교차 결합은 일반적으로 좋은 수율의 원하는 Ⅲa을 얻을 수 있다. 이 방법은 식(Ⅲ)의 산을 제조하기 위한 일반적 방법이다.
[도표 7]
Figure pct00063
식Ⅲe의 술폰아미드-함유 벤조산을 제조하기 위한 일반적 방법은 도표 8에 기술되어 있다. 합성 방식은 공지된 방법(US3202657 설명 참조)으로 언급되어 있다. 따라서, 아닐린 12는 산-결합제의 존재하에 수성 매체에서 황산카르빌과 반응한다. 포름산에서 과량의 포름알데히드로 황산칼륨 중간체 20을 처리하여 1,4,3-옥사티아지난 4,4-디옥시드 중간체 21를 얻을 수 있다. 더우기, NaOH 수용액을 사용하여 비누화하면 원하는 산 생성물 Ⅲa를 얻는다.
[도표 8]
Figure pct00064
식 Ⅲf의 환식 술폰아미드 함유 벤조산을 제조하는 방법은 도표 9에 기술되어 있다.(a)EP1571154 A1; b) Borcard F. 등. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5353-5356). 벤질기 보호 아미노에탄올 22는 실온 하에 THF에서 디이소프로필에틸아민의 존재하에 클로로메탄술폰일 염화물과 반응하여 알코올 중간체 23을 형성한다. 또한 상승된 온도로 N,H'-디메틸포름아미드에서 탄산 세슘으로 알코올을 처리하면 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드 중간체 24를 얻을 수 있다. 가수소 분해 조건하에 벤질 보호기를 더 제거하여 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드 25를 얻는다. 탄산 세슘의 존재하에 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드로 플로오르화 페닐 중간체 26을 SNAr 전위하면 에스테르 중간체 27이 형성하고 이를 알카리 가수분해하고 그 결과 원하는 생성물 Ⅲf가 형성된다.
[도표 9]
Figure pct00065
식 Ⅲq 또는 Ⅲh의 환식 술폰아미드 함유 벤조산을 제조하는 방법은 도표 10에 기술되어 있고, 공고된 특허 공정(PCT/US2005/024881)에 언급되어 있다.
[도표 10]
Figure pct00066
식 Ⅲi과 Ⅲj의 환식 술폰아미드 함유 페닐 술폰일 염화물을 제조하는 일반 방법은 도표 11에 기술되어 있다. 문헌(Fortin S.; Wei L ; 등. J. Med. Chem. 201 1, 54, 4559-4580)에서 비슷한 프로토콜에 따라, 환식 술폰아미드 함유 중간체 33 또는 34를 사염화 탄소에서 0℃하에 클로로술폰산에 충전하여 원하는 아릴술폰일 염화물을 얻는다.
[도표 11]
Figure pct00067
이 발명은 하나 또는 그 이상의 활성 약제와 약학적으로 허용 가능한 담체의 제제인 물질의 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 이 발명은 식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 포유류 대상체 투여용 조성물을 제공한다.
이 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에는 약학적으로 허용 가능한 무기산과 유기산과 염기에서 유도된 것이 있다. 적당한 산염의 예를들면, 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스팔트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로 펜탄 프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염과 운데카노산염이 있다. 그 자체는 아니지만, 약학적으로 허용 가능한 옥살산과 같은 다른 산은 이 발명의 화합물과 그들의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 얻기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적당한 염기에 유도된 염에는 알카리 금속(예를들어, 나트륨과 칼륨), 알카리 토금속(예를들어, 마그네슘), 암모늄과 N+(C1 - 4알킬)4 염이 있다. 또한 이 발명은 여기에 기술된 화합물의 어떠한 염기성 질소-함유 기의 4기화 반응도 예상된다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이와 같은 4기화 반응에 의하여 얻을 수 있다.
이 발명의 조성물은 흡입분무, 전신, 직장, 비강, 구강, 질로 또는 이식된 병원소를 통하여 경구, 비경구적으로 투여될 수 있다. 여기에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 포막내, 간내, 병소내와 두개골내 주사 또는 주입법을 뜻한다. 바람직하기로는 조성물을 경구, 복강내 또는 정맥내에 투여하는 것이다.
이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물을 어떠한 경구적으로 허용 가능한 투약량으로 경구투여할 수 있고, 이는 한정되어 있는 것은 아니나. 캡슐, 정제, 트로치, 엘리시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 취잉검, 현탁액 또는 수용액이 있다.
경구 조성물은 다음과 같은 부가적 성분을 함유할 수 있다:
미세결정성 셀루로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합체; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 삭카린과 같은 감미제; 박하, 살리실산 메틸 또는 오렌지 기호품과 같은 기호제, 투약 단위 형태가 캡슐일때, 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투약 단위 형태는 예를들어, 코팅과 같은, 투약 단위의 물리적 형태을 수정하는 기타 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 셀락, 또는 기타 장 코팅제로 피복될 수 있다. 시럽은 유효 성분과 더불어, 감미제로서 수크로오스와 어떠한 방부제, 염료와 색소와 기호제를 함유할 수 있다. 이들 여러가지 조성물의 제조에 사용되는 물질은 약학적으로 또는 수의학적으로 사용량에서 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여를 위하여, 유효성분은 용액 또는 현탁액에 혼합될 수 있다. 또한 용액 또는 현탁액에는 다음 성분이 포함될 수 있다: 주사용 증류수, 염류 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용제와 같은 무균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이 아황산 나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라 초산과 같은 킬레이트제; 초산염, 시트르산 염 또는 인산염과 같은 완충제와 염화나트륨 또는 덱스트로오제와 같은 긴장 조정제, 비경구 제제은 암포울, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱제 주사액 병에 넣을 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 무균 용액, 분산액, 유액과 무균 분말이 있다. 최종제형은 제조 및 저장 조건 하에 안정성을 가져야 한다. 더우기. 최종 약학적 제형은 오염에 보호되어야 하므로 박테리아 또는 균류와 같은 미생물의 성장을 억제할 수 이 있어야 한다. 정맥내 또는 복강내에 일회 투약량을 투여할 수 있다. 또한 완만한 장-기간 주입 또는 연속 단-기간 매일 주입은 대표적으로 1~8일 지속적으로 활용될 수 있다. 또한 선택일 투약 또는 매일 일회 투약을 활용할 수 있다.
무균 주사액은 하나 또는 그 이상의 적당한 용제에 요구량의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있고 이에 이 분야의 전문가에게 알려지거나 또는 상기에서 열거한 다른 성분을 요구에 따라 가할 수 있다. 무균 주사액은 적당한 용제에서 요구량의 화합물을 요구된 여러 가지 다른 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이과 같은 멸균 공정은 다음과 같다. 대표적으로 분산제는 분산 매체와 상술한 요구된 다른 성분을 함유하는 무균 매개체에 화합물을 혼합하여 제조한다. 무균 분제의 경우, 바람직한 방법에는 어떠한 요구되는 성분을 첨가하는 진공 건조 또는 동결 건조가 있다.
적당한 약학적 담체에는 멸균수; 염류, 덱스트로오스; 물 또는 염류 중 덱스트로오스; 아주까리유 몰당 약 30 내지 약 35 몰의 산화 에틸렌을 조합한 아주까리 유와 산화 에틸렌의 축합 생성물; 액체 산; 저급 알칸올; 옥수수 오일과 같은 오일; 지방산 또는 포스파티드, 예를들어 렉시틴 등의 모노- 또는 디-글리세리드와 같은 유화제와의 땅콩유, 참깨유; 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁제, 예를들어, 나트륨 카르복시 메틸 셀루로오스의 존재하에 수성 매체; 알킨산 나트륨; 폴리(비닐피로리돈)등, 단독 또는 렉시틴과 같은 적당한 분산제와 함께; 스테아르산 폴리 옥시에틸렌; 등이 있다. 또한 담체는 침투 강화제와 함께 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 모든 경우에 기술한 바와 같이, 최종제형은 멸균되어야 하고 중공침과 같은 주사기를 통하여 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 적당한 점도는 용매 또는 부형제의 적당한 선택에 의하여 이루어질 수 있고 유지될 수 있다. 더우기 렉시틴과 같은 분자 또는 입자의 사용, 분산물에서 입자크기의 적당한 선택, 또는 계면 활성을 갖는 물질의 사용이 활용될 수 있다.
미국 특허 번호 5,91 6,596, 6,506,405와 6,537,579에는 알부민과 같은 생체 합성 중합체로부터 나노입자의 제조를 기술하고 있다: 따라서, 이 발명에 의하여 고전단력의 조건(예를들어. 음파 처리, 고압 균질화 등)하에서 제조된 수중유 에멀젼으로부터 용매 증발법에 의한 이 발명의 나노 입자 형성법을 제공한다.
또한, 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서의 고체이나 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 약제가 용융하여 방출하는 적당한 비-자극 부형제와 치료제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이와 같은 물질에는 코코아버터, 봉밀과 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 국소에, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함한 국소 처리법에 의하여 쉽게 접근할 수 있는 부분 또는 기관을 포함할 때 투여될 수 있다.
적당한 국소 제제는 이들 각 부분 또는 기관용으로 쉽게 제조된다.
하부 장관용 국소 처리법은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적당한 관장 제제에서 효과를 가질 수 있다. 또한 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 용도에 있어, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 유효성분을 함유하는 적당한 연고로 제조할 수 있다. 이 발명 화합물의 국소 투여용 담체에는 한정되는 것은 아니나. 광유, 와세린액, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리옥시 프로필렌 화합물, 유화 왁스와 물이 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 유효 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제조할 수 있다. 적당한 담체로는 한정되는 것은 아니나, 광유, 모노스테아르산 솔비탄, 폴리소르브산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올과 물이 있다.
안과용으로, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 벤질 알코늄 염화물과 같은 방부제를 갖거나 갖지 않는 미분화된 등장 현탁액 PH 조절 멸균 염류, 또는 바람직하기로는 등장 용액, PH 조절 멸균 염류로서 제조할 수 있다. 또한. 안과용으로, 약학적으로 허용가능한 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제조할 수 있다.
또한 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 비강 에어로솔 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 제약 분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조할 수 있고, 벤질 알코올 또는 기타 적당한 방부제, 생체 이용률을 강화하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 와/또는 기타 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 염류 용액으로 제조할 수 있다.
가장 바람직하기로는 이 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제조하는 것이다.
이 발명에 따라서, 이 발명의 화합물은 헤지호그 신호를 억제하고 한정되는 것은 아니나. 비강, 부비강, 비인두, 구강, 인두중앙부, 후두, 하인두, 침샘과 부신경절종을 포함한 암과 같은 이상 헤지호그 신호와 연관 되는 암, 세포 증식 또는 과다 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 이 발명의 화합물은 간과 당도계의 암(특히 간세포 상피성 암), 장암 특히 직장암, 난소암, 소세포와 비-소세포 폐암, 유방암, 육종(섬유 육종, 악성 섬유 조직구종, 태생성 횡문 암종, 평할근육종, 신경 섬유 육종, 골 육종, 활액막 육종, 지방 육종과 포상 연부 육종 포함), 중추신경계 종양(특히 뇌암)과 림프종(호지킨 림프종, 림프 혈장 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-관련 림프 조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계통 대세포 림프종, 버키트 림프종과 T-세포 역대성 대세포 림프종 포함)을 치료하는데 사용될 수 있다.
이 발명의 화합물과 방법은 단독 또는 다른 치료제(예를들어, 하술한 화학 요법제 또는 단백질 치료제)와 투여할 때, 한정되는 것은 아니나, 여러 가지 질병. 예를들어, 뇌졸중, 심혈관계 질병, 심근 경색, 울혈성-심부전, 심근증, 심근염, 국소 빈혈성 심장 질병, 관상 동맥 질병, 심장 쇼크, 맥관 쇼크, 폐 고혈압증, 폐부종(급성 심장성 폐 부종), 흉막 유출증, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 색소성 망막염과 당뇨병 망막증과 미숙아 망막증을 포함한 망막증, 염증성 질병, 재협착증, 천식, 급성 또는 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 낭창, 맥관 유출증, 장기 이식 동안 발생되는 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상과 같은 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상으로부터 보호, 이식 내성 유발증; 혈관 형성에 따른 국소 빈혈 또는 허혈 재관류 손상; 관절염(류머티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염); 다발성 경화증; 궤양성 대장염과 크론병을 포함한 염증성 장 질환; 홍반(전신 홍반성 적혈구 혈증); 대숙주성 이식편 질병; 접촉성 과민증, 지연형 과민증과 글루텐-과민성 장질환(소아지방 병증)을 포함한 T-세포 매개 과민증; 제1형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염(덩쿨 옻나무로 인한 병 포함); 하시모토 병; 쇼그렌 증후군; 그레이즈병과 같은 자가면역 갑상선 기능 항진증; 아디손 병(부신 자가 면역 질병); 자가 면역 다발선상 질병(자가 면역 다발선상 증후군으로 알려짐); 자가 면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가 면역 뇌하수체 기능 저하증; 길랑-바래 증후군; 기타 자가 면역 질병; src-가계 키네세스와 같은 키네세스가 활성화 되거나 과발현되는, 결장 암종과 흉선종과 같은 암, 또는 키나아제 활성이 종양 성장 또는 생존을 용이하게 하는 암; 사구체신 염, 혈청 병; 두드러기; 호흡기 알레르기(천식, 건초염, 알레르기성 비염)와 같은 알레르기 질병 또는 피부 알레르기; 균상식육종; 급성 염증 반응(급성 또는 성인 호흡기 장애 증후군과 국소 빈혈 허혈재관류 손상); 피부근염; 원형 탈모증; 만성 광선 피부염; 습진; 베체트병; 농포증; 농피증; 시자리 증후군; 아토피성 피부염; 전신 경화증; 반상경피증; 말초 하지 허혈증과 허혈 하지 질병; 골다공증, 골연화증, 부갑상선 기능 향진증, 페제트 병과 신성골 영양증과 같은 골 질병; 화학 요법 또는 IL-2와 같은 면역 조절체에 의하여 유도되는 혈관 누출 증후군; 척수와 뇌 손상 또는 창상; 녹내장; 반점 퇴화를 포함한 망막증; 유리체 망막증; 췌장염; 맥관염, 가와사키 병, 폐색성 혈전 혈관병, 베그너 육아종증과 베체트 병을 포함한 맥관질병; 경피증; 자간전증; 지중해 빈혈; 카포시 선종; 폰 히펠 린다우질병 등을 치료하는데 유용하다.
또한 이 발명은 상기 질병과 증상에 고통 받는 포유류의 치료 방법은 제공한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투약 형태의 조성물을 제조하는 이 발명 화합물의 양은 처리되는 숙주, 투여하는 특수 모형에 따라 변한다. 바람직하기로는 0.01-100mg/kg 체중/일 사이의 억제제의 투약을 이들 조성물을 받는 환자에게 투여할 수 있도록 조성물을 제조해야 한다.
하나의 특징으로, 이 발명 화합물은 화학 요법제, 항-염증제, 항히스타민, 면역조절제, 치료적 항체 또는 단백질 키나아제 억제제, 예를들어 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 이와 같은 치료가 필요한 대상체에 투여한다.
방법은 하나 또는 그 이상의 발명 화합물을 고통 받는 포유류에 투여하여 하는 것이다. 방법은 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 미세소관 억제제와 위상 이성질화 효소 억제제를 포함한 세포 장해제와 같은 이차 활성제의 투여를 포함한다. 이차 활성제는 동일한 조성물에서 또는 이차 조성물에서 공동-투여된다. 적당한 이차 활성제의 예를들면 한정되는 것은 아니나, 악시비신과 같은 세포 장해제; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크르퀴닌; 아도젤레신; 알데스레우킨; 알르레타민; 암보마이신; 아메탄트론 초산염; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제헤파; 아조토마이신; 바티마타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드디메실산염; 비제레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나 나트륨; 브로피리민; 부술판; 카크티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 칼베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염사염; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스팔라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다크티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱솔마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실산염; 디아퀴논; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드로록시펜; 드로록시펜 시트르산염; 드로모스타노론 프로피온산염; 두아조마이신; 에타트렉세이트; 에플로미틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피디니; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드오일 131; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 골드 Au198; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타 -a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 초산염; 레트로졸; 레우프로리드 초산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산 트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 초산염; 멜렌게스트롤 초산염; 멜파란; 메노가릴; 마캅토푸린; 메토트렉세이트; 메트트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토 길린; 미토말신; 미토 마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산 트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 파가스파르가스; 페릴오마이신; 판테무스틴; 펩로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산 트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리브프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 염화 스트로튬 Sr 89; 술로페누르; 탈리소마이신; 탁산; 탁소이드; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 헬록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 염산염; 토레미펜 시트르산염; 트레스토론 초산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토레린; 투불로졸 염산염; 우라실 무스타드; 우레 데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스티 황산염; 빈데스신; 빈데스신 황산염; 비네피디니 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈레우로신 황산염; 비노렐빈 타르타르산염; 비로시딘 황산염; 빈조리딘 황산염; 브로졸; 제니플라틴; 지노스타틴;과 조루비신 염산염이 있다.
이 발명에 따라서, 화합물과 조성물을 다른 치료제와 조합하여 아-세포 장해 수준으로 사용하여 심장 질환, 뇌졸중과 신경 변성 질병과 같은 비-종양성 질환 치료에 높은 선택적 활성을 성취할 수 있다(Whitesell 등, Curr. Cancer Drug Targets 2003, 3(5), 349-58).
이 발명 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 치료제의 예를들면 게피티니브, 에르로티니브와 세툭시마브와 같은 EGFR 억제제가 있다. Her2 억제제에는 카네르티니브, EKB-569와 GW-572016이 있다. 또한 Src 억제제는 다사티니브는 물론 카소덱스(비카루타미드), 타목시펜, MEK-1 키나아제 억제제, MARK 키나아제 억제제, PI3 억제제와 이마티니브와 같은 PDGF 억제제, 17-AAG와 17-DMAG와 같은 Hsp 90 억제제가 있다. 또한, 고체 종양으로 혈류를 차단시키므로서 이들의 영양을 탈취하여 암세포가 활동을 못하게 하는 항-맥관 형성제와 항혈관제가 있다. 암 종에 따른 안드로겐을 비-증식성으로 하는 거세를 활용할 수 있다. 또한 IGF1R 억제제에는 비-수용체와 수용체 티로신 키내세스의 억제제와, 인테그린의 억제제가 있다.
이 발명의 약학적 조성물과 방법은 시토킨과 같은 다른 단백질 치료제 면역 조절제와 항체를 더 조합할 수 있다. 여기에 사용된 용어, "시토킨"에는 케모킨, 인터류킨, 림포킨, 모노킨, 결장 자극 인자 및 수용체 관련 단백질과 이들의 기능성 단편이 있다. 여기에 사용된 용어 "기능성 단편"은 정의 된 기능성 분석을 통하여 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 뜻한다. 시토킨에는 폴리펩티드 11(EMAP-11)을 활성화하는 내피 단핵 세포, 과립 세포-대식 세포-CSF(GM-CSF), 과립 세포-CSF(G-CSF), 대식 세포-CSF(M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, 인터페론 등이 있고 이는 세포 또는 세포 메카니즘에서 특별한 생물학적, 형태학적, 또는 표현형 변성과 연관된다.
조합 치료용 기타 치료제에는 시클로스포린(예를들어, 시클로스포린A), CTLA4-lg, ICAM-3와 같은 항체, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40RHK gpn39(즉, CD154)에 특이한 항체와 같은 CD40과 gp39 사이의 상호 작용을 차단하는 치료제, CD40과 gp39(CD40lg와 CD8 gp39)로 구성된 융합 단백질, 데옥시스퍼구아린(DSG)과 같은, NF-카파 B 기능의 핵 전위 억제제와 같은 억제제, HM:GCoA 환원 효소 억제제(로바스타틴과 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤 생체 합성 억제제, 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항 염증 약제(NSAIDs)와 로페콕시브와 같은 시클로산소첨가 효소, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금 화합물 메토트렉세이트와 같은 항증식제, FK 506(타크로리무스, 프로그라프, 미코페놀레이트 모페티, 아자티오프린과 시클로포스파미드와 같은 세포 장해 약제, 테니다프, 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체와 같은 TNF-억제제와, 라파마이신(시로리무스 또는 라파문) 또는 이들의 유도체가 있다.
다른 치료제를 이 발명의 화합물과 조합하여 사용할 때, 이들은 Physician Desk Reference (PDR) 에 기술된 양으로 또는 아니면 본 분야의 통상의 전문가가 갖는 것에 의하여 측정된 바와 같이 실시예에 사용할 수 있다.
실시예
다음 실시예들은 이 발명을 더 예시하기 위하여 제공된 것이고 물론 이의 범위를 어떠한 한정하는 방법으로 이해되어서 않된다.
모든 실험은 오븐-건조 장치를 사용하고 공기-민감성 물질의 취급시 표준 방법을 사용하여, 언급된 것을 제외하고, 알곤의 분위기에서 무수 조건 (즉 건성 용매)하에서 행한다.
분석 엷은 층 크로마토그래피(TLC)는 자외선과/또는 아니스알데히드, 과망간산 칼륨 또는 포스포몰리브덴산 침지에 의하여 가시적으로 Merck Kiesel gel 60 F254 판에서 행한다.
NMR 스펙트라: 1H 핵자기 공명 스펙트라는 400MHZ로 기록하고 데이타는 다음과 같이 표시한다: 화학적 이동, 다중도(s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qn=오중선, dd=이중선의 이중선, m=다중선, bs=광 단일선), 결합 상수(J/HZ)와 통합, 결합 상수를 취하고 스펙트라에서 직접 계산하고 정정되지 않는다.
LC/질량 스펙트라: 전기분무(ES+) 이온화 사용: 양성자 첨가 모이온(M+H) 또는 모나트륨 이온(M+Na) 또는 최고 질량의 단편을 인용한다. 분석 기울기는 다른 언급이 없는 한 5분 이상 100% ACN 이하로 경사진 물에서 10% ACN으로 구성된다.
평행 합성용 일반 공정-산 염화물 결합 I.
화염-건조 100ml 둥근 바닥 플라스크에 가지 교반기를 장치하고 카르복실산을 충전한다(개개 엔트리 참조), 플라스크를 고무 결막으로 밀봉한 다음 바늘로 질소 가스를 채운다. 다음, 건성 THF(10ml)를 주사기로 가하고 생성된 혼합물을 균일한 평활을 이룰 때까지 음파처리하면 백색 현탁액이 형성된다. 다음 염화 티오닐(개개 엔트리 참조)을 주사기로 가하고 현탁액을 알곤 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반한다. 하룻밤 후 혼합물을 회전 증발을 통하여 농축 건조한다. 생성된 고체를 톨루엔(4ml)을 가하여 더 건조하고 회전 증발로 재농축 건조한다. 다음 고체를 건성 디클로로메탄(10ml)에 재 현탁시킨다.
분리하여 반응관(18x150)에 아닐린(개개 엔트리 참조)과 건성 피리딘(2.0ml)을 충전한다. 아닐린이 용해한 후 산 염화물(2.0ml)의 디클로로메탄 현탁액; 1.6 equiv의 산염화물을 주사기로 반응 혼합물에 가한다. 생성한 균질의 용액을 1시간 후 LC-MS에 의하여 분석하여 이의 전환 수준을 판단한다.
혼합물을 포화 풍탄산 나트륨액으로 2회 추출한 다음 유기층을 건조(황산 나트륨)한 다음 Genevac으로 농축한다. 생성물을 필요에 따라 결정화 와/또는 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 더 정제한다(개개 엔트리 참조).
평행 합성용 일반 공정-아미드 결합 II.
반응관(24-150)에 십자형 자기 교반기에서 카르복실산(0.25mmol)과 DMF에 용해한 HATU(2mL의 0.13 M 용액; 97mg의 HATU, 0.26mmol)를 충전한다. 혼합물을 약 5분 동안 교반한 다음, DIEA (105ul, 0.60mmol)와 DMF에 용해한 4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(1ml의 2M 용액; 50ml의 아닐린, 0.20mmol)을 가한다. 반응관을 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) 평행 합성 장치에 넣고, 이를 교반판 상부에 놓고 또한 질소 기류하에 놓는다. 다음 반응 혼합물을 실온에서 1~2일 동안 교반한다(개개 엔트리 참조).
반응 혼합물을 초산 에틸(약 3ml)로 희석한 다음 포화 중탄산 나트륨액(약 4ml)을 가하고, 생성한 혼합물을 5분 동안 교반하여 효율적으로 혼합한다. 두상의 혼합물을 두층으로 분리한 다음 유기층을 시험관(18x150)에 피펫한다.
유기 혼합물을 GeneVac로 농축한 다음, 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 직접 정제하면 개개의 생성물을 얻는다.
환식 술폰아미드와 아릴 할로겐화물 결합의 일반 공정 쉬렌크 플라스크에 환식 초산 팔라듐(10%mmol), 크산트포스(15%mmol)와 탄산 세슘(1.5equiv)을 충전한다. 톨루엔 다음 메틸 2-브로모벤조에이트(1equiv)를 가한다. 플라스크에 격막으로 씌운다. 플라스크를 배기하고 질소를 재충전하고, 이 공정을 전체 3회 반복한다. 플라스크를 3시간 동안 100℃ 오일 바스에 넣은 다음 실온으로 냉각하고 디클로로메탄(20ml)으로 희석한다. 슬러리를 솔카플록 패드로 여과하고 패드를 부가적 디클로로메탄(20ml)으로 세척한다. 휘발물을 제거하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(염화 메틸렌/초산 에틸)하여 백색 고체로서 생성물을 얻는다.
실시예 1
Figure pct00068
4-아미노 니코틴 알데히드(100mg, 0.41mmol)와 1-(-2-클로로-5-니트로 페닐)에탄온(168mg, 0.41mmol)을 에탄올(1ml)에 주입한 다음, 실온에서 NaOH(6mg, 0.01mmol)을 가한다. 용액을 70℃로 가열하고 이 온도에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(180mg, 수율 80%)을 백색 고체로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ 9.50 (s,1H), 8.71 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H). MS (ESI): 계산치 C14H8CIN3O2: 285, 실측치 286 (M+H)+.
실시예 2
Figure pct00069
에탄올(8ml)에 혼합한 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,6-나프티리딘(18mg,
0.06mmol), 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(70mg, 0.31mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1)하여 정제하면 원하는 생성물을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 3
Figure pct00070
3-아미노 니코틴 알데히드(50mg, 0.41mmol)와 1-(-2-클로로-5-니트로 페닐)에탄온(82mg, 0.41mmol)을 에탄올(1ml)에 주입한 다음, 실온에서 NaOH(0.3mg, 0.01mmol)을 가한다. 용액을 70℃로 가열하고 이 온도에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 원하는 생성물(38mg, 수율 33%)을 백색 고체로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.50 (s,1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.99-7.97(m, 1H). MS (ESI): C14H8CIN3O2 계산치: 285, 실측치 286 (M+H)+.
실시예 4
Figure pct00071
에탄올(5ml)에 혼합한 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,7-나프티리딘(35mg,
0.12mmol)의 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물을 냉각시킨 후 빙수에 부은 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 세척한다.
여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 원하는 생성물(38mg, 수율 33%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 5
Figure pct00072
EtOH(5mL)에 용해한 3-아미노-2-포르밀피리딘(100mg, 0.82mmol)과 2'-클로로-5'-니트로아세토페논(163 mg, 0.82mmol)의 용액을 실온하에 EtOH(1ml)에 현탁시킨 NaOH(6mg, 0.16mmol)에 교반하면서 가한 다음 10분 동안 실온에서 교반한다. 다량의 고체가 용액에서 침전한다. TLC(헥산/EtOAc, 1/1)하면 중간체가 생성되고, 다음 하룻밤 실온에서 교반을 계속한다. 혼합물을 농축하고, 잔재를 컬럼(헥산-EtOAc, 1:0 내지 1:1)에서 정제하여 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,5-나프티리딘(130mg, 50%)을 회백색 고체로 얻는다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.1 0-9.09 (m, 1H), 8.61 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.52 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 8.1 6 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.8 Hz, H), 7.87 (dd, J = 8.4,4.4 Hz, 1H). MS (ESI): 계산치 C14H8CIN3O2: 285, 실측치 286 (M+H)+.
실시예 6
Figure pct00073
EtOH(5mL)에 용해한 2-아미노-3-포르밀피리딘(100mg, 0.82mmol)과 2'-클로로-5'-니트로아세토페논(163mg, 0.82mmol)의 용액을 실온하에 EtOH(1ml)에 현탁시킨 NaOH(6mg, 0.16mmol)에 교반하면서 가한 다음 10분 동안 실온에서 교반한다. 다량의 고체가 용액에서 침전한다. TLC(헥산/EtOAc, 1/1)하면 중간체가 생성되고, 다음 하룻밤 실온에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, 조고체를 에탄올과 물로 세척하여 회백색 고체로 화합물 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,8-나프티리딘(120mg)을 얻는다. 모액을 농축하고 잔재를 컬럼(헥산-EtOAc, 1:0 내지 1:1)상에서 정제하여 회백색 고체로 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,8-나프티리딘(80mg)을 얻는다. 이들 두 분획을 조합하여 회백색으로 전체 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,8-나프티리딘(200mg, 수율 86%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.1 8 (dd, J = 4.0 and 2.0 Hz, H),8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.8, 0.4Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8 and 2.8 Hz, H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H). MS (ESI): C14H8CIN302 계산치: 285, 실측치 286 (M+H)+.
실시예 7
Figure pct00074
에탄올(10ml)에 혼합한 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,5-나프티리딘(130mg, 0.46mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(515mg, 2.28mmol)을 2시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 시킨 다음 빙수에 부은 후 포화 NaHC03 용액으로 중화시키고, pH~9로 조정하고 (필요하면 부가적으로 1N NaOH 용액을 첨가하여 PH를 조정한다) 100ml의 DCM을 가하고 두층이 투명하게 될 때까지 강하게 흔든 다음, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 3회 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)아닐린(100mg, 수율 80%)을 황색 고체로 얻는다. MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 8
Figure pct00075
에탄올(20ml)에 혼합한 2-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,8-나프티리딘(200mg, 0.70mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(790mg, 3.50mmol)을 2시간 동안 70℃에서 가열한다, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 빙수에 부은 후 포화 NaHC03 용액으로 중화시키고, pH~9로 조정하고 (필요하면 부가적으로 1N NaOH 용액을 첨가하여 PH를 조정한다) 100ml의 DCM을 가하고 두층이 투명하게 될 때까지 강하게 흔든 다음, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 3회 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 4-클로로-3-(1,8-나프티리딘-2-일)아닐린(163mg, 수율 92%)을 황색 고체로 얻는다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H),7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.90 (dd, J = 2.8, 0.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.46 (brs,2H). MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 9
Figure pct00076
에탄올(8ml)에 혼합한 2-(5-니트로페닐)-1,6-나프티리딘(23mg, 0.09mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(101mg, 0.45mmol)을 2시간 동안 70℃에서 가열한다, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 빙수에 부은 후 포화 NaHC03 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 원하는 생성물을 얻는다. 4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)아닐린. MS (ESI): 계산치 C14H11N3: 221, 실측치 222(M+H)+.
실시예 10
Figure pct00077
2-클로로퀴나졸린(150mg, 0.91mmol), 2-클로로-5-니트로페닐 붕산(239mg, 1.18mmol), Pd2dba3(21mg, 0.023mmol), PCy3(26mg, 0.093mmol)를 교반봉이 장치된 마이크로파 유리병에 주입한다. 유리병에 테프론 격막을 씌우고 5분 동안 알곤(침으로)으로 씻는다. 다음 2.0ml의 1,4-디옥산과 10ml의 1.27M K3P04(수성)을 주사기로 가하고 용액을 5분 동안 알곤으로 더 탈기한다; 유리병을 100℃에서 4분 동안 마이크로파 조사한 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔에 흡수시키고, 실리카 크로마토그래피(용리액:헥산에서 초산 에틸)하여 정제하면 회복된 2-클로로퀴나졸린(52mg, 35%)과 함께 백색 결정 고체로 생성물(38mg, 15%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.82 (s,1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 3.4, 4.6,8.1 Hz, 1H).
실시예 11
Figure pct00078
2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(44mg, 0.23mmol)를 마이크로파 용기(2~5ml)에서 무수 ZnCI2(톨루엔에서 0.5M, 0.15mL)과 eminPF6을 함유하는 톨루엔에 용해한 2-아미노벤즈알데히드 O-페닐 옥심(50mg, 0.23mmol)에 가하고,유리병을 밀봉하고 바이오테이지 조사 장치에서 160℃로 30분 동안 마이크로파 조사한 다음 NaHC03에 붓고 초산 에틸로 추출하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 용매를 제거하고, 컬럼 상에서 정제하여 조생성물로 백색 고체를 얻는다.
에탄올(5ml)에서 조중간체 2(2-클로로-5-니트로페닐)퀴나졸린(90mg, 0.31mmol)과 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(355mg, 1.57mmol)을 2시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 빙수에 부은 다음 포화 NaHC03 용액으로 중화한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하면 황색 고체로서 원하는 화합물(26.6mg)을 얻는다. . 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.70 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04(m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, H), 7.00 (d, J = 2.8 hz, 1H),6.68 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.41 (brs, 2H). MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 12
Figure pct00079
톨루엔(172ml)과 에탄올(22ml)의 혼합물에 현탁시킨 5-브로모-1,6-나프티리딘(4,62g, 22.10mmol)과 (2-클로로-5-니트로페닐)붕산(11.57g, 2.6eq)을 LiOH 수용액(2N, 33mL, 2.78g, 3eq.)에 주입한다. 혼합물을 5분 동안 진공하게 교반하고 알곤으로 세척한다. 알곤 분위기하에 비스트리페닐콜로라이드 팔라듐(ll) 염화물(1.27g, 5%mmol)을 반응 혼합물에 빠르게 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 진공 세척 주기로 주입하고 오일 바스(90℃에서 알곤하에 교반한다.
3.5시간 후 TLC 결과로 완전 전환한 5-브로모-1,6-나프티리딘을 얻는다. 오일 바스를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 초산 에틸(150ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기상을 충분한 양의 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 조생성물을 30ml의 냉각된 헥산과 1ml의 에틸 에테르에 주입한다. 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반한다. 상청액을 디켄트하고 원하는 생성물을 연황색 분말(5.12g, 81.1%)로 얻는다.
실시예 13
Figure pct00080
에탄올(10ml)에서 5-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,6-나프티리딘(81mg, 0.28mmol)과 염화 주석(ll) 이수화물(319mg, 1.42mmol)을 2시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 빙수에 부은 다음 포화 NaHC03 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로 원하는 생성물(76mg)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C14H10CIN3: 255, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 14
Figure pct00081
EtOH(5ml)에 용해한 5-아미노 피리미딘-4-카르브알데히드(100mg, 0.81mmol)를 교반하면서 실온에서 EtOH(1ml)에 현탁시킨 NaOH(6mg, 0.16mmol)에 가한 다음 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔재를 컬럼(헥산/EtOAc, 1:0-1:1)상에서 정제하여 황색 고체로 6-(2-클로로-5-니트로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘(200mg, 수율 85.8%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H7CIN4O2: 286, 실측치 287 (M+H)+.
실시예 15
Figure pct00082
에탄올(10ml)에 혼합한 6-(2-클로로-5-니트로페닐)-피리도[3,2d]피리미딘(180mg, 0.63mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(426mg, 1.89mmol)을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 시킨 다음 빙수에 부은 후 포화 NaHC03 용액으로 중화시키고, pH~9로 조정하고 (필요하면 부가적으로 1N NaOH 용액을 첨가하여 PH를 조정한다) 100ml의 DCM을 가하고 두층이 투명하게 될 때까지 강하게 흔든 다음, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 3회 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 4-클로로-3-(피리도[3,2d]피리미딘-6-일)아닐린(142mg, 87.9%)을 갈색 고체로 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H9CIN4: 256, 실측치 257 (M+H)+
실시예 16
Figure pct00083
(2-플루오로-5-니트로페닐)붕산(535mg, 2.89mmol), 2-클로로이소퀴놀린(395mg, 2.41mmol), LiOH(203mg, 4.83mmol)과 Pd(PPh3)4 (139mg, 0.12mmol)을 톨루엔(20ml)과 에탄올(2ml)의 혼합 용매에 주입한다. 전체 용매를 탈기한 다음 튜브로 밀봉한다. 4,5시간 동안 60℃에서 마이크로파로 가열한 다음 용매를 제거하고 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 정제하면 황색 고체로 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)이소퀴놀린(186mg, 수율27.5%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C15H9FN202: 268, 실측치 269 (M+H)+.
실시예 17
Figure pct00084
에탄올(10ml)에 혼합한 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)-이소퀴놀린(180mg, 0.67mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(455mg, 2.01mmol)을 하룻밤 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각 시킨 다음 빙수에 부은 후 포화 NaHC03 용액으로 중화시키고, pH~9로 조정하고 (필요하면 부가적으로 1N NaOH 용액을 첨가하여 PH를 조정한다) 100ml의 DCM을 가하고 두층이 투명하게 될 때까지 강하게 흔든 다음, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 DCM으로 3회 세척한다. 여과물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 4-플루오로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(129mg, 80.6%)을 갈색 고체로 얻는다. MS (ESI): 계산치 C15H11FN2: 238, 실측치 239 (M+H)+.
실시예 18
Figure pct00085
에탄올(18ml)에 혼합한 4,4-(3-니트로페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(100mg, 0.416mmol) 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(395mg, 2.08mmol)의 혼합물을 2기산 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물을 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHC03 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1)하여 정제하면 원하는 화합물(85mg, 98%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C12H10N4: 2 10, 실측치 211(M+H)+.
실시예 19
Figure pct00086
톨루엔(20.0ml)과 에탄올(1.5ml)에 혼합한 2-브로모퀴놀린(360mg, 1.73mmol), 2-클로로-5-니트로페닐붕산(418mg, 2.08mmol), Pd(PPh3)4(100mg, 0.087mmol)과 2MK2CO3 용액(1.73mg, 3.46mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1~10:5)하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물(100mg, 수율 20%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.1 1 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = .6, 6.8, 8.4 Hz, H), 7.71 (dd, J = 1.2, 6.8,8.4 Hz, 1H). MS (ESI): 계산치 C15H10CIN2O2: 285, 실측치 285 (M+H)+.
실시예 20
Figure pct00087
에탄올(31.0ml)에 혼합한 2-(2-클로로-5-니트로페닐)퀴놀린(440mg,
1.55mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 원하는 화합물(370mg, 수율 94%)을 황색 고체로 얻는다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H),8.03 (m, 2H), 7.80 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, H),7.64 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H). MS (ESI): 계산치 C15H12CIN2: 255, 실측치 255 (M+H)+.
실시예 21
Figure pct00088
DCM(66.0ml)에 용해한 2-클로로-5-니트로벤조일클로라이드(11.70g, 53.2mmol)를 0℃에서 트리에틸아민(7.4ml, 53.2mmol)을 함유하는 DCM(200ml)에 용해한2-아미노-1-페닐에탄올(7.30g, 53.2mmol)에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 반응물을 포화 NaHC03 용액으로 급냉하고 유기층을 분리한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 조잔재를 헥산/EtOAc로 재결정하여 백색고체로 원하는 화합물(15.29g, 수율 90%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz,H), 7.44-7.31 (m, 5H), 6.65 (br s, 1H), 5.01 (m, H), 3.97 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI): 계산치 C15H13CIN2O4Na 343, 실측치 343 (M+Na)+.
실시예 22
Figure pct00089
톨루엔/키실렌(265ml 1:1)에 혼합한 2-클로로-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-5-니트로벤즈아미드(3.40g, 10.66mmol)를 POCI3(11.86mL, 127.2mmol)과 P205(7.0g, 119.8mmol)와 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각 시킨 후 빙수에 부은 다음 10% NaOH 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 95:5~90:10)하여 정제한 다음 헥산/EtOAc로 재결정하면 황색 결정체로 화합물 XS343(850mg, 28%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.66 (d, J = 5.6 Hz, H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, H), 7.95 (m, H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.57 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C15H10CIN2O2: 285, 실측치 285 (M+H)+.
실시예 23
Figure pct00090
에탄올(36.8ml)에 혼합한 1-(2-클로로-5-니트로페닐)이소퀴놀린(785mg,
2.76mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물의 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로 원하는 화합물(650mg. 92%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.53 (m, H), 7.29 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, H), 6.76 (m, 2H), 3.76 (br s , 2H). MS (ESI): 계산치 C15H12CIN2: 255, 실측치 255 (M+H)+.
실시예 24
Figure pct00091
DMF(2 방울)을 함유하는 SOCl2(27.4mL)에 혼합한 4-히드록시퀴나졸린(1.20g, 8.21mmol)을 2시간 동안 환류시킨다. SOCl2를 감압하에 제거하고 잔재를 DCM에 용해시킨다. 용액을 포화 NaHCO3 용액과 염수로 각각 세척하고 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 백색 고체로 화합물(1.19g, 수율 88%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCI3): δ 9.06 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.75 (m, 1H). MS (ESI): 계산치 C8H6CIN2: 165, 실측치 165 (M+H)+.
실시예 25
Figure pct00092
톨루엔(30.0ml)과 에탄올(2.0ml)에 혼합한 4-클로로퀴나졸린(658mg, 4.0mmol), 3-니트로페닐붕산(935mg, 5.6mmol), Pd(PPh3)4(231mg, 0.2mmol)과 2M K2CO3 용액(4.0ml, 8.0mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1~1:1)하여 정제하면 연황색 고체로서 원하는 화합물(771mg, 수율 77%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.43 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.45 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.05 (ddd, J = 0.8, 1.2, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H). MS (ESI): 계산치 C14H10N3O2: 252, 실측치 252 (M+H)+.
실시예 26
Figure pct00093
에탄올(37.2ml)에 혼합한 4-(3-니트로페닐)퀴나졸린(700mg,
2.79mmol)과 염화 주석(Ⅱ) 이수화물의 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로서 원하는 화합물(600mg, 97%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.36 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.1 2 (m, 1H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H). MS (ESI): 계산치 C14H12N3: 222, 실측치 222 (M+H)+.
실시예 27
Figure pct00094
톨루엔(30.0ml)과 에탄올(2.0ml)에 혼합한 4-클로로퀴나졸린(497mg, 3.02mmol), 3-니트로페닐붕산(852mg, 4.23mmol), Pd(PPh3)4(175mg, 0.15mmol)와 2M K2CO3 용액(3.02ml, 6.04mmol)을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1~1:1)하여 정제하면 연황색 고체로서 원하는 화합물(125mg, 수율 14%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.1 7 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H). MS (ESI): 계산치 286, 실측치 286 (M+H)+.
실시예 28
Figure pct00095
톨루엔(30.0ml)과 에탄올(2.0ml)에 혼합한 4-클로로퀴나졸린(600mg, 3.65mmol), 2-메틸-5-니트로페닐붕산(925mg, 5.11mmol), Pd(PPh3)4(211mg, 0.18mmol)와 2M K2CO3 용액(3.65ml, 7.30mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물(840mg, 수율 87%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.36 (ddd, J = 0.4, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.1 5 (m, 1H), 8.08 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.65 (dq, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI): 계산치 C15H12N302: 266, 실측치 266 (M+H)+.
실시예 29
Figure pct00096
에탄올(38.7ml)에 혼합한 4-(2-메틸-5-니트로페닐)퀴나졸린(770mg, 2.90mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(2.625g, 11.60mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1)하여 정제하면 황색 고체로 원하는 화합물(513mg, 수율 75%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.02 (ddd, J = 2.4, 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.85 (s, 3H). MS (ESI): 계산치 C15H14N3: 236, 실측치 236 (M+H)+.
실시예 30
Figure pct00097
에탄올(27.6ml)에 혼합한 4-(2-클로로-5-니트로페닐)퀴나졸린(395mg, 1.38mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(70mg, 0.31mmol)의 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로서 화합물(345mg, 98%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = .2, 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (m, H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, H), 6.77 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H). MS (ESI): 계산치 C14H11CIN3: 256, 실측치 256 (M+H)+.
실시예 31
Figure pct00098
톨루엔(50.0ml)과 에탄올(3.0ml)에 혼합한 1-클로로이소퀴나졸린(1.0g, 6.11mmol), 3-니트로페닐붕산(1.229g, 7.33mmol), Pd(PPh3)4(353mg, 0.31mmol)과 2M K2CO3 용액(6.11ml, 12.22mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 10:1~1:1)하여 정제하면 백색 고체로서 화합물(830mg, 수율 54%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.1 7 (ddd, J - 0.8, 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.1 1 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 0.8, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H). MS (ESI): 계산치 C15H11N2O2: 251, 실측치 251 (M+H)+.
실시예 32
Figure pct00099
에탄올(62.6ml)에 혼합한 1-(3-니트로페닐)이소퀴놀린(790mg, 3.16mmol)과 염화 주석(Ⅱ), 이수화물(3.18g, 14.22mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하고, 반응 혼합물에 빙수를 부어 냉각 시킨 다음 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다.
여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로 화합물(690mg, 수율 99%).
실시예 33
Figure pct00100
톨루엔(50.0ml), 에탄올(3.0ml)에 혼합한 1-클로로이소퀴놀린(750mg, 4.5gmmol), 2-메틸-5-니트로페닐붕산(995mg, 5.50mmol), pd(PPh3)4(265mg, 0.23mmol)와 2M K2CO3 용액(4.45ml, 9.16mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10:1~1:1)하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물(1.15g, 수율 95%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.1 2 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.1 0 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 0.8, 6.0 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = .2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H). MS (ESI): 계산치 C16H13N2O2: 265, 실측치 265 (M+H)+.
실시예 34
Figure pct00101
에탄올(86.2ml)에 혼합한 1-(2-메틸-5-니트로페닐)이소퀴놀린(1.14g, 4.31mmol)과 염화 주석(Ⅱ)이수화물(4.38g, 19.40mmol)을 2시간 동안 70℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 빙수에 부은 다음 포화 NaHCO3로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로서 화합물(910mg, 90%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 2.4, 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.77 (s, 3H). MS (ESI): 계산식 C16H15N2: 235, 실측치 235 (M+H)+.
실시예 35
Figure pct00102
톨루엔(4.0ml)과 에탄올(0.5ml)에 혼합한 3-클로로 이소퀴놀린(100mg, 0.64gmmol), 2,3-디플루오로-5-니트로페닐붕산(162mg, 0.77mmol)과 Pd(PPh3)4(36mg, 0.03mmol)을 15분 동안 실온에서 교반하고 알곤으로 탈기한 다음 2 N LiOH 용액(0.7ml)을 가하고 반응물을 2시간 동안 60℃로 마이크로파 한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 가한다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축한다. 생성된 조생성물을 헥산에서 헥산/EtOAc, 0~15%의 초산 에틸을 사요d하여 텔레딘-이스코 플래시 장치로 정제하여 연황색 고체로 원하는 생성물(15mg, 9%)을 얻는다.
실시예 36
Figure pct00103
에탄올(4.0ml)에 혼합한 3,4-디플루오로-5-(이소퀴놀린)-1-일)아닐린(38)(30mg, 1.56mmol)과 염화 주석(Ⅱ)이수화물(112mg, 7.02mmol)을 1.5시간 동안 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 빙수에 부은 다음 포화 NaHC03 용액으로 중화시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여과물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 황색 고체로 원하는 생성물 (30mg, 99%)을 얻는다.
실시예 37
Figure pct00104
1.4 M 인산칼륨액(2.0ml)을 톨루엔(10ml)에 용해한 칼륨(2-클로로-5-니트로페닐)트리플루오로붕산(240mg, 0.91mmol), 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(100mg, 0.65mmol), 1.4 M 인산칼륨액(2.0ml)과. Pd(PPh3)4(150mg, 0.13mmol)에 가한다. 혼합물을 알곤으로 탈기하고 다음 약15시간 동안 110℃로 가열한다. 혼합물을 농축한 다음 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 백색 결정 고체로서 화합물 4-(2-클로로-5-니트로페닐)푸로[3,2-c]피리딘(30mg, 17%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H7CIN2O3: 274, 실측치 275 (M+H)+.
실시예 38
Figure pct00105
에탄올(25ml)에 용해한 (클로로-5-니트로페닐)푸로[3,2-c]피리딘(20mg, 0.07mmol)과 염화 주석(Ⅱ)이수화물(82mg. 0.36mmol)을 약15시간 동안 질소 분위기하에 75℃에서 가열한다. 다음 포화 중탄산 나트륨액(2ml)을 가하고 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 황색 잔재로서 화합물 4-클로로-3-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)아닐린(9.2mg, 51%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H9CIN2O: 244, 실측치 245 (M+H)+.
실시예 39
Figure pct00106
2.0 M 수산화 리튬(1.0ml)을 톨루엔(12ml)에 용해한 (2-클로로-5-니트로 페닐)붕산(297mg, 1.47mmol), 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘(125mg, 0.74mmol)과 Pd(PPh3)4 (85mg, 0.07mmol)에 가한다. 혼합물을 알곤으로 탈기한 다음 약15시간 동안 90℃로 가열한다. 다음 혼합물을 농축하고 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 백색 고체로서 화합물 4-(2-클로로-5-니트로페닐) 티에노[3,2-c]피리딘(14mg, 7%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H7CIN2O2S: 290, 실측치 291 (M+H)+.
실시예 40
Figure pct00107
4-클로로티에노[3,2-c]피리딘(173mf,1.02mmol), (3-니트로페닐)붕산(255mg, 1.53mmol), Pd(PPh3)4(177mg, 0.15mmol), 포화 K3P04 액(2.0mL)과 톨루엔(약 10ml)을 환류 콘덴서가 장치된 둥근-바닥 플라스크에서 함께 교반한다. 약 20분안 반응 혼합물에서 알곤 가스로 거품을 일게 하고, 반응물을 95℃로 예열된 오일 바스에 주입한다. 알곤으로 탈기를 20분 더 계속한다. 반응 혼합물을 하룻밤 95℃에서 교반하고, 다음날, 조 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡수시키고 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 솜털형 백색 고체로 생성물(119mg, 42%)을 얻는다. LC-MS (ESI): 계산치 C13H8N202S: 256.0; 실측치: 257.0 (M+H)+.
실시예 41
Figure pct00108
4-(3-니트로페닐)티에노[3,2-c]피리딘(110mg, 0.429mmol)과 SnCl2 2H2O (480mg, 2.13mmol)을 에탄올(약 20ml)에서 교반하고, 질소 분위기하에, 하룻밤 환류하면서 가온한다. 다음날, 혼합물을 포화 NaHCO3 액으로 염기성화하고(pH 페이퍼로 시험). 농축시킨 다음 실리카 겔에 흡수시킨 후 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 투명 황색 오일로 생성물(94mg, 97%)을 얻는다. LC-MS (ESI): 계산치 C13H10N2S: 226.1 ; 실측치: 227.0 (M+H)+.
실시예 42
Figure pct00109
9:1 톨루엔/에탄올에 혼합한 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (434mg, 2.65mmol), (2-메틸-5-니트로페닐)붕산(556mg, 3.07mmol)과, Pd(PPh3)4(296mg, 0.256mmol)에 2 M K2C03 액(2.0mL)을 가한다. 혼합물을 알곤으로 탈기한 다음 약 15시간 동안 90℃로 가열한다. 다음날, 반응 혼합물을 농축하고 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 솜털형 백색 고체로서 생성물 4-(2-메틸-5-니트로페닐)티에노[3,2-c]피리딘(480mg, 69%)을 얻는다. MS (ESI): 계산치 C14H10N2O2S: 270, 실측치 271 (M+H)+.
실시예 43
Figure pct00110
에탄올(50ml)에 용해한 4-(2-메틸-5-니트로페닐)티에노[3,2-c]피리딘(480mg, 1.78mmol)과 염화 주석(Ⅱ)이수화물(1.8mg, 8.0mmol)을 3시간 동안 질소 분위기 하에 70℃로 가열한 다음 포화 중탄산 나트륨액(약 20ml)을 혼합물에 가한 다음 농축하고 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 갈색 고체로 화합물 4-메틸-3-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일]아닐린을 얻고 이를 다음 합성 단계에 직접 사용한다. MS (ESI): 계산치 C14H12N2S: 240, 실측치 241 (M+H)+.
실시예 44
Figure pct00111
에탄올(약 10ml)에 용해한 4-(2-클로로-5-니트로페닐)티에노[3,2-c]피리딘(12mg, 0.04mmol)과 염화 주석(Ⅱ)이수화물(47mg, 0.21mmol)을 약 15시간 동안 질소 분위기 하에 70℃에서 가열한 다음 혼합물을 농축하고 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 화합물 4-클로로-3-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)아닐린(13mg, >100%)을 갈색 오일로 얻는다. MS (ESI): 계산치 C13H9CIN2S: 260, 실측치 261 (M+H)+.
실시예 45
Figure pct00112
THF(50mL)에 혼합한 2-클로로-5-니트로아닐린(2.5g, 15mmol), 염화 벤조일(1.85ml, 15.9mmol)과 트리에틸아민(2.02ml, 29.0mmol)을 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc을 가하고 혼합물을 NaHC03 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 생성된 잔재를 헥산/EtOAc로 결정화하여 정제하면 백색, 섬유성 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(3.14g, 78%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.36 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66- 7.56 (m, 3H); MS (ESI): 계산치 C13H9CIN203: 276; 실측치: 277 (M+H)+.
실시예 46
Figure pct00113
에탄올(100ml)에 혼합한 N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(1.15g, 4.16mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(3.29g, 14.60mmol)을 3시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM을 가하고, 혼합물을 NaHC03 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 고체로 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)벤즈아미드(0.82g, 80%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.71 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1h), 6.48-6.45 (m, 1H); MS (ESI): 계산치 C13H11CIN2O: 246; 실측치: 247 (M+H)+.
실시예 47
Figure pct00114
DMF(10.0ml)에 혼합한 2-클로로-5-니트로아닐린(2.55g, 14.8mmol), 니코틴산(2.00g, 16.2mmol), HATU(6.19g , 16.3mmol)과 DIEA(10.3mL, 59.2mmol)을 24시간 동안 실온에서 교반 한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 수용액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 회백색 결정 고체로 원하는 생성물 N-(2-클로로-5-니트로페닐)니코틴아미드 결정체(1.61g, 39%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.66 (br s, 1H), 9.1 7-9.16 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.14-8.1 1 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H); MS (ESI): 계산치 C12H8CIN303: 277; 실측치: 278 (M+H)+.
실시예 48
Figure pct00115
THF(100ml)에 혼합물 2-클로로-5-니트로아닐린(2.50g , 14.5mmol), 4-클로로벤조일 염화물(2.04ml, 15.9mmol)과 TEA(5.05ml, 36.3mmol)를 24시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 수용액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 EtOAc/헥산으로 추출한다. 결정체를 감압하에 여과하여 수집하고 소량의 EtOAc로 세척한다. 상청액을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 결정 고체로 원하는 화합물 4-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(668mg, 15%)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.47 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14-8.1 1 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C13H8CI2N2O3: 310; 실측치: 311 (M+H)+.
실시예 49
Figure pct00116
피리딘(10ml)에 혼합한 2-클로로-5-니트로아닐린(2.50g , 14.5mmol)과 2-클로로벤조일 염화물(3.05mL, 17.4mmol)을 17시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 수용액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 EtOAc/헥산으로 추출한다. 결정체를 감압하에 여과하여 수집하고 소량의 EtOAc로 세척하여 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(3.31g, 수율 73%)을 부가적으로 얻는다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.61 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13-8.1 1 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.47 (m, 4H); MS (ESI): 계산치 C13H8CI2N2O3: 310; 실측치 : 311 (M+H)+.
실시예 50
Figure pct00117
DMF(50ml)에 혼합한 티아졸-2-카르복실산(978mg, 7.57mmol), 2-클로로-5-니트로아닐린(1.19g, 6.89mmol), HATU(4.45g, 11.7mmol)와 DIEA(4.80mL, 27.6mmol)를 20시간 동안 실온에서 교반 한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 액으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 EtOAc/헥산으로 결정한다. 결정체를 감압하여 여과하여 수집하고 수량의 EtOAc로 세척한다. 상청액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 결정 고체로 원하는 화합물 N-(2-클로로-5-니트로페닐)티아졸-2-카르복스아미드(912mg, 47%)를 얻는다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 10.43 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.1 3-8.10 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); MS (ESI): 계산치 C10H6CIN3O3S: 283; 실측치: 284 (M+H)+.
실시예 51
Figure pct00118
에탄올(50ml)에 혼합한 2-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(2.08g, 6.69mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(5.28g, 23.4mmol)을 17시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 가하고, 혼합물을 NaHC03 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 EtOAc/헥산으로 결정한다. 결정체를 감압하에 여과하여 수집하고 소량의 EtOAc로 세척한다. 상층액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로 부가적으로 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-2-클로로벤즈아미드(1.64g, 수율87%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.85 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.47-6.44 (m, H), 5.35 (br s, 2H); MS (ESI): 계산치 C13H10CI2N2O: 280; 실측치: 281 (M+H)+.
실시예 52
Figure pct00119
에탄올(70ml)에 혼합한 N-(2-클로로-5-니트로페닐)니코틴아미드(1.68g, 6.05mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(4.78g, 21.2mmol)을 17시간 동안 60℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM을 가하고, 혼합물을 NaHC03 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)니코틴아미드(760mg, 51%)을 얻는다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 9.99 (s, 1H), 9.10 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.35 (br s , 2H); MS (ESI): 계산치 C12H10CIN3O: 247; 실측치: 248 (M+H)+.
실시예 53
Figure pct00120
에탄올(50ml)에 혼합한 N-(2-클로로-5-니트로페닐)-3-플루오로벤즈아미드(1.52g, 5.16mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(4.07g, 18.1mmol)을 19시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM을 가하고, 혼합물을 2M NaOH 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 감압하에 농축한다. 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로벤즈아미드(454mg, 33%)을 더 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.86 (s, 1H), 9.83-7.1 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 6.50-6.47 (m, 1H), 5.34 (br s , 2H); MS (ESI): 계산치 C13H10CIFN2O: 264; 실측치: 265 (M+H)+.
실시예 54
Figure pct00121
에탄올(50ml)에 혼합한 N-(2-클로로-5-니트로페닐)티아졸-2-카르복스아미드(871mg, 3.07mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(3.11g, 13.8mmol)을 2시간 동안 70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM을 가하고, 혼합물을 NaHC03 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 황색 고체로서 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)티아졸-2-카르복스아미드(590mg, 76%)을 더 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 8.1 7-8.1 1 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 5.44 (br s, 2H). MS (ESI): 계산치 C10H8CIN3OS: 253; 실측치: 254 (M+H)+.
실시예 55
Figure pct00122
에탄올(50ml)에 혼합한 N-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(650mg, 2.09mmol)와 염화 주석(Ⅱ) 이수화물(1.89g, 8.38mmol)을 17시간 동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM을 가하고, 혼합물을 2M NaOH 액과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고, 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 백색 고체로서 원하는 화합물 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-4-클로로벤즈아미드(0.49g, 83%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.83 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49- 6.46 (m, 1H), 5.33 (br s, 2H); MS (ESI): 계산치 C13H11CI2N2O (M+H)+: 281, 실측치: 281.
실시예 56
Figure pct00123
50ml의 무수 피리딘에 용해한 2-클로로-5-니트로아닐린(5.71g, 33.06mmol)에 실온에서 m-클로로벤조일 염화물(5.79g, 1.2equiv.)을 가한다. 첨가가 완료된 후 한 조각의 DMAP를 혼합물에 가한다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 포화 중탄산 나트륨액으로 급냉한다. 초산 에틸(150ml)과 에틸 에테르(30ml)를 가하고 혼합물을 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 분말로서 생성물(10.4g, 100%)을 얻는다. 두 1H-NMR과 TLC로 생성물은 그 이상의 반응에서 충분한 순도를 나타낸다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 10.50 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 9.0 HZ.1 H), 7.72-7.58 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C13H9CI2N203 (M+H)+: 311, 실측치: 311.
실시예 57
Figure pct00124
80ml의 무수 에탄올에 현탁시킨 3-클로로-N-(2-클로로-5-니트로페닐)벤즈아미드(5.18g, 16.66mmol)에 실온에서 염화 주석(Ⅱ) 수화물(18.8g , 5eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 78℃에서 교반하고, 이를 TLC하면 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축하여 대부분의 에탄올을 제거한다. 초산 에틸(100ml)과 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 생성된 현탁액을 여과하고 여과물을 농축, 건조하여 담회색 분말로 원하는 생성물을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 9.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H). ESI-MS: 계산치 C13H11CI2N20 (M+H)+: 281, 실측치: 281.
실시예 58
Figure pct00125
60ml의 무수 DMSO에 혼합한 1-클로로-3-요도벤젠(5.18g, 21.72mmol)과 5-아미노-2-클로로페놀(5.33g, 1.71equiv)과 2-피콜린산(535mg, 20mol%)에 인산 칼륨(9.2g, 2equiv)와 요드화 동(I)(414 mg, 10mol%)을 알곤 분위기하에 연속적으로 주입한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 89℃의 오일 바스에서 교반하고, 이를 TLC하면 출발 물질의 완전한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50ml)과 150ml의 초산 에틸을 주입한다. 층을 분리하여 유기층을 염수(80ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과하고 유리상을 진공 건조하여 농축한다. 잔재를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-4%)하여 정제하면 갈색 오일로 원하는 생성물을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4 . 1 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 2H). MS (ESI): 계산치 C12H10CI2NO (M+H)+: 254, 실측치: 254.
실시예 59
Figure pct00126
2-클로로-4-니트로페닐붕산(2.50g, 12.4mmol), 플루오로화 수소칼륨(2.42g, 31.0mmol), 메탄올(4.0ml)과 물(8.0ml)을 2시간 동안 실온에서 50-ml 플라스틱 병에서 함께 교반한다. 이 시간 지나서, 혼합물은 미끈한 백색 겔이 된다. 다음 20ml의 부가적 메탄올을 혼합물에서 교반하고, 혼합물을 2시간 더 교반없이 방치한다. 혼합물을 여과(여과지)한 다음 메탄올로 세척한다. 고체 잔재를 아세톤(약 20ml)에 용해시키고, 온화하게 가열하고 다시 여과(여과지)한다. 상청액을 동일한 체적의 디에틸 에테르로 희석하고, 하룻밤, 냉동고에 저장한다. 다음날 생성물을 백색 결정 고체(2.52g, 77%)로 수집한다.
실시예 60
Figure pct00127
피리딘(약 10ml)에 혼합한 tert-부틸 4-아미노벤조에이트(3.0g, 16mmol)과 3-클로로프로판-1-술폰일 염화물(5.3g , 30mmol)을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축한 다음 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 갈색 오일로 중간체 tert-부틸 4-(3-클로로프로필술폰아미도)벤조에이트를 얻고, 이를 건성 THF(150ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에 물(30ml)과 테트라 부틸 암모늄 요오드화물(290mg, 0.79mmol)에 용해한 수산화 나트륨의 1:1 w/w 용액을 가하고, 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 초산 에틸과 물(각각 약 100ml)사이에 분배한 다음 유기층을 농축하고 실리카 크로마토그래피(용리액: 헥산에서 초산 에틸)하여 정제하면 백색 고체로 생성물 tert-부틸 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조에이트(670mg, 14%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI): 계산치 C14H19NO4S (M+H)+: 298; 실측치: 298.
실시예 61
Figure pct00128
디클로로메탄 (10ml)에 혼합한 tert-부틸 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조에이트(670mg, 2.25mmol)에 트리플루오로초산(1.0ml)을 가하고, 혼합물을 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축한 다음, 생성된 고체를 에탄올과 초산 에틸로 결정하여 정제하면 황색 분말로 생성물 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(393mg, 72%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.75 (br s , 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (p, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI): 계산치 C10H11NO4S (M+H)+: 242; 실측치: 242.
실시예 62
Figure pct00129
디옥산(15ml)에 혼합한 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(1.06g, 4.56mmol), 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드(750mg, 5.47mmol), 초산 팔라듐(102mg, 0.45mmol), 크산트포스(396g, 0.68mmol)과 탄산 세슘(2.23g, 6.84mmol)을 알곤으로 탈기하고 2시간 동안 95℃에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 물과 염수로 각각 세척한다. 유기층을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 감압하에 농축하면 원하는 화합물이 침전한다. EtOAc를 가하고, 침전물을 감압하에 여과하여 수집하고 부가적 EtOAc로 세척한다. 상청액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 결정 고체로서 부가적으로 원하는 화합물 메틸 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조에이트(1.5g, 87%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ7.94-7.90 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.08-405 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.85 (m, 3H);MS (ESI): 계산치 C11H13FN05S(M+H)+: 290; 실측치: 290.
실시예 63
Figure pct00130
1:1 THF/MeOH(40ml)에 혼합한 메틸 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조에이트(992mg, 3.43mmol)를 2M NaOH 액(8.5ml, 17mmol)을 가한다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 다음, 2M NaOH 액(30ml)을 가하고 혼합물을 감압하에 농축하면 침전물이 형성된다. 침전물을 수집하고 DCM과 물로 세척하여 회백색 결정 고체로 원하는 화합물 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조산(750mg, 79%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.27 (br s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.07- 4.04 (m, 2H), 4.00-3.67 (m, 2H); MS (ESI): 약한 신호.
실시예 64
Figure pct00131
메틸 4-아미노 벤조에이트(7.95g, 52.6mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(6.75g, 49.6mmol)를 2.5시간 동안 100~110℃에서 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 원하는 생성물을 오렌지색 점성 고체로 얻는다. 정제하지 않고 조생성물을 실시예 65에 기술된 다음 단계에 직접 사용한다. LC-MS (ESI): 계산치 C12H18NO5S: 288 (M+H)+, 실측치: 288.
실시예 65
Figure pct00132
조4-((4-(메톡시 카르보닐)페닐)아미노)부탄-1-술폰산(5.0g, 17.42mmol)을 POCl3(20ml)에 적가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각하면서 혼합물을 주의하여 빙수에 디캔트한다. 생성된 용액을 냉각된 4N NaOH로 중화하고 pH를 약 8로 조정한다. 엷은 황색 침전물을 여과하고, 충분한 양의 냉수로 세척하고, 공기 건조하면 황색 고체로 원하는 메틸 4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조에이트(4.6g, 97.8%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.93-1 .91 (m, 2H). LC-MS (ESI): 계산치 C12H16NO4S: 270 (M+H)+, 실측치: 270.
실시예 66
Figure pct00133
메틸 4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조에이트(4.6g, 17.0mmol)를 20ml의 메탄올과 20ml의 1N NaOH의 혼합물에 현탁시킨다. 혼합물을 몇 시간 동안 50℃에서 교반하고 회전 증발기에서 농축 건조 한다. 혼합물의 pH가 ~5에 도달할 때까지 잔재에 1N HCl 수용액(25ml)을 주입한다. 현탁액을 20분 동안 빙수 바스에서 서서히 교반하고 진공하에 여과한다. 잔재를 냉수(10mlx2)로 빠르게 세척하고 진공에서 건조하여 연황색 고체로 원하는 생성물(3.75g, 86%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, de-DMSO): δ 7.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 CnH14NO4S (M+H)+: 256, 실측치: 256
실시예 67
Figure pct00134
메틸 4-아미노 벤조에이트(5.23g, 28.2mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(3.44g, 28.2mmol)를 4.5시간 동안 100~110℃에서 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 원하는 생성물을 갈색 점성 고체로 얻는다. 정제하지 않고 조생성물을 실시예 68에 기술된 다음 단계에 직접 사용한다. LC-MS (ESI): 계산치 CuHisNOsSCI: 308 (M+H)＼ 실측치: 308.
실시예 68
Figure pct00135
상기에서 얻은 조 3-((3-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)프로판-1-술폰산을 POCI3(6ml)에 충전하고 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 냉각하면서, 혼합물을 빙수에 주의하여 디켄트 한다. 생성된 용액을 냉각된 4N NaOH로 중화시키고 pH를 약 8로 조정한다. 초산 에틸(100ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기층을 분리하고 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척한다. 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0~44%)하여 정제하면 황색 포옴으로 원하는 생성물(916mg, 27.5%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 7.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS (ESI): 계산치 CnH13NCI04S (M+H)+: 290, 실측치: 290.
실시예 69
Figure pct00136
THF(6ml), MeOH(6ml)과 물(2ml)의 혼합물에 용해한 메틸2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조에이트(2.04g, 7.06mmol)에 수산화 리튬(1.48g, 5equiv)을 실온에서 충전한다. 혼합물을 8시간동안 교반하고 TLC하면 완전히 전환한 출발 물질을 얻는다. 1N HCl 수용액을 가하여 pH를 약 5로 조정한다. 초산 에틸(100ml)을 가하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 더 건조한다. 여과하면서, 용액을 농축하여 황색 고체로서 원하는 생성물(1.79g, 87.3%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = .0 Hz, 1H), 7.22-7.1 9 (m, 1H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C10H11NCI04S (M+H)+: 276, 실측치: 276.
실시예 70
Figure pct00137
메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트(4.2g, 22.63mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(2.76g, 22.63mmol)의 혼합물을 20시간 동안 100-110℃에서 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하여 원하는 생성물을 갈색 고체로 얻는다. 정제하지 않고, 조생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
상기에서 얻은 점성 오일을 실온에서 10ml의 POCl3에 조심하여 충전한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 빙수로 더 냉각시킨다. 1N NaOH를 가하여 현탁액의 pH를 약 8로 조정한다. 초산 에틸(120ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기상을 포화 NaHC03 액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 솜 패드로 여과하고 회전 증발기에서 농축 건조한다. 잔재를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0~50%)하여 정제하면 황색 고체로 원하는 생성물(4.08g, 97.1%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 8.03 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C11H13CIN04S (M+H)+: 290, 실측치: 290.
실시예 71
Figure pct00138
메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트(881mg, 4.75mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(646mg, 1equiv)의 혼합물을 10시간 동안 100-110℃에서 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하여 원하는 생성물을 갈색 고체로 얻는다. 정제하지 않고, 조생성물을 다음 단계에 직접 사용한다.
상기에서 얻은 점성 오일을 실온에서 5ml의 POCl3에 조심하여 충전한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 빙수로 더 냉각시킨다. 1N NaOH를 가하여 현탁액의 pH를 약 8로 조정한다. 초산 에틸(60ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기상을 포화 NaHC03 액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 솜 패드로 여과하고 회전 증발기에서 농축 건조한다. 잔재를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 50%)하여 정제하면 황색 고체로 원하는 생성물(411mg, 두 단계에서 28.5%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03-1 .97 (m, 4H). ESI-MS: 계산치 C12H15CIN04S (M+H)+: 304, 실측치: 304.
실시예 72
Figure pct00139
THF(9ml), MeOH(9ml)과 물(3ml)의 혼합물에 용해한 메틸3-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조에이트(4.06g, 14.01mmol)에 수산화 리튬(2.94g, 5equiv)을 실온에서 충전한다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고 TLC하면 완전히 전환한 출발 물질을 얻는다. 1N HCl 수용액을 가하여 pH를 약 5로 조정한다. 초산 에틸(100ml)을 가하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 더 건조한다. 여과하면서, 용액을 농축하여 황색 고체로서 원하는 생성물(3.24g, 83.8%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C10H11NCI04S (M+H)+: 276, 실측치: 276.
실시예 73
Figure pct00140

메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(5g, 40.94mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(4.76g,1equiv)를 2시간 동안 120℃에서 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각하고 원하는 생성물을 담갈색 고체로 얻는다. 정제하지 않고 조생성물을 다음 단계에 직접 사용한다. LC-MS (ESI): 계산치 C11H15FN05S: 292 (M+H)+, 실측치: 292.
실시예 74
Figure pct00141
메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트(4.20g, 22.63mmol)와 1,2-옥사티안 2,2-디옥시드(2.76g, 22.63mmol)의 혼합물을 20시간 동안 100-110℃에 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 갈색 고체로 원하는 생성물을 얻는다. 정제하지 않고, 조생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다. 상기에서 얻은 점성 오일에 실온에서 10ml POCI3를 조심하여 충전한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각하고 빙수로 더 급냉시킨다. 1N NaOH를 가하여 현탁액의 pH를 약 8로 조정한다. 초산 에틸(20ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기상을 포화 NaHC03 액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 솜 패드로 여과하고 회전 증발기에서 농축 건조한다. 잔재를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0~50%)하여 정제하면 황색 고체로 원하는 생성물(4.08g, 97.1%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 8.03 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 75
Figure pct00142
상기에서 얻은 조 3-((2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)프로판-1-술폰산을 POCl3(15mL)에 적가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각하면서, 혼합물을 빙수에 디켄트 한다. 생성된 용액을 냉각된 4N NaOH로 중화시키고 pH를 약 8로 조정한다. 초산 에틸(120ml)을 가하여 혼합물을 추출한다. 유기층을 분리하고 물(50ml)과 염수(50ml)로 세척한다. 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔재를 헥산과 에틸 에테르 (10:1)의 혼합물에 현탁시키고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 담갈색 분말(4.2g, 37.5%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3,): δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.91-3.72 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 계산치 C11H13FNO4S (M+H)+: 274, 실측치: 274.
실시예 76
Figure pct00143
THF(12ml), MeOH(12ml)과 물(4ml)d의 혼합물에 용해한 메틸 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리디니-2-일)-3-플루오로벤조에이트(3,4g, 12.44mmol)를 실온에서 수산화 리튬(2.6ㅎ, 5equiv)에 충전한다. 혼합물을 22시간 동안 교반하고 TLC하면 완전히 전환한 출발 물질을 나타낸다. 1N HCl 수용액을 가하여 pH를 약 4로 조정한다. 초산 에틸(30ml)을 가하고 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 더 건저한다. 여과하여 용액을 농축하면 회색 고체로 원하는 생성물(1.3g, 40.3%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 13.20-13.16 (brs, 1H, OH), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C10H11FNO4S (M+H)+: 260, 실측치: 260.
실시예 77
Figure pct00144
알곤 분위기 하에 0℃로 냉각된 건성 THF(180ml)에 용해산 DIEA(11.2ml, 120mmol)와 2-(벤질아미노)에탄올(5.0g, 33.00mmol)에 클로로메탄술폰일 염화물(4.9g, 33.00mmol)을 가한다. 혼합물을 냉 바스에서 제거한 다음 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 농축하고, 초산 에틸과 물 사이에 분배하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일로 생성물 N-벤질-1-클로로-N-(2-히드록시에틸)메탄술폰아미드(7.8g, 89%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 (t, J = 4.8 Hz, H), 4.52 (s, 2H), 3.43 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 78
Figure pct00145
0℃에서 500ml의 무수 THF에 용해한 2-(벤질아미노)에탄올(20.72g, 137mmol)과 47.6ml의 DIEA에 100ml의 THF에 용해한 클로로메탄술폰일 염화물(20.38g, 137mmol)을 적가한다. 2시간 이상 서서히 첨가하여 완료하고 생성된 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완료가 초산에틸과 100ml의 물을 가하여 분별한다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 추출물을 여과하고 회전 증발기에서 농축하고 조생성물을 오렌지색 오일로서 얻는다.
상기에서 얻은 화합물에 400ml의 무수 DMF와 89g의 탄산 세슘을 충전한다. 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물에 초산 에틸(150ml)과 물(100ml)을 가한다. 유기층을 염수(80ml)로 더 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 추출물을 여과하고 회전 증발기에서 농축 건조한다. 자바헌 DMF가 제거될 때까지 잔재를 10시간 동안 진공 라인에서 건조한다. 고체 잔재에 50ml의 무수 에탄올을 가하고 즉시 백색 고체가 용액에서 침전한다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 진공하에 여과하여 회백색 분말로 원하는 생성물(14.21g, 2단계, 45.6%)을 수집한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.36-7.32 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 79
Figure pct00146
초산 에틸(50ml)과 무수 에탄올(50ml)의 혼합물에 용해한 4-벤질-1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드(1.74g, 7.66mmol)에 1ml의 초산을 가한다. 용액을 진공으로 하여 일분동안 알곤으로 세척하고 20% 수산화 팔라듐(100mg)을 충전한다. 반응 혼합물을 60Psi의 수소압하에 수소화 장치에서 흔들고, 이를 TLC하면 완전히 전환한 출발 물질을 나타낸다. 수소원을 제거하고 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과 한다. 여과물을 회전 증발기에서 농축 건조하고 원하는 생성물을 백색 분말(1.04g, 100%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65
(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 80
Figure pct00147
마이크로파 유리병에서 디옥산(10ml)에 혼합한 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드(10mg, 1.30mmol), tert-부틸 4-브로모벤조에이트(100mg, 0.39mmol), 초산 팔라듐(9mg, 0.04mmol), 크산트포스(34mg, 0.06mmol)와 탄산 세슘(192mg, 0.59mmol)을 알곤으로 탈기하고 2시간 동안 100℃로 마이크로파 조사한다. 혼합물을 초산 에틸과 물 사이에 분배하고 유기층을 건조하고 (황산 나트륨), 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 백색 고체로서 생성물 tert-부틸 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조에이트(121mg, 98%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H).
실시예 81
Figure pct00148
디클로로메탄(약 20ml)에서 15% TFA에서 혼합한 tert-부틸 4-(3,3-eldhrtleh-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조에이트(492mg, 1.57mmol)를 약 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축시킨 다음 디클로로메탄에 재용해시키고 이 생성물을결정화하고 여과하여 수집하면 백색 결정 고체로 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(218mg, 55%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.07 (br s , 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H).
실시예 82
Figure pct00149
마이크로파 유리병에서 디옥산(5.0ml)에 혼합한 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드(190mg, 1.39mmol), tert-부틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트(404mg, 1.39mmol), 초산 팔라듐(31mg, 0.14mmol), 크산트포스(121mg, 0.21mmol)와 탄산 세슘(679mg)을 알곤으로 탈기하고 2시간 동안 100℃로 마이크로파 조사한다. 혼합물을 초산 에틸과 물 사이에 분배하고 유기층을 건조하고 (황산 나트륨), 농축하고, 실리카 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄에서 메탄올)하여 정제하면 백색 고체로서 생성물 tert-부틸 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조에이트(121mg, 98%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
실시예 83
Figure pct00150
디클로로메탄(약 20ml)에서 15%TFA에 혼합한 tert-부틸 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조에이트(353mg, 1.01mmol)를 약 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축한 다음 디클로로메탄에 재용해시키고 이 생성물을 결정화하고 여과하여 수집하면 백색 결정 고체로 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(158mg, 54%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.40 (br s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H).
실시예 84
Figure pct00151
1.7ml의 무수 DMF에 용해한 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조산(56mg, 0.27mmol), DIEA(94ul, 2eq)과 HATU(123mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.4ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(피리딘-2-일)아닐린(56mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(5ml)과 포화 중탄산 나트륨액(2ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 2ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 농축 건조한다. 조생성물을 2ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(30mg, 28.4%)로 얻는다. 남은 모액을 농축 건조하고 냉동고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.51 (dd, J = 2.8, 3.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08-7.55 (m, 11H), 3.85 (d, J = 6.4 HZ, 2H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C21H19CIN303S (M+H)+: 428, 실측치: 428.
실시예 85
Figure pct00152
DMF(2.0ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(40mg, 0.14mmol), 4-클로로-3-(피리딘-2-일)아닐린(30mg, 0.12mmol), HATu(68mg, 0.18mmol)와 DIEA(90ul, 0.51mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하고 감압하에 농축한다. 잔재를 EtOAc에 용해시키고 2M HCl 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(3,3-디옥신도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(15mg, 23%)을 얻는다. . 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.56-7.41 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C21H17CI2N3O4S: 477; 실측치: 478 (M+H).
실시예 86
Figure pct00153
이 생성물은 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리딘-2-일)벤조산(59mg, 0.25mmol)으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Amide Couplings 1'에 따라 제조한다. 반응 혼합물은 호박색이고 동종이다. 실리카 크로마토그래피(용리액:CH2CI2/메탄올 기울기)로 정제하여 투명 수지로서 생성물(6mg, 6%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.52 (m, 10H), 7.29-7.27 (m, 1H), 3.83 (i, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J = 6.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C25H20CIN3O3S: 477.1; 실측치: 478.2 (M+H).
실시예 87
Figure pct00154
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리딘-2-일)벤조산(76mg, 0.32mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(퀴놀린-2-일)아닐린(50mg, 0.2mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(65mg, 69%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.40 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.8, .6 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H20CIN3O3S: 477; 실측치: 478 (M+H).
실시예 88
Figure pct00155
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리딘-2-일)벤조산(76mg, 0.32mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(1,5-나프티리디니-2-일)아닐린(50mg, 0.2mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(48mg, 51%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.37 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.43 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.93 (m, 3H), 7.80 (dd, 1H, J = 4.8, 0.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 0.4 Hz), 7.23 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.37 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C24H19CIN403S: 457; 실측치: 458 (M+H).
실시예 89
Figure pct00156
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리딘-2-일)벤조산(0.076g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(퀴나졸린-2-일)아닐린(0.050g, 0.20mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(0.066g, 70%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.42 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C24H19CIN403S 457; 실측치: 458 (M+H).
실시예 90
Figure pct00157
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥시도 이소티아졸리딘-2-일)벤조산(0.076g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-2-일)아닐린(0.050g, 0.20mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(0.032g, 34%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz), 7.98 (m, 5H), 7.61 (dd, 1H, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.28 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C24H20CIN4O3S: 458 (M+H); 실측치: 458.
실시예 91
Figure pct00158
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(89mg, 0.33mmol), DIEA(115ul, 2eq)과 HATu(160mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(나프티리딘-5-일)아닐린(82mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(38mg, 23.2%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.51 (dd, J = 2.6, 3.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.58 (m, 10H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 2.0 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C25H20CIFN3O3S (M+H): 496, 실측치: 496.
실시예 92
Figure pct00159
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(89mg, 0.33mmol), DIEA(115ul, 2eq)과 HATu(160mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(1.6-나프티리딘-5-일)아닐린(83mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 갈색 분말(42mg, 25.6%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.53 (s, 1H), 9.16 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02-7.54 (m, 10H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C24H19CIFN403S (M+H): 497, 실측치: 497.
실시예 93
Figure pct00160
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥시도-1람바"6"-[1,2]티아지나-2-일)벤조산(0.060g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(1.6-나프틸티딘-2-일)아닐린(0.050g, 0.2mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 회백색 고체로 원하는 생성물(0.07g, 73%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.51 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C^H^CINsOsS: 492; 실측치: 493 (M+H).
실시예 94
Figure pct00161
이 생성물은 4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(63mg, 0.25mmol)으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Amide Couplings I'에 따라 제조한다. 반응 혼합물은 동종의 호박색을 나타낸다. 실리카 크로마토그래피(용리액: CH2CI2/메탄올 기울기)하여 정제하면 투명한 수지로서 생성물(101mg, 약 100%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 4H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67-7.44 (m, 5H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H, masked), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.84-1 .81 (m, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C26H22CIN3O3S: 491; 실측치: 492 (M+H).
실시예 95
Figure pct00162
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥소-1람바"6"-[1,2]티아지나-2-일)벤조산(0.06g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(퀴나졸린-2-일)아닐린(0.05g, 0.2mmol)용액을 0℃에서 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 포화 NaHCO3로 급냉한다. 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음 침전된 고체를 여과하여 수집하면 회백색 고체로 원하는 생성물(89mg, 92%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.52 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.23 (dd, 1H, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (d, H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H23CIN403S: 493; 실측치: 494 (M+H).
실시예 96
Figure pct00163
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥소-1람바"6"-[1,2]티아지나-2-일)벤조산(0.060g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-2-일)아닐린(0.050g, 0.2mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음, 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(0.046g, 48%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.1 5 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.98 (m, 5H), 7.62 (d, H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.1 5 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H23CIN4O3S: 493; 실측치: 494 (M+H).
실시예 97
Figure pct00164
테트라하이드로푸란(2.5ml)에 용해한 4-(1,1-디옥소-1람바"6"-[1,2]티아지나-2-일)벤조산(0.060g, 0.31mmol)용액에 염화티오닐(0.28ml, 3.93mmol)을 가하고 24시간 동안 알곤하에 교반한다. 용매를 제거하고 톨루엔(2ml)을 가한 다음 다시 진공하에서 제거한다. 피리딘(2ml)에 용해한 4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)아닐린(0.050g, 0.2mmol)용액을 얼음-바스하에 가하고 10분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 평형을 이루게하고 30분 동안 교반을 계속한 다음 초산 에틸(4ml)로 추출하고 포화 NaHCO3로 세척한다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조하고 농축한다. 조 오일에 디클로로메탄(8ml)을 가하고 음파 처리한 다음, 침전된 고체를 여과하여 수집하면 베이지색 고체로 원하는 생성물(0.058g, 59%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO,): δ 10.52 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.05 (d, ,1 H, J = 8.8 Hz), 7.97 (m, 3H), 7.84 (dd, H, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H). MS (ESI): 계산치 C25H23CIN4O3S: 493; 실측치: 494 (M+H).
실시예 98
Figure pct00165
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(71mg, 0.25mmol)으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Amide Couplings I'에 따라 제조한다. 반응 혼합물은 동종의 호박색을 나타낸다. 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 투명한 초록색 고체로서 생성물(132mg, > 100%)을 얻는다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 10.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 5H), 7.67-7.56 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.85-1 .80 (m, 2H). LC-MS (ESI): 계산치 C26H21CI2N303S: 525; 실측치: 527 (M+H).
실시예 99
Figure pct00166
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(49mg, 0.17mmol)과 4-클로로-3-(퀴놀린-2-일)아닐린(50mg, 0.20mg)으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Amide Couplings I'에 따라 제조한다. 반응 혼합물은 동종의 갈색을 나타낸다. 실온에서 교반한 첫날 다음 약 90% 전환이 LC-MS에 의하여 관찰되었다. 실리카 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 투명한 수지로서 생성물(17mg, 19%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.83-7.77 (m 2H), 7.83-7.59 (m, 6H), 7.48-7.38 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m 2H), 1.82-1 .80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C26H21CI2N303S: 525.1 ; 실측치: 526.1 (M+H).
실시예 100
Figure pct00167
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(49mg, 0.17mmol)과 4-클로로-3-(퀴나졸린-2-일)아닐린(51mg, 0.20mg)으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Amide Couplings I'에 따라 제조한다. 반응 혼합물은 동종의 갈색을 나타낸다. 실온에서 교반한 첫날 다음 약 85% 전환이 LC-MS에 의하여 관찰되었다. 실리카 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 정제하면 투명한 수지, 오일로서 생성물(17mg, 19%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.28-8.09 (m, 2H), 8.1 0-8.09 (m, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.18-2.1 5 (m, 2H), 1.84-1 .82 (m, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C25H20CI2N4O3S: 526.1 ; 실측치: 527.1 (M+H).
실시예 101
Figure pct00168
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(200mg, 0.69mmol)과 염화 티오닐(1.01ml, 0.14mmol)을 사용하여 제조된 산 염화물 모액으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Acid Chloride Couplings I'에 따라 제조한다. 일부분의 산 염화물 현탁액(2.0ml, 8.5ml 현탁액; 부분당 약 0.16mmol 산 염화물)을 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-2-일)아닐린(26mg, 0.10mmol)에 가하고 1시간 후 반응물을 일반공정에 기술된 바와 같이 추출하고 농축한다. 혼합물을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 더 정제한 다음 생성물을 냉 디클로로메토안으로 결정화하면 황색 고체(19mg, 35%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.86 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.1 3 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99- 7.83 (m, 3H), 7.65-7.40 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.86-1 .80 (m, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C25H20CI2N4O3S: 526.1 ; 실측치: 527.1 (M+H).
실시예 102
Figure pct00169
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(200mg, 0.69mmol)과 염화 티오닐(1.0ml, 0.14mmol)을 사용하여 제조된 산 염화물 모액으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Acid Chloride Couplings I'에 따라 제조한다. 일부분의 산 염화물 현탁액(2.0ml, 8.5ml 현탁액; 부분당 약 0.16mmol 산 염화물)을 4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)아닐린(24mg, 0.09mmol)에 가하고 1시간 후 반응물을 일반공정에 기술된 바와 같이 추출하고 농축한다. 혼합물을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 더 정제하여 생성물을 황색 잔재(31mg, 62%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.85 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.40 (m, 6H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.84-1 .81 (m, 2H); LC-MS (ESI): 계산치 C25H20CI2N4O3S: 526.1 ; 실측치: 527.1 (M+H).
실시예 103
Figure pct00170
이 생성물은 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(200mg, 0.690mmol)과 염화 티오닐(1.01ml, 0.14mmol)을 사용하여 제조된 산 염화물 모액으로 'General Procedure for Parallel Synthesis - Acid Chloride Couplings I'에 따라 제조한다. 일부분의 산 염화물 현탁액(2.0ml, 8.5ml 현탁액; 부분당 약 0.16mmol 산 염화물)을 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)아닐린(26mg, 0.10mmol)에 가하고 1시간 후 반응물을 일반공정에 기술된 바와 같이 추출하고 농축한다. 혼합물을 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/메탄올 기울기)하여 더 정제하여 생성물을 황색 고체(38mg, 71%)로 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.86 (s, 1H), 9.18-9.1 7 (m, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.1 9-2.1 3 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). LC-MS (ESI): 계산치 C25H20CI2N4O3S: 526.1; 실측치: 527.1 (M+H).
실시예 104
Figure pct00171
DMF(약 3ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(64mg, 0.22mmol), 4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(47mg, 0.18mmol), HATu(103mg, 0.27mmol)와 DIEA(130ul, 1.36mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 다음 혼합물을 초산 에틸과 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하고, 유기층 수집하고 건조하고 (황산 나트륨) 실리카 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/디클로로메탄에서 메타올)하여 더 정제하면 백색 고체로서 생성물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)페닐-4-(3,3-디옥시드-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(8.1mg, 수율:9%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 3H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C25H19CI2N3O4S: 527; 실측치: 528 (M+H).
실시예 105
Figure pct00172
DMF(약 3ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(34mg, 0.12mmol), 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-일)아닐린(25mg, 0.10mmol), HATu(55mg, 0.14mmol)와 DIEA(70ul, 0.40mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 다음 혼합물을 초산 에틸과 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하고, 이 생성물을 회색 고체로서 2-클로로-N-(4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)페닐-4-(3,3-디옥시드-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(7.5mg, 수율:15%)로 결정화 한다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.91 (s, 1H), 9.18-9.1 7 (m, 1H), 8.85 (d, = 5.6 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C24H18CI2N404S: 528; 실측치: 529 (M+H).
실시예 106
Figure pct00173
DMF(2.0ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(40mg, 0.14mmol), 4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)아닐린(32mg, 0.13mmol), HATu(71mg, 0.19mmol)와 DIEA(87ul, 0.50mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 각각 NaHC03 수용액과 2M HCl액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 오렌지색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(1,5-나프티리딘-2-일)페닐)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(20mg, 30%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.80 (s, 1H), 9.02-9.01 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C24H18CI2N404S: 528; 실측치: 529 (M+H).
실시예 107
Figure pct00174
DMF(2.0ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(40mg, 0.14mmol), 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-2-일)아닐린(32mg, 0.13mmol), HATu(71mg, 0.19mmol)와 DIEA(87ul, 0.50mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 각각 NaHC03 수용액과 2M HCl액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-2-일)페닐)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(20mg, 30%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.87 (s, H), 9.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C24H18CI2N404S: 528; 실측치: 529 (M+H).
실시예 108
Figure pct00175
DMF(2.0ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(51mg, 0.20mmol), 4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(50mg, 0.20mmol), HATu(114mg, 0.30mmol)와 DIEA(140ul, 0.80mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 다음 혼합물을 초산 에틸과 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하고, 유기층 분리하고 냉각시키고,이 생성물을 결정화하여 회백색 고체로서 N-(4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)페닐-4-(3,3-디옥시드-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(38.7mg, 수율:39%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.54 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 5H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C25H20CIN3O4S: 493; 실측치: 494 (M+H).
실시예 109
Figure pct00176
DMF(2.0ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(31mg, 0.12mmol), 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)아닐린(26mg, 0.10mmol), HATu(57mg, 0.15mmol)와 DIEA(70ul, 0.40mmol)를 약 15시간 동안 실온에서 교반한다. 다음 혼합물을 초산 에틸과 포화 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고 냉각시키고, 이 생성물을 결정화하여 백색 고체로서 N-(4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)페닐-4-(3,3-디옥시드-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(33.3mg, 수율:34%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.57 (s, 1H), 9.19-9.1 7 (m, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 6H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C24H19CIN4O4S: 494; 실측치: 495 (M+H).
실시예 110
Figure pct00177
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(62mg, 0.23mmol), DIEA(80ul, 2eq)과 HATu(105mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 3-(이소퀴놀린-1-일)-4-메틸아닐린(54mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(65mg, 68%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.31 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.54 (m, 10H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 1.94 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 C26H23FN303S (M+H): 476, 실측치: 476.
실시예 111
Figure pct00178
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(60mg, 0.22mmol), DIEA(80ul, 2eq)과 HATu(100mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 3-(이소퀴놀린-1-일)-4-메틸아닐린(52mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(70mg, 64.8%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.34 (m, 8H), 7.26-7.22 (m, 3H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C26H23CIN303S (M+H): 492, 실측치: 492.
실시예 112
Figure pct00179
10ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(592mg, 2.15mmol), DIEA(748ul, 2eq)과 HATu(981mg, 1.2eq)의 용액에 실온에서 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)아닐린(549mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(60ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 20ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 20시간 동안 진공 라인에서 건조하고 5ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(687mg, 62.4%)로 얻는다. 원하는 생성물을 함유하는 모액을 농축 건조하고 -5℃에서 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 9.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.4, 6.2 Hz, H), 8.02-7.23 (m, 9H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ESI-MS: 계산치 C24H1 9CI2N403S (M+H): 513, 실측치: 513.
실시예 113
Figure pct00180
4ml의 무수 DMF에 용해한 3-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(94mg, 0.34mmol), DIEA(118ul, 2eq)과 HATu(129mg, 1.2eq)의 용액에 실온에서 0.4ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)아닐린(87mg, 1eq)일부씩 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(60ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 20ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 20시간 동안 진공 라인에서 건조하고 5ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 회백색 분말(48mg, 27.6%)로 얻는다. 원하는 생성물을 함유하는 모액을 농축 건조하고 -5℃에서 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.84 (t, = 2.6 Hz, 1H), 8.13-7.96 (m, 6H), 7.68-7.66 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H); ESI-MS: 계산치 C24H19CI2N4O3S (M+H): 513, 실측치: 513.
실시예 114
Figure pct00181
4ml의 무수 DMF에 용해한 3-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(74mg, 0.27mmol), DIEA(94ul, 2eq)과 HATu(103mg, 1.2eq)의 용액에 실온에서 0.4ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(피리딘-2-일)아닐린(69mg, 1eq)일부씩 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(60ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 20ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 20시간 동안 진공 라인에서 건조하고 5ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(31mg, 22.5%)로 얻는다. 원하는 생성물을 함유하는 모액을 농축 건조하고 -5℃에서 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12-7.58 (m, 10H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H); ESI-MS: 계산치 C25H20CI2N3O3S (M+H): 512, 실측치: 512.
실시예 115
Figure pct00182
4ml의 무수 DMF에 용해한 3-클로로-4-(1,2-티아지난-2-일)벤조산(68mg, 0.24mmol), DIEA(83ul, 2eq)과 HATu(110mg, 1.2eq)의 용액에 실온에서 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(62mg, 1eq)일부씩 충전한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(60ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 20ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 20시간 동안 진공 라인에서 건조하고 5ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 갈색 분말(42mg, 32%)로 얻는다. 원하는 생성물을 함유하는 모액을 농축 건조하고 -5℃에서 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.1 1-7.58 (m, 12H), 3.59 (t, = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 3.2 Hz, 2H); ESI-MS: 계산치 Chemical Formula: C26H22CI2N303S (M+H): 526, 실측치: 526.
실시예 116
Figure pct00183
DMF(1.5ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조산(40mg, 0.15mmol), 4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)아닐린(31mg, 0.12mmol), HATu(78mg, 0.21mmol)과 DIEA(84ul, 0.88mmol)를 24시간 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 초록색을 띤 황색 고체로 원하는 화합물 N-(4-클로로-3-(1,6-나프티리딘-5-일)페닐-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아시난-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(60mg, 96%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.74 (s, 1H), 9.18-9.1 7 (m, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04-7.88 (m, 4H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C24H18CIFN404S: 512; 실측치: 513 (M+H).
실시예 117
Figure pct00184
DMF(1.5ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조산(40mg, 0.15mmol), 4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)아닐린(31mg, 0.12mmol), HATu(78mg, 0.21mmol)과 DIEA(84ul, 0.88mmol)를 24시간 실온에서 교반한다. EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHCO3 액과 2M HCl 액으로 각각 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성된 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 초록색을 띤 황색 고체로 원하는 화합물 N-(4-클로로-3-(이소퀴놀린-1-일)페닐-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아시난-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(47mg, 76%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.74-7.57 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C25H19CIFN304S: 511; 실측치: 512 (M+H).
실시예 118
Figure pct00185
4ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(48mg, 0.19mmol), DIEA(66ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N(5-아미노-2-클로로페닐)벤즈아미드(47mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 첫번째 배치의 원하는 생성물을 황색 분말(49mg, 52.9%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.47 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.13 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.53 (m, 7H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C23H20CIFN3O4S (M+H): 488, 실측치: 488.
실시예 119
Figure pct00186
4ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(53mg, 0.20mmol), DIEA(70ul, 2eq)과 HATu(91mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)니코틴아미드(50mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 첫번째 배치의 원하는 생성물을 황색 분말(46mg, 47.1%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.46 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.51 (m, 8H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H19CIFN404S (M+H): 489, 실측치: 489.
실시예 120
Figure pct00187
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(67mg, 0.24mmol), DIEA(84ul, 2eq)과 HATu(110mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(68mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 원하는 생성물을 황색 분말(61mg, 47.3%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H). ESI-MS: 계산치 C23H19CI3N304S (M+H): 538, 실측치: 538.
실시예 121
Figure pct00188
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(62mg, 0.23mmol), DIEA(84ul, 2eq)과 HATu(110mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(68mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 농축 건조한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산에틸, 0-5%)하여 정제하면 원하는 생성물을 담황색 분말(60mg, 49.9%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): ESI-MS: 계산치 C23H19CI2FN304S (M+H): 523, 실측치: 523.
실시예 122
Figure pct00189
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(60mg, 0.21mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)벤즈아미드(42mg, 0.17mmol), HATu(65mg, 0.17mmol)와 DIEA(119ul, 0.68mmol)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기상을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하고 DCM/헥산으로 결정하여 더 정제하면, 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(3-벤즈아미도-4-클로로페닐)-2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(30mg, 34%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.77 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.68-7.43 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C23H19CI2N3O5S: 519; 실측치: 542 (M+Na).
실시예 123
Figure pct00190
DMF(1.5ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조산(56mg, 0.21mmol), 4-클로로-3-(피리딘-2-일)아닐린(35mg, 0.17mmol), HATu(110mg, 0.29mmol)와 DIEA(118ul, 0.68mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기상을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하고 헥산/EtOAc로 결정하여 더 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 N-(4-클로로-3(피리딘-2-일)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(54mg, 69%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, deDMSO): δ 10.66 (s, 1H), 8.72-8.70 (m, H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C21H17CIFN3O4S: 461; 실측치: 462 (M+H).
실시예 124
Figure pct00191
DMF(1.5ml)에 혼합한 4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤조산(56mg, 0.21mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)벤즈아미드(42mg, 0.17mmol), HATu(110mg, 0.29mmol)와 DIEA(118ul, 0.68mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(3-벤즈아미도-4-클로로페닐)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)-2-플루오로벤즈아미드(68mg, 79%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.74-7.52 (m, 6H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C23H19CIFN305S: 503; 실측치: 526 (M+Na).
실시예 125
Figure pct00192
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(50mg, 0.17mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-플루오로벤즈아미드(38mg, 0.14mmol), HATu(92mg, 0.24mmol)와 DIEA(100ul, 0.57mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(3-플루오로벤즈아미도)페닐)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(66mg, 86%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 7H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C23H18CI2FN305S: 537; 실측치: 560 (M+Na).
실시예 126
Figure pct00193
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(50mg, 0.17mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)-4-클로로벤즈아미드(40mg, 0.14mmol), HATu(92mg, 0.24mmol)와 DIEA(100ul, 0.57mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3-(4-클로로벤즈아미노)페닐)-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(68mg, 85%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치C23H18CI3N305S: 553; 실측치: 576 (M+Na).
실시예 127
Figure pct00194
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(62mg, 0.17mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)티아졸-2-카르복스아미드(360mg, 0.14mmol), HATu(92mg, 0.24mmol)와 DIEA(100ul, 0.57mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기상을 감압하여 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 N-(2-클로로-5-(2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드)페닐)티아졸-2-카르복스아미드(65mg, 78%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.82 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.68-7.43 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C20H16CI2N4O5S2: 526; 실측치: 549 (M+Na).
실시예 128
Figure pct00195
4ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(73mg, 0.29mmol), DIEA(101ul, 2eq)과 COMU(149mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(81mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피 헥산에서 초산 에틸, 0-50%)하여 정제하면 원하는 생성물을 담황색 분말(17mg, 11.3%)로 얻는다. 남은 모액을 농축 건조하고 냉동고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.44 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 5H), 7.73-7.43 (m, 6H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.1 7-2.1 5 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C24H22CI2N304S (M+H): 518, 실측치: 518.
실시예 129
Figure pct00196
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(64mg, 0.24mmol), DIEA(94ul, 2eq)과 HATU(123mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(75mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 디클로로메탄과 헥산의 냉각된 혼합물로 재결정하여 원하는 생성물을 황색 분말(52mg, 38%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.74- 7.49 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.83 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 1.8 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C23H20CI2N3O4S (M+H): 504, 실측치: 504.
실시예 130
Figure pct00197
4ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사디아졸-4-일)벤조산(65mg, 0.22mmol), DIEA(2eq)과 HATu(100mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(62mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-50%)하여 정제하면 원하는 생성물을 백색 분말(30mg, 24.6%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.01-7.92 (m, 3H), 7.69-7.42 (m, 7H), 4.07 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = .6 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C23H19CI3N305S (M+H): 554, 실측치: 554.
실시예 131
Figure pct00198
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(52mg, 0.19mmol), DIEA(87ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(3-클로로펜옥시)아닐린(48mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-50%)하여 정제하면 원하는 생성물을 백색 포옴(55mg, 56.6%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 8.65-8.45 (m, 1H), 7.94-6.95 (m, 8H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H18CI3N204S (M+H): 511, 실측치: 511.
실시예 132
Figure pct00199
10ml의 무수 DMF에 용해한 3-클로로-4-(1,1-디옥시도티아졸리딘-2-일)벤조산(71mg, 0.25mmol), DIEA(87ul, 2eq)과 HATu(114mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1.5ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-클로로벤즈아미드(69mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(60ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-50%)하여 정제하면 원하는 생성물을 황색 오일(110mg, 81.9%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) (ppm): 10.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.1 3-7.93 (m, 5H), 7.73-7.53 (m, 5H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.42 (t, J = 3.6 Hz, 2H), .96 (t, J = 3.2 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 화학식: C23H19CI3N304S (M+H): 538, 실측치: 538.
실시예 133
Figure pct00200
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(53mg, 0.18mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)-2-클로로벤즈아미드(46mg, 0.15mmol), HATu(130mg, 0.34mmol)와 DIEA(110ul, 0.60mmol)의 혼합물을 1일 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 정제하면 회백색 고체로서 원하는 화합물 2-클로로-N-(4-클로로-3(2-클로로벤즈아미도)페닐-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(65mg, 78%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68-7.43 (m, 9H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C23H18CI3N305S: 553; 실측치: 576 (M+Na).
실시예 134
Figure pct00201
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(60mg, 0.21mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)벤즈아미드(42mg, 0.17mmol), HATu(65mg, 0.17mmol)와 DIEA(119ul, 0.68mmol)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(3-벤즈아미도-4-클로로페닐)-2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤즈아미드(30mg, 34%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz,d6-DMSO): δ 10.77 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.68-7.43 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C23H19CIFN305S; 실측치: 526 (M+Na).
실시예 135
Figure pct00202
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(44mg, 0.16mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)니코틴아미드(33mg, 0.14mmol), HATu(98mg, 0.23mmol)와 DIEA(94ul, 0.54mmol)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(2-클로로-4-(2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드)페닐)니코틴아미드(14mg, 34%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.67 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C22H18CI2N404S: 504; 실측치: 505 (M+H).
실시예 136
Figure pct00203
DMF(1.5ml)에 혼합한 2-클로로-4-(3,3-디옥시도-1,3,4-옥사티아지난-4-일)벤조산(70mg, 0.24mmol), N-(5-아미노-2-클로로페닐)니코틴아미드(50mg, 0.20mmol), HATu(129mg, 0.339mmol)와 DIEA(94ul, 0.54mmol)의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고 EtOAc를 가하고 혼합물을 NaHC03 액으로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축하고 생성한 잔재를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 정제하면 회백색 결정 고체로서 원하는 화합물 N-(2-클로로-5-(2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤즈아미드)페닐)니코틴아미드(54mg, 51%)를 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.36 (s, H), 9.1 5-9.14 (m, 1H), 8.80-8.78 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.06 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 7.68- 7.54 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H); MS (ESI): 계산치 C22H18CI2N4O5S: 520; 실측치: 521 (M+H).
실시예 137
Figure pct00204
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도1,2-티아지난-2-일)벤조산(56mg, 0.19mmol), DIEA(87ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(3-클로로펜옥시)아닐린(48mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-50%)하여 정제하면 원하는 생성물을 백색 포옴(55mg, 55.2%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 7.63-7.22 (m, 7H), 7.23 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.91 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H18CI3N205S (M+H): 527, 실측치: 527.
실시예 138
Figure pct00205
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(62mg, 0.26mmol), DIEA(90ul, 2eq)과 HATu(119mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(3-클로로펜옥시)아닐린(66mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 DCM과 헥산의 혼합물로 재결정하여 원하는 생성물을 회백색 분말(35mg, 28.2%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42- 7.08 (m, 6H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESi-MS: 계산치 C22H19CI2N204S (M+H): 477, 실측치: 477.
실시예 139
Figure pct00206
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-3-플루오로벤조산(49mg, 0.19mmol), DIEA(66ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(클로로펜옥시)아닐린(48mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 농축한다. 조생성물을 DCM과 헥산의 혼합물로 재결정하여 원하는 생성물을 회백색 분말(9mg, 9.6%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.43 (s, 1H), 7.85-7.51 (m, 6H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-6.95 (m, 3H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H18CI2FN204S (M+H): 495, 실측치: 495.
실시예 140
Figure pct00207
4ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(63mg, 0.23mmol), DIEA(90ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)아세트아미드(50mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 첫번째 배치의 원하는 생성물을 황색 분말(28mg, 27.6%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.28 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS: 계산치 C18H18CI2N304S (M+H)+: 442, :실측치: 442.
실시예 141
Figure pct00208
4ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)벤조산(63mg, 0.23mmol), DIEA(90ul, 2eq)과 HATu(87mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 1ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)아세트아미디(57mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(40ml)과 포화 중탄산 나트륨액(20ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기로 건조하여 농축한다. 조생성물을 1ml의 냉각된 염화 메틸렌에 충전한다. 짙은 현탁액의 형성이 시작될 때까지 용액에 헥산을 적가한다. 두 방울의 염화 메틸렌을 역으로 가하여 투명한 용액을 얻는다. 생성된 용액을 몇 시간 동안 실온에서 더 방치한다. 모액에서 재결정된 고체를 수집하고 냉 염화 메틸렌으로 신속하게 세척하고 진공에서 더 건조한다. 첫번째 배치의 원하는 생성물을 엷은 회색 분말(55mg, 50.2%)로 얻는다. 모액을 냉장고에 저장한다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81-7.59 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-6.92 (m, 7H), 3.80 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.48 (d, J = 1.6Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H19CI2N204S (M+H): 477, 실측치: 477.
실시예 142
Figure pct00209
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(48mg, 0.16mmol), DIEA(50ul, 2eq)과 HATu(73mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 4-클로로-3-(3-클로로펜옥시)아닐린(35mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 TLC하면 반응 완성을 나타낸다. 초산 에틸(5ml)과 포화 중탄산 나트륨액(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물 분리 펜넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기 건조하여 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0-40%)하여 정제하면 원하는 생성물을 백색 포옴(70mg, 88.9%)로 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 0.61 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 ( 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 2H). ESI-MS: 계산치 C22H19CI2N205S (M+H): 493, 실측치: 493.
실시예 143
Figure pct00210
2.5ml의 무수 DMF에 용해한 2-클로로-4-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)벤조산(52mg, 0.18mmol), DIEA(63ul, 2eq)와 HATU(82mg, 1.2eq)의 용액을 실온에서 0.5ml의 무수 DMF에 용해한 N-(5-아미노-2-클로로페닐)아세트아미드(33mg, 1eq)의 용액에 충전한다. 반응 혼합물을 24시간 실온에서 교반하고 TLC하면 반응의 완성을 나타낸다. 초산 에틸(25ml)과 포화 중탄산 나트륨(10ml)을 가하여 혼합물을 분별한다. 혼합물을 여과하고 여과물을 분리 펀넬로 옮긴다. 유기상을 부가적으로 10ml의 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 여과 후, 용액을 회전 증발기에서 건조하여 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산에서 초산 에틸, 0~60%)하여 정제하면 무색 오일로 원하는 생성물(65mg, 79.0%)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,) δ (ppm): 10.69 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62-7.39 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 1.2 Hz, 3H). ESI-MS: 계산치 C18H18CI2N305S (M+H): 458, 실측치: 458.2.
또한, 이 발명은 여기에 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화물, 결정 형성물과 개개의 입체 이성질체(예를들어 부분입체이성질체 거물상 이성질체)형태의 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체와의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 이들은 한정되어 있는 것은 아니나, 발명 화합물을 중성 또는 염 형태의 조성물로 제조한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 예를들어 염산 또는 인산과 같은 무기산과, 초산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 등과 같은 유기산과 형성되는 산부가염(단백질의 유리 아미노기와 형성)이 있다. 또한, 유리 카르복실기와 형성되는 염은 예를들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물과 같은 무기 염기와, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘과 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
"염"이란 두 이온화성 성분(예를들어 물에 용해할 때), 서로 관련하는 하나의 산성과 다른 염기성의 화학적 조합물이다. 염 형태일때, 약제는 산성 아니면 염기성 성분 일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"에는 염이 동물 섭식에 안전(예를들어 경구 투여시 인체에 무독성)한 화합물의 어떠한 염 형태가 있다. 이 발명에 의하여 사용될 수 있는 이와 같은 염의 예를들면, 한정되어 있는 것은 아니나, 2-히드록시에탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 3-히드록시-2-나프토산염, 3-페닐프로피온산염, 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 암손산염, 아스팔트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 붕산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 캄실산염, 탄산염, 시트르산염, 클라부라르산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실산염, 에탄술폰산염, 핀나르산염, 글루셉트산염, 글루코헵탄산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리세로인산염, 글리콜릴아르산일산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사플루오로인산염, 헥사노산염, 헥실레소르신산염, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화 수소산염, 히드록시프토산염, 요오드화물, 이소티온산염, 락트산염, 락트비온산염, 라우르산염, 라우릴술폰산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메탄술폰산염, 메틸브롬화물, 메틸질산염, 메틸황산염, 무크산염, 나프틸산염, 나프실산염, 니코틴산염, 질산염, N-메틸글루카민, 암모늄염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 판토텐산염, 펜틴산염, 과황산염, 인산염, 포스파텔이인산염, 피크르산염, 피발산염,폴리갈락투론산염, 프로피온산염, P-톨루엔술폰산염, 사카르산염, 살리실산염, 스테아르산염, 수바세트산염, 석신산염, 황산염, 술포살리쿨산염, 수람산염, 타닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 티오시안산염, 토실산염, 트리에트요오드화물, 운데칸산염과 발레르산염 등이 있다(S.M. Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Scis. , 1977, 66:1-18; P.L. Gould, Saltselection for basic drugs, Int'I J. PharmsA98Q, 33:201-17 참조).
"용매화물"이라 용액으로 화합물의 결정화 과정에 있어, 형성 격장에서 용매의 트랩 분자인 조성물이다.
"수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.
"결정" 형성물은 조성물을 구성하는 분자가 반복 격자 구조에 충전되는 고체 조성물이다. 하나 이상의 격자 패턴이 동일한 분자를 구성하는 조성물로 가능할 때, 다른 조성물은 "다형체"라 칭한다.
부분입체이성질체는 목적과 거울 영상과 관련은 없으나, 하나의 사면체, sp-3-혼성 탄소에 대한 3-차원 공간의 배열에 더욱 차이가 있는 입체 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 거울 영상이나 비-중첩성(비 확인)인 두 입체 이성질체 중 하나이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 비-독성이고 약제의 기능에 도움을 주는 어떠한 부형제이다(Rowe RC 등, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed., 2006 참조).
실시예 144
헤지호그 신호 억제 분석. 다음 표 2는 발명의 특정 화합물에 대한 평균 EC50값을 나타낸다. Gli-bla NIH3T3 세포(7500 세포/웰)은 성장 배지 전부에 384-웰과 96-포맷의 분석 전일에 배양한다. 분석일에 성장 배지를 0.5%의 FCS를 함유하는 분석 배지로 대체하고 세포를 0.5시간 동안 표시된 농도로 새로운 화합물로 처리한 후 mShh를 EC50(400ng/ml)로 모든 처리된 세포에 가한다. 세포를 24시간 동안 mShh로 자극한 다음 3시간 동안 LiveBLAzer™-FRET B/G 기질을 충전한다. 표준 형광판 판독기를 사용하여 460nm와 530nm의 방사가를 얻고, 460/530 비율을 각 처리(막 데이타 점에 대한 n=4)에 기입한다.
compound EC50 compound EC50(400ng/ml)
84 <0.01 85 <0.01
86 28 87 3
88 10 89 14
90 12 91 17
92 13 93 <0.01
94 <0.01 95 <0.01
96 <0.01 97 <0.01
98 <0.01 99 <0.01
100 <0.01 101 <0.01
102 <0.01 103 <0.01
104 <0.01 105 <0.01
106 <0.01 107 <0.01
108 11 109 <0.01
110 21 111 <0.01
112 <0.01 113 <0.01
114 <0.01 115 <0.01
116 <0.01 117 16
118 <0.01 119 <0.01
120 <0.01 121 <0.01
122 <0.01 123 <0.01
124 <0.01 125 <0.01
126 <0.01 127 <0.01
128 <0.01 129 <0.01
130 <0.01 131 <0.01
132 <0.01 133 <0.01
134 <0.01 135 <0.01
136 <0.01 137 <0.01
138 <0.01 139 <0.01
140 <0.01 141 <0.01
142 <0.01 143 <0.01
실시예 145
상기 실시예 120의 화합물(NTW-3729로 알려짐)은 강한 키나아제 억제를 나타내고 더 분석한다.
이 실시예에서는 헤지호그 경로에 관한 NTW-3729의 효과를 연구한다. 이 경로의 부적합한 활성화는 종양 발생을 가져올 수 있다.(Hunter, T. Cell 1997, 88, 333-346).
NTW-3729의 생물학적 시험을 다음 분석을 활용했다:
NIH3T3-세포에서 Gli-Bla 보고자 분석(Zlokarnik, G., et al, Quantitation of Transcription and Clonal Selection of Single Living Cells with Beta-Lactamase as Reporter, Science 1998, 279: 84-88; Kunapuli P.et al. Development of an Intact Cell Reporter Gene Beta-lactamase Assay for G Protein-coupled Receptors, Analytical Biochem. (2003), 314: 16-29; Xing, H., Pollok, B., et al, A Fluorescent Reporter Assay For The Detection of Ligands Acting Through G1i Protein coupled Receptors, J. Receptor & Signal Transduction Research, 2000, 20:189-210 참조)과 HEK293H 세포를 사용하여 행한 SMO BOOIPY-CYC 결합 분석(Fan, Q 등, 헤지호그 신호의 억제를 통한 시클로파민 타르타르산염에 의한 종양 수축, Chin. J. Cancer, 201 1, 30(7):472-81 ).
Gli-Bla 분석을 사용하여, NTW-3729가 GDC-0449 아니면 Sant-1 보다 더 큰 3위수의 역가 크기를 나타내는 헤지호그 경로 길항 물질임을 확인하였다. NTW-3729는 Sant-1에 대해 대략적으로 등가의 역가를 나타내지만, GOC-0449 이상으로 5배의 역가 증가를 나타냈다. 도 1은 NTW-3729와 Gli-Bla 보고자 분석의 양성 조절 억제제(GDC-0449, Sant-1)에 대한 투약 반응 곡선을 도시하였다. 도 2는 NTW-3729와 SMO-BODIPY-CYC 분석의 양성 조절(GDC-0449, Sant-1)에 대한 투약 반응 곡선을 도시하였다.
생물학적 시험 결과는 표 2에 요약했다.
화합물 Gli-Bla리포터 분석(EC50, nM) BODIPY-CYC결합분석(EC50, nM)
NTW-3729 0.005 0.773
GDC-0449 7 4
Sant-1 5 0.592
이들 결과는 NTW-3729가 헤지호그 경로 신호 변환의 강한 억제제임을 확인 한다.
실시예 146
이 실시예들은 쥐 모델 종양계에서 NTW-3729의 활성을 관찰한다.
쥐 모델의 암을 확대 사용하여 인체 임상 실험 연구에 대한 새로운 항암 약제를 제공한다. 사용된 대부분은 동계의 숙주에서 성장한 이식성 쥐 종양과 면역 결핍 쥐에서 성장한 인체 종양의 이종이식편을 포함한다(다른 논문으로, 예를들어, Sausville EA, Burger AM, Contributions of human tumor xenografts to anticancer drug development, Cancer Res. 2006, Apr1;66(7):3351-4, discussion 3354. 참조).
헤지 호그 경로는 광범위한 암에 포함된다(Evangelista M 등, hedgehog signaling pathway in cancer, Clin. Cancer Res., 2006 Oct 15; 12(20Pt1):5924-8). 예를들면, 수모세포종(MB), 소 뇌의 종양은 가장 빈번한 아동 뇌 종양이다. 다수의 유전자는 패치드 1(PTCH1)을 포함하는 MB에 원인으로 포함되어 있다. 패치드 1(Ptc 1) 단백질은 음파 헤지 호그(Shh)용 수용체이다. MB에서 세포형의 기원 가능성이 있는 과립 세포 전구물질의 퍼어킨제 세포-유도 자극 체세포 분열은 Shh 신호의 효과를 감퇴시킨다. PTCH1에서 돌연변이는 MB를 일으키는 다른 유전적 또는 환경적 결과에 민감할 수 있는 지속성 과립구 전구물질을 유도할 수 있다.
따라서, MB의 쥐 모델이 개발되었다. 이형 접합성 PTCH1 인체와 같은, 패치드 1(Ptc1)돌연변이에 대한 이형 접합성은 고율의 MB(쥐에 대하여 ~14%)와 다른 종양을 갖는다. 더불어, 최근 패치드(Ptc1) 돌연변이에 대한 이형 접합성을 갖는 쥐와 두 p53의 카피물에서 95% 발생 빈도의 MB를 갖는 돌연변이체를 갖는 것을 측정했다.
NTW-3729는 Ptch+/- p53-/- 쥐(도 3)에서 항-종양 활성을 갖는다(치료제의 일반 독성으로 인한 종양 크기 감소의 조절에 대하여, 쥐 중량은 종양 크기에 따라 조정한다(도 4). 도 5에서는 Ptch+/- p53-/- 쥐에서 항-종양 활성의 NTW-3729의 정도는 GDC-0449보다 큰 것을 기술한다. 또한 도 6에서는 Ptch+/- p53-/- 쥐에서 GDC-0449에 대한 NTW-3729 항-종양 활성을 비교하고, 도 7에서는 GDC-0449에 대한 NTW-3729에 의한 Gli RNA 억제의 시간 과정을 비교한 결과를 나타냈다. 이들 연구로 NTW-3729가 Ptch+/- p53-/- 쥐에서 MB 형성에 대한 높은 활성을 가짐을 알 수 있다. 이 데이타로 부터 헤지 호그 경로에서 비정상적으로 일어나는 다른 암의 치료에 NTW-3729FMF 쉽게 활용할 수 있음을 이 분야의 전문가는 쉽게 알 수 있을 것이다.
다음, 이 발명에서는 다른 쥐 모델에서 인체 암의 MTW-3729 활성을 분석한다. 도 8은 NTW-3729 단독으로 또는 나노 입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane®) (전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 췌장 암종 이종이식편(MIAPaCa-2 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이다.
도 9는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 췌장 암종 이종이식편(MIAPaCa-2 세포)에서 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이다.
도 10은 NTW-3729와 Abraxane®을 사용한 조합으로 췌장 암종 이종이식편(MIAPaCa-2 세포)(전파체는 음성 조절)에서 항-종양 활성의 상승 효과를 나타낸다.
도 11은 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 폐 암종 이종이식편(A594 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이다. 도 12는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane®(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 폐 암종 이종이식편(A594 세포)(전파체는 음성 조절)에서 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이다. 도 13은 췌장 종양으로 되돌아가, NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane 과 /또는 Gemcitabine(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 췌장 암종 이종이식편(Panc-1 세포)에서 종양 크기 시간 과정을 도시한 것이다.
도 14는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane® 과/또는 Gemcitabine(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 췌장 암종 이종이식편(Panc-1 세포)에서 체중 변화 시간 과정을 도시한 것이고, 도 15는 NTW-3729 단독으로 또는 Abraxane® 과/또는 Gemcitabine(전파체는 음성 조절)과 조합하여 처리된 췌장 암종 이종이식편(Panc-1 세포)에서 상대 종양 크기를 도시한 것이다. 24일 후, 두 NTW-3729/Abraxane® 과 NTW-3729/Gemcitabine 조합물은 상승된 항-종양 활성을 나타낸다.
이들 연구는 NTW-3729가 광 스펙트럼 키나아제와 효과적인 항암 약제로서 잠재력을 가짐을 나타낸다.
공보, 특허출원과 특허를 포함한 여기에 인용된 모든 참고 문헌은 각 참고 문헌이 개별적으로 상세하게 참고적으로 혼입되고 그 전체가 설명되는 것과 같이 동일한 범위로 참고적으로 여기에 혼입했다.
이 발명을 설명하는 문맥에서(특히 다음 특허청구범위의 문맥에서) 용어 "어"(a) 및 "언"(an)과 "더"(the)와 "최소한 하나" 및 유사한 관계어의 사용은 여기에서 다른 언급이 없거나 또는 문맥상 명백한 모순이 되지 않는 한 단수형과 복수형 모두가 커버 되는 것으로 이해되어야 한다. 하나 또는 그 이상의 항목에 따른 용어 "최소한 하나"(예를들어 "A"와 B 중 최소한 하나")의 사용은 여기에 다른 언급이 없거나 또는 문맥상 명백한 모순이 없는 한, 열거된 항목(A 또는 B)에서 선택한 하나의 항목 또는 열거된 항목의 둘 또는 그 이상(A와 B)의 어떠한 조합을 뜻하는 것으로 이해되어야 한다. 용어, "함유하다", "갖다", "포함하다"와 "내포하다"는 다른 언급이 없는 한 수정할 수 있는 용어(즉. "한정되지 않는 한, 포함"을 의미한다)로 이해되어야 한다. 여기에서 값 범위의 서술은 단지 여기서 다른 표시가 없는 한, 범위 내에 들어가는 각 분리된 값으로 개별적으로 관계하는 단축된 방법으로서 사용하고자하는 것이고, 각 분리된 값은 여기에 개별적으로 인용되는 것과 같이 명세서 혼힙된다. 여기에 기술되는 모든 방법은 다른 표시가 없거나 명백히 문맥상 모순이 되지 않으면 어떠한 적당한 순서로 행할 수 있다. 여기에 제공된 어떠한 및 모든 실시예, 또는 예시 언어(예를들어, "와 같은")의 사용은 다른 청구가 없는 한, 단지 이 발명을 더 좋게 예시하려하는 것이고, 이 발명의 범위를 한정하려하는 것은 아니다. 명세서의 언어는 발명의 실시에 필수적인 것으로 어떠한 비-청구된 요소를 나타내는 것으로 이해해서는 않된다.
이 발명의 바람직한 구성은 발명을 행하는 발명자에게 가장 잘 알려진 형식을 포함하여 여기에 기술한다. 이들 바람직한 구성의 변경은 상기 설명의 판독으로 이 분야의 통상의 숙련자는 명백히 알 수 있을 것이다. 발명자는 이와 같은 변경을 적당히 사용하는 숙련된 기술자이고, 발명자는 여기에 상세히 설명한 것 이상으로 다른 방법으로 발명을 실시하려 할 것이다. 따라서, 이 발명은 적용법에 의하여 허용되는 이에 첨부된 청구 범위에 인용된 해당량의 대상 물질과 모든 수정을 포함한다. 더우기, 이들의 모든 가능한 변경에서 상술한 요소의 어떠한 조합도 여기서 다른 언급이 없거나 문맥상 명백한 모순이 없으면 발명에 포함된다.

Claims (14)

  1. 다음식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 용매화물
    Figure pct00211

    상기 식에서
    고리 A는 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
    R1과 R3는 각각 독립적으로 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 시클로알킬, 카르바모일, 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, 술파모일, 술핀일, 술폰아미드 또는 술폰일이고;
    R2는 아실, 알콕시, 알킬, 알킬티오, 시클로알킬, 시아노, 할로겐 또는
    수소이고;
    고리 B는
    부재;
    Viii) 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴
    에서 선택하고;
    K는
    ix) 부재:
    x) (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4;(여기서 R4는 알킬, 아실, 시클로알킬 또는 수소이다)에서 선택하고;
    L는 O, S, S=0, SO2, (C=0)O, NR4, NR4C=0, NR4S02, SO2NR4, NR4(C=0)NH, NR4(C=S)NH, (C=0)NR4 또는 (C=S)NR4이고;
    D는 CR3 또는 N 이고;
    X1은
    xi) 부재:
    xii) CHR5 또는 CR5R6;(여기서 R5 또는 R6 는 아실, 알킬, 시클로 알킬 또는 수소이다)
    xiii) O 또는 NR5;(여기서X2, X3와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)에서 선택하며;
    X2는
    iv) 부재;
    v) CHR5 또는 CR5R6;
    vi) O 또는 NR5;(여기서 X1, X3와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)
    에서 선택하며;
    X3는
    iii) CHR5 또는 CR5R6;
    iv) O 또는 NR5;(여기서 X1, X2와 X4는 CHR5 또는 CR5R6이다)
    에서 선택하며;
    X4는
    iii) CHR5 또는 CR5R6;
    iv) C=O; (여기서 X1, X2와 X3는 CHR5 또는 CR5R6이다)
    에서 선택하고;
    m는 0-3 이고;
    n는 0-3 이고;
    o는 0-3 이다.
  2. 다음 일반식(Ia)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00212

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; P는 0-2이다.
  3. 다음 일반식(Ib)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00213

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; q는 0-3이다.
  4. 다음 일반식(Ic)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00214

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; r은 0-4이다.
  5. 다음 일반식(Id)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00215

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; s는 0-5이다.
  6. 다음 일반식(Ie)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00216

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n과 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; t는 0-3이다.
  7. 다음 일반식(If)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00217

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; u는 0-3이다.
  8. 다음 일반식(Ig)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00218

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n과 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; v는 0-2이다.
  9. 다음 일반식(Ih)을 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00219

    상기 식에서 A, B, D, K, L, m, n와 o는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 C1 -3 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 수소이고; w는 0-3이다.
  10. 제 1항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성 염과 개개의 부분입체이성질체의 제조 방법.
  11. 최소한 하나의 제 1항 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성 염과 개개의 부분입체이성질체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 다음 구조식을 갖는 화합물:
    Figure pct00220
  13. 제 12항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성 염과 개개의 부분입체이성질체의 제조 방법.
  14. 제 12항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형성 염과 개개의 부분입체이성질체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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