JP5368475B2 - スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体アンタゴニスト生物活性を有する６−置換インドール−３−カルボン酸アミド化合物 - Google Patents

スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）受容体アンタゴニスト生物活性を有する６−置換インドール−３−カルボン酸アミド化合物 Download PDF

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Description

相互参照
この特許出願は、2008年1月10日に出願されたPCT/US2008/050695及び2008年1月11日に出願された米国特許出願第12/013239号の優先権を主張し、いずれの明細書の記載も本願明細書に全体として含まれるものとする。
1. 発明の分野
本発明は、真菌感染症、アレルギー性疾患、免疫異常等の治療用薬剤として有効である、スフィンゴシン誘導体及び/又は類似体及びこのような誘導体及び/又は類似体を含む医薬組成物に関する。
2. 技術の概要
スフィンゴシンは、以下に記載される一般式(式中、Y1は水素である)で示される化学構造を有する化合物である。成分としてスフィンゴシンを有する種々のスフィンゴ脂質が、神経系における細胞の細胞膜の表面上に含む生体に広範囲に分配されていることは既知である。
Figure 0005368475
スフィンゴ脂質は、生体に重要な役割を有する脂質の1つである。リピドーシスと呼ばれる疾患は、体内に指定されたスフィンゴ脂質が蓄積することによって引き起こされる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、例えば、細胞増殖を調節するように機能する; 細胞の発育及び分化に関与する; 神経において機能する; 細胞の感染と悪性度に関係している。スフィンゴ脂質の生理的役割の多くは、依然として解決されないままである。最近、セラミド、スフィンゴシン誘導体が、細胞シグナル伝達機構に重要な役割を有する可能性が示され、アポトーシスと細胞周期に関する作用についての研究が報告された。
スフィンゴシン-1-ホスフェートは、新たに或いはスフィンゴミエリン環(動物細胞において)の一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞代謝産物である。それは、昆虫、酵母及び植物に見い出されている。
酵素、セラミダーゼは、セラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これがスフィンゴシンキナーゼ、サイトゾル及び小胞体に遍在する酵素によってリン酸化されて、スフィンゴシン-1-ホスフェートを形成する。スフィンゴシンホスファターゼの作用によって逆反応が起こることもあり得、濃度が常に低い代謝産物の細胞濃度を制御するために酵素が協力して作用する。血漿中、このような濃度は0.2〜0.9μMに達することができ、代謝産物はリポタンパク質、特にHDLに関連して見い出される。また、スフィンゴシン-1-ホスフェート形成が、スフィンゴイド塩基の異化作用において重要な段階であることも留意すべきである。
この前駆物質のように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、おそらく独自に細胞内及び細胞外双方によって作用するが、セラミド及びスフィンゴシンとは非常に異なる機能によって作用する強力なメッセンジャ分子である。これらの種々のスフィンゴ脂質代謝産物との間の平衡は、健康状態にとって重要であり得る。例えば、細胞内で、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、阻止される細胞死(アポトーシス)とは反対に、細胞分裂(有糸分裂)を促進する。細胞内では、また、種々の細胞外刺激に応答してカルシウム動員及び細胞増殖を調節するように機能する。現在の見解は、細胞におけるスフィンゴシン-1-ホスフェートとセラミド及び/又はスピンゴシンレベルとの間の平衡が生存能力に重要であることを提唱してきている。ある構造類似性を有する、リゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸と同じように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、細胞表面上の五つの特定のＧタンパク質結合受容体との相互作用によって細胞外作用の多くをもたらす。これらは、新たな血管の増殖、血管成熟、心臓発達及び免疫に、また、指向性細胞運動に重要である。
スフィンゴシン-1ホスフェートは、異化作用の原因である酵素を欠いているヒト血小板に比較的高い濃度で貯蔵され、成長因子、サイトカイン、受容体アゴニストや抗原のような生理的刺激の活性化時に血流に放出される。また、血小板凝集や血栓症に重要な役割を有することがあり、心臓血管疾患を悪化させ得る。一方では、比較的高い濃度の高密度リポタンパク質(HDL)の代謝産物が、アテローム発生に有益な意味を有する場合がある。例えば、最近、スフィンゴシン-1-ホスフェートが、他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリンやリゾスルファチドと共に、血管内皮細胞による強力な抗動脈硬化性シグナル伝達分子一酸化窒素の生成を刺激することによってHDLの有益な臨床作用の原因であることが提唱された。更に、リゾホスファチジン酸のように、ある種の癌のマーカーであり、細胞分裂或いは増殖の役割が、癌の発症に対して影響する場合がある証拠がある。これらは、現在、医学の研究者の間で非常な関心を引きつけているトピックスであり、スフィンゴシン-1-ホスフェート代謝における治療的介入の可能性が活発に研究されている。
真菌及び植物は、スフィンゴ脂質を有し、これらの生物体に含有される主なスフィンゴシンは、以下に記載される式を有する。これらの脂質が真菌及び植物の細胞増殖に重要な役割を有することは知られるが、役割の詳細は依然として解決されないままである。
Figure 0005368475
最近、スフィンゴ脂質の誘導体及びこれらの関連化合物が代謝経路の阻害又は刺激によって種々の生物活性を示すことがわかった。これらの化合物には、プロテインキナーゼC阻害剤、アポトーシス誘導物質、免疫抑制化合物、抗真菌性化合物等が含まれる。これらの生物活性を有する物質は、種々の疾病に有効な化合物であると予想される。
スフィンゴシン誘導体は、種々の特許に調製されている。例えば、米国特許第4,952,683号; 同第5,110,987号; 同第6,235,912 B1号; 同第6,239,297 B1号を参照のこと。
また、ある種のスフィンゴシン誘導体と類似するが、スフィンゴシン受容体のリガンドであるとは記載されていない化合物が、種々の特許及び公開された特許出願に記載されている。例えば、米国特許第5,294,722号; 同第5,102,901号; 同第5,403,851号; 同第5,580,878号を参照のこと。米国特許出願公開第2003/0125371 A2号。上記特許において記載されているある種の化合物はインドールであるが、インドール化合物がスフィンゴシン受容体のリガンドであるか又はスフィンゴシンアゴニスト或いはアンタゴニストとして活性を有すると記載されていることはないと思われる。
本発明は、スフィンゴ脂質の機能を調節することができるスフィンゴシン誘導体又は類似体、及び前記誘導体又は類似体を含む医薬組成物を提供する。
スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニスト及び又はアンタゴニスト生物活性を有する式Iで表される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容され得る塩:
Figure 0005368475
(式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
X及びX1は、独立して、NR5、O及びSからなる群より選ばれ;
R5は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル基、炭素原子5〜10個のシクロアルキル基、フェニル又は低級アルキルフェニルであり; Yは、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、前記アリールは、いかなる位置でAに結合していてもよい;
Zは、O又はSであり;
nは、0又は1〜5の整数であり;
oは、0又は1〜3の整数であり;
pは、0又は1〜3の整数であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
A、A1及びA2は、独立して、(CH2)v(ここで、vは、0又は1〜12の整数である)、炭素原子3〜12個を有する分枝鎖アルキル、炭素原子3〜12個を有するシクロアルキル、炭素原子2〜10個と二重結合1-3個を有するアルケニル及び炭素原子2〜10個と三重結合1〜3個を有するアルキニルからなる群より選ばれ;
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13からなる群より選ばれ、ここで、R6、R7、R10及びR11は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、R8、R9、R12及びR13は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、又はR8とR9及び/又はR12とR13が一緒になって炭素原子2〜5個の二価炭素基を形成して、窒素を有する複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12又はR13のいずれもが一つ以上のハロゲン基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はチオール基で置換されていてもよい; 但し、vが0であり、rが0である場合、Bは水素ではない; 又はBは、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、又は炭素原子20個と環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基であり、ここで、前記Bが炭素環基又は複素環基である場合、Bは、いかなる位置でA2に結合していてもよい)。
アリール基は、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、好ましくは、前記アリール基は、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリン及びクマリノンからなる群より選ばれる。前記アリール基は、いかなる位置でも上記部分に結合し得る。前記アリール基はこれ自体、C1〜C12アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシル基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシル基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、又はスルホニル基を含むがこれらに限定されない一般のいかなる有機官能基で置換されていてもよい。
好ましくは、Zは、Oである。
好ましくは、炭素環式アリール基は、炭素原子6〜14個、例えば、炭素原子6〜10個を含む。好ましくは、複素環式アリール基は、炭素原子2〜14個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子一つ以上、例えば、1〜3個を含む。
好ましくは、Aは、CH2である。
好ましくは、Xは、NHである。
好ましくは、nは、0か又は1又は2の整数であり、R4は、フルオロである。
好ましくは、R1は、i-プロピルである。
好ましくは、R3は、一つ又は二つのフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群より選ばれる。
好ましくは、pは、0である。
好ましくは、A1及びA2は、存在しない。
好ましくは、Bは、OR6又はCOOR7である。
好ましくは、Xは、Oであり、rは、1であり、A1は、存在せず、A2は、(CH2)v (ここで、vは、1又は2である)であり、Bは、OR6又はNR8R9であり、R6、R8及びR9は、メチルである。
好ましくは、Bは、CR10=NOR11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである、又はBは、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれる、又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する。
好ましくは、A1は、存在せず、rは、0であり、A2は、CH2であり、Bは、OR6であり、ここで、R6は、Hである、又はXは、Oであり、rは、1であり、Bは、COR10であり、ここで、R10は、メチルである。
好ましい化合物は、以下の式で表される化合物又は前記化合物の医薬的に許容され得る塩である:
Figure 0005368475
(式中、R1及びR3は、独立して、水素、一つ以上のヒドロキシル基置換基を有していてもよい炭素1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、CONH(CH2)zOH(ここで、zは、1、2、3又は4である)、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
R2は、水素又はR4、好ましくは水素又はフッ素であり;
Yは、炭素環式アリール基又は複素環アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、前記アリールは、いかなる位置でAに結合していてもよい;
R4は、ハロゲン原子; F及びClより選ばれ;
nは、0又は1〜5の整数であり;
rは、0又は1であり;
Bは、水素、OR6、NR8R9、NO2又は下記基からなる群より選ばれる
Figure 0005368475
(ここで、R6、R8及びR9は、独立して、水素、炭素1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基からなる群より選ばれる)。
特に好ましい化合物は、
R1が、OH、CH(CH3)2、CH(OH)CH3、C(CH2)CH3、CH2SCH2CH3、CONHCH2CH2OH、CH(NOH)CH3、CH(NOCH3)CH3又はN(CH2)4より選ばれ、更に/又は
R3が、フェニル基、ピリジル基又はオキサゾリル基であり、更に/又は
Yが、フェニル基であり、更に/又は
Bが、
Figure 0005368475
(ここで、R8は、水素、ヒドロキシル、メチル又はメトキシを表す)
である上記式を有する化合物である。
これらの化合物は、特に、緑内障、ドライアイ、血管形成、心臓血管の疾患や状態、及び創傷治癒からなる群より選ばれる疾患又は状態を治療する方法に用いるのに適している。
式Iの化合物の個々の例としては、以下の化合物が挙げられる
Figure 0005368475
本発明の範囲内のある化合物は、スキーム1に示されるように調製することができる。従って、メチル6-メトキシインドール-2-カルボキシレートを、弱塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下に求電子化合物(例えば、臭化ベンジル)で処理して、N-アルキル化インドール(例えば、メチル1-ベンジル-6-メトキシインドール-2-カルボキシレート)を得る。2-カルボキシレート基を、3工程プロセス:グリニャール反応、脱離、及び水素添加によってアルキル基に変換する。得られた2-アルキルインドールを、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンで処理することにより3位でカルボキシ化し、続いて得られたアルデヒドを次亜塩素酸ナトリウムで酸化する。カルボン酸を、更に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の存在下にアミンで処理することにより官能基化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体(例えば、3,4-ジフルオロフェニルメチル6-メトキシ-2-イソプロピル-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド)を得ることができる。カルボン酸を、EDCの存在下にアルコール又はチオールで処理して、それぞれ、エステル誘導体又はチオールエステル誘導体を得ることもできる。次に、6-メトキシ基を、三臭化ホウ素を用いて脱保護し、得られた水酸化物をアルキル化(例えば、ヨウ化シクロペンチル/炭酸カリウム)試薬或いはアシル化(例えば、塩化ピバロイル/ピリジン)試薬に供して、本発明の範囲内の様々な6-置換インドール同族体及び誘導体を得ることができる。
スキーム1
Figure 0005368475
本発明の範囲内の他の多くの化合物をスキーム2に示されるように調製することができる。従って、エチル4-ヨードベンゾエートを発煙硝酸で3位でニトロ化し、得られたニトロ化合物を穏やかな条件(例えば、SnCl2-H2O)で還元して、エチル3-アミノ-4-ヨードベンゾエートを得ることができる。この化合物を、パラジウム触媒とヨウ化銅の存在下に末端アルキン(例えば、3-メチルブチン)で処理し、続いてヨウ化銅の存在下にアリールアルキンを加熱することによりインドールに変換することができる。次に、得られた2-アルキルインドールをジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンで処理することにより3位でカルボニル化し、上記のようにN-アルキル化(臭化ベンジル、炭酸カリウム)し、続いて次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、N-アルキルインドール-3-カルボン酸を得ることができる。カルボン酸を、更に、EDCの存在下にアミンで処理することにより官能基化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体(例えば、3-ピリジルメチル1-ベンジル-6-カルボエトキシ-2-イソプロピルインドール-3-カルボキサミド)を得ることができる。
スキーム2
Figure 0005368475
カルボン酸をEDCの存在下にアルコール又はチオールで処理して、それぞれ、エステル誘導体又はチオールエステル誘導体を得ることができる。6-カルボエトキシ基を、更に、官能基化して、本発明の範囲内の様々な6-置換インドール同族体及び誘導体を得ることができる。例えば、6-カルボエトキシ基を強塩基で加水分解し、得られたカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換し、これを塩基の存在下に種々のアルコール又はアミンと反応させて、それぞれ、エステル誘導体又はアミド誘導体、例えば、3-ピリジルメチルベンジル-2-イソプロピル-6-(1-プロリジニルカルバモイル)インドール-3-カルボキサミドを得ることができる。或はまた、6-カルボエトキシ基をアルコールに還元し、アルデヒド中間体に再酸化し、次に、これを還元条件下にアミンで処理して、アミン誘導体、例えば、3-ピリジルメチル1-ベンジル-2-イソプロピル-6-(1-ピロリジニルメチル)-インドール-3-カルボキサミドを得ることができる。アルデヒドを、オキシム化合物か又はヒドラジン化合物で処理して、それぞれ、オキシム誘導体又はヒドラゾン誘導体を得ることができる。このように、スキーム2に示される一般経路によって本発明の範囲内の多くの化合物を得ることができる。
特に示されない限り、本明細書全体にわたって用いられる下記の用語は下記の意味を有する:
“Me”は、メチルを意味する。
“Et”は、エチルを意味する。
“tBu”は、t-ブチルを意味する。
“iPr”は、i-プロピルを意味する。
“Ph”は、フェニルを意味する。
“医薬的に許容され得る塩”は、生物学的有効性及び遊離塩基の特性を保持し且つ無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等と反応することによって得られる塩を意味する。
“アルキル”は、直鎖、分枝鎖又は、環状の脂肪族飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は炭素1〜12個を有する。より好ましくは炭素1〜7個、最も好ましくは炭素1〜4個の低アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
“アルケニル”は、少なくとも一つの炭素--炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、好ましくは炭素原子2〜12個を有する。好ましくは炭素原子2〜7個、最も好ましくは炭素原子2〜4個の低級アルケニルである。アルケニル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
“アルキニル”は、少なくとも一つの炭素--炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の不飽和炭化水素を意味する。アルキニル基は、好ましくは炭素原子2〜12個を有する。好ましくは炭素原子2〜7個、最も好ましくは炭素原子2〜4個の低級アルキニルである。アルキニル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
“アルコキシ”は、“O-アルキル”を意味する。
“アリール”は、共役π電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール基、複素環式アリール基及びビアリール基を含む。アリール基は、必要により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル及びアミノからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
“アルカリール”は、アリール基に共有結合されるアルキルを意味する。好ましくは、アルキルは、低級アルキルである。
“アリールオキシ”は、"O-アリール"基を意味する。
“アリールアルキルオキシ”は、“O-アルカリール”基を意味する。
“炭素環”は、飽和又は不飽和の環状脂肪族炭化水素及び環原子が炭素原子のみであるアリール炭化水素基を意味し、前記環原子を含む炭素原子6〜20個を含む。
“炭素環アリール”は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
“複素環”は、環原子が炭素原子と少なくとも一つの酸素、窒素、及び/又はイオウ原子を含み、飽和、不飽和、即ち、一つ以上の二重結合を有してもよい環状基、又はアリールを意味し、炭素原子20個までと上記ヘテロ原子1〜5個を含む。
“複素環アリール”は、環原子としてヘテロ原子1〜3個を有するアリール基を意味し、環原子の残りは、炭素原子である。ヘテロ原子には、酸素、イオウ、及び窒素が含まれる。
“ヒドロカルビル”は、炭素と水素原子のみを有する炭化水素基を意味する。ヒドロカルビル基は、好ましくは炭素原子1〜20個、好ましくは炭素原子1〜12個、最も好ましくは炭素原子1〜7個を有する。
“置換ヒドロカルビル”は、水素原子及び/又は炭素原子の一つ以上が、しかし全部ではなく、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子又はリン原子又はハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子又はリン原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等で置き換えられるヒドロカルビル基を意味する。
“アミド”は、--C(O)--NH--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“エステル”は、--C(O)--O--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール又はアルキルアリールである)を意味する。
“チオアミド”は、--C(S)--NH--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“チオールエステル”は、--C(O)--S--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“アミン”は、--N(R'')R'''基(ここで、R''及びR'''は、独立してアルキル、アリール、及びアルキルアリールからなる基より選ばれる)を意味する。
“チオエーテル”は、--S--R'' (ここで、R''はアルキル、アリール、又はアルキルアリールである)を意味する。
“スルホニル”は、は--S(O)2--R''''(ここで、R''''はアリール、C(CN)=C-アリール、CH2CN、アルカリール、スルホンアミド、NH-アルキル、NH-アルキルアリール、又はNH-アリールである)を意味する。
また、或いは、以下に示されるように、フェニル部分の置換基は、それぞれ、o、m又はp置換基或いは2、3又は4置換基と呼ばれる。(5置換基はm置換基でもあり、6置換基はo置換基でもあることは明らかである。)
実施例2〜29及び/又はスキーム1〜3に従って調製される本発明の個々の化合物は、以下の表Iに記載されるスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体の活性を阻害することができる。化合物について、これらの性能がヒトS1P3受容体を安定に発現するT24細胞におけるヒトS1P3受容体の活性化を活性化するか又は阻止する能力を評価した。使用する一日前に1万細胞/ウェルを384-ウェルポリ-D-リジン被覆プレートに塗布した。S1P3受容体発現細胞系の増殖培地は、10%木炭処理ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤及び400μg/mlゲネチシンで補足したマッコイ5A培地とした。実験の日に、20mM HEPES(HBSS/Hepes緩衝液)で補足したハンクス液で細胞を二回洗浄した。次に、細胞に1.25mMプロベネシドを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo-4で色素を充填し、37℃で40分間インキューベートした。プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices)内に配置する前に細胞プレートを4回洗浄することによって細胞外色素を除去した。リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し、384-ウェルマイクロプレート中で調製した。正の対照、スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)を、4mg/mlの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した。FLIPRは、12.5μlをリガンドマイクロプレートから細胞プレートに移し、蛍光測定を75秒間かけ、毎秒読み取り、次に、2.5分間かけ、10秒毎に読み取った。薬剤を、0.61nM〜10,000nMの濃度範囲にわたって試験した。Ca+2応答のデータを、任意の蛍光単位で得、Ca+2濃度に翻訳しなかった。レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを用いた線形回帰分析によってIC50値を求めた。
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
表1Bの化合物を、スキーム1〜3及び/又は実施例2〜29の手順と同様の手順に従って調製する。これらの化合物についても、S1P3受容体の活性を阻害する能力を試験した。
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
Figure 0005368475
本発明の方法に用いられる化合物の上記活性の結果として、このような化合物が以下の理由で以下の疾病や状態を治療するのに用いることができることは明らかである。
緑内障
S1P3サブタイプは、第一ヒト小柱網細胞において発現され、S1Pは、傍細胞透過性を変えることによって灌流ブタ眼(IOVS 45, 2263; 2004を参照)の房水流出率>30%を減少させる。
ドライアイ/免疫
Ｔ細胞増殖に影響せずにリンパ球分離を誘導する。
血管形成障害
S1P3受容体サブタイプは、血管内皮細胞において発現され、S1P1及びS1P3のsiRNAノックダウンは、血管形成を阻止する。S1Pは、また、血管内皮細胞移動を促進し、バリヤアセンブリと完全性を促進する。
心臓血管(S1P3)
S1P3ノックアウトマウスは、S1P誘導肺水腫がない。
本発明を実施する個々の方法を示す以下の実施例によって本発明を更に示すが、特許請求の範囲を制限することを意図しない。特に示されない限り、実施例において下記の化学略号を用いる:
BBr3: 三臭化ホウ素
HCl: 塩化水素又は塩酸
KOH: 水酸化カリウム
K2CO3: 炭酸カリウム
KH2PO4: リン酸二水素カリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
NaHCO3: 重炭酸ナトリウム
NaClO2: 次亜塩素酸ナトリウム
NaI: ヨウ化ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
MgSO4: 硫酸マグネシウム
POCl3: オキシ塩化リン
t-BuOH: tert-ブチルアルコール
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
i-PrOH: イソプロパノール
EtOAc: 酢酸エチル
Et2O: ジエチルエーテル
CH2Cl2: 塩化メチレン
CH3CN: アセトニトリルDHP: ジヒドロピラン
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC : 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4: 水素化アルミニウムリチウム
MOMCl: メチルクロロメチルエーテル
MeLi: メチルリチウム
MeMgBr: 臭化メチルマグネシウム
NaBH3CN: シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NMO: 4-メチルモルホリン、N-オキシド
Pd-C: 活性炭上のパラジウム
PhCHO: ベンズアルデヒド
THF: テトラヒドロフラン
THP: テトラヒドロピラン
TPAP: 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
PTLC: 分取用薄層クロマトグラフィー
塩化アセチル、臭化ベンジル、2-ブロモエチルジメチルエーテル、ヨウ化シクロペンチル、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩、塩化ジメチルカルバミル、1-ヨードブタン、2-ヨードブタン、ヨードエタン、1-ヨードヘキサン、1-ヨードプロパン、2-ヨードプロパン、4-メチルベンゼン-1スルホニルクロライド、塩化ピバロイル、ピリジニウムp-トルエンスルホネート及びテトラヒドロフラン-3-オールは、Aldrich Chemical社から購入した。
スキーム 3a
Figure 0005368475
a試薬及び条件: (i) BnBr、K2CO3、DMF; (ii) MeLi、THF; (iii) H2、Pd-C、EtOAc、EtOH、HCl-Et2O; (iv) POCl3、DMF; (v) NaClO2、KH2PO4、イソブテン、t-BuOH、CH3CN、H2O; (vi) 3,4-ジフルオロベンジルアミン、EDC、DMAP、CH2Cl2; (vii) BBr3、CH2Cl2; (viii) RX、K2CO3、DMF; (ix) RCOCl、ピリジン; (x) MOMCl、i-Pr2NEt、CH2Cl2; (xi) 2,3-ジヒドロフラン、PPTS、CH2Cl2.
実施例 2
メチル1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物2)
DMF(10ml)中のメチル6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物1、1.0g、4.9ミリモル)の溶液に、K2CO3(2.0g、14.6ミリモル)及び臭化ベンジル(0.87ml、7.3ミリモル)を添加した。この混合物を室温で40時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をEt2Oから結晶化することによって精製して、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 3
2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール(化合物3)
アルゴン下に0℃でTHF(50ml)中のメチル1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物2、4.33g、14.7ミリモル)の溶液に、MeLi(3.0M/ジエトキシメタン、19.6ml、58.7ミリモル)を徐々に添加した。1時間後、氷水浴を取り除き、反応液を室温で1時間撹拌し、-78℃に冷却し、ドライアイスで急冷し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 4
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール(化合物4)
EtOAc(35ml)とEtOH(15ml)中の2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール(化合物3、1.05g、3.57ミリモル)の溶液に、10% Pd-C(190mg、0.18ミリモル)及びHCl-Et2O(1.0M、1.25ml、1.25ミリモル)を添加した。この混合物を水素ガス(大気圧)下で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液に、NaHCO3(0.5g)及びH2O(0.5ml)、続いてNa2SO4及びMgSO4を添加した。次に、これをろ過し、減圧で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90 - 3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 5
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(化合物5)
POCl3(0.48ml、5.23ミリモル)を、アルゴン下に0℃で無水DMF(2ml)に滴下した。30分間撹拌した後、この溶液を、アルゴン下に0℃で無水のDMF(8ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール(化合物4、583mg、2.09ミリモル)の溶液に滴下した。この反応液を、0℃で1時間、室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(0→30% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を薄黄色のシロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
実施例 6
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(化合物6)
t-BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)及び2-メチル-2-ブテン(10ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(化合物5、608mg、1.98ミリモル)の溶液に、H2O(50ml)中のKH2PO4(5.4g、39.6ミリモル)及びNaClO2(80%、4.5g、39.6ミリモル)の溶液を添加した。この混合物を室温で撹拌し、出発物質が消費されるまで、追加の2-メチル-2-ブテン、KH2PO4及びNaClO2を16-24時間毎に上記の比率で添加した。この反応混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→25% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 7
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物7)
CH2Cl2(7.0ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(化合物6、226mg、0.70ミリモル)の溶液に、EDC(202mg、1.05ミリモル)及びDMAP(128mg、1.05ミリモル)、続いて3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.25ml、2.1ミリモル)を添加した。この反応液を18時間室温で撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→30% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 8
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8)
0℃においてCH2Cl2(20ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物7、452mg、1.0ミリモル)の溶液に、BBr3(1.0M/CH2Cl2、3.0ml、3.0ミリモル)を滴下した。この反応液を0℃で1時間、室温で1時間撹拌し、氷で急冷し、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→50% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 9
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-エトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物9)
一般手順A
DMF(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、40mg、0.092ミリモル)の溶液に、K2CO3(39mg、0.28ミリモル)及びヨードエタン(22μl、0.28ミリモル)を添加した。この反応液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃した。残留物をシリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで精製して、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
実施例 10
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-プロポキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物10)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8.0mg、0.018ミリモル)をK2CO3(8.0mg、0.055ミリモル)及び1-ヨードプロパン(9.0μl、0.092ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例 11
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物11)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8.0mg、0.018ミリモル)をK2CO3(8.0mg、0.055ミリモル)及び2-ヨードプロパン(9.0μl、0.092ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 12
1-ベンジル-6-ブトキシ-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物12)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び1-ヨードブタン(14.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 13
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソブトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物13)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び2-ヨードブタン(14.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 14
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(ヘキソキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物14)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び1-ヨードヘキサン(18.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 15
1-ベンジル-6-(ベンジルオキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物15)
一般手順A後、DMF(1.0ml)及びアセトン(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)を、K2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)、臭化ベンジル(14.0μl、0.12ミリモル)、及び触媒量のNaIと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例 16
1-ベンジル-6-(シクロペントキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物16)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、40mg、0.092ミリモル)を、K2CO3(38mg、0.28ミリモル)、ヨウ化シクロペンチル(53μl、0.46ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 6 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 17
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物17)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、17mg、0.039ミリモル)を、K2CO3(28mg、0.20ミリモル)、2-ブロモエチルジメチルエーテル(18μl、0.20ミリモル)と反応させて、標記化合物(9mg、49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
実施例 18
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物18)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、17mg、0.039ミリモル)をK2CO3(28mg、0.20ミリモル)、塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩(20mg、0.20ミリモル)と反応させて、標記化合物(10mg、53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
実施例 19
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物19)
DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8mg、0.039ミリモル)の溶液に、K2CO3(13mg、0.092ミリモル)及び触媒量のNaOH、3-ヨドテトラヒドロフラン(化合物29、120mg、粗製)を添加した。この反応液を室温で2日間撹拌し、シリカゲル短カラムで精製して、標記化合物(8mg、86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H).
実施例 20
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物20)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、19mg、0.044モル)をK2CO3(30g、0.22ミリモル)、3-ブロモジヒドロフラン-2(3H)-1(20mg、0.22ミリモル)と反応させて、標記化合物(16mg、71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m,1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d,J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H).
実施例 21
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルジメチルカルバメート(化合物21)
一般操作B
ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、18mg、0.041モル)の溶液に塩化ジメチルカルバミル(40μl、0.41ミリモル)を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→50% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色の固形物(17mg、82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H),7.02 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
実施例 22
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルピバレート(化合物22)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、18mg、0.041モル)を塩化ピバロイル(5.1μl、0.41ミリモル)と反応させて、標記化合物(16mg、74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 15 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14 - 7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
実施例 23
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルアセテート(化合物23)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、7mg、0.016モル)を塩化アセチル(1.0l、0.16ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 4 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H).
実施例 24
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルプロピオネート(化合物24)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、7mg、0.016モル)を塩化プロピオニル(1.4μl、0.16ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
実施例 25
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルイソブチレート(化合物25)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、9mg、0.021モル)を塩化イソブチリル(4.1l、0.21ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.42 (m, 12 H), 2.47 - 2.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20 - 6.44 (m, 1 H), 6.74 - 7.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
実施例 26
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(メトキシメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物26)
CH2Cl2(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、39mg、0.090ミリモル)の溶液に、i-Pr2NEt(47μl、0.27ミリモル)及びMOMCl(35μl、0.45ミリモル)を添加した。この反応液を室温で4時間撹拌し、シリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで直接精製して、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例 27
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物27)
CH2Cl2(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、39mg、0.090ミリモル)の溶液に、2,3-ジヒドロフラン(68μl、0.90ミリモル)及び触媒量のPPTSを添加した。この反応液を室温で4時間撹拌し、シリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで直接精製して、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 3 H), 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
スキーム 4
Figure 0005368475
実施例 28
テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物28)
０℃におけるピリジン(10ml)中のテトラヒドロフラン-3-オル(500mg、5.67ミリモル)の溶液に、塩化4-トルエン-1-スルホニル(1.08g、5.67ミリモル)を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油状物(1.2g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 - 2.23 (m, 2 H), 3.61 - 4.05 (m, 4 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H).
実施例 29
3-ヨートテトラヒドロフラン(化合物29)
乾燥アセトン(50ml)中の粗テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物28、1.2g、4.96ミリモル)の溶液に、NaI(1.1g、7.44ミリモル)を添加した。この反応液を、60℃で2日間加熱した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得、これを精製せずに直接用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.23 - 2.55 (m, 2 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.08 - 4.43 (m, 2 H).
上記の説明は、本発明を実施するために使うことができる個々の方法及び組成物を詳述し、企図される最良の方法を表すものである。従って、上記が本文にどのように詳述されようとしても、これに関してこの全体の範囲を制限するものとして解釈すべきでなく; むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の合法的な構成によってのみ支配されるべきである。特に、本発明は、スフィンゴシン-1-ホスフェートアンタゴニスト活性を有する6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミドを含み、ここで、6-置換基は、下記式で表される
-A1-(X1)r-A2-B
(式中、X1は、Oであり;
rは、0又は1であり;
A2は、存在しないか又は(CH2)vであり、ここで、vは1又は2である;
Bは、OR6又はNR8R9であり、ここで、R6、R8及びR9は、メチルである; 又は
Bは、CR10=NO R11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである; 又はBは、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれる、又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する; 又は
Bは、OR6であり、ここで、R6は、Hである; 又は
Bは、COR10であり、ここで、R10は、メチルである)。

Claims (5)

  1. 下記式で表される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容され得る塩
    Figure 0005368475
    (式中、R 1 は、OH、CH(CH 3 ) 2 、CH(OH)CH 3 、C(CH 2 )CH 3 、CH 2 SCH 2 CH 3 、CONHCH 2 CH 2 OH、CH(NOH)CH 3 、CH(NOCH 3 )CH 3 又はN(CH 2 ) 4 より選ばれ、
    R 3 は、水素、一つ以上のヒドロキシル基置換基を有していてもよい炭素１〜１２個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素２〜６個と二重結合１又は２個を有するアルケニル基、炭素２〜６個と三重結合１又は２個を有するアルキニル基、炭素原子３〜２０個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子２０個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、CONH(CH2)zOH(ここで、zは、１、２、３又は４である)、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、C1〜C12アルキルチオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
    Yは、炭素環式アリール基又は複素環アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子６〜２０個を含み、前記複素環アリールは、炭素原子２〜２０個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子１〜５個を含み;
    R4は、ハロゲン原子であり;
    nは、０又は１〜５の整数であり;
    rは、１であり;
    Bは、水素、OR6、NR8R9、NO2又は下記基からなる群より選ばれる
    Figure 0005368475
     (ここで、R6、R8及びR9は、独立して、水素、炭素１〜１２個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素２〜６個と二重結合１又は２個を有するアルケニル基、炭素２〜６個と三重結合１又は２個を有するアルキニル基、炭素原子３〜２０個を有する炭素環式炭化水素基からなる群より選ばれる)。
  2. R3が、フェニル基、ピリジル基又はオキサゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Yが、フェニル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Bが下記基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
    Figure 0005368475
     (ここで、R8は、水素、ヒドロキシル、メチル又はメトキシを表す)。
  5. 緑内障、ドライアイ、血管形成、心臓血管の状態や疾病、及び創傷治癒からなる群より選ばれる疾病又は状態を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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