WO2013075624A1

WO2013075624A1 - 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用

Info

Publication number: WO2013075624A1
Application number: PCT/CN2012/084943
Authority: WO
Inventors: 刘津爱; 王明新; 杨帆; 王爱玲; 朱岩; 崔进; 冀蕾
Original assignee: 北京哈三联科技股份有限公司
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2012-11-21
Publication date: 2013-05-30
Also published as: EP2784065A4; US9242938B2; US20150133497A1; EP2784065A1; EP2784065B1

Abstract

本发明公开了一种甘氨酸重摄取抑制剂及其应用，所述甘氨酸重摄取抑制剂为式I化合物，或其异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，其中R1是一个或多个选自下列的基团：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C-6烷氧基；R2选自：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R3和R4各自独立地选自：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。

Description

说明书甘氨酸重摄取抑制剂及其应用

本申请要求享受 2011 年 11 月 11 日提交的中国专利申请 201110372769. 2 以及 2012 年 11 月 19 日提交的中国专利申请 201210469803. 2的优先权。技术领域

本发明涉及甘氨酸重摄取抑制剂及其应用，此类抑制剂例如可用于治疗精神分裂症。背景技术

精神分裂症（ Schizophrenic di sorder )是一种极为严重的精神疾病，与现实缺乏联系，存在幻觉、妄想和异常思维，社会功能明显损害。精神分裂症是一种世界性的公共卫生问题，其全球（包括中国）的总患病率大约在 0. 8 - 1 %。精神分裂症的发病高峰年龄男性为 18 ~ 25岁，女性则在 26 ~ 45岁之间。但在儿童或青少年甚至晚年发病的患者也并不少见。不同的患者其症状的严重程度和临床表现形式各不相同。总的来说，可以归纳为下列三组症状：阳性症状（Pos i t ive symptoms) , 包括幻觉和妄想，躁动，偏执狂，思维障碍和行为异常；阴性症状（Negat ive Symptoms) , 包括情感迟钝、寡言少语、兴趣缺乏，快感缺失以及孤僻不合群；识别记忆障碍 (Cogni t ive Def ic i t s) , 包括注意力不能集中，记忆力严重衰退，无能力按计划行为。一个患者可以存在以上一组或所有的症状，这些症状常常比较严重，明显影响患者的工作、人际交往，甚至是个人生活料理。精神分裂症治疗的总目的是减轻症状，避免复发，恢复功能缺陷，尽可能地增进康复，提高生活质量。

目前临床上治疗精神分裂症的药物主要可分为两类：第一代抗精神分裂症药物（传统抗精神病药物）。该类药物主要包括选择性多巴胺 D2受体阻断剂，典型的药物为 Ha loper idol和 Chlorpromaz ine等。这类药物对精神分裂症阳性症状具有一定的治疗作用，但对其阴性症状以及记忆识别障碍没有任何疗效。而且该类药物可导致较严重的不良反应，比如锥体外副作用，肌肉强直，体重增加等。第二代抗精神分裂症药物（非典型抗精神病药物）。这类药物以五羟色胺 5-HT2受体阻断剂和多巴胺 D2受体阻断剂为主,典型的药物如, 01anzepine、 Ri sper idone、 Ar ipiprazole、 Que t iapine 以及 Clozapine。第二代非典型抗精神分裂症药物对精神分裂症阳性症状的治疗作用与第一代抗精神分裂症药物相近，但具有明显较小的副作用，如锥体外副作用。

目前临床使用的抗精神分裂症药物，尤其是第二代非典型抗精神分裂症药物，对精神分裂症阳性症状具有一定的治疗作用，可以减轻或消除妄想、幻觉和思维障碍等症状。在急性症状消除以后，维持使用抗精神病药物可以减少复发的可能。但是，几乎所有的临床药物对精神分裂症阴性症状和记忆障碍均无显著治疗作用。最近上市的阿立哌唑（Ar ipi prazole) , 据临床研究结果显示，该药对精神分裂症阴性症状或具有一定程度的治疗作用，但其治疗作用仍不显著，有待临床研究进一步考察。另外，抗精神分裂症药物可以引起明显的不良反应，如可以导致镇静、肌肉强直、震颤和体重增加。同时，这些抗精神病药物可以引起迟发性运动障碍种不自主地以唇部和舌部皱缩或者臂部和腿部的扭转运动障碍为特征的表现。即使停药后，迟发性运动障碍亦不会消失，并且缺乏有效的治疗措施。

精神分裂症的近期预后（一年内）取决于病人对治疗的依从性，如果不用药物维持治疗， 70 % ~ 80 %的精神分裂症会在 12个月内复发并可再次发作，维持用药可以使本病的复发率下降到 30 %左右。

精神分裂症的远期预后多种多样， 1 / 3的病人可以获得明显而持续的改善，另 1 / 3的病人病情部分改善，并间断发作和遗留有残疾，剩下 1/ 3患者病情严重而有明显残疾。预后良好的因素则包括发病急、发病年龄较晚、发病前有良好的社会技能，以及偏执型或阳性精神分裂症患者。预后不良的因素则包括发病年龄早、发病前社会或职业技能差，有精神分裂症阳性家族史以及青春型或阴性精神分裂症患者。

CN101616592A公开了一种用于提高谷氨酸能突触响应的苯并三嗪酮化合物，其可用于预防和治疗脑功能不全，例如多种痴呆、精神分裂症等疾病。 CN101035760A公开了一种用于增强谷氨酸受体的化合物，其可用于治疗精神分裂症。 CN1535980A公开了对甘氨酸转运子具有抑制活性的新化合物，可用于治疗精神分裂症。目前，本领域仍然期待有新的治疗精神分裂病的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新颖的甘氨酸重摄取抑制剂并期待其可有效的用于治疗精神分裂症。本发明令人惊奇地发现式 I所示化合物具有有效的甘氨酸重摄取抑制作用，本发明基于此而得以完成。

在本发明第一方面，提供了以下式 I化合物，

I

或其异构体、药学可接受的盐或溶剂合物，其中

R1 是一个或多个各自独立地选自下列的基团：氢、卤素、 C1-6 烷基、 C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代 C1-6烷基和卤代 C1-6 烷氧基；

R2 选自：氢、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷基和卤代

C1-6烷氧基；

R3和 R4 各自独立地选自：氢、卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤代 C1-6烷基和卤代 C1-6烷氧基。根据本发明第一方面的化合物，其中 R1选自：卤素、羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷基和卤代 C1-6烷氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其中 R2选自： C1-6烷基和 C1-6烷氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其中 R3和 R4各自独立地选自：氢、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基和羟基。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的 C1-6烷基是 C1-4烷基。根据本发明第一方面的化合物，其中所述的面素（面代）选自氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。

根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：

本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述化合物的方法。

本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式 I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合物在制备甘氨酸重摄取抑制剂的药物中的用途。本发明第四方面还涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合物在制备用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人）精神分裂症的药物中的用途。

本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防哺乳动物（包括人）精神分裂症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式 I化合物。

本发明第六方面涉及用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人）精神分裂症的药物组合物，该药物组合物包含本发明第一方面任一项所述的式 I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第七方面还涉及用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人）精神分裂症的本发明第一方面任一项所述的式 I化合物。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明合成式 I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式 I化合物。

本发明的式 I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。

本发明式 I所示的活性化合物可作为唯一的抗肿瘤 /抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗菌药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。

本文所用的术语"组合物 "意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。在本发明中，术语"组合物 "可以与"药物组合物"互换使用。

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。词语"药学可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果 /风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如， S. M. Berge, et a l. , J. Pharmaceut i ca l Sc iences, 1977, 66: 1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐（异^ ¾代^ ¾酸盐， i sothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、 2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链面化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基面化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、酸和碑酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。

药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本发明式 I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式 I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时，治疗和 /或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语"治疗和 /或预防有效量"的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和 /或预防的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001 ~ 1000 mg/kg 体重 /天，例如介于 0. 01 - 100 mg/kg体重 /天，例如介于 0. 01 ~ 10 mg/kg 体重 /天。

运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂（如片剂、胶嚢剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用）。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂（如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮），稀释剂（如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和 /或甘油），润滑剂（如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和 /或聚乙二醇），以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和 /或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。

更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、肠内、阴道内、腹膜内、局部（如通过散剂、软膏剂或滴剂）、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语 "胃肠夕卜"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、植物油（如橄榄油）、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。

可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酉 (_Polylact ide__Polyg lycol ide)中形成药物的微胶嚢基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类（poly (or thoes ters) )和聚酐类（poly (anhydr ides) )。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶嚢剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶嚢剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油（如玉米油、花生油、橄榄油等）。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶嚢剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式 I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式 I化合物一般含量为 0. 01-5000mg , 优选的单元剂型含有 0. l-500mg , 更优选的单元剂型含有 l-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和 /或以下物质混合： a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶； c)保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸 4弓、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含緩冲剂。

相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶嚢和硬胶嚢中的填充物。

片剂、糖衣丸剂（dragees)、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微嚢形式。

供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、 1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇（tet rahydrofurfuryl a lcohol) , 聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。

本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。眼用制剂、目艮软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如 Prescot t, Ed. , Methods in Ce l l Biology, Volume XIV, Academic Pres s, New York, N. Y. (1976) , p. 33。

本发明的一些示例性化合物的结构及其甘氨酸重摄取抑制作用的活性列于下面，其中的抗甘氨酸重摄取活性测定方法见下文试验。这些结果表明本发明化合物是有效的甘氨酸重摄取抑制剂并可用于治疗精神分裂症。

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 /或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。实施例 1 : 制备下式化合物 (Co. 1)

合成路线如下：

操作：将 10g化合物 2(N-Boc-L-缬氨酸，莱阳市宇辰化工技术研发所) 溶于二氯甲烷中，加入 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺 (重庆沃肯精细化工有限公司）和 N, N-二异丙基乙胺 (上海陵尔化工有限公司），反应 30min,加入 1.2ep哌啶,反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 20mL乙酸乙酯,用稀 HC1洗，然后用饱和 NaHC0₃水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，脱溶得到淡黄色油状物 (化合物 3)。

将 13g化合物 3溶解在二氯甲烷中，冷却至 -5 °C。緩慢加入三氟乙酸, 放置至室温，蒸出溶剂，残渣与水相合并，加入 10mL水，用乙酸乙酯洗，再用饱和 Na₂C0₃溶液调 pH为 10左右，用 DCM萃取，干燥，过滤，脱溶剂得浅黄色油状物（化合物 4 )。

将 30ml THF加入到 LiAlH₄中，有大量气泡产生，冷却至 - 10 °C , 緩慢滴加 5.6g化合物 4, 维持温度在 0°C之下，反应结束后，在 0°C下向反应体系中依次加入水淬灭。过滤，滤饼用 THF洗,母液蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯

将 l.Og化合物 6( 2-氯 -6-甲基 -4-吡啶甲酸，杭州邦化进出口有限公司）, 2.21g化合物 7 ( 2- (三氟甲基)苯硼酸，上海一基实业有限公司）， K₂C0₃, Pd(PPh₃)Cl₂加入到反应瓶中,用 N₂保护，依次加入 ¾0 , DMF , 加热至 90 °C , TLC跟踪，当反应结束后，过滤，滤饼用水洗，滤液加水，再用乙酸乙酯洗水相，水相盐酸调成酸性，析出黄色固体，过滤，得到黄色固体，乙醇重结晶得淡黄色固体（化合物 8 )。

将 2.2g化合物 8溶于 30mLTHF中，加入 SOC12, 2滴 DMF催化，加热回流 1小时，降至 5度，加入化合物 5和三乙胺，升至室温反应 30min,TLC 跟踪检测至反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 30mL乙酸乙酯,，用饱和 Na₂C0₃水溶液洗，水洗。分出乙酸乙酯，浓缩析出固体，过滤得到白色固体，干燥得到目标化合物 1 (即 Co. l )。

化合物（Co. l )核磁 H谱：

1H-NMR(CDC1₃): 57.783 ~7.260(m, 6H, Ar-H), 54.086(s, 1H, N-H), 52.268(s, 3H, Ar- CH₃), 52.489-2.343(t, 6H, N-(CH₂)₃), 52.165-2.117(d, 1H, N-CH), A1.522-1.421(d, 6H, (CH₂)₃), 50.965-0.948(d, 6H, (CH₃)₂),

操作：将 lOg N-Boc-D-异亮氨酸，成都艾.科达化学试剂有限公司）溶于二氯甲烷中，加入氯甲酸甲酯 (湖南德嘉生化科技有限公司）和 N-甲基吗啉 (南京东方明珠化工有限公司），反应 60min,加入 1.2ep哌啶,反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 20mL乙酸乙酯,用稀 HC1洗，然后用饱和 NaHC0₃水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，脱溶得到淡黄色油状物 (化合物 3)。

将 13g化合物 3溶解在二氯甲烷中，冷却至 -5 °C。緩慢加入三氟乙酸，放置至室温，蒸出溶剂，残渣与水相合并，加入 10mL水，用乙酸乙酯洗，再用饱和 Na₂C0₃溶液调 pH为 10左右，用 DCM萃取，干燥，过滤，脱溶剂得浅黄色油状物（化合物 4 )。将 30ml THF加入到 LiAlH₄中，有大量气泡产生，冷却至 - 10 °C , 緩慢滴加 5.6g化合物 4, 维持温度在 0°C之下，反应结束后，在 0°C下向反应体系中依次加入水淬灭。过滤，滤饼用 THF洗,母液蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶得到油状产品（化合物 5 )。

将 l.Og 2-氯 -6-甲基 -4-吡啶甲酸（杭州邦化进出口有限公司）， 2.5g 2- (三氟甲基) -4-甲基-苯硼酸，以及 K₂C0₃, Pd(PPh₃)Cl₂加入到反应瓶中,用 N₂保护，依次加入 H₂0 , DMF , 加热至 90°C , TLC跟踪，当反应结束后，过滤，滤饼用水洗，滤液加水，再用乙酸乙酯洗水相，水相盐酸调成酸性，析出黄色固体，过滤，得到黄色固体，乙醇重结晶得淡黄色固体（化合物 8 )。

将 2.2g化合物 8溶于 30mLTHF中，加入 SOC12, 2滴 DMF催化，加热回流 1小时，降至 5度，加入化合物 5和三乙胺，升至室温反应 30min,TLC 跟踪检测至反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 30mL乙酸乙酯,，用饱和 Na₂C0₃水溶液洗，水洗。分出乙酸乙酯，浓缩析出固体，过滤得到白色固体，干燥得到目标化合物 Co.2。

化合物（ Co.2 )核磁 H谱

1H-NMR(CDC1₃): 58.0(s, 1H), 57.01 ~7.96(m, 6H), 53.81(d, lH), 52.35(s, 3H), 52.24-2.58(t, 6H), 51.522-1.421(d, 6H), 50.965-0.948(d, 6H), 51.29(s, 2H), 50.96-1.06(m, 6H)

合成路线如下:

操作：将 10g化合物 2(N-Boc-L-缬氨酸，莱阳市宇辰化工技术研发所)溶于二氯甲烷中，加入 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺 (重庆沃肯精细化工有限公司）和 N, N-二异丙基乙胺 (上海陵尔化工有限公司），反应 30min, 加入 1.2ep哌啶,反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 20mL乙酸乙酯,用稀 HC1洗，然后用饱和 NaHC0₃水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，脱溶得到淡黄色油状物 (化合物 3)。

将 13g化合物 3溶解在二氯甲烷中，冷却至 -5 °C。緩慢加入三氟乙酸，放置至室温，蒸出溶剂，残渣与水相合并，加入 10mL水，用乙酸乙酯洗，再用饱和 Na₂C0₃溶液调 pH为 10左右，用 DCM萃取，干燥，过滤，脱溶剂得浅黄色油状物（化合物 4 )。

将 30ml THF加入到 LiAlH₄中，有大量气泡产生，冷却至 - 10 °C , 緩慢滴加 5.6g化合物 4, 维持温度在 0°C之下，反应结束后，在 0°C下向反应体系中依次加入水淬灭。过滤，滤饼用 THF洗,母液蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶得到油状产品（化合物 5 )。

将 l.Og化合物 6( 2-氯 -6-甲基 -4-吡啶甲酸，杭州邦化进出口有限公司）， 2.4g 4-羟基 -2-甲基-苯硼酸，以及 K₂C0₃, Pd(PPh₃)Cl₂加入到反应瓶中,用 N₂保护，依次加入 ¾0 , DMF , 加热至 90°C , TLC跟踪，当反应结束后，过滤，滤饼用水洗，滤液加水，再用乙酸乙酯洗水相，水相盐酸调成酸性，析出黄色固体，过滤，得到黄色固体，乙醇重结晶得淡黄色固体（化合物 8 )。

将 2.2g化合物 8溶于 30mLTHF中，加入 SOC12, 2滴 DMF催化，加热回流 1小时，降至 5度，加入化合物 5和三乙胺，升至室温反应 30min,TLC 跟踪检测至反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 30mL乙酸乙酯,，用饱和 Na₂C0₃水溶液洗，水洗。分出乙酸乙酯，浓缩析出固体，过滤得到白色固体，干燥得到目标化合物 Co.3。

化合物 Co.3 )核磁 H谱

1H-NMR(C 57.98.0(s, 1H), 56.62 ~7.96(m, 6H) , 55.0(d, 1H), 53.81(d, 1H), 52.35-2.55(m, 6H), 52.24-2.58(t, 6H), 51.432-1.571(d, 6H), 50.96-1.01(m, 6H)

实施例 4: 制备下式化合物 (Co.4)

其合成路线如下:

5

操作：将 lOg N-Boc-D-苏氨酸，南通启海化学品有限公司）溶于二氯甲烷中加入氯甲酸甲酯 (湖南德嘉生化科技有限公司）和 N-甲基吗啉(南京东方明化工有限公司），反应 60min,加入 1.2ep哌啶,反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 20mL乙酸乙酯,用稀 HC1洗，然后用饱和 NaHC0₃水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，脱溶得到淡黄色油状物 (化合物 3)。

将 l.Og 2-氯 -6-甲基 -4-吡啶甲酸（杭州邦化进出口有限公司）， 2.1g 2- 三氟甲基苯硼酸，以及 K₂C0₃, Pd(PPh₃)Cl₂加入到反应瓶中,用 N₂保护，依次加入 ¾0 , DMF , 加热至 90°C , TLC跟踪，当反应结束后，过滤，滤饼用水洗，滤液加水，再用乙酸乙酯洗水相，水相盐酸调成酸性，析出黄色固体，过滤，得到黄色固体，乙醇重结晶得淡黄色固体（化合物 8 )。

将 2.2g化合物 8溶于 30mLTHF中，加入 SOC12, 2滴 DMF催化，加热回流 1小时，降至 5度，加入化合物 5和三乙胺，升至室温反应 30min,TLC 跟踪检测至反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 30mL乙酸乙酯,，用饱和 Na₂C0₃水溶液洗，水洗。分出乙酸乙酯，浓缩析出固体，过滤得到白色固体，干燥得到目标化合物 Co.4。

化合物（ Co.4 )核磁 H谱

1H-NMR(CDC1₃): 57.94.0(s, 1H), 57.12 ~7.99(m, 6H) , 53.90(d, 1H), 52.34-2.65(m, 6H), 52.24(s, 1H), 52.15-2.21(t, 6H), 51.432-1.571(d, 6H), 51.21-1.23(d, 3H) 实施例 5: 制备下式化合物 (Co.5)

合成路线如下:

操作：将 lOg化合物 2(L-N-Boc-2-氨基 -3-三氟甲基正丁酸，莱阳市宇辰化工技术研发所)溶于二氯甲烷中，加入 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺 (重庆沃肯精细化工有限公司）和 N, N-二异丙基乙胺 (上海陵尔化工有限公司），反应 30min,加入 1.2ep哌啶,反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 20mL乙酸乙酯,用稀 HC1洗，然后用饱和 NaHC0₃水溶液洗，然后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，脱溶得到淡黄色油状物 (化合物 3)。

将 l.Og化合物 6( 2-氯 -6-甲基 -4-吡啶甲酸，杭州邦化进出口有限公司）， 2.4g 5-甲氧基 -2-三氟甲基-苯硼酸，以及 K₂C0₃, Pd(PPh₃)Cl₂加入到反应瓶中,用 N₂保护，依次加入 H₂0 , DMF , 加热至 90°C , TLC跟踪，当反应结束后，过滤，滤饼用水洗，滤液加水，再用乙酸乙酯洗水相，水相盐酸调成酸性，析出黄色固体，过滤，得到黄色固体，乙醇重结晶得淡黄色固体 (化合物 8 )。

将 2.2g化合物 8溶于 30mLTHF中，加入 SOC12, 2滴 DMF催化，加热回流 1小时，降至 5度，加入化合物 5和三乙胺，升至室温反应 30min,TLC 跟踪检测至反应结束，过滤，蒸出溶剂，残渣溶于 30mL乙酸乙酯,，用饱和 Na₂C0₃水溶液洗，水洗。分出乙酸乙酯，浓缩析出固体，过滤得到白色固体，干燥得到目标化合物 Co.5。

化合物（ Co.5 )核磁 H谱

1H-NMR(CDC1₃): 58.14(s, 1H), 56.65~7.99(m, 4H) , 53.84(d, 1H),

53.73(s, 3H), 52.56(s, 3H), 52.23-2.59(t, 6H), 51.31-1.41(d, 6H), 51.01-1.09(m, 6H) 通过生物学试验对所合成化合物的药物效果进行初步评价：

试全例 1 : 受试化合物对大鼠自发活动 (LMA)的影响

实验所用动物为成年 Wistar雄性大鼠，体重 180 ~ 250 g, 6只 /笼饲养， 12/12小时光 /暗周期调节，温度 23±1 °C恒温，湿度 50 ~ 60 %, 自由进食进水。动物从实验动物中心购进后，进行适应性饲养一周后，将所有动物随机分成两组：

第一组：阴性对照组，腹腔注射 1% DMSO 生理盐水（ 10.0 ml/kg, i.p. )；第二组：实验药物组，大鼠分别腹腔注射不同剂量的受试化合物 Co. l : 5.0, 10和 30 mg/kg, i.p., 药物配置于 1% DMSO 生理盐水中。

实验采用上海吉量动物行为视频分析系统，实验环境保持绝对安静，抓拿动物及给药时，动作轻柔，尽量减少外部刺激给动物带来的精神状况和情绪的不良反应。大鼠在给药 60分钟后，将大鼠置于自发活动箱内，自发活动箱置于绝对安静的环境之中。自发活动箱与记录仪器相连接，记录大鼠 30-60分钟活动情况。测定药物或对照品对大鼠自发活动的影响。

结果：所有测试剂量化合物对大鼠自发活动均无显著影响（P > 0.05, Dunnett' t test ), 表明化合物无过度镇静作用试验例 2: 受试化合物对 PCP诱导大鼠高活动行为的影响

实验所用动物为成年 Wistar雄性大鼠，体重 180 ~ 250 g, 6只 /笼饲养， 12/12小时光 /暗周期调节，温度 23±1 °C恒温，湿度 50 ~ 60 %, 自由进食进水。动物从实验动物中心购进后，进行适应性饲养一周后，将所有动物随机分成三组：

第一组：阴性对照组，腹腔注射 1% DMSO 生理盐水（ 10.0 ml/kg, i.p. )；第二组：实验药物组，大鼠分别腹腔注射不同剂量的受试化合物 Co. l : 5 , 10和 30 mg/kg, i.p., 药物配置于 1% DMSO 生理盐水中；

第三组：阳性药物对照组，大鼠腹腔注射 Olanzepine ( 10 mg/kg, i.p. , 药物配置于 1% DMSO 生理盐水）。

实验采用上海吉量动物行为视频分析系统，实验环境保持绝对安静，抓拿动物及给药时，动作轻柔，尽量减少外部刺激给动物带来的精神状况和情绪的不良反应。大鼠从动物房转移至一安静的实验室内并让其适应至少两小时。皮下注射 PCP(5.0 mg/kg, s.c.), 或 1%DMS0生理盐水作为对照。 30分钟以后，动物腹腔注射受试化合物，或 l%DMSO生理盐水作为对照，将大鼠置于自发活动箱内，自发活动箱置于绝对安静的环境之中。自发活动箱与记录仪器相连接，记录小鼠 30-60分钟活动情况。测定药物或对照品对小鼠自发活动的影响。

实验结果：大鼠腹腔注射 PCP 显著增加了动物自发活动（P < 0.01 , Dunnett' t test, 与阴性对照组比较 ), 受试化合物 Co.1 ( 5 , 10和 30 mg/kg. i.p.)显著抑制了由 PCP诱导的大鼠高自发活动（ P < 0.01 , Dunnett' t test, 与 PCP处理组比较 )。阳性药物组 Olanzepine显著抑制了 PCP诱导的大鼠高自发活动（ P < 0.01 , Dunnett' t test,与 PCP组比较）。与阳性药物 Olanzepine 相比较，受试新化合物对 PCP诱导的大鼠高自发活动的抑制作用更强（P < 0.05 , Dunnett' t test, 与 Olanzepine/PCP组比较）。

结论：实验结果表明，受试化合物具有较强的 PCP诱导的大鼠高自法活动抑制作用，显示，该化合物具有较佳抗精神分裂症阳性症状效果。试马全例 3：化合物对 Amphetamine诱导大鼠高活动行为的影响

实验采用上海吉量动物行为视频分析系统，实验环境保持绝对安静，抓拿动物及给药时，动作轻柔，尽量减少外部刺激给动物带来的精神状况和情绪的不良反应。大鼠从动物房转移至一安静的实验室内并使其适应至少两小时。皮下注射 Amphetamine (1.0 mg/kg, s.c.),或生理盐水作为对照。 30分钟以后，动物口服化合物，或生理盐水作为对照，将大鼠置于自发活动箱内，自发活动箱置于绝对安静的环境之中。自发活动箱与记录仪器相连接，记录小鼠 30-60分钟活动情况。测定药物或对照品对大鼠自发活动的影响。

实验结果：大鼠腹腔注射 Amphetamine显著增加了动物自发活动（P < 0.01 , Dunnett' t test, 与阴性对照组比较），受试化合物 Co. l ( 5 , 10和 30 mg/kg. i.p.)显著抑制了由 Amphetamine诱导的大鼠高自发活动（ P < 0.01 , Dunnett' t test, 与 Amphetamine处理组比较）。阳性药物组 Olanzepine显著抑制了 Amphetamine诱导的大鼠高自发活动（ P < 0.01 , Dunnett' t test, 与 Amphetamine对照组比较）。与阳性药物 Olanzepine相比较，受试化合物 Co. l 对 Amphetamine诱导的大鼠高自发活动的抑制作用更强（P < 0.05 , Dunnett' t test, 与 Olanzepine/Amphetamine组 t匕较)。试验例 4:采用本领域通行的方法对本发明化合物抗甘氨酸重摄取活性进行测定，实验重复三次，取平均值。本发明化合物 Co. 2的部分测定结果如下:

_一 s①①① u >

候选药物对大鼠额叶皮层 Glyc ine释放的影响

0 40 80 1 20 160 200 240 280

Time (min) 候选药物对大鼠额叶皮层 ΝΑ释放的影响

0 50 100 150 200 250 300

Time (min) 其它本发明的示例化合物与上述 Co. 2的结果接近（各结果相差不超过