KR20220149582A - 메틸페니데이트-전구약물을 포함하는 조성물, 이를 제조 및 사용하는 방법 - Google Patents
메틸페니데이트-전구약물을 포함하는 조성물, 이를 제조 및 사용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 기술은 세르덱스메틸페니데이트 화합물 및 하기 화학식을 갖는 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Description
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메틸페니데이트는 사슬 치환된 암페타민 유도체인 정신 자극제이다. 암페타민 및 코카인과 유사하게 메틸페니데이트는 중추신경계, 특히 도파민 수송체(DAT) 및 노르에피네프린 수송체(NET)를 표적으로 한다. 메틸페니데이트는 도파민 수송체(DAT)와 노르에피네프린 수송체(NET) 결합 능력을 모두 가지고 있기 때문에 시냅스 틈에서 도파민과 노르에피네프린의 농도를 증가시켜 작용하는 것으로 생각된다. 암페타민 유도체이지만 메틸페니데이트와 암페타민의 약리학은 다르다. 암페타민은 도파민 수송 기질인 반면 메틸페니데이트는 도파민 수송 차단제로서 작용하기 때문이다. 따라서 메틸페니데이트는 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제로서 도파민과 노르에피네프린(노르아드레날린)이 시냅스 이전 뉴런으로 재흡수되는 것을 차단하여(고용량에서 도파민 신경 말단에서 도파민 방출을 자극할 수 있음) 시냅스에서 도파민 및 노르에피네프린의 수준을 증가시킨다. 일부 시험관 내(in vitro) 연구에서 메틸페니데이트는 도파민과 비교할 때 노르에피네프린 흡수/재흡수 억제제로서 더 강력한 것으로 나타났다. 그러나 일부 생체 내(in vivo) 연구에서는 메틸페니데이트가 노르에피네프린 농도보다 세포외 도파민 농도를 강화하는 데 더 강력하다는 것을 보여주었다. 암페타민과 달리 메틸페니데이트는 치료 용량에서 이 두 가지 모노아민 신경전달물질의 방출을 크게 촉진하지 않는 것으로 보인다고 과학 및/또는 임상 연구 커뮤니티에서 제안되었다.
메틸페니데이트의 4가지 이성질체가 존재하는 것으로 알려져 있다: d-에리트로-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, 및 l-트레오-메틸페니데이트. 원래 메틸페니데이트는 d/l-에리트로-메틸페니데이트와 d/l-트레오-메틸페니데이트의 두 가지 라세미체 혼합물로 판매되었다. 후속 연구는 혼합물의 원하는 약리학적 활성의 대부분이 단리된 트레오-이성체와 연관되어 있는 것을 보여주었으며, 트레오-메틸페니데이트 라세미체의 판매를 초래하였다. 이후에, 과학계는 d-트레오-이성질체가 각성제 활성의 대부분을 담당한다고 결정했다. 결과적으로 d-트레오-메틸페니데이트("d-트레오-MPH"라고도 알려짐)만 포함하는 신제품이 개발되었다.
메틸페니데이트("MPH")를 비롯한 각성제는 교감 신경계 및/또는 중추 신경계(CNS)의 활성을 향상시키는 것으로 여겨진다. MPH 및 이의 다양한 형태 및 유도체와 같은 각성제는 주로 예를 들어 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 비만, 기면증, 식욕 억제, 우울증, 불안 및/또는 각성을 포함하는 다양한 상태 및 장애의 치료에 사용된다.
메틸페니데이트는 현재 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 기면증의 치료를 위해 미국 식품의약국("FDA")에 의해 승인되었다. 메틸페니데이트는 또한 우울증, 비만 및 졸음증을 포함하는 일부 오프 라벨 징후에 대한 효능을 보여주었다. 일부 측면에서, 본 기술의 전구약물은 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 기면증, 또는 노르에피네프린 및/또는 도파민 수송체의 차단을 필요로 하는 임의의 상태의 치료를 위해 투여될 수 있다.
아동의 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)는 수년 동안 각성제로 치료되었다. 그러나 최근에는 성인 인구의 ADHD 치료 처방 건수의 증가가 때때로 소아 시장의 성장을 능가했다. 일부 각성제 및 일부 비-각성성 약물을 포함하여 현재 ADHD 치료에 사용되는 다양한 약물이 있지만, 메틸페니데이트(예를 들어, Novartis International AG(스위스 바젤에 위치)에서 상표명 Ritalin®으로 시판)가 일반적으로 처방된다. 더욱이, 교실 시험 동안, 비-각성제는 암페타민 유도체보다 ADHD에 걸린 아동의 행동과 주의력을 향상시키는 데 덜 효과적인 것으로 나타났다.
행동 저하(반동 또는 "충돌")는 일반적으로 오후 또는 이른 저녁에 약물이 약하게 되면서 상당한 부분의 ADHD 아동에서 관찰된다. 반동 증상에는 예를 들어 과민성, 짜증, 약물을 사용하지 않은 상태보다 더 심한 과잉 행동, 슬픔, 울음, 드물게 정신병 에피소드가 포함된다. 상기 증상은 빠르게 가라앉거나 몇 시간 동안 지속될 수 있다. 일부 환자는 치료를 중단해야 할 정도로 심각한 반동/충돌을 경험할 수 있다. 반동/충돌 효과는 또한 예상되는 반동/충돌 부정적인 결과 및 부작용을 방지하기 위해 환자가 추가 용량의 각성제를 투여하도록 유도함으로써 중독성 행동을 유발할 수도 있다.
메틸페니데이트 및 암페타민과 같은 각성제는 예를 들어 증가된 심박수, 고혈압, 두근거림, 빠른맥과 격리된 경우에는 심장근육병, 뇌졸중, 심근경색증 및/또는 돌연사를 포함하는 심혈관계 사건을 유발할 수 있는 노르아드레날린성 및 도파민성 효과를 나타내는 것으로 종래 기술에서 밝혀져 왔다. 결과적으로, 현재 사용 가능한 각성제는 기존의 구조적 심장 이상 또는 기타 심각한 심장 징후가 있는 환자를 훨씬 더 큰 건강 위험에 노출시키며 이 환자 집단에서 자주 사용되지 않거나 주의하여 사용된다.
다른 각성제 및 암페타민 유도체와 마찬가지로 메틸페니데이트는 중독이 될 수 있으며 약물 남용에 취약하다. 경구 남용이 보고되었으며, 비강 및 정맥 투여를 통해 이상행복감을 얻을 수 있다.
코카인과 같은 각성제에 대한 의존은 강력한 도취 효과로 인해 매우 짧은 기간 동안 사용한 후에도 발생할 수 있다. 예를 들어, 코카인 의존의 초기 징후는 코카인이 있거나 사용할 수 있을 때 그것을 사용을 자제하기가 어렵다. 코카인을 포함한 많은 각성제는 제거 반감기가 짧기 때문에 "붕 뜬 상태(high)"를 유지하기 위해 빈번한 투여가 필요하다. 이러한 각성제를 초치료 용량으로 만성적으로 사용하면 수많은 정신적 및/또는 신체적 문제가 발생할 수 있다. 기분에 대한 영향에는 불안, 안절부절, 우월감, 이상행복감, 공황, 짜증, 두려움이 포함될 수 있다. 행동 증상에는 지나치게 말을 많이 하는 것, 에너지가 증가하는 것, 돈을 훔치거나 빌리는 것, 변덕스럽거나 이상한 행동, 폭력, 한때 즐겼던 활동에 비참여, 및 무모하고 위험한 행동이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 각성제 의존의 신체적 증상에는 다음 중 하나 이상이 포함될 수 있다: 수면 필요성 감소, 두통, 코피, 쉰 목소리, 심박수 증가, 근육 경련, 영양실조, 체온 상승, 비강 천공, 비정상적인 심장 박동, 만성 콧물, 혈관 수축, 심박수 증가, 혈압 증가, 성기능 장애, 식욕 감소, 동공 확장, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염 위험, C형 간염 및 기타 혈액 매개 질환, 장의 괴저, 갈망, 및 떨림. 각성제 의존의 심리적 증상의 예로는 다음 중 하나 이상이 포함될 수 있다: 심각한 편집증, 격렬한 기분 변화, 현실로부터의 단절, 동기 부족, 정신병, 환각, 건전한 판단력 사용 불가능, 및 약물 사용의 합리화. 각성제 사용 장애 또는 각성제 의존을 유발하거나 역할을 할 수 있는 다양한 요인이 있다. 일반적으로 이러한 요인은 유전적, 생물학적, 환경적 세 가지 범주로 나눌 수 있다. 연구에 따르면 중독 문제가 있는 친척이 있는 개인은 코카인 의존을 비롯한 중독에 걸릴 가능성이 더 높다. 각성제 의존이 될 가능성은 친척이 부모인 경우 더 높다. 뇌 기능의 변화는 중독 문제와 상관관계가 있는 생물학적 요인일 수 있다. 예를 들어, 뇌의 도파민 수치가 낮으면 개인이 즐거운 감정을 얻기 위해 물질을 남용하게 될 수 있다. 환경 요인에는 개인의 가정 생활에서 예측할 수 없는 상황(스트레스 요인, 예를 들어 아동 학대, 사랑하는 사람의 상실, 또는 기타 외상 사건)이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
최고 농도에 이를 때까지 메틸페니데이트 혈액/뇌 농도의 느린 점진적인 증가, 또는 최고 농도 후 메틸페니데이트 혈액/뇌 농도의 느린 점진적인 감소, 또는 둘다를 갖는 메틸페니데이트의 형태에 대한 요구가 관련 분야에 있다. 특정 이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 자극제 농도의 느린 시작은 심혈관 부작용을 감소시킬 수 있고, 느린 제거는 반동 효과를 감소시킬 수 있다. 또한 시간 단위당 시냅스 도파민의 더 큰 증가(즉, 더 높은 도파민 증가 속도)가 더 강력하고 강렬한 이상행복감 효과를 가져온다고 제안되었다. 메틸페니데이트 뇌 농도의 느린 증가는 시냅스 도파민의 낮은 증가율을 생성하므로 보상 및 강화 효과를 초래할 수 있다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 도파민 수송체 수용체의 높은 점유율은 코카인과 같은 각성제의 추가 용량의 보상 및 강화 효과를 감소시킬 수 있다고 제안되었다. 이것은 예를 들어, 이상행복감을 유발하지 않는 느린 개시를 갖는 큰 용량의 메틸페니데이트 형태를 반복적으로 투여함으로써 달성할 수 있다.
또한 메틸페니데이트 혈액/뇌 농도의 보다 신속한 개시를 제공할 수 있는 메틸페니데이트 형태에 대한 당업계에 대한 요구가 존재한다. 임의의 이론에 구속되기를 바라지 않고, 특정 적응증은 개체에게 충분한 효능을 제공하기 위해 메틸페니데이트의 혈액 및/또는 뇌 농도의 크고 빠른 초기 스파이크를 요구할 수 있는 반면, 다른 적응증은 메틸페니데이트의 더 낮은 혈액/뇌 농도를 요구할 수 있지만, 개시가 빠른 메틸페니데이트 형태의 치료적 소량은 필요할 때 빠른 효능을 제공하는 데 여전히 유리할 수 있다.
투여 요법에서 유연성을 제공할 수 있는 메틸페니데이트 형태에 대한 당업계의 추가적인 요구가 있다. 예를 들어, 즉시 방출 및 연장 방출 PK 프로파일 모두를 제공할 수 있는 조성물에서 메틸페니데이트의 단일 1일 투여 형태가 매우 바람직할 것이다.
특히 경구 경로를 통해 투여될 때 약리학적 이점을 유지할 수 있지만 바람직하게는 주사 또는 비강내 투여 경로를 통해 투여될 때 약리학적 활성이 없거나 실질적으로 감소된 메틸페니데이트 형태에 대한 추가적인 요구가 있다.
간단한 요약
본 기술은 예를 들어, 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 즉시 방출 및 연장 방출 PK 프로파일 모두를 제공할 수 있는 비접합된 메틸페니데이트과 조성물의 형태로 d-메틸페니데이트 접합체의 적어도 단일 1일 용량 형태를 제공하기 위하여 특정 d-트레오-메틸페니데이트("d-MPH", "d-메틸페니데이트", "덱스메틸페니데이트") 접합체를 제공한다. 일부 경우에 방출 프로파일은 비접합된 d-메틸페니데이트로는 쉽게 이용되지 않는 투여 요법을 사용하여 투여될 전구약물 또는 조성물의 능력을 제공한다. 일부 양상에서, 상기 조성물 중 비접합된 메틸페니데이트는 d-메틸페니데이트, 1-메틸페니데이트, 또는 이의 혼합물, 및/또는 이의 치료학적 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 기술은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 d-메틸페니데이트의 하나 이상의 접합체:
및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 전구약물 조성물을 제공하며, 여기서 상기 비접합된 메틸페니데이트는 d-메틸페니데이트를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 기술은 적어도 하나의 접합체를 포함하는 적어도 하나의 전구약물 조성물 및 비접합된 메틸페니데이트를 제공하며, 여기서 적어도 하나의 접합체는 d-메틸페니데이트-CO2CH2-니코티노일-L-Ser(화학식 I), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
추가적인 양상에서, 본 기술은 비접합된 메틸페니데이트 및 적어도 하나의 접합체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 접합체는 적어도 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 상기 조성물은 광학적으로 활성이다.
또 다른 양상에서, 본 기술은 d-메틸페니데이트를 -CO2CH2-니코티노일-L-Ser 리간드에 접합시키는 적절한 단계를 수행함으로써 본 기술의 d-메틸페니데이트-CO2CH2-니코티노일-L-Ser 접합체를 화학적으로 합성하는 방법을 제공한다.
추가적인 양상에서, (a) 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 (b) 비접합된 메틸페니데이트 (d-메틸페니데이트 포함) 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물 중 일부 양상은 Tmax(또는 그 이후) 이후에 예기치 않게 증가된 d-메틸페니데이트 혈장 농도를 나타내어 비변형 d-메틸페니데이트의 등몰 용량과 비교하여 제어된 또는 서방성(extended-release) 프로파일을 초래한다.
또 다른 양상에서, (a) 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 (b) 비접합된 메틸페니데이트(d-메틸페니데이트 포함) 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 일부 양상은 Concerta®에서 방출된 비접합된 d-메틸페니데이트의 경구 투여 등몰 용량과 비교하여 경구 투여 후 약 0 내지 약 4시간 동안 d-메틸페니데이트의 증가된 혈장 농도를 나타낸다.
추가적인 양상에서, (a) 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 (b) 비접합된 메틸페니데이트 (d-메틸페니데이트 포함) 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 일부 양상은 Concerta®에서 방출된 비접합된 d-메틸페니데이트의 경구 투여 등몰 용량과 비교하여 경구 투여 후 최대 약 4시간 동안 d-메틸페니데이트의 증가된 혈장 농도를 나타낸다.
또 다른 양상에서, (a) 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 (b) 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 일부 양상은 놀랍게도 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 경구 약동학(PK) 프로파일에서 환자간 변동성이 더 적은 것을 나타낸다.
또 다른 양상에서, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 등몰 용량으로 경구 투여되는 경우 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 증가된 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 등몰 용량으로 경구 투여되는 경우 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 방출된 d-메틸페니데이트의 Tmax(또는 그 이후) 이후의 기간 동안 현저하게 더 낮은 Cmax 및 더 낮은 AUC를 제공하지만 유의하게 증가된 부분 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
또 다른 양상에서, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 등몰 용량으로 경구 투여되는 경우 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 방출된 d-메틸페니데이트의 Tmax(또는 그 이후) 이후의 기간 동안 더 낮은 Cmax 및 유사한 AUC를 제공하지만 유의하게 증가된 부분 AUC를 제공하기에 충분한 양으로 제공된다.
또한 대안적 양상에서, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 등몰 용량으로 투여될 때 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 감소된 부작용을 제공하는 것으로 믿어지고, 또한 일부 대안적 양상에 있어서 비접합된 d-메틸페니데이트에 비교하여 감소된 남용 잠재성을 제공하는 것으로 고려된다.
또한, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 또한 등몰 용량으로 투여될 때 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교시 연장된 Tmax를 제공하기에 충분한 양을 예기치 않게 제공하고/하거나 비접합된 d-메틸페니데이트를 등몰량으로 경구 투여할 때와 비교시 등가의 Tmax를 제공하는 것으로도 여겨진다.
나아가, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 또한 Concerta®로부터 방출된 비접합된 d-메틸페니데이트의 경구 투여된 등몰 용량과 비교시 더 짧은 Tmax를 제공하기에 충분한 양을 예기치 않게 제공하는 것으로 여겨진다.
또한, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 또한 Concerta®로부터 방출된 비접합된 d-메틸페니데이트의 경구 투여된 등몰 용량과 비교시 더 긴 반감기(T1/2)를 제공하기에 충분한 양을 예기치 않게 제공하는 것으로 여겨진다.
또한, 본 기술의 조성물의 일부 양상은 또한 등몰 용량으로 경구 투여될 때 비접합된 d-메틸페니데이트에 비하여 더 긴 T1/2를 제공하기에 충분한 양을 예기치 않게 제공하는 것으로 여겨진다.
더욱이, 본 기술은 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 약학적 및/또는 치료학적 유효량을 하나 이상의 개체 또는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 신경전달물질 흡수/재흡수 또는 호르몬 흡수/재흡수를 조절, 예방, 제한, 또는 억제함으로써 매개되는 하나 이상의 질병, 장애 또는 상태를 갖는 하나 이상의 개체(인간 또는 동물) 또는 환자(인간 또는 동물)를 치료하는 하나 이상의 방법을 제공한다.
또 다른 추가적인 양상에서, 본 기술은 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 약학적 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 개체의 중추 신경계의 자극을 필요로 하는 적어도 하나의 장애 또는 상태를 갖는 개체(인간 또는 동물)를 치료하는 적어도 하나의 방법을 제공하며, 상기 투여는 상기 개체의 중추신경계의 자극을 필요로 하는 하나 이상의 장애 또는 상태를 치료한다.
또 다른 추가적인 양상에서, 본 기술은 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 I의 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 기술의 조성물의 치료학적 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 것으로서, 개체의 중추 신경계의 자극을 필요로 하는 적어도 하나의 장애 또는 상태를 갖는 개체(인간 또는 동물)를 치료하는 적어도 하나의 방법을 제공하며, 상기 투여는 상기 개체의 중추신경계의 자극을 필요로 하는 하나 이상의 장애 또는 상태를 치료한다.
또 다른 양상에서, 본 기술은 적어도 하나의 d-메틸페니데이트 및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 하나 이상의 방법을 제공하며, 여기서 상기 투여는 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교시 생성된 대사물의 수 및/또는 양을 감소시킨다. 다른 양상에서, 상기 본 기술의 조성물을 투여하는 하나 이상의 방법은 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교시 리탈린산에 대한 개체의 노출을 감소시키는 것으로 여겨진다. 대사 산물의 잠재적인 2차 약리학적 효과의 결과로서 여전히 발생할 수 있는 잠재적인 부작용이나 독성 때문에 의도한 치료 효과에 크게 기여하지 않는 리탈린산과 같은 대사 산물에 대한 노출을 최소화하는 것이 바람직하다. 일부 양상에서, 본 기술의 조성물은 리탈린산에 대한 전체 노출을 약 25% 내지 약 75%까지 감소시킬 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 기술의 조성물은 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 d-메틸페니데이트계 접합체 또는 전구약물의 증가된 수용해도를 제공하는 것으로 여겨진다. 또 다른 양상에서, 상기 증가된 수용해도는 조성물이 비접합된 d-메틸페니데이트보다 더 높은 농도, 투여 강도, 또는 더 높은 투여 로딩 용량(dose loading capacities)으로 특정 투여 형태로 형성되도록 하는 것으로 여겨진다. 일부 양상에서, 이러한 투여 형태는 예를 들어 경구 박막 또는 스트립을 포함한다.
또 다른 추가적인 양상에서, d-메틸페니데이트 접합체 및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 d-메틸페니데이트계 조성물을 환자(인간 또는 동물)에게 투여하면 d-메틸페니데이트 혈장 농도의 감소된 환자간 변동성을 제공하는 것으로 여겨지며, 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 개선된 안전성 프로파일을 갖는 것으로 믿어진다.
또 다른 대안적 양상에서, 본 기술은 하나 이상의 d-메틸페니데이트 접합체 및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 조성물의 약학적 및/또는 치료학적 유효량을 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 하나 이상의 방법을 제공하며, 여기서 상기 투여는 개체에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료한다.
또 다른 대안적 양상에서, 본 기술은 하나 이상의 d-메틸페니데이트 접합체 및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 조성물의 약학적 및/또는 치료학적 유효량을 개체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 개체 또는 환자에서의 섭식 장애, 폭식 장애, 비만, 발작수면, 만성 피로, 수면 장애, 과도한 주간 졸림(EDS), 코카인 의존, 또는 각성제 의존을 치료하는 적어도 하나의 방법을 제공하며, 여기서 상기 투여는 개체 또는 환자에서의 섭식 장애, 폭식 장애, 비만, 발작수면, 만성 피로, 수면 장애, 과도한 주간 졸림(EDS), 코카인 의존, 또는 각성제 의존을 치료한다.
또 다른 추가적인 양상에서, 본 기술은 비접합된 메틸페니데이트 및 d-메틸페니데이트 접합체를 포함하는, 개체의 중추 신경계의 자극을 필요로 하는 장애 또는 상태를 갖는 적어도 하나의 개체 또는 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 투여될 때 감소된 남용 잠재성을 갖는다.
추가적인 양상에서, 본 기술의 조성물은 등몰량으로 투여 시 유리된 비접합된 d-메틸페니데이트에 비교되는 경우 비경구 경로로 투여될 때 감소되거나 예방된 약리학적 활성, 또는 비강내, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장으로 투여될 때 방출된 d-메틸페니데이트의 감소된 혈장 또는 혈액 농도를 나타내는 것으로 고려된다.
일부 양상에서, 본 기술의 조성물은 등몰 용량으로 경구 투여될 때 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 방출된 d-메틸페니데이트의 혈장 농도에 의해 측정되는 바와 같이 연장된 또는 제어된 방출 프로파일을 갖는다. 일부 양상에서, 상기 조성물의 접합체로부터 방출된 d-메틸페니데이트의 혈장 농도는 경구 투여 후 더욱 천천히 및 더 긴 기간에 걸친 증가할 것이고, 결과적으로 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교할 때 방출된 d-메틸페니데이트의 피크 혈장 농도 지연 및 더 오랜 작용 지속 시간을 유발한다. 추가적인 양상에서, 상기 조성물의 d-메틸페니데이트의 제어된 방출 프로파일은 비접합된 d-메틸페니데이트와 거의 동일하지만 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 더 긴 기간 동안 지속되는 d-메틸페니데이트의 혈장 농도를 제공하는 Tmax를 가질 것이다.
다른 양상에서, 상기 조성물은 1일 1회 경구 투여되는 비접합된 d-메틸페니데이트와 비교하여 1일 1회 경구 투여되는 경우 하루의 후반부에 더 낮은 AUC 및 더 낮은 Cmax를 갖지만 동등한 Tmax 및 더 높은 d-메틸페니데이트 혈장 농도를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 기술은 포장에 명시된 양의 개별 용량을 포함하는 약학적 키트를 제공하며, 각 용량은 d-메틸페니데이트의 적어도 하나의 접합체 및 비접합된 메틸페니데이트를 포함하는 조성물의 약학적 및/또는 치료학적 유효량을 포함한다. 상기 약학적 키트는 또한 사용 설명서도 포함한다.
또 다른 추가적인 양상에서, 본 기술은 경구 제제를 제공한다. 상기 경구 제제는 (a) d-트레오-메틸페니데이트 (S)-세린 접합체 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b) 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 용량을 포함할 수 있다.
특정 양상에서, 비접합된 메틸페니데이트 및 d-메틸페니데이트의 적어도 하나의 접합체를 포함하는 본 기술의 조성물은 ADHD를 갖는 신생아, 소아, 청소년, 성인 및/또는 노인 개체에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 양상에서, 본 조성물은 잠재적으로 개선된 개시 및 장기간의 작용 기간을 갖는 1일 1회 용량에 사용될 수 있으며, 이는 ADHD가 있는 신생아, 소아 및/또는 청소년 개체에게 유익할 수 있다.
이제 본 개시내용의 양상이 첨부된 도면을 참조하여 단지 예로서 설명될 것이며, 여기서:
도 1은 일부 양상에 따른 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트 합성(100)의 흐름도를 예시한다. 일 양상에 따라, 니코틴산은 MTBE 중 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 존재 하에 L-Ser('Bu)O'Bu HCl(O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염)과 반응한다.
도 2는 일 양상에 따라, 제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제1 SDX 중간체) 합성의 흐름도를 도시한다.
도 3은 일 양상에 따라, 제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제2 SDX 중간체) 합성의 흐름도를 도시한다.
도 4는 일 양상에 따라, 조 세르덱스메틸페니데이트 염화물 합성의 흐름도를 도시한다.
도 5는 일 양상에 따라, SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제1 재결정화의 흐름도를 도시한다.
도 6은 일 양상에 따라, SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제2 재결정화의 흐름도를 도시한다.
도 7은 일 양상에 따라, 결정화된 SDX 고체의 재슬러리를 도시한다.
도 8은 일 양상에 따라, SDX/d-MPH 캡슐의 제조 방법을 도시한다.
도 1은 일부 양상에 따른 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트 합성(100)의 흐름도를 예시한다. 일 양상에 따라, 니코틴산은 MTBE 중 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 존재 하에 L-Ser('Bu)O'Bu HCl(O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염)과 반응한다.
도 2는 일 양상에 따라, 제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제1 SDX 중간체) 합성의 흐름도를 도시한다.
도 3은 일 양상에 따라, 제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제2 SDX 중간체) 합성의 흐름도를 도시한다.
도 4는 일 양상에 따라, 조 세르덱스메틸페니데이트 염화물 합성의 흐름도를 도시한다.
도 5는 일 양상에 따라, SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제1 재결정화의 흐름도를 도시한다.
도 6은 일 양상에 따라, SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제2 재결정화의 흐름도를 도시한다.
도 7은 일 양상에 따라, 결정화된 SDX 고체의 재슬러리를 도시한다.
도 8은 일 양상에 따라, SDX/d-MPH 캡슐의 제조 방법을 도시한다.
다양한 양상이 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이며, 여기서 유사한 참조 번호는 여러 도면에 걸쳐 유사한 부품 및 조립을 나타낸다. 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및, 시약으로 제한되지 않으며, 따라서 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며 본 개시내용 또는 첨부된 청구범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", "한" 및 "상기"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 참조를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 기술은 세르덱스메틸페니데이트 염화물(SDX)를 포함하는 하나 이상의 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 유익한 특성을 갖는다.
본 명세서에서 "메틸페니데이트"라는 용어의 사용은 4개의 입체이성질체를 포함하는 메틸페니데이트의 임의의 입체이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다: d-에리트로-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트 및 l-트레오-메틸페니데이트 및 이의 염 및 유도체. 메틸페니데이트는 메틸 페닐(피페리딘-2-일)아세테이트와 호환된다. "메틸페니데이트"라는 용어는 모든 염 형태를 포함한다. 메틸페니데이트는 또한 상표명 Concerta®(벨기에 Beerse 소재의 Janssen Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수가능), Ritalin®, Ritalin® SR, Methylin®, Methylin® ER(모두 스위스 Basil의 Novartis International AG로부터 상업적으로 입수가능함)으로 알려져 있다. 본 기술에 사용되는 메틸페니데이트는 d-에리트로-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트 및 l-트레오-메틸페니데이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 메틸페니데이트의 임의의 입체이성질체일 수 있다. 바람직한 측면에서, 상기 접합체는 단일 d-트레오-메틸페니데이트 이성질체를 함유한다. 또 다른 양상에서, 상기 전구약물 접합체는 그의 광학적으로 활성인 단일 이성질체이다.
용어 "비접합된 메틸페니데이트"의 사용은 메틸 2-페닐-2-(피페리딘-2-일)아세테이트 및 이의 염을 의미한다.
이하에서 사용되는 입체이성질체(stereoisomer)는 두 분자가 동일한 원자로 이루어지고 동일한 순서로 연결되어 있지만 공간상 원자의 위치가 다른 경우 서로의 입체이성질체로 기술되는 것을 의미한다. 두 입체이성질체의 차이는 분자의 3차원 배열을 고려할 때만 알 수 있다.
이하에서 사용되는 생체이용률은 체내에 도입되었을 때 시간이 지남에 따라 순환되어 활성 효과를 나타낼 수 있는 약물 또는 기타 물질의 비율을 의미한다.
이하 사용되는 Cmax는 약동학에서 사용되는 용어로, 약물을 투여한 후 2차 용량 투여 전에 신체의 특정 구획 또는 검사 영역에서 약물이 달성하는 최대(또는 피크) 혈장 농도를 지칭한다.
이하 사용되는 Tmax는 Cmax가 관찰되는 시간을 설명하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이다. 정맥 투여 후 Cmax와 Tmax는 실험 프로토콜에 밀접하게 의존적인데 용량의 투여 후 농도가 항상 감소하기 때문이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 용어 "정상 상태(Steady State)"는 약물의 전체 섭취가 약물 제거와 대략적인 동적 평형 상태에 있는 상태를 의미한다. 정상 상태에서 총 약물 노출은 연속적인 투여 기간 사이에 유의하게 변하지 않는다. 정상 상태는 일반적으로 규칙적인 투여가 시작된 후 약물 반감기의 약 4-5배의 기간 후에 달성된다.
"용량"이라는 용어의 사용은 개별 개체가 매번 복용하는 약물 또는 활성 성분의 총량을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "개체"는 인간 또는 동물 환자를 포함하나 이에 제한되지 않는 인간 또는 동물을 의미한다.
"환자"라는 용어는 치료가 필요한 인간 또는 동물 개체를 의미한다.
"환자간 변동성(interpatient variability)"이라는 용어의 사용은 동일한 용량의 동일한 약물을 받아들이는 상이한 개인 간의 약동학적 변동성 수준의 추정을 의미한다. 상기 추정은 예를 들어, Cmax, AUClast, AUCinf, 및 Tmax를 포함하는 특정 약동학 파라미터의 변동 계수(CV)를 계산함으로써 이루어질 수 있다. 상이한 약물들 사이 또는 상이한 제제의 동일한 약물(들) 간의 환자간 변동성을 비교할 때 CV가 낮으면 감소된 환자간 변동성을 나타내고 CV가 높으면 증가된 환자간 변동성을 나타낸다.
"변이 계수"(CV)는 통계에서 사용되는 용어이며 다음 공식에 따라 계산된다: CV = 표준 편차/평균*100.
AUClast는 시간=0(또는 투여 전)부터 마지막으로 측정 가능한 약물 농도시간까지의 시간에 대한 혈액, 혈청, 또는 혈장의 약물 농도 플롯에서 곡선 아래 면적을 설명하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이다.
AUCinf는 시간=0(또는 사전 투여)에서 무한대까지의 시간에 대한 혈액, 혈청, 또는 혈장의 약물 농도 플롯에서 곡선 아래 면적을 설명하기 위해 약동학에서 사용되는 용어이다.
이하에서 사용되는 몰 당량은 특정 질량(중량) 또는 부피의 몰 수와 동일한 물질의 몰 수를 의미하며, 예를 들어 1일당의 d-메틸페니데이트 염산염 약 0.1mg의 용량에 대한 몰당량인 d-메틸페니데이트의 용량은 0.1mg의 d-메틸페니데이트 염산염과 동일한 몰수의 d-메틸페니데이트를 제공한다.
본원에 사용된 "저감된", "감소된", "감량된" 또는 "저하된"과 같은 문구는 약리학적 활성, 곡선 아래 면적(AUC) 및/또는 최고 혈장 농도(Cmax)의 적어도 약 10% 변화를 포함하는 것을 의미하며 비접합된 메틸페니데이트와 비교하여 본 기술의 접합체의 남용 잠재성 및 과다복용 잠재성의 감소를 위해 더 큰 백분율 변화를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 변화는 또한 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 약 75%, 약 85%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 안의 증분 초과일 수도 있다.
본 명세서에서 "약학적 유효량"은 약리학적 효과를 갖는 양을 의미한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적 유효량으로 사용될 때 적어도 하나의 약리학적 효과를 갖는 d-메틸페니데이트 접합체 또는 비접합된 메틸페니데이트 또는 둘 모두의 염이다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 질병 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양을 의미한다. 본원에 사용된 "치료학적으로 허용되는 염"은 본 기술의 조성물에서 d-메틸페니데이트 접합체 또는 비접합된 메틸페니데이트 또는 둘 모두의 약학적으로 허용되는 염이며, 이는 치료학적 유효량으로 사용되는 경우 질병, 상태, 또는 증후군을 치료하는 데 효과적이다.
본원에 사용된 용어 "주의력 결핍 과잉행동 장애"(ADHD)는, 예를 들어 과잉행동 또는 충동성의 약한 증상을 나타내지 않거나 단지 약한 증상만을 나타내는 개체, 또는 예를 들어 주로 부주의한 개체(이전에는 주의력 결핍 장애(ADD))를 포함하는 다양한 유형의 ADHD를 포함한다.
본 명세서에서 "전구약물"은 비활성이거나 약리 활성이 감소되었으나 체내에서 화학적 또는 생물학적 반응에 의해 활성 약물로 전환되는 물질을 지칭한다. 본 기술에서, 전구약물은 적어도 하나의 약물, d-메틸페니데이트, 링커, 및 니코티노일-L-세린 모이어티의 접합체이다. 따라서, 본 기술의 접합체는 전구약물이고 본 기술의 전구약물은 접합체이다.
전구약물은 일부 양상에서 모약물보다 투여 또는 처리가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용률이 더 높을 수 있지만 모약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 물 및/또는 기타 용매에서 개선된 용해도를 가질 수도 있다. 전구약물의 한 양상은 활성 모이어티로 대사되는 d-메틸페니데이트 접합체일 것이다. 특정 양상에서, 생체내(in vivo) 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적으로 보다 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 양상에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료학적 활성 형태로 효소적으로 대사된다. 전구약물을 생성하기 위해, 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 약학적으로 활성인 화합물이 변형된다. 전구약물은 특정 양상에서 약물의 대사 또는 수송 특성(일반적으로 투여 경로에 따라 변하는 변화)을 변경시키고, 부작용 또는 독성을 감추고, 생체이용률 및/또는 수용성을 개선하고, 약물의 풍미를 개선하고 또는 다른 별개의 양상에서 약물의 다른 특성이나 물성을 변경하도록 설계된다.
d-메틸페니데이트 전구약물은 화학적 유도체 또는 염을 포함하는 다양한 상이한 화학적 형태를 갖도록 제조할 수 있다. 이러한 d-메틸페니데이트 전구약물은 또한 상이한 물리적 형태를 갖도록 제조할 수 있다. 예를 들어, d-메틸페니데이트 전구약물은 무정형일 수 있거나, 상이한 결정질 다형체를 가질 수 있거나, 반수화물, 일수화물, 수화물(nH2O, n이 0.5, 1, 2..)과 같은 상이한 용매화 또는 수화 상태로 존재할 수 있다. 이러한 다형체는 예를 들어 결정화 조건을 사용하여 유리 염기 및 염 형태를 단리하고/하거나 이러한 형태를 볼 밀링함으로써 생성할 수 있다.
d-메틸페니데이트 전구약물의 형태를 변화시킴으로써 그의 물리적 물성을 변화시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 결정질 다형체는 일반적으로 서로 다른 용해도를 가지므로 더 열역학적으로 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체보다 덜 용해된다. 약제학적 다형체는 또한 저장 수명, 생체이용률, 형태, 증기압, 밀도, 색상, 및 압축성과 같은 물성이 다를 수 있다. 따라서, d-메틸페니데이트 전구약물의 결정질 상태의 변화는 그의 물리적 물성을 조절하는 많은 방법 중 하나이다.
공결정은 모든 구성 요소가 순수한 형태일 때 주변 조건(즉, 22℃, 1기압)에서 고체인 두 개 이상의 동일하지 않은 분자를 함유하는 다중 구성 요소 결정이다. 상기 성분은 단일 결정 내의 분자 수준에서 공결정에 공존하는 표적 분자(즉, d-메틸페니데이트 전구약물) 및 분자 공결정 형성자를 포함한다.
주변 조건에서 고체인 두 개 이상의 분자(공동 결정 형성자)를 포함하는 공결정은 오랫동안 알려진 종류의 화합물을 나타낸다(Jmarsson et al., 2004, Wohler, 1844 참조). 그러나 공결정은 상대적으로 탐사되지 않은 상태로 남아 있다. Cambridge Structural Database(CSD)(Allen et al., 1993) 조사에 따르면 공결정은 출판된 결정 구조의 0.5% 미만을 나타낸다. 그럼에도 불구하고 그것들의 약학적(예: 기능식품) 제제(Vishweshwar et al., 2006; Li et al., 2006; Remenar et al., 2003; 및 Childs et al., 2004) 및 녹색 화학(Anastas et al., 1998)에 대한 잠재적 영향은 화제가 되고 관심이 증가하고 있다. 특히, 모든 공결정 성분이 주변 조건에서 고체라는 사실은 중요한 실제적인 고려 사항을 갖는데 이는 공결정의 합성이 고체 상태 기술(기계화학)을 통해 달성될 수 있고(Shan et al., 2002), 화학자가 공결정 형성을 선택하는 동안 분자 인식, 특히 수소 결합을 유발할 수 있으므로 공결정의 조성에 대한 제어를 어느 정도 실행할 수 있기 때문이다. 이러한 특징은 다중 성분 화합물의 또 다른 광범위하고 잘 알려진 그룹인 용매화물과 공결정을 구별한다. 용매화물은 공결정보다 훨씬 더 광범위하게 특성화되어 있다(예: 10,575개의 용매화물에 대조적으로 1652개의 공결정이 CSD에 보고되어 있음; version 5.27 (May 2006) 3D coordinates, RO.075, no ions, organics only).
개선된 물성을 갖는 새로운 형태의 d-메틸페니데이트 전구약물을 갖는 것이 유리할 것이다. 구체적으로, 증가된 수성 및/또는 용매 용해도 및 안정성을 포함하는 상당히 개선된 물성을 나타내는 개선된 형태의 d-메틸페니데이트 전구약물을 식별하는 것이 바람직하다. 또한, 약학적 제제의 가공성, 또는 제제화를 개선하는 것이 바람직하다. 예를 들어, d-메틸페니데이트 전구약물의 침상 결정 형태 또는 습관은 d-메틸페니데이트 전구약물이 다른 물질과 혼합되어 불균일한 혼합물이 수득되는 조성에서도 응집을 유발할 수 있다. 물 또는 기타 용매 중 d-메틸페니데이트 전구약물-함유 약학 조성물의 용액 속도를 증가 또는 감소시키고, 경구 투여 조성물의 생체이용률을 증가 또는 감소시키고, 치료 효과에 대한 보다 신속하거나 보다 지연된 개시를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 개체에게 투여될 때 최고 혈장 수준에 더 빨리 또는 더 느리게 도달하고, 더 오래 지속되는 치료 혈장 농도를 가지며, 현재 알려진 형태의 d-메틸페니데이트 전구약물의 등가량과 비교할 때 더 높거나 더 낮은 전체 노출을 갖는 d-메틸페니데이트 전구약물의 형태를 갖는 것이 또한 바람직하다. 위에서 논의된 개선된 물성은 특정 치료 효과에 대해 특정 d-메틸페니데이트 전구약물에 가장 유리한 방식으로 변경될 수 있다.
본 기술의 d-메틸페니데이트 전구약물 또는 접합체 및 비접합된 메틸페니데이트는 양으로 하전된(양이온성) 분자, 또는 약학적으로 허용되는 음이온성 또는 양이온성 염 형태 또는 양 및 음 성분 사이의 임의의 비율을 갖는 염 혼합물일 수 있다. 이러한 음이온성 염 형태는 예를 들어 아세테이트, l-아스파테이트, 베실레이트, 중탄산염, 탄산염, d-캄실레이트, l-캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 브롬화수소산염/브롬화물, 염산염/염화물, d-락테이트, l-락테이트, d,l-락테이트, d,l-말레이트, l-말레이트, 메실레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 바이설페이트, d-타르트레이트, l-타르트레이트, d,l-타르트레이트, meso-타르트레이트, 벤조에이트, 글루셉테이트, d-글루쿠로네이트, 하이벤제네이트, 이세티오네이트, 말로네이트, 메틸설페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 스테아레이트, 토실레이트, 티오시아네이트, 아세필리네이트, 아세투레이트, 아미노살리실레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포카보네이트, 데카노에이트, 헥사노에이트, 콜레이트, 시피오네이트, 디클로로아세테이트, 에덴테이트, 에틸설페이트, 퓨레이트, 퓨시데이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 갈레이트, 젠티세이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 히드록시벤조에이트, 히푸레이트, 페닐프로피오네이트, 요오드화물, 지나포에이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 미리스테이트, 나파디실레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 살리실설페이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 테레프탈레이트, 티오살리실레이트, 트리브로페네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 아디페이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 캄실레이트, 옥타노에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 글리콜레이트, 티오시아네이트, 또는 운데실레네이트를 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 바람직한 양상에서, 음이온성 염 형태는 염화물, 탄산수소염(중탄산염), 요오드화물, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 포름산염, 살리실산염, 황산수소염(중황산염), 수산화물, 질산염, 아황산수소염(중아황산염), 프로피오네이트, 벤젠 술포네이트, 차아인산염, 인산염, 브롬산염, 요오드산염, 염소산염, 불화물, 아질산염으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 양상에서, 상기 접합체의 염 형태는 염화물, 탄산수소염(중탄산염), 요오드화물, 브롬화물, 시트르산염, 아세트산염, 포름산염, 살리실산염, 황산수소염(중황산염), 수산화물, 질산염, 아황산수소(중아황산염), 프로피오네이트, 벤젠 술포네이트, 차아인산염, 인산염, 브롬산염, 요오드산염, 염소산염, 불화물 및 아질산염으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 양상에서, 상기 비접합된 메틸페니데이트의 염 형태는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 포름산염, 메실산염, 주석산염, 살리실산염, 황산염, 시트르산염, 질산염, 아황산수소염, 프로피오네이트, 벤젠 설포네이트, 및 아세테이트로 구성된 군에서 선택된다.
양이온성 염 형태는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 콜린산염, 리시늄 또는 암모늄을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
하기 이론에 제한되지 않고, 본 기술의 전구약물/접합체는 생체내에서 속도 결정 효소 가수분해를 겪고, 이는 후속적으로 d-메틸페니데이트 및 각각의 리간드, 이의 대사 산물 및/또는 이의 유도체의 신속한 형성을 초래하는 캐스케이드 반응에 이르는 것으로 여겨진다. 본 기술의 전구약물 접합체는 주어진 용량 수준에서 무독성이거나 매우 낮은 독성을 가지며 바람직하게는 알려진 약물, 천연물, 대사산물 또는 GRAS(일반적으로 안전하다고 인정되는) 화합물(예: 방부제, 염료, 향료, 등.) 또는 이의 무독성 모방체 또는 유도체이다.
세르덱스메틸페니데이트 염화물를 제조하기 위한 합성 반응계획
본 기술의 조성물의 성분에 대한 약어는 다음을 포함한다: SDX는 세르덱스메틸페니데이트 염화물를 나타내고; MPH는 메틸페니데이트를 나타내며; d-MPH는 메틸페니데이트 염산염을 나타내고; CMCF는 클로로메틸 클로로포르메이트; MTBE는 메틸-t-부틸 에테르를 나타내고; MIBK는 4-메틸-2-펜탄온을 나타내고 tBu는 tert-부틸을 나타내고; Ph는 페닐을 나타내고; T3P는 프로필포스폰산 무수물을 나타내며; ACN은 아세토니트릴을 나타낸다.
일부 양상에서, 상기 세르덱스메틸페니데이트 접합체는 하기 화학식 I로 표시되는 이온성 염 세르덱스메틸페니데이트 염화물이다:
본 기술의 조성물의 바람직한 양상에서, d-메틸페니데이트 활성제는 2개의 공급원, 세르덱스메틸페니데이트 염화물, 및 비접합된 메틸페니데이트 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 유래된다.
일부 양상에서, 세르덱스메틸페니데이트 염화물는 하기에 보이는 바와 같은 덱스메틸페니데이트 염산염(d-MPH), 클로로메틸 클로로포르메이트(CMCF), 및 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트로부터 출발하여 4단계로 합성된다:
덱스메틸페니데이트 HCl
클로로메틸 클로로포르메이트
(S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트
(S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트의 제조
일부 양상에서, (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트는 반응계획 1에 따라 제조된다.
반응 1:
(S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트는 MTBE 중 트리에틸아민(Et3N) 및 아세토니트릴의 존재하에 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염 및 니코틴산을 반응시킴으로써 합성한다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 중 프로필포스폰산 무수물(T3P)로 채우고 교반하였다. 생성된 슬러리를 물로 급냉시키고 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로, 염화암모늄 수용액으로 2회 및 물로 다시 1회 세척하였다. 최종 MTBE 용액을 증류하여 수분 함량을 줄였다. (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트 - MTBE 용액을 MTBE 및 n-헵탄을 사용하여 결정화하여 분리된 고체로서의 S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트를 수득하였다.
도 1은 일부 양상에 따른 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트 합성(100)의 흐름도를 도시한다. 니코틴산은 MTBE 중 트리에틸아민 및 아세토니트릴의 존재 하에 L-Ser('Bu)O'Bu HCl(O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염)과 반응한다. 이어서, 반응물을 50% 아세토니트릴 중 T3P로 채우고 교반하여 반응 혼합물을 생성시킨다. 단계(102)에서, 완료된 반응을 물로 급냉시키고 수상을 MTBE로 추출한다. 유기층을 Na2CO3로, NH4Cl로 두 번, 물로 한 번 세척하여 조 용액을 생성한다. 조 용액은 후속적으로 증류 및 냉각 단계(104), 활성탄으로 여과 및 증류 단계(106), n-헵탄으로 증류 및 냉각 단계(108)를 거친다. (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트 시드 결정을 교반 및 냉각 단계(110)에서 첨가하여 결정화를 개시한다. 다음으로, 여과 및 세척 단계(112) 및 건조 단계(114), S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트가 하류에서의 사용을 위해 생성된다.
제1 중간체의 제조
일부 양상에서, 제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체는 반응계획 2에 따라 제조된다.
반응계획 2:
MTBE(349.0 ± 3.0 kg) 및 2,6-루티딘(2.8 eq., 52.4 ± 0.5 kg)을 반응기 내에서 덱스메틸페니데이트 염산염(d-MPH)(1.0 eq., 47.1 ± 0.2 kg)에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 반응기에 클로로메틸 클로로포르메이트(1.6 eq., 35.8 ± 0.3 kg)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 교반(20℃±5℃에서 20분 이상)하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃±5℃에서 최소 8시간 동안 교반했다. 그런 다음 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 반응 혼합물을 약 3부피의 물(d-MPH에 비해)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 20±5℃에서 적어도 6시간 동안 교반하고, 수성 층을 분리하였다. MTBE 층을 3부피의 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 3부피의 물로 세척하였다. MTBE 용액은 내부 온도가 59℃ 이하인 대기압에서 증류되어 d-MPH에 대해 약 4.3 부피에 도달하고 50℃ 이하로 냉각되었다. 그런 다음 MTBE 용액을 20±5℃로 냉각하고 수분 함량을 결정했다. MTBE 용액이 0.2% 이하의 수분 함량에 도달했을 때 증류가 완료되었다. 수율은 90-99%였다.
도 2는 일부 양상에 따른 제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제1 SDX 중간체) 합성(200)의 흐름도를 도시한다. 덱스메틸페니데이트 HCl을 MTBE 및 2,6-루티딘이 있는 반응기에 충전한다. 생성된 반응 혼합물은 이후 20±5℃에서 교반 단계(202)에서 교반할 수 있다. 일부 양상에서, 교반 단계(202)의 지속 시간은 적어도 20분일 수 있다. 클로로메틸 클로로포르메이트 캔을 반응기에 연속적으로 첨가하여 제1 중간 반응 혼합물을 생성하고, 이를 25±5℃에서 교반 단계(204)에서 교반할 수 있다. 일부 양상에서, 교반 단계(204)의 지속 시간은 적어도 8시간일 수 있다. 반응이 완료되면 제1 중간 반응 혼합물의 온도가 30℃를 초과하지 않도록 물로 제1 반응 혼합물을 급냉시킨다. 교반 단계(206)에서, 제1 중간 반응 혼합물은 20±5℃에서 교반될 수 있고 수성 층은 분리할 수 있다. 일부 양상에서, 교반 단계(206)의 지속 시간은 적어도 6시간일 수 있다. 세척 단계(208)에서, 제1 중간 반응 혼합물의 MTBE 층은 NaHCO3수용액 및 물로 세척할 수 있다. 일부 양상에서, MTBE 층은 3 부피의 NaHCO3용액 및 3 부피의 물로 세척된다. 세척(208)의 완료는 6 이상인 최종 수상의 pH에 의해 결정될 수 있다.
증류 단계(210)에서, 제1 중간 반응 혼합물의 MTBE 용액/층은 대기압에서 증류되고 ≤ 50℃로 냉각된다. 일부 양상에서, MTBE 용액은 d-MPH에 대해 대략 4 부피로 증류된다. 증류 단계(212)에서, 제1 중간 반응 혼합물의 MTBE 용액에 MTBE를 첨가하고 증류를 반복한다. 증류(212) 후에, MTBE 용액의 제1 중간체를 20±5℃로 냉각한다.
다양한 양상에서, 합성(200)은 공정 내 제어 단계들(214, 216, 218, 및/또는 220)을 가질 수 있다. 공정 내 제어 단계(214)는 교반 단계들(204 및 206) 사이에서 일어날 수 있고, HPLC 분석에 의해 반응 혼합물의 완료를 결정한다. 일부 양상에서, 덱스메틸페니데이트 함량이 제1 SDX 중간체에 대해 4% 면적 미만인 경우 반응이 완료된다. 공정 내 제어(216)는 세척(208)과 증류(210) 사이에 일어날 수 있고 최종 수상의 pH를 결정한다. pH가 6을 초과하면 최종 수상의 pH가 ≥ 6이 될 때까지 MTBE 층을 수성 NaHCO3와 물로 다시 세척한다. 공정 내 제어 단계(218)는 증류(212) 후에 발생하며, 칼 피셔(Karl Fischer) 분석을 통해 MTBE 용액에서 제1 중간체의 수분 함량을 측정한다. 일부 양상에서, MTBE 용액 중 제1 중간체의 생성된 수분 함량은 ≤ 0.2%이다. KF 결과가 0.2%를 초과하면 용액에 MTBE(150±3.0kg)를 추가로 채우고 수분 함량이 0.2% 이하가 될 때까지 증류를 반복한다. 공정 내 제어 단계(220)는 MTBE 용액에서 최종 제1 중간체를 분석하여 HPLC를 통해 제1 SDX 중간체의 중량% 및 질량을 결정한다. 일부 양상에서, 제1 SDX 중간체의 수율은 90-99%이다.
제2 중간체의 제조
일부 양상에서, 제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체는 반응계획 3에 따라 제조된다.
반응계획 3
제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 용액(1.2 eq; 제1 중간체의 실제 질량 48.0-51.2 kg)을 반응기 중의 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트(1.0 eq., 39.6-42.2 kg)에 넣고 교반기를 가동시켰다. 반응 혼합물에 9 부피의 아세토니트릴을 채우고 ≤ 59℃의 내부 온도에서 진공 하에 약 8 부피로 증류했다. 그런 다음 용액을 20±5℃로 냉각하고 수분 함량을 결정했다. 용액이 0.15% 이하의 수분 함량에 도달할 할 때 증류가 완료되었다. 반응 혼합물을 60±3℃로 가열하고 적어도 45시간 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트의 함량이 제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체에 대해 ≤ 10% 면적 미만일 때 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 20±5℃로 냉각시키고, 디옥산 중 4.0M HCl 용액(0.15 eq., 4.85-5.15 kg)을 충전하고, 20±5℃에서 적어도 5분 동안 교반하였다. 이어서, 12 부피의 4-메틸-2 펜타논(MIBK)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 내부 온도가 45℃ 이하인 대기압에서 증류하여 아세토니트릴과 MIBK를 제거하여 목표 10부피에 도달했다. 증류 후, 반응 혼합물 온도를 50±5℃로 조정하였다. 고체를 제거하기 위해 2시간 동안 16부피의 n-헵탄을 첨가하여 40-55℃의 반응 온도를 유지했다. 일단 고체가 제거되면, 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 시드 결정(충전된 (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2- (니코틴아미도)-프로파노에이트에 대해 계산된 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체의 이론적 수율에 대해서 0.11wt%)을 50±5℃에서 반응 혼합물에 첨가하여 n-헵탄을 충전하기 전에 결정화를 시작했다. n-헵탄 첨가 후, 반응 혼합물을 20±5℃로 냉각시키고, 적어도 6시간 동안 교반하고, 여과하였다. 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 고체를 MIBK와 n-헵탄의 혼합물(3:1 부피비)로 세척하고 ≤ 45℃에서 12시간 이상 건조(LOD ≤ 1.0%)하여 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 결정질 고체를 얻었다.
도 3은 일부 양상에 따른 제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체(제2 SDX 중간체) 합성(300)의 흐름도를 도시한다. (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트를 반응기에 채우고, 제1 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 용액(제1 SDX 중간체)을 첨가하고, 교반기를 가동시켰다. 증류 단계(302)에서, 생성된 반응 혼합물을 아세토니트릴로 채우고 내부 온도가 59℃ 이하인 진공 하에 증류한다. 일부 양상에서, 반응 혼합물은 9부피의 아세토니트릴로 충전되고 대략 8부피로 증류된다. 가열 단계(304)에서 반응물을 60±3℃로 가열하고 적어도 45시간 동안 교반한다. 일부 양상에서, 상기 반응 혼합물은 59℃로 가열된다. 반응 완료 시, 냉각 단계(306)에서 반응 혼합물을 20±5℃로 냉각하고, 디옥산 중 HCl로 충전하고, 20±5℃에서 적어도 5분 동안 교반하고, MIBK를 반응 혼합물에 첨가하였다. 일부 양상에서, 디옥산 중 4.0M HCl이 사용될 수 있고/있거나 12 부피의 MIBK가 사용될 수 있다.
그 다음, 반응 혼합물은 증류 단계(308)에서 대기압에서 ≤ 45℃의 내부 온도로 증류되어 아세토니트릴 및 MIBK를 제거한다. 일부 양상에서, 상기 반응 혼합물은 10 부피의 목표에 도달하도록 증류된다. 증류 후, 상기 반응 혼합물 온도는 조정 단계(310)에서 50±5℃로 조정된다. 그 다음, 상기 반응 혼합물에 고체가 있는지 확인한다. 일부 양상에서, 고체가 감지되면 40-55℃의 반응 온도를 유지하기 위해 n-헵탄을 최소 2시간에 걸쳐 추가할 수 있다. 증류 단계(308) 후에 고체가 검출되지 않으면, n-헵탄을 충전하고 적어도 5분 동안 교반하기 전에 결정화를 촉진하기 위해 제2 SDX 중간 시드 결정을 교반 단계(312)에서 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 이상 동안 교반하면서 20±5℃로 냉각시키고(냉각 단계 314), 여과한다(여과 316). 세척 및 건조 단계(318)에서, 제2 SDX 중간체 고체를 MIBK 및 n-헵탄으로 세척하고 ≤ 45℃에서 12시간 이상 건조하여 제2 SDX 중간체를 결정질 고체로서 수득한다. 일부 양상에서, 제2 SDX 중간 고체는 MIBK 대 n-헵탄의 3:1 비율로 세척된다. 일부 양상에서 목표 건조 온도는 40-45℃이다.
다양한 양상에서, 합성(300)은 공정 내 제어 단계(320, 322, 및/또는 324)를 가질 수 있다. 공정 내 제어 단계(320)는 증류 단계(302)와 가열 단계(304) 사이에 발생할 수 있으며, 칼 피셔 분석을 통해 반응 혼합물의 수분 함량을 측정한다. 일부 양상에서, 제2 중간 반응 혼합물의 수분 함량이 ≤ 0.15%일 때 증류가 완료된 것으로 간주된다. KF 결과가 0.15%를 초과하면 용액에 아세토니트릴을 추가로 채우고 수분 함량이 0.15% 이하가 될 때까지 증류를 반복한다. 일부 양상에서, 용액은 2.5부피의 아세토니트릴로 충전된다. 공정 내 제어 단계(322)는 HPLC에 의해 반응 혼합물의 완료를 결정한다. 일부 양상에서, (S)-tert-부틸 3-(tert-부톡시)-2-(니코틴아미도)-프로파노에이트의 함량이 제2 SDX 중간체에 대해 ≤ 10.0% 면적일 때 반응이 완료된다. 일부 양상에서, 샘플이 공정 중 기준을 충족하지 않는 경우 재샘플링 전에 최소 4시간 동안 60±3℃에서 교반을 계속할 수 있다. 공정 내 제어 단계(324)는 제2 SDX 중간 고체에 대한 건조 손실을 결정한다. 일부 양상에서, 결정질 고체로서의 제2 SDX 중간체의 수율은 70-85%이다.
조(crude) 세르덱스메틸페니데이트 염화물의 제조
일부 양상에서, 조 세르덱스메틸페니데이트 염화물은 반응계획 4에 따라 제조된다.
반응계획 4:
무수 1,4 디옥산(3.4 부피) 및 설포란(4.6 부피)을 반응기 내에서 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간 결정질 고체(63.5-68.8 kg)에 첨가하고 교반기를 작동시켰다. 디옥산 중 4.0M HCl(2.15 eq., 53.98-59.86 kg)을 첨가하고 반응 혼합물을 58±3℃로 가열하고 12 내지 18시간 동안 교반하고 20-25℃로 냉각시켰다. 반응 완료 시, 반응 혼합물을 40-45℃로 가열하고 2-부탄온을 첨가하였다. 반응 혼합물을 SDX 시드 결정(제2 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간 결정질 고체에 대해 계산할 때 조 SDX의 이론적인 수율에 대해 0.11 중량%)을 충전하고 40-45℃에서 15분 이상 동안 교반하였다. 고체를 제거하기 위해 추가 2-부탄온(19.2 부피)을 3시간에 걸쳐 첨가하여 침전을 촉진시켰다. 고체가 제거되면, 반응 혼합물을 37-39℃로 냉각시키고 SDX 시드 결정(0.11 wt.%)을 첨가한 후 추가의 2-부탄온을 충전하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 ≤ 10℃로 냉각시키고 2-8시간 동안 ≤ 10℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 약 2부피의 2-부탄온으로 세척하고, 10시간 이상 동안 ≤ 50℃에서 건조하여 조 SDX를 결정질 고체(≤ 1.0%의 LOD)로서 수득하였다. 단리된 조 SDX 고체의 수율은 60-75%였다.
도 4는 일부 양상에 따른 조 세르덱스메틸페니데이트 염화물 합성의 흐름도를 도시한다. 2차 세르덱스메틸페니데이트 염화물 중간체 용액(2차 SDX 중간체)을 반응기에 채우고 무수 1,4-디옥산 및 술포란을 첨가하고 교반기를 가동시킨다. 일부 양상에서, 무수 1,4-디옥산 및 술포란은 각각 3.4 부피 및 4.6 부피로 첨가된다. 디옥산 중의 HCl이 후속적으로 첨가된다. 일부 양상에서, 디옥산 중 4.0M HCl이 사용된다. 가열 및 교반 단계(402)에서, 반응 혼합물을 58±3℃로 가열하고 12 내지 18시간 동안 교반한다. 일부 양상에서, 반응 혼합물을 59℃로 가열하고 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 냉각 단계(404)에서 20-25℃로 냉각되어 조 SDX 반응 혼합물을 생성한다. 반응 완료 시, 조 SDX 반응 혼합물을 가열 단계(406)에서 40-45℃로 가열하고 2-부탄온을 첨가한다. 일부 양상에서, 조 SDX 반응 혼합물은 41℃로 가열된다. 직후, 반응 혼합물을 SDX 시드 결정으로 채운다.
교반 단계(408)에서, 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 적어도 15분 동안 교반하고 고체의 존재를 확인한다. 고체가 존재하는 경우 침전을 촉진하기 위해 추가 2-부탄온을 최소 3시간에 걸쳐 첨가한다. 고체가 존재하지 않는 경우, 반응을 37-39℃로 냉각시키고 추가 SDX 시드 결정을 반응 혼합물에 첨가하여 추가 2-부탄온으로 충전하기 전에 결정화를 개시한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각 단계(410)에서 3시간 이상 동안 10℃ 이하로 냉각시킨 다음, 10℃ 이하에서 2-8시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 여과 단계(412)에서 2-부탄온으로 세척한다. 일부 양상에서, 2부피의 2-부탄온이 사용될 수 있다. 건조 단계(414)에서, 조 SDX 고체가 건조된다. 일부 양상에서, 목표 건조 온도는 47℃일 수 있다.
다양한 양상에서, 합성(400)은 공정 내 제어 단계(416, 418, 및 420)를 가질 수 있다. 공정 내 제어 단계(416)는 냉각(404) 후에 일어날 수 있고, HPLC 분석에 의해 반응의 완료를 결정한다. 일부 양상에서, 상기 반응 혼합물의 모노-t-부틸 에테르 및 모노-t-부틸 에스테르 중간체의 합한 면적이 SDX에 대해 ≤ 2.3% 미만일 때 반응이 완료된다. 일부 양상에서, 샘플이 이 기준을 충족하지 않는 경우, 반응 혼합물을 재가열하고, 2, 4, 또는 6시간 동안 교반하고, 재샘플링 전에 냉각시킨다. 샘플이 여전히 기준을 충족하지 않으면 디옥산 중의 추가적인 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 58±3℃로 가열하여 반응을 완료한다. 공정 내 제어 단계(418)는 USP731을 통해 미정제 SDX 고체에 대한 건조 손실을 결정한다. 일부 양상에서, LOD가 ≤ 1.0%일 때 건조가 완료된다. LOD가 1.0%를 초과하면 47℃에서 건조를 계속할 수 있다. 공정 내 제어(420)는 정제 전에 HPLC를 통해 생성된 조 SDX 고체의 불순물 프로파일을 조사한다. 일부 양상에서, 조 SDX 고체의 수율은 60-75%이다.
조 세르덱스메틸페니데이트 염화물의 정제
일부 양상에서, 정제되고 단리된 세르덱스메틸페니데이트 염화물이 반응계획 5에 따라 제조된다.
반응계획 5:
제1 재결정화("RX1")
반응기에서 조 SDX 고체(37.1-39.8kg)에 아세톤(6.3부피) 및 물(0.69부피)을 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 환류 가열(≥ 54℃)하고 고체가 용해될 때까지 적어도 20분 동안 교반하였다. 용해 후, 용액을 45-48℃로 조정하고 필터 카트리지를 통해 옮겼다. 이어서, 용액을 38-45℃로 냉각시키고 SDX 시드 결정(조 SDX 투입량에 대해 0.15 wt.%)을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 혼합물을 38-45℃에서 적어도 15분 동안 교반하였다. 고체를 제거하기 위해 추가적인 아세톤(18부피)을 20±5℃로 냉각하면서 최소 5시간 동안 추가했다. 고체가 제거되면, 혼합물을 2시간에 걸쳐 ≤ 10℃로 냉각시키고 진공 여과 전에 적어도 2시간 동안 교반하여 SDX RX1 고체를 단리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 아세톤(각각 3부피)으로 2회 세척하고, HPLC에 의해 불순물에 대해 분석하였다. 단리된 SDX RX1 고체를 50℃ 이하에서 최소 10시간 동안 건조시키고 GC로 잔류 아세톤을 분석했다. 잔류 아세톤이 ≤ 4500ppm일 때 건조가 완료되었다. SDX RX1 고체의 수율은 75-85%였다.
도 5는 일부 양상에 따른 SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제1 재결정화(500)의 흐름도를 도시한다. 조 SDX 고체를 반응기에 채우고, 아세톤 및 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반한다. 일부 양상에서, 각각 6.3 부피 및 0.69 부피의 아세톤 및 물이 첨가된다. 가열 및 교반 단계(502)에서, 혼합물을 환류 가열(≥ 54℃)하고 적어도 20분 동안 교반하여 고체를 용해시킨다. 일부 양상에서, 고체가 용액 밖으로 남아 있는 경우, 교반은 적어도 또 다른 20분 동안 계속된다. 고체가 여전히 존재하는 경우 추가 물을 채우고 54℃ 이상에서 최소 20분 동안 교반을 계속한다. 일부 양상에서, 고체가 지속되는 경우 추가 0.01 부피의 물이 첨가된다. 냉각 단계(504)에서, 용액은 45-48℃로 조정되고 필터 카트리지를 통해 다른 반응기로 이동된다.
냉각 단계(506)에서, 필터 용액을 교반하고 38-45℃로 더욱 냉각하고 SDX 시드 결정을 첨가하여 결정화 공정을 개시한다. 일부 양상에서, 용액은 냉각 단계(506)에서 42℃로 냉각할 수 있다. 이어서, 혼합물을 교반 단계(508)에서 38-45℃로 적어도 15분 동안 교반하고 고체의 존재를 확인한다. 고체가 존재하는 경우 20±5℃로 냉각하면서 추가 아세톤을 최소 5시간에 걸쳐 추가한다. 고체가 존재하지 않는 경우, 반응을 32-37℃로 냉각하고 추가 SDX 시드 결정을 반응 혼합물에 첨가하여 추가 아세톤으로 충전하기 전에 결정화를 촉진한다. 냉각 단계(510)에서, 혼합물은 2시간에 걸쳐 ≤ 10℃로 냉각되고, 이어서 SDX RX1 고체를 단리하기 위해 진공 여과 전에 적어도 2시간 동안 교반된다. 일부 양상들에서, 냉각 단계(510)에서, 목표 온도는 5℃이다. 여과 및 세척 단계(512)에서, SDX RX1 고체를 여과하고 아세톤으로 2회 세척한다. 일부 양상에서, 3 부피의 아세톤이 사용될 수 있다. 건조 단계(514)에서, SDX RX1 고체는 ≤ 50℃에서 건조된다.
다양한 양상에서, 제1 재결정화(500)는 공정 내 제어 단계(516, 518, 및 520)를 포함할 수 있다. 공정 내 제어 단계(516)는 여과 및 세척 단계(512) 후에 일어날 수 있고, HPLC를 통해 불순물을 결정한다. 일부 양상에서, 모든 특정 불순물 ≤ 0.15%, 모든 미지 불순물 ≤ 0.10%, 및 총 불순물 ≤ 1.0%를 갖는 샘플, 단리된 SDX RX1 고체는 ≤ 50℃에서 최소 10시간 동안 건조되고 잔류 아세톤에 대해 공정 내 제어 단계(518)에서 GC에 의해 분석된다. 일부 양상에서, 잔류 아세톤 함량은 ≤ 4500ppm이어야 한다. 특정 불순물이 0.15%를 초과하고, 미지 불순물이 0.10%를 초과하고/하거나 총 불순물이 1.0%를 초과하면, 분리된 SDX RX1 고체는 50℃ 이하에서 최소 10시간 동안 건조되고 이소프로필 알코올 사용을 사용하는 추가의 재결정화 공정을 거친다(2차 재결정화; 도 6). 공정 내 제어 단계(520)는 USP 731을 통해 SDX RX1 고체에 대한 건조 손실을 결정한다. 일부 양상에서 LOD가 ≤ 1.0%일 때 건조가 완료된다. LOD가 1.0%를 초과하면 제2 재결정화 단계를 시작하기 전에 건조를 계속할 수 있다. 일부 양상에서, 순수한 SDX RX1 고체의 수율은 75-85%이다.
선택적 제2 재결정화("RX2")
이소프로필 알코올(7.4부피) 및 물(0.60부피)을 반응기에서 불순한 SDX RX1 고체(28.2-30.4kg)에 첨가하고 교반하였다. 혼합물을 환류 가열(≥ 75℃)하고 고체가 용해될 때까지 적어도 20분 동안 교반하였다. 용해 후, 용액을 63-66℃로 조정하고 필터 카트리지를 통해 옮겼다. 이어서, 용액을 58-63℃로 냉각시키고 SDX 시드 결정(SDX RX1 고체 투입물에 대해 0.15 wt.%)을 첨가하여 결정화를 개시하였다.
혼합물을 58-63℃에서 15분 이상 동안 교반하였다. 고체를 제거하기 위해 추가 이소프로필 알코올(13.8부피)을 25±5℃로 냉각하면서 최소 5시간 동안 추가했다. 고체가 검출되지 않은 경우, 혼합물을 52-56℃로 냉각시킨 후 추가의 이소프로필 알코올로 충전하기 전에 추가의 SDX 시드 결정(0.15 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 10℃ 이하로 추가로 냉각시키고, SDX RX2 고체를 단리하기 위해 진공 여과 전에 적어도 2시간 동안 교반하였다.
생성된 고체를 여과하고, 이소프로필 알코올(각각 3부피)로 2회 세척하고, HPLC로 불순물에 대해 분석하였다. 단리된 SDX RX2 고체를 50℃ 이하에서 최소 10시간 동안 건조시키고 GC로 잔류 아세톤 및 이소프로필 알코올에 대해 분석했다. 잔류 아세톤과 이소프로필 알코올이 4500ppm 이하일 때 건조가 완료된 것이다. SDX RX2 고체, 즉 정제된 SDX 약물 물질의 수율은 84-94%였다.
도 6은 일부 양상에 따른 SDX 약물 물질의 정제 및 단리를 위한 제2 재결정화(600)의 흐름도를 도시한다. 불순한 SDX RX1 고체를 반응기에 채우고, 이소프로필 알코올 및 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반한다. 일부 양상에서, 7.4 부피 및 0.60 부피의 이소프로필 알코올 및 물이 각각 첨가된다. 가열 및 교반 단계(602)에서, 혼합물을 환류 가열(≥ 75℃)하고 적어도 20분 동안 교반하여 고체를 용해시킨다. 일부 양상에서, 고체가 용액 밖으로 남아 있는 경우, 교반은 적어도 또 다른 20분 동안 계속된다. 고체가 여전히 존재하는 경우 추가 물을 채우고 75℃ 이상에서 최소 20분 동안 교반을 계속한다. 일부 양상에서, 고체가 지속되는 경우 추가 0.01 부피의 물이 첨가된다. 냉각 단계(604)에서, 용액은 63-66℃로 조정되고 필터 카트리지를 통해 다른 반응기로 이송된다.
냉각 단계(606)에서, 필터 용액을 교반하고 58-63℃로 추가로 냉각시키고 SDX 시드 결정을 첨가하여 결정화 공정을 개시한다. 일부 양상에서, 용액은 냉각 단계(606)에서 60℃로 냉각될 수 있다. 이어서, 혼합물을 교반 단계(608)에서 58-63℃에서 15분 이상 동안 교반하고 고체의 존재를 확인한다. 고체가 존재하는 경우 25±5℃로 냉각시키면서 추가 이소프로필 알코올을 최소 5시간에 걸쳐 추가한다. 고체가 존재하지 않는 경우, 반응은 52-56℃로 냉각되고 추가 SDX 시드 결정은 추가 이소프로필 알코올로 충전하기 전에 결정화를 촉진하기 위해 반응 혼합물에 추가된다. 일부 양상에서, 고체가 존재하지 않는 경우, 반응은 54℃로 냉각된다. 냉각 단계(610)에서, 혼합물은 2시간의 기간에 걸쳐 ≤ 10℃로 냉각되고, 이어서 SDX RX2 고체를 단리하기 위해 진공 여과 전에 적어도 2시간 동안 교반된다. 일부 양상들에서, 냉각 단계(610)에서, 목표 온도는 5℃이다. 여과 및 세척 단계(612)에서, SDX RX2 고체를 여과하고 이소프로필 알코올로 2회 세척한다. 일부 양상에서, 3 부피의 이소프로필 알코올이 사용될 수 있다. 건조 단계(614)에서 SDX RX2 고체는 ≤ 50℃에서 건조된다.
다양한 양상에서, 제2 재결정화(600)는 공정 내 제어 단계(616 및 618)를 포함할 수 있다. 공정 내 제어 단계(616)는 여과 및 세척 단계(612) 후에 일어날 수 있고, HPLC를 통해 불순물을 결정한다. 일부 양상에서, 모든 특정 불순물이 ≤ 0.15%, 모든 미지 불순물이 ≤ 0.10%, 및 총 불순물이 ≤ 1.0%인 샘플일 때, 단리된 SDX RX2 고체는 10시간 이상 동안 ≤ 50℃에서 건조되고 공정 내 제어 단계(618)에서 GC에 의해 잔류 아세톤 및 이소프로필 알코올에 대해 분석된다. 일부 양상에서 잔류 아세톤 이소프로필 함량은 ≤ 4500ppm이어야 한다. 일부 양상에서, 순수한 SDX RX2 고체의 수율은 84-94%이다.
일부 양상에서, 잔류 용매가 공정 중 표준(≤ 4500ppm)을 충족하지 않는 경우, SDX RX2 고체는 아래에 설명된 재슬러리 절차를 거칠 수 있다.
결정화된 SDX 고체의 선택적 재슬러리
단리된 SDX RX2 고체 및 n-헵탄/아세톤의 3:1 혼합물(12부피)을 반응기에 채우고 슬러리를 20-25℃에서 적어도 20시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 5:1 n-헵탄/아세톤의 혼합물(5 부피)로 세척하고, ≤ 50℃에서 적어도 10시간 동안 건조시켰다. 시료 내 공정은 SDX 약물 물질의 최종 포장 및 방출 테스트를 위해 건조기에서 배치가 배출되기 전에 잔류 용매 수준(아세톤, n-헵탄, 및 이소프로필 알코올)이 공정 중 표준을 충족하는지 확인하기 위해 GC를 사용하여 분석하였다. 정제된 SDX 약물 물질의 수율은 재슬러리 절차 후 95-100%였다.
도 7은 일부 양상에 따른 결정화된 SDX 고체(700)의 재슬러리를 도시한다. 결정화된 SDX 고체를 반응기에 채우고 n-헵탄/아세톤의 혼합물을 첨가한다. 일부 양상에서, n-헵탄/아세톤의 비는 3:1이다. 가열 및 교반 단계(702)에서, 슬러리는 20-25℃에서 적어도 20시간 동안 교반된다. 이어서, 슬러리를 여과 단계(704)에서 여과하고 n-헵탄/아세톤의 혼합물을 첨가하여 세척한다. 일부 양상에서, n-헵탄/아세톤의 비는 5:1이다. 그런 다음 슬러리를 50℃ 이하에서 최소 10시간 동안 건조시켜 SDX 고체를 얻는다. 일부 양상에서, 슬러리는 47℃에서 건조된다. 공정 내 제어 단계(708)는 GC를 통해 잔류 용매 함량을 분석한다. 일부 양상에서, SDX 고체의 수율은 95-100%이다.
일부 양상에서, SDX RX2 고체의 불순물 분석에서 특정 불순물이 0.15%를 초과하고, 알려지지 않은 불순물이 0.10%를 초과하고/하거나 총 불순물이 1.0%를 초과하는 것으로 결정되면 재처리가 발생할 수 있다. 이러한 양상에서, 단리된 SDX RX2 고체는 제1 재결정화(500) 절차에 따라 수성 아세톤을 사용하여 추가 재결정화될 수 있지만, 잔류 공정 불순물을 추가로 제거하기 위해 9부피의 91:9 아세톤:물 및 15부피의 역용매 아세톤을 사용한다.
세르덱스메틸페니데이트 염화물 및 덱스메틸페니데이트 염산염 캡슐의 제조
일부 양상에서, 약물 제품은 캡슐에 세르덱스메틸페니데이트 염화물 및 덱스메틸페니데이트 염산염(SDX/d-MPH)를 포함한다. 특정 양상에서, 상기 캡슐은 42wt.% SDX 및 9wt.% d-MPH를 함유한다. 일부 양상에서, SDX/d-MPH 캡슐(800)의 제조 방법은 도 8에 도시되어 있다:
프리-블렌드(Pre-Blend)의 제조
일부 양상에서, 제공된 양의 SDX 및 d-MPH 약물 물질은 20-메시 스크린이 장착된 진동 체를 사용하여 스크리닝되고 토트 블렌더에 첨가된다. 일부 양상에서, 미세결정 셀룰로오스의 일부는 20-메시 스크린을 통해 토트 블렌더로 통과된다. 특정 양상에서, 미세결정 셀룰로오스의 배치량의 50%가 첨가된다. SDX-d-MPH-셀룰로오스 프리-블렌드가 혼합된다. 일부 양상에서, API 프리-블렌드(블렌드 #1)는 130회전 동안 혼합된다.
과립내 제1 및 과립내 활택화 블렌드의 제조
일부 양상에서, 미세결정 셀룰로오스의 잔류 부분 및 분량의 크로스포비돈을 20-메시 스크린을 통과시키고 프리-블렌드에 첨가하고 생성된 과립내 제1 블렌드(블렌드 #2)를 혼합한다. 일부 양상에서, 260 회전에 대해 과립 내 제1이 누락된다. 마그네슘 스테아레이트의 일부를 30메쉬 스크린을 통과시키고 블렌더에 첨가한다. 특정 양상에서, 마그네슘 스테아레이트의 배치량의 50%가 첨가된다. 생성된 과립 내 활택화 혼합물(블렌드 #3)이 혼합된다. 일부 양상에서, 블렌드 #3은 130회전 동안 혼합된다.
건식 과립화 단계(8020 및 밀링 단계(804)
일부 양상에서, 과립내 활택화 블렌드는 생성된 과립의 밀도 및 블렌드 유동 특성을 개선하기 위해 밀링 후 롤러 압축을 사용하여 과립화된다. 특정 양상에서, 2개의 롤러로 구성된 롤러 압착기가 이용되고 생성된 리본이 스크리닝 밀을 통과하여 과립외 블렌딩을 위한 밀링된 과립을 수득한다.
과립외 제1 및 활택화 블렌드의 제조
밀링(804) 후에, 분량의 콜로이드성 이산화규소 및 활석이 30-메시 스크린을 통과하고 과립내 활택화 블렌드의 밀링된 과립과 함께 블렌더에 첨가된다. 이 과립외 제1 블렌드(블렌드 #4)를 혼합하고 나머지 마그네슘 스테아레이트를 30메시 스크린을 통과시키고 블렌더에 첨가하여 과립외 활택화 블렌드(블렌드 #5)를 생성한다. 일부 양상에서, 과립외 제1 블렌드는 260회전 동안 혼합된다. 과립외 활택화 블렌드는 추가 130회 회전 동안 혼합된다.
캡슐화
최종 과립외 활택화 블렌드는 캡슐화 제품 호퍼에 로드되고 캡슐에 채워진다. 일부 양상에서, 캡슐은 크기 3 HPMC 캡슐이다.
일부 양상에서, 추가 처리 단계(810)는 캡슐 먼지 제거/금속 검출, 중량 분류 및/또는 벌크 포장을 포함한다.
일부 양상에서, 방법(800)은 과립외 활택화 블렌드의 PSD 체 분석을 포함하는 공정 내(in-process) 제어 단계(812)를 포함한다. 일부 양상에서, 공정 내 제어 단계(814)는 방법(800)의 일부이고 결과적인 캡슐의 외관 검사 및/또는 중량 검사를 포함한다. 본 발명은 다음 단락에서 추가적으로 설명된다.
화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 제조 방법으로서:
상기 방법은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 화학식 II를 갖는 화합물을 합성하는 단계:
(b) 화학식 III을 갖는 제1 중간체 화합물을 합성하는 단계:
(c) 화학식 IV를 갖는 제2 중간체 화합물을 합성하는 단계:
(d) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물을 합성하는 단계,
(e) 화학식 V를 갖는 화합물을 정제하여 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 생성하는 단계.
상기 방법으로서, 화학식 II를 갖는 화합물의 합성 단계가 메틸-t-부틸 에테르 및 아세토니트릴 중 트리에틸아민의 존재 하에 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염 및 니코틴산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 메틸-t-부틸 에테르 및 아세토니트릴 중 트리에틸아민의 존재 하에 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염 및 니코틴산의 반응 후, 생성된 용액이 메틸-t-부틸 에테르 및 n-헵탄을 사용하여 결정화하여 화학식 II를 갖는 화합물을 수득하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 제1 중간체 화합물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 덱스메틸페니데이트 HCl을 메틸-t-부틸 에테르 및 2,6-루티딘과 반응시켜 반응 혼합물을 얻는 단계; 및
(b) 클로로메틸 클로로포르메이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제1 중간체 화합물을 수득하는 단계.
상기 방법으로서, 상기 제2 중간체 화합물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 화학식 II를 갖는 화합물을 아세토니트릴, 디옥산 중 HCl, 및 4-메틸-2-펜탄온의 존재 하에 제1 중간체 화합물과 반응시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 제2 중간체 화합물을 수득하는 단계.
상기 방법으로서, 화학식 V를 갖는 상기 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 제2 중간 결정질 고체를 무수 1,4-디옥산 및 술포란과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 V를 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물을 수득하는 단계.
상기 방법으로서, 상기 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물의 정제는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 조 생성물을 아세톤과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 수득하는 단계.
상기 방법으로서,
(f) 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 순도 수준을 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 불순물이 검출되는 경우, 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물은 다음을 포함하는 추가적인 정제 단계를 거치는 것인 방법:
(a) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 결정질 고체를 이소프로필 알코올과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 수득하는 단계.
다음을 포함하는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 및 덱스메틸페니데이트 염산 캡슐의 제조 방법:
(a) 화학식 I:
을 갖는 분량의 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물
및 분량의 덱스메틸페니데이트 염산염을 블렌딩하는 단계;
(b) 제1 양의 미세결정 셀룰로오스를 블렌더에 첨가하고 혼합하여 예비-블렌드를 생성하는 단계;
(c) 제2 양의 미세결정 셀룰로오스 및 분량의 크로스포비돈을 예비-블렌드에 첨가하여 과립내 1차 블렌드를 생성하는 단계;
(d) 과립내 1차 블렌드를 혼합하는 단계;
(e) 제1 양의 마그네슘 스테아레이트를 과립내 1차 블렌드에 첨가하여 과립내 활택화 블렌드를 생성하는 단계;
(e) 과립내 활택화 블렌드를 혼합하는 단계;
(f) 롤러 압축기를 사용하여 과립내 활택화 블렌드를 과립화하는 단계;
(g) 과립내 활택화 블렌드를 밀링하는 단계;
(h) 분량의 콜로이드성 이산화규소 및 활석을 밀링된 과립내 활택화 블렌드에 첨가하여 과립외 1차 블렌드를 생성하는 단계;
(i) 과립외 1차 블렌드를 제2 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 과립외 활택화 블렌드를 생성하는 단계;
(j) 과립외 활택화 블렌드를 혼합하는 단계; 및
(k) 과립외 활택화 블렌드를 캡슐 내에 캡슐화하는 단계.
상기 방법으로서, 상기 캡슐이 사이즈 3 HPMC 캡슐인 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 예비-블렌드를 130 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 과립내 1차 블렌드를 260 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 과립내 활택화 블렌드가 130 회전 동안 혼합되는 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 과립외 1차 블렌드를 260 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
상기 방법으로서, 상기 과립외 활택화 블렌드를 130 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
현재 설명된 기술은 이제 관련 기술 분야의 숙련된 사람이 동일한 것을 실행할 수 있도록 충분하고 명확하며 간결하고 정확한 용어로 설명된다. 전술한 내용은 기술의 바람직한 양상을 설명하고 첨부된 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
Claims (16)
- 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 제조 방법으로서:
,
상기 방법은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 화학식 II를 갖는 화합물을 합성하는 단계:
,
(b) 화학식 III을 갖는 제1 중간체 화합물을 합성하는 단계:
,
(c) 화학식 IV를 갖는 제2 중간체 화합물을 합성하는 단계:
,
(d) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물을 합성하는 단계,
(e) 화학식 V를 갖는 화합물을 정제하여 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 생성하는 단계. - 청구항 1에 있어서,
(f) 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 순도 수준을 결정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 불순물이 검출되는 경우, 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물은 다음을 포함하는 추가적인 정제 단계를 거치는 것인 방법:
(a) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 결정질 고체를 이소프로필 알코올과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정(seed crystal)을 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 수득하는 단계. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물의 합성이 메틸-t-부틸 에테르 및 아세토니트릴 중 트리에틸아민의 존재 하에 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염 및 니코틴산을 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 청구항 4에 있어서, 메틸-t-부틸 에테르 및 아세토니트릴 중 트리에틸아민의 존재 하에 O-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 염산염 및 니코틴산의 반응 후, 생성된 용액을 메틸-t-부틸 에테르 및 n-헵탄을 사용하여 결정화하여 화학식 II를 갖는 화합물을 수득하는 것인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중간체 화합물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 덱스메틸페니데이트 HCl을 메틸-t-부틸 에테르 및 2,6-루티딘과 반응시켜 반응 혼합물을 얻는 단계; 및
(b) 클로로메틸 클로로포르메이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 제1 중간체 화합물을 수득하는 단계. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 중간체 화합물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 화학식 II를 갖는 화합물을 아세토니트릴, 디옥산 중 HCl, 및 4-메틸-2-펜탄온의 존재 하에 제1 중간체 화합물과 반응시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 제2 중간체 화합물을 수득하는 단계. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V를 갖는 상기 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물의 합성은 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 제2 중간 결정질 고체를 무수 1,4-디옥산 및 술포란과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 V를 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물을 수득하는 단계. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물의 조 생성물의 정제는 다음을 포함하는 것인 방법:
(a) 조 생성물을 아세톤과 반응시켜 반응 혼합물을 생성하는 단계; 및
(b) 세르덱스메틸페니데이트 염화물 시드 결정을 상기 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 고체로서 화학식 I을 갖는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물을 수득하는 단계. - 다음을 포함하는 세르덱스메틸페니데이트 염화물 및 덱스메틸페니데이트 염산 캡슐의 제조 방법:
(a) 화학식 I:
을 갖는 분량의 세르덱스메틸페니데이트 염화물 화합물
및 분량의 덱스메틸페니데이트 염산염을 블렌딩하는 단계;
(b) 제1 양의 미세결정 셀룰로오스를 블렌더에 첨가하고 혼합하여 예비-블렌드를 생성하는 단계;
(c) 제2 양의 미세결정 셀룰로오스 및 분량의 크로스포비돈을 상기 예비-블렌드에 첨가하여 과립내 1차 블렌드를 생성하는 단계;
(d) 상기 과립내 1차 블렌드를 혼합하는 단계;
(e) 제1 양의 마그네슘 스테아레이트를 과립내 상기 1차 블렌드에 첨가하여 과립내 활택화 블렌드(lubrication blend)를 생성하는 단계;
(e) 상기 과립내 활택화 블렌드를 혼합하는 단계;
(f) 롤러 압축기를 사용하여 상기 과립내 활택화 블렌드를 과립화하는 단계;
(g) 상기 과립내 활택화 블렌드를 밀링하는 단계;
(h) 분량의 콜로이드성 이산화규소 및 활석을 상기 밀링된 과립내 활택화 블렌드에 첨가하여 과립외 1차 블렌드를 생성하는 단계;
(i) 상기 과립외 1차 블렌드를 제2 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 과립외 활택화 블렌드를 생성하는 단계;
(j) 상기 과립외 활택화 블렌드를 혼합하는 단계; 및
(k) 상기 과립외 활택화 혼합물을 캡슐 내에 캡슐화하는 단계. - 청구항 10에 있어서, 상기 캡슐이 사이즈 3 HPMC 캡슐인 것인 방법.
- 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 상기 예비-블렌드를 130 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
- 청구항 10 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 1차 블렌드를 260 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
- 청구항 10 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 활택화 블렌드를 130 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
- 청구항 10 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 1차 블렌드를 260 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
- 청구항 10 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 활택화 블렌드를 130 회전 동안 혼합하는 것인 방법.
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