CN115666534A - 包含哌甲酯前药的组合物、其制备和使用方法 - Google Patents
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本技术涉及丝右哌甲酯化合物和用于合成具有式I的化合物的方法。
Description
联邦资助的研究或开发
[不适用]
背景
哌甲酯(methylphenidate)是一种精神兴奋剂，其是链取代的苯丙胺衍生物。与苯丙胺和可卡因类似，哌甲酯靶向中枢神经系统，特别是靶向多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。哌甲酯被认为通过增加突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度起作用，因为哌甲酯兼具多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)结合能力。尽管作为苯丙胺衍生物，但是哌甲酯和苯丙胺的药理学不同，因为苯丙胺是多巴胺转运底物，而哌甲酯作为多巴胺转运阻断剂起作用。作为去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，哌甲酯因此阻断多巴胺和去甲肾上腺素(去甲基肾上腺素)再摄取到突触前神经元中(并且可能刺激多巴胺以高剂量从多巴胺神经末梢释放)，从而增加突触中多巴胺和去甲肾上腺素的水平。在一些体外研究中，当与多巴胺相比时，哌甲酯已经显示作为去甲肾上腺素摄取/再摄取的抑制剂更有效力。然而，一些体内研究已经表明哌甲酯在增强细胞外多巴胺浓度方面比增强去甲肾上腺素浓度更有效力。不同于苯丙胺，在科学和/或临床研究界已经提出哌甲酯在治疗剂量下似乎不显著促进这两种单胺神经递质的释放。
已知存在哌甲酯的四种异构体：d-赤式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、以及l-苏式-哌甲酯。最初，哌甲酯作为两种外消旋体d/l-赤式-哌甲酯和d/l-苏式-哌甲酯的混合物销售。随后的研究示出，混合物的大部分期望的药理学活性与苏式-异构体相关，使得分离的苏式-哌甲酯外消旋体上市。后来，科学界确定d-苏式-异构体主要是兴奋剂活性的原因。因此，开发了仅含有d-苏式-哌甲酯(也称为“d-苏式-MPH”)的新产品。
兴奋剂，包括哌甲酯(“MPH”)，被认为增强交感神经系统和/或中枢神经系统(CNS)的活性。兴奋剂，诸如MPH及其各种形式和衍生物，用于治疗主要包括例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、肥胖症、发作性睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑和/或不眠症的一系列病症和障碍。
哌甲酯目前被美国食品和药品管理局(“FDA”)批准用于治疗注意力缺陷多动障碍和发作性睡病。哌甲酯还已经显示出对于一些标签外(off-label)适应症(包括抑郁、肥胖症和嗜睡症)的功效。在一些方面，可以施用本技术的前药用于治疗注意力缺陷多动障碍和发作性睡病、或需要阻断去甲肾上腺素和/或多巴胺转运蛋白的任何病症。
儿童的注意力缺陷多动障碍(ADHD)已经用兴奋剂治疗多年。然而，最近，用于成人人群的ADHD治疗的处方数量的增加已经不时地超过儿科市场的增长。尽管目前存在各种用于治疗ADHD的药物，包括一些兴奋剂和一些非兴奋剂药物，但通常开具哌甲酯(从例如Novartis International AG(位于瑞士巴塞尔)在商标
下商购)。此外，在课堂试验期间，非兴奋剂在改善罹患ADHD的儿童的行为和注意力方面显示比苯丙胺衍生物更低的有效性。
当药物逐渐消退时，典型地在下午或傍晚，在很大一部分的患有ADHD的儿童中观察到行为恶化(反弹或“崩溃”)。反弹症状包括例如易怒、偏执、比未用药状态更差的多动、悲伤、哭泣、以及在罕见病例中的精神病发作。症状可以迅速消退或持续数小时。一些患者可能经历严重的反弹/崩溃，使得治疗必须被中止。反弹/崩溃效应还可以通过诱使患者施用意图防止预期的反弹/崩溃负面结果和副作用的额外剂量的兴奋剂而引起成瘾行为。
在常规技术中已经示出，兴奋剂，诸如哌甲酯和苯丙胺，展现出去甲肾上腺素能效应和多巴胺能效应，这些效应可以导致心血管事件，包括例如心率增加、高血压、心悸、心动过速和在个别病例中的心肌病、中风、心肌梗塞和/或猝死。因此，目前可用的兴奋剂使患有预先存在的结构性心脏异常或其他严重心脏适应症的患者暴露于甚至更大的健康风险，并且在该患者群体中经常不使用或谨慎使用。
哌甲酯，像其他兴奋剂和苯丙胺衍生物一样，可以成瘾的并且易于物质滥用。已经报道了口服滥用，并且欣快感可以通过鼻内和静脉内施用来实现。
由于它们有效力的欣快效应，甚至在使用非常短的时间段之后也可能出现对兴奋剂或可卡因的依赖。例如，可卡因依赖的早期体征包括当其存在或可得到时难以戒除可卡因使用。可卡因或许多兴奋剂具有短的消除半衰期，并且因此需要频繁给药以维持“快感”。长期使用超过治疗剂量的这样的兴奋剂可能导致许多精神和/或身体问题。对情绪的影响可以包括焦虑、烦躁不安、优越感、欣快感、恐慌、刺激以及恐惧。行为症状包括但不限于极度健谈、具有增加的精力、偷窃或借钱、古怪或奇怪的行为、暴力、缺少参与曾经令人愉快的活动、以及鲁莽和危险的行为。兴奋剂依赖的身体症状的实例可以包括以下中的一种或多种：睡眠需求减少，头痛，鼻出血，声音嘶哑，心率增加，肌肉抽搐，营养不良，体温升高，鼻穿孔，心律异常，慢性流涕，血管收缩，心率增加，血压升高，性功能障碍，食欲降低，瞳孔扩大，感染人免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎和其他血源性疾病的风险，肠坏疽，渴求，以及震颤。兴奋剂依赖的心理学症状的实例可以包括以下中的一种或多种：严重的妄想症、剧烈的情绪波动、与现实分离、缺乏动力、精神病、幻觉、不能使用合理的判断、以及药物使用的合理化。存在多种可以触发兴奋剂使用障碍或兴奋剂依赖或在其中发挥作用的因素。通常，这些因素可以被分成三种类别：遗传学的、生物学的和环境的。研究已经示出，具有成瘾问题的亲属的个体更可能发展成瘾，包括可卡因依赖。如果该亲属是父母，则变得兴奋剂依赖的可能性更高。脑功能的改变可能是与成瘾问题相关的生物学因素。例如，脑中低多巴胺水平可以导致个体滥用物质以获得令人愉悦的感觉。环境因素包括但不限于个体的家庭生活中不可预测的情况；应激源，诸如虐待儿童、失去亲人、或其他创伤事件。本领域中需要以下哌甲酯的形式，其哌甲酯血液/脑浓度缓慢逐渐增加直至达到峰值浓度、或在峰值浓度之后哌甲酯血液/脑浓度缓慢逐渐降低、或两者。不希望受任何特定理论的束缚，可能的是，兴奋剂浓度的缓慢起效可以降低心血管副作用，并且缓慢消除可以降低反弹效应。还已经提出，突触多巴胺/时间单位的更大增加(即，更高的多巴胺增加速率)导致更稳固和强烈的欣快效应。哌甲酯脑浓度的缓慢增加导致突触多巴胺的低速率增加，并且因此可以导致更少的奖赏效应和增强效应。不希望受任何特定理论的束缚，还已经提出多巴胺转运蛋白受体的高占有率可以降低额外剂量的兴奋剂或可卡因的奖赏效应和增强效应。这可以例如通过重复施用大剂量的不导致欣快感的缓慢起效的哌甲酯形式来实现。
本领域中还需要可以提供哌甲酯血液/脑浓度的更快速起效的哌甲酯的形式。不希望受任何理论束缚，某些适应症可能需要哌甲酯的血液和/或脑浓度中的大且快速的初始峰值以向受试者提供足够的功效，而其他适应症可能需要哌甲酯的更低血液/脑浓度，但是小治疗量的快速起效的哌甲酯形式在需要时仍可以有益于提供快速功效。
本领域中进一步需要可以在给药方案中提供灵活性的哌甲酯形式。例如，可以提供立即释放和延长释放PK曲线二者的组合物中哌甲酯的单一日剂量形式将会是高度期望的。
本领域中还需要以下哌甲酯形式，当施用时，特别是经由口服途径施用时，其可以维持药理学益处，但当通过注射或鼻内施用途径施用时，其优选地不具有或具有大幅降低的药理学活性。
概述
本技术提供了一种特定的d-苏式-哌甲酯(“d-MPH”，“d-哌甲酯”，“右哌甲酯”)缀合物、或其药学上可接受的盐，以在具有未缀合的哌甲酯的组合物中提供例如d-哌甲酯缀合物的至少一种单一日剂量形式，当与未缀合的d-哌甲酯相比时，其可以提供立即释放和延长释放PK曲线二者。在一些实例中，释放特性提供了有待使用不容易与未缀合的d-哌甲酯一起使用的给药方案施用前药或组合物的能力。在一些方面，该组合物中的未缀合的哌甲酯可以是d-哌甲酯、l-哌甲酯、或其混合物，和/或其治疗性或药学上可接受的盐。
在另一方面，本技术提供了一种前药组合物，其包含至少一种具有式I的结构的d-哌甲酯的缀合物：
和未缀合的哌甲酯，其中该未缀合的哌甲酯包含d-哌甲酯。
在另一方面，本技术提供了至少一种前药组合物，其包含至少一种缀合物和未缀合的哌甲酯，其中该至少一种缀合物是d-哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-丝氨酸(式I)或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，本技术提供了一种组合物，其包含未缀合的哌甲酯和至少一种缀合物，其中该至少一种缀合物具有至少两个或更多个手性中心，并且该组合物是光学活性的。
在又另一方面，本技术提供了一种通过进行适当的步骤以将d-哌甲酯缀合至-CO2CH2-烟酰基-L-丝氨酸配体来化学合成本技术的d-哌甲酯-CO2CH2-烟酰基-L-丝氨酸缀合物的方法。
在另外的方面，包含(a)式I的缀合物和/或一种或多种其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌甲酯(包含d-哌甲酯)和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物的一些方面在Tmax(或稍后)之后出乎意料地展现出d-哌甲酯的增加的血浆浓度，产生与等摩尔剂量的未修饰的d-哌甲酯相比的受控的或延长的释放曲线。
在另一方面，包含(a)式I的缀合物和/或一种或多种其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌甲酯(包含d-哌甲酯)和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物的一些方面显示出在口服施用后约0至约4小时，与口服施用等摩尔剂量的从
释放的未缀合的d-哌甲酯相比增加的d-哌甲酯的血浆浓度。
在另外的方面，包含(a)式I的缀合物和/或一种或多种其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌甲酯(包含d-哌甲酯)和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物的一些方面显示出在口服施用后最高达约4小时，与口服施用等摩尔剂量的从
释放的未缀合的d-哌甲酯相比增加的d-哌甲酯的血浆浓度。
在又另外的方面，包含(a)式I的缀合物和/或一种或多种其药学上可接受的盐和(b)未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐的本技术的组合物的一些方面出人意料地显示出当与未缀合的d-哌甲酯相比时，口服药代动力学(PK)曲线中更小的患者间变异性。
在又另一方面，本技术的组合物的一些方面以这样的量提供，所述量足以提供当与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比时增加的AUC。
在还另外的方面，本技术的组合物的一些方面以这样的量提供，所述量足以在释放的d-哌甲酯的Tmax(或稍后)之后的时间段内提供与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比出人意料地更低的Cmax和更低的AUC但显著增加的部分AUC。
在又另外的方面，本技术的组合物的一些方面以这样的量提供，所述量足以在释放的d-哌甲酯的Tmax(或稍后)之后的时间段内提供与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比更低的Cmax和相似的AUC但显著增加的部分AUC。
在又一供选择的方面，本技术的组合物的一些方面被认为提供与在以等摩尔剂量施用时的未缀合的d-哌甲酯相比减少的副作用，并且在一些供选择的方面还考虑提供与未缀合的d-哌甲酯相比降低的滥用可能性。
另外，本技术的组合物的一些方面还被认为出乎意料地提供了这样的量，所述量当与在以等摩尔剂量施用时的未缀合的d-哌甲酯相比时足以提供延长的Tmax、和/或当与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比时提供等同的Tmax。
此外，当与口服施用等摩尔剂量的从
释放的未缀合的d-哌甲酯相比时，本技术的组合物的一些方面也被认为出乎意料地提供了足以提供更短Tmax的量。
另外，当与口服施用的等摩尔剂量的从
释放的未缀合的d-哌甲酯相比时，本技术的组合物的一些方面也被认为出乎意料地提供了足以提供更长半衰期(T1/2)的量。
另外，与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比，本技术的组合物的一些方面还被认为出乎意料地提供足以提供更长的T1/2的量。
此外，本技术提供了治疗患有由控制、防止、限制、或抑制神经递质摄取/再摄取或激素摄取/再摄取所介导的至少一种疾病、障碍或病症的一个或多个受试者(人或动物)或患者(人或动物)的至少一种方法，其包括向一个或多个受试者或患者口服施用药学和/或治疗有效量的本技术的组合物，该组合物包含未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐以及式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐。
在又另外的方面，本技术提供了治疗患有至少一种需要刺激受试者的中枢神经系统的障碍或病症的受试者(人或动物)的至少一种方法，其包括口服施用药学有效量的本技术的组合物，该组合物包含未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐以及式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐，其中该施用治疗至少一种需要刺激该受试者的中枢神经系统的障碍或病症。
在又另外的方面，本技术提供了治疗患有至少一种需要刺激受试者的中枢神经系统的障碍或病症的受试者(人或动物)的至少一种方法，其包括口服施用治疗有效量的本技术的组合物，该组合物包含未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐以及式I的缀合物和/或其药学上可接受的盐，其中该施用治疗至少一种需要刺激该受试者的中枢神经系统的障碍或病症。
在又另一方面，本技术提供了一种或多种向受试者施用包含至少一种d-哌甲酯的缀合物和未缀合的哌甲酯的组合物的方法，其中当与未缀合的d-哌甲酯相比时，该施用减少所产生的代谢物的数量和/或量。在其他方面，当与未缀合的d-哌甲酯相比时，施用本技术的组合物的该一种或多种方法被认为减少受试者暴露于利太林酸(ritalinic acid)。期望使暴露于代谢物，诸如利太林酸的程度最小化，这些代谢物由于潜在的副作用或毒性而对预期的治疗效果没有显著贡献，这些潜在的副作用或毒性可能仍然作为代谢物的潜在的次级药理学效应的结果而发生。在一些方面，本技术的组合物可以将对利太林酸的总体暴露减少约25％至约75％。
在又另外的方面，与未缀合的d-哌甲酯相比，本技术的组合物被认为提供了基于d-哌甲酯的缀合物或前药的增加的水溶解度。在另一方面，认为增加的水溶解度允许组合物以比未缀合的d-哌甲酯更高的浓度、剂量强度、或更高的剂量负载能力形成某些剂型。在一些方面，这样的剂型包括例如口腔薄膜或条。
在又另外的方面，向患者(人或动物)施用包含d-哌甲酯缀合物和未缀合的哌甲酯的基于d-哌甲酯的组合物被认为提供了d-哌甲酯血浆浓度的降低的患者间变异性，并且被认为当与未缀合的d-哌甲酯相比时具有改善的安全性。
在又另一供选择的方面，本技术提供了治疗注意力缺陷多动障碍的至少一种方法，其包括向受试者或患者施用药学和/或治疗有效量的包含至少一种d-哌甲酯缀合物和未缀合的哌甲酯的组合物，其中该施用治疗受试者中的注意力缺陷多动障碍。
在又另一供选择的方面，本技术提供了至少一种治疗受试者或患者的进食障碍、暴食症、肥胖症、发作性睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、白日过度嗜睡(EDS)、可卡因依赖或兴奋剂依赖的方法，其包括向受试者或患者施用药学和/或治疗有效量的包含至少一种d-哌甲酯缀合物和未缀合的哌甲酯的组合物，其中该施用治疗受试者或患者的进食障碍、暴食症、肥胖症、发作性睡病、慢性疲劳、睡眠障碍、白日过度嗜睡(EDS)、可卡因依赖或兴奋剂依赖。
在另外的方面，本技术提供了一种用于治疗至少一个患有需要刺激受试者的中枢神经系统的障碍或病症的受试者或患者的组合物，其中该组合物包含未缀合的哌甲酯和d-哌甲酯缀合物，并且其中与未缀合的d-哌甲酯相比，该组合物在施用时具有降低的滥用可能性。
在另外的方面，与在以等摩尔量施用时的游离的未缀合的d-哌甲酯相比，考虑本技术的组合物显示出在通过胃肠外途径施用时降低的或受阻的药理学活性，或者在鼻内、静脉内、肌内、皮下或直肠施用时释放的d-哌甲酯的降低的血浆或血液浓度。
在一些方面，当与在以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-哌甲酯相比时，本技术的组合物具有如通过释放的d-哌甲酯的血浆浓度所测量的延长的或受控的释放曲线。在一些方面，当与未缀合的d-哌甲酯相比时，从组合物的缀合物所释放的d-哌甲酯的血浆浓度将会更缓慢地并且在口服施用之后更长的时间段内增加，导致释放的d-哌甲酯的峰值血浆浓度的延迟和更长的作用持续时间。在另外的方面，与未缀合的d-哌甲酯相比，组合物的d-哌甲酯的受控释放曲线将会具有约等于未缀合的d-哌甲酯的Tmax，但提供持续更长时间段的d-哌甲酯的血浆浓度。
在其他方面，与每天口服施用一次的未缀合的d-哌甲酯相比，当每天口服施用一次时，组合物具有更低的AUC和更低的Cmax，但在后半天具有等同的Tmax和更高的d-哌甲酯血浆浓度。
在另一方面，本技术提供了一种药盒，其包含在包装中的指定量的单个剂量，每个剂量包含药学和/或治疗有效量的包含d-哌甲酯的至少一种缀合物和未缀合的哌甲酯的组合物。该药盒还包含使用说明书。
在另一方面，本技术提供了一种口服制剂。该口服制剂可以包含治疗剂量的(a)d-苏式-哌甲酯(S)-丝氨酸缀合物和/或其药学上可接受的盐，以及(b)未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐。
在某些方面，包含未缀合的哌甲酯和至少一种d-哌甲酯的缀合物的本技术的组合物可以用于患有ADHD的新生儿、儿童、青少年、成人和/或老年受试者中。例如，在一些方面，本发明组合物可以用于每日一次给药，具有潜在地改善的起效和长的作用持续时间，可以有益于患有ADHD的新生儿、儿童和/或青少年受试者的特性。
附图简述
现在将参考附图仅以示例的方式描述本申请的各方面，其中：
图1示出了根据一些方面的(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯合成的流程图100。根据一个方面，使烟酸与L-Ser(‘Bu)O’Bu HCl(O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐)在三乙胺的存在下在MTBE和乙腈中反应。
图2示出了根据一个方面的第一丝右哌甲酯(serdexmethylphenidate)氯化物中间体(第一SDX中间体)合成的流程图。
图3示出了根据一个方面的第二丝右哌甲酯氯化物中间体(第二SDX中间体)合成的流程图。
图4示出了根据一个方面的粗丝右哌甲酯氯化物合成的流程图。
图5示出了根据一个方面的用于纯化和分离SDX药物物质的第一重结晶的流程图。
图6示出了根据一个方面的用于纯化和分离SDX药物物质的第二重结晶的流程图。
图7示出了根据一个方面的结晶SDX固体的再浆化(re-slurry)。
图8示出了根据一个方面的SDX/d-MPH胶囊的制备方法。
发明详述
将参考附图详细地描述各个方面，其中贯穿若干视图的同类附图标记表示同类零件和组件。应当理解，本申请不限于本文所描述的具体方法、方案和试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不意图限制本申请或所附权利要求的范围。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”以及“该(the)”包括复数指称。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
本技术提供了一种或多种包含丝右哌甲酯氯化物(SDX)的组合物。该组合物具有如本文进一步描述的有益特性。
本文使用的术语“哌甲酯”意在包括哌甲酯的任何立体异构体形式，包括四种立体异构体：d-赤式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯和l-苏式-哌甲酯以及其盐和衍生物。哌甲酯与苯基(哌啶-2-基)乙酸甲酯可互换。术语“哌甲酯”包括所有盐形式。还已知哌甲酯的商品名是
(可商购自Janssen Pharmaceuticals,Inc.,Beerse,Belgium)，
SR、
ER(均可商购自Novartis International AG,of Basil,Switzerland)。本技术中所使用的哌甲酯可以是哌甲酯的任何立体异构体，包括但不限于d-赤式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯和l-苏式-哌甲酯。在优选的方面，缀合物含有单一的d-苏式-哌甲酯异构体。在另一方面，前药缀合物是其光学活性的单一异构体。
使用的术语“未缀合哌甲酯”是指2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸甲酯及其盐。
下文所使用的立体异构体是指如果两个分子由相同的原子组成，以相同的顺序连接，但是原子在空间上的位置不同，则它们被描述为彼此的立体异构体。仅在考虑分子的三维排列时可以观察到两种立体异构体之间的差异。
下文所使用的生物利用度是指当引入体内时随时间进入循环并且因此能够具有活性作用的药物或其他物质的比例。
下文所使用的Cmax是在药代动力学中所使用的术语，并且是指在已经施用药物之后和在施用第二剂量之前药物在身体的指定隔室或测试区域中达到的最大(或峰值)血浆浓度。
下文所使用的Tmax是在药代动力学中用于描述观察到Cmax时的时间的术语。静脉内施用之后，Cmax和Tmax密切依赖于实验方案，因为在给药之后浓度一直在降低。
如本领域技术人员已知的，术语“稳态”是指其中药物的总摄入与其消除处于近似动态平衡的状态。在稳态下，在连续给药期间总药物暴露没有显著变化。稳态典型地在开始常规给药之后药物的半衰期的约4-5倍的时间段后达到。
使用的术语“剂量”是指每次由个体受试者服用的药物或活性组分的总量。
如本文所使用的，术语“受试者”是指人或动物，包括但不限于人或动物患者。
术语“患者”是指需要治疗的人或动物受试者。
使用的术语“患者间变异性”是指接受相同剂量的相同药物的不同个体之间的药代动力学变异性水平的估计。例如，可以通过计算某些药代动力学参数(包括例如Cmax、AUClast、AUCinf和Tmax)的变异系数(CV)进行估计。当比较不同药物之间或不同制剂中一种或多种相同药物之间的患者间变异性时，更低的CV指示降低的患者间变异性，而更高的CV指示增加的患者间变异性。
“变异系数”(CV)是统计学上所使用的术语并且基于以下式计算：CV＝标准偏差/平均值*100。
AUClast是在药代动力学中用于描述血液、血清或血浆中的药物浓度相对于从时间＝0(或给药前)到最后可测量的药物浓度的时间的绘图中的曲线下的面积的术语。
AUCinf是在药代动力学中用于描述血液、血清或血浆中的药物浓度相对于从时间＝0(或给药前)到无穷大的绘图中的曲线下的面积的术语。
下文所使用的摩尔当量是指与某一质量(重量)或体积中的摩尔数相等的物质的摩尔数，例如每天约0.1mg的d-哌甲酯盐酸盐的剂量的摩尔当量的d-哌甲酯的剂量将会提供与0.1mg的d-哌甲酯盐酸盐相同摩尔数的d-哌甲酯。
如本文所使用的，短语诸如“下降的(decreased)”、“减少的(reduced)”、“减弱的(diminished)”或“降低的(lowered)”是指与未缀合的哌甲酯相比，包括药理学活性、曲线下面积(AUC)和/或峰值血浆浓度(Cmax)的至少约10％的变化，对于降低本技术的缀合物的滥用可能性和药物过量(overdose)可能性，优选更大的百分比变化。例如，变化也可以大于约10％、约15％、约20％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或其中的增量。
如本文所使用的“药学有效量”是指具有药理学作用的量。如本文所使用的“药学上可接受的盐”是d-哌甲酯缀合物或未缀合的哌甲酯或两者的盐，当以药学有效量使用时，其具有至少一种药理学作用。
如本文所使用的“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病或病症的量。如本文所使用的“治疗上可接受的盐”是在本技术的组合物中的d-哌甲酯缀合物或未缀合的哌甲酯或两者的药学上可接受的盐，当以治疗有效量使用时，其对于治疗疾病、病症或综合征是有效的。
如本文所使用的，术语“注意力缺陷多动障碍”(ADHD)涵盖ADHD的各种亚型，包括例如不显示或仅显示多动或冲动的微弱症状的受试者，或者例如主要注意力不集中(以前是注意力缺陷障碍(ADD))的受试者。
如本文所使用的，术语“前药”是指无活性或具有降低的药理学活性但通过体内化学或生物学反应转化成活性药物的物质。在本技术中，前药是至少一种药物、d-哌甲酯、连接基以及烟酰基-L-丝氨酸部分的缀合物。因此，本技术的缀合物是前药并且本技术的前药是缀合物。
前药通常是有用的，因为在一些方面，它们可能比母体药物更容易施用或处理。例如，它们可以通过口服施用而生物利用度更高，而母体药物则不能。与母体药物相比，前药还可以在水和/或其他溶剂中具有改善的溶解度。前药的一个方面将是代谢为活性部分的d-哌甲酯缀合物。在某些方面，在体内施用时，前药被化学转化成化合物的生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些方面，前药通过一个或多个步骤或过程酶促地代谢为化合物的生物学、药学或治疗上活性的形式。为了产生前药，修饰药学活性化合物，使得活性化合物将在体内施用时再生。在某些方面，前药被设计成改变药物的代谢或转运特性—该改变典型地随施用途径而变化—以掩蔽副作用或毒性，以改善生物利用度和/或水溶解度，以改善药物的风味，或者在其他各方面改变药物的其他特征或特性。
可以制备d-哌甲酯前药以便具有各种不同的化学形式，包括化学衍生物或盐。这样的d-哌甲酯前药也可以被制备成具有不同的物理形式。例如，d-哌甲酯前药可以是无定形的，可以具有不同的结晶性多晶型物，或者可以以不同的溶剂化或水合状态存在，诸如半水合物、一水合物、水合物(nH2O，当n是0.5、1、2..时)。这样的多晶型物可以通过例如使用结晶条件分离游离碱和盐形式和/或通过球磨这样的形式来制备。
通过改变d-哌甲酯前药的形式，能够改变其物理特性。例如，结晶性多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学更不稳定的多晶型物更难溶。药物多晶型物的特性也可以不同，诸如保存期限、生物利用度、形貌、蒸气压、密度、颜色、以及可压缩性。因此，d-哌甲酯前药的结晶状态的变化是调节其物理特性的许多方式之一。
共晶是含有两种或更多种不相同分子的多组分晶体，其中当呈其纯形式时，所有组分在环境条件(即，22℃，1个大气压)下是固体。这些组分包含目标分子(即，d-哌甲酯前药)和分子共晶形成物，其在单晶内以分子水平共存于共晶中。
在环境条件下是固体的包含两种或更多种分子(共晶形成物)(Jmarsson等人，2004)的共晶代表一类早就已知的化合物(参见Wohler，1844)。然而，共晶仍然是相对未探索的。剑桥结构数据库(Cambridge Structural Database)(CSD)(Allen等人，1993)调查揭示共晶占所公布的晶体结构的小于0.5％。然而，它们对药物(例如，营养药物)制剂(Vishweshwar等人，2006；Li等人，2006；Remenar等人，2003；以及Childs等人，2004)和绿色化学(Anastas等人，1998)的潜在影响受到热门且日益增长的关注。特别地，所有共晶组分在环境条件下是固体的事实具有重要的实际考虑，因为共晶的合成可以经由固态技术(力化学)实现(Shan等人，2002)，并且化学家可以对共晶的组成执行一定程度的控制，因为它们可以在共晶形成的选择期间引起分子识别、尤其是氢键合。这些特征将共晶与溶剂化物区分开，所述溶剂化物是另一组广泛且众所周知的多组分化合物。溶剂化物比共晶更广泛得多地被表征(例如，在CSD中报道了1652种共晶相对于10,575种溶剂化物；版本5.27(2006年5月)3D坐标，RO.075，无离子，仅有机物)。
提供具有改善的特性的d-哌甲酯前药的新形式将是有利的。具体地，期望确定显示出显著改善的特性(包括增加的水和/或溶剂溶解度和稳定性)的d-哌甲酯前药的改善形式。此外，期望改善药物制剂的可加工性或制备。例如，即使在其中将d-哌甲酯前药与其他物质混合的组合物中，d-哌甲酯前药的针状晶体形式或晶体习性(crystal habit)也可能引起聚集，使得获得不均匀的混合物。还期望增加或降低含有d-哌甲酯前药的药物组合物在水或其他溶剂中的溶解速率，增加或降低口服施用的组合物的生物利用度，并且提供更快速或更延迟的治疗效果的起效。还期望具有这样的d-哌甲酯前药的形式，当施用于受试者时，在与等量的其目前已知形式的d-哌甲酯前药相比时，其更快地或更慢地达到峰值血浆水平，具有更长的持续治疗血浆浓度，以及更高或更低的总暴露。以上所讨论的改善的特性可以对特定d-哌甲酯前药最有益的方式改变，以获得特定治疗效果。
本技术的d-哌甲酯前药或缀合物和未缀合的哌甲酯可以是带正电荷的(阳离子)分子、或药学上可接受的阴离子或阳离子盐形式或具有正组分与负组分之间的任何比率的盐混合物。这些阴离子盐形式可以包括但不限于例如乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、l-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、l-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、d,l-酒石酸盐、内消旋酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡萄糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐(hybenzate)、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐(acefyllinate)、乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐(edentate)、乙基硫酸盐、糠酸盐(furate)、梭链孢酸盐、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨酰硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐(tribrophenate)、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰胺基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、羟乙酸盐、硫氰酸盐或十一碳烯酸盐。在优选的方面，阴离子盐形式选自由以下组成的组：氯化物、碳酸氢盐(hydrogencarbonate)(碳酸氢盐(bicarbonate))、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulfate)(硫酸氢盐(bisulfate))、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(hydrogen sulfite)(亚硫酸氢盐(bisulfite))、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物、亚硝酸盐。
在一些方面，缀合物的盐形式选自：氯化物、碳酸氢盐(hydrogen carbonate)(碳酸氢盐(bicarbonate))、碘化物、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、水杨酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulfate)(硫酸氢盐(bisulfate))、氢氧化物、硝酸盐、亚硫酸氢盐(hydrogensulfite)(亚硫酸氢盐(bisulfite))、丙酸盐、苯磺酸盐、次磷酸盐、磷酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氯酸盐、氟化物、以及亚硝酸盐。在一些方面，未缀合的哌甲酯的盐形式选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、丙酸盐、苯磺酸盐以及乙酸盐。
阳离子盐形式可以包括但不限于例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、胆碱盐(cholinate)、赖氨酸鎓盐或铵盐。
不希望受限于以下理论，认为本技术的前药/缀合物在体内经历速率决定酶水解，其随后导致级联反应，导致d-哌甲酯和相应配体、其代谢物和/或其衍生物的快速形成。本技术的前药缀合物在给定剂量水平下是无毒的或具有非常低的毒性，并且优选地是已知的药物、天然产物、代谢物或GRAS(公认安全的)化合物(例如，防腐剂、染料、矫味剂等)或其无毒模拟物或衍生物。
用于制备丝右哌甲酯氯化物的合成方案
本技术的组合物的组分的缩写包括：SDX代表丝右哌甲酯氯化物；MPH代表哌甲酯；d-MPH代表哌甲酯盐酸盐；CMCF代表氯甲酸氯甲酯；MTBE代表甲基叔丁基醚；MIBK代表4-甲基-2-戊酮，tBu代表叔丁基；Ph代表苯基；T3P代表丙基膦酸酐；ACN代表乙腈。
在一些方面，丝右哌甲酯缀合物是由式I表示的离子盐丝右哌甲酯氯化物：
在本技术的组合物的优选方面，d-哌甲酯活性物衍生自两种来源：丝右哌甲酯氯化物以及未缀合的哌甲酯和/或其药学上可接受的盐。
在一些方面，从右哌甲酯盐酸盐(d-MPH)、氯甲酸氯甲酯(CMCF)和(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯起始，以四个阶段合成丝右哌甲酯氯化物，如以下所示：
(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯的制备
在一些方面，根据方案1制备(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯。
方案1：
(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯通过使O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺(Et3N)的存在下在MTBE和乙腈中反应来合成。向反应混合物中加入在乙腈中的丙基膦酸酐(T3P)并搅拌。将所得浆液用水淬灭，并将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用氯化铵水溶液洗涤两次，并再用水洗涤一次。将最终的MTBE溶液蒸馏以降低水含量。使用MTBE和正庚烷使(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯–MTBE溶液结晶，以产生呈分离的固体的S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯。
图1示出了根据一些方面的(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯合成的流程图100。使烟酸与L-Ser(‘Bu)O’Bu HCl(O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐)在三乙胺的存在下在MTBE和乙腈中反应。然后向反应中加入在50％乙腈中的T3P并搅拌，以产生反应混合物。在步骤102中，将完成的反应用水淬灭并用MTBE萃取水相。将有机层用Na2CO3洗涤，用NH4Cl洗涤两次，并用水洗涤一次，以产生粗溶液。粗溶液随后经历蒸馏和冷却步骤104、用活性炭的过滤和蒸馏步骤106、以及用正庚烷的蒸馏和冷却步骤108。在搅拌和冷却步骤110中添加(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯晶种，以引发结晶。随后，进行过滤和洗涤步骤112以及干燥步骤114，产生S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯，用于下游使用。
第一中间体的制备
在一些方面，根据方案2制备第一丝右哌甲酯氯化物中间体。
方案2：
将MTBE(349.0±3.0kg)和2,6-二甲基吡啶(2.8当量，52.4±0.5kg)添加到反应器中的右哌甲酯盐酸盐(d-MPH)(1.0当量，47.1±0.2kg)中。将反应混合物搅拌(在20℃±5℃下搅拌至少20分钟)，然后将氯甲酸氯甲酯(1.6当量，35.8±0.3kg)添加到反应器中，使得反应混合物的温度不超过30℃。将反应混合物在25℃±5℃下搅拌至少8小时。然后将反应混合物用大约3体积的水(相对于d-MPH)淬灭，使得反应混合物的温度不超过30℃。将反应混合物在20℃±5℃下搅拌至少6小时，并将水层分离。将MTBE层用3体积的碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用三体积的水洗涤。将MTBE溶液在大气压下以≤59℃的内部温度蒸馏以达到相对于d-MPH大约4.3体积并且冷却至≤50℃。然后将MTBE溶液冷却至20℃±5℃并确定水含量。当MTBE溶液达到≤0.2％的水含量时，完成蒸馏。收率是90％-99％。
图2示出了根据一些方面的第一丝右哌甲酯氯化物中间体(第一SDX中间体)合成的流程图200。将右哌甲酯HCl与MTBE和2,6-二甲基吡啶一起加入反应器中。然后可以在搅拌步骤202中在20℃±5℃下搅拌所得反应混合物。在一些方面，搅拌步骤202的持续时间可以是至少20分钟。随后将氯甲酸氯甲酯添加到反应器中以产生第一中间体反应混合物，然后可以将其在25℃±5℃下在搅拌步骤204中搅拌。在一些方面，搅拌步骤204的持续时间可以是至少8小时。在反应完成后，用水将第一中间体反应混合物淬灭，使得第一中间体反应混合物的温度不超过30℃。在搅拌步骤206中，可以将第一中间体反应混合物在20℃±5℃下搅拌并分离水层。在一些方面，搅拌步骤206的持续时间可以是至少6小时。在洗涤步骤208中，可以用NaHCO3水溶液和水洗涤第一中间体反应混合物的MTBE层。在一些方面，用3体积的NaHCO3溶液和3体积的水洗涤MTBE层。洗涤208的完成可以通过最终水相的pH来确定，其为≥6。
在蒸馏步骤210中，将第一中间体反应混合物的MTBE溶液/层在大气压下蒸馏并冷却至≤50℃。在一些方面，将MTBE溶液蒸馏至相对于d-MPH大约4体积。在蒸馏步骤212中，将MTBE添加到第一中间体反应混合物的MTBE溶液中并重复蒸馏。在蒸馏212之后，将在MTBE溶液中的第一中间体冷却至20℃±5℃。
在多个方面，合成200可以具有过程中控制步骤214、216、218、和/或220。过程中控制步骤214可以发生在搅拌步骤204与206之间，并且通过HPLC分析确定反应混合物的耗尽。在一些方面，当右哌甲酯含量相对于第一SDX中间体低于4％面积时，反应完成。过程中控制216可以发生在洗涤208与蒸馏210之间，并且确定最终水相的pH。如果pH超过6，则将MTBE层再次用NaHCO3水溶液和水洗涤，直至最终水相的pH≥6。过程中控制步骤218发生在蒸馏212之后，并且经由卡尔·费歇尔(Karl Fischer)分析测量MTBE溶液中的第一中间体的水含量。在一些方面，所得第一中间体在MTBE溶液中的含水量≤0.2％。如果KF结果超过0.2％，则可以向溶液中加入另外的MTBE(150±3.0kg)并重复蒸馏，直至水含量≤0.2％。过程中控制步骤220分析MTBE溶液中的最终第一中间体，以经由HPLC确定第一SDX中间体的wt.-％和质量。在一些方面，第一SDX中间体的收率是90％-99％。
第二中间体的制备
在一些方面，根据方案3制备第二丝右哌甲酯氯化物中间体。
方案3
将第一丝右哌甲酯氯化物中间体溶液(1.2当量；48.0-51.2kg实际质量的第一中间体)添加到反应器中的(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯(1.0当量，39.6-42.2kg)中，并启动搅拌器。向反应混合物中加入9体积的乙腈，并在≤59℃的内部温度下在真空下蒸馏至大约8体积。然后将溶液冷却至20℃±5℃并确定水含量。当溶液达到≤0.15％的水含量时，完成蒸馏。将反应混合物加热至60℃±3℃并搅拌至少45小时。当(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯的含量相对于第二丝右哌甲酯氯化物中间体在≤10％面积以下时，反应完成。将反应混合物冷却至20℃±5℃，加入4.0M HCl的二噁烷溶液(0.15当量，4.85-5.15kg)，并在20℃±5℃下搅拌至少5分钟。然后将12体积的4-甲基-2戊酮(MIBK)添加到反应混合物中。
在大气压下以≤45℃的内部温度蒸馏反应混合物以去除乙腈和MIBK，以达到10体积的目标。在蒸馏之后，将反应混合物温度调节至50℃±5℃。为了去除固体，经两小时的历程添加16体积的正庚烷以维持40℃-55℃的反应温度。一旦去除固体，在50℃±5℃下将第二丝右哌甲酯氯化物中间体晶种((相对于加入的(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯的量计算的第二丝右哌甲酯氯化物中间体的理论收率为0.11wt.％)添加到反应混合物中以引发结晶，然后加入正庚烷。添加正庚烷之后，将反应混合物冷却至20℃±5℃，搅拌至少6小时并过滤。将第二丝右哌甲酯氯化物中间体固体用MIBK和正庚烷的混合物(3:1体积比)洗涤并在≤45℃下干燥(≤1.0％的LOD)至少12小时，以产生第二丝右哌甲酯氯化物中间体结晶固体。
图3示出了根据一些方面的第二丝右哌甲酯氯化物中间体(第二SDX中间体)合成的流程图300。将(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯加入反应器中，添加第一丝右哌甲酯氯化物中间体溶液(第一SDX中间体)，并启动搅拌器。在蒸馏步骤302中，向所得反应混合物中加入乙腈并以≤59℃的内部温度在真空下蒸馏。在一些方面，向反应混合物中加入9体积的乙腈并蒸馏至大约8体积。在加热步骤304中，将反应加热至60℃±3℃并搅拌至少45小时。在一些方面，将反应混合物加热至59℃。在反应完成后，在冷却步骤306中，将反应混合物冷却至20℃±5℃，加入HCl的二噁烷溶液，在20℃±5℃下搅拌至少5分钟，并将MIBK添加到反应混合物中。在一些方面，可以使用在4.0M HCl的二噁烷溶液和/或可以使用12体积的MIBK。
然后在蒸馏步骤308中，在大气压下以≤45℃的内部温度蒸馏反应混合物，以去除乙腈和MIBK。在一些方面，将反应混合物蒸馏以达到10体积的目标。在蒸馏之后，在调节步骤310中，将反应混合物温度调节至50℃±5℃。然后检查反应混合物的固体。在一些方面，如果检测到固体，则可以经至少两小时添加正庚烷以维持40℃-55℃的反应温度。如果在蒸馏步骤308之后未检测到固体，则在搅拌步骤312中将第二SDX中间体晶种添加到反应混合物中以促进结晶，然后加入正庚烷并搅拌至少5分钟。将反应混合物冷却至20℃±5℃，同时搅拌至少6小时(冷却步骤314)并过滤(过滤316)。在洗涤和干燥步骤318中，将第二SDX中间体固体用MIBK和正庚烷洗涤并在≤45℃下干燥至少12小时，以产生呈结晶固体的第二SDX中间体。在一些方面，以3:1比率的MIBK与正庚烷洗涤第二SDX中间体固体。在一些方面，目标干燥温度是40℃-45℃。
在多个方面，合成300可以具有过程中控制步骤320、322和/或324。过程中控制步骤320可以发生在蒸馏步骤302与加热步骤304之间，并且经由卡尔·费歇尔分析测量反应混合物的水含量。在一些方面，当第二中间体反应混合物的水含量≤0.15％时，蒸馏被认为是完全的。如果KF结果超过0.15％，则可以向溶液中加入另外的乙腈并重复蒸馏，直至水含量≤0.15％。在一些方面，向溶液中加入2.5体积的乙腈。过程中控制步骤322通过HPLC确定反应混合物的完成。在一些方面，当(S)-3-(叔丁氧基)-2-(烟酰胺基)-丙酸叔丁酯的含量相对于第二SDX中间体是≤10.0％面积时，反应完成。在一些方面，如果样品不满足过程中标准，则可以在60℃±3℃下继续搅拌至少4小时，然后重新取样。过程中控制步骤324确定第二SDX中间体固体的干燥损失。在一些方面，呈结晶固体的第二SDX中间体的收率是70％-85％。
粗丝右哌甲酯氯化物的制备
在一些方面，根据方案4制备粗丝右哌甲酯氯化物。
方案4：
将无水1,4二噁烷(3.4体积)和环丁砜(4.6体积)添加到反应器中的第二丝右哌甲酯氯化物中间体结晶固体(63.5-68.8kg)中，并启动搅拌器。添加4.0M HCl的二噁烷溶液(2.15当量，53.98-59.86kg)，并将反应混合物加热至58℃±3℃，搅拌12至18小时，并冷却至20℃-25℃。反应完成后，将反应混合物加热至40℃-45℃并添加2-丁酮。向反应混合物中加入SDX晶种(相对于在针对第二丝右哌甲酯氯化物中间体结晶固体计算时的粗SDX的理论收率为0.11wt.％)，并在40℃-45℃下搅拌至少15分钟。为了去除固体，经3小时的历程添加另外的2-丁酮(19.2体积)以促进沉淀。一旦固体被去除，则将反应混合物冷却至37℃-39℃，并添加SDX晶种(0.11wt.％)，然后加入另外的2-丁酮。经三小时的时间段将反应混合物冷却至≤10℃，并在≤10℃下搅拌2-8小时。将所得固体过滤，用大约2体积的2-丁酮洗涤，并在≤50℃下干燥至少10小时以产生呈结晶固体的粗SDX(≤1.0％的LOD)。分离的粗SDX固体的收率是60％-75％。
图4示出了根据一些方面的粗丝右哌甲酯氯化物合成的流程图。将第二丝右哌甲酯氯化物中间体溶液(第二SDX中间体)加入反应器中并添加无水1,4-二噁烷和环丁砜，并启动搅拌器。在一些方面，分别以3.4体积和4.6体积添加无水1,4-二噁烷和环丁砜。随后添加HCl的二噁烷溶液。在一些方面，使用4.0M HCl的二噁烷溶液。在加热和搅拌步骤402中，将反应混合物加热至58℃±3℃并搅拌12至18小时。在一些方面，将反应混合物加热至59℃并搅拌14小时。在冷却步骤404中，将反应混合物冷却至20℃-25℃以产生粗SDX反应混合物。反应完成后，在加热步骤406中将粗SDX反应混合物加热至40℃-45℃并添加2-丁酮。在一些方面，将粗SDX反应混合物加热至41℃。随后立即向反应混合物中加入SDX晶种。
在搅拌步骤408中，将反应混合物在40℃-45℃下搅拌至少15分钟并检查固体的存在。如果存在固体，则经至少3小时的时间段添加另外的2-丁酮以促进沉淀。如果不存在固体，则将反应冷却至37℃-39℃，并将另外的SDX晶种添加到反应混合物中以引发结晶，然后加入另外的2-丁酮。随后在冷却步骤410中将反应混合物冷却至≤10℃持续至少3小时，并且然后在≤10℃下搅拌2-8小时。在过滤步骤412中，将所得固体过滤并用2-丁酮洗涤。在一些方面，可以使用2体积的2-丁酮。在干燥步骤414中，将粗SDX固体干燥。在一些方面，目标干燥温度可以是47℃。
在多个方面，合成400可以具有过程中控制步骤416、418以及420。过程中控制步骤416可以发生在冷却404之后，并且通过HPLC分析确定反应的完成。在一些方面，当反应混合物的单叔丁基醚和单叔丁基酯中间体的合并面积相对于SDX在≤2.3％以下时，反应完成。在一些方面，如果样品不满足该标准，则将反应混合物再加热，搅拌2、4或6小时，并冷却，然后重新取样。如果样品仍然不符合标准，则添加另外的HCl的二噁烷溶液并将反应混合物加热至58℃±3℃，以实现反应完成。过程中控制步骤418经由USP731确定粗SDX固体的干燥损失。在一些方面，当LOD是≤1.0％时，干燥完成。如果LOD超过1.0％，则可以在47℃下继续干燥。过程中控制420在纯化之前经由HPLC检查所得粗SDX固体的杂质分布。在一些方面，粗SDX固体的收率是60％-75％。
粗丝右哌甲酯氯化物的纯化
在一些方面，根据方案5制备纯化的、分离的丝右哌甲酯氯化物。
方案5：
第一重结晶(“RX1”)
将丙酮(6.3体积)和水(0.69体积)添加到反应器中的粗SDX固体(37.1-39.8kg)中并搅拌。将混合物加热至回流(≥54℃)并搅拌至少20分钟，直至固体溶解。溶解后，将溶液调节至45℃-48℃并转移使其通过滤筒。然后将溶液冷却至38℃-45℃并添加SDX晶种(相对于粗SDX进料为0.15wt.％)以引发结晶。将混合物在38℃-45℃下搅拌至少15分钟。为了去除固体，经至少5小时的时间段添加另外的丙酮(18体积)，同时冷却至20℃±5℃。一旦固体被去除，则将混合物经2小时的时间段冷却至≤10℃并搅拌至少2小时，然后真空过滤以分离SDX RX1固体。将所得固体过滤，用丙酮洗涤两次(每次3体积)，并通过HPLC分析杂质。将分离的SDX RX1固体在≤50℃下干燥至少10小时，并通过GC分析残留丙酮。当残留丙酮≤4500ppm时，干燥完成。SDX RX1固体的收率是75％-85％。
图5示出了根据一些方面的用于纯化和分离SDX药物物质的第一重结晶的流程图500。将粗SDX固体加入反应器中，添加丙酮和水，并搅拌所得混合物。在一些方面，分别添加6.3体积和0.69体积的丙酮和水。在加热和搅拌步骤502中，将混合物加热至回流(≥54℃)并搅拌至少20分钟以溶解固体。在一些方面，如果固体保持在溶液外，则继续搅拌至少另外20分钟。如果仍然存在固体，则加入另外的水并在≥54℃下继续搅拌至少20分钟。在一些方面，如果固体持续存在，则添加另外0.01体积的水。在冷却步骤504中，将溶液调节至45℃-48℃，并转移通过滤筒至另一反应器。
在冷却步骤506中，搅拌过滤溶液并进一步冷却至38℃-45℃，并添加SDX晶种以引发结晶过程。在一些方面，可以在冷却步骤506中将溶液冷却至42℃。然后将混合物在搅拌步骤508中在38℃-45℃下搅拌至少15分钟，并检查固体的存在。如果存在固体，则经至少5小时的时间段添加另外的丙酮，同时冷却至20℃±5℃。如果不存在固体，则将反应冷却至32℃-37℃，并将另外的SDX晶种添加到反应混合物中以促进结晶，然后加入另外的丙酮。在冷却步骤510中，将混合物经2小时的时间段冷却至≤10℃并且然后搅拌至少2小时，然后真空过滤以分离SDX RX1固体。在一些方面，在冷却步骤510中，目标温度是5℃。在过滤和洗涤步骤512中，将SDX RX1固体过滤并用丙酮洗涤两次。在一些方面，可以使用3体积的丙酮。在干燥步骤514中，将SDX RX1固体在≤50℃下干燥。
在多个方面，第一重结晶500可以包括过程中控制步骤516、518、以及520。过程中控制步骤516可以发生在过滤和洗涤步骤512之后，并且经由HPLC确定杂质。在一些方面，在样品的所有指定杂质≤0.15％、所有未知杂质≤0.10％以及总杂质≤1.0％的情况下，将分离的SDX RX1固体在≤50℃下干燥至少10小时，并在过程中控制步骤518中通过GC分析残留丙酮。在一些方面，残留丙酮含量应当≤4500ppm。在指定杂质超过0.15％、未知杂质超过0.10％和/或总杂质超过1.0％的情况下，将分离的SDX RX1固体在≤50℃下干燥至少10小时并使用异丙醇进行另外的重结晶程序(第二重结晶；图6)。过程中控制步骤520经由USP731确定SDX RX1固体的干燥损失。在一些方面，当LOD是≤1.0％时，干燥完成。如果LOD超过1.0％，则可以继续干燥，然后开始第二重结晶步骤。在一些方面，纯SDX RX1固体的收率是75％-85％。
任选的第二重结晶(“RX2”)
将异丙醇(7.4体积)和水(0.60体积)添加到反应器中的不纯的SDX RX1固体(28.2-30.4kg)中并搅拌。将混合物加热至回流(≥75℃)并搅拌至少20分钟，直至固体溶解。溶解后，将溶液调节至63℃-66℃并转移使其通过滤筒。然后将溶液冷却至58℃-63℃并添加SDX晶种(相对于SDX RX1固体进料为0.15wt.％)以引发结晶。
将混合物在58℃-63℃下搅拌至少15分钟。为了去除固体，经至少5小时的时间段添加另外的异丙醇(13.8体积)，同时冷却至25℃±5℃。如果未检测到固体，则将混合物冷却至52℃-56℃，然后添加另外的SDX晶种(0.15wt％)，然后加入另外的异丙醇。将混合物经2小时的时间段进一步冷却至≤10℃并搅拌至少2小时，然后真空过滤以分离SDX RX2固体。
将所得固体过滤，用异丙醇洗涤两次(每次3体积)，并通过HPLC分析杂质。将分离的SDX RX2固体在≤50℃下干燥至少10小时，并通过GC分析残留丙酮和异丙醇。当残留丙酮和异丙醇≤4500ppm时，干燥完成。SDX RX2固体(即纯化的SDX药物物质)的收率是84％-94％。
图6示出了根据一些方面的用于纯化和分离SDX药物物质的第二重结晶的流程图600。将不纯的SDX RX1固体加入反应器中，添加异丙醇和水，并搅拌所得混合物。在一些方面，分别添加7.4体积和0.60体积的异丙醇和水。在加热和搅拌步骤602中，将混合物加热至回流(≥75℃)并搅拌至少20分钟以溶解固体。在一些方面，如果固体保持在溶液外，则继续搅拌至少另外20分钟。如果仍然存在固体，则加入另外的水并在≥75℃下继续搅拌至少20分钟。在一些方面，如果固体持续存在，则添加另外0.01体积的水。在冷却步骤604中，将溶液调节至63℃-66℃，并转移通过滤筒至另一反应器。
在冷却步骤606中，搅拌过滤溶液并进一步冷却至58℃-63℃，并添加SDX晶种以引发结晶过程。在一些方面，可以在冷却步骤606中将溶液冷却至60℃。然后将混合物在搅拌步骤608中在58℃-63℃下搅拌至少15分钟，并检查固体的存在。如果存在固体，则经至少5小时的时间段添加另外的异丙醇，同时冷却至25℃±5℃。如果不存在固体，则将反应冷却至52℃-56℃，并将另外的SDX晶种添加到反应混合物中以促进结晶，然后加入另外的异丙醇。在一些方面，如果不存在固体，则将反应冷却至54℃。在冷却步骤610中，将混合物经2小时的时间段冷却至≤10℃并且然后搅拌至少2小时，然后真空过滤以分离SDX RX2固体。在一些方面，在冷却步骤610中，目标温度是5℃。在过滤和洗涤步骤612中，将SDX RX2固体过滤并用异丙醇洗涤两次。在一些方面，可以使用3体积的异丙醇。在干燥步骤614中，将SDXRX2固体在≤50℃下干燥。
在多个方面，第二重结晶600可以包括过程中控制步骤616和618。过程中控制步骤616可以发生在过滤和洗涤步骤612之后，并且经由HPLC确定杂质。在一些方面，当样品具有所有指定杂质≤0.15％、所有未知杂质≤0.10％以及总杂质≤1.0％的情况下，将分离的SDX RX2固体在≤50℃下干燥至少10小时，并在过程中控制步骤618中通过GC分析残留丙酮和异丙醇。在一些方面，残留丙酮异丙醇含量应当≤4500ppm。在一些方面，纯SDX RX2固体的收率是84％-94％。
在一些方面，如果残留溶剂不符合过程中标准(≤4500ppm)，则可以使SDX RX2固体经受以下所描述的再浆化程序。
任选的结晶SDX固体的再浆化
将分离的SDX RX2固体和正庚烷/丙酮的3:1混合物(12体积)加入反应器中，并将浆液在20℃-25℃下搅拌至少20小时。将浆液过滤，用5:1正庚烷/丙酮(5体积)的混合物洗涤，并在≤50℃下干燥至少10小时。使用GC分析过程中样品(in-sample process)以确认在将批料从干燥器中排出用于SDX药物物质的最终包装和释放测试之前，残留溶剂水平(丙酮、正庚烷和异丙醇)满足过程中标准。在再浆化步骤之后，纯化的SDX药物物质的收率是95％-100％。
图7示出了根据一些方面的结晶SDX固体的再浆化700。将结晶的SDX固体加入反应器中并添加正庚烷/丙酮的混合物。在一些方面，正庚烷/丙酮的比率是3:1。在加热和搅拌步骤702中，将浆液在20℃-25℃下搅拌至少20小时。然后在过滤步骤704中过滤浆液，并用正庚烷/丙酮的混合物洗涤。在一些方面，正庚烷/丙酮的比率是5:1。然后将浆液在≤50℃下干燥至少10小时以获得SDX固体。在一些方面，将浆液在47℃下干燥。过程中控制步骤708经由GC分析残留溶剂含量。在一些方面，SDX固体的收率是95％-100％。
在一些方面，如果SDX RX2固体的杂质分析确定指定杂质超过0.15％、未知杂质超过0.10％和/或总杂质超过1.0％，则可以进行再加工。在这些方面，可以使用含水丙酮按照第一重结晶500程序使分离的SDX RX2固体经受另外的重结晶，但是使用9体积的91:9丙酮:水和15体积的反溶剂丙酮以进一步清除残留的过程杂质。
丝右哌甲酯氯化物和右哌甲酯盐酸盐胶囊的制备
在一些方面，药物产品在胶囊中包含丝右哌甲酯氯化物和右哌甲酯盐酸盐(SDX/d-MPH)。在某些方面，胶囊含有42wt％SDX和9wt％d-MPH。在一些方面，SDX/d-MPH胶囊的制备方法800在图8中示出：
预共混物的制备
在一些方面，使用配备有20目筛的振动筛筛分所分配量的SDX和d-MPH药物物质，并将其添加到手提式共混机中。在一些方面，使微晶纤维素的一部分通过20目筛进入手提式共混机中。在某些方面，添加50％的批量的微晶纤维素。将SDX-d-MPH-纤维素预共混物混合。在一些方面，将API预共混物(共混物#1)混合130转。
颗粒内初级共混物和颗粒内润滑共混物的制备
在一些方面，使微晶纤维素的剩余部分和一定量的交聚维酮通过20目筛并添加到预共混物中，并将所得颗粒内初级共混物(共混物#2)混合。在一些方面，使颗粒内初级混合260转。使硬脂酸镁的一部分通过30目筛并添加到共混机中。在某些方面，添加50％的批量的硬脂酸镁。将所得颗粒内润滑共混物(共混物#3)混合。在一些方面，将共混物#3混合130转。
干法制粒步骤802和碾磨步骤804
在一些方面，将颗粒内润滑共混物使用辊式压实随后碾磨来制粒，以改善所得颗粒的密度和共混物流动特性。在某些方面，利用配置有两个辊的辊式压实机，并且使所得带状物通过筛选磨机以获得用于颗粒外共混的经碾磨的颗粒。
颗粒外初级共混物和润滑共混物的制备
在碾磨804之后，使一定量的胶体二氧化硅和滑石通过30目筛并与颗粒内润滑共混物的经碾磨的颗粒一起添加到共混机中。将该颗粒外初级共混物(共混物#4)混合并使剩余硬脂酸镁通过30目筛并添加到共混机中，得到颗粒外润滑共混物(共混物#5)。在一些方面，将颗粒外初级共混物混合260转。将颗粒外润滑共混物再混合130转。
包封
将最终的颗粒外润滑共混物加入包封器产品料斗中并填充到胶囊中。在一些方面，胶囊是3号HPMC胶囊。
在一些方面，另外的处理步骤810包括胶囊除尘/金属检测、重量分选、和/或散装包装。
在一些方面，方法800包括过程中控制步骤812，其包括颗粒外润滑共混物的PSD筛分分析。在一些方面，过程中控制步骤814是方法800的一部分，并且包括所得胶囊的外观检查和/或重量检查。在以下段落中进一步描述本发明。
一种用于制备具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的方法：
该方法包括：
(a)合成具有式II的化合物：
(b)合成具有式III的第一中间体化合物：
(c)合成具有式IV的第二中间体化合物：
(d)合成该丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物，
(e)纯化具有式V的化合物，以产生该具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
以上方法，其中该具有式II的化合物的合成包括使O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中反应。
以上方法，其中O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中的反应后，使用甲基叔丁基醚和正庚烷使所得溶液结晶，以产生该具有式II的化合物。
以上方法，其中该第一中间体化合物的合成包括：
(a)使右哌甲酯HCl与甲基叔丁基醚和2,6-二甲基吡啶反应，以获得反应混合物；和
(b)向该反应混合物中添加氯甲酸氯甲酯，以产生该第一中间体化合物。
以上方法，其中该第二中间体化合物的合成包括：
(a)使该具有式II的化合物与该第一中间体化合物在乙腈、HCl的二噁烷溶液和4-甲基-2-戊酮的存在下反应，以获得反应混合物；和
(b)向该反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的该第二中间体化合物。
以上方法，其中该具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物的合成包括：
(a)使该第二中间体结晶固体与无水1,4二噁烷和环丁砜反应，以产生反应混合物；和
(b)向该反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生该具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物。
以上方法，其中纯化该丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物包括：
(a)使该粗产物与丙酮反应以产生反应混合物；和
(b)向该反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的该具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
以上方法，进一步包括：
(f)确定该具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的纯度水平。
以上方法，其中如果检测到杂质，则该丝右哌甲酯氯化物化合物经历另外的纯化步骤，其包括：
(a)使该丝右哌甲酯氯化物结晶固体与异丙醇反应，以产生反应混合物；和
(b)向该反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的该具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
一种制备丝右哌甲酯氯化物和右哌甲酯盐酸盐胶囊的方法，其包括：
(a)将一定量的具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物：
和一定量的右哌甲酯盐酸盐共混；
(b)将第一量的微晶纤维素添加到共混机中并混合，以产生预共混物；
(c)将第二量的微晶纤维素和一定量的交聚维酮添加到该预共混物中，以产生颗粒内初级共混物；
(d)将该颗粒内初级共混物混合；
(e)将第一量的硬脂酸镁添加到该颗粒内初级共混物中，以产生颗粒内润滑共混物；
(e)将该颗粒内润滑共混物混合；
(f)使用辊式压实机将该颗粒内润滑共混物制粒；
(g)将该颗粒内润滑共混物碾磨；
(h)将一定量的胶体二氧化硅和滑石添加到该碾磨的颗粒内润滑共混物中，以产生颗粒外初级共混物；
(i)将该颗粒外初级共混物与第二量的硬脂酸镁混合，以产生颗粒外润滑共混物；
(j)将该颗粒外润滑共混物混合；和
(k)将该颗粒外润滑共混物包封在胶囊中。
以上方法，其中该胶囊是3号HPMC胶囊。
以上方法，其中将该预共混物混合130转。
以上方法，其中将该颗粒内初级共混物混合260转。
以上方法，其中将该颗粒内润滑共混物混合130转。
以上方法，其中将该颗粒外初级共混物混合260转。
以上方法，其中将该颗粒外润滑共混物混合130转。
现在以这样的完整、清楚、简明和精确的术语描述当前描述的技术，以使其所属领域的任何技术人员能够实践本技术。应当理解，前述内容描述了本技术的优选方面，并且在不脱离如所附权利要求中阐述的本发明的精神或范围的情况下可以在其中进行修改。
Claims (16)
1.一种用于制备具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的方法：
所述方法包括：
(a)合成具有式II的化合物：
(b)合成具有式III的第一中间体化合物：
(c)合成具有式IV的第二中间体化合物：
(d)合成所述丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物，
(e)纯化具有式V的化合物以产生所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：
(f)确定所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物的纯度水平。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如果检测到杂质，则所述丝右哌甲酯氯化物化合物经历另外的纯化步骤，其包括：
(a)使所述丝右哌甲酯氯化物结晶固体与异丙醇反应以产生反应混合物；和
(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有式II的化合物的合成包括使O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中反应。
5.如权利要求4所述的方法，其中O-叔丁基-L-丝氨酸叔丁基酯盐酸盐和烟酸在三乙胺的存在下在甲基叔丁基醚和乙腈中反应后，使用甲基叔丁基醚和正庚烷使所得溶液结晶，以产生所述具有式II的化合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一中间体化合物的合成包括：
(a)使右哌甲酯HCl与甲基叔丁基醚和2,6-二甲基吡啶反应，以获得反应混合物；和
(b)向所述反应混合物中添加氯甲酸氯甲酯，以产生所述第一中间体化合物。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二中间体化合物的合成包括：
(a)使所述具有式II的化合物与所述第一中间体化合物在乙腈、HCl的二噁烷溶液和4-甲基-2-戊酮的存在下反应，以获得反应混合物；和
(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述第二中间体化合物。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物的合成包括：
(a)使所述第二中间体结晶固体与无水1,4二噁烷和环丁砜反应，以产生反应混合物；和
(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生所述具有式V的丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中纯化所述丝右哌甲酯氯化物化合物的粗产物包括：
(a)使所述粗产物与丙酮反应以产生反应混合物；和
(b)向所述反应混合物中添加丝右哌甲酯氯化物晶种，以产生呈结晶固体的所述具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物。
10.一种制备丝右哌甲酯氯化物和右哌甲酯盐酸盐胶囊的方法，其包括：
(a)将一定量的具有式I的丝右哌甲酯氯化物化合物：
和一定量的右哌甲酯盐酸盐共混；
(b)将第一量的微晶纤维素添加到共混机中并混合，以产生预共混物；
(c)将第二量的微晶纤维素和一定量的交聚维酮添加到所述预共混物中，以产生颗粒内初级共混物；
(d)将所述颗粒内初级共混物混合；
(e)将第一量的硬脂酸镁添加到所述颗粒内初级共混物中，以产生颗粒内润滑共混物；
(e)将所述颗粒内润滑共混物混合；
(f)使用辊式压实机将所述颗粒内润滑共混物制粒；
(g)将所述颗粒内润滑共混物碾磨；
(h)将一定量的胶体二氧化硅和滑石添加到所述碾磨的颗粒内润滑共混物中，以产生颗粒外初级共混物；
(i)将所述颗粒外初级共混物与第二量的硬脂酸镁混合，以产生颗粒外润滑共混物；
(j)将所述颗粒外润滑共混物混合；和
(k)将所述颗粒外润滑共混物包封在胶囊中。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述胶囊是3号HPMC胶囊。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中将所述预共混物混合130转。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中将所述颗粒内初级共混物混合260转。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中将所述颗粒内润滑共混物混合130转。
15.如权利要求10-14中任一项所述的方法，其中将所述颗粒外初级共混物混合260转。
16.如权利要求10-15中任一项所述的方法，其中将所述颗粒外润滑共混物混合130转。
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