CN101616592A - 用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物 - Google Patents

用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及预防和治疗脑功能不全、包括在负责高级指令行为的脑网络中提高突触处受体功能。这些脑网络参与与记忆缺陷有关的认知能力，例如在多种痴呆中、在不同脑区间神经元活动失衡中(如在诸如帕金森病、精神分裂症和情感障碍的紊乱中所表明的那样)所观察到的那样。在具体的方面，本发明涉及可用于治疗这类病症的化合物和使用这些化合物进行这类治疗的方法。

Description

用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1，2，3]-苯并三嗪酮化合物
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗脑功能不全、包括在负责高级指令行为的脑网络中提高突触处受体功能的化合物、药物组合物和方法。参与认知能力的这些脑网络与记忆缺陷有关，例如在衰老和多种痴呆中、在不同脑区间神经元活动失衡中(如在诸如帕金森病、精神分裂症、注意力缺陷和情感或心境障碍的紊乱中所表明的那样)以及在其中神经营养因子缺乏有参与的紊乱中所观察到的那样。在具体的方面，本发明涉及可用于治疗这类病症的化合物和使用这些化合物进行这类治疗的方法。
相关申请
本申请要求于2007年1月3日提交的美国临时申请US60/878,503和于2007年4月2日提交的美国临时申请US60/921,433的优先权，这些申请的有关部分引入本文作为参考。
发明背景
在哺乳动物前脑中许多部位上的突触处的谷氨酸释放可刺激两类突触后离子型受体。这些类别通常称为AMPA/使君子氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子氨酸受体介导非电压依赖性快兴奋性突触后电流(快EPSC)，而NMDA受体产生电压依赖性慢兴奋性电流。在海马或皮质切片中进行的研究表明，AMPA受体介导的快EPSC目前通常是大部分谷氨酸能突触的主要组分。
AMPA受体不是均匀地分布在脑中，而是主要限制在端脑和小脑。如Monaghan等人在Brain Research 324：160-164(1984)中所报道的那样，在新皮质的浅层中、在海马的各主要突触区域中以及在纹状体复合体中发现了高浓度的这些受体。在动物和人中的研究表明，这些结构可组织复杂的知觉-运动过程和提供高级指令行为的底物。因此，AMPA受体介导在负责认知活动的宿主的那些脑网络中的传递。
由于以上提出的原因，调节并由此提高AMPA受体功能的药物对于认知和智力性能可具有明显的益处。这类药物还应有助于记忆编码。实验研究如Arai和Lynch在Brain Research 598：173-184(1992)中所报道的那些表明，增加AMPA受体介导的突触响应的大小可提高长时程增强(LTP)的诱导。LTP是在已知在学习过程中在脑中发生的一类重复性生理活动之后的突触接触强度稳定增加。
提高AMPA形式的谷氨酸受体的功能的化合物有助于在啮齿类和人类中诱导LTP以及获取所学的任务，如在许多范例中所测定的那样。例如参见：Granger等人，Synapse 15：326-329(1993)；Staubli等人，PNAS91：777-781(1994)；Arai等人，Brain Res.638：343-346(1994)；Staubli等人，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等人，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等人，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等人，Synapse22：332-337(1996)；Arai等人，JPET 278：627-638(1996)；Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等人，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等人，PLoS Biol3(9)：1-14(2006)；以及Lynch和Rogers，美国专利5,747,492。有相当多的证据表明LTP是记忆的底物。例如，如del Cerro和Lynch在Neuroscience 49：1-6(1992)中所报道的那样，阻断LTP的化合物可干扰动物的记忆形成，并且中断人的学习的某些药物可拮抗LTP的稳定。学习简单的任务可在海马中诱导LTP，其阻碍了由高频刺激产生的LTP(Whitlock等人，Science313：1093-1097(2006))，并且维持LTP的机制支持了空间记忆(Pastalkova等人，Science 313：1141-1144(2006))。对学习领域非常重要的是如下发现：用正性AMPA型谷氨酸受体调节剂进行体内治疗可恢复中年动物的基础树突状LTP的稳定(Rex等人，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。
兴奋性突触传递提供了神经营养因子在特定脑区内增加的主要途径。照此，已经发现通过调节剂增强AMPA受体功能可增加神经营养蛋白、特别是脑源性神经营养因子或BDNF的水平。例如参见：Lauterborn等人，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等人，美国专利6,030,968；Lauterborn等人，JPET 307：297-305(2003)；以及Mackowiak等人，Neuropharmacology43：1-10(2002)。其它研究已经将BDNF水平与多种神经障碍如帕金森病、注意力缺陷多动症(ADHD)、孤独症、脆性X染色体综合征和雷特综合征(RTT)相联系。例如参见：O′Neill等人，Eur.J.Pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等人，Mol.Psychiatry 10：939-943(2005)；Riikonen等人，J.Child Neurol.18：693-697(2003)和Chang等人，Neuron 49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可用于治疗由谷氨酸能失衡或神经营养因子缺乏引起的这些以及其它神经病。
Ito等人，J.Physiol.424：533-543(1990)描述了增强AMPA受体功能的化合物的原型。这些作者发现，促智药茴拉西坦(N-茴香酰基-2-吡咯烷酮)可增加由爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)中表达的脑AMPA受体所介导的电流，同时不影响通过γ-氨基丁酸(GABA)、红藻氨酸(KA)或NMDA受体所介导的响应。将茴拉西坦输注到海马切片中也显示出可显著增加快突触电位的大小，同时不改变静息膜(resting membrane)性质。后来已经证实，茴拉西坦可提高海马数个部位的突触响应，并且其对NMDA受体介导的电位没有影响(Staubli等人，Psychobiology 18：377-381(1990)和Xiao等人，Hippocampus 1：373-380(1991))。
已经发现茴拉西坦具有非常快速的开始和洗脱，并且可以重复应用而没有明显的持续作用，这些是对行为相关性药物而言所希望的特征。但是，茴拉西坦确实显示出了数个缺点。外周施用茴拉西坦不可能影响脑受体。该药物仅在高浓度(约1000μM)下起作用，在外周施用于人后约80％的药物转化为茴香酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。已经发现，与茴拉西坦相比，代谢物茴香酰基-GABA具有较低的突触活性。除了这些问题外，茴拉西坦还对脑中大量其它神经递质和酶靶标具有推定作用，这使得任何所要求保护的治疗性药物的效应的机制是不确定的。例如参见：Himori等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior47：219-225(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和VonVoigtlander，Neuropharmacology 26：1573-1579(1987)；以及Yoshimoto等人，J.Pharmacobiodyn.10：730-735(1987)。
已经描述了未显示出茴拉西坦的低效能和固有的不稳定性特性的一类AMPA受体调节化合物(Lynch和Rogers，美国专利5,747,492)。称为
Figure G2007800508375D00041
的这些化合物可以是取代的苯甲酰胺类，其例如包括1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516；)。通常，它们在化学上比茴拉西坦更稳定并且显示出提高的生物利用度。CX516在用以发现有效治疗记忆障碍、精神分裂症和抑郁症的药物的动物试验中是具有活性的。在三项单独的临床试验中，CX516显示出有效改善各种形式的人记忆的证据(Lynch等人，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等人，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等人，Exp.Neurology 146：553-559(1997))。
已经发现另一类Ampakines、即苯并噁嗪类在用于评价产生认知提高的可能性的体外和体内模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch；美国专利5,736,543)。取代的苯并噁嗪类是具有与柔性苯甲酰胺CX516不同的受体调节性质的刚性苯甲酰胺类似物。
已经发现某些取代的苯并呋咱和苯并噻二唑化合物在精神分裂症的动物模型中比以前的化合物明显地和出人意料地更有效，并且在认知提高方面也是有效的。这些化合物在结构上类似于在Lynch和Rogers，美国专利5,736,543中公开的那些。
以前公开的含有1，3-苯并噁嗪-4-酮药效团的结构在苯部分上被杂原子如氮或氧(美国专利#5,736,543和5,962,447)、取代的烷基(美国专利5,650,409和5,783,587)取代，或者是未取代的(WO 99/42456)。另一类1，3-苯并噁嗪化合物含有在噁嗪环外部、但是不作为在苯环结构上的取代基的羰基(美国专利6,124,278)。现在已经发现了一类新的三嗪酮化合物，其对海马突触响应和由AMPA受体介导的神经元完整细胞电流显示出显著的活性。3-取代的苯并[1，2，3]三嗪-4-酮化合物是有效的AMPA受体调节剂，它们在代谢上明显比相应的双苯并噁嗪酮(bis-benzoxazinones)更稳定。
Figure G2007800508375D00051
三嗪酮的生物活性是未预料到的，其对AMPA受体的效力出人意料地高；该类别中最有效的三嗪酮类在低至3nM的浓度下使AMPA受体电流增加一倍。本文公开了作为AMPA受体调节剂的苯并[1，2，3]三嗪-4-酮化合物。
发明概述
在一方面，本发明包括如结构I所示并且在随后的详述的部分II中描述的化合物。已经发现施用该类化合物可增加由AMPA受体介导的突触响应。在增强原代神经元培养物和大鼠海马切片中的AMPA受体功能方面以及在提高认知性能、例如延迟匹配样本任务(delayed match to sample task)性能方面，本发明的化合物比以前描述的化合物明显地和出人意料地更有效。这种出人意料的活性转化为药用化合物和相应的使用方法、包括治疗方法，这些方法与现有技术的组合物相比采用了明显较低浓度(基于摩尔比摩尔)的本发明的化合物。
本发明的化合物增加AMPA受体介导的响应的能力使该化合物可用于多种目的。这些目的包括促进依赖于谷氨酸受体的行为的学习、治疗其中AMPA受体或利用这些受体的突触在数目或效能方面降低的病症以及提高兴奋性突触活性以恢复脑亚区之间的失衡或增加神经营养因子的水平。
另一方面，本发明包括治疗哺乳动物受治疗者的方法，所述哺乳动物受治疗者患有谷氨酸能低下病症(hypoglutamatergic condition)或者受累于兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏以致记忆或其它认知功能受损。这类病症还可以引起皮质/纹状体失衡，从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为。根据该方法，这类受治疗者可以用在可药用载体中的有效量的如结构I所示和在随后的详述的部分II中描述的化合物来治疗。
当以下的发明详述与附图一起被阅读时，本发明的这些和其它目的及特征将变得更加完全明显。
发明详述
I.定义
以下术语具有以下定义，另有说明除外。用于描述本发明的其它术语具有与本领域技术人员通常使用的那些术语相同的定义。
本文所用的术语“烷基”指含有碳和氢并且可以是直链、支链或环状的完全饱和的单价基团。烷基的实例有甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基和环己基。
本文所用的术语“链烯基”指含有一个或两个不饱和部位并且可以是直链、支链或环状的含有碳和氢的单价基团。链烯基的实例有乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、异丙烯基、环戊烯基、环戊烯基乙基和环己烯基。
术语“取代的烷基”指包括一个或多个官能团的如刚才描述的烷基，所述的官能团例如有含有1-6个碳原子的低级烷基、芳基、取代的芳基、酰基、卤素(即烷基卤，例如CF3)、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫基、硫醚基、饱和及不饱和的环烃、杂环等。
术语“芳基”指具有单个环(例如苯基)或多个被稠合的环(例如萘基)的取代或未取代的单价芳香族基团。其它实例包括在环中具有一个或多个氮、氧或硫原子的杂环芳香族环基团，例如噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和吲哚基。
如在术语“取代的芳基、取代的芳香族、取代的杂芳基或取代的杂芳香族”中所用的术语“取代”在本文中表示可以存在一个或多个取代基，所述的取代基选自当存在时不会阻止化合物作为AMPA受体功能的增强剂而发挥功能的原子和基团。可以在取代的芳香族或杂芳香族基团中存在的取代基的实例包括但不限于诸如以下的基团：(C1-C7)烷基、(C1-C7)酰基、芳基、杂芳基、取代的芳基和杂芳基、卤素、氰基、硝基、(C1-C7)烷基卤(例如CF3)、羟基、(C1-C7)烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫基、硫醚基、饱和及不饱和的(C3-C8)环烃、(C3-C8)杂环等。
“杂环”或“杂环的”指其中一个或多个碳原子已经被一个或多个杂原子如氮、氧或硫所替换的碳环。杂环的实例包括但不限于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷酮、δ-戊内酰胺(velerolactam)、δ-戊内酯(velerolactone)和2-酮哌嗪。
术语“取代的杂环”指含有一个或多个官能团的如刚才描述的杂环，所述的官能团例如有低级烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫基、硫醚基、饱和及不饱和的环烃、杂环等。
本文所用的术语“化合物”指本文公开的任意特定化合物。在其上下文的应用中，该术语通常指单个化合物，但是在某些情况下还可以指所公开化合物的立体异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)。
术语“有效量”指用于通过增加AMPA受体活性来提高谷氨酸能突触响应的所选式I化合物的量。精确的用量将根据所选的具体化合物及其预期用途、受治疗者的年龄和体重、施用途径等而改变，但是可以容易地通过常规实验来确定。在治疗病症或疾病状态的情况下，有效量是用于有效地治疗具体病症或疾病状态的量。
术语“可药用载体”指对于其所施予的受治疗者而言没有不可接受的毒性的载体或赋形剂。E.W.Martin在《雷氏药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)中详细描述了可药用赋形剂。
胺化合物的“可药用盐”、例如在本发明中包括的那些是含有无机阴离子或有机阴离子作为抗衡离子的铵盐，所述的无机阴离子例如有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等，所述的有机阴离子例如有醋酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富马酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根等。
术语“患者”或“受治疗者”在整个说明书中用于描述向其提供用本发明的化合物或组合物进行的治疗或应用的动物、通常是哺乳动物、包括人。对于对特定动物(尤其例如是人受治疗者或患者)而言特定的那些病症或疾病状态的治疗或应用，术语患者或受治疗者指那种特定的动物。
术语“感觉运动问题”用于描述在患者或受治疗者中由于不能以指挥涉及移动和动作的适当身体响应的方式来整合衍生自五种已知感觉的外部信息所产生的问题。
术语“认知任务”或“认知功能”用于描述由患者或受治疗者所做出的包括思考或获知的努力或过程。占所有人脑组织约75％的顶叶、颞叶和额叶的皮质联合区的不同功能负责在感觉输入和运动输出之间进行的大多数信息处理。皮质联合区的不同功能通常称为认知，其字面意思是我们开始认识世界的过程。选择性地注意特定的刺激、认知和识别这些相关的刺激特征以及计划和经历响应是与认知相关的由人脑所介导的一些过程或能力。
术语“脑网络”用于描述通过神经细胞的突触活动而相互联系的脑的不同解剖区域。
术语“AMPA受体”指在一些膜中发现的蛋白质聚集物，它们响应于谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)而不是NMDA的结合来允许阳离子穿过膜。
术语“兴奋性突触”用于描述细胞-细胞连接，在那里一个细胞所释放的化学信使引起了其它细胞的外膜去极化。兴奋性突触描述了具有比阈电位更正性的逆转电位的突触后神经元，从而在该突触中，神经递质增加了发生兴奋性突触后电位(神经元将激发产生动作电位)的可能性。逆转电位和阈电位决定了突触后兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)的逆转电位比动作电位阈值更正性，则递质的作用是兴奋性的并且产生兴奋性突触后电位(“EPSP”)和使神经元激发动作电位。如果突触后电位的逆转电位比动作电位阈值更负性，则递质是抑制性的并且可以产生抑制性突触后电位(IPSP)，从而降低了突触激发动作电位的可能性。突触后动作的一般规律是：如果逆转电位比阈值更正性，则发生兴奋；如果逆转电位比阈值更负性，则发生抑制。参见例如《神经科学》(NEUROSCIENCE)，第7章，DalePurves编写，辛劳尔联合公司(Sinauer Associates Inc)，桑德兰市，MA 1997。
术语“运动任务”用于描述由患者或受治疗者所做出的包括运动或动作的努力。
术语“知觉任务”用于描述患者或受治疗者所做出的注意于感觉输入的行为。
术语“突触响应”用于描述在一个细胞中由于其密切接触的另一个细胞释放化学信使而引起的生物物理反应。
术语“谷氨酸能低下病症”用于描述这样一种状态或病症：其中由谷氨酸(或相关的兴奋性氨基酸)所介导的传递被降低至正常水平以下。传递包括释放谷氨酸、与突触后受体结合以及打开构成那些受体所必需的通道。谷氨酸能低下病症的终点为兴奋性突触后电流降低。它可以产生自上述三个传递阶段的任何一个。被认为是谷氨酸能低下病症并且可以使用本发明的化合物、组合物和方法进行治疗的病症或疾病状态包括例如记忆缺失、痴呆、抑郁、注意障碍、性功能障碍、运动障碍(包括帕金森病)、精神分裂症或精神分裂症样行为、记忆和学习障碍(包括由衰老、创伤、中风和神经变性障碍、例如与药物诱导的状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病和衰老有关的神经变性障碍引起的那些障碍)。这些病症可以由本领域普通技术人员容易地识别和诊断。
术语“皮质-纹状体失衡”用于描述这样一种状态：其中在互连的皮质和下面的纹状体复合物中神经活动的平衡偏离通常所发现的平衡。“活动”可以通过电记录或分子生物技术来评价。失衡可以通过将这些测定应用于这两种结构或通过功能性(行为或生理学)标准来建立。
术语“情感障碍”或“心境障碍”描述了这样一种病症：悲伤或高兴非常强烈并且持续超出应激性生活事件的预期影响或者内因性产生。如本文所用的术语“情感障碍”囊括了所有类型的心境障碍，如例如在《精神障碍的诊断和统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)，第4版(DSM IV)，第317-391页中描述的那样。
术语“精神分裂症”用于描述这样一种病症：它是一种常见类型的精神病，其特征在于思维过程紊乱(例如妄想和幻觉)以及个体兴趣从其他人和外界中剧烈减退并投入到他或她自身。现在，精神分裂症被认为是一组精神障碍而不是单一实体，在反应性和进行型精神分裂症之间进行了区分。如本文所用的术语“精神分裂症”或“精神分裂症样”囊括了所有类型的精神分裂症，包括逍遥型精神分裂症、紧张型精神分裂症、青春型精神分裂症、潜隐型精神分裂症、进行型精神分裂症、假性神经症型精神分裂症、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症以及与精神分裂症类似、但是不一定被诊断为精神分裂症本身的相关精神障碍。可以采用例如在《精神障碍的诊断和统计手册》(第4版(DSM IV)，第293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8节)中建立的指标来诊断精神分裂症和其它精神障碍。
术语“脑功能”用于描述对外部刺激和内部动机过程的感知、整合、过滤和响应的组合任务。
术语“受损”用于描述在低于正常的水平下工作的功能。功能受损可以被显著地影响，以致功能几乎不能进行、实际上不存在或者以明显低于正常的方式工作。功能受损还可以是在最佳以下的。功能受损的严重性在患者与患者之间以及随所治疗病症而改变。
II.增强AMPA受体功能的化合物
本发明在一方面涉及具有提高AMPA受体功能的性质的化合物。本发明的特定化合物具有以下结构I：
Figure G2007800508375D00101
本发明的化合物8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮的合成优选通过以下合成流程图来进行，其中取代的水杨酰胺的合成在有机合成领域中是众所周知的：
Figure G2007800508375D00111
流程图1
在流程图1中，步骤A可以在标准条件下进行，在这些条件中有酸催化的甲醛合成子的插入。例如，将水杨酰胺(1)与三噁烷和硫酸或盐酸一起在适宜的有机溶剂中溶解和加热。步骤B是可以在温和条件下进行的硝化反应，这些条件是有机合成领域的技术人员已知的并且在诸如《有机合成试剂》(Reagents for Organic Synthesis)(Fieser和Fieser)和《有机合成》(OrganicSyntheses)(参见网站：http://www.orgsyn.org/)的著作中有详述。步骤C包括经由中间体醛、采用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和高碘酸钠、然后采用过硫酸氢钾制剂(oxone)将化合物3的甲基进行2步氧化，得到羧酸。步骤D包括将伯胺与硝基酸偶联，这可以采用熟练化学家已知的多种偶联试剂来完成。常用的一些非限制性实例有亚硫酰氯、草酰氯或羰二咪唑。步骤E是将芳基硝基还原为苯胺，其可以通过采用多种催化剂进行还原来实现，所述催化剂包括但不限于Pd或Pt或阮内镍和氢或Zn/Cu。步骤F形成三嗪酮环，其可以通过加入在DMF中的亚硝酸异戊酯来进行。
本申请中公开的所有组合物可以通过上述方法、采用与在本文所述实施例中具体给出的那些以及本领域已知的那些类似的合成步骤来合成。还要求保护了其与可药用酸或碱的所有加成盐。
III.治疗方法
根据本发明的一方面，提供了治疗哺乳动物受治疗者的方法，所述哺乳动物受治疗者患有谷氨酸能低下病症或者受累于兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏。在这类受治疗者中，记忆或其它认知功能可以受损或者可以发生皮质/纹状体失衡，从而导致记忆缺失、痴呆、抑郁、注意障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。可根据本发明进行治疗的记忆障碍和学习障碍包括由衰老、创伤、中风和神经变性障碍引起的那些障碍。神经变性障碍的实例包括但不限于与药物引起的状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病和衰老有关的那些。这些病症可以由本领域普通技术人员容易地识别和诊断，并且可以通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗。
在本发明中，治疗方法包括给需要治疗的受治疗者施用在可药用载体中的有效量的具有下式的8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮或其可药用的酸或碱加成盐：
Figure G2007800508375D00121
如上所述，按照本发明的方法治疗受治疗者可用于提高AMPA受体活性，从而可用于促进依赖于AMPA受体的行为的学习以及治疗其中AMPA受体或利用这些受体的突触在数目或效能方面降低的病症如记忆缺陷。该方法还可用于提高兴奋性突触活性以恢复脑亚区之间的失衡，这种失衡自身可以出现在精神分裂症或精神分裂症样行为或者如上所述的其它行为中。已经发现根据该方法施用的化合物在提高AMPA受体活性方面比以前描述的化合物更有效，如在下文所述的体外和体内试验中表明的那样。
IV.生物活性：AMPA受体功能的提高
采用本文所述的化合物、按照本发明的方法增强了由AMPA受体介导的突触响应。该化合物被证明在所培养的神经元中增强AMPA介导的完整细胞电流方面比以前描述的化合物有效得多。体外试验如下所述。由18-19天胚胎Sprague-Dawley大鼠制得皮层细胞，在培养3天后记录。细胞外溶液(ECS)含有(单位为mM)：NaCl(145)、KCl(5.4)、HEPES(10)、MgCl2(0.8)、CaCl2(1.8)、葡萄糖(10)、蔗糖(30)；pH7.4。为了阻断电压门控的钠电流，将40nM TTX加入到记录溶液中。细胞内溶液含有(单位为mM)：葡糖酸钾(140)、HEPES(20)、EGTA(1.1)、磷酸肌酸(5)、MgATP(3)、GTP(0.3)、MgCl2(5)和CaCl2(0.1)；pH：7.2。所有受试化合物和谷氨酸溶液均用细胞外溶液制得。
采用膜片钳放大器(Axopatch 200B)测得完整细胞电流，将其于2kHz过滤，于5kHz数字化，在具有pClamp 8的PC上记录。于-80mV将细胞进行电压钳制(voltage-clamped)。通过DAD-12系统应用溶液。使用溶于ECS中的500μM谷氨酸的1s脉冲记录各细胞的基线响应。然后，通过应用受试化合物的10s脉冲、然后应用相同浓度受试化合物加500μM谷氨酸的1s脉冲、然后应用盐水的10s脉冲测得对受试化合物的响应。重复该脉冲顺序直到获得稳定的读数，或者直到测得足够的数据点以允许外推到所计算的最大变化。
计算了在应用谷氨酸或受试化合物加谷氨酸后在600ms至900ms之间的坪电流平均值，并将其用作参数来测定药物作用。将在不同浓度受试化合物的存在下的坪响应除以基线响应以计算增加百分数。如果在3μM或更低的受试浓度下化合物使由单独应用谷氨酸所测定的稳态电流值增加100％以上，则认为它们在该试验中是有活性的。谷氨酸引起的电流增加100％的浓度通常被称为EC2×值。
本发明的化合物8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮显示出的EC2×值为0.1μM。
V.施用、剂量和制剂
如上所述，本发明的化合物和方法增加了AMPA受体介导的响应，可用于治疗谷氨酸能低下病症。该化合物还可用于治疗由兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏导致的病症如记忆或其它认知功能受损。该化合物还可用于治疗由皮质/纹状体失衡引起的精神分裂症或精神分裂症样行为以及用于促进依赖于AMPA受体的行为的学习。
在用本发明的化合物、药物组合物和方法治疗的受治疗者中，记忆或其它认知功能可以受损或者可以发生皮质/纹状体失衡，从而导致记忆缺失、痴呆、抑郁、注意障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或精神分裂症样行为。可根据本发明进行治疗的记忆障碍和学习障碍包括由衰老、创伤、中风和神经变性障碍引起的那些障碍。神经变性障碍的实例包括但不限于与药物引起的状态、神经毒性剂、阿尔茨海默病和衰老有关的那些。这些病症可以由本领域普通技术人员容易地识别和诊断，并且可以通过给患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗。
通常，化合物的剂量和施用途径将根据受治疗者的体积和病症、根据标准药学实践来确定。所用的剂量水平可以在宽范围内改变，并且可以由本领域技术人员容易地确定。通常，可采用毫克至克的量。组合物可以通过多种途径施用于受治疗者，例如口服、透皮、经神经周围或经胃肠道外施用，即通过静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射施用，除此之外还包括口腔、直肠和透皮施用。被考虑用本发明的方法治疗的受治疗者包括人、陪伴动物、实验动物等。
含有本发明化合物的制剂可以采取固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如片剂、胶囊剂、粉末、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、气雾剂、贴剂等，优选是适于简单施用精确剂量的单位剂型。
本发明的药物组合物通常包括常规的药用载体或赋形剂，并且可以另外包括其它药物物质、载体、佐剂、添加剂等。优选组合物将含有约0.5至75％重量的本发明化合物，余量基本上包括适宜的药用赋形剂。对于口服施用，这类赋形剂包括药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要的话，组合物还可以含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。
可以通过将化合物(约0.5％至约20％重量或更多)和任选的药物佐剂溶解或分散在载体如盐水、含水的葡萄糖、甘油或乙醇中形成溶液或混悬液来制备液体组合物。对于用于口服液体制剂，组合物可以被制备成溶液剂、混悬剂、乳剂或糖浆剂，以液体形式或适于在水或生理盐水中水化的干燥形式来提供。
当组合物以用于口服施用的固体制剂形式应用时，制剂可以是片剂、颗粒剂、粉末、胶囊剂等。在片剂制剂中，组合物通常与添加剂、例如赋形剂如糖或纤维素制品、粘合剂如淀粉糊或甲基纤维素、填充剂、崩解剂和通常在医药制剂的制备中使用的其它添加剂一起配制。
用于胃肠道外施用的可注射组合物通常将含有在适宜的静脉内注射溶液如无菌生理盐溶液中的化合物。组合物还可以被配制成在脂质或磷脂中、在脂质体混悬液中或在水性乳剂中的混悬液。
制备这类剂型的方法是已知的或者对本领域技术人员而言是显而易见的；例如参见《雷氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，马克(Mack)出版公司，1985)。所施用的组合物将含有用于在受治疗者中实现升高的AMPA受体电流的药物有效量的所选化合物。
以下实施例说明但不意欲以任何方式限制本发明。除非另有说明，所有温度均以摄氏度给出。除非另有说明，所有NMR光谱均为1H NMR光谱，并且在作为溶剂的氘氯仿或氘化DMSO中、采用四甲基硅烷作为内标而得到。实施例化合物的名称遵循如ACD实验室的计算机软件ChemSketch所提供的IUPAC命名法。
实施例1
8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三 嗪-4，9-二酮
Figure G2007800508375D00161
将4-甲基水杨酸(21.3g，140mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，然后分批加入CDI(22.7g，140mmol)。于室温将混合物搅拌24小时，然后短暂加热至沸腾。将环丙胺(8.0g，140mmol)在三乙胺(5mL，36mmol)中的溶液加入该混合物中，将其搅拌3天。加入水(200mL)，使用12M盐酸将pH调至2。进行相分离，将水相用氯仿(200mL)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥。浓缩，得到22.7g灰白色固态的酰胺。
将酰胺(22.7g，119mmol)和三噁烷(36g，0.4mol)溶于氯仿(250mL)中，于室温将其搅拌。加入硫酸钠(32g)和浓硫酸(80滴)，将该混合物回流30分钟，然后加入另外40滴浓硫酸。90分钟后，通过过滤移出固体，将其用乙酸乙酯洗涤。在真空下除去合并的溶剂，得到30g油状物。使用快速色谱法(250g硅胶，乙酸乙酯∶己烷30∶70，然后40∶60)将油状物纯化，得到20.1g无色油状的7-甲基苯并噁嗪酮。
将苯并噁嗪酮(16g，79mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，向其中加入乙酸(30mL)。使用冰浴将该混合物冷却至～0℃，历经15分钟逐滴加入硝酸(14mL，90％)，产生橙色溶液。将该反应混合物搅拌90分钟，然后倒在碎冰/水(300mL)上。缓慢加入氢氧化钠溶液直到pH达到5。将反应混合物用氯仿(200mL)萃取，通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩至～40mL。加入乙酸乙酯(200mL)，在真空下将混合物浓缩至～60mL。将形成的结晶过滤，得到8.1g(33mmol，产率＝41％)所需的灰白色固态的6-硝基异构体。将母液浓缩，结晶出更多的产物(1.2g)，为灰白色固体。随后，从母液中分离出另外5g混合异构体，该混合物用于以下步骤。
将来自前一步的混合异构体固体(5g，20mmol)混悬在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30mL)和DMF(10mL)中，于125℃加热16小时。在真空下除去溶剂，得到暗褐色残余物。将该残余物溶于THF(100mL)中。将高碘酸钠(11g，51mmol)溶于水(100mL)中，加入到反应混合物中，于室温将其搅拌15分钟。将浅褐色浆液用氯仿(200mL)萃取，将其通过硫酸钠干燥，用乙酸乙酯(200mL)稀释。使溶剂缓慢蒸发，引起所需异构体结晶，为灰白色固体(2.0g，7.6mmol)。
于40℃将硝基醛中间体(524mg，2.0mmol)溶于DMF(10mL)中。将溶液冷却至环境温度后，加入过硫酸氢钾制剂(oxone)(1.47g，2.4mmol)，将该混合物搅拌过夜。加入水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)，产生两相，将其分离，将有机相过滤，用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用水洗涤2次，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到湿的黄色残余物(0.54g，1.9mmol)，其未经进一步纯化而使用。
将硝基酸中间体(0.54g，1.9mmol)在二氯甲烷中的溶液与亚硫酰氯(1.4mL，20mmol)以及数滴DMF合并，于环境温度搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩，重新溶于二氯甲烷(10mL)中。将3-氟苯乙胺(0.56mL，4.3mmol)和三乙胺(1.1mL，7.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，向其中加入新鲜制备的酰基氯溶液。搅拌2小时后，将溶液用HCl水溶液(1M)和饱和碳酸氢钠洗涤，通过硫酸镁干燥。将产物溶液在真空下浓缩，得到黄色固体，将其在乙酸乙酯中研磨，得到淡浅褐色结晶(0.53g，1.3mmol)。
将来自前一步的浅褐色固体(0.53g，1.3mmol)溶于THF(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中，将其加入到新鲜制备的Zn/Cu试剂(10g，见下)中。加入甲酸(10滴)，于环境温度将该混合物搅拌过夜，之后TLC表明反应完全。加入DMF(2mL)后，将混合物搅拌10分钟，然后通过硅胶(2cm)过滤。将二氧化硅用THF/甲醇(1∶1)洗涤，将合并的滤液和洗涤液在真空下浓缩。加入氯仿，蒸发以除去任何残余的水。加入DMF(2mL)和过量的亚硝酸异戊酯(5mL)，将该混合物搅拌2.5小时，之后TLC表明反应完全。加入乙醚(5mL)引起产物沉淀，将产物用乙酸乙酯洗涤，在空气中干燥，得到0.29g黄色固体，具有以下性质：MP 181-182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(1H，s)，7.82(1H，s)，7.3-6.8(4H，m)，5.33(2H，s)，4.67(2H，m)3.21(2H，m)2.76(1H，m)1.02(2H，m)和0.86ppm(2H，m)。
按照以下方法新鲜制得Zn/Cu试剂(上文所用)：在剧烈搅拌下将浓H Cl(3mL)加入到在100mL水中的10g锌中。继续搅拌2分钟(开始形成团块)，然后滗析出水。在剧烈搅拌下加入另外100mL水。将任何剩余的团块用刮铲压碎。加入浓HCl(3mL)，继续搅拌2分钟。通过滗析除去水后，将固体用另外100mL水洗涤。将水(50mL)加入到固体中，继续搅拌，同时缓慢加入CuSO4(300mg，在50mL水中)溶液。锌变黑后，通过滗析除去水。将残余物依次用甲醇(50mL)和THF(50mL)洗涤。
实施例2
体内生理试验
按照如下方法在麻醉动物中体内试验了本发明化合物的生理作用。
通过采用Hamilton注射器泵施用苯巴比妥使动物保持麻醉。将刺激电极和记录电极分别插入到海马的穿行通路(perforant path)和齿状回中。一旦植入电极，就采用以3/min传送至刺激电极的单个单相脉冲(100μs脉冲持续时间)引发稳定的诱发响应基线。对场EPSP进行监测直到获得稳定的基线(约20-30分钟)，然后经腹膜内注射受试化合物在HPCD中的溶液，记录诱发的场电位。在药物施用后记录诱发电位约2小时，或者记录直到场EPSP的振幅返回基线。在后一种情况下，还采用适当剂量的相同受试化合物进行静脉内施用是常见的。
以5mg/kg的剂量、在静脉内施用后，8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮使场EPSP的振幅增加了10％。
虽然已经通过参考具体的方法和实施方案描述了本发明，但是应当理解，可以在不背离本发明的情况下进行各种变通。

Claims (16)

1.下式化合物或其可药用的酸或碱加成盐：
Figure A2007800508370002C1
2.权利要求1的化合物，该化合物为8-环丙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮或其可药用的酸或碱加成盐。
3.治疗哺乳动物受治疗者的方法，其中受治疗者患有谷氨酸能低下病症或者受累于兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏以致记忆或其它认知功能受损，所述方法包括给所述受治疗者施用在可药用载体中的有效量的权利要求1或2任一项的化合物。
4.治疗哺乳动物的方法，其中受治疗者患有谷氨酸能低下病症或者受累于兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏以致皮质/纹状体失衡发生、从而导致精神分裂症或精神分裂症样行为，所述方法包括给所述受治疗者施用在可药用载体中的有效量的权利要求1或2任一项的化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的病症是精神分裂症。
6.根据权利要求3的方法，其中所述的病症是帕金森病。
7.根据权利要求3的方法，其中所述的病症是阿尔茨海默病。
8.药物组合物，包含有效量的权利要求1-2任一项的化合物以及可药用的载体、添加剂或赋形剂。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述的化合物占所述组合物重量的约0.5％至约75％，且所述的载体、添加剂或赋形剂占所述组合物的约25％至约95.5％。
10.权利要求1-2任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物受治疗者的药物中的用途，其中受治疗者患有谷氨酸能低下病症或者受累于兴奋性突触数目或强度缺乏或AMPA受体数目缺乏以致记忆或其它认知功能受损。
11.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
12.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
13.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途。
14.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗雷特综合征的药物中的用途。
15.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗脆性X染色体综合征的药物中的用途。
16.权利要求1和2任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075624A1 (zh) 2011-11-22 2013-05-30 北京哈三联科技股份有限公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
CN106226509A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 中国人民解放军第四军医大学 一种在小鼠前扣带回皮层诱发dse现象的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2114158B1 (en) * 2007-01-03 2012-08-08 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
KR101599661B1 (ko) 2007-05-17 2016-03-03 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트에 의한 시냅스 반응을 향상시키기 위한 이치환된 아미드 화합물
US8168632B2 (en) 2007-08-10 2012-05-01 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
SG163526A1 (en) 2007-08-10 2010-08-30 Cortex Pharma Inc Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
FR3019464B1 (fr) 2014-04-07 2016-05-06 Servier Lab Nouvelle association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR3034019B1 (fr) * 2015-03-26 2017-03-17 Servier Lab Nouvelle association entre le 8-cyclopropyl-3-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-7,8-dihydro-3h-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazine-4,9-dione et un antidepresseur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
MX2017016875A (es) 2015-06-26 2018-04-24 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores de receptor muscarinico colinergico m1.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303542B1 (en) * 2000-08-18 2001-10-16 Rohm And Haas Company Herbicidal 3-substituted-phenyl-1,2,3-benzotriazin-4-ones
WO2003099299A1 (en) * 2002-05-27 2003-12-04 Monash University Agents and methods for the treatment of disorders associated with motor neuron degeneration

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723436A (en) * 1971-02-25 1973-03-27 Sun Oil Co Process for aromatic lactams
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
FR2597103B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-16 Provesan Sa Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde
ATE215079T1 (de) 1992-07-24 2002-04-15 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
DK0709384T3 (da) * 1994-10-31 1999-08-23 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
AU4416197A (en) 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
EP1071426A2 (en) 1998-02-18 2001-01-31 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
US6713474B2 (en) * 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
NZ532368A (en) * 2001-11-26 2006-10-27 Cortex Pharma Inc Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP2003238555A (ja) * 2002-02-20 2003-08-27 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 細胞死抑制剤
JP2006516283A (ja) * 2003-01-13 2006-06-29 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 睡眠不足とストレスに起因する知覚衰退の処置方法
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP2114158B1 (en) * 2007-01-03 2012-08-08 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
KR101599661B1 (ko) * 2007-05-17 2016-03-03 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 글루타메이트에 의한 시냅스 반응을 향상시키기 위한 이치환된 아미드 화합물
SG163526A1 (en) 2007-08-10 2010-08-30 Cortex Pharma Inc Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20100267728A1 (en) * 2007-09-20 2010-10-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-1,2,3-triazin-4-one's and 3 substituted 1,3-pyrimidinone's for enhancing glutamatergic synaptic responses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303542B1 (en) * 2000-08-18 2001-10-16 Rohm And Haas Company Herbicidal 3-substituted-phenyl-1,2,3-benzotriazin-4-ones
WO2003099299A1 (en) * 2002-05-27 2003-12-04 Monash University Agents and methods for the treatment of disorders associated with motor neuron degeneration

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075624A1 (zh) 2011-11-22 2013-05-30 北京哈三联科技股份有限公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
CN106226509A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 中国人民解放军第四军医大学 一种在小鼠前扣带回皮层诱发dse现象的方法
CN106226509B (zh) * 2016-08-12 2019-09-06 中国人民解放军第四军医大学 一种在小鼠前扣带回皮层诱发dse现象的方法

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