PT2144506E - Composto de [1,2,3]-benzotriazinona substituída em posição 3 para aumentar as respostas glutamatérgicas nas sinapses - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE [1,2,3]—BENZOTRIAZINONA SUBSTITUÍDA EM POSIÇÃO 3 PARA AUMENTAR AS RESPOSTAS GLUTAMATÉRGICAS NAS SINAPSES"

Esta invenção diz respeito a um composto, a composições farmacêuticas e a métodos para utilização na prevenção e no tratamento da insuficiência cerebral, incluindo no aumento do funcionamento de receptors nas sinapses das redes cerebrais responsáveis por comportamentos de ordem superior. Estas redes cerebrais, que estão envolvidas nas capacidades cognitivas, estão relacionadas com o enfraquecimento da memória, tal como se observa no envelhecimento e numa série de demências, nos desequilíbrios da actividade neuronal entre diferentes regiões do cérebro, tal como é sugerido em patologias tais como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, o défice de atenção e as patologias afectivas ou do comportamento, e em patologias nas quais está implicada uma deficiência em factores neurotróficos. Num aspecto específico, a invenção presente diz respeito a compostos úteis para o tratamento deste tipo de estados, e a métodos para se utilizarem estes compostos neste tratamento.

Pedidos Relacionados 2

Este pedido reivindica o beneficio da prioridade dos pedidos provisórios dos U.S., US60/878.503, entrado a 3 de Janeiro de 2007, e US60/921.433, entrado a 2 de Abril de 2007.

Estado da Técnica Anterior à Invenção A libertação do glutamato nas sinapses em muitos locais do cérebro anterior de mamíferos estimula duas classes de receptores pós-sinápticos, ionotrópicos. Estas classes são habitualmente referidas como receptores a AMPA/quisqualato e os a ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Os receptores AMPA/quisqualato mediam uma corrente pós-sináptica rápida excitatória de voltagem independente (a EPSC rápida), enquanto os receptores NMDA geral uma corrente excitatória lenta dependente da voltagem. Estudos desenvolvidos sobre lâminas de hipocampo ou do córtex indicaram que a corrente rápida EPSC mediada pelos receptores AMPA é em geral a componente dominante, de longe, na maioria das sinapses glutamatérgicas.

Os receptores AMPA não se encontram homogeneamente distribuídos pelo cérebro, mas encontram-se largamente restritos ao telencéfalo e ao cerebelo. Estes receptores encontram-se em concentrações elevadas nas camadas superficiais do neocórtex, em cada uma das principais zonas sinápticas do hipocampo, e no complexo estriatal, tal como descrito por Monaghan et ai., em Brain Research 324: 160-164 (1984) . Estudos em animais e em seres 3 humanos indicam que estas estruturas organizam processos complexos de percepção e motrizes, e proporcionam os substratos para comportamentos de ordem superior. Deste modo, os receptores AMPA mediam a transmissão naquelas redes cerebrais que são responsáveis por um grande húmero de actividades cognitivas.

Pelas razões que se enumeraram acima, os fármacos que conseguem modular e portanto aumentam o funcionamento dos receptores AMPA poderiam proporcionar benefícios significativos para o desempenho cognitivo e intelectual. Esses fármacos também deveriam facilitar a codificação da memória. Estudos experimentais, tais como os relatados por Arai e Lynch, Brain Research 598: 173-184 (1992), indicam que aumentar a dimensão da(s) resposta(s) sináptica(s) mediada(s) pelo receptor AMPA aumenta a indução de uma potenciação a longo prazo (LTP). A LTP é um aumento estável da força dos contactos sinápticos que se segue a uma actividade fisiológica repetitiva de um tipo que se sabe ocorrer no cérebro durante a aprendizagem. PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors

Os compostos que aumentam o funcionamento da forma AMPA dos receptores de glutamato facilitam a indução da LTP e a aquisição de tarefas que necessitam de aprendizagem em roedores e em seres humanos, tal como se mede em diversos paradigmas. Veja-se, por exemplo, Granger et al., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli et ai., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai et al., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli et al., 4 et al., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson et al., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger et al., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai et al., JPET 278: 627-638 (1996);

Lynch et al., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch et al., Exp. Neurology 145: 89-92 (1997);

Ingvar et al., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson, et al., J. Neurosci. 18: 2748-2763 (1998); Porrino et al., PLoS Biol. 3(9): 1-14 (2006) e Lynch e Rogers, Patente U.S. 5.747.492. Existe uma quantidade considerável de dados que mostram que a LTP é um substrato da memória. Por exemplo, os compostos que bloqueiam a LTP interferem com a formação de memória em animais, e determinados fármacos que interferem com a aprendizagem em seres humanos antagonizam a estabilização da LTP, tal como descrito por del Cerro e Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992) . A aprendizagem de uma tarefa simples induz uma LTP no hipocampo que se sobrepõe à LTP gerada por uma estimulação com altas frequências (Whitlock et al., Science 313: 1093-1097 (2006)) e um mecanismo que que mantém a LTP sustenta a memória espacial (Pastalkova, et al., Science 313: 1141-1144 (2006)). Tem uma importância significativa no domínio da aprendizagem ter-se verificado que os tratamento in vivo com um modulador positivo da actividade dos receptores de glutamato de tipo AMPA restaura a estabilização da LTP basal dendrítica em animais de meia idade (Rex, et al., J. Neurophysiol. 96: 677-685 (2006)). A transmissão sináptica excitadora proporciona um caminho principal através do qual os factores neurotróficos 5 são aumentados em regiões especificas do cérebro. Como tal, a potenciação de funções do receptor AMPA por parte de moduladores tem sido vista como aumentando os teores novotrofinas, em especial de factor neurotrófico derivado do cérebro, ou BDNF. Veja-se, por exemplo, Lauterborn, et al., J. Neurosci. 20: 8-21 (2000); Gall, et al., Patente U.S. 6.030.968; Lauterborn, et al., JPET 307: 297-305 (2003); e Mackowiak, et al., Neuropharmacology 43: 1-10 (2002). Noutros estudos observou-se a ligação entre os teores em BDNF e diversas patologias neurológicas, tais como a doença de Parkinson, Patologia de Défice de tenção e Hiperactividade (ADHD), autismo, Sindrome de X Frágil, e Sindrome de Rett (RTT) . Veja-se, por exemplo, 0'Neill, et al., Eur. J. Pharmacol. 486: 163-174 (2004); Kent, et al., Mol. Psychiatry 10: 939-943 (2005); Riikonen, et al., J. Child Neurol. 18: 693-697 (2003) e Chang, et al., Neuron 49: 341-348 (2006). Portanto, os potenciadores dos receptores AMPA podem ser úteis para o tratamento destas patologias, bem como de outras doenças neurológicas que sejam resultado de um desequilíbrio glutamatérgico ou de um défice dos factores neurotróficos.

Um protótipo para um composto incrementa o funcionamento dos receptores AMPA foi descrito por Ito et al., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Estes autores descobriram que o fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoíl-2-pirrolidinona) aumenta as correntes mediadas pelos receptores AMPA do cérebro expressos em oócitos de Xenopus sem afectarem as respostas pelos receptores do ácido y- 6 aminobutírico (GABA) , do ácido caínico (KA) , ou de NMDA. Mostrou-se também que uma infusão de aniracetam em lamelas de hipocampo aumentava substancialmente os potenciais sinápticos rápidos sem alterar as propriedades das membranas em repouso. Foi mais tarde confirmado que o aniracetam incrementa as respostas sinápticas em diversos locais do hipocampo, e que não possui efeito sobre os potenciais mediados por receptores de NMDA (Staubli et al., Psychobioloqy 18: 377-381 (1990) e Xiao et al., Hippocampus 1: 373-380 (1991)).

Verificou-se que o aniracetam apresenta um inicio de actividade e uma eliminação extremamente rápidos, e que pode ser repetidamente aplicado sem efeitos de longa duração aparentes, todas estas caracteristicas sendo desejáveis para fármacos relevantes em quanto diz respeito ao comportamento. O aniracetam apresenta no entanto diversas desvantagens. A administração periférica do aniracetam tem pouca probabilidade de influenciar os receptores cerebrais. 0 fármaco dó funciona a concentrações elevadas (cerca de 1.000 μΜ) , e aproximadamente 80 % do fármaco é transformado em anisoil-GABA após uma administração periférica a seres humanos (Guenzi e Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990)). Verificou-se que a actividade sináptica do metabolito, anisoil-GABA, é menor que a do aniracetam. Além destes problemas, o aniracetam apresenta efeitos putativos sobre uma série de outros alvos, neurotransmissores e enzimas, no cérebro, o que contribui para a incerteza acerca do mecanismo de qualquer 7 efeito terapêutico do fármaco. Veja-se, por exemplo, Himori, et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior 47: 219-225 (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61: 683-689 (1993); Nakamura e Shirane, Eur. J. Pharmacol. 380: 81-89 (1999); Spignoli e Pepeu, Pharmacol. Biochem. Behav. 27: 491-495 (1987); Hall e Von Voigtlander, Neuropharmacology 26: 1573-1579(1987); e Yoshimoto et al., J. Pharmacobiodyn. 10: 730-735(1987). Já foi descrita uma classe de compostos moduladores dos receptores AMPA que não apresenta as caracteristicas de baixa potência e instabilidade inerente do aniracetam (Lynch e Rogers, Patente US 5.747.492). Estes compostos, denominados "Ampakines"®, podem ser benzamidas substituídas, nas quais se inclui, por exemplo, a 1-(quinoxalina-6-ilcarbonil)piperidina (CX516; Ampalex®) . Elas são tipicamente mais estáveis do ponto de vista químico do que o aniracetam e possuem uma biodisponibilidade melhor. A CX516 é activa em testes em animais que se utilizaram para a detecção de fármacos eficazes para o tratamento de patologias da memória, da esquizofrenia, e da depressão. Em três ensaios clínicos diferentes, a CX516 demonstrou apresentar dados correspondentes a ser eficiente na melhoria de diversas formas da memória humana (Lynch et al., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch et al., Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar et al., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997)). 8

Outra classe de Ampakines, benzoxazinas, demonstrou possuir uma actividade muito forte em modelos in vitro e in vivo para avaliar a probabilidade de produção de incrementos do conhecimento (Rogers e Lynch; Patente US N°. 5.736.543). As benzoxazinas substituídas são análogos rígidos de benzamidas com diferentes propriedades de modulação de receptores em relação à benzamida flexível, CX516. sinápticas

Determinados compostos de substituídos de benzofurazano e de benzotiadiazole demonstraram ser mais potentes, de um modo significativo e surpreendente, no modelo da esguizofrenia em animais, do que compostos anteriormente testados, e eles são também eficientes no aumento do conhecimento. Estes compostos são estruturalmente semelhantes aos descritos em Lynch e Rogers, Patente US N°. 5.736.543. As estruturas anteriormente descritas que continham o farmacóforo 1,3-benzoxazina-4-ona substituídas por intermédio de heteroátomos tais como azoto ou oxigénio, como substituintes da porção benzénica, (Patentes US Nos. 5.736.543 e 5.962.447), foram substituídas por grupos alquilo substituídos (Patentes US Nos. 5.650.409 e 5.783.587), ou são não substituídas (WO 99/42.456). Uma outra classe ainda de compostos de 1,3-benzoxazina continha um carbonilo externo em relação ao anel de oxazina (Patente US N°. 6.124.278), mas não como um substituinte da estrutura anel benzénico. Foram descritos compostos tricíclicos que aumentavam as respostas 9 glutamatérgicas, nos WO 09/038.752, WO 97/36.907 e WO 99/33.469. Verificou-se hoje em dia que uma nova classe de compostos de triazinona apresenta uma actividade significativa sobre as respostas sinápticas do hipocampo e as correntes celulares de neurónios inteiros, mediadas por receptores AMPA. Os compostos de benzo[1,2,3]triazin-4-ona substituídos em 3 são moduladores potentes do receptor AMPA que são significativamente mais estáveis de um ponto de vista metabólico do que as bis-benzoxazinonas correspondentes.

A actividade biológica das triazinonas era inesperada e a sua potência junto do receptor de AMPA era surpreendentemente elevada; as triazinonas mais potentes nesta classe duplicam as correntes do receptor AMPA, a concentrações tão pequenas como 3 nM. Descreve-se neste documento um composto de benzo[1,2,3]triazin-4-ona a título de modulador do receptor AMPA.

Descrição Sumária da Invenção A invenção presente inclui, num aspecto, um compost tal como ilustrado pela estrutura I, e está descrita na Secção II da descrição pormenorizada, adiante. 10

Verificou-se que a administração dos compostos desta classe aumentava as respostas sinápticas mediadas pelos receptores AMPA. 0 composto da invenção presente é significativa e inesperadamente mais potente do que compostos anteriormente descritos no incremento da funcionalidade do receptor AMPA em culturas primárias de neurónios e em lâminas de hipocampo de rato, bem como em aumentar o desempenho cognitivo, tal como o desempenho numa tarefa de emparelhamento de objecto com amostra a prazo. Esta actividade inesperada traduz-se em compostos farmacêuticos e os correspondentes métodos de utilização, incluindo métodos de tratamento, que utilizam concentrações e significativamente inferiores (numa base de mole a mole) dos compostos presentes, em comparação com as composições da técnica anterior. A capacidade de um composto da invenção para aumentar as respostas mediadas por receptores AMPA torna estes compostos úteis para uma série de objectivos. Nestes se incluem facilitar a aprendizagem de comportamentos que dependem dos receptores de glutamato, condições de tratamento nas quais os receptores AMPA ou as sinapses que utilizam estes receptores são reduzidas em número ou em eficiência, e aumentar a actividade excitatória nas sinapses para restaurar um desequilíbrio entre sub-regiões do cérebro ou aumentar os teores em factores neurotróficos.

Noutro aspecto, o compost da invenção é útil para o tratamento de um sujeito mamífero que sofra de um estado 11 hipoglutamatérgico, ou de uma deficiência no número ou na potência das sinapses excitatórias, ou do número de receptores AMPA, de tal modo que resultam comprometidas a memória ou outras funções cognitivas. Estes estados também podem provocar um desequilíbrio cortical/estriatal, levando a uma esquizofrenia ou a comportamento esquizofreniforme. Consoante o método, um tal sujeito é tratado com uma quantidade eficaz de um composto tal como ilustrado na fórmula I, e está descrito na Secção II da descrição pormenorizada, seguindo num veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Estes e outros objectos e características da invenção tornar-se-ão mais completamente aparentes quando se ler a descrição pormenorizada da invenção que se segue, em conjunto com os desenhos que a acompanham.

Descrição Pormenorizada da Invenção I. Definições

Os termos adiante têm as definições seguintes, a não ser aonde se indique algo em contrário. Outros termos que se utilizam para descrever a invenção presente têm definições iguais às desses termos quando são em geral utilizados pelos especialistas da técnica. 0 termo "alquilo" é utilizado neste document para referir um grupo monovalente completamente saturado 12 contendo carbono e hidrogénio, e que pode ser constituído por uma cadeia linear, ramificada ou cíclica. São exemplos de grupos alquilo os grupos metilo, etilo, n-butilo, n-heptilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo e ciclohexilo. 0 termo "alcenilo" é utilizado neste document para referir um grupo monovalente contend carbon e hidrogénio, que contenha um ou dois locais de insaturação, e possa ter uma cadeia linear, ramificada ou cíclica. São exemplos de grupos alquilo os grupos etenilo, n-butenilo, n-heptenilo, isopropenilo, ciclopentenilo, ciclopenteniloetilo e ciclohexenilo. 0 termo "alquilo substituído" refere-se a alquilo tal como se descreveu pouco acima, incluindo um ou mais grupos funcionais, tal como um alquilo inferior contendo 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo substituído, acilo, halogéneo (isto é, haloalquilos, por exemplo CF3) , hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino e diaqluilamino, acilamino, aciloxilo, ariloxilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos tanto saturados como insaturados, heterociclos e outros semelhantes. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo aromático monovalente, substituído ou não substituído, contendo um único anel (por exemplo fenilo) ou diversos anéis 13 condensados (por exemplo naftilo). Incluem-se em outros exemplos os grupos anelares heterociclicos aromáticos com um ou mais átomos de azoto, oxigénio ou enxofre no anel, tais como oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, furilo, pirrolilo, piridilo, tienilo e indolilo. 0 termo "substituído", tal como se utiliza no termo "arilo substituído, ou aromatic substituído, ou heteroarilo substituído, ou heteroaromático substituído" neste documento, significa que podem estar presentes um ou mais substituintes, sendo os referidos substituintes seleccionados de entre átomos e grupos, cuja presença não impeça o composto de funcionar como um potenciador das funções dos receptores AMPA. Incluem-se nos exemplos dos substituintes que podem estar presentes num grupo substituído, aromático ou heteroaromático, sem que a estes eles se limitem, grupos tais como alquilo (C1-C7) , acilo (C1-C7) , arilo, heteroarilo, arilo e heteroarilo substitídos, halogéneo, ciano, nitro, haloalquilos (C1-C7) (por exemplo, CF3) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C7) , alcoxialquilo, amino, alquilamino e dialquilamino, acilamino, aciloxilo, ariloxilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos (C3—Ce) tanto saturados como insaturados, heterociclos (C3—Cs) , e outros semelhantes. 14 "Heterociclo" ou "heterociclico" referem-se a um anel carbocíclico no qual um ou mais átomos de carbono tenham sido substituídos por um ou mais heteroátomos tais como azoto, oxigénio ou enxofre. Incluem-se nos exemplos de heterociclos, mas não se limitando a estes, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 2-pirrolidinona, δ-velerolactama, δ-velerolactona e 2-cetopiperazina. 0 termo "heterociclo substituído" refere-se a um heterociclo tal como se descreveu imediatamente acima, que contém um ou mais grupos funcionais tais como alquilo inferior, acilo, arilo, ciano, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, amino, alquilamino e dialquilamino, acilamino, aciloxilo, ariloxilo, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarbonetos cíclicos tanto saturados como insaturados, heterociclos e outros semelhantes. 0 termo "composto" é utilizado neste documento para referir qualquer composto químico específico descrito neste documento. Na sua utilização neste contexto, o termo refere-se em geral a um único composto, mas em certos casos também se pode referir a estereoisómeros e/ou a isómeros ópticos (incluindo misturas racémicas) dos compostos descritos. 0 termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de um composto seleccionado com a fórmula I que 15 se utiliza para aumentar a resposta glutamatérgica das sinapses aumentando a actividade dos receptores AMPA. A quantidade exacta a utilizar variará consoante o composto especifico que se seleccionar e a utilização na qual se pretenda utilizar, da idade e do peso do sujeito, da via de administração, e assim por diante, mas pode facilmente determinada por experimentação de rotina. No caso do tratamento de um estado ou de um estado de doença, uma quantidade eficaz é a quantidade que se utiliza para tratar eficientemente o referido estado ou estado de doença 0 termo "veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico" refere-se a um veiculo ou excipiente que não seja inaceitavelmente tóxico para o sujeito ao qual é administrado. Os excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são extensivamente descritos por E. W. Martin, no "Remington's Pharmaceutical Sciences."

Um "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" de um composto amina, tal como aqueles que são contemplados na invenção em apreço, é um sal de amónio que tem como contra-ião um anião inorgânico tal como cloreto, brometo, iodeto, sulfato, sulfito, nitrato, nitrito, fosfato, e outros semelhantes, ou um anião orgânico tal como acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinamato, tosilato, e outros semelhantes. 0 termo "paciente" ou "sujeito" é utilizado ao longo de toda a especificação para descrever um animal, em 16 geral um animal mamífero, incluindo um ser humano, ao qual se proporciona tratamento ou a utilização dos compostos ou composições de acordo com a invenção presente. Para o tratamento ou utilização com/sem os estados ou estados de doença que são específicos para um animal específico (em particular, por exemplo, um sujeito ou paciente humano), o termo paciente ou sujeito refere-se a esse animal em particular. 0 termo "problemas motores sensoriais" é utilizado para descrever problemas que aconteçam num paciente ou sujeito provenientes da sua incapacidade de integrar informação externa oriunda dos cinco sentidos conhecidos de uma tal forma que venha a dirigir respostas físicas apropriadas que envolvam movimento e acção. 0 termo "tarefa cognitiva" ou "função cognitiva" é utilizado para descrever uma iniciativa ou um processo por parte de um paciente ou sujeito, que envolvas pensamento ou conhecimento. As diversas funções dos córtices de associação dos lobos parietal, temporal e frontal, que em conjunto representam aproximadamente 75 % de todo o tecido cerebral humano, são responsáveis por grande parte do processamento da informação que existe entre a informação sensorial entrada e a resposta motriz. As diversas funções dos córtices de associação são amiúde referidas como conhecimento, o que significa literalmente o processo através do qual nos é dado conhecer o mundo. Tratar-se selectivamente um determinado estímulo, 17 reconhecendo e identificando estas caracteristicas relevantes do estimulo e planeando e vivendo a resposta são alguns dos processos ou capacidades que são mediados pelo cérbro humano e que se relacionam com o conhecimento. 0 termo "rede cerebral" é utilizado para descrever diferentes reagiões anatómicas do cérebro que comunicam entre si através da actividade sináptica das células neuronais. 0 termo "receptor AMPA" refere-se a um agregado de proteínas que existe em algumas membranas, que permite aos iões positivos passar através da membrana em resposta à ligação de glutamato ou do AMPA (ácido DL-a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico), mas não do NMDA. 0 termo "sinapse excitatória" é utilizado para se descrever uma junção entre célula e célula cuja libertação de um mensageiro químico numa das células provoca a despolarização da membrana externa da outra célula. Uma sinapse excitatória descreve um neurónio pós-sináptco que apresenta um potencial de reversão que é mais positivo do que o limiar de potencial e portanto, numa tal sinapse, um neuritransmissor aumenta a probabilidade de que um potencial excitatório pós-sináptico seja criado (um neurónio disparará produzindo um potencial de acção). Os potenciais de reversão e os pontenciais limiar determinam a excitação pós-sináptica bem como a inibição. Quando o potencial de reversão para um potencial pós-sináptico 18 ("PSP") for mais positivo que o limiar do potencial de acção, o efeito de um transmissor é excitatório e produz um potencial pós-sináptico excitatório ("EPSP") e a emissão de um potencial de acção pelo neurónio. Quando o potencial de reversão para um potencial pós-sináptico for mais negativo do que o limiar do potencial de acção, o transmissor é inibitórioe pode gerar potenciais pós-sinápticos inibitórios (IPSP), diminuindo desta forma a probabilidade que que uma sinapse emita um potencial de acção. A regra geral para acção pós-sináptica é: quando o potencial de reversão é mais positivo que o limiar, resulta uma excitação; ocorre inibição quando o potencial de reversão é mais negativo que o limiar. Veja-se, por exemplo, o Capitulo 7 de NEUROSCIENCE, editado por Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997. 0 termo "tarefa motriz" é utilizado para descrever uma iniciativa de um paciente ou sujeito, que envolva movimento ou acção. 0 termo "tarefa perceptual" é utilizado para descrever um acto de um paciente ou sujeito, de conceder atenção a informações sensoriais. 0 termo "resposta sinóptica" é utilizado para descrever as reacções biofísicas numa célula em consequência da libertação de mensageiros químicos por outra célula com a qual ela esteja em contacto próximo. 19 0 termo "estado hipoglutamatérgico" é utilizado para descrever um estado no qual a transmissão mediada por glutamato (ou por aminoácidos excitatórios relacionados) se encontra diminuído abaixo dos níveis normais. A transmissão é constituída pela libertação de glutamato, ligação aos receptores pós-sinápticos, e pela abertur dos canais que integram esses receptores. 0 ponto final do estado hipoglutamatérgico é uma corrente excitatória pós-sináptica diminuída. Ela pode ser gerada em qualquer uma das três fases de transmissão listadas acima. Os estados, ou estados de doença, que são considerados estados hipoglutamatérgicos, e que se podem tratar recorrendo às composições e aos métodos de acordo com a invenção presente incluem, por exemplo, perda de memória, demência, depressão, patologias da atenção, disfunção sexual, patologias do movimento, incluindo doença de Parkinson, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme, patologias da memória e da aprendizagem, incluindo as patologias que resultam do envelhecimento, de traumatismo, da apoplexia e de patologias neurodegenerativas, tais como as associadas com estaods induzidos por drogas, por agentes neurotóxicos, a doença de Alzheimer, e o envelhecimento. Os técnicos com conhecimentos médios conseguem facilmente identificar e diagnosicar estes estados. 0 termo "desequilíbrio cortico-estriatal" é utilizado para descrever um estano no qual o equilíbrio das actividades dos neurónios no córtex e no complexo estriatal inferior e ligado a este apresentam um desvio em relação 20 aos valores normais. A 'actividade' pode ser avaliada por técnicas de registo eléctrico ou de biologia molecular. Pode verficar-se o desequilíbrio aplicando estas medidas às duas estruturas ou por critérios de funcionalidade (comportamental ou fisiológica). O termo "patologia afectiva" ou "patologia do comportamento" descreve um estado no qual a tristeza ou o bem estar são muito intensos e continuam para além do impacto esperado proveniente de um acontecimento da vida que despolete stress, ou têm proveniência endógena. Tal como se utiliza neste documento, o termo "patologia efectiva" inclui todos os tipos de patologias do comportamento tal como estão descritas em, por exemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM IV), páginas 317-391. 0 termo "esquizofrenia" é utilizado para descrever um estado que é um tipo habitual de psicose, caracterizado por uma patologia nos processos de pensamento, tal como ilusões e halucinações, e um desaparecimento extensivo do interesse do indivíduo em relação a outras pessoas e ao mundo exterior, investindo esse interesse em si próprio/a. A esquizofrenia é hoje em dia considerada um grupo de patologias mentais e não uma única entidade, podendo distinguir-se esquizofrenias reactivas e processuais. Tal como se utiliza neste documento, o termo esquizofrenia ou "esquizofreniforme" inclui todos os tipos de esquizofrenia, incluindo 21 esquizofrenia ambulatória, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia latente, esquizofrenia de processo, esquizofrenia pseudoneurótica, esquizofrenia reactiva, esquizofrenia simples, e patologias psicóticas relacionadas que são semelhantes à esquizofrenia, mas que não sejam necessariamente diagnosticadas como esquizofrenia por si próprias. A esquizofrenia e as outras patologias psicóticas podem ser diagnosticadas recorrendo às linhas mestras contidas, por exemplo, em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM IV) Secções 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8. 0 termo "função cerebral" é utilizado para descrever as tarefas combinadas de percepção, integração, filtração e resposta a estímulos externos e a processos motivacionais internos. 0 termo "deficiente" é utilizado para descrever uma função que esteja a ser desempenhada a um nível inferior ao normal. As funções deficientes podem ter sofrido um impacto significativo, de tal modo que a função apenas é marginalmente desempenhada, é virtualmente inexistente, ou existe mas de uma forma que é significativamente inferior à normal. As funções ddeficientes também podem ser sub-óptimas. A deficiência da função variará em severidade de paciente para paciente, e com o estado que se pretenda tratar. 22 II. Compostos que Aumentam a Função do Receptor

AMPA A invenção presente diz respeito, num aspecto, a um composto que possua a propriedade de aumentar a funcionalidade do receptor AMPA. 0 composto especifico desta invenção tem a estrutura I, adiante:

A síntese do composto da invenção, 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-dihidro-3Η-[1,3]oxazino[6,5-g] [1,2,3]benzotriazina-4,9-diona, é levada a cabo preferivelmente consoante o esquema de síntese adiante, no qual s síntese da salicilamida é bem conhecida no domínio da síntese orgânica: 23

ESQUEMA. 1

No Esquema 1, pode levar-se a cabo o passo A em condições padrão, entre as quais a inserção de um sintão formaldeído catalisada por ácido. Por exemplo, dissolve-se a salicilamida (1) e aquece-se num solvente orgânico adequado em conjunto com trioxano e com ácido sulfúrico ou clorídrico. 0 passo B é uma reacção de nitração que se pode levar a cabo em condições suaves conhecidas dos especialistas da técnica da síntese orgânica, e pormenorizada em volumes tais como os de Reagents for Organic Synthesis (Fieser & Fieser) e Organic Syntheses (veja-se o local na internet em http://www.orgsyn.org/). 0 passo C envolve a oxidação em 2 passos do grupo metilo do composto 3 a um grupo ácido carboxílico através de um aldeído intermediário, recorrendo ao dimetilacetal da N, N-dimetilformamida e a periodato de sódio e em seguida 24

Oxone™. O passo D envolve o acoplamento de uma amina primária com o nitroácido, que pode ser levado a cabo recorrendo a uma série de reagentes de acoplamento que um químico com prática conhece. Incluem-se em alguns exemplos não limitativos habitualmente utilizados o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo ou o carbonil-di-imidazole. 0 passo E é uma redução de um composto arilnitro a uma anilina e pode ser levado a cabo por redução utilizando uma série de catalisadores incluindo, mas não se limitando a, Pd ou Pt ou Ni de Raney e hidrogénio ou Zn/Cu. No passo F forma-se o anel de triazinona, e ele pode ser levado a cabo por adição de nitrito de isoamilo em DMF.

Todas as composições descritas no pedido presente podem ser preparadas pelos métodos descritos acima utilizando passos sintéticos iguais ou análogos aos especificamente apresentados nos exemplos descritos neste documento, bem como os conhecidos na técnica. Também se reivindicam todos os sais de adição dos compostos com um ácido ou com uma base aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. III. Utilizações

De acordo com um aspecto da invenção, o composto da invençãoe útil no tratamento de um sujeito mamífero que sofra de um estado hipoglutamatérgico, ou de deficiências no número ou na potência das sinapses excitatórias, ou donúmero de recpetores AMPA. Num tal sujeito, a memória ou 25 as outras funções cognitivas podem estar deficientes ou pode ocorrer um desquilibrio cortical/estriatal, levando a uma perda de memória, demência, depressão, patologias da atenção, disfunção sexual, patologias do movimento, esquizofrenia ou comportamento esquizofreniforme. Nas patologias da memória e da aprendizagem, que se podem tratar de acordo com a invenção presente, incluem-se aquelas patologias que resultam do envelhecimento, de um traumatismo, da apoplexia e de patologias neurodegenerativas. Incluem-se nos exemplos das patologias neurodegenerativas, sem que elas se limitem a estas, as associadas a estados induzidos por drogas, por agentes neurotóxicos, pela doença de Alzheimer, bem como pelo envelhecimento. Estes estados são facilmente reconhecidos e diagnosticados pelos indivíduos com conhecimentos médios desta técnica, e tratados administrando ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção presente. A invenção presente diz respeito à utilização no tratamenttreatment as des tal como se descreveu acima, num veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, de uma quantidade eficaz de 8-ciclopropil-3-[2-(3- f luorofenil) etil] -7, 8-dihidro-3íZ- [1,3] oxazino [6,5 — g][1,2,3]benzotriazina-4,9-diona com a fórmula

26 F

Ou de um sal de adição aceitável do ponto de vista farmacêutico deste composto a um ácido ou a uma base.

Tal como se afirmou acima, a utilização de um composto de acordo com a invenção é útil para aumentar a actividade dos receptores AMPA, e ela pode portanto ser um meio de facilitar a aprendizagem de comportamentos dependentes dos receptores AMPA, e para tratar estados, tais como deficiências da memória, nos quais os receptores AMPA, ou sinapses que utilizem estes receptores, apresentem uma diminuição no seu número ou na sua eficiência. A utilização de um composto tal como se descreveu acima também é útil para aumentar a actividade excitatória das sinapses para restaurar um desequilíbrio entre sub-regiões do cérebro, que se pode manifestar através da esquizofrenia ou de comportamentos esquizofreniformes, ou outro comportamento tal como de descreveu acima. A utilização de compostos da invenção tal como se descreveu acima tem em geral demonstrado ser mais eficaz do que a de compostos anteriormente descritos como capazes de aumentar a actividade dos receptores AMPA, tal como se verifica nos testes in vitro e in vivo que se descrevem adiante. 27

IV. Aumento da Actividade Biológica da Função do Receptor AMPA

As resposta sinápticas mediadas pelos receptores AMPA são incrementadas de acordo com o método da invenção, utilizando o composto descrito neste documento. Demonstra-se que o composto é substancialmente mais potente do que compostos anteriormente descritos para aumentar as correntes em células inteiras que são mediadas por AMPA, em culturas de neurónios. 0 ensio in vitro 'de descrito tal como se segue. Prepararam-se células corticais de embriões de ratos com 18-19 dias obtidos na Sprague-Dawley, registando-se após 3 dias em cultura. A solução extracelular (ECS) continham (em mM): NaCl (145), KC1 (5.4), HEPES (10), MgCl2 (0,8), CaCl2 (1,8), glucose (10), sAcArose (30); pH: 7,4. Para bloquear as correntes de sódio com passagem dependente da voltagem, adicionou-se TTX 40 nM à solução em registo. A solução intracelular continha (em mM): K-gluconato (140), HEPES (20), EGTA (1,1), fosfocreatina (5), MgATP (3), GTP (0,3), MgCl2 (5), e CaCl2 (0,1); pH: 7,2. Todos os compostos em teste e as soluções de glutamato foram preparadas em solução extracelular.

Mediu-se a corrente em células inteiras com um amplificador pacho-pinça (Axopatch 200B), filtrado a 2 kHz, digitalizado a 5 kHz e registado num PC com uma pClamp 8. Fixou-se a voltagem das células -80 mV. Aplicaram-se as soluções com um sistema DAD-12. Registou-se uma linha de base de resposta para cada célula utilizando um pulso de 1 28 s de glutamato 500 μΜ dissolvido em ECS. Determinaram-se então as respostas ao composto em teste aplicando um pulso de 10 s de composto em teste e em seguida um pulso de 1 s da mesma concentração de composto em teste adicionado-lhe glutamate 500 μΜ e depois soro salino durante 10 s. Esta sequência de pulsos foi repetida até se obter uma leitura estável, ou até se adquirirem suficientes pontos experimentais para permitir uma extrapolação até uma carga máxima calculada.

Calculou -se o valor médio da corrente quase constante entre 600 ms e 900 ms após a aplicação do glutamato ou do conjunto de composto em teste mais glutamato, e utilizou-se como parâmetro para medir o efeito do fármaco. Dividiram-se as respostas quase constantes na presença de diversas concentrações do composto em teste pela resposta em linha de base, para calcular a percentagem de aumento. Os compostos são considerados activos neste teste se, a uma concentração em teste de 3 μΜ ou menos, originam um aumento superior a 100 % do valor da corrente em estado estacionário medido devido à aplicação do glutamato por si só. A concentração à qual a corrente induzida pelo glutamato é aumentada em 100 % é habitualmente denominada valor EC2x. O composto desta invenção, 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil) etil] -7, 8-dihidro-3.fi- [ 1,3] oxazino [6, 5-g] [ 1,2,3]benzotriazina-4,9-diona tinha um valor de EC2x de 0,1 μΜ. 29 V. Administração, Dosagens, e Formulação

Tal como se afirmou acima, o composto é o método da invenção aumentam as respostas mediadas pelo receptor AMPA, e são úteis para o tratamento de estados hipoglutamatérgicos. 0 composto também é útil para o tratamento de estados tais como deficiências da memória ou de outras funções cognitivas, provenientes de uma deficiência no número ou na potência das sinapses excitatórias, ou do número de receptores AMPA. Também se pode utilizar o composto composto no tratamento da esquizofrenia ou de comportamento esquizofreniformes resultantes de um desiquilibrio cortical/estriatal, facilitando a aprendizagem de comportamentos dependentes dos receptores dependentes dos receptores AMPA.

Em sujeitos tratados com o composto, com as composições farmacêuticas e pelos métodos presentes, a memória ou outras funções cognitivas podem estar deficientes, ou pode existir um desequilíbrio cortical/estriatal, levando a uma perda de memória, a demência, a uma depressão, a patologias da atenção, a disfução sexual, a patologias dos movimentos, a esquizofrenia ou a comportamento esquizofreniforme. As patalogias da memória e cognitivas, que se podem tratar de acordo com a invenção presente, incluem as patologias resultantes do envelhecimento, de um traumatismo, da apoplexia e de patologias neurodegenerativas. Incluem-se 30 nos exemplos de patologias neurodegenerativas, sem que elas se limitem a estas, as associadas a estados induzidos por drogas, por agentes neurotóxicos, pela doença de Alzheimer, e pelo envelhecimento. Estes estados são facilmente reconhecidos e diagnosticados por pessoas com conhecimentos normais da técnica, e são tratados administrando ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção presente.

Em geral, as dosagens e as vias de administração do composto serão determinadas de acordo com as dimensões e o estado do sujeito, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Os valores das doses empregues podem variar amplamente, e podem ser facilmente determinados pelos especialistas da técnica. Tipicamente, são empregues quantidades de entre miligramas e gramas. Pode administrar-se a composição a um sujeito por diversas vias, por exemplo oral, transdérmica, perineural ou parentériaca, isto é, por injecção endovenosa, subcutânea, intraperitoneal, ou intramuscular, entre outras, incluindo administração bucal, rectal e transdérmica. Os sujeitos contemplados para tratamento de acordo com o método da invenção incluem seres humanos, animais de companhia, animais de laboratório, e outros semelhantes.

As formulações que incluam o composto de acordo com a invenção presente podem assumir formas de dosagem sólidas, semi-sólidas, de pós liofilizados, ou liquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, 31 formulações com libertação prolongada, soluções, suspensões, emulsões, supositórios, cremes, unguentos, loções, aerossóis, pachos ou outras semelhantes, preferivelmente em formas de unidades de dosagem adequadas para uma administração simples de dosagens determinadas com precisão.

Inclui-se tipicamente nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção presente, um veiculo ou excipiente farmacêutico convencional, e podem adicionalmente incluir outros agentes medicinais, veículos, adjuvantes, aditivos e outros semelhantes. Preferivelmente a composição conterá 0,5 a 75 %, em peso, de um composto ou de compostos da invenção, sendo o remanescente constituído essencialmente por excipientes farmacêuticos adequados. Para administração oral, incluem-se nesses excipientes manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glucose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, com graus de pureza farmacêutica, e outros semelhantes. Caso tal se pretenda, a composição também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes, ou tampões.

Podem preparar-se composições líquidas dissolvendo ou dispersando os compostos (a entre cerca de 0,5 % e cerca de 20 %, em peso, ou mais), e os adjuvantes farmcêuticos opcionais, num veículo, tal como, por exemplo, soro salino aquoso, solução aquosa de dextrose, glicerol, 32 ou etanol, para se formar uma solução ou uma suspensão. Para utilização numa preparação liquida oral, pode preparar-se a composição sob a forma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão, ou um xarope, que seja fornecida quer sob uma forma líquida, quer sob ma forma seca adequada para uma hidratação em água ou em soro salino normal.

Quando se emprega a composição sob a forma de preparações sólidas para administração oral, essas preparações podem ser comprimidos, grânulos, pós, cápsulas ou outras semelhantes. Numa formulação de comprimidos, formula-se tipicamente a composição com aditivos, por exemplo um excipiente tal como uma preparação de um sacárido ou de uma celulose, um aglomerante tal como pasta de amido ou metilcelulose, uma carga, um desintegrante, e outros aditivos tipicamente utilizados no fabrico de preparações medicinais.

Uma composição injectável para administração parentérica conterá tipizamente o composto numa solução endovenosa adequada, tal como uma solução salina estéril fisiológica. Também se pode formular a composição sob a forma de uma suspensão num lipido ou num fosfolipido, numa suspensão lipossomal, ou numa emulsão aquosa. São conhecidos os métodos para se prepararem estas formas de dosagem, ou ser forms are known or willão aparentes para os especialistas da técnica; por exemplo, veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences (17a Edição, 33

Mack Pub. Co. , 1985) . A composição a administrar conterá uma quantidade do composto seleccionado numa quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico, para se obterem correntes aumentadas dos receptores AMPA num sujeito.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. A não ser aonde se afirmar algo em contrário, todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. A não ser aonde se afirmar algo em contrário, todos os espectros de RMN são de RMN de 1H e foram obtidos em deuteroclorofórmio ou em DMSO deuterado como solventes, utilizndo tetrametilsilano como padrão interno. 0 nome do composto do exemplo foi atribuído de acordo com a nimenclatura da IUPAC, tal como é proporcionada pelo programa de computador ChemSketch da ACD Labs.

Exemplo 1 8-Ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-dihidro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazina-4,9-diona

Dissolveu-se ácido 4-metilsalicílico (21,3 g, 140 mmol) em cloreto de metileno (120 mL) seguido por CDI (22,7 34 g, 140 mmol) em porções. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h, e depois aqueceu-se brevemente à ebulição. Adicionou-se à mistura uma solução de ciclopropilamina (8,0 g, 140 mmol) em trietilamina (5 mL, 36 mmol), que se agitou durante 3 dias. Adicionou-se água (200 mL) e ajustou-se o pH a 2 utilizando ácido clorídrico 12 M. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio (200 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com solução de bicarbonato de sódio (100 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio. Por concentração obtiveram-se 22,7 g da amida sob a forma de um sólido branco sujo.

Dissolveram-se a amida (22,7 g, 119 mmol) e trioxano (36 g, 0,4 mol) em clorofórmio (250 mL) , que se agitou à temperatura ambiente. Adicionaram-se sulfato de sódio (32 g) e ácido sulfúrico concentrado (80 gotas) à mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos, findos os quais se lhe adicionaram mais 40 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Passados 90 minutos, removeram-se os sólidos por filtração e lavaram-se com acetato de etilo. Removeu-se o conjunto dos solventes em vazio para se obterem 30 g de um óleo. Purificou-se o óleo por cromatograf ia rápida (250 g de gel de sílica, acetato de etilo:hexano a 30:70, depois a 40:60) para se obterem 20,1 g de 7-metilbenzoxazinona sob a forma de um óleo incolor.

Dissolveu-se a benzoxazinona (16 g, 79 mmol) em cloreto de metileno (200 mL) ao qual se adicionou ácido 35 acético (30 mL). Arrefeceu-se a mistura a ~0 °C utilizando um banho de gelo, e adicionou-se à mistura gota a gota ao longo de 15 minutos ácido nítrico (14 mL, a 90 %), proporcionando uma solução cor-de-laranja. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos e depois verteu-se sobre gelo moido/água (300 mL). Adicionou-se-lhe lentamente uma solução de hidróxido de sódio até o pH atingir 5. Extraiu-se a mistura reaccional com clorofórmio (200 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vazio até ~40 mL. Adicionou-se-lhe acetato de etilo (200 mL) e concentrou-se a mistura em vazio até ~60 mL. Separaram-se por filtração oscristais que se haviam formado para se obterem 8,1 g (33 mmol, rendimento = 41 %) do isómero 6-nitro que se pretendia, sob a forma de um sólido branco sujo. Concentraram-se as águas-mães tendo cristalizado mais produto (1,2 g) sob a forma de um sólido branco sujo. Isolaram-se subsequentemente mais 5 g de uma mistura dos isómeros a partir das águas-mães, e utilizou-se esta mistura no passo seguinte.

Suspendeu-se a mistura de sólidos obtidos no passo anterior (5 g, 20 mmol) em dimetilacetal da N,N-dimetilformamida (30 mL) e em DMF (10 mL) , e aqueceu-se a 125°C durante 16 h. Removeu-se o solvente em vazio para se obter um resíduo castanho escuro. Dissolveu-se este resíduo em THF (100 mL). Dissolveu-se periodato de sódio (11 g, 51 mmol) em água (100 mL) e adicionou-se à mistura reaccional que se agitou à temperatura ambiente durante 15 minutos. Extraiu-se a suspensão bege com clorofórmio (200 mL) , 36 secou-se sobre sulfato de sódio e diluiu-se com acetato de etilo (200 mL). Deixaram-se evaporar os solventes lentamente, tendo resultado a cristalização do isómero pretendido (2,0 g, 7,6 mmol) sob a forma de um sólido branco sujo.

Dissolveu-se o nitroaldeido intermediário (524 mg, 2,0 mmol) em DMF (10 mL) a 40°C. Em seguida arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, adicionou-se Oxone (1,47 g, 2,4 mmol) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Por adição de água (25 mL) e acetato de etilo (30 mL) obteve-se um conjunto de duas fases, que se separaram, filtrou-se e lavou-se a fase orgânica com água. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavou-se o conjunto das fases orgânicas por duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vazio para se obter um resíduo amarelo molhado (0,54 g, 1,9 mmol), que se ilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.

Misturou-se uma solução do nitroácido intermediário (0,54 g, 1,9 mmol) em cloreto de metileno, com cloreto de tionilo (1,4 mL, 20 mmol) e com algumas gotas de DMF, agitando-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a misturao em vazio e voltou a dissolver-se em cloreto de metileno (10 mL). Dissolveram-se 3-fluorofenetilamina (0,56 mL, 4,3 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,9 mmol) em cloreto de metileno (15 mL), adicionando-se a esta solução a solução recém-preparada de 37 cloreto de acilo. Depois de se agitar durante 2 h, lavou-se a solução com uma solução aquosa de HC1 (1 M) e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se em vazio a solução do produto para se obter um sólido amarelo, que se triturou em acetato de etilo para se obterem cristais bege claro (0,53 g, 1,3 mmol) .

Dissolveu-se o sólido bege do passo anterior (0,53 g, 1,3 mmol) numa mistura de THF (20 mL) e metanol (20 mL) , e adicionou-se a reagente de Zn/Cu preparado de fresco (10 g, veja-se adiante). Adicionou-se ácido fórmico (10 gotas) e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, sendo que nesta altura uma CCF mostrava haver-se completado a reacção. Depois de se adicionar DMF (2 mL) , agitou-se a mistura durante 10 minutos, e em seguida filtrou-se através de gel de sílica (2 cm). Lavou-se a sílica com THF/metanol (a 1:1) e concentrou-se em vazio o conjunto do filtrado com as lavagens. Adicionou-se clorofórmio e evaporou-se poara remover água residual eventualmente presente. Adicionaram-se DMF (2 mL) e um excesso de nitrito de isoamilo (5 mL) e agitou-se a mistura durante 2,5 h, altura em que uma CCF revelava haver-se completado a reacção. Por adição de éter dietílico (5 mL) precipitou o produto, que se lavou com acetato de etilo e se secou ao ar para se obterem 0,29 g de um sólido amarelo com as seguintes propriedades: P.F. 181 -182°C/ RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 8,78 (1H, s), 7,82 (1H, 38 s) , 7,3-6,8 (4H, m) , 5,33 (2H, s) , 4,67 (2H, m) 3,21 (2H, m) 2,76 (1H, m) 1,02 (2H, m) e 0,86 ppm (2H, m) . O reagente de Zn/Cu (utilizado acima) foi preparado de fresco do seguinte modo: Adicionou-se HC1 concentrado (3 mL) a 10 g de zinco em 100 mL de água, enquanto se agitava vigorosamente. Continuou a agitar-se durante 2 minutos (começam a formar-se agregados), e em seguida separa-se a água por decantação. Adicionaram-se mais 100 mL de água, enquanto se agitava vigorosamente. Esmagaram-se cuidadosamente com uma espátula quaisquer agregados remanescentes. Adicionou-se HC1 concentrado (3 mL) e continuou a agitar-se durante 2 minutos. Depois de se remover a água por decantação, lavou-se o sólido com mais 100 mL de água. Adicionou-se água (50 mL) ao sólido e continuou a agitar-se enquanto se lhe adicionava lentamente uma solução de CUSO4 (300 mg em 50 mL de água). Depois de o zinco ficar preto, removeu-se a água por decantação. Lavou-se sequencialmente o resíduo com metanol (50 mL) e com THF (50 mL). EXEMPLO 2

Testes Fisiológicos In Vivo

Testaram-se os efeitos fisiológicos do composto da invenção in vivo em animais anestesiados, de aocrod com os seguintes processos. 39

Mantêm-se os animais sob anestesia com fenobarbital administrado utilizando uma bomba ligada a uma seringa Hamilton. Inserem-se os eléctrodos de estimulação e de registo respectivamente no caminho perfurante e no giro dentado do hipocampo. Uma vez implantados os eléctrodos, obtém-se uma linha de base estável das respostas provocadas por estimulação com impulsos singulares monofásicos (100 ps de duração por pulso) ao ritmo de 3/minuto ao elétrodo dee stimulação. Monitorizam-se os EPSP do campo até se obter uma linha de base estável (cerca de 20-30 minutos) , e em seguida injecta-se por via intraperitoneal uma solução do composto em teste em HPCD e registam-se os potenciais de campo provocados. Registam-se os potenciais provocados durante cerca de 2 h após a administração do fármaco ou até a amplitude do campo EPSP voltar à linha de base. Neste último caso, é habitual proporcionar-se também uma administração endovenosa com uma dose adequada do mesmo composto em teste. A 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil) etil]-7, 8- dihidro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazina-4,9-diona provocou um aumento da amplitude do campo de EPSP de 10 % a uma dose de 5 mg/kg, após administração endovenosa.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência a métodos e concretizações especificas, entender-se-á que se podem fazer diversas modificações sem que exista um afastmento em relação à invenção.

Lisboa, 2 de Dezembro de 2011.

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula:

ou um seu sal de adição aceitável do ponto de vista farmacêutico a um ácido ou a uma base.

2. Um composto com a fórmula na Reivindicação 1 que seja: 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-dihidro-3H-[1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazina-4,9-diona ou um seu sal de adição aceitável do ponto de vista farmacêutico a um ácido ou a uma base.

3. Um composto da reivindicação 1 ou da 2 para utilização no tratamento de um estado hipoglutamatérgico ou de uma deficiência no número ou na potência das sinapses excitatórias, ou no número de receptores AMPA, tal que sejam deficientes a memória ou outras funções cognitivas.

4. Um composto da reivindicação 1 ou da 2 para utilização no tratamento de um estado hipoglutamatérgico ou 2 de uma deficiência no número ou na potência das sinapses excitatórias, ou no número de receptores AMPA, tal que ocorra um desequilíbrio cortical/estriatal levando a uma esquizofrenia ou a um comportamento esquizofreniforme.

5. Um composto da reivindicação 1 ou da 2 para utilização no tratamento da esquizofrenia.

6. Um composto da reivindicação 1 ou da 2 para utilização no tratamento da doença de Parkinson.

7 . Um composto da reivindicação 1 ou da 2 para utilização no tratamento da doença de Alzheimer.

8 . Uma composição farmacêutica que inclua uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em conjunto com um veículo, aditivo ou excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico.

9. A composição de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto constitua entre cerca de 0,5 % e cerca de 75 %, em peso, da composição referida, e o veículo, aditivo ou excipiente referido constitua entre cerca de 25 % e cerca de 95,5 % da referida composição.

10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de um sujeito mamífero, em que o sujeito sofra de um estado 3 hipoglutamatérgico ou de uma deficiência no número ou na potência das sinapses excitatórias ou no número de receptores AMPA, de tal forma que a memória ou outras funções cognitivas estejam deficientes.

11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da esquizofrenia.

12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da doença de Parkinson.

13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da ADHD.

14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da Sindrome de Rett.

15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da Sindrome de X Frágil.

16. Utilização de um composto de acordo com 4 qualquer uma das reivindicações 1-2 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento da doença de Alzheimer. Lisboa, 2 de Dezembro de 2011.