ES2207194T3

ES2207194T3 - Acilbenzoxazinas para potenciar la(s) respuesta(s) sinaptica(s).

Info

Publication number: ES2207194T3
Application number: ES99915240T
Authority: ES
Inventors: Gary A. Rogers; Peter Johnstrom
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-04-02
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2019-04-02
Also published as: JP4574846B2; HK1039060A1; HK1039060B; HUP0102321A2; NZ506712A; DE69910552D1; TR200002849T2; PL195394B1; PL345687A1; IL138284A0; US6124278A; EP1067935A1; JP2002510635A; RU2246498C2; KR100646753B1; CZ292931B6; EP1067935B1; WO1999051240A8; CA2326764C; EP1067935A4

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: donde: X1 y X2 son independientemente seleccionados entre H, -NR22, -OR3 y -CH2OR3; o X1 y X2, tomados juntos, son -OCR42O, -OC2R44O, -OC2R42O-, -N=CR5CR5=N-, -OCR6=N-, =N-O-N= o =N-S-N=; cada aparición de R en el resto (CR2) es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C3, tiol, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C3-C12, arilalquilo C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, ariloxi C6-C12, ariloxialquilo C7-C12, arilalcoxi C7-C12, heteroarilalcoxi C4-C12 o carboxialquilo, o ambos grupos R juntos son =O; cada aparición de R1 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; cada aparición de R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, arilo C6-C12, heteroarilo C3-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C4-C12, o ambos grupos R2 forman juntos un anillo carboxicíclico que incluye el átomo de nitrógeno; cada aparición de R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, ariloxialquilo C7-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C4-C12; cada aparición de R4 es independientemente H, halógeno, ciano, carboxialquilo, carboxamido, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, ariloxialquilo C7-C12, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C4-C12; cada aparición de R5 es independientemente H, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6 o arilalquilo C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, ariloxi C6-C12, ariloxialquilo C7-C12, arilalcoxi C7-C12 o heteroarilalcoxi C4-C12; cada aparición de R6 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C4-C12, y n es 1, 2, 3 ó 4.

Description

Acilbenzoxazinas para potenciar la(s) respuesta(s) sináptica(s).

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cerebral, incluyendo el aumento del funcionamiento de los receptores en las sinapsis de las redes cerebrales responsables de los comportamientos de orden superior. En un aspecto particular, la invención se relaciona con métodos para el uso de los compuestos aquí descritos y con métodos para su preparación.

Antecedentes de la invención

La liberación de glutamato en las sinapsis en muchos sitios del cerebro anterior de mamíferos estimula dos clases de receptores ionotrópicos postsinápticos. Normalmente, se hace referencia a estas clases como receptores de AMPA/quiscualato y de ácido N-metil-D-aspártico ("NMDA"). Los receptores de AMPA/quiscualato median en una corriente postsináptica excitatoria rápida independiente del voltaje (la "epsc" rápida), mientras que los receptores de NMDA generan una corriente excitatoria lenta dependiente del voltaje. Estudios llevados a cabo en cortes de hipocampo o de córtex indican que la epsc rápida mediada por los receptores de AMPA es con mucho el componente dominante en la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas en la mayoría de las circunstancias.

Los receptores de AMPA no están distribuidos uniformemente por el cerebro, sino que, en lugar de ello, están restringidos en gran medida al telencéfalo y al cerebelo. Estos receptores se encuentran en altas concentraciones en las capas superficiales del neocórtex, en cada una de las zonas sinápticas mayores del hipocampo y en el complejo estriado, según describen Monaghan y col. en Brain Research 324: 160-164 (1984). Estudios en animales y humanos indican que estas estructuras organizan procesos perceptivos-motores complejos y proporcionan los substratos para comportamientos de orden superior. Así, los receptores de AMPA median en la transmisión en aquellas zonas del cerebro que son responsables de multitud de actividades cognitivas.

Por las razones antes indicadas, los fármacos que aumentan el funcionamiento de los receptores AMPA podrían tener beneficios significativos para el rendimiento cognitivo. Dichos fármacos deberían facilitar también la codificación de la memoria. Estudios experimentales, tales como los descritos por Arai y Lynch, Brain Research, 598: 173-184 (1992), indican que el tamaño de la(s) respuesta(s) sináptica(s) mediada(s) por los receptores AMPA aumenta la inducción de la potenciación a largo plazo ("LTP"). La LTP es un aumento estable en la fuerza de los contactos sinápticos que sigue a la actividad fisiológica repetitiva de un tipo que se sabe se produce en el cerebro durante el aprendizaje. Los compuestos que aumentan el funcionamiento de la forma AMPA de los receptores de glutamato facilitan la inducción de LTP y la adquisición de tareas aprendidas, según se mide por una serie de paradigmas. Granger y col., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli y col., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai y col., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli y col., PNAS 91: 11158-1162 (1994); Shors y col., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson y col., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger y col., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai y col., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch y col., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch y col., Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar y col., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson y col., J. Neurosci., 18: 2740-2747 (1998); Hampson y col., J. Neurosci., 18: 2748-2763) (1998), y Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch y Rogers, Regentes de la Universidad de California).

Existe una considerable evidencia que muestra que la LTP es el substrato de la memoria. Por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren con la formación de memoria en animales y determinados fármacos que interrumpen el aprendizaje en humanos antagonizan la estabilización de la LTP, según describen del Cerro y Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Un posible prototipo para un compuesto que facilita de manera selectiva el receptor AMPA fue descrito por Ito y col., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Estos autores vieron que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) aumenta las corrientes mediadas por los receptores AMPA cerebrales expresados en oocitos de Xenopus sin afectar a las respuestas por los receptores de ácido \gamma-aminobutírico ("GABA"), ácido kaínico ("KA") o NMDA. La infusión de aniracetam en preparaciones de hipocampo mostró también aumentar substancialmente el tamaño de los potenciales sinápticos rápidos sin alterar las propiedades de la membrana en reposo. Se ha confirmado desde entonces que el aniracetam aumenta las respuestas sinápticas en diversos sitios del hipocampo y que no tiene efecto sobre los potenciales mediados por receptores NMDA. Véanse, por ejemplo, Staubli y col., en Psychobiology 18: 377-381 (1990), y Xiao y col., Hippocampus 1: 373-380 (1991). El aniracetam ha resultado tener también una aparición y una eliminación extremadamente rápidas y puede ser aplicado repetidamente sin efectos duraderos aparentes; éstas son características valiosas para los fármacos relacionados con el comportamiento. Desgraciadamente, la administración periférica de aniracetam no es probable que influya en los receptores cerebrales. El fármaco funciona sólo a altas concentraciones (\sim1,0 mM) y Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990), describen que aproximadamente un 80% del fármaco se hidroliza a anisoil-GABA tras administración periférica en humanos. El metabolito, anisoil-GABA, ha resultado tener sólo débiles efectos de tipo aniracetam.

Se ha descubierto recientemente una clase de compuestos que no exhiben la baja potencia y la inestabilidad hidrolítica inherente característica del aniracetam. Estos compuestos, llamados "Ampakinas", están descritos en la Publicación de Solicitud Internacional de Patente Nº WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch y Rogers, Regentes de la Universidad de California). Las Ampakinas son generalmente benzamidas substituidas, son químicamente más estables que el aniracetam y muestran una mayor biodisponibilidad, según se juzga por los experimentos llevados a cabo por Tomografía de Emisión de Positrones ("PET") [véase, por ejemplo, Staubli y col., en PNAS 91: 11158-11162 (1994)]. Se han descubierto también Ampakinas adicionales en forma de benzoil- piperidinas y pirrolidinas y son el objeto de la Solicitud copendiente de Patente Estadounidense Nº 08/458.967, presentada el 2 de Junio de 1995. Se ha descubierto recientemente que una nueva clase de Ampakinas, las benzoxazinas, tienen una actividad inesperadamente alta en modelos in vitro e in vivo para valorar la probabilidad de producir aumento de la cognición [Rogers y Lynch, "Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response", Patente EE.UU. Nº 5.736.543, concedida el 7 de Abril de 1998. El posterior desarrollo de la estructura-actividad ha desvelado una nueva serie de compuestos, las acilbenzoxazinas, que producen potentes respuestas en ensayos in vitro de activación de los receptores AMPA y muestran una bioestabilidad significativamente mayor en comparación con las benzoxazinas isoméricas. Se describen aquí estos compuestos.

En Journal of Organic Chemistry, Vol. 33, pp. 2402-7 (1968), se describe la reacción de algunos cetoácidos con antranilamidas, ortoanilamidas y salicilamida del ácido antranílico. El compuesto 29 es una pirrolobenzoxazinadiona.

Resumen de la invención

Se ha descubierto ahora que las respuestas sinápticas mediadas por los receptores AMPA aumentan mediante la administración de una nueva clase de derivados de acilbenzoxazina. La capacidad de los nuevos compuestos de esta invención para aumentar las respuestas mediadas por los receptores AMPA hace útiles a estos compuestos para una variedad de fines, incluyendo la facilitación del aprendizaje de comportamientos dependiente de los receptores AMPA y como fármacos terapéuticos en condiciones en las que los receptores AMPA o las sinapsis que utilizan estos receptores se reducen en número o en eficacia, o aquellas circunstancias en las que sería beneficiosa una actividad sináptica excitatoria mayor. Se ha descubierto inesperadamente que los compuestos de la presente invención evidencian una mayor biodisponibilidad y una mayor estabilidad metabólica en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Además, los compuestos de la presente invención, de los que se pensó originalmente que eran completamente inactivos o que evidenciaban una menor actividad en comparación con los compuestos de la técnica anterior, exhibían inesperadamente una mayor actividad en comparación con los compuestos de la técnica anterior.

Se demuestra en los ejemplos que se darán a continuación que los compuestos de la invención poseen una actividad biológica sorprendente, según se ve por su capacidad para aumentar la función de los receptores AMPA en cortes de hipocampo de rata, que son substancialmente más estables desde el punto de vista metabólico que las Ampakinas estructuralmente relacionadas y que promueven una mejora en tareas relevantes de la memoria, tales como el rendimiento en un laberinto radial de ocho brazos. Estos y otros aspectos y ventajas de la invención resultarán claros gracias a la descripción que se da a continuación.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas

Los compuestos de la presente invención están definidos en la Reivindicación 1 adjunta.

Se utilizarán los siguientes términos para describir la presente invención.

El término "alquilo" es empleado aquí para incluir especies tanto de cadena lineal como de cadena ramificada y cicloalquílicas. El término "fluoroalquilo" es empleado aquí para incluir substituciones sencillas y múltiples con flúor, prefiriéndose los restos C_{1}-C_{3} perfluorados. El término "arilo" incluye especies aromáticas carbocíclicas y heterocíclicas substituidas y no substituidas, tales como fenilo, tolilo, piridilo, imidazoílo, alquilendioxifenilo, etc.

El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" es usado a lo largo de la presente solicitud para describir una cantidad o concentración de uno o más de los compuestos según la presente invención que se usa para producir un efecto deseado o para tratar una condición específica en un paciente o sujeto. Los compuestos según la presente invención pueden ser usados para mejorar el rendimiento de un paciente en problemas sensoriales-motores, para aumentar el rendimiento de sujetos que implica tareas cognitivas dependientes de las redes cerebrales que utilizan receptores AMPA, para mejorar la fuerza de la codificación de la memoria o para mejorar el funcionamiento del cerebro en sujetos con deficiencias en el número de sinapsis excitatorias o en los receptores AMPA. Los presentes compuestos pueden ser usados en cantidades efectivas para reducir el tiempo necesario para que un sujeto aprenda una tarea cognitiva, motora o de percepción, o para reducir la cantidad y/o gravedad de los errores cometidos por un sujeto al recordar una tarea cognitiva, motora o de percepción. Los presentes compuestos son también útiles para tratar a sujetos humanos con objeto de aumentar la respuesta sináptica mediada por los receptores AMPA. Además, los presentes compuestos pueden ser usados para tratar la esquizofrenia, el comportamiento esquizofreniforme o la depresión en un paciente o sujeto humano. En cada caso en el que se usen los presentes compuestos, éstos son utilizados en cantidades o concentraciones efectivas para producir un efecto deseado o para tratar una condición específica en un paciente.

El término "paciente" o "sujeto" es utilizado a lo largo de la memoria para describir un animal, incluido un humano, a quien se procura el tratamiento o la utilización de los compuestos o composiciones según la presente invención. Para el tratamiento o uso en aquellas condiciones o estados de la enfermedad que son específicos de un animal específico (especialmente, por ejemplo, un sujeto o paciente humano), el término paciente o sujeto se refiere a ese animal en particular.

El término "problemas sensoriales-motores" es utilizado para describir un problema que surge en un paciente o sujeto por la incapacidad para integrar la información externa derivada de los cinco sentidos conocidos, de tal forma que se dirijan las respuestas físicas apropiadas que implican movimiento y acción.

El término "tarea cognitiva" es usado para describir la tentativa por parte de un paciente o sujeto que implica pensamiento o conocimiento. Las diversas funciones de las cortezas asociativas de los lóbulos parietal, temporal y frontal, responsables de aproximadamente un 75% de todo el tejido cerebral humano, son responsables de gran parte de la información procesada que se produce entre la entrada sensorial y la salida motora. Con frecuencia, se hace referencia a las diversas funciones de las cortezas asociativas como cognición, lo que literalmente significa el proceso mediante el cual llegamos a conocer el mundo. La atención selectiva a un estímulo particular, el reconocimiento y la identificación de estas características relevantes del estímulo y la planificación y experimentación de la respuesta son algunos de los procesos o capacidades mediados por el cerebro humano que se relacionan con la cognición.

El término "red cerebral" es usado para describir diferentes regiones anatómicas del cerebro que se comunican entre sí por medio de la actividad sináptica de las células neuronales.

El término "receptor AMPA" se refiere a un agregado de proteínas encontrado en algunas membranas que permite a los iones positivos cruzar la membrana en respuesta a la unión de glutamato o de AMPA (ácido DL-\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, pero no de NMDA.

El término "sinapsis excitatoria" es usado para describir una unión de célula a célula en la que la liberación de un mensajero químico por una célula causa la despolarización de la membrana externa de la otra célula. Se utiliza una sinapsis excitatoria para describir una neurona postsináptica que tiene un potencial de inversión más positivo que el potencial umbral y, en consecuencia, en tal sinapsis un neurotransmisor aumenta la probabilidad de que se produzca como resultado un potencial postsináptico excitatorio (una neurona se disparará produciendo un potencial de acción). Los potenciales de inversión y los potenciales umbral determinan la excitación e inhibición postsinápticas. Si el potencial de inversión para un potencial postsináptico ("PSP") es más positivo que el umbral del potencial de acción, el efecto de un transmisor es excitatorio y produce un potencial postsináptico excitatorio ("EPSP") y el disparo de un potencial de acción por parte de la neurona. Si el potencial de inversión para un potencial postsináptico es más negativo que el umbral del potencial de acción, el transmisor es inhibitorio y puede generar potenciales postsinápticos inhibitorios ("IPSP"), reduciendo así la probabilidad de que una sinapsis dispare un potencial de acción. La regla general para la acción postsináptica es: Si el potencial de inversión es más positivo que el umbral, se produce excitación; la inhibición se produce si el potencial de inversión es más negativo que el umbral. Véase, por ejemplo, el Capítulo 7 de NEUROSCIENCE, editado por Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997.

El término "tarea motora" es empleado para describir el esfuerzo ejercido por un paciente o sujeto que implica movimiento o acción.

El término "tarea perceptiva" es usado para describir el acto de un paciente o sujeto de prestar atención a entradas sensoriales.

El término "respuesta sináptica" es usado para describir las reacciones biofísicas que se producen en una célula como consecuencia de la liberación de mensajeros químicos por otra célula con la que está en estrecho contacto.

El término "esquizofrenia" es usado para describir una condición que es un tipo común de psicosis, caracterizado por un trastorno en los procesos del pensamiento, tal como delusiones y alucinaciones, y pérdida general del interés del individuo por otras personas y por el mundo exterior y por el aprovechamiento de éste en su propio beneficio. La esquizofrenia es considerada actualmente como un grupo de trastornos mentales más que como una sola entidad y se hace distinción entre esquizofrenias reactivas y procesales. Tal como se usa aquí, el término esquizofrenia o esquizofreniforme abarca todos los tipos de esquizofrenia, incluyendo la esquizofrenia ambulatoria, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia hebefrénica, la esquizofrenia latente, la esquizofrenia procesal, la esquizofrenia pseudoneurótica, la esquizofrenia reactiva, la esquizofrenia simple y trastornos psicóticos relacionados que son similares a la esquizofrenia, pero que no son necesariamente diagnosticados como esquizofrenia per se. La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos pueden ser diagnosticados usando las directrices establecidas, por ejemplo, en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición (DSM IV), Secciones 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3 y 298.8.

El término "función cerebral" es usado para describir las tareas combinadas de percepción, integración, filtración y respuesta a estímulos externos y a procesos de motivación interna.

Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados en una variedad de formas, usando técnicas convencionales de química sintética. Un método para la preparación de los compuestos de la presente invención consiste en preparar una bencilamina orto-hidroxi-substituida por contacto de un fenol adecuadamente substituido con hidroximetilftalimida en un solvente inerte con un catalizador adecuado, tal como un ácido aril- o alquilsulfónico u otro catalizador ácido de Lewis conocido para los expertos en la técnica. Después de liberarse la amina bencílica por tratamiento con hidrazina en etanol, se acila por un ácido carboxílico adecuadamente substituido para producir una amida. Se puede conseguir el cierre de anillo a una acilbenzoxazina por tratamiento con formaldehído o un aldehído superior adecuadamente substituido para obtener estructuras del tipo mostrado a continuación:

1

donde cada R^{1} y R^{2} son como se define para X_{1} y X_{2} en la Reivindicación 1, respectivamente; R^{3} es como se define para R^{1} en la Reivindicación 1 y Q es un alquileno inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo substituido o no substituido.

Otro método para la preparación de los compuestos de la presente invención consiste en poner en contacto la bencilamina con un ácido activado que contiene un aldehído o cetona incipiente en forma de acetal o cetal o alcohol oxidable. El aldehído o la cetona son generados y catalizados por un ácido fuerte en un solvente de baja basicidad para ciclar con el nitrógeno de la amida y el fenol y obtener estructuras rotacionalmente restringidas del tipo mostrado a continuación:

2

donde cada R^{1} y R^{2} son como se define para X_{1} y X_{2} en la Reivindicación 1, respectivamente, y R^{3} es como se define para R^{1} en la Reivindicación 1.

Esta solicitud está relacionada con la Patente EE.UU. Nº 5.736.543, concedida el 7 de Abril de 1998, y con la Solicitud de Patente número de serie PCT/US93/06916, presentada el 23 de Julio de 1993 y publicada como WO 94/02475 el 3 de Febrero de 1994.

Los compuestos antes descritos pueden ser incorporados a una variedad de formulaciones (por ejemplo, cápsula, tableta, cápsula de liberación programada, jarabe, supositorio, forma inyectable, parche transdérmico, etc.), preferiblemente en combinación con un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable, para administración a un sujeto. De forma similar, se pueden emplear varios modos de administración (por ejemplo, oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, cutánea, etc.). Los niveles de dosis empleados pueden variar ampliamente y pueden ser fácilmente determinados por quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Típicamente, se emplean cantidades en el orden de milígramos a decigramos. Se prefiere claramente la administración oral (de una a cuatro veces al día). Debido a la biodisponibilidad y estabilidad inesperadamente favorables de los compuestos según la presente invención, éstos pueden ser administrados por vía oral en tan sólo dos veces o incluso una al día. Los sujetos contemplados para tratamiento con los compuestos de la invención se incluyen humanos, animales domésticos, animales de laboratorio y similares.

Los compuestos de la invención pueden ser usados, por ejemplo, como herramienta de investigación para estudiar las propiedades biofísicas y bioquímicas del receptor AMPA y las consecuencias de aumentar selectivamente la transmisión excitatoria sobre la operación de los circuitos neuronales. Como los compuestos de la invención alcanzan las sinapsis centrales, permitirán el estudio de los efectos comportamentales del aumento de las corrientes de los receptores AMPA.

Los compuestos metabólicamente estables que son moduladores positivos de las corrientes de AMPA tienen muchas aplicaciones potenciales en humanos. Por ejemplo, el aumento de la fuerza de las sinapsis excitatorias podría compensar las pérdidas de sinapsis o de receptores asociadas con la edad y la enfermedad cerebral (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer). El aumento de los receptores AMPA podría causar un procesamiento más rápido por los circuitos multisinápticos que se encuentran en regiones superiores del cerebro y, por lo tanto, podría producir un aumento en el rendimiento perceptivo-motor y cognitivo. Como un ejemplo más, dado que el aumento de las respuestas mediadas por los receptores AMPA facilita los cambios sinápticos del tipo que se piensa codifica la memoria, se espera que los moduladores del AMPA metabólicamente estables sean funcionales como intensificadores de la memoria.

Como aplicaciones adicionales contempladas para los compuestos de la presente invención se incluyen mejorar el rendimiento de sujetos con problemas sensoromotores dependientes de las redes cerebrales que utilizan receptores AMPA, mejorar el rendimiento de sujetos con deterioro de las tareas cognitivas dependientes de las redes cerebrales que utilizan receptores de AMPA, mejorar el rendimiento de sujetos con deficiencias de memoria y similares, como se ha descrito con anterioridad.

Otros usos contemplados para los compuestos de la presente invención incluyen la corrección de la comunicación subóptima a nivel del sistema entre regiones cerebrales responsables de comportamientos asociados con trastornos psiquiátricos, tales como la esquizofrenia.

En consecuencia, los compuestos de la invención, en formulaciones adecuadas, pueden ser empleados para reducir la cantidad de tiempo necesaria para aprender una tarea cognitiva, motora o perceptiva. Alternativamente, los compuestos de la invención, en formulaciones adecuadas, pueden ser empleados para aumentar el tiempo durante el cual se retienen las tareas cognitivas, motoras o perceptivas. Como otra alternativa, los compuestos de la invención, en formulaciones adecuadas, pueden ser empleados para reducir la cantidad y/o gravedad de errores cometidos al recordar una tarea cognitiva, motora o perceptiva. Dicho tratamiento puede mostrar ser especialmente ventajoso en individuos que han sufrido lesión del sistema nervioso o que han sufrido enfermedad del sistema nervioso, especialmente una lesión o enfermedad que afecta al número de receptores AMPA en el sistema nervioso. Los compuestos de la invención son administrados al individuo afectado y, a continuación, se propone al individuo una tarea cognitiva, motora o perceptiva. En cada caso, los compuestos según la presente invención pueden ser administrados a un paciente o sujeto que necesite terapia en una cantidad efectiva.

Habiendo descrito en general la invención, se hace ahora referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden ser ilustrativos de algunas de las realizaciones preferidas y comparaciones. Los ejemplos incluidos no han de ser considerados como limitantes del alcance de esta invención, que ha quedado descrita con mayor amplitud en lo que antecede y en las reivindicaciones adjuntas.

Síntesis química Ejemplo 1 5a,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dioxolo[4,5-g]pirrolo[2,1-b]-[1,3]benzoxazin-8(10H)-ona

Se secó ácido p-toluensulfónico monohidrato (3,61 g, 19,0 mmol) por destilación azeotrópica en una solución clorofórmica (100 ml). Se enfrió el resto de la solución (50 ml), se añadieron 9,14 g (66,2 mmol) de sesamol, 10,01 g (57 mmol) de N-(hidroximetil)ftalimida y 100 ml de cloroformo y se sometió la solución verde resultante a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla negra de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó a 500 ml con cloroformo y se lavó tres veces con bicarbonato de sodio saturado. Se retroextrajeron las fases acuosas reunidas con acetato de etilo, se combinaron con la solución clorofórmica y se secaron sobre sulfato de sodio. Se recogió el residuo resultante de la evaporación de los solventes en un evaporador giratorio en diclorometano y se filtró a través de una corta columna de gel de sílice. Se combinó un lavado con diclorometano del gel de sílice con el eluyente y se evaporó para obtener 9,3 g de N-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibencil)ftalimida como un sólido amarillo (55%), que exhibía una mancha por TLC (cromatografía en capa fina) (R_{f} = 0,6, diclorometano). IR. 1768 y 1699 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 7,81-7,90 (2H, m), 7,70-7,79 (2H, m), 7,76 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,52 (1H, s), 5,88 (2H, s) y 4,73 ppm (2H, s).

Se disolvió la N-(2-hidroxi-4,5-metilendioxi-bencil)ftalimida (2,0 g, 6,7 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) bajo argón. Se añadió hidruro de sodio (0,27 g, 6,78 mmol) como una dispersión al 60% en aceite mineral por porciones a la solución agitada y, a los 30 minutos, se añadieron 0,65 ml (7,01 mmol) de clorometil etil éter. Se dejó que la mezcla reposara durante la noche, después de lo cual se añadieron equivalentes adicionales de hidruro de sodio y de clorometil etil éter y se dejó reaccionar durante cuatro horas más. Se redujo el volumen de la solución en un evaporador giratorio y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Se volvió a extraer la fase acuosa con diclorometano (tres veces) y se combinaron las capas orgánicas reunidas y se lavaron con hidróxido de sodio al 10% (tres veces) y con una solución salina saturada antes de secar sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la disolución del líquido marrón resultante en éter etílico dio cristales, que fueron recogidos por filtración y lavados con éter etílico/éter de petróleo (1:1). Se juntaron las soluciones del sobrenadante y del lavado y se aisló producto adicional por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo 105-20%/hexano) en un rendimiento total de 1,70 g de N-(2-etoximetoxi-4,5-metilendioxibencil)ftalimida (71%). IR (película fina): 1770 y 1709 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 7,80-7,90 (2H, m), 7,67-7,77 (2H, m), 6,77 (2H, s), 5,88 (2H, s), 5,19 (2H, s), 4,86 (2H, s), 3,73 (2H, c, J=7,04 Hz) y 1,21 ppm (3H, t, J=7,15 Hz).

Se trató la N-(2-etoximetoxi-4,5-metilendi-oxibencil)ftalimida (1,70 g, 4,77 mmol) con 0,5 ml (16 mmol) de hidrazina en 90 ml de etanol a reflujo durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó ftalhidrazida por filtración y se lavó tres veces con éter etílico. Se combinaron las soluciones orgánicas y se evaporaron a sequedad en un evaporador giratorio para obtener un residuo, que fue recogido en diclorometano. Se lavó la solución orgánica tres veces con hidróxido de sodio al 10% y se retroextrajeron las soluciones acuosas combinadas con diclorometano dos veces. Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio/carbonato de potasio. La evaporación del solvente dio 2-etoximetoxi-4,5-metilendioxiben-cilamina como un líquido ligeramente amarillo (0,98 g, 92% de rendimiento), que solidificó al reposar. IR: 3298 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 6,77 (1H, s), 6,75 (1H, s), 5,91 (2H, s), 5,18 (2H, s), 3,74 (2H, c, J=7,1 Hz), 3,73 (2H, s), 1,45 (2H, s amplio) y 1,24 ppm (3H, t, J=7,1 Hz).

Se activó ácido 4,4-dietoxibutírico (716 mg, 4,06 mol) por adición a una solución de 613 mg (3,78 mmol) de carbonildiimidazol en 10 ml de diclorometano. Se agitó la solución durante dos horas, después de lo cual se añadió una solución 978 mg (4,35 mol) de 2-etoximetoxi-4,5-metilendioxibencilamina en 15 ml de diclorometano y se dejó reposar durante tres días. Se lavó la solución con tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8) tres veces y una vez con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio). La evaporación del solvente dio 1,42 g (98% de rendimiento) de líquido amarillo. IR: 1644 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 6,78 (1H, s), 6,75 (1H, s), 5,95-6,08 (1H, t amplio), 5,91 (2H, s), 5,17 (2H, s), 4,49 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,34 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,78-3,89 (6H, m), 2,26 (2H, t, J=5,8 Hz, 1,94 (2H, dt, J=7,5 y 5,4 Hz) y 1,13-1,30 ppm (9H, t, J=7,0 Hz).

Se combinó la amida/acetal (1,20 g, 3,12 mmol) de antes con 4 ml de 2-propanol y 200 \mul de HCl conc. en 20 ml de THF y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió el residuo resultante de la evaporación de los solventes entre agua y diclorometano. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano tres veces y se lavaron las fracciones orgánicas reunidas dos veces con HCl al 10%, tres veces con hidróxido de sodio al 10% y una vez con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente dio un sólido de color blanco sucio, que fue purificado en gel de sílice (acetato de etilo 20%/hexano y cristalizado con diclorometano/éter etílico, para obtener 301 mg (41%) de la acilbenzoxazina con p.f. = 163-164ºC. IR: 1697 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 6,51 (1H, s), 6,40 (1H, s), 5,91 (2H, s), 5,31 (1H, dd, J=5,3 y 1,6 Hz), 4,85 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,4 Hz) y 2,14-2,69 ppm (4H, m).

Ejemplo 2 6a,7,8,9-Tetrahidro-1,4-dioxin[2,3-g]pirrolo[2,1-b]-[1,3]benzoxazin-9(11H)ona

Se disolvieron N-(hidroximetil)ftalimida (97,46 g, 42,1 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,87 g, 4,6 mmol) en 80 ml de cloroformo y se sometió la mezcla a reflujo durante tres días bajo una trampa de Dean-Stark con eliminación ocasional de agua. Se filtró la solución marrón a través de un tapón de sílice, se lavó el tapón de sílice con cloroformo y se evaporaron las soluciones orgánicas combinadas para obtener un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía instantánea con diclorometano como eluyente. Se obtuvo el intermediario como un sólido amarillo (5,8 g) compuesto por una mezcla de isómeros, el cual fue usado sin mayor purificación.

Se disolvió el sólido anterior (1,4 g, 4,5 mmol) en 15 ml de THF y se trató con 0,7 g (7,4 mmol) de clorometil etil éter y 0,3 g (7,5 mmol) de hidruro de sodio (como dispersión al 60% en aceite mineral) bajo argón durante una hora. Se añadió agua y se extrajo la fase acuosa separada tres veces con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con hidróxido de sodio al 10% y una vez con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio un aceite, que se disolvió en éter etílico y cristalizó para dar 0,63 g (38%) de cristales blancos. P.f. = 97-98,5ºC. IR: 1771 y 1709 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 7,6-7,9 (4H, m), 6,70 (1H, s), 6,69 (1H, s), 5,17 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,18 (4H, m), 3,71 (2H, c, J=7,2 Hz) y 1,2 ppm (3H, t, J=7,1 Hz).

Se mezcló la N-(2-etoximetoxi-4,5-etilendi-oxibencil)ftalimida (625 mg, 1,69 mmol) con 0,2 ml (6,4 mmol) de hidrazina en 30 ml de etanol y se sometió a reflujo durante tres horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron 30 ml de éter etílico a la mezcla y se eliminó un precipitado blanco por filtración. Se lavó la torta del filtro tres veces con éter dietílico y se evaporaron las soluciones orgánicas combinadas para obtener un residuo, que fue repartido entre éter etílico e hidróxido de sodio al 10%. Se lavó la fase orgánica tres veces con hidróxido de sodio al 10% y se combinaron los lavados acuosos y se retroextrajeron dos veces con diclorometano. Se combinaron las soluciones orgánicas y se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio/carbonato de potasio. La posterior evaporación del solvente dio 2-etoximetoxi-4,5-etilendioxibencilamina como un aceite amarillo claro (346 g, 86% bruto), que solidificó con el reposo. IR: 3375 cm^{-1}.

Se activó ácido 4,4-dietoxibutírico (270 mg, 1,53 mmol) por adición a una solución de 213 mg (1,31 mmol) de carbonildiimidazol en 5 ml de diclorometano. Se agitó la solución durante 30 minutos, después de lo cual se añadió una solución de 347 mg (1,45 mmol) de 2-etoximetoxi-4,5-etilendioxibencilamina en 1 ml de diclorometano y se dejó que reposara durante la noche. Se lavó la solución con tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8) tres veces y una vez con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. Se filtró la solución a través de un pequeño tapón de gel de sílice y se evaporó, para obtener 436 mg (84% bruto) de un aceite. IR: 3293 y 1644 cm^{-1}.

Se combinó la amida/acetal (436 mg, 1,1 mmol) anterior con 2 ml de 2-propanol y 100 \mul de HCl conc. en 10 ml de THF y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el residuo resultante de la evaporación de los solventes en diclorometano y se lavó tres veces con HCl al 10%, tres veces con hidróxido de sodio al 10% y una vez con salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente dio un sólido blanco, que cristalizó con diclorometano/éter etílico y se lavó dos veces con éter etílico/éter de petróleo, para obtener 123 mg (45%) de la acilbenzoxazina con p.f. = 151-152ºC. IR: 1708 y 1689 (sh) cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 6,58 (1H, s), 6,41 (1H, s), 5,32 (1H, dd), 4,86 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,22 (4H, m), 4,20 (1H, d, J=16,3 Hz) y 2,12-2,70 ppm (4H, m).

Ejemplo 3 6a,7,8,9-Tetrahidro-1,4-dioxan[2,3-g]pirido[2,1-b]-[1,3]benzoxazina-10(10H,12H)diona

Se añadió trimetilaluminio como solución 2 M en tolueno (2,3 ml, 4,6 mmol) a un matraz de dos cuellos bajo argón y se enfrió a -5 a -10ºC. Se añadió 2-etoxime-toxi-4,5-etilendioxibencilamina (1,0 g, 4,18 mmol, como una mezcla de isómeros) en 5 ml de cloroformo seco al matraz y se mantuvo la solución resultante a la misma temperatura durante 20 minutos. Después de dejar que la solución se calentara hasta la temperatura ambiente, se añadieron 0,81 g (4,6 mmol) de 5,5-dimetoxivalerato de metilo y se sometió la solución resultante a reflujo durante la noche. Se detuvo la reacción con metanol y tampón fosfato (0,1 M, pH 6,8) y se extrajo tres veces con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con tampón fosfato tres veces y una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se purificó la amida a un aceite amarillo claro en gel de sílice con diclorometano/éter etílico (4:1) como eluyente y se vio (mediante RMN) que era una mezcla de compuestos fenólicos libres y protegidos, que fue usada sin mayor purificación. IR: 3279 y 1632 cm^{-1.}.

Se disolvió el aceite anterior en 10 ml de THF, 2 ml de 2-propanol y 100 \mul de HCl conc. y se dejó reposar durante 24 h. Se eliminó el solvente a vacío y se recogió el residuo en diclorometano, el cual fue lavado tres veces con HCl al 10%, tres veces con hidróxido de sodio al 10% y una vez con salmuera antes de secarlo sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio un sólido blanco que cristalizó con diclorometano/éter etílico, para obtener 141 mg de la \varepsilon-lactama. Al calentar los cristales del producto, se produce una transformación a 147ºC para dar una nueva forma, que funde a 163ºC. IR: 1647 y 1639 cm^{-1} (doblete no resuelto). ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 6,58 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,31 (1H, d, J=16,4 Hz), 5,16 (1H, t, J=3,4 Hz), 4,22 (4H, m), 4,12 (1H, d, J=16,7 Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 1,00-2,20 (3H, m) y 1,70-1,90 ppm (1H, m).

Ejemplo 4 5a,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dioxolo[4,5-g]pirrolo[2,1-b]-[1,3]benzoxazina-8,10(10H)diona

Se disolvió 4,5-metilendioxisalicilamida (496 mg, 2,74 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético, al que se añadieron 491 mg (2,79 mmol) de ácido 4,4-dietoxibutírico. Después de 24 horas, se redujo la solución de reacción a 5 ml en un evaporador giratorio y la adición de 526 mg adicionales de ácido 4,4-dietoxibutí-rico hizo que se formara un precipitado blanco. Se eliminó el ácido trifluoroacético por evaporación y se recogió el sólido a su vez con acetato de etilo y etanol y se aisló de nuevo por evaporación del solvente. Finalmente, se sometió el sólido a alto vacío. IR: 1720, 1657, 1617, 1470, 1260 y 1177 cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz, d_{6}DMSO/CDCl_{3}): \delta 8,32 (1H, s amplio), 7,17 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,25 (1H, t, J=4,5 Hz), 2,48-2,6 (2H, m) y 2,06-2,2 ppm (2H, m).

Se añadió el ácido intermediario a una solución de 1,09 g (6,17 mmol) de carbonildiimidazol en 20 ml de dicloruro de metileno. Después de 24 horas, se observó una suspensión blanca lechosa. Un análisis de TLC sugirió que quedaba algo del material de partida y, por lo tanto, se añadieron 474 mg adicionales de CDI a la suspensión. No se observó ninguna otra reacción y se aisló el sólido blanco por filtración y se lavó con diclorometano. Los espectros UV e IR indican que este intermediario (310 mg) es el acilimidazol y, por lo tanto, se suspendió en 10 ml de diclorometano y se trató con 105 mg de trietilamina durante 4 días, en cuyo momento la solución de reacción era homogénea. Se lavó la solución con HCl al 10% (3 veces) y una vez con salmuera y se secó finalmente sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente por evaporación dio 205,6 mg de sólido blanco. Se disolvió el sólido en ácido trifluoroacético, pero no se produjo ningún cambio (por TLC) a lo largo de un período de días. Se volvió a aislar el producto y se cristalizó con CHCl_{3}/Et_{2}O, para obtener un material con un p.f. = 224-225ºC. IR: 1750 (s), 1673 (m) y 1625 (m) cm^{-1}. ^{1}H RMN (200 MHz): \delta 7,4 (1H, s), 6,47 (1H, s), 6,05 (2H, s), 5,77 (1H, dd, J=5,0 y 7,1 Hz), 2,69-2,78 (1H, m), 2,53-2,64 (2H, m) y 2,29-2,39 ppm (1H, m). FAB MS: m/z = 248 (P+1).

Datos biológicos Ejemplo 5 Pruebas fisiológicas in vitro

Se pueden estudiar los efectos fisiológicos de los compuestos de la invención in vitro con cortes de hipocampo de rata según el siguiente procedimiento. Se miden las respuestas excitatorias (EPSP de campo) en cortes de hipocampo, que se mantienen en una cámara de registro con perfusión continua con fluido cerebroespinal artificial ("ACSF"). Durante un intervalo de 15-30 minutos, se cambia el medio de perfusión a uno que contiene diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Se superponen las respuestas recogidas inmediatamente antes y al final de la perfusión del fármaco para calcular tanto el porcentaje de aumento en la amplitud de las EPSP como el porcentaje de aumento en la anchura de la respuesta a la mitad de la altura del pico (anchura media).

Para realizar estas pruebas, se extrajo el hipocampo de ratas Sprague-Dawley de 2 meses de edad anestesiadas y se prepararon cortes in vitro (400 micrómetros de grosor) y se mantuvieron en una cámara de interfaz a 35ºC usando técnicas convencionales [véase, por ejemplo, Dunwiddie y Lynch, J. Physiol. 276: 353-367 (1978)]. Se percudió la cámara constantemente a 0,5 ml/min con ACSF que contenía (en mM): NaCl 124, KCl 3, KH_{2}PO_{4} 1,25, MgSO_{4} 2,5, CaCl_{2} 3,4, NaHCO_{3} 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Se colocó un electrodo estimulador de nicromo bipolar en la capa dendrítica (estrato radiado) del subcampo del hipocampo CA1 próximo al límite del subcampo CA3.

Los pulsos de corriente (0,1 mseg) a través del electrodo estimulador activan una población de fibras comisurales de Schaffer ("SC") que surgen de las neuronas de la subdivisión CA3 y terminan en sinapsis sobre las dendritas de las neuronas CA1. La activación de estas sinapsis les hace liberar el transmisor glutamato. El glutamato se une a los receptores AMPA postsinápticos, que abren entonces de forma transitoria un canal de iones asociado y permiten que entre una corriente de sodio en la célula postsináptica. Esta corriente da lugar a un voltaje en el espacio extracelular (el potencial postsináptico excitatorio de campo o "EPSP" de campo), que se registra mediante un electrodo registrador de alta impedancia situado en medio del estrato radiado de CA1.

Para los experimentos resumidos en la Tabla 1, se ajustó la intensidad de la corriente de estimulación para producir EPSP medio-máximos (típicamente, aproximadamente 1,5-2,0 mV). Se dieron pulsos de estimulación por pares cada 40 seg con un intervalo entre pulsos de 200 mseg (véase a continuación). Los EPSP de campo de la segunda respuesta fueron digitalizados y analizados para determinar la amplitud, la media-anchura y el área de respuesta. Si las respuestas eran estables durante 15-30 minutos (línea basal), se añadieron los compuestos de ensayo a las líneas de perfusión durante un período de aproximadamente 15 minutos. Se cambió entonces de nuevo la perfusión a ACSF regular.

Se empleó la estimulación de pulsos por pares, ya que la estimulación de las fibras SC, en parte, activa las interneuronas que generan un potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) en las células piramidales de CA1. Este IPSP de alimentación hacia delante comienza típicamente después de que el EPSP alcanza su pico. Acelera la repolarización y acorta la fase de decadencia del EPSP y, por lo tanto, podría enmascarar parcialmente los efectos de los compuestos de ensayo. Una de las características relevantes del IPSP de alimentación hacia delante es que no puede reactivarse durante varios milisegundos después de un pulso de estimulación. Este fenómeno puede ser empleado con ventaja para eliminar los IPSP administrando pulsos por pares separados en 200 milisegundos y usando la segunda respuesta ("imprimada") para el análisis de datos.

Se sabe que el EPSP de campo registrado en el campo CA1 tras la estimulación de los axones CA3 está mediado por los receptores AMAP: los receptores están presentes en las sinapsis [Kessler y col., Brain Res. 560: 337-341 (1991)] y los fármacos que bloquean selectivamente el receptor bloquean selectivamente el EPSP de campo [Muller y col., Science, antes citado]. El aniracetam aumenta el tiempo medio de apertura del canal del receptor AMPA y, como se espera de ello, aumenta la amplitud de la corriente sináptica y prolonga su duración [Tang y col., Science, antes citado]. Estos efectos se reflejan en los EPSP de campo, según se describe en la literatura [véase, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology, antes citado; Xiao y col., Hippocampus, antes citado; Staubli y col., Hippocampus 2: 49-58 (1992)]. Se han descrito resultados similares para los derivados benzamida estables previamente descritos del aniracetam [Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch y Rogers, Regentes de la Universidad de California).

Los compuestos de la invención fueron estudiados en el sistema de ensayo fisiológico descrito antes para la generación de los datos presentados en la siguiente Tabla 1. Además, se cita también un compuesto que carece de la rigidez de las benzoxazinas de la presente invención como quinta entrada. Éste sirve como comparación que ilustra el aumento significativo de actividad derivado por eliminación de los dos grados de libertad de giro inherentes a la bencilpirrolidinona no rígida (compárese el 20% de aumento de respuesta a 300 \muM del compuesto 1 con el 20% a 2 mM para la bencilpirrolidinona).

Es también importante reconocer que la estructura imida del compuesto 4, que podría considerarse como un modelo rígido de aniracetam, es inactivo en el modelo de cortes a 300 \muM. Considerando la actividad biológica que se ha demostrado para las benzamidas donde el resto único de carbonilo está adyacente al anillo aromático (Rogers y col., Patente EE.UU. Nº 5.650.409), se esperaría poca o ninguna actividad de las acilbenzoxazinas de la presente invención. Está claro ahora, sin embargo, que, mientras que la presencia de dos grupos carbonilo en la estructura de benzoxazina rígida (para obtener la imida) no es favorable para la actividad biológica, es suficiente un solo resto carbonilo en cualquiera de las posiciones. Más aún, resulta inesperado que el carbonilo en la posición alfa al nitrógeno y gamma al anillo aromático (contrariamente a los compuestos descritos en la Patente EE.UU. Nº 5.650.409) produjera una biodisponibilidad significativamente mayor y una mayor actividad.

Las dos primeras columnas de datos de la Tabla 1 muestran la vida media para el aclaramiento plasmático (58 min.) y la biodisponibilidad (100%) en rata para el compuesto del Ejemplo 1. Estos datos pueden ser comparados con los de la benzamida correspondiente (Ejemplo 1 de la Patente EE.UU. Nº 5.736.543, concedida el 7 de Abril de 1998), que exhibe una vida media y una biodisponibilidad de 31 minutos y un 35%, respectivamente. La tercera columna de datos da la magnitud del aumento en la amplitud del EPSP a las concentraciones más bajas que producían un aumento significativo. La característica de un compuesto para producir un aumento en la respuesta EPSP ha sido una predicción fiable de la capacidad para mejorar la memoria en la tarea del laberinto radial de 8 brazos. La última columna de la Tabla 1 describe el umbral de dosis para que el compuesto más potente aumente la memoria en ratas que fueron estudiadas en un paradigma de aprendizaje usando un laberinto radial de 8 brazos, según describen Staubli y col. en PNAS 91: 11158-1162 (1994).

3

TABLA 1

4

* Aclaramiento plasmático tras administración iv en rata.

^{#} AUC (área bajo la curva) para la administración oral como porcentaje de la AUC para la administración iv.

^{\dagger} Porcentaje de aumento en la amplitud de la respuesta EPSP.

^{\ddagger} Dosis efectiva mínima para mejorar el rendimiento de ratas en el laberinto radial de ocho brazos.

NE = No estudiado.

Claims

1. Un compuesto que tiene la estructura:

5

donde:

X^{1} y X^{2} son independientemente seleccionados entre H, -NR^{2}_{2}, -OR^{3} y -CH_{2}OR^{3}; o

X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son -OCR^{4}_{2}O, -OC_{2}R^{4}_{4}O, -OC_{2}R^{4}_{2}O_{-}, -N=CR^{5}CR^{5}=N_{-}, -OCR^{6}=N_{-}, =N-O-N= o =N-S-N=;

cada aparición de R en el resto (CR_{2}) es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, tiol, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{12}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12} o carboxialquilo, o ambos grupos R juntos son =O;

cada aparición de R^{1} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo;

cada aparición de R^{2} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilo C_{6}-C_{12}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ambos grupos R^{2} forman juntos un anillo carboxicíclico que incluye el átomo de nitrógeno;

cada aparición de R^{3} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12};

cada aparición de R^{4} es independientemente H, halógeno, ciano, carboxialquilo, carboxamido, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12};

cada aparición de R^{5} es independientemente H, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6} o arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12} o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12};

cada aparición de R^{6} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, y

n es 1, 2, 3 ó 4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son -OCR^{4}_{2}O-, -OC_{2}R^{4}_{4}O- o -OC_{2}R^{4}_{2}O- y n es 2 ó 3.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son -N=CR^{5}CR^{5}=N- y n es 2 ó 3.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son -OCR^{6}=N- y n es 2 ó 3.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son =N-O-N= O =N-S-N= y n es 2 ó 3.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 5, donde X^{1} y X^{2}, tomados juntos, son =N-O-N=.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde cada aparición de R en el resto (CR_{2}) es independientemente H, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12} o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, o ambos grupos R juntos son =O; y cada aparición de R^{1} es independientemente H, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada aparición de R^{4} es independientemente H, fluoro, ciano, carboxialquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}.

8. Un compuesto según la reivindicación 3, la reivindicación 4 o la reivindicación 6, donde cada aparición de R es independientemente H, fluoro, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12} o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, o ambos grupos R juntos son =O; y cada aparición de R^{1} es independientemente H, rilalquilo o heteroarilalquilo.

9. El compuesto según la reivindicación 1 que es 5a,6,7,8-tetrahidro-1,3-dioxolo[4,5-g]pirrolo[2,1-b]-[1,3]benzoxazin-8(10H)ona.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6a,7,8,9-tetrahidro-1,4-dioxin[2,3-g]pirrolo[2,1-b][1,3]benzoxazin-9(11H)ona.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 6a,7,8,9-tetrahidro-1,4-dioxan[2,3-g]pirido[2,1-b][1,3]benzoxazina-10(10H,12H)diona.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para mejorar el rendimiento de un sujeto en problemas sensoromotores o tareas cognitivas dependientes de las redes cerebrales que utilizan receptores AMPA, donde se mejora la fuerza de la codificación de memoria por dicho sujeto, o donde se mejora el funcionamiento del cerebro en sujetos que tienen deficiencias en el número de sinapsis excitatorias o de receptores AMPA.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para reducir la cantidad de tiempo necesaria para que un sujeto aprenda una tarea cognitiva, motora o perceptiva, o para aumentar el tiempo durante el cual dicho sujeto conserva tareas cognitivas, motoras o perceptivas, o para reducir la cantidad gravedad de los errores cometidos por un sujeto al recordar una tarea cognitiva, motora o perceptiva.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano para aumentar la respuesta sináptica mediada por los receptores AMPA.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, del comportamiento esquizofreniforme o de la depresión en un sujeto humano.

16. Una composición farmacéutica consistente en una cantidad efectiva de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

17. La composición según la reivindicación 16, que además incluye un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable.

18. La composición según la reivindicación 16 ó 17 adaptada para administración oral o parenteral.

19. La composición según la reivindicación 16 ó 17 adaptada para administración oral.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como medicamento.