PL195394B1 - Pochodne acylobenzoksazyny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca - Google Patents
Pochodne acylobenzoksazyny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierającaInfo
- Publication number
- PL195394B1 PL195394B1 PL99345687A PL34568799A PL195394B1 PL 195394 B1 PL195394 B1 PL 195394B1 PL 99345687 A PL99345687 A PL 99345687A PL 34568799 A PL34568799 A PL 34568799A PL 195394 B1 PL195394 B1 PL 195394B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- heteroarylalkyl
- independently
- occurrence
- fluoroalkyl
- Prior art date
Links
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 title claims description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 33
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 11
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CSORCORNHIFYTQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanoic acid Chemical compound CCOC(OCC)CCC(O)=O CSORCORNHIFYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N N-(hydroxymethyl)phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CO)C(=O)C2=C1 MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBHBKWZXLRBBBF-UHFFFAOYSA-N [6-(ethoxymethoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-yl]methanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(OCOCC)C(CN)=C2 CBHBKWZXLRBBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1=CC=CC=C1 LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)phenol Chemical compound NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGGOGSNPWHGVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydroxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCO2)=C2C=C1O LGGOGSNPWHGVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAUPOQBAQLNKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzodioxol-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCO2)=C2C=C1OCOCC IBAUPOQBAQLNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJHBHNVOPWRYCF-UHFFFAOYSA-N O1C=COC2=CC3=C(CN4C(O3)CCC4=O)C=C21 Chemical compound O1C=COC2=CC3=C(CN4C(O3)CCC4=O)C=C21 SJHBHNVOPWRYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXZLKRSBQORHBM-UHFFFAOYSA-N [6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzodioxol-5-yl]methanamine Chemical compound C1=C(CN)C(OCOCC)=CC2=C1OCO2 UXZLKRSBQORHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 2
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPZCGJRCAALLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1CCOC2=CC(O)=CC=C21 DBPZCGJRCAALLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLULBBYKVCFNY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(ethoxymethoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCCO2)=C2C=C1OCOCC MYLULBBYKVCFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBLAWZAOBGPIL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC2=C1OCO2 URBLAWZAOBGPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- LPTGTWIUUQKODE-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)N3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C(=O)N3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 LPTGTWIUUQKODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMLRRQXVRVDME-UHFFFAOYSA-N C1=C2CN3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2CN3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 HFMLRRQXVRVDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910018487 Ni—Cr Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N chromium nickel Chemical compound [Cr].[Ni] VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- YOFAONQHOIRLCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5,5-dimethoxypentanoate Chemical compound COC(OC)CCCC(=O)OC YOFAONQHOIRLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- TVLISJIAFOXJIY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-b][1,3]benzoxazin-8-one Chemical compound C1=CC=C2OC=3C(=CN21)C(C=CC3)=O TVLISJIAFOXJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Pochodne acylobenzoksazyny o wzorze w którym X 1 i X 2 sa niezaleznie wybrane sposród -OR 3 ; albo X 1 i X 2 razem oznaczaja -OCH 2O-, -OCH 2CH 2O-, -N=CR 5 CR 5 =N-, R w kazdym przypadku w reszcie (CR 2) niezaleznie oznacza H, chlorowiec, grupe cyjanowa, hydroksyl, C 1-C 6 alkoksyl, C 1-C 3 fluoroalkoksyl, tiol, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 6-C 12 aryl, C 3-C 12 hete- roaryl, C 7-C 12 aryloalkil, C 4-C 12 heteroaryloalkil, C 6-C 12 aryloksyl, C 7-C 12 aryloksyalkil, C 7-C 12 aryloalkoksyl, C 4-C 12 heteroaryloalkoksyl, karboksyalkil, albo obydwie grupy R razem oznaczaja =O; R 1 w kazdym przypadku niezaleznie oznacza H, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil lub heteroaryloalkil; R 3 w kazdym przypadku niezaleznie oznacza H, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 7-C 12 arylok- syalkil, C 7-C 12 aryloalkil lub C 4-C 12 heteroaryloalkil; R 5 w kazdym przypadku niezaleznie oznacza H, grupe cyjanowa, hydroksyl, C 1-C 6 alkoksyl, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil lub C 7-C 12 aryloalkil, C 4-C 12 heteroaryloalkil, C 6-C 12 aryloksyl, C 7-C 12 aryloksyalkil, C 7-C 12 aryloalkoksyl lub C 4-C 12 heteroaryloalkoksyl; przy czym aryl oznacza karbocykliczna reszte aromatyczna, taka jak fenyl lub tolil, a heteroaryl oznacza heterocykliczna reszte aromatyczna, taka jak pirydyl, imidazoil lub alkilenodioksyfenyl; a n oznacza 2 lub 3. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne acylobenzoksazyny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca. Dzięki rozwiązaniom według wynalazku zapobiega się i leczy niewydolności mózgu, łącznie ze wzmożeniem funkcjonowania receptora w synapsach sieci mózgu odpowiedzialnych za zachowania wyższego rzędu.
Uwolnienie glutaminianu przy synapsach w wielu miejscach przodomózgowia ssaka stymuluje dwie klasy receptorów postsynaptycznych. Klasy te określa się zwykle jako receptory AMPA/kwiskwalanu i kwasu N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA). Receptory AMPA/kwiskwalanu pośredniczą w niezależnym od napięcia szybkim pobudzającym prądzie synaptycznym (szybki epsc), zaś receptory NMDA wytwarzają zależny od napięcia wolny prąd pobudzający. Badania prowadzone na skrawkach hipokampa lub kory mózgowej wykazują, że szybki epsc z udziałem receptora AMPA jest w większości przypadków zasadniczo głównym składnikiem większości synaps glutaminergicznych.
Receptory AMPA nie są równomiernie rozmieszczone w mózgu, ale ograniczają się do kresomózgowia i móżdżku. Jak donoszą Monaghan i in., w Brain Research 324:160-164 (1984), obecność tych receptorów stwierdzono w dużym zagęszczeniu w powierzchniowych warstwach kory nowej, w każdej z głównych stref synaptycznych hipokampa i w prążkowiu. Badania u zwierząt i ludzi wykazują, że struktury te organizują złożone procesy percepcyjno-ruchowe i dostarczają substratów dla zachowań wyższego rzędu. Tak więc, receptory AMPA pośredniczą w transmisji w tych sieciach mózgu, które odpowiedzialne są za czynności poznawcze.
Z podanych powyżej względów, leki, które wzmagają funkcjonowanie receptorów AMPA oferują znaczne korzyści dla sprawności intelektualnej. Leki takie powinny również ułatwiać kodowanie pamięci. Badania eksperymentalne, takie jak opisane przez Arai i Lynch, Brain Research, 598:173-184 (1992), wskazują, że wzrost wielkości odpowiedzi synaptycznej (ych) za pośrednictwem receptora AMPA zwiększa indukcję długotrwałego wzbudzenia (LTP). LTP jest stabilnym wzrostem siły oddziaływania synaptycznego, po którym następuje znanego typu powtarzalna aktywność fizjologiczna, która ma miejsce w mózgu podczas uczenia się. Związki, które zwiększają funkcjonowanie receptorów glutaminianowych typu AMPA, ułatwiają indukowanie LTP i podejmowanie zadań wyuczonych, co zmierzono w wielu badaniach. Granger i in., Synapse 15:326-329 (1993); Staubli i in., PNAS 91:777-781 (1994); Arai i in., Brain Res. 638:343-345 (1994); Staubli in., PNAS 91:11158-1162 (1994); Shors i in. Neurosci. Let. 186:153-156 (1995); Larson in., J. Neurosci. 15:8023-8030 (1995); Granger i in., Synapse 22:332-237 (1996); Arai i in. JPET 278:627-638 (1996); Lynch i in., Internat. Clin. Psychopharm. 11:13-19 (1996); Lynch i in., Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar iin., Exp. Neurology 146:553-559 (1997); Hampson iin., J. Neurosci., 18:2740-2747 (1998); Hampson i in., J. Neurosci., 18:2748-2763 (1998) i dokument WO 94/02475 (Lynch i Rogers, Regents of the University of California).
Istnieje znaczący dowód, wykazujący, że LTP jest substratem pamięci. Przykładowo, jak donoszą del Cerro i Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992), związki, które blokują LTP, zakłócają tworzenie się pamięci u zwierząt, a pewne leki, które przerywają uczenie się u ludzi, antagonizują stabilizację LTP. Ito i in., J. Physiol. 424:533-543 (1990) ujawnili możliwy prototyp dla związku, który selektywnie wspomaga receptor AMPA. Autorzy ci stwierdzili, że lek nootropowy, aniracetam (N-anizoilo-2-pirolidynon) zwiększa prąd za pośrednictwem receptorów AMPA w mózgu wyrażanych w oocytach Xenopus, bez zakłócania odpowiedzi przez receptory kwasu g-aminomaslowego (GABA), kwasu kainowego (KA) lub NMDA. Stwierdzono, że infuzja aniracetamu do skrawków hipokampa zasadniczo zwiększa wielkość potencjałów synaptycznych bez zmiany właściwości spoczynkowych błony. Potwierdzono również, że aniracetam wzmaga odpowiedzi synaptyczne w wielu miejscach hipokampa, bez wywierania wpływu na potencjały za pośrednictwem receptora NMDA. Patrz, na przykład, Staubli i in., w Psychobiology 18:377-381 (1990) i Xiao i in., Hippocampus 1:373-380 (1991). Stwierdzono także, że aniracetam ma wyjątkowo szybki początek działania i wypłukiwanie i może być stosowany wielokrotnie, bez widocznych efektów długotrwałych, co stanowi istotną cechę dla leków związanych z zachowaniem. Niestety, obwodowe podawanie aniracetamu prawdopodobnie nie ma wpływu na receptory w mózgu. Lek działa jedynie w wysokich stężeniach (~1,0 mM), a jak donoszą Guenzi i Zanetti, J. Chromatogr., 530:397-406 (1990), po podaniu obwodowym ludziom około 80% leku ulega konwersji w anizoilo-GABA. Stwierdzono, że metabolit, anizoilo-GABA, ma jedynie słabe działanie przypominające aniracetam.
PL 195 394 B1
Ujawniono ostatnio klasę związków, które nie charakteryzują się, jak aniracetam, niskim potencjałem i właściwą mu niestabilnością hydrolityczną. Związki te, określane jako „Ampakiny” ujawniono w dokumencie nr WO 94/02475 (Lynch i Rogers, Regents of the University of California). Ampakiny są zasadniczo podstawionymi benzamidami, są chemicznie bardziej stabilne niż aniracetam i mają lepszą biodostępność, co potwierdzono w badaniach prowadzonych metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) [patrz, na przykład Staubli i in., w PNAS 91: 11158-11162 (1994)]. Opracowano również inne Ampakiny w postaci benzoilopiperydyn i pirolidyn - są one przedmiotem równoległego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 09/458,967, złożonego 2 czerwca 1995. Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowa klasa opracowanych ostatnio Ampakin, benzoksazyny, wykazuje wysoką aktywność w modelach in vitro i in vivo w badaniach możliwości zwiększenia funkcji poznawczych [Rogers and Lynch, „Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response”, dokument US nr 5 736 543. Dalsze badania struktura-aktywność ujawniły nowe serie związków, acylobenzoksazyny, które wytwarzają silne odpowiedzi w badaniach aktywacji receptora AMPA in vitro i wykazują znacznie poprawioną biostabilność w porównaniu z izomerycznymi benzoksazynami. Związki te ujawniono w niniejszym zgłoszeniu.
Stwierdzono obecnie, że odpowiedzi synaptyczne, w których pośredniczą receptory AMPA, wzrastają po podaniu opisanej poniżej nowej klasy pochodnych acylobenzoksazyny. Zdolność tych związków do zwiększania odpowiedzi za pośrednictwem receptora AMPA sprawia, że są one użyteczne i mogą służyć do różnych celów, obejmujących ułatwianie uczenia się zachowań zależnych od receptorów AMPA, a także mogą być stosowane jako środki terapeutyczne w stanach, w których ma miejsce zmniejszenie ilości lub skuteczności receptorów AMPA lub synaps wykorzystujących te receptory, bądź też w stanach, w których pożądane byłoby zwiększenie aktywności pobudzającej synapsy. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku, w porównaniu ze związkami znanymi w stanie techniki, mają lepszą biodostępność i zwiększoną stabilność metaboliczną. Ponadto, związki według wynalazku, które początkowo uważano za całkowicie nieaktywne lub znacznie mniej aktywne w porównaniu ze znanymi związkami, nieoczekiwanie wykazały zwiększoną aktywność w stosunku do związków znanych ze stanu techniki.
Związki opisane w przykładach wykazują nieoczekiwaną aktywność biologiczną, co potwierdzono ich zdolnością do zwiększania funkcji receptora AMPA w skrawku hipokampa szczura; związki te są zasadniczo z nimi Ampakiny i przyczyniają się do poprawy wielu zadaniach pamięciowych, takich jak sprawność w ośmioramiennym promienistym labiryncie.
Pochodna acylobenzoksazyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że przedstawia ją wzór
w którym
2 3
X1 i X2 są niezależnie wybrane spośród -OR3; albo
X1 i X2 razem oznaczają -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -N=CR5CR5=N-,
R w każdym przypadku w reszcie (CR2) niezależnie oznacza H, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, tiol, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C6-C12 aryl, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl, C4-C12 heteroaryloalkoksyl, karboksyalkil, albo obydwie grupy R razem oznaczają=O; 1
R1 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil lub heteroaryloalkil;
R3 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkil lub C4-C12 heteroaryloalkil;
R5 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil lub C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl;
przy czym aryl oznacza karbocykliczną resztę aromatyczną, taką jak fenyl lub tolil, a heteroaryl oznacza heterocykliczną resztę aromatyczną, taką jak pirydyl, imidazoil lub alkilenodioksyfenyl;
PL 195 394 B1 a n oznacza 2 lub 3.
Korzystnie, obydwa X1 i X2 razem oznaczają -OCH2O- albo -OCH2CH2O-, a n oznacza 2 albo 3. 1 2 5 5
Korzystnie, obydwa X1 i X2 razem oznaczają -N=CR5CR5=N-, a n oznacza 2 albo 3.
Korzystnie, R w każdym przypadku w reszcie (CR2) niezależnie oznacza H, fluor, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C aryloalkoksyl, C4-C12 heteroaryloalkoksyl, albo obydwie grupy R razem oznaczają =O,
R1 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, aryloalkil lub heteroaryloalkil.
Korzystnie, w każdym przypadku R niezależnie oznacza H, fluor, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl, C1-C4 heteroaryloalkoksyl, albo obydwie grupy R razem oznaczają =O, a
R1 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, aryloalkil lub heteroaryloalkil.
Korzystnie, związek stanowi 5a,6,7,8-tetrahydro-13-dioksolo[4,5-g]pirolo[2,1-b] [1,3]benzoksazyn-8(10H) -on.
Korzystnie, związek stanowi 6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksyno[2,3-g]pirolo[2,1-b] [1,3]benzoksazyn-9(11H) -on.
Korzystnie, związek stanowi 6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksano[2,3-g]pirydo[2,1-b] [1,3]benzoksazyno-10(10H, 12H)-dion.
Zastosowanie pochodnych acylobenzoksazyny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do poprawiania sprawności pacjenta z problemami czuciowo-motorycznymi lub poprawy funkcji poznawczych zależnych od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA.
Zastosowanie pochodnych acylobenzoksazyny zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do skracania ilości czasu potrzebnego pacjentowi do opanowania zadania poznawczego, motorycznego lub percepcyjnego, lub do zwiększania czasu, w którym pacjent utrzymuje sprawność poznawczą, motoryczną lub percepcyjną, bądź do zmniejszania ilości lub skali błędów popełnianych przez pacjenta w trakcie podejmowania zadań poznawczych, motorycznych lub percepcyjnych.
Zastosowanie pochodnych acylobenzoksazyny zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do zwiększenia odpowiedzi synaptycznej, w której pośredniczą receptory AMPA.
Zastosowanie pochodnych acylobenzoksazyny zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się ponadto tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii, zachowań schizofrenicznych lub depresji u ludzi wymagających takiego leczenia.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednej pochodnej acylobenzoksazyny.
Korzystnie, kompozycja zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub substancję pomocniczą.
Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Korzystniej, kompozycja jest przeznaczona do podawania doustnego.
W opisie wynalazku stosuje się podane dalej określenia.
Stosowane tu określenie „alkil” obejmuje zarówno ugrupowania o łańcuchu prostym, rozgałęzionym, jak i ugrupowania cykliczne. Stosowane tu określenie „fluoroalkil” obejmuje jednokrotne i wielokrotne podstawienia atomami fluoru, przy czym korzystne są reszty C1-C3 perfluorowane. Określenie „aryl” obejmuje podstawione i niepodstawione karbocykliczne i heterocykliczne reszty aromatyczne, takie jak fenyl, tolil, pirydyl, imidazoil, alkilenodioksyfenyl, itd.
Stosowane w opisie określenia „skuteczna ilość” lub „terapeutycznie skuteczna ilość” odnoszą się do ilości lub stężenia jednego lub więcej związków według wynalazku, które stosuje się do uzyskania żądanego rezultatu lub do leczenia konkretnego stanu u pacjenta lub podmiotu. Związki według wynalazku można stosować do poprawy sprawności pacjentów z problemami czuciowo-motorycznymi, do zwiększenia sprawności pacjentów obejmujących zadania poznawcze zależne od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA, do poprawy potencjału kodowania pamięci lub do poprawy funkcjonowania mózgu u pacjentów z niedoborami ilości synaps pobudzających lub receptorów AMPA. Związki według wynalazku mogą być również stosowane w skutecznych ilościach do
PL 195 394 B1 zmniejszenia czasu potrzebnego pacjentowi do opanowania zadań poznawczych, notorycznych lub percepcyjnych, lub do zmniejszania liczby i/lub skali błędów popełnianych przez pacjenta w trakcie podejmowania zadań poznawczych, motorycznych lub percepcyjnych. Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia ludzi przez zwiększanie odpowiedzi synaptycznej związanej z receptorami AMPA. Ponadto, związki według wynalazku można stosować do leczenia u pacjentów schizofrenii, zachowań schizofrenicznych lub depresji. W każdym przypadku stosowania związków według wynalazku, stosuje się je w ilościach lub stężeniach skutecznych do osiągnięcia żądanego rezultatu lub w leczeniu konkretnego stanu u pacjenta.
Stosowane w niniejszym opisie określenia „pacjent” lub „podmiot” odnoszą się do zwierzęcia, łącznie z człowiekiem, wobec których stosuje się leczenie związkami lub kompozycjami według wynalazku. Przy leczeniu lub stosowaniu w danych stanach lub chorobach, które są specyficzne dla danego zwierzęcia (zwłaszcza, na przykład, dla człowieka), określenie pacjent odnosi się do tego konkretnego pacjenta.
Stosowane tu określenie „problemy czuciowo-motoryczne” odnosi się do problemu, który powstaje u pacjenta lub podmiotu jako wynik niezdolności do zintegrowania zewnętrznych informacji pochodzących od pięciu znanych zmysłów w taki sposób, aby skierować właściwe odpowiedzi fizyczne obejmujące ruch i działanie.
Określenie „zadanie poznawcze” stosuje się w celu opisania wysiłków podejmowanych przez pacjenta, które obejmują myślenie lub poznawanie. Różnorodne funkcje kory asocjacyjnej płata ciemieniowego, skroniowego i czołowego, które stanowią około 75% całości tkanki mózgowej człowieka, są w dużym stopniu odpowiedzialne za przetwarzanie informacji, które przebiega pomiędzy neuronem czuciowym i motorycznym. Rozmaite funkcje kor asocjacyjnych są często określane jako poznanie, co dosłownie oznacza proces, przez który przechodzimy, aby poznać świat. Selektywna odpowiedź na konkretny bodziec, rozpoznawanie i identyfikowanie cech tego bodźca oraz planowanie i doznawanie odpowiedzi stanowią niektóre spośród procesów i zdolności związanych z mózgiem człowieka i określanych jako poznawanie.
Określenie „sieć mózgowa” stosuje się do opisania różnych anatomicznych obszarów mózgu, które komunikują się ze sobą poprzez aktywność synaptyczną komórek nerwowych.
Określenie „receptor AMPA” odnosi się do agregatów białek spotykanych w niektórych błonach, które umożliwiają jonom dodatnim przekroczenie błony w odpowiedzi na związanie glutaminianu lub AMPA (kwas DL-a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy), ale nie do NMDA.
Określenie „synapsa pobudzająca” stosuje się w odniesieniu do połączenia komórka-komórka, w którym uwolnienie przekaźnika chemicznego przez jedną komórkę powoduje depolaryzację zewnętrznej błony drugiej komórki. Określenie „synapsa pobudzająca” stosuje się do opisania neuronu postsynaptycznego o odwrotnym potencjale, który jest znacznie bardziej dodatni niż potencjał progowy i w konsekwencji neuroprzekaźnik zwiększa prawdopodobieństwo, że w synapsie takiej wystąpi postsynaptyczny potencjał pobudzający (neuron wyzwala potencjał czynnościowy). Odwrotne potencjały i potencjały progowe określają pobudzenie i zahamowanie postsynaptyczne. Gdy odwrotny potencjał dla potencjału postsynaptycznego („PSP”) jest bardziej dodatni niż próg potencjału czynnościowego, przekaźnik ma działanie pobudzające, wytwarza pobudzający potencjał postsynaptyczny („EPSP”) i pobudza potencjał czynnościowy neuronu. Gdy potencjał odwrotny dla potencjału postsynaptycznego jest bardziej ujemny niż próg potencjału czynnościowego, przekaźnik ma działanie hamujące i może wygenerować zahamowanie potencjałów poststynaptycznych (IPSP), zmniejszając wten sposób prawdopodobieństwo, że synapsa pobudzi potencjał czynnościowy. Ogólna zasada działania postsynaptycznego brzmi: gdy potencjał odwrotny jest bardziej dodatni niż próg, występuje pobudzenie, a zahamowanie pojawia się, gdy potencjał jest bardziej ujemny niż próg. Patrz, na przykład, rozdział 7, NEUROSCIENCE, wyd. Dale Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997.
Stosowane tu określenie „zadanie motoryczne” odnosi się do wysiłków podejmowanych przez pacjenta obejmujących ruch lub działanie.
Stosowane tu określenie „zadanie percepcyjne” odnosi się do działania pacjenta związanego z uwagą lub odczuwaniem.
Stosowane tu określenie „odpowiedź synaptyczna” odnosi się do reakcji biofizycznych w jednej komórce, które są konsekwencją uwolnienia przekaźników chemicznych przez inną komórkę, z którą ta pierwsza pozostaje w bliskim kontakcie.
Stosowane tu określenie „schizofrenia” odnosi się do stanu, którym są zwykłe rodzaje psychoz, który charakteryzuje się zaburzeniami w procesach myślowych, takich jak urojenia i halucynacje, oraz
PL 195 394 B1 ekstensywne odcięcie się osobnika od spraw innych ludzi i od świata zewnętrznego i poświęcenie się sobie. Schizofrenia jest obecnie uważana raczej za grupę zaburzeń mentalnych niż za jednostkę chorobową i rozróżnia się schizofrenie reaktywne i o podłożu organicznym. Stosowany tu termin „schizofrenia” lub „postać schizofreniczna” obejmuje wszystkie typy schizofrenii, w tym schizofrenię łagodną, schizofrenię katatoniczną, schizofrenię hebefreniczną, schizofrenię utajoną, schizofrenię o podłożu organicznym, schizofrenię pseudonerwicową, schizofrenię reaktywną, schizofrenię prostą i zaburzenia pokrewne schizofrenii, które są do niej podobne, ale jako takie nie zostały zdiagnozowane jako schizofrenia. Schizofrenię i inne zaburzenia psychotyczne można zdiagnozować na podstawie wskazówek opisanych na przykład w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. czwarte (DSM IV), części 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.
Stosowane tu określenie „funkcja mózgowa” odnosi się do połączonych zadań postrzegania, integrowania, filtrowania i odpowiadania na bodźce zewnętrzne i do wewnętrznych procesów motywacyjnych.
Związki według wynalazku można syntetyzować różnymi sposobami, stosując konwencjonalne techniki syntezy chemicznej. Jeden ze sposobów wytwarzania związków według wynalazku obejmuje wytworzenie o-hydroksylobenzyloaminy przez skontaktowanie odpowiednio podstawionego fenolu z hydroksymetyloftalimidem w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak kwas arylo- lub alkilosulfonowy albo inny kwas Lewisa, znany specjalistom w tej dziedzinie techniki. Po uwolnieniu benzyloaminy przez działanie hydrazyną w etanolu, aminę tę acyluje się odpowiednio aktywowanym kwasem karboksylowym, z wytworzeniem amidu. Zamknięcie pierścienia acylobenzoksazyny można uzyskać przez działanie formaldehydem lub odpowiednio podstawionym wyższym aldehydem, z uzyskaniem struktury przedstawionej poniższym wzorem ο
w którym R1 i R2 mają znaczenia podane dla X1 i X2, a ponadto mogą oznaczać aromatyczną grupę karbocykliczną, aromatyczną grupę heterocykliczną lub grupę benzylową, z których każda może mieć strukturalnie różne podstawniki, a R3 ma znaczenie podane dla R1.
Inny sposób wytwarzania związków według wynalazku obejmuje skontaktowanie benzyloaminy z aktywnym kwasem, który obejmuje tworzący się aldehyd lub keton w postaci acetalu lub ketalu albo utlenialnego alkoholu. Wytwarza się aldehyd lub keton w obecności mocnego kwasu w rozpuszczalniku o niskiej zasadowości jako katalizatora i pierścień z amidowym azotem i fenolem, z wytworzeniem ograniczonych rotacyjnie struktur przedstawionego poniżej typu
gdzie R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia.
Wynalazek dotyczy rozwiązań zbliżonych do rozwiązań ujawnionych w dokumentach: US nr 5736 543 i WO 94/02475, które to publikacje traktuje się jako stan techniki.
Opisane powyżej związki można stosować w różnych kompozycjach (np. kapsułkach, tabletkach, kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, syropach, czopkach, preparatach do wstrzyknięć, plastrach przezskórnych, itd.), korzystnie w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub substancją pomocniczą, do podawania pacjentowi. Podobnie można stosować różne drogi podawania (np. doustnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, pozajelitowe, dootrzewnowe, na skórę, itd.).
Poziomy dawek mogą zmieniać się w szerokim zakresie, co bez trudu będzie mógł ustalić specjalista w tej dziedzinie techniki. Zazwyczaj stosuje się ilości od miligrama do decygrama. Wyraźnie korzystne jest podawanie doustne (jeden do czterech razy dziennie). Z uwagi na nieoczekiwanie dobrą biodostępność i stabilność związków według wynalazku, można je podawać doustnie dwa razy lub
PL 195 394 B1 nawet raz dziennie. Jako pacjentów, wobec których można stosować leczenie związkami według wynalazku, bierze się pod uwagę ludzi, zwierzęta domowe, zwierzęta laboratoryjne, itp.
Związki według wynalazku można stosować, na przykład jako narzędzie do badań biofizycznych i biochemicznych własności receptora AMPA i skutków selektywnego zwiększania przekazywania pobudzenia podczas działania obwodu neuronalnego. Ponieważ związki według wynalazku docierają do ośrodkowych synaps, umożliwiają one badanie wpływu zwiększenia prądu receptora AMPA na zachowanie.
Metabolicznie stabilne związki, które są dodatnimi modulatorami prądów AMPA, mają wiele potencjalnych zastosowań dla ludzi. Przykładowo, zwiększenie potencjału synaps pobudzających może kompensować utratę synaps lub receptorów związaną ze starzeniem się i chorobą mózgu (np. Alzheimera). Zwiększenie receptorów AMPA może spowodować bardziej gwałtowne przetwarzanie w obwodach multisynaptycznych stwierdzonych w wyższych regionach mózgu, a tym samym przyczynić się do wzrostu sprawności ruchowej i intelektualnej. Jako następny przykład, oczekuje się, że metabolicznie stabilne modulatory AMPA będą funkcjonować jako środki zwiększające potencjał pamięci, ponieważ zwiększenie odpowiedzi z udziałem receptora AMPA ułatwia zmiany synaptyczne typu uważanego za kodujący pamięć.
Inne zastosowania rozważane dla związków według wynalazku obejmują poprawę sprawności pacjentów z problemami czuciowo-ruchowymi zależnymi od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA; poprawę sprawności pacjenta z upośledzeniem funkcji poznawczych zależnych od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA; poprawę sprawności pacjentów z upośledzeniem pamięci; itp., jak opisano uprzednio.
Następne rozważane zastosowania związków według wynalazku obejmują korygowanie suboptymalnych poziomów układu komunikacji pomiędzy i wśród obszarów mózgu odpowiedzialnych za zachowanie i związanych z zaburzeniami psychiatrycznymi, takimi jak schizofrenia.
A zatem, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do zmniejszania ilości czasu potrzebnego do opanowania zadania poznawczego, ruchowego lub percepcyjnego. Alternatywnie, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do zwiększania czasu, w którym utrzymuje się zadanie poznawcze, ruchowe lub percepcyjne. W innym alternatywnym wykonaniu, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do zmniejszania ilości i/lub zaawansowania błędów dokonywanych podczas przypominania sobie zadań poznawczych, ruchowych lub percepcyjnych. Takie leczenie może być szczególnie korzystne u pacjentów, którzy cierpią na urazy układu nerwowego lub przewlekłe choroby układu nerwowego, zwłaszcza uraz lub chorobę, która oddziałuje na wiele receptorów AMPA w układzie nerwowym. Związki według wynalazku podaje się choremu osobnikowi, a następnie poddaje się go zadaniu poznawczemu, ruchowemu lub percepcyjnemu. W każdym przypadku związki według wynalazku można podawać pacjentowi lub podmiotowi wymagającemu leczenia w skutecznej ilości.
Wynalazek został zilustrowany następującymi przykładami.
SYNTEZA CHEMICZNA
Przykład 1.
5a,6,7,8-tetrahydro-1,3-dioksolo[4,5-g]pirolo[2,1-b][1,3]-benzoksazyn-8(10H)-on
Monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (3,61 g, i 19,0 mmola) wysuszono przez destylację azeotropową w roztworze chloroformu (100 ml). Pozostały roztwór oziębiono, dodano 9,14 g sezamolu, 10,01 g (57 mmoli) N-(hydroksymetylo)ftalimidu i 100ml chloroformu i wytworzony zielony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Zabarwioną na czarno mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, rozcieńczono chloroformem do objętości 500 ml i przemyto trzy razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Zebrane fazy wodne ekstrahowano octanem etylu, połączono z roztworem chloroformu i wysuszono nad siarczanem sodu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej pochłonięto w dichlorometanie i przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Żel krzemionkowy przemyto dichlorometanem, połączono z eluentem i odparowano, uzyskując 9,3 g N-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzylo)-ftalimidu w postaci żółtej substancji stałej (55%), która wykazała dwie plamy w TLC (Rf = 0,6; dichlorometan). IR: 1768 i1699 cm-1. 1HNMR (200 MHz): d 7,81-7,90 (2H, m); 7,70-7,79 (2H, m); 7,76 (1H, s); 6,86 (1H, s); 6,52 (1H, s); 5,66 (2H, s); i 4,73 ppm (2H, s).
N-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzylo)ftalimid (2,0 g, 6,7 mmola) pod argonem rozpuszczono w20 ml tetrahydrofuranu (THF). Do roztworu podczas mieszania porcjami dodano wodorku sodu (0,27 g, 6,78 mmola) w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym i po 30 minutach dodano 0,65 ml
PL 195 394 B1 (7,01 mmola) eteru chlorometylowo-etylowego. Mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc, po czym dodano jeszcze równoważnych ilości wodorku sodu i eteru chlorometylowo-etylowego i pozostawiono do przereagowania na 1 godzinę. Objętość roztworu zmniejszono na wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę wodną ekstrahowano następnie dichlorometanem (trzy razy) i zebrane warstwy wodne połączono i przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodu (trzy razy) i nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i rozpuszczeniu otrzymanej brązowej cieczy w eterze etylowym uzyskano kryształy, które zebrano przez przesączenie i przemyto układem eter etylowy/eter naftowy (1:1). Roztwory supernatantu i przemywek zebrano i po chromatografii na żelu krzemionkowym (10%-20% octan etylu/heksan) wyodrębniono dodatkową ilość produktu; łącznie otrzymano 1,70 g N-(2-etoksymetoksy-4,5-metylenodioksybenzylo) ftalimidu (71%). IR (cienka warstwa): 1770 i 1709 cm-1.1HNMR (200 MHz): d 7,80-7,90 (2H, m); 7,67-7,77 (2H, m); 6,77 (2H, s); 5,88 (2H, s); 5,19 (2H, s); 4,86 (2H, s); 3,73 (2H, q, J = 7,04 Hz); i 1,21 ppm (3H, t, J = 7,15 Hz).
N-(2-etoksymetoksy-4,5-metylenodioksy-benzylo)ftalimid (1,70 g, 4,77 mmola) w ciągu 3 godzin potraktowano 0,5 ml (16 mmoli) hydrazyny w 90 ml wrzącego etanolu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i ftalohydrazynę usunięto przez odsączenie i przemyto trzy razy eterem etylowym. Roztwory organiczne połączono i odparowano do suchości na wyparce obrotowej, uzyskując pozostałość, którą pochłonięto w dichlorometanie. Roztwór organiczny przemyto trzy razy 10% roztworem wodorotlenku sodu i połączone roztwory organiczne ponownie dwukrotnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone roztwory organiczne przemyto solanką i wysuszono nad układem siarczan sodu/węglan potasu.
Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2-etoksymetoksy-4,5-metylenodioksybenzyloaminę w postaci lekko żółtej cieczy (0,98 g, 92% wydajności), która zestaliła się po odstaniu. IR: 3298 cm-1. 1HNMR (200 MHz) : d 6,77 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,18 (2H, s); 3,74 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,73 (2H, s); 1,45 (2H, szer. s); i 1,24 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
Kwas 4,4-dietoksymasłowy (716 mg, 4,06 mmola) aktywowano przez dodanie do roztworu 613 mg (3,78 mmola) karbonylodiimidazolu w 10 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez dwie godziny, po czym dodano roztworu 978 mg (4,35 ml) 2-etoksymetoksy-4,5-metylenodioksybenzyloaminy w15 ml dichlorometanu i pozostawiono do odstania na trzy dni. Roztwór przemyto trzy razy buforem fosforanowym (0,1 M, pH 6,8) i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,42 g (96% wydajności) żółtej cieczy. IR: 1644 cm-1. 1HNMR (200 MHz): d 6,78 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,95-6,08 (1H, szer. t); 5,91 (2H, s); 5,17 (2H, s); 4,49 (1H, t, J = 5,5 Hz); 4,34 (2H, d, J = 5,8 Hz); 3,78-3,89 (6H, m); 2,26 (2H, t, J = 5,8 Hz); 1,94 (2H, dt, J = 7,5 i 5,4 Hz); i 1,13-1,30 ppm (9H, t, J = 7,0 Hz) .
Amid/acetal (1,20 g, 3,12 mmola) z powyższego etapu połączono z 4 ml 2-propanolu i 200 ml stężonego HCl w 20 ml THF i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem i zebrane frakcje organiczne przemyto dwa razy 10% HCl, trzy razy 10% roztworem wodorotlenku sodu i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano białawą substancję stałą, którą oczyszczono na żelu krzemionkowym (20% octan etylu/heksan) i krystalizowano z układu dichlorometan/eter dietylowy, uzyskując 301 mg (41%) acylobenzoksazyny o temp. topn. = 163-164°C. IR: 1697 cm-1. 1HNMR (200 MHz): d6,51 (1H, s); 6,40 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,31 (1H, dd, J= 5,3 i 1,6 Hz); 4,85 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,20 (1H, d,J = 16,4 Hz); i 2,14-2,69 ppm (4H, m).
Przykład 2.
6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksyno[2,3-g]pirolo[2,1-b][1,3]-benzoksazyn-9(11H)-on
N-(hydroksymetylo)ftalimid (97,46 g, 42,1 mmola), 3,4-etylenodioksyfenol (96,4 g, 42,1 mmola) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,87 g, 4,6 mmola) rozpuszczono w 80 ml chloroformu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod łapaczem Deana-Starka przez trzy dni, od czasu do czasu usuwając wodę. Brązowy roztwór przesączono przez wkładkę z krzemionką, wkładkę przemyto chloroformem i połączone roztwory organiczne odparowano, uzyskując żółtą substancję stałą, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii z dichlorometanem jako eluentem. Produkt pośredni otrzymano w postaci żółtej substancji stałej (5,3 g) złożonej z mieszaniny izomerów, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Substancję stałą z powyższego etapu (1,4 g, 4,5 mmola) rozpuszczono w 15 ml THF i pod argonem w ciągu 1 godziny dodano 0,7 g (7,4 mmola) eteru chlorometylowo-etylowego i 0,3 g (7,5 mmola) wodorku sodu (w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym). Dodano wody i oddzieloną warstwę wodną
PL 195 394 B1 ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto trzy razy 10% roztworem wodorotlenku sodu i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który rozpuszczono w eterze dietylowym i krystalizowano, uzyskując 0,63 g (38%) białych kryształów. Temp. topn. = 97-98,5°C. IR: 1771 i 1709 cm-1. 1HNMR (200 MHz): d 7,6-7,9 (4H, m); 6,70 (1H, s); 6,69 (1H, s); 5,17 (1H, s); 5,17 (2H, s); 4,82 (2H, s); 4,18 (4H, m); 3,71 (2H, q, J = 7,2 Hz); i 1,2 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
N-(2-etoksymetoksy-4,5-etylenodioksybenzylo)ftalimid (625 mg, 1,69 mmola) zmieszano z 0,2 ml (6,4 mmola) hydrazyny w 30 ml etanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, dodano 30 ml eteru etylowego i biały osad usunięto przez przesączenie. Placek filtracyjny przemyto trzy razy eterem dietylowym i połączone roztwory organiczne odparowano, uzyskując pozostałość, którą rozdzielono pomiędzy eter etylowy i 10% roztwór wodorotlenku sodu. Fazę organiczną wysuszono trzy razy z 10% roztworem wodorotlenku sodu i przemywki wodne połączono i ekstrahowano dwa razy dichlorometanem. Roztwory organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad układem siarczan sodu/węglan potasu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2etoksymetoksy-4,5-etylenodioksybenzyloaminę w postaci jasnożółtego oleju (346 mg, 86%, surowy), który zestalił się po odstaniu. IR: 3375 cm-1.
Kwas 4,4-dietoksymasłowy (270 mg, 1,53 mmola) aktywowano przez dodanie do roztworu 213 mg (1,31 mmola) karbonylodiimidazolu w 5 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez 30 minut, po czym dodano roztworu 347 mg (1,45 mmola) 2-etoksymetoksy-4,5-etylenodioksybenzyloaminy w 1 ml dichlorometanu i pozostawiono do odstania przez noc. Roztwór przemyto trzy razy buforem fosforanowym (0,1 M, pH 6,8) i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór przesączono przez małą wkładkę z żelem krzemionkowym i odparowano, uzyskując 436 mg (84% surowego) oleju. IR: 3293 i 1644 cm-1.
Amid/acetal (436 mg, 1,1 mmola) z powyższego etapu połączono z 2 ml 2-propanolu i 100 ml stężonego HCl w 10 ml THF i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika pochłonięto w dichlorometanie i przemyto trzykrotnie 10% HCl, trzy razy 10% roztworem wodorotlenku sodu i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano białą substancję stałą, którą krystalizowano z układu dichlorometan/eter etylowy i przemyto dwa razy układem eter etylowy/eter naftowy, uzyskując 123 mg (45%) acylobenzoksazyny o temp. topn. = 151-152°C. IR: 1708 i 1698 (sh) cm-1. 1HNMR (200 MHz) : d 6,5S (1H, s); 6,41 (1H, s); 5,32 (1H, dd); 4,86 (1H, dd, J = 16,7 Hz); 4,22 (4H, m); 4,20 (1H, d, J = 16,3 Hz); 2,12-2,70 ppm (4H, m).
Przykład 3.
6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksan[2,3-g]pirydo[2,1-b] [1,3]-benzoksazyno-10(10H, 12 H)dion
Do dwuszyjnej kolby pod argonem dodano trimetyloglin jako 2M roztwór w toluenie (2,3 ml,
4,6 mmola) i oziębiono do temperatury -5°C - -10°C. Do kolby dodano 2-etoksymetoksy-4,5etylenodio-ksybenzyloaminę (1,0 g, 4,16 mmola; w postaci mieszaniny izomerów) w 5 ml suchego chloroformu i wytworzony roztwór utrzymywano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Po ogrzaniu do temperatury otoczenia dodano 0,81 g (4,6 mmola) 5,5-dimetoksywalerianianu metylu i wytworzony roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Reakcję przerwano dodatkiem metanolu i buforu fosforanowego (0,1M, pH 6,8) i ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Zebrane fazy organiczne przemyto trzy razy buforem fosforanowym, raz solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Amid oczyszczono do jasnożółtego oleju na żelu krzemionkowym z układem dichlorometan/eter dietylowym (4:1) jako eluent i dowiedziono (metodą NMR), że jest to mieszanina wolnych i chronionych -1 związków fenolowym, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. IR: 3279 i 1632 cm-1.
Olej z powyższego etapu rozpuszczono w 10 ml THF, 2 ml 2-propanolu i 100 ml stężonego HCl i pozostawiono do odstania na 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość pochłonięto w dichlorometanie, przemyto 3 razy 10% HCl, trzy razy 10% roztworem wodorotlenku sodu i raz solanką, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano białą substancję stałą, którą krystalizowano z układu dichlorometan/eter etylowy i uzyskano 141 mg e-laktamu. Kryształy tego produktu ogrzewano i przy 147°C nastąpiła transformacja, w wyniku której otrzymano nową postać, która topi się w temperaturze 163°C. IR: 1647 i 1639 cm-1 (nierozdzielony dublet). 1HNMR (200 MHz) : d 6,58 (1H, s); 6,39 (1H, s); 5,31 (1H, d, J = 16,4 Hz) ; 5,16 (1H, t, J = 3,4 Hz); 4,22 (4H, m); 4,12 (1H, d, J = 16,7 Hz) ; 2,30-2,60 (2H, m); 1,00-2,20 (3H, m); i 1,70-1,90 ppm (1H, m).
PL 195 394 B1
P r zyk ł a d 4.
5a, 6,7,8-tetrahydro-1,3-dioksolo[4,5-g]pirolo[2,1-b] [1,3]-benzoksazyno-8,10 (10H) -dion
4,5-metylenodioksysalicylamid (496 mg, 2,74 mmola) rozpuszczono w 10 ml kwasu trifluorooctowego i dodano 491 mg (2,79 mmola) kwasu 4, 4-dietoksymasłowego. Po 24 godzinach roztwór reakcyjny zatężono do objętości 5 ml na wyparce obrotowej i dodano jeszcze 526 mg kwasu 4,4-dietoksymasłowego, w wyniku czego wytworzył się biały osad. Kwas trifluorooctowy usunięto przez odparowanie i substancję stałą pochłonięto w octanie etylu i etanolu i ponownie wyodrębniono przez odparowanie rozpuszczalnika. Na końcu substancję stałą poddano działaniu wysokiej próżni. IR: 1720, 1657, 1617, 1470, 1260 i 1177 cm-1. 1HNMR (200 MHz, d6DMSO/CDCl3) : d 8,32 (1H, szer. s); 7,17 (1H, s); 6,47 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,25 (1H, t, J = 4,5 Hz); 2,48-2,6 (2H, m); i 2,06-2,2 ppm (2H, m).
Przejściowy kwas dodano do roztworu 1,09 g (6,17 mmola) karbonylodiimidazolu w 20 ml dichlorku metylenu. Po 24 godzinach zaobserwowano białą mleczną zawiesinę. Analiza TLC wykazała obecność pewnej ilości materiału wyjściowego, tak więc do zawiesiny dodano jeszcze 474 mg CDI. Nie zaobserwowano dalszej reakcji i przez przesączenie wyodrębniono substancję stałą i przemyto dichlorometanem. Widma UV i IR wykazały, że otrzymany związek pośredni (310 mg) stanowi acyloimidazol. Związek ten zawieszono w 10 ml dichlorometanu i w ciągu 4 dni potraktowano 105 mg trietyloaminy, po którym to czasie roztwór reakcyjny stał się homogeniczny. Roztwór przemyto 10% HCl (3 razy) i raz solanką i na końcu wysuszono nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie otrzymano 205,6 mg białej substancji stałej. Substancję tę rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym, ale w ciągu kilku dni nie zaobserwowano żadnej zmiany (TLC). Produkt wyodrębniono i krystalizowano z CHCl3/Et2O i otrzymano substancję o temp. topn. = 224-225°C. IR: 1750 (s), 1673 (m) i 1625 (m) cm-1. 1HMR (500 MHz) d 7,4 (1H, s); 6,47 (1H, s); 6,05 (2H, s); 5,77 (1H, dd, J = 5,0 i 1,1 Hz); 2,69-2,78 (1H, m); 2,53-2,64 (2H, m); i 2,29-2,39 ppm (1H, m). FAB MS: m/z = 248 (P+1).
DANE BIOLOGICZNE
P r zyk ł a d 5.
Badania fizjologiczne in vitro
Fizjologiczne działanie związków według wynalazku badano in vitro stosując skrawki hipokampa szczura, zgodnie z następującą procedurą. Odpowiedzi pobudzające (pole EPSP) mierzono wskrawkach hipokampa, które utrzymywano w komorze zapisującej perfundowanej w sposób ciągły sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). Podczas 15-30 minutowych przerw ośrodek perfuzyjny wymieniono na inny zawierający różne stężenia badanych związków. Odpowiedzi zebrane przed i pod koniec perfuzji lekiem nałożono w celu obliczenia zarówno procentowego wzrostu amplitudy EPSP, jak i procentowego wzrostu szerokości odpowiedzi przy połowie wysokości piku (połowa szerokości).
W celu przeprowadzenia tych badań, 2-miesięcznym szczurom Sprague-Dawley pod znieczuleniem usunięto hipokampy, przygotowano skrawki tkanek (o grubości 400mm) i utrzymywano je w komorze sprzęgającej w temperaturze 35°C, stosując konwencjonalne techniki [patrz, na przykład Dunwiddie i Lynch, J. Physiol. 276:353-367 (1978)]. Komorę perfundowano w sposób ciągły ACSF zawierającym (w mM): 124 NaCl, 3 KCl, 1,25 KH2PO4, 2,5 MgSO4, 3,4 CaCl2, 26 NaHCO3, 10 glukozy i 2 L-askorbinianu. Bipolarną niklowo-chromową elektrodę stymulującą ustawiono w warstwie dendrytu (stratum radiatum) podobszaru CA1 hipokampa w pobliżu granicy podobszaru CA3.
Impulsy prądu (0,1 msek.) z elektrody stymulującej aktywują populację spoidłowych włókien nerwowych Schaffera (SC), które pochodzą od neuronów w podzielonym wtórnie C3A i kończą się wsynapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps powoduje, że uwalniają one czynnik przenoszący glutaminian. Glutaminian wiąże się z post-synaptycznymi receptorami AMPA, które otwierają na chwilę odpowiedni kanał jonowy i umożliwiają wkroczenie prądu sodu do komórki postsynaptycznej. Prąd ten powoduje napięcie w przestrzeni pozakomórkowej (potencjał pobudzenia pola postsynaptycznego lub „EPSP”), które jest zapisywane przez elektrodę zapisującą o wysokiej oporności, umieszczoną w środku stratum radiatum CA1.
W badaniach zestawionych w tabeli 1 natężenie prądu stymulującego regulowano w taki sposób, aby powodowało ono połowę maksymalnej wielkości EPSP (zwykle około 1,5 - 2,0 mV). Pary impulsów stymulacyjnych dodawano co 40 sekund z przerwą 200 msek. pomiędzy impulsami (patrz poniżej). W celu określenia amplitudy, połowy szerokości i obszaru odpowiedzi pole EPSP z drugiej odpowiedzi przeprowadzono w wartość liczbową. Gdy odpowiedzi były stabilne przez 15-30 minut (linia zerowa), do linii perfuzyjnych w ciągu około 20 minut dodawano badane związki. Następnie płyn perfuzyjny zmieniano znowu na normalny ACSF.
PL 195 394 B1
Stosowano stymulację sparowanymi impulsami, ponieważ stymulacja włókien SC, częściowa, aktywuje interneurony, które wytwarzają hamujący potencjał postsynaptyczny (IPSP) w komórkach piramidowych CA1. To zasilanie w kierunku IPSP ustawia się po osiągnięciu piku EPSP. Przyspiesza to repolaryzację i skraca fazę zaniku EPSP, a zatem może częściowo zamaskować działanie badanych związków. Jedną z zasadniczych cech zasilania w kierunku IPSP jest to, że nie może być ono reaktywowane przez kilka tysiącznych milisekund po impulsie stymulacji. Zjawisko to można z korzyścią zastosować do wyeliminowania IPSP przez dostarczenie par impulsów oddzielonych o 200 milisekund i stosując drugą („sprawdzoną”) odpowiedź do analizy danych.
Jak wiadomo, obszar EPSP zapisany w polu CA1 po stymulacji aksonów CA3 jest związany z receptorami AMPA: receptory są obecne w synapsach [Kessler i in., Brain Res. 560:337-441 (1991)], tak więc leki, które selektywnie blokują ten receptor, blokują również selektywnie obszar EPSP [Muller i in., Science 242:1694-1697 (1983)]. Aniracetam zwiększa średni czas otwarcia kanału receptora AMPA i, jak należy oczekiwać, zwiększa to również amplitudę prądu synaptycznego i przedłuża czas jego trwania [Tang i in., Science 254:288-290 (1991)]. Jak donoszono w literaturze [patrz, na przykład Staubli i in., Psychobiology, supra; Xiao i in., Hippocampus supra; Hippocampus 2:49-58 (1992)], takie działania mają odzwierciedlenie w obszarach EPSP. Podobne wyniki opisywano dla ujawnionych wcześniej benzamidowych pochodnych aniracetamu [publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/02475].
Związki według wynalazku oceniano w opisanym powyżej układzie testów fizjologicznych, a wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 1. Jako pozycję 5 zamieszczono również związek, któremu brak jest sztywności benzoksazyn według wynalazku. Związek ten służy jako porównanie, które ilustruje znaczny wzrost aktywności wynikający z wyeliminowania dwóch stopni swobody rotacyjnej właściwej dla niesztywnego benzylopirolidynonu (porównaj 20% wzrost w odpowiedzi przy 300 mM związku 1 i 20% przy 2 mM dla benzylopirolidynonu).
Ważne jest również podkreślenie, że imidowa struktura związku 4, który można uważać za sztywny model amiracetamu, jest nieaktywna w modelu badaniu na skrawkach przy 300 mM. Rozważając aktywność biologiczną, która została wykazana dla benzamidów, w których pojedyncza reszta karbonylowa sąsiaduje z pierścieniem aromatycznym (Rogers i in., patent USA nr 5,650,409), należałoby oczekiwać niewielkiej aktywności lub braku aktywności dla acylobenzoksazyn według wynalazku. Jednakże stało się teraz oczywiste, że aczkolwiek obecność dwóch grup karbonylowych w sztywnej strukturze benzoksazyny (z wytworzeniem imidu) nie sprzyja aktywności biologicznej, pojedyncza reszta karbonylowa w dowolnej pozycji jest wystarczająca. Ponadto, nieoczekiwanie grupa karbonylowa w pozycji alfa do w stosunku atomu azotu i gamma w stosunku do pierścienia aromatycznego (w przeciwieństwie do związków ujawnionych w patencie USA nr 5,650,409) zapewnia znacznie większą biodostępność i zwiększoną aktywność.
Pierwsze dwie kolumny danych w tabeli 1 wskazują okres półtrwania dla klirensu w osoczu (58 minut) i biodostępność (100%) u szczurów dla związku z przykładu 1. Dane te porównano z odpowiednimi danymi dla benzamidu (przykład 1 patentu USA nr 5,736,543, wydanego 7 kwietnia 1998), dla którego odpowiednio okres półtrwania wynosi 31 minut, a biodostępność 35%. Dane z trzeciej kolumny przedstawiają wielkość wzrostu amplitudy EPSP przy najniższych stężeniach, które powodują znaczy wzrost. Zdolność związku do wywoływania wzrostu odpowiedzi EPSP jest uzasadnioną zapowiedzią jego zdolności do poprawiania pamięci w badaniu w 8-ramiennym promienistym labiryncie. W ostatniej kolumnie tabeli 1 podano dawkę progową najsilniejszego związku dla zwiększania pamięci u szczurów, które badano w teście na uczenie się, przy użyciu 8-ramiennego promienistego labiryntu, jak opisali Staubli i in., PNAS 91:11158-1162 (1994).
PL 195 394 B1
Tab el a 1
| Związek | m | n | R | Okres półtrwania (min.)* | Biodostępność (%)# | Odpowiedź EPSP+ (stężenie) | Labirynt MED** |
| 1 | 1 | 1 | CH2 | 58 | 100 | 25 (300 mM) | NTa |
| 2 | 2 | 1 | CH2 | NT | NT | 20 (30 mM) | 0,1 |
| 3 | 2 | 2 | CH2 | NT | NT | 10 (30 mM) | NT |
| 4 | 1 | 1 | C=0 | NT | NT | 0 (300 mM) | NT |
| 2-’ < | > | NT | NT | 20 (mM) | NT |
* Klirens w osoczu po podaniu szczurom i.v.
# AUC przy podaniu doustnym jako procent AUC po podaniu i.v.
+ Procentowy wzrost w obszarze odpowiedzi EPSP ** Minimalna skuteczna dawka do poprawy sprawności szczurów w ośmioramiennym labiryncie aNT = nie badano.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne acylobenzoksazyny o wzorze w którymX1 i X2 są niezależnie wybrane spośród -OR3; alboX1 i X2 razem oznaczają -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -N=CR5CR5=N-,R w każdym przypadku w reszcie (CR2) niezależnie oznacza H, chlorowiec, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, tiol, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C6-C12 aryl, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl, C4-C12 heteroaryloalkoksyl, karboksyalkil, albo obydwie grupy R razem oznaczają =O;R1 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil lub heteroaryloalkil;R3 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkil lub C4-C12 heteroaryloalkil;R5 w każdym przypadku niezależnie oznacza H, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkil, Ci-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil lub C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl;przy czym aryl oznacza karbocykliczną resztę aromatyczną, taką jak fenyl lub tolil, a heteroaryl oznacza heterocykliczną resztę aromatyczną, taką jak pirydyl, imidazoil lub alkilenodioksyfenyl;a n oznacza 2 lub 3.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że obydwa X1 i X2 razem oznaczają -OCH2O- albo -OCH2CH2O-, a n oznacza 2 albo 3.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że obydwa X1 i X2 razem oznaczają -N=CR5CR5=N-, a n oznacza 2 albo 3.
- 4. Związek według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że R w każdym przypadku w reszcie (CR2) niezależnie oznacza H, fluor, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryPL 195 394 B1 loalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl, C4-C12 heteroaryloalkoksyl, albo obydwie grupy R razem oznaczają =O, 1R1w każdym przypadku niezależnie oznacza H, aryloalkil lub heteroaryloalkil.
- 5. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że w każdym przypadku R niezależnie oznacza H, fluor, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C6-C12 aryloalkoksyl, C1-C4 heteroaryloalkoksyl, albo obydwie grupy R razem oznaczają =O, aR1w każdym przypadku niezależnie oznacza H, aryloalkil lub heteroaryloalkil.
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 5a,6,7,8-tetrahydro-1,3-dioksolo[4,5-g] pirolo[2,1-b][1,3]benzoksazyn-8(10H)-on.
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksyno [2,3-g]pirolo[2,1-b] [1,3]benzoksazyn-9(11H)-on.
- 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 6a,7,8,9-tetrahydro-1,4-dioksano [2,3-g]pirydo[2,1-b] [1,3]benzoksazyno-10(10H, 12H)-dion.
- 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do poprawiania sprawności pacjenta z problemami czuciowo-motorycznymi lub poprawy funkcji poznawczych zależnych od sieci mózgu wykorzystujących receptory AMPA.
- 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do skracania ilości czasu potrzebnego pacjentowi do opanowania zadania poznawczego, motorycznego lub percepcyjnego, lub do zwiększania czasu, w którym pacjent utrzymuje sprawność poznawczą, motoryczną lub percepcyjną, bądź do zmniejszania ilości lub skali błędów popełnianych przez pacjenta w trakcie podejmowania zadań poznawczych, motorycznych lub percepcyjnych.
- 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do zwiększenia odpowiedzi synaptycznej, w której pośredniczą receptory AMPA.
- 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii, zachowań schizofrenicznych lub depresji u ludzi wymagających takiego leczenia.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość co najmniej jednego związku określonego w zastrz. 1-8.
- 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub substancję pomocniczą.
- 15. Kompozycja według zastrz. 13, albo 14, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania doustnego lub pozajelitowego.
- 16. Kompozycja według zastrz. 13, albo 14, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania doustnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/054,916 US6124278A (en) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
| PCT/US1999/007325 WO1999051240A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-04-02 | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345687A1 PL345687A1 (en) | 2002-01-02 |
| PL195394B1 true PL195394B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=21994357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345687A PL195394B1 (pl) | 1998-04-03 | 1999-04-02 | Pochodne acylobenzoksazyny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124278A (pl) |
| EP (1) | EP1067935B1 (pl) |
| JP (1) | JP4574846B2 (pl) |
| KR (1) | KR100646753B1 (pl) |
| CN (1) | CN1186020C (pl) |
| AT (1) | ATE247472T1 (pl) |
| AU (1) | AU736376B2 (pl) |
| BR (1) | BR9909378A (pl) |
| CA (1) | CA2326764C (pl) |
| CZ (1) | CZ292931B6 (pl) |
| DE (1) | DE69910552T2 (pl) |
| DK (1) | DK1067935T3 (pl) |
| ES (1) | ES2207194T3 (pl) |
| HK (1) | HK1039060B (pl) |
| HU (1) | HUP0102321A3 (pl) |
| IL (1) | IL138284A0 (pl) |
| NO (1) | NO20004383L (pl) |
| NZ (1) | NZ506712A (pl) |
| PL (1) | PL195394B1 (pl) |
| PT (1) | PT1067935E (pl) |
| RU (1) | RU2246498C2 (pl) |
| TR (1) | TR200002849T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999051240A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI232863B (en) | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| MXPA03011562A (es) | 2001-06-14 | 2004-03-18 | Akzo Nobel Nv | Derivados de (pirido/tieno)-(f)-oxazepin-5-ona como moduladores positivos del receptor ampa. |
| AU2002352886B2 (en) * | 2001-11-26 | 2008-10-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US20110104716A1 (en) * | 2003-08-08 | 2011-05-05 | Hasan Mohejeri | Novel method for screening brain-active compounds |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| CL2008000119A1 (es) | 2007-01-16 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia. |
| UA104002C2 (ru) * | 2008-06-06 | 2013-12-25 | Санофи-Авентис | МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА КАК ИНГИБИТОРЫ TAFIa |
| WO2010054336A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction |
| AU2014277952A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-01-28 | Veroscience Llc | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| CN108689876B (zh) * | 2018-06-28 | 2020-11-27 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475908A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung |
| CA2138533C (en) * | 1992-07-24 | 2009-04-14 | Gary S. Lynch | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| US5650409A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| US5985871A (en) * | 1997-12-24 | 1999-11-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
-
1998
- 1998-04-03 US US09/054,916 patent/US6124278A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-02 KR KR1020007010679A patent/KR100646753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 AU AU33798/99A patent/AU736376B2/en not_active Ceased
- 1999-04-02 EP EP99915240A patent/EP1067935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 RU RU2000127738/04A patent/RU2246498C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 CZ CZ20003614A patent/CZ292931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 NZ NZ506712A patent/NZ506712A/xx unknown
- 1999-04-02 HU HU0102321A patent/HUP0102321A3/hu unknown
- 1999-04-02 TR TR2000/02849T patent/TR200002849T2/xx unknown
- 1999-04-02 IL IL13828499A patent/IL138284A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 PT PT99915240T patent/PT1067935E/pt unknown
- 1999-04-02 WO PCT/US1999/007325 patent/WO1999051240A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 AT AT99915240T patent/ATE247472T1/de active
- 1999-04-02 ES ES99915240T patent/ES2207194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 DK DK99915240T patent/DK1067935T3/da active
- 1999-04-02 CN CNB998046949A patent/CN1186020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 CA CA2326764A patent/CA2326764C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 DE DE69910552T patent/DE69910552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 JP JP2000542011A patent/JP4574846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 PL PL99345687A patent/PL195394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 BR BR9909378-2A patent/BR9909378A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-04 NO NO20004383A patent/NO20004383L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-11 HK HK02100196.0A patent/HK1039060B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU708212B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| WO1997036907A9 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| EP2114158B1 (en) | 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| JP4620244B2 (ja) | シナプス反応を高めるベンゾキサジン化合物 | |
| JP2010540436A (ja) | グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための３−置換１，２，３−トリアジン−４−オン及び３−置換１，３−ピリミジン−オン | |
| PL195394B1 (pl) | Pochodne acylobenzoksazyny, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| JP4620349B2 (ja) | グルタメートシナプシス応答向上のためのカルボニルベンゾキサジン化合物 | |
| AU721936B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| MXPA00009480A (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) | |
| CA2249654C (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| CZ20002316A3 (cs) | Benzoxazinové sloučeniny pro zvýšení synaptické odezvy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120402 |