JP4574846B2 - シナプス反応を向上させるアクリルベンゾキサジン - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の分野。
【０００２】
この発明は脳の不全症の予防と治療に関するものであり、高級挙動に関わる脳組織中のシナプスにおいて機能する受容体の向上を含むものである。特にここに開示された化合物の使用方法およびその調整方法に関するものである。
【０００３】
発明の背景。
【０００４】
哺乳動物の前脳の多くの部位におけるシナプスでのグルタメートの放出は２種類のポストシナプス・イオノトロピー的受容体を刺激する。これらの種類は通常ＡＭＰＡ／クイスクワレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）受容体およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれている。ＡＭＰＡ／クイスクワレート受容体は電圧とは独立の迅速な刺激ポストシナプス電流（迅速なｅｐｓｃ）を与えるが、ＮＭＤＡ受容体は電圧に依存する遅い刺激電流を発生する。海馬または大脳皮質の小片において行われた研究によると、ＡＭＰＡ受容体により与えられた迅速なｅｐｓｃは殆どの場合グルタミン・シナプスにおいて優勢な成分である。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体は、大脳内で均等に分布しているわけではなく、逆に端脳および小脳にほとんど限定されている。ＭｏｎａｇｈａｎらがＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２４：１６０−１６４（１９８４）で報告したように、これらの受容体は、海馬の主シナプス・ゾーン、および細かい溝を有する複合体のそれぞれの、新皮質の表面層内で高濃度で見つかる。動物および人間についての諸研究により、これらの構造が、複雑な知覚運動系プロセスを有機的に構成し、高級な挙動の基質を提供することが示される。かくして、ＡＭＰＡ受容体が、これらの脳組織内で、知的活動のホストをつかさどる伝達をもたらす。
【０００６】
上述の理由から、ＡＭＰＡ受容体の機能を向上させる薬が、知的行動に対して顯著な利点を有する可能性がある。そのような薬はまた、記憶符号化にも機能する筈である。ＡｒａｉおよびＬｙｎｃｈ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９８：１７３−１８４（１９９２）のような実験的研究により、ＡＭＰＡ受容体がもたらすシナプス反応のサイズが増加すると、長期的効能（ＬＴＰ）の誘導が強くなるということが示される。ＬＴＰは、学習中に大脳内で発生することが知られているタイプの、生理学的な繰り返し活動に続く、シナプス接点強度の持続的増加である。
【０００７】
グルタメート受容体のＡＭＰＡ形式の機能を向上する化合物は、幾多の実例によって測定されたように、ＬＴＰの誘導、および学習した仕事の習得を促進する。
【０００８】
Ｇｒａｎｇｅｒら，Ｓｙｎａｐｓｅ １５：３２６−３２９（１９９３）；Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：７７７−７８１（１９９４）；Ａｒａｉら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６３８：３４３−３４６（１９９４）；Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）；Ｓｈｏｒｓら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．１８６：１５３−１５６（１９９５）；Ｌａｒｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８０２３−８０３０（１９９５）；Ｇｒａｎｇｅｒら，Ｓｙｎａｐｓｅ ２２：３３２−３３７（１９９６）；Ａｒａｉら，ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４５：８９−９２（１９９７）；Ｉｎｇｖａｒら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４６：５５３−５５９（１９９７）；Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８：２７４０−２７４７（１９９８）；Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：２７４８−２７６３（１９９８）；および国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）。
【０００９】
ＬＴＰが記憶の基質であるということを示す、実証例がかなりある。例えば、ｄｅｌ ＣｅｒｒｏおよびＬｙｎｃｈ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４９：１−６（１９９２）に報告されたように、動物において、ＬＴＰをブロックする化合物が、記憶の形成に干渉したり、人間の学習を中断させるある薬が、ＬＴＰの安定性を相殺するなど。ＡＭＰＡ受容体を選択的に促進する、化合物として可能性があるプロトタイプが、Ｉｔｏら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４３（１９９０）によって開示された。
【００１０】
これらの著者は、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）薬アニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）（Ｎ−アンイソリル１−２−ピロリジノン）が、カエルの一種ゼノプスの卵母細胞において、γ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、またはＮＭＤＡ受容体による影響を受けることなく、脳ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる電流を増加させる、と云うことを表現することにより発見した。スライスした海馬に、アニラセタムを注入すると、他の細胞膜特性を変えることなく、迅速なシナプス効能のサイズが実質的に増加する、と云うこともまた示されている。従って次のことが確認された。アニラセタムが、海馬の各場所でシナプス反応を向上させるが、ＮＭＤＡ受容体によりもたらされる効能には影響を及ぼさない。例えば次ぎを参照されたい。Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙにおいて１８：３７７−３８１（１９９０）およびＸｉａｏら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ １：３７３−３８０（１９９１）。
【００１１】
アニラセタムが、極めて迅速に反応して流出し、明白な残留効果なく繰り返し使用できる、ということもまた発見された。これらは、行動に関係する薬には、貴重な特色である。残念ながら、アニラセタムを周辺部に投与したのでは、大脳受容体に影響を及ぼさないようである。この薬は、高濃度（〜１．０ｍＭ）のときだけ作用する。また、人間に周辺投与した後には、その薬の約８０％が加水分解してアニソイル−ＧＡＢＡになる、ということをＧｕｅｎｚｉおよびＺａｎｅｔｔｉがＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５３０：３９７−４０６（１９９０）で報告した。代謝産物であるアニソイル−ＧＡＢＡは、ただ弱いアニラセタム類似の効果を有するにすぎないことが分かった。
【００１２】
低い効能を示さず、アニラセタム固有の加水分解性不安定性を示さない、一群の化合物が最近開示された。「アンパキンズ」（Ａｍｐａｋｉｎｅｓ）と称するこれらの化合物は、国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）で開示された。
【００１３】
アンパキンズは、通例、ベンザミドに置換され、アニラセタムよりも化学的に安定で、陽電子放射断層写真（ＰＥＴ）による実験結果から判断すると、生化学的利用量の改善が見られる［例えば、Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）を参照されたい。］。
【００１４】
ベンゾイル・ピペリジンおよびピロリジン形式の、さらなるアンパキンズもまた発見され、出願中の米国特許出願第０８／４５８，９６７号、受付１９９５年６月２日の主題となっている。新しい一群のアンパキンズ、ベンゾキサジンが、知的活動を向上させる可能性のある物質を評価するための、生体外および生体内での数々のモデルにおいて、予期以上に高度の活性を有することが最近発見された。ＲｏｇｅｒｓおよびＬｙｎｃｈ「シナプス反応を向上させるベンゾキサジン」１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，５４３号。
【００１５】
さらなる、構造活性開発により、ＡＭＰＡ受容体活動の生体外での評価において効能レスポンスを発揮し、ベンゾキサジン異性体に比べて顕著な生化学的安定性を示す、新しいシリーズの化合物、アシル・ベンゾキサジンが解明された。これらの化合物を、ここにおいて開示する。
【００１６】
発明の概要。
【００１７】
アシル・ベンゾキサジン派生物の、新規な一群を投与することにより、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる、シナプス反応が増加することが、今般発見された。この発明による新規化合物の、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる反応を増加させる能力が、該化合物を様々な目的に使うのに役立つようにする。その目的に含まれるのは、ＡＭＰＡ受容体に依存する行動の学習を促進する目的、ＡＭＰＡ受容体またはこれらの受容体を使うシナプスの数または効能が低減した状況下の、あるいはこれらの環境で刺激シナプス活動を向上させるのが有益な状況下の、治療薬として使う目的である。
【００１８】
この発明による化合物が、従来技術による化合物よりも、生化学的利用量を向上させ、代謝の安定性を増加させるということが予期せず発見された。加えて、もともと完全に不活性であると、あるいは、従来技術による化合物よりもこの発明による化合物は、顯著に低い活性を立証すると、考えられていたが、従来技術による化合物よりも、活性が向上することを予期せず示した。
【００１９】
次の実施例において、この発明による化合物が、ラットの海馬スライスにおけるＡＭＰＡ受容体機能を増加させる、その能力として実証されたように、驚くべき生物学的活性を有することが示され、また該化合物が、構造的に関連するアンパキンズよりも、実質的に一層生理学的に安定であり、放射状の８本腕迷路におけるパフォーマンスのような、関連する記憶という仕事の改善を促進することが示される。この発明のこれらの、およびその他の態様ならびに利点は、次の記述により明瞭になるであろう。
【００２０】
この発明の詳細な説明、および望ましい実施態様。
【００２１】
この発明による化合物は、アシル・ベンゾキサジンであって、次の構造式を有する。
【００２２】
【化６】
【００２３】
ここで：Ｒ１とＲ２は、単独の一価の部分か、互いに連結されて１つの２価の部分を形成するか、のいずれかである。単独の一価の部分としての、Ｒ１とＲ２は、同一であるか、異なるかのいずれかであり、それらは、それぞれＨ、ＣＨ２ＯＲ４または ＯＲ４のいずれかである。ただし、少なくともＲ１とＲ２の内の１つは、Ｈではなく、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルのいずれかである。１つの２価の部分としての、Ｒ１とＲ２は一緒に、次のものから選ばれるものと、グループを形成する。
【００２４】
【化７】
【００２５】
ここで：Ｒ５は、（ＣＲ２）ｍ、ＣＲ２ＣＲ２、またはＣＲ＝ＣＲで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルであって、任意のＲ５において、同一であるか，異なるかのいずれかである。；Ｒ６は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキル、またはＯＲ４、またＲ４は、上記と同じである。；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルである。；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。；Ｑは、置換された、または非置換の低級アルキレン、シクロアルキル、アリル、アリルアルキル、またはヘテロアリルアルキルである。；ＸおよびＹは、両方とも独立にＨ、または一緒に共有原子価結合またはベンゾキサジン・リングに対して（ＣＨ２）ｎリンクＱを形成する。；ｍは、１または２である。；そして、ｎは、１または２である。
【００２６】
次の用語が、この発明を述べるために用いられる。
【００２７】
「アルキル」という用語は、ここでは、直鎖および分岐した鎖、ならびにシクロアルキル種を含めて用いられる。「フルオロアルキル」という用語は、ここでは、好ましくは、パーフルオリネイトされたＣ１−Ｃ３部分によるシングル、およびマルチプルのフルオライン置換基の、両方に対して用いられる。「アリル」という用語は、置換された、または非置換の、カーボサイクリックおよびヘテロサイクリックの芳香族の両方で、次のようなものを含む。フェニル、トリル、ピリジル、イミダゾイル、アルキレンジオキシフェニルなど。
【００２８】
このように、Ｒ１とＲ２が単独の一価部分である化合物については、望ましい化合物は、これら２つの部分の片方がＨで、他方がＯＲ４のものである。ここでＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルのいずれかであり、より望ましくは、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ２フルオロアルキルのいずれかであり、さらに望ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＦ３であり、最も望ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である。Ｒ３は、望ましくはＨであり、Ｑは、望ましくは低級アルキレンである。そして、ＸおよびＹは、一緒に共有原子価結合を形成する。
【００２９】
「有効な量」または「治療に有効な量」という用語は、この発明を通じて、患者や主体における特定条件下で、所望の効果や治療を実現するために用いられる、この発明による化合物の、量または濃度を表現するために用いられる。この発明による化合物は、知覚運動系に問題がある患者の挙動を改善する目的、ＡＭＰＡ受容体を用いる脳組織に依存する知的作業の性能を向上させる目的、および刺激シナプスの数の不足、またはＡＭＰＡ受容体の数の不足という不全がある主体の、記憶符号化の強度を改善する、または脳の機能を改善する目的で用いることができる。
【００３０】
この発明による化合物はまた、主体が知的、運動的、または知覚の仕事を学ぶための必要時間を短縮する目的、あるいは、主体が知的、運動的、または知覚の仕事を思い出すことにおける、エラーの量および／または程度を軽減する目的で有効な量を用いることができる。
【００３１】
この発明による化合物はまた、人間主体の治療として、ＡＭＰＡ受容体でもたらされる、シナプス反応を向上させるためにも有益である。加えて、この発明による化合物は、人間患者または主体における、精神分裂病、精神分裂病的挙動、またはうつ病の治療にも用いることができる。この化合物が用いられるときは、所望の効果、または患者のある状況を治療するのに、効果的な量または濃度を用いる。
【００３２】
「患者」または「主体」という用語は、この明細書を通じて、この発明による化合物または組成物を使って、治療または処方する対象としての、人間を含む動物を表現するために用いられる。これらの状況または病気に対する治療または処方について、特定動物を述べる場合（特に、例えば、人間の主体つまり患者）、患者または主体という用語は、その特定動物をさす。
【００３３】
「知覚運動系の問題」という用語は、運動または行動を含む適切な物理的反応を目指すための、五感に感知される外部情報を集積することが不可能となる、患者または主体に発生する問題を表現するために用いられる。
【００３４】
「知的作業」という用語は、思考または認識を含む、患者または主体による努力を表現するために用いられる。人間の大脳組織の約７５％を占める、頭頂皮質結合、側頭、および前頭葉の別の機能は、知覚系インプットと運動系アウトプットの間を行き来する情報プロセスの多くに責任を負うことである。
【００３５】
皮質結合の別の機能は、しばしば認識と呼ばれる。その厳密な意味は、それによって我々が世の中を知るようになるプロセスということである。ある特定の刺激に注目し、これらに関連する刺激形態を確認および識別し、そのレスポンスを計画し経験することは、認識に関連する人間の大脳によってもたらされる、プロセスまたは能力の１部である。
【００３６】
「脳組織」という用語は、神経単位細胞のシナプス活動を通じて、互いに伝達し合う、大脳の解剖学的に異なる部位、を表現するために用いられる。
【００３７】
「ＡＭＰＡ受容体」という用語は、ある種の薄膜内で見つかる、たんぱく質の集団を称するものである。これは、グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）またはＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾルプロピオニック酸）の結合に対応して、ポジティブ・イオンが該薄膜を通過することを許すが、ＮＭＤＡではない。
【００３８】
「刺激シナプス」という用語は、片方の細胞によって化学的メッセンジャーが解き放たれると、他方の細胞の外部薄膜を解消させるような、細胞−細胞結合を表現するために用いられる。刺激シナプスは、閾値の効能よりも効能が強く、逆向きの効能を有し、従ってそのようなシナプスにおいては、神経単位を伝達するものが、刺激ポストシナプスの効能をもたらす、可能性を高めるような、ポストシナプスの神経単位、を表現するために用いられる（神経単位が活動能力を創り出す引き金になる。）。
【００３９】
逆向きの効能および閾値の効能が、刺激ポストシナプスの刺激と抑制を決定する。もし、ポストシナプスの効能（「ＰＳＰ」）に対する逆向きの効能が、活動能力の閾値よりもポジティブであれば、伝達するものの効果は刺激的で、刺激ポストシナプスの刺激効能（「ＥＰＳＰ」）を創り出し、神経単位による活動能力の引き金が引かれる。もし、ポストシナプスの効能（「ＰＳＰ」）に対する逆向きの効能が、活動能力の閾値よりもネガティブであれば、伝達するものの効果は抑制的で、刺激ポストシナプスの抑制効能（「ＩＰＳＰ」）を創り出し、活動能力の引き金が引かれる可能性を減らす。
【００４０】
ポストシナプスの活動についての共通規則は：逆向きの効能が、閾値よりもポジティブであれば、伝達するものの効果は刺激的となる。；逆向きの効能が、閾値よりもネガティブであれば、伝達するものの効果は抑制的となる。例えば、次ぎを参照されたい。ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，１９９７年版 第７章 著者Ｄａｌｅ Ｐｕｒｖｅｓ，Ｓｉｎｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ。
【００４１】
「運動系の仕事」という用語は、患者または主体が行なう、運動または行動を含む努力を表現するために用いられる。
【００４２】
「知覚の仕事」という用語は、患者または主体が行なう、知覚系インプットに注意を向ける、行動を表現するために用いられる。
【００４３】
「シナプス反応」という用語は、密着しているもう１つの細胞によって化学的メッセンジャーが解き放たれた結果としての、１つの細胞における生物物理学的反応を表現するために用いられる。
【００４４】
「精神分裂病」という用語は、精神病に共通するタイプの状況であって、次のような特徴をもつ、思考過程の混乱を表現するために用いられる。例えば、妄想、幻覚、他人および外界からの、個人的興味の甚だしい禁断症状、並びに彼または彼女自身のそれへの没入など。精神分裂病は、現在、１つの存在よりも、むしろ一群のメンタルな混乱と考えられており、反応的精神分裂病と、プロセス精神分裂病とが区別されている。
【００４５】
精神分裂病または精神分裂病状態という用語は、ここでは、全てのタイプの精神分裂病をさし、次のものを含む。徘徊精神分裂病、緊張型精神分裂病、破瓜病精神分裂病、潜伏性精神分裂病、プロセス精神分裂病、擬似神経症精神分裂病、反応的精神分裂病、単純精神分裂病、および精神分裂病類似の関連する精神的混乱を含む。ただし、必ずしもそれ自体が精神分裂病と診断される必要は無い。精神分裂病およびその他の精神的混乱は、例えば次の著書で確立された、ガイドラインを用いて診断することができる。精神混乱の診断並びに統計のマニュアル。第４篇（ＤＳＭ ＩＶ）セクション２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８。
【００４６】
「脳の機能」という用語は、外部刺激および内的動機付けプロセスに対する、知覚・統合・篩い分け、および反応を、結合した仕事を表現するために用いられる。
【００４７】
この発明による化合物は、既存の合成化学技術を用い、様々な方法で合成できる。この発明による化合物を調整する１手法は、次の構成から成る：不活性溶液中で、例えば、アリルまたはアルキルスルホン酸のような、適切な触媒を用いて、または当業技術者に周知のルイス酸触媒を用いて、適切に置換したフェノールを、ヒドロキシメチルフタルイミド、と接触させることにより、オルソ・ヒドロキシ置換したベンジル・アミンを調整する。
【００４８】
このベンジル・アミンが、エタノール中でヒドラジン処理により遊離された後、適切に活性化されたカルボキシル酸で、アクリレート化されてアミンを生成する。リングを閉じて下記のような構造のアシルベンゾキサジンにすることは、フォルムアルデヒド、または、適切に置換した高級アルデヒドで処理することにより、達成できる。
【００４９】
【化８】
【００５０】
ここでＲ１とＲ２は、それぞれ前記したように定義され、さらに加えて、アロマチック・カルボキシリック、アロマチック・ヘテロキシリック、またはベンジル・グループでもよく、これらのいずれかが、逆構造に置換されたものであってもよい。
【００５１】
この発明による化合物を調整するもう１つの手法は、次の構成から成る：ベンジル・アミンを、アセタールまたはケタール形態の、初期アルデヒドまたはケトン、または酸化できるアルコールを含む活性化した酸と接触させる。該アルデヒドまたはケトンは、低塩基性溶液中で強酸によって、生成または触媒化され、アミン・ニトロゲンおよびフェノールを用いて、下記に示すようなタイプの構造で、回転を規制された環状体になる。
【００５２】
【化９】
【００５３】
ここでＲ１とＲ２は、それぞれ前記したように定義され、さらに加えて、アロマチック・カルボキシリック、アロマチック・ヘテロキシリック、またはベンジル・グループでもよく、これらのいずれかが、逆構造に置換されたものであってもよい。
【００５４】
この実施例は、１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，５４３号に関連し、特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６ 出願日１９９３年７月２３日、１９９４年２月３日 ＷＯ９４／０２４７５として発行された。この特許が教える内容を、参照としてここに組み入れる。
【００５５】
上記化合物は、望ましくは、患者に投与するための受容できる担体、腑形剤または添加剤と共に、様々な腑形、（例えば、カプセル、タブレット、時限開放カプセル、シラップ、座薬、噴射形式、経皮性パッチなど）に組み入れることができる。
【００５６】
同様に様々な投薬モード（例えば、経口、ほお、直腸、非経口、腹腔内、皮膚など）が採用できる。 採用できる服用量レベルは、広範囲に変化させることができ、普通の当業技術者が直ちに決定できる。
【００５７】
典型的に、ミリグラムないしデシグラムの量が採用される。経口投与（毎日１〜４回）が明らかに望ましい。この発明による化合物の、予期せず恵まれた生物学的利用能および安定性の故に、毎日２回あるいは１回経口投与するだけでよい。本発明化合物による治療を意図する主体には、人間、家畜、研究用動物その他を含む。
【００５８】
本発明化合物は、例えば、ＡＭＰＡ受容体の生物物理学的または生物化学的性質、および神経回路動作に及ぼす刺激伝達の選択的向上、を研究するための研究道具として使うことができる。何故なら、本発明化合物は、中枢シナプスに届くので、ＡＭＰＡ受容体電流の向上による、挙動効果をテストできるようになるためである。
【００５９】
ＡＭＰＡ電流のポジティブな調整物である、代謝的に安定な化合物は、人間に対する多くの応用可能性を有する。例えば、刺激シナプスの強さを増加させることは、加齢または脳の病気（例えば、アルツハイマー）による、シナプスまたは受容体の減滅を、補償することができる。
【００６０】
ＡＭＰＡ受容体を向上させることは、大脳の上部領域で発見された、マルチ・シナプス回路のプロセスを一層高速化させ、かくして、知覚運動系および知的行動の増加を創り出す。もう１例として、ＡＭＰＡ受容体がもたらす反応の増加が、記憶を符号化すると信じられているタイプの、シナプス変化を促進するので、代謝的に安定なＡＭＰＡ調整物が、記憶向上剤として機能するであろうと期待される。
【００６１】
この発明による化合物の、さらなる応用として意図されていることには、脳組織に由来する知覚運動系に問題がある主体の行動を、ＡＭＰＡ受容体を用いて改善すること；脳組織に由来する知的仕事に障害がある主体の行動を、ＡＭＰＡ受容体を用いて改善すること；記憶不全症がある主体の行動を改善すること；その他上記の類似事項が含まれる。
【００６２】
さらに意図されている、本発明化合物の用途には、精神分裂病のような精神医学的混乱に伴なう行動に責任がある、大脳領域相互間および内部における、次善のシステム・レベル伝達を修正することが含まれる。
【００６３】
従って、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を学習する所要時間短縮のために、活用が可能である。これとは別に、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を維持する時間を延ばすために、活用が可能である。
【００６４】
さらに別に、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を思い出すに際しての、間違いの量および／または程度を軽減するために、活用が可能である。
【００６５】
そのような治療が、神経システムを損傷した個人、神経システムの病気を患った個人に対して、または、神経システムにおけるＡＭＰＡ受容体数に影響を及ぼす病気に対して、特に有益であると実証されるであろう。
【００６６】
本発明化合物が影響を受けた個人に投与され、その後、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を与えられる。各段階で治療の必要に応じて、本発明化合物を患者または主体に対して、該化合物の有効量を投与できる。
【００６７】
この発明の全般的説明が終わったので、ここから次の実施例を説明する。実施例は、望ましい実施態様および比較を例示したい。ここに含まれる例は、この発明の範囲を限定するためのものではなく、上記および特許請求の範囲に述べるように、より広い範囲におよぶ。
【００６８】
化学的合成。
【００６９】
実施例１
【００７０】
５ａ，６，７，８，−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−８（１０Ｈ）−オン ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（３．６１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）が、クロロホルム溶液（１００ｍＬ）中で共沸混合物蒸留によって乾燥された。
【００７１】
残留溶液（５０ｍＬ）が冷却され、９．１４ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）のセサモル（ｓｅｓａｍｏｌ）、１０．０１ｇ（５７ｍｍｏｌ）のＮ−（ヒドロキシメチル）−フタルアミド、および１００ｍＬのクロロフォルムを加え、そのグリーン溶液を一晩還流した。その黒色反応混合物は、室温に冷やし、クロロフォルムで５００ｍＬに希釈し、飽和ナトリウム重炭酸塩で３回洗った。プールされた水性相は、エチル・アセテートで逆抽出された。それをクロロフォルム溶液と混ぜ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００７２】
回転蒸発機で溶剤を飛ばして得た残渣をジクロロメタン中で取り上げ、シリカゲルのショートコラムでろ過した。シリカゲルのジクロロメタン・リンスが溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）と混ぜられ、蒸留して黄色い固体（５５％）、９．３ｇのＮ−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−フタルイミドを得た。それは、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６；ジクロロ−メタン）上で１スポットを示した。ＩＲ：１７６８および１６９９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．８１−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．７０−７．７９（２Ｈ，ｍ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；６．８６（１Ｈ，ｓ）；６．５２（１Ｈ，ｓ）；５．８８（２Ｈ，ｓ）および４．７３ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）。
【００７３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（２．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。ミネラルオイル中に６０％に拡散した、水素化ナトリウム（０．２７ｇ；６．７８ｍｍｏｌ）を、攪拌中のその溶液に部分的に添加し、３０分後に０．６５ｍＬ（７．０１ｍｍｏｌ）のクロロメチル・エチル・エーテルを加えた。該混合物を一晩放置し、その後さらに等量の水素化ナトリウムとクロロメチル・エチル・エーテルを加え、さらに４時間反応させた。
【００７４】
その溶液の体積を回転乾燥機で減らし、その残渣を水とジクロロメタンの間で分離した。水の相はさらにジクロロメタンで抽出し（３回）、プールされた有機層は、１０％水酸化ナトリウムと混ぜて洗浄し（３回）、飽和塩水と混ぜて洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液を蒸発させ、その茶色の液をエチル・エーテルに溶かして得た結晶をろ過し、エチルエーテル／石油エーテル（１：１）で洗浄した。
【００７５】
該浮遊物および洗浄液はプールされ、シリカゲル・クロマトグラフィ（１０％−２０％エチル・アセテート／ヘキサン）により、さらなる生成物、全収量１．７０ｇのＮ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレン−ジオキシベンジル）フタルイミド（７１％）、が分離された。ＩＲ（薄膜）：１７７０および１７０９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ）；６．７７（２Ｈ，ｓ）；５．８８（２Ｈ，ｓ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；４．８６（２Ｈ，ｓ）；３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）；および１．２１ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）。
【００７６】
Ｎ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（１．７０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）が、０．５ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のヒドラジン中で、９０ｍＬエタノール還流中で４時間処理された。該反応混合物は冷却され、ろ過、およびエチル・エーテルで３回洗浄して、フタルヒドラジドが除去された。該有機溶液は、混ぜて回転乾燥機で蒸発させ残渣を得て、ジクロロメタン中で取り出した。該有機溶液は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、該混合水性溶液は、２回ジクロロメタンで逆抽出された。該混合有機溶液は、塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩／カリウム炭酸塩上で乾燥した。該溶液を乾燥すると、淡黄色液（０．９８ｇ，９２％収量）、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンを得た。ＩＲ：３２９８ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．７７（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．７３（２Ｈ，ｓ）；１．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）および１．２４ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７７】
４，４−ジエトキシブチル酸（７１６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのジクロロメタン中に、カルボニル・イミダゾル６１３ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、添加することにより活性化された。該溶液を２時間攪拌し、その後、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンの溶液９７８ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、３日間放置した。該溶液を、リン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）で３回洗い、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００７８】
該溶液を乾燥すると、黄色溶液１．４２ｇ（９８％収量）を得た。ＩＲ：１６４４ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．７８（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；５．９５−６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，８）；４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．７８−３．８９（６Ｈ，ｍ）；２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）１．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５＆５．４Ｈｚ）；および１．１３−１．３０ｐｐｍ（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００７９】
上記による、アミド／アセタール（１．２０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの２−プロパノール、および２０ｍＬのＴＨＦ中の、２００μＬの濃塩酸と混ぜて１晩室温で放置した。該溶液を蒸発して得た残渣を、水とジクロロメタンの間で分離した。水の相はジクロロメタンで３回抽出し、プールされた成分は、１０％ＨＣｌで２回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で、１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００８０】
溶剤を除去すると、オフホワイトの固体を得、これをシリカゲル（２０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、ジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させると、３０１ｍｇ（４１％）のｍ．ｐ．＝１６３−１６４℃を有する、アシルベンゾキサジンを得た。ＩＲ：１６９７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５１（１Ｈ，ｓ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３＆１．６Ｈｚ）；４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；および２．１４−２．６９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【００８１】
実施例２
【００８２】
６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−９（１１Ｈ）−オン Ｎ−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（９７．４６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ），３，４−エチレンジオキシフェノール（９６．４ｇ，４２．１ｍｍｏｌ），およびｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（０．８７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）が、８０ｍＬのクロロフォルムに溶解され、該混合物がディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ下で、時々水を取り除きながら、３日間還流された。
【００８３】
該茶色溶液をシリカ・プラグでろ過し、そのシリカ・プラグは、クロロフォルムで洗浄した。その有機混合液を蒸発させて黄色い固体を得、それを瞬間クロマトグラフィーで、ジクロロメタンを溶離液として精製した。その中間生成物は、異性体混合物から成る黄色の固体（５．８ｇ）として得られ、これはそれ以上精製せずに使われた。
【００８４】
上記で得た固体（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、０．７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のクロロメチル・エチル・エーテルで処理し、アルゴン雰囲気下で１時間、ミネラルオイル中に６０％に拡散した、０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムで処理した。水を添加し水の相は、ジクロロメタンで３回抽出した。混ぜられた有機相は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液を蒸発して得たオイルを、エチル・エーテルに溶かし、結晶させると０．６３ｇ（３８％）の白い結晶を得た。Ｍ．Ｐ．＝９７−９８．５℃。ＩＲ：１７７１および１７０９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．６−７．９（４Ｈ，ｍ）；６．７０（２Ｈ，ｓ）；６．６９（１Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；４．１８（４Ｈ，ｍ）；３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；および１．２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００８５】
Ｎ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（６２５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ） が、３０ｍＬのエタノール中の０．２ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）のヒドラジンと混ぜられ、３時間還流された。該反応混合物を冷やし、３０ｍＬのエチル・エーテルを該混合物に添加し、ろ過により白い沈殿物を除去した。そのフィルター・ケーキを３回ジエチル・エーテルで洗い、該混合有機溶液を蒸発させて残渣を得、該残渣をエチル・エーテルと１０％水酸化ナトリウムの間で分離した。その有機相は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗い、水性の洗浄液は混ぜられ、ジクロロメタンで２回逆抽出した。該有機溶液は塩水と混ぜて洗浄され、ナトリウム硫酸塩／カリウム炭酸塩上で乾燥した。引続き該溶液を蒸発させると、明黄色のオイルとして、２−エトキシ・メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンを得た（３４６ｇ，８６％生）。ＩＲ：３３７５ｃｍ−１。
【００８６】
４，４−ジエトキシブチル酸（２７０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）が、５ｍＬのジクロロメタン中に、カルボニル・イミダゾル２１３ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加することにより活性化された。該溶液を３０分間攪拌し、その後、１ｍＬのジクロロメタン中の、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンの溶液３４７ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１晩放置した。
【００８７】
該溶液を、リン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）で３回洗い、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液をシリカゲルの小さなプラグでろ過し、蒸発させると４３６ｍｇ（８４％生）のオイルを得た。ＩＲ：３２９３および１６４４ｃｍ−１。
【００８８】
上記による、アミド／アセタール（４３６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの２−プロパノールおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の、１００μＬの濃塩酸と混ぜて１晩室温で放置した。該溶液を蒸発して得た残渣を、ジクロロメタン中で取り上げ、１０％ＨＣｌで３回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で、１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００８９】
溶剤を除去すると、白い固体を得、これをジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させ、エチル・エーテルおよび石油エーテルで２回洗浄して、１２３ｍｇ（４５％）のｍ．ｐ．＝１５１−１５２℃を有する、アシルベンゾキサジンを得た。ＩＲ：１７０８および１６８９（ｓｈ）ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ）；６．４１（１Ｈ，ｓ）；５．３２（１Ｈ，ｄｄ）；４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）；４．２２（４Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）；および２．１２−２．７０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【００９０】
実施例３
【００９１】
６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］ピリド［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０（１０Ｈ，１２Ｈ）−ジオン
トリメチルアルミニウム（２．３ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）が、トルエン中の２Ｍ溶液として、アルゴン雰囲気下の、−５℃〜−１０℃に冷やされた、２−ネックのフラスコに加えられた。５ｍＬのドライ・クロロフォルム中の、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミン（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ；異性体の混合物として）がそのフラスコに加えられ、その結果の溶液が、同じ温度に２０分間保たれた。該溶液が、雰囲気温度まで昇温後、０．８１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の５，５−ジメトキシバレレートが加えられ、その結果の溶液が、１晩還流された。
【００９２】
その反応は、メタノールおよびリン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）を用いて抑制され、ジクロロメタンで３回抽出された。プールされた有機相は、リン酸塩バッファーで３回、塩水で１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥された。そのアミドは、溶離液としてのジクロロメタン／エチル・エーテル（４：１）によるシリカゲルで、精製されて淡黄色のオイルとなり、これ以上精製せずに使える、フリーでプロテクトされたリン酸塩化合物の、混合物であることが（ＮＭＲによって）実証された。ＩＲ：３２７９および１６３２ｃｍ−１。
【００９３】
上記で得たオイルを、１０ｍＬのＴＨＦ、２ｍＬの２−プロパノール、および１００μＬの濃塩酸に溶かし、２４時間放置した。真空下でその溶媒を飛ばし、その残渣をジクロロメタン中で取り上げ、それを１０％ＨＣｌで３回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００９４】
溶剤を蒸発させると白い固体を得、それをジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させると、１４１ｍｇのε−ラクタムを得た。生成物としての結晶を加熱すると、１４７℃で変質が発生し、新形態では１６３℃で溶けるようになる。ＩＲ：１６４７および１６３９ｃｍ−１（分解されない２重線）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；４．２２（４Ｈ，ｍ）；４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）；２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ）；１．００−２．２０（３Ｈ，ｍ）；および１．７０−１．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
実施例４
【００９６】
５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−８，１０（１０Ｈ）−ジオン
４，５−メチレンジオキサリシルアミド（４９６ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解され、そこへ、４，４−ジエトキシブチル酸が加えられた。２４時間後に、該反応溶液は、回転蒸留機で５ｍＬに濃縮され、４，４−ジエトキシブチル酸を５２６ｍｇ追加すると、白い沈殿が生じた。
【００９７】
トリフルオロ酢酸を蒸発除去し、代わりにその固体をエチル・アセテートおよびエタノール中で取り上げ、再び溶剤を蒸発させて分離した。最後にその固体を高真空にさらした。ＩＲ：１７２０，１６５７，１６１７，１４７０，１２６０および１１７７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ６ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．０２（２Ｈ，ｓ）；５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．４８−２．６（２Ｈ，ｍ）；および２．０６−２．２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【００９８】
この中間生成物の酸が、２０ｍＬのメチレン・ジクロライド中の、１．０９ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）のカーボニル・ジイミダゾル溶液に添加された。２４時間後に白いミルク状の縣濁液が観察された。ＴＬＣ分析により、開始時の原料が若干残っていることが分かったので、４７４ｍｇのＣＤＩを該縣濁液に加えた。それ以上の反応は観察されず、ろ過で白い固体を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。
【００９９】
ＵＶおよびＩＲスペクトルが、この中間生成物（３１０ｍｇ）がアシル・イミダゾルであることを示したので、それを１０ｍＬのジクロロメタンに縣濁させ、１０５ｍｇのトリチルアミンで４日間処理した。このとき、該反応溶液は均質であった。該溶液を１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、塩水で１回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
【０１００】
溶剤を蒸発させると白い固体２０５．６ｍｇを得た。その固体をトリフルオロ酢酸に溶かしたが、数日経過しても何も変化が発生しなかった（ＴＬＣによる）。該生成物を再分離し、ＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏから結晶化させると、ｍ．ｐ．＝２２４−２２５℃の材料を得た。ＩＲ：１７５０（ｓ），１６７３（ｓ），および１６２５（ｍ）ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．４（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．０５（２Ｈ，ｓ）；５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆７．１Ｈｚ）；２．６９−２．７８（１Ｈ，ｍ）；２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ）；および２．２９−２．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｐ＋１）。
【０１０１】
生物学的データ。
【０１０２】
実施例５
【０１０３】
生体外での生理学的試験。
【０１０４】
本発明化合物の生理学的効果は、次の手順により、スライスしたラットの海馬を用いて、生体外で試験することができる。刺激反応（フィールドＥＰＳＰｓ）は記録室で、継続的に人工的脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を振りかけられている、スライスした海馬で測定される。
【０１０５】
１５〜３０分間のインターバルの間、振りかける媒質は、試験化合物の様々な濃度を含有したものの１つを切り替えて用いる。試薬振りかけ直前および終了時に採取された両反応が、の大きさにおけるパーセント増分、およびピーク高さの１／２高さの値を示す部分の反応幅（１／２−幅）におけるパーセント増分、の両方を計算する目的で重ね合わせられる。
【０１０６】
これらの試験のために、麻酔をかけた生後２ヶ月のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから海馬を取り出し、生体外スライス（４００ミクロン厚さ）を準備し、従来技術通り３５℃のインターフェース・チャンバーに置いた［参照 例、Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ ａｎｄ Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：３５３−３６７（１９７８）］。
【０１０７】
該チャンバーでは、（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ １２４，ＫＣｌ ３，ＫＨ２ＰＯ４ １．２５，ＭｇＳＯ４ ２．５，ＣａＣｌ２ ３．４，ＮａＨＣＯ３ ２６，グルコース １０，およびＬ−アスコルビン酸塩２を含む、ＡＣＳＦを０．５ｍＬ／分ずつコンスタントに振りかけ続けた。双極のニクロム刺激電極が、部分体ＣＡ３の境界近くの、海馬部分体ＣＡ１の樹枝状層（放射状の薄層）に置かれた。
【０１０８】
刺激電極からの電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）が、細分ＣＡ３の神経単位から始まって、ＣＡ１神経単位の樹枝状突起上のシナプスで終わる、数々のＳｃｈａｆｆｅｒ−継ぎ目（ＳＣ）ファイバーを活性化する。これらのシナプスを活性化すると、これらシナプスに伝達グルタメートを解放させる。グルタメートはポストシナプスのＡＭＰＡ受容体に結びつき、それらは次に一時的に結合されたイオンチャンネルを開いて、ナトリウムの流れがポストシナプスの細胞に流入できるようにする。この流れが、細胞外スペースの電圧（ポストシナプスの電界刺激効能、または電界「ＥＰＳＰ」）に帰結する。該電圧が、ＣＡ１の放射状薄層の中央に置かれた、ハイインピーダンス記録電極により記録される。
【０１０９】
表１に要約された実験に対し、刺激電流の強さは、最大ＥＰＳＰｓの１／２（典型的には約１．５−２．０ｍＶ）を生ずるように調整された。１対になった刺激パルスが、パルス間インターバル２００ｍｓｅｃ（下記参照）で、４０秒毎に与えられた。その第２反応のフィールドＥＰＳＰｓは、大きさ、１／２幅、反応領域を、決定するためにデジタル化され分析された。もし反応が１５−３０分間（ベースライン）安定ならば、テスト化合物が約１５分間振りかけラインに加えられた。該振りかけは、次に正規のＡＣＳＦに戻された。
【０１１０】
１対化パルス刺激が、ＳＣファイバー刺激以降用いられ、部分的に介在神経を活性化し、それがＣＡ１のピラミッド状細胞における抑制ポストシナプス効能（ＩＰＳＰ）を発生させる。この先供給ＩＰＳＰは典型的に、ＥＰＳＰがピークに到達した後に進行し始める。そのことが再分極を加速し、ＥＰＳＰの消滅相を短縮する。このようにして、テスト化合物の効果を部分的にマスクすることができる。
【０１１１】
先供給ＩＰＳＰの関連形態の１つは、刺激パルスの後に続く数百ミリセカンドの間は、再活性化され得ないということである。この現象は、２００ミリセカンド離れた１対化パルスを供給し、第２の「用意が出来た」反応を分析データとして用いれば、ＩＰＳＰを除去するための利点として、役立てることが出来る。
【０１１２】
ＣＡ３神経突起を刺激後に、フィールドＣＡ１に記録されるフィールドＥＰＳＰが、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされることが知られている。：該受容体がシナプス中に存在し、［Ｋｅｓｓｌｅｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６０：３３７−３４１（１９９１）］。選択的に受容体をブロックする薬は、フィールドＥＰＳＰを選択的にブロックする［Ｍｕｌｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｓｕｐｒａ］。
【０１１３】
アニラセタムは、ＡＭＰＡ受容体チャンネルの平均オープン時間を増加させる。そしてこのことから期待されるように、シナプス電流の大きさ、および持続時間を延長させる［Ｔａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｓｕｐｒａ］。これらの効果は、次の文献報告のように、フィールドＥＰＳＰに反映される［参照例、Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｓｙｃｈｂｉｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｏら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９−５８（１９９２）］。同様の結果が先に開示した、アニラセタムの安定なベンザミド派生物、に対して報告されている［国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）］。
【０１１４】
本発明化合物は、下記表１に掲載のデータ採取のため、上記生理学的テストで分析された。加えて、本発明のベンゾキサジンのような剛性を欠く、１化合物もまた、５番目にリストされている。これは、ベンジル・ピロリジノンに固有の、回転の自由度を２度取り除くことによって引き出される、活性の有意な増加を説明する比較のためになる（３００μＭの化合物１に対応して２０％増加するのと、２ｍＭのベンジル・ピロリジノンに対応して２０％増加することとを比較されたい。）。
【０１１５】
また次のことを認識することも重要である。アニラセタムの剛性を有するモデルと考えることが出来る、化合物４のイミド構造は、３００μＭのスライス・モデルにおいては不活性である。シングルのカーボニル部分が芳香環に隣接する（Ｒｏｇｅｒｓら，米国特許第５，６５０，４０９号）、ベンザミドについて示された生理学的活性のことを考えると、本発明のアシルベンゾキサジンからの活性は、誰しもほとんど、あるいは全く期待しないであろう。
【０１１６】
しかしながら今、次のことが明らかになった。剛性を有するベンゾキサジン構造（イミドを提供する）中に、２つのカーボニル・グループが存在することは、生理学的活性に対して不利ではあるが、それぞれのポジションにシングルのカーボニル部分があれば充分である。それどころか、次のことは予期せぬことであった。カーボニルが、（米国特許第５，６５０，４０９号で開示された化合物とは対照的に）窒素のアルファ・ポジション、および芳香環のガンマ・ポジションに有ると、顯著に大きな生物学的利用能を創りだし、活性が向上した。
【０１１７】
表１の最初の２つの欄は、プラズマ・クリアランス（５８ｍｉｎ）のハーフ・ライフを示し、実施例１の化合物に対するラットの生物学的利用能（１００％）を示す。これらのデータは、対応するベンツアミドのデータ（米国特許第５，７３６，５４３号 発行１９９８年４月７日の実施例１）と対比できる。それは、ハーフ・ライフが３１分で、生物学的利用能が３５％であることを示している。
【０１１８】
３番目のデータ欄は、有意の増加を創り出した最小濃度における、ＥＰＳＰの大きさにおける増分を報告している。ＥＰＳＰ反応における増加を創り出すという該化合物の特性は、８本腕の放射状迷路での記憶改善能力についての、信頼できる予言者であった。表１の最終欄は、Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）に記載の、８本腕放射状迷路使用での学習実例においてテストされたラットの記憶向上に最も効能が有る化合物の、閾値服用量についての記述である。
【０１１９】
【化１０】
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
＊ラットに４回投与後のプラズマ・クリアランス。
＃４回投与分のＡＵＣパーセンテージとしての、経口投与ＡＵＣ。
†ＥＰＳＰ反応領域のパーセンテージ増分。
‡８本腕の放射状迷路でラットの行動を改善するための、最小有効服用量。
∝ＮＴ＝テストせず。
【０１２２】
この発明は、特定の実施例に基づき詳細に記述した。しかし、次に述べる特許請求範囲の精神と視野の限度において、種々の応用的変化、変更についても効果が及ぶことを理解願いたい。
発明の分野。
【０００２】
この発明は脳の不全症の予防と治療に関するものであり、高級挙動に関わる脳組織中のシナプスにおいて機能する受容体の向上を含むものである。特にここに開示された化合物の使用方法およびその調整方法に関するものである。
【０００３】
発明の背景。
【０００４】
哺乳動物の前脳の多くの部位におけるシナプスでのグルタメートの放出は２種類のポストシナプス・イオノトロピー的受容体を刺激する。これらの種類は通常ＡＭＰＡ／クイスクワレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）受容体およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれている。ＡＭＰＡ／クイスクワレート受容体は電圧とは独立の迅速な刺激ポストシナプス電流（迅速なｅｐｓｃ）を与えるが、ＮＭＤＡ受容体は電圧に依存する遅い刺激電流を発生する。海馬または大脳皮質の小片において行われた研究によると、ＡＭＰＡ受容体により与えられた迅速なｅｐｓｃは殆どの場合グルタミン・シナプスにおいて優勢な成分である。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体は、大脳内で均等に分布しているわけではなく、逆に端脳および小脳にほとんど限定されている。ＭｏｎａｇｈａｎらがＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２４：１６０−１６４（１９８４）で報告したように、これらの受容体は、海馬の主シナプス・ゾーン、および細かい溝を有する複合体のそれぞれの、新皮質の表面層内で高濃度で見つかる。動物および人間についての諸研究により、これらの構造が、複雑な知覚運動系プロセスを有機的に構成し、高級な挙動の基質を提供することが示される。かくして、ＡＭＰＡ受容体が、これらの脳組織内で、知的活動のホストをつかさどる伝達をもたらす。
【０００６】
上述の理由から、ＡＭＰＡ受容体の機能を向上させる薬が、知的行動に対して顯著な利点を有する可能性がある。そのような薬はまた、記憶符号化にも機能する筈である。ＡｒａｉおよびＬｙｎｃｈ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９８：１７３−１８４（１９９２）のような実験的研究により、ＡＭＰＡ受容体がもたらすシナプス反応のサイズが増加すると、長期的効能（ＬＴＰ）の誘導が強くなるということが示される。ＬＴＰは、学習中に大脳内で発生することが知られているタイプの、生理学的な繰り返し活動に続く、シナプス接点強度の持続的増加である。
【０００７】
グルタメート受容体のＡＭＰＡ形式の機能を向上する化合物は、幾多の実例によって測定されたように、ＬＴＰの誘導、および学習した仕事の習得を促進する。
【０００８】
Ｇｒａｎｇｅｒら，Ｓｙｎａｐｓｅ １５：３２６−３２９（１９９３）；Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：７７７−７８１（１９９４）；Ａｒａｉら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６３８：３４３−３４６（１９９４）；Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）；Ｓｈｏｒｓら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔ．１８６：１５３−１５６（１９９５）；Ｌａｒｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８０２３−８０３０（１９９５）；Ｇｒａｎｇｅｒら，Ｓｙｎａｐｓｅ ２２：３３２−３３７（１９９６）；Ａｒａｉら，ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９（１９９６）；Ｌｙｎｃｈら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４５：８９−９２（１９９７）；Ｉｎｇｖａｒら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４６：５５３−５５９（１９９７）；Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８：２７４０−２７４７（１９９８）；Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：２７４８−２７６３（１９９８）；および国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）。
【０００９】
ＬＴＰが記憶の基質であるということを示す、実証例がかなりある。例えば、ｄｅｌ ＣｅｒｒｏおよびＬｙｎｃｈ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４９：１−６（１９９２）に報告されたように、動物において、ＬＴＰをブロックする化合物が、記憶の形成に干渉したり、人間の学習を中断させるある薬が、ＬＴＰの安定性を相殺するなど。ＡＭＰＡ受容体を選択的に促進する、化合物として可能性があるプロトタイプが、Ｉｔｏら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４３（１９９０）によって開示された。
【００１０】
これらの著者は、ヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）薬アニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）（Ｎ−アンイソリル１−２−ピロリジノン）が、カエルの一種ゼノプスの卵母細胞において、γ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、またはＮＭＤＡ受容体による影響を受けることなく、脳ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる電流を増加させる、と云うことを表現することにより発見した。スライスした海馬に、アニラセタムを注入すると、他の細胞膜特性を変えることなく、迅速なシナプス効能のサイズが実質的に増加する、と云うこともまた示されている。従って次のことが確認された。アニラセタムが、海馬の各場所でシナプス反応を向上させるが、ＮＭＤＡ受容体によりもたらされる効能には影響を及ぼさない。例えば次ぎを参照されたい。Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙにおいて１８：３７７−３８１（１９９０）およびＸｉａｏら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ １：３７３−３８０（１９９１）。
【００１１】
アニラセタムが、極めて迅速に反応して流出し、明白な残留効果なく繰り返し使用できる、ということもまた発見された。これらは、行動に関係する薬には、貴重な特色である。残念ながら、アニラセタムを周辺部に投与したのでは、大脳受容体に影響を及ぼさないようである。この薬は、高濃度（〜１．０ｍＭ）のときだけ作用する。また、人間に周辺投与した後には、その薬の約８０％が加水分解してアニソイル−ＧＡＢＡになる、ということをＧｕｅｎｚｉおよびＺａｎｅｔｔｉがＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５３０：３９７−４０６（１９９０）で報告した。代謝産物であるアニソイル−ＧＡＢＡは、ただ弱いアニラセタム類似の効果を有するにすぎないことが分かった。
【００１２】
低い効能を示さず、アニラセタム固有の加水分解性不安定性を示さない、一群の化合物が最近開示された。「アンパキンズ」（Ａｍｐａｋｉｎｅｓ）と称するこれらの化合物は、国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）で開示された。
【００１３】
アンパキンズは、通例、ベンザミドに置換され、アニラセタムよりも化学的に安定で、陽電子放射断層写真（ＰＥＴ）による実験結果から判断すると、生化学的利用量の改善が見られる［例えば、Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）を参照されたい。］。
【００１４】
ベンゾイル・ピペリジンおよびピロリジン形式の、さらなるアンパキンズもまた発見され、出願中の米国特許出願第０８／４５８，９６７号、受付１９９５年６月２日の主題となっている。新しい一群のアンパキンズ、ベンゾキサジンが、知的活動を向上させる可能性のある物質を評価するための、生体外および生体内での数々のモデルにおいて、予期以上に高度の活性を有することが最近発見された。ＲｏｇｅｒｓおよびＬｙｎｃｈ「シナプス反応を向上させるベンゾキサジン」１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，５４３号。
【００１５】
さらなる、構造活性開発により、ＡＭＰＡ受容体活動の生体外での評価において効能レスポンスを発揮し、ベンゾキサジン異性体に比べて顕著な生化学的安定性を示す、新しいシリーズの化合物、アシル・ベンゾキサジンが解明された。これらの化合物を、ここにおいて開示する。
【００１６】
発明の概要。
【００１７】
アシル・ベンゾキサジン派生物の、新規な一群を投与することにより、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる、シナプス反応が増加することが、今般発見された。この発明による新規化合物の、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされる反応を増加させる能力が、該化合物を様々な目的に使うのに役立つようにする。その目的に含まれるのは、ＡＭＰＡ受容体に依存する行動の学習を促進する目的、ＡＭＰＡ受容体またはこれらの受容体を使うシナプスの数または効能が低減した状況下の、あるいはこれらの環境で刺激シナプス活動を向上させるのが有益な状況下の、治療薬として使う目的である。
【００１８】
この発明による化合物が、従来技術による化合物よりも、生化学的利用量を向上させ、代謝の安定性を増加させるということが予期せず発見された。加えて、もともと完全に不活性であると、あるいは、従来技術による化合物よりもこの発明による化合物は、顯著に低い活性を立証すると、考えられていたが、従来技術による化合物よりも、活性が向上することを予期せず示した。
【００１９】
次の実施例において、この発明による化合物が、ラットの海馬スライスにおけるＡＭＰＡ受容体機能を増加させる、その能力として実証されたように、驚くべき生物学的活性を有することが示され、また該化合物が、構造的に関連するアンパキンズよりも、実質的に一層生理学的に安定であり、放射状の８本腕迷路におけるパフォーマンスのような、関連する記憶という仕事の改善を促進することが示される。この発明のこれらの、およびその他の態様ならびに利点は、次の記述により明瞭になるであろう。
【００２０】
この発明の詳細な説明、および望ましい実施態様。
【００２１】
この発明による化合物は、アシル・ベンゾキサジンであって、次の構造式を有する。
【００２２】
【化６】
ここで：Ｒ１とＲ２は、単独の一価の部分か、互いに連結されて１つの２価の部分を形成するか、のいずれかである。単独の一価の部分としての、Ｒ１とＲ２は、同一であるか、異なるかのいずれかであり、それらは、それぞれＨ、ＣＨ２ＯＲ４または ＯＲ４のいずれかである。ただし、少なくともＲ１とＲ２の内の１つは、Ｈではなく、ここでＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルのいずれかである。１つの２価の部分としての、Ｒ１とＲ２は一緒に、次のものから選ばれるものと、グループを形成する。
【００２４】
【化７】
ここで：Ｒ５は、（ＣＲ２）ｍ、ＣＲ２ＣＲ２、またはＣＲ＝ＣＲで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルであって、任意のＲ５において、同一であるか，異なるかのいずれかである。；Ｒ６は、Ｈ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキル、またはＯＲ４、またＲ４は、上記と同じである。；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリルアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリルアルキルである。；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。；Ｑは、置換された、または非置換の低級アルキレン、シクロアルキル、アリル、アリルアルキル、またはヘテロアリルアルキルである。；ＸおよびＹは、両方とも独立にＨ、または一緒に共有原子価結合またはベンゾキサジン・リングに対して（ＣＨ２）ｎリンクＱを形成する。；ｍは、１または２である。；そして、ｎは、１または２である。
【００２６】
次の用語が、この発明を述べるために用いられる。
【００２７】
「アルキル」という用語は、ここでは、直鎖および分岐した鎖、ならびにシクロアルキル種を含めて用いられる。「フルオロアルキル」という用語は、ここでは、好ましくは、パーフルオリネイトされたＣ１−Ｃ３部分によるシングル、およびマルチプルのフルオライン置換基の、両方に対して用いられる。「アリル」という用語は、置換された、または非置換の、カーボサイクリックおよびヘテロサイクリックの芳香族の両方で、次のようなものを含む。フェニル、トリル、ピリジル、イミダゾイル、アルキレンジオキシフェニルなど。
【００２８】
このように、Ｒ１とＲ２が単独の一価部分である化合物については、望ましい化合物は、これら２つの部分の片方がＨで、他方がＯＲ４のものである。ここでＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルのいずれかであり、より望ましくは、Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ２フルオロアルキルのいずれかであり、さらに望ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＦ３であり、最も望ましくは、ＣＨ（ＣＨ３）２である。Ｒ３は、望ましくはＨであり、Ｑは、望ましくは低級アルキレンである。そして、ＸおよびＹは、一緒に共有原子価結合を形成する。
【００２９】
「有効な量」または「治療に有効な量」という用語は、この発明を通じて、患者や主体における特定条件下で、所望の効果や治療を実現するために用いられる、この発明による化合物の、量または濃度を表現するために用いられる。この発明による化合物は、知覚運動系に問題がある患者の挙動を改善する目的、ＡＭＰＡ受容体を用いる脳組織に依存する知的作業の性能を向上させる目的、および刺激シナプスの数の不足、またはＡＭＰＡ受容体の数の不足という不全がある主体の、記憶符号化の強度を改善する、または脳の機能を改善する目的で用いることができる。
【００３０】
この発明による化合物はまた、主体が知的、運動的、または知覚の仕事を学ぶための必要時間を短縮する目的、あるいは、主体が知的、運動的、または知覚の仕事を思い出すことにおける、エラーの量および／または程度を軽減する目的で有効な量を用いることができる。
【００３１】
この発明による化合物はまた、人間主体の治療として、ＡＭＰＡ受容体でもたらされる、シナプス反応を向上させるためにも有益である。加えて、この発明による化合物は、人間患者または主体における、精神分裂病、精神分裂病的挙動、またはうつ病の治療にも用いることができる。この化合物が用いられるときは、所望の効果、または患者のある状況を治療するのに、効果的な量または濃度を用いる。
【００３２】
「患者」または「主体」という用語は、この明細書を通じて、この発明による化合物または組成物を使って、治療または処方する対象としての、人間を含む動物を表現するために用いられる。これらの状況または病気に対する治療または処方について、特定動物を述べる場合（特に、例えば、人間の主体つまり患者）、患者または主体という用語は、その特定動物をさす。
【００３３】
「知覚運動系の問題」という用語は、運動または行動を含む適切な物理的反応を目指すための、五感に感知される外部情報を集積することが不可能となる、患者または主体に発生する問題を表現するために用いられる。
【００３４】
「知的作業」という用語は、思考または認識を含む、患者または主体による努力を表現するために用いられる。人間の大脳組織の約７５％を占める、頭頂皮質結合、側頭、および前頭葉の別の機能は、知覚系インプットと運動系アウトプットの間を行き来する情報プロセスの多くに責任を負うことである。
【００３５】
皮質結合の別の機能は、しばしば認識と呼ばれる。その厳密な意味は、それによって我々が世の中を知るようになるプロセスということである。ある特定の刺激に注目し、これらに関連する刺激形態を確認および識別し、そのレスポンスを計画し経験することは、認識に関連する人間の大脳によってもたらされる、プロセスまたは能力の１部である。
【００３６】
「脳組織」という用語は、神経単位細胞のシナプス活動を通じて、互いに伝達し合う、大脳の解剖学的に異なる部位、を表現するために用いられる。
【００３７】
「ＡＭＰＡ受容体」という用語は、ある種の薄膜内で見つかる、たんぱく質の集団を称するものである。これは、グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）またはＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾルプロピオニック酸）の結合に対応して、ポジティブ・イオンが該薄膜を通過することを許すが、ＮＭＤＡではない。
【００３８】
「刺激シナプス」という用語は、片方の細胞によって化学的メッセンジャーが解き放たれると、他方の細胞の外部薄膜を解消させるような、細胞−細胞結合を表現するために用いられる。刺激シナプスは、閾値の効能よりも効能が強く、逆向きの効能を有し、従ってそのようなシナプスにおいては、神経単位を伝達するものが、刺激ポストシナプスの効能をもたらす、可能性を高めるような、ポストシナプスの神経単位、を表現するために用いられる（神経単位が活動能力を創り出す引き金になる。）。
【００３９】
逆向きの効能および閾値の効能が、刺激ポストシナプスの刺激と抑制を決定する。もし、ポストシナプスの効能（「ＰＳＰ」）に対する逆向きの効能が、活動能力の閾値よりもポジティブであれば、伝達するものの効果は刺激的で、刺激ポストシナプスの刺激効能（「ＥＰＳＰ」）を創り出し、神経単位による活動能力の引き金が引かれる。もし、ポストシナプスの効能（「ＰＳＰ」）に対する逆向きの効能が、活動能力の閾値よりもネガティブであれば、伝達するものの効果は抑制的で、刺激ポストシナプスの抑制効能（「ＩＰＳＰ」）を創り出し、活動能力の引き金が引かれる可能性を減らす。
【００４０】
ポストシナプスの活動についての共通規則は：逆向きの効能が、閾値よりもポジティブであれば、伝達するものの効果は刺激的となる。；逆向きの効能が、閾値よりもネガティブであれば、伝達するものの効果は抑制的となる。例えば、次ぎを参照されたい。ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，１９９７年版 第７章 著者Ｄａｌｅ Ｐｕｒｖｅｓ，Ｓｉｎｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ。
【００４１】
「運動系の仕事」という用語は、患者または主体が行なう、運動または行動を含む努力を表現するために用いられる。
【００４２】
「知覚の仕事」という用語は、患者または主体が行なう、知覚系インプットに注意を向ける、行動を表現するために用いられる。
【００４３】
「シナプス反応」という用語は、密着しているもう１つの細胞によって化学的メッセンジャーが解き放たれた結果としての、１つの細胞における生物物理学的反応を表現するために用いられる。
【００４４】
「精神分裂病」という用語は、精神病に共通するタイプの状況であって、次のような特徴をもつ、思考過程の混乱を表現するために用いられる。例えば、妄想、幻覚、他人および外界からの、個人的興味の甚だしい禁断症状、並びに彼または彼女自身のそれへの没入など。精神分裂病は、現在、１つの存在よりも、むしろ一群のメンタルな混乱と考えられており、反応的精神分裂病と、プロセス精神分裂病とが区別されている。
【００４５】
精神分裂病または精神分裂病状態という用語は、ここでは、全てのタイプの精神分裂病をさし、次のものを含む。徘徊精神分裂病、緊張型精神分裂病、破瓜病精神分裂病、潜伏性精神分裂病、プロセス精神分裂病、擬似神経症精神分裂病、反応的精神分裂病、単純精神分裂病、および精神分裂病類似の関連する精神的混乱を含む。ただし、必ずしもそれ自体が精神分裂病と診断される必要は無い。精神分裂病およびその他の精神的混乱は、例えば次の著書で確立された、ガイドラインを用いて診断することができる。精神混乱の診断並びに統計のマニュアル。第４篇（ＤＳＭ ＩＶ）セクション２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８。
【００４６】
「脳の機能」という用語は、外部刺激および内的動機付けプロセスに対する、知覚・統合・篩い分け、および反応を、結合した仕事を表現するために用いられる。
【００４７】
この発明による化合物は、既存の合成化学技術を用い、様々な方法で合成できる。この発明による化合物を調整する１手法は、次の構成から成る：不活性溶液中で、例えば、アリルまたはアルキルスルホン酸のような、適切な触媒を用いて、または当業技術者に周知のルイス酸触媒を用いて、適切に置換したフェノールを、ヒドロキシメチルフタルイミド、と接触させることにより、オルソ・ヒドロキシ置換したベンジル・アミンを調整する。
【００４８】
このベンジル・アミンが、エタノール中でヒドラジン処理により遊離された後、適切に活性化されたカルボキシル酸で、アクリレート化されてアミンを生成する。リングを閉じて下記のような構造のアシルベンゾキサジンにすることは、フォルムアルデヒド、または、適切に置換した高級アルデヒドで処理することにより、達成できる。
【００４９】
【化８】
ここでＲ１とＲ２は、それぞれ前記したように定義され、さらに加えて、アロマチック・カルボキシリック、アロマチック・ヘテロキシリック、またはベンジル・グループでもよく、これらのいずれかが、逆構造に置換されたものであってもよい。
【００５１】
この発明による化合物を調整するもう１つの手法は、次の構成から成る：ベンジル・アミンを、アセタールまたはケタール形態の、初期アルデヒドまたはケトン、または酸化できるアルコールを含む活性化した酸と接触させる。該アルデヒドまたはケトンは、低塩基性溶液中で強酸によって、生成または触媒化され、アミン・ニトロゲンおよびフェノールを用いて、下記に示すようなタイプの構造で、回転を規制された環状体になる。
【００５２】
【化９】
ここでＲ１とＲ２は、それぞれ前記したように定義され、さらに加えて、アロマチック・カルボキシリック、アロマチック・ヘテロキシリック、またはベンジル・グループでもよく、これらのいずれかが、逆構造に置換されたものであってもよい。
【００５４】
この実施例は、１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，５４３号に関連し、特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６ 出願日１９９３年７月２３日、１９９４年２月３日 ＷＯ９４／０２４７５として発行された。この特許が教える内容を、参照としてここに組み入れる。
【００５５】
上記化合物は、望ましくは、患者に投与するための受容できる担体、腑形剤または添加剤と共に、様々な腑形、（例えば、カプセル、タブレット、時限開放カプセル、シラップ、座薬、噴射形式、経皮性パッチなど）に組み入れることができる。
【００５６】
同様に様々な投薬モード（例えば、経口、ほお、直腸、非経口、腹腔内、皮膚など）が採用できる。 採用できる服用量レベルは、広範囲に変化させることができ、普通の当業技術者が直ちに決定できる。
【００５７】
典型的に、ミリグラムないしデシグラムの量が採用される。経口投与（毎日１〜４回）が明らかに望ましい。この発明による化合物の、予期せず恵まれた生物学的利用能および安定性の故に、毎日２回あるいは１回経口投与するだけでよい。本発明化合物による治療を意図する主体には、人間、家畜、研究用動物その他を含む。
【００５８】
本発明化合物は、例えば、ＡＭＰＡ受容体の生物物理学的または生物化学的性質、および神経回路動作に及ぼす刺激伝達の選択的向上、を研究するための研究道具として使うことができる。何故なら、本発明化合物は、中枢シナプスに届くので、ＡＭＰＡ受容体電流の向上による、挙動効果をテストできるようになるためである。
【００５９】
ＡＭＰＡ電流のポジティブな調整物である、代謝的に安定な化合物は、人間に対する多くの応用可能性を有する。例えば、刺激シナプスの強さを増加させることは、加齢または脳の病気（例えば、アルツハイマー）による、シナプスまたは受容体の減滅を、補償することができる。
【００６０】
ＡＭＰＡ受容体を向上させることは、大脳の上部領域で発見された、マルチ・シナプス回路のプロセスを一層高速化させ、かくして、知覚運動系および知的行動の増加を創り出す。もう１例として、ＡＭＰＡ受容体がもたらす反応の増加が、記憶を符号化すると信じられているタイプの、シナプス変化を促進するので、代謝的に安定なＡＭＰＡ調整物が、記憶向上剤として機能するであろうと期待される。
【００６１】
この発明による化合物の、さらなる応用として意図されていることには、脳組織に由来する知覚運動系に問題がある主体の行動を、ＡＭＰＡ受容体を用いて改善すること；脳組織に由来する知的仕事に障害がある主体の行動を、ＡＭＰＡ受容体を用いて改善すること；記憶不全症がある主体の行動を改善すること；その他上記の類似事項が含まれる。
【００６２】
さらに意図されている、本発明化合物の用途には、精神分裂病のような精神医学的混乱に伴なう行動に責任がある、大脳領域相互間および内部における、次善のシステム・レベル伝達を修正することが含まれる。
【００６３】
従って、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を学習する所要時間短縮のために、活用が可能である。これとは別に、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を維持する時間を延ばすために、活用が可能である。
【００６４】
さらに別に、適切な形態の本発明化合物が、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を思い出すに際しての、間違いの量および／または程度を軽減するために、活用が可能である。
【００６５】
そのような治療が、神経システムを損傷した個人、神経システムの病気を患った個人に対して、または、神経システムにおけるＡＭＰＡ受容体数に影響を及ぼす病気に対して、特に有益であると実証されるであろう。
【００６６】
本発明化合物が影響を受けた個人に投与され、その後、知的、運動系の、あるいは知覚系の仕事を与えられる。各段階で治療の必要に応じて、本発明化合物を患者または主体に対して、該化合物の有効量を投与できる。
【００６７】
この発明の全般的説明が終わったので、ここから次の実施例を説明する。実施例は、望ましい実施態様および比較を例示したい。ここに含まれる例は、この発明の範囲を限定するためのものではなく、上記および特許請求の範囲に述べるように、より広い範囲におよぶ。
【００６８】
化学的合成。
【００６９】
実施例１
【００７０】
５ａ，６，７，８，−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−８（１０Ｈ）−オン ｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（３．６１ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）が、クロロホルム溶液（１００ｍＬ）中で共沸混合物蒸留によって乾燥された。
【００７１】
残留溶液（５０ｍＬ）が冷却され、９．１４ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）のセサモル（ｓｅｓａｍｏｌ）、１０．０１ｇ（５７ｍｍｏｌ）のＮ−（ヒドロキシメチル）−フタルアミド、および１００ｍＬのクロロフォルムを加え、そのグリーン溶液を一晩還流した。その黒色反応混合物は、室温に冷やし、クロロフォルムで５００ｍＬに希釈し、飽和ナトリウム重炭酸塩で３回洗った。プールされた水性相は、エチル・アセテートで逆抽出された。それをクロロフォルム溶液と混ぜ、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００７２】
回転蒸発機で溶剤を飛ばして得た残渣をジクロロメタン中で取り上げ、シリカゲルのショートコラムでろ過した。シリカゲルのジクロロメタン・リンスが溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）と混ぜられ、蒸留して黄色い固体（５５％）、９．３ｇのＮ−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−フタルイミドを得た。それは、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６；ジクロロ−メタン）上で１スポットを示した。ＩＲ：１７６８および１６９９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．８１−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．７０−７．７９（２Ｈ，ｍ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；６．８６（１Ｈ，ｓ）；６．５２（１Ｈ，ｓ）；５．８８（２Ｈ，ｓ）および４．７３ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）。
【００７３】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（２．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。ミネラルオイル中に６０％に拡散した、水素化ナトリウム（０．２７ｇ；６．７８ｍｍｏｌ）を、攪拌中のその溶液に部分的に添加し、３０分後に０．６５ｍＬ（７．０１ｍｍｏｌ）のクロロメチル・エチル・エーテルを加えた。該混合物を一晩放置し、その後さらに等量の水素化ナトリウムとクロロメチル・エチル・エーテルを加え、さらに４時間反応させた。
【００７４】
その溶液の体積を回転乾燥機で減らし、その残渣を水とジクロロメタンの間で分離した。水の相はさらにジクロロメタンで抽出し（３回）、プールされた有機層は、１０％水酸化ナトリウムと混ぜて洗浄し（３回）、飽和塩水と混ぜて洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液を蒸発させ、その茶色の液をエチル・エーテルに溶かして得た結晶をろ過し、エチルエーテル／石油エーテル（１：１）で洗浄した。
【００７５】
該浮遊物および洗浄液はプールされ、シリカゲル・クロマトグラフィ（１０％−２０％エチル・アセテート／ヘキサン）により、さらなる生成物、全収量１．７０ｇのＮ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレン−ジオキシベンジル）フタルイミド（７１％）、が分離された。ＩＲ（薄膜）：１７７０および１７０９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）；７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ）；６．７７（２Ｈ，ｓ）；５．８８（２Ｈ，ｓ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；４．８６（２Ｈ，ｓ）；３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）；および１．２１ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）。
【００７６】
Ｎ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（１．７０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）が、０．５ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のヒドラジン中で、９０ｍＬエタノール還流中で４時間処理された。該反応混合物は冷却され、ろ過、およびエチル・エーテルで３回洗浄して、フタルヒドラジドが除去された。該有機溶液は、混ぜて回転乾燥機で蒸発させ残渣を得て、ジクロロメタン中で取り出した。該有機溶液は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、該混合水性溶液は、２回ジクロロメタンで逆抽出された。該混合有機溶液は、塩水で洗浄し、ナトリウム硫酸塩／カリウム炭酸塩上で乾燥した。該溶液を乾燥すると、淡黄色液（０．９８ｇ，９２％収量）、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンを得た。ＩＲ：３２９８ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．７７（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．７３（２Ｈ，ｓ）；１．４５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）および１．２４ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００７７】
４，４−ジエトキシブチル酸（７１６ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのジクロロメタン中に、カルボニル・イミダゾル６１３ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、添加することにより活性化された。該溶液を２時間攪拌し、その後、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンの溶液９７８ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、３日間放置した。該溶液を、リン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）で３回洗い、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００７８】
該溶液を乾燥すると、黄色溶液１．４２ｇ（９８％収量）を得た。ＩＲ：１６４４ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．７８（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｓ）；５．９５−６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，８）；４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．７８−３．８９（６Ｈ，ｍ）；２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）１．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５＆５．４Ｈｚ）；および１．１３−１．３０ｐｐｍ（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００７９】
上記による、アミド／アセタール（１．２０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの２−プロパノール、および２０ｍＬのＴＨＦ中の、２００μＬの濃塩酸と混ぜて１晩室温で放置した。該溶液を蒸発して得た残渣を、水とジクロロメタンの間で分離した。水の相はジクロロメタンで３回抽出し、プールされた成分は、１０％ＨＣｌで２回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で、１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００８０】
溶剤を除去すると、オフホワイトの固体を得、これをシリカゲル（２０％エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、ジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させると、３０１ｍｇ（４１％）のｍ．ｐ．＝１６３−１６４℃を有する、アシルベンゾキサジンを得た。ＩＲ：１６９７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５１（１Ｈ，ｓ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；５．９１（２Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３＆１．６Ｈｚ）；４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；および２．１４−２．６９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【００８１】
実施例２
【００８２】
６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−９（１１Ｈ）−オン Ｎ−（ヒドロキシメチル）フタルイミド（９７．４６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ），３，４−エチレンジオキシフェノール（９６．４ｇ，４２．１ｍｍｏｌ），およびｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（０．８７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）が、８０ｍＬのクロロフォルムに溶解され、該混合物がディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ下で、時々水を取り除きながら、３日間還流された。
【００８３】
該茶色溶液をシリカ・プラグでろ過し、そのシリカ・プラグは、クロロフォルムで洗浄した。その有機混合液を蒸発させて黄色い固体を得、それを瞬間クロマトグラフィーで、ジクロロメタンを溶離液として精製した。その中間生成物は、異性体混合物から成る黄色の固体（５．８ｇ）として得られ、これはそれ以上精製せずに使われた。
【００８４】
上記で得た固体（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かし、０．７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のクロロメチル・エチル・エーテルで処理し、アルゴン雰囲気下で１時間、ミネラルオイル中に６０％に拡散した、０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムで処理した。水を添加し水の相は、ジクロロメタンで３回抽出した。混ぜられた有機相は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液を蒸発して得たオイルを、エチル・エーテルに溶かし、結晶させると０．６３ｇ（３８％）の白い結晶を得た。Ｍ．Ｐ．＝９７−９８．５℃。ＩＲ：１７７１および１７０９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ７．６−７．９（４Ｈ，ｍ）；６．７０（２Ｈ，ｓ）；６．６９（１Ｈ，ｓ）；５．１７（２Ｈ，ｓ）；４．８２（２Ｈ，ｓ）；４．１８（４Ｈ，ｍ）；３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；および１．２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００８５】
Ｎ−（２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジル）フタルイミド（６２５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ） が、３０ｍＬのエタノール中の０．２ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）のヒドラジンと混ぜられ、３時間還流された。該反応混合物を冷やし、３０ｍＬのエチル・エーテルを該混合物に添加し、ろ過により白い沈殿物を除去した。そのフィルター・ケーキを３回ジエチル・エーテルで洗い、該混合有機溶液を蒸発させて残渣を得、該残渣をエチル・エーテルと１０％水酸化ナトリウムの間で分離した。その有機相は、１０％水酸化ナトリウムで３回洗い、水性の洗浄液は混ぜられ、ジクロロメタンで２回逆抽出した。該有機溶液は塩水と混ぜて洗浄され、ナトリウム硫酸塩／カリウム炭酸塩上で乾燥した。引続き該溶液を蒸発させると、明黄色のオイルとして、２−エトキシ・メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンを得た（３４６ｇ，８６％生）。ＩＲ：３３７５ｃｍ−１。
【００８６】
４，４−ジエトキシブチル酸（２７０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）が、５ｍＬのジクロロメタン中に、カルボニル・イミダゾル２１３ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加することにより活性化された。該溶液を３０分間攪拌し、その後、１ｍＬのジクロロメタン中の、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミンの溶液３４７ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１晩放置した。
【００８７】
該溶液を、リン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）で３回洗い、塩水で１回洗ってから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。該溶液をシリカゲルの小さなプラグでろ過し、蒸発させると４３６ｍｇ（８４％生）のオイルを得た。ＩＲ：３２９３および１６４４ｃｍ−１。
【００８８】
上記による、アミド／アセタール（４３６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの２−プロパノールおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の、１００μＬの濃塩酸と混ぜて１晩室温で放置した。該溶液を蒸発して得た残渣を、ジクロロメタン中で取り上げ、１０％ＨＣｌで３回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で、１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００８９】
溶剤を除去すると、白い固体を得、これをジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させ、エチル・エーテルおよび石油エーテルで２回洗浄して、１２３ｍｇ（４５％）のｍ．ｐ．＝１５１−１５２℃を有する、アシルベンゾキサジンを得た。ＩＲ：１７０８および１６８９（ｓｈ）ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ）；６．４１（１Ｈ，ｓ）；５．３２（１Ｈ，ｄｄ）；４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）；４．２２（４Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）；および２．１２−２．７０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【００９０】
実施例３
【００９１】
６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］ピリド［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０（１０Ｈ，１２Ｈ）−ジオン
トリメチルアルミニウム（２．３ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）が、トルエン中の２Ｍ溶液として、アルゴン雰囲気下の、−５℃〜−１０℃に冷やされた、２−ネックのフラスコに加えられた。５ｍＬのドライ・クロロフォルム中の、２−エトキシメトキシ−４，５−メチレンジオキシベンジルアミン（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ；異性体の混合物として）がそのフラスコに加えられ、その結果の溶液が、同じ温度に２０分間保たれた。該溶液が、雰囲気温度まで昇温後、０．８１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の５，５−ジメトキシバレレートが加えられ、その結果の溶液が、１晩還流された。
【００９２】
その反応は、メタノールおよびリン酸塩バッファー（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）を用いて抑制され、ジクロロメタンで３回抽出された。プールされた有機相は、リン酸塩バッファーで３回、塩水で１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥された。そのアミドは、溶離液としてのジクロロメタン／エチル・エーテル（４：１）によるシリカゲルで、精製されて淡黄色のオイルとなり、これ以上精製せずに使える、フリーでプロテクトされたリン酸塩化合物の、混合物であることが（ＮＭＲによって）実証された。ＩＲ：３２７９および１６３２ｃｍ−１。
【００９３】
上記で得たオイルを、１０ｍＬのＴＨＦ、２ｍＬの２−プロパノール、および１００μＬの濃塩酸に溶かし、２４時間放置した。真空下でその溶媒を飛ばし、その残渣をジクロロメタン中で取り上げ、それを１０％ＨＣｌで３回洗浄し、１０％水酸化ナトリウムで３回洗浄し、塩水で１回洗浄してから、ナトリウム硫酸塩上で乾燥した。
【００９４】
溶剤を蒸発させると白い固体を得、それをジクロロメタン／エチル・エーテルから結晶化させると、１４１ｍｇのε−ラクタムを得た。生成物としての結晶を加熱すると、１４７℃で変質が発生し、新形態では１６３℃で溶けるようになる。ＩＲ：１６４７および１６３９ｃｍ−１（分解されない２重線）。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ６．５８（１Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；４．２２（４Ｈ，ｍ）；４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）；２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ）；１．００−２．２０（３Ｈ，ｍ）；および１．７０−１．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
実施例４
【００９６】
５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−８，１０（１０Ｈ）−ジオン
４，５−メチレンジオキサリシルアミド（４９６ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）が、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解され、そこへ、４，４−ジエトキシブチル酸が加えられた。２４時間後に、該反応溶液は、回転蒸留機で５ｍＬに濃縮され、４，４−ジエトキシブチル酸を５２６ｍｇ追加すると、白い沈殿が生じた。
【００９７】
トリフルオロ酢酸を蒸発除去し、代わりにその固体をエチル・アセテートおよびエタノール中で取り上げ、再び溶剤を蒸発させて分離した。最後にその固体を高真空にさらした。ＩＲ：１７２０，１６５７，１６１７，１４７０，１２６０および１１７７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ｄ６ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．０２（２Ｈ，ｓ）；５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；２．４８−２．６（２Ｈ，ｍ）；および２．０６−２．２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【００９８】
この中間生成物の酸が、２０ｍＬのメチレン・ジクロライド中の、１．０９ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）のカーボニル・ジイミダゾル溶液に添加された。２４時間後に白いミルク状の縣濁液が観察された。ＴＬＣ分析により、開始時の原料が若干残っていることが分かったので、４７４ｍｇのＣＤＩを該縣濁液に加えた。それ以上の反応は観察されず、ろ過で白い固体を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。
【００９９】
ＵＶおよびＩＲスペクトルが、この中間生成物（３１０ｍｇ）がアシル・イミダゾルであることを示したので、それを１０ｍＬのジクロロメタンに縣濁させ、１０５ｍｇのトリチルアミンで４日間処理した。このとき、該反応溶液は均質であった。該溶液を１０％ＨＣｌで洗浄し（３回）、塩水で１回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
【０１００】
溶剤を蒸発させると白い固体２０５．６ｍｇを得た。その固体をトリフルオロ酢酸に溶かしたが、数日経過しても何も変化が発生しなかった（ＴＬＣによる）。該生成物を再分離し、ＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏから結晶化させると、ｍ．ｐ．＝２２４−２２５℃の材料を得た。ＩＲ：１７５０（ｓ），１６７３（ｓ），および１６２５（ｍ）ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：δ７．４（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｓ）；６．０５（２Ｈ，ｓ）；５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０＆７．１Ｈｚ）；２．６９−２．７８（１Ｈ，ｍ）；２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ）；および２．２９−２．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｐ＋１）。
【０１０１】
生物学的データ。
【０１０２】
実施例５
【０１０３】
生体外での生理学的試験。
【０１０４】
本発明化合物の生理学的効果は、次の手順により、スライスしたラットの海馬を用いて、生体外で試験することができる。刺激反応（フィールドＥＰＳＰｓ）は記録室で、継続的に人工的脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を振りかけられている、スライスした海馬で測定される。
【０１０５】
１５〜３０分間のインターバルの間、振りかける媒質は、試験化合物の様々な濃度を含有したものの１つを切り替えて用いる。試薬振りかけ直前および終了時に採取された両反応が、の大きさにおけるパーセント増分、およびピーク高さの１／２高さの値を示す部分の反応幅（１／２−幅）におけるパーセント増分、の両方を計算する目的で重ね合わせられる。
【０１０６】
これらの試験のために、麻酔をかけた生後２ヶ月のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから海馬を取り出し、生体外スライス（４００ミクロン厚さ）を準備し、従来技術通り３５℃のインターフェース・チャンバーに置いた［参照 例、Ｄｕｎｗｉｄｄｉｅ ａｎｄ Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：３５３−３６７（１９７８）］。
【０１０７】
該チャンバーでは、（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ １２４，ＫＣｌ ３，ＫＨ２ＰＯ４ １．２５，ＭｇＳＯ４ ２．５，ＣａＣｌ２ ３．４，ＮａＨＣＯ３ ２６，グルコース １０，およびＬ−アスコルビン酸塩２を含む、ＡＣＳＦを０．５ｍＬ／分ずつコンスタントに振りかけ続けた。双極のニクロム刺激電極が、部分体ＣＡ３の境界近くの、海馬部分体ＣＡ１の樹枝状層（放射状の薄層）に置かれた。
【０１０８】
刺激電極からの電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）が、細分ＣＡ３の神経単位から始まって、ＣＡ１神経単位の樹枝状突起上のシナプスで終わる、数々のＳｃｈａｆｆｅｒ−継ぎ目（ＳＣ）ファイバーを活性化する。これらのシナプスを活性化すると、これらシナプスに伝達グルタメートを解放させる。グルタメートはポストシナプスのＡＭＰＡ受容体に結びつき、それらは次に一時的に結合されたイオンチャンネルを開いて、ナトリウムの流れがポストシナプスの細胞に流入できるようにする。この流れが、細胞外スペースの電圧（ポストシナプスの電界刺激効能、または電界「ＥＰＳＰ」）に帰結する。該電圧が、ＣＡ１の放射状薄層の中央に置かれた、ハイインピーダンス記録電極により記録される。
【０１０９】
表１に要約された実験に対し、刺激電流の強さは、最大ＥＰＳＰｓの１／２（典型的には約１．５−２．０ｍＶ）を生ずるように調整された。１対になった刺激パルスが、パルス間インターバル２００ｍｓｅｃ（下記参照）で、４０秒毎に与えられた。その第２反応のフィールドＥＰＳＰｓは、大きさ、１／２幅、反応領域を、決定するためにデジタル化され分析された。もし反応が１５−３０分間（ベースライン）安定ならば、テスト化合物が約１５分間振りかけラインに加えられた。該振りかけは、次に正規のＡＣＳＦに戻された。
【０１１０】
１対化パルス刺激が、ＳＣファイバー刺激以降用いられ、部分的に介在神経を活性化し、それがＣＡ１のピラミッド状細胞における抑制ポストシナプス効能（ＩＰＳＰ）を発生させる。この先供給ＩＰＳＰは典型的に、ＥＰＳＰがピークに到達した後に進行し始める。そのことが再分極を加速し、ＥＰＳＰの消滅相を短縮する。このようにして、テスト化合物の効果を部分的にマスクすることができる。
【０１１１】
先供給ＩＰＳＰの関連形態の１つは、刺激パルスの後に続く数百ミリセカンドの間は、再活性化され得ないということである。この現象は、２００ミリセカンド離れた１対化パルスを供給し、第２の「用意が出来た」反応を分析データとして用いれば、ＩＰＳＰを除去するための利点として、役立てることが出来る。
【０１１２】
ＣＡ３神経突起を刺激後に、フィールドＣＡ１に記録されるフィールドＥＰＳＰが、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされることが知られている。：該受容体がシナプス中に存在し、［Ｋｅｓｓｌｅｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６０：３３７−３４１（１９９１）］。選択的に受容体をブロックする薬は、フィールドＥＰＳＰを選択的にブロックする［Ｍｕｌｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｓｕｐｒａ］。
【０１１３】
アニラセタムは、ＡＭＰＡ受容体チャンネルの平均オープン時間を増加させる。そしてこのことから期待されるように、シナプス電流の大きさ、および持続時間を延長させる［Ｔａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｓｕｐｒａ］。これらの効果は、次の文献報告のように、フィールドＥＰＳＰに反映される［参照例、Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｐｓｙｃｈｂｉｏｌｏｇｙ，ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｏら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉら，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ２：４９−５８（１９９２）］。同様の結果が先に開示した、アニラセタムの安定なベンザミド派生物、に対して報告されている［国際特許出願公告第ＷＯ９４／０２４７５号（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９１６）（ＬｙｎｃｈおよびＲｏｇｅｒｓ，リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カルフォルニア）］。
【０１１４】
本発明化合物は、下記表１に掲載のデータ採取のため、上記生理学的テストで分析された。加えて、本発明のベンゾキサジンのような剛性を欠く、１化合物もまた、５番目にリストされている。これは、ベンジル・ピロリジノンに固有の、回転の自由度を２度取り除くことによって引き出される、活性の有意な増加を説明する比較のためになる（３００μＭの化合物１に対応して２０％増加するのと、２ｍＭのベンジル・ピロリジノンに対応して２０％増加することとを比較されたい。）。
【０１１５】
また次のことを認識することも重要である。アニラセタムの剛性を有するモデルと考えることが出来る、化合物４のイミド構造は、３００μＭのスライス・モデルにおいては不活性である。シングルのカーボニル部分が芳香環に隣接する（Ｒｏｇｅｒｓら，米国特許第５，６５０，４０９号）、ベンザミドについて示された生理学的活性のことを考えると、本発明のアシルベンゾキサジンからの活性は、誰しもほとんど、あるいは全く期待しないであろう。
【０１１６】
しかしながら今、次のことが明らかになった。剛性を有するベンゾキサジン構造（イミドを提供する）中に、２つのカーボニル・グループが存在することは、生理学的活性に対して不利ではあるが、それぞれのポジションにシングルのカーボニル部分があれば充分である。それどころか、次のことは予期せぬことであった。カーボニルが、（米国特許第５，６５０，４０９号で開示された化合物とは対照的に）窒素のアルファ・ポジション、および芳香環のガンマ・ポジションに有ると、顯著に大きな生物学的利用能を創りだし、活性が向上した。
【０１１７】
表１の最初の２つの欄は、プラズマ・クリアランス（５８ｍｉｎ）のハーフ・ライフを示し、実施例１の化合物に対するラットの生物学的利用能（１００％）を示す。これらのデータは、対応するベンツアミドのデータ（米国特許第５，７３６，５４３号 発行１９９８年４月７日の実施例１）と対比できる。それは、ハーフ・ライフが３１分で、生物学的利用能が３５％であることを示している。
【０１１８】
３番目のデータ欄は、有意の増加を創り出した最小濃度における、ＥＰＳＰの大きさにおける増分を報告している。ＥＰＳＰ反応における増加を創り出すという該化合物の特性は、８本腕の放射状迷路での記憶改善能力についての、信頼できる予言者であった。表１の最終欄は、Ｓｔａｕｂｌｉら，ＰＮＡＳ ９１：１１１５８−１１６２（１９９４）に記載の、８本腕放射状迷路使用での学習実例においてテストされたラットの記憶向上に最も効能が有る化合物の、閾値服用量についての記述である。
【０１１９】
【化１０】
【表１】
＊ラットに４回投与後のプラズマ・クリアランス。
＃４回投与分のＡＵＣパーセンテージとしての、経口投与ＡＵＣ。
†ＥＰＳＰ反応領域のパーセンテージ増分。
‡８本腕の放射状迷路でラットの行動を改善するための、最小有効服用量。
∝ＮＴ＝テストせず。
【０１２２】
この発明は、特定の実施例に基づき詳細に記述した。しかし、次に述べる特許請求範囲の精神と視野の限度において、種々の応用的変化、変更についても効果が及ぶことを理解願いたい。
Claims (8)
- 構造式
ここでＸ1とＸ2とが独立にＨ、−ＮＲ2 2、−ＯＲ3から選ばれるか：またはＸ1とＸ2とがともに−Ｏ（ＣＨ2）mＯ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｏ−であって、ｍは１または２であり：
−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｏ−または−ＣＲ2−中の各ＲがＨであり：
各Ｒ1がＨであり：
各Ｒ2が独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3フルオロアルキルであり：
各Ｒ3が独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリルオキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリルアルキル、またはＣ4−Ｃ12ヘテロアリルアルキルであり：
ｎが１、２、３、または４であることを特徴とする化合物。 - 前記ｎが２または３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- ５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−８（１０Ｈ）−オンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- ６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−９（１１Ｈ）−オンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- ＡＭＰＡ受容体を用いる脳組織に依存する知覚運動系の問題または知的作業についての患者の挙動を改善する、患者を治療する薬剤の製造における化合物の使用であって、
前記患者による記憶符号化の強度が改善され、または刺激シナプスまたはＡＭＰＡ受容体の数における不足を有した前記患者の脳機能が改善される薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 薬剤の製造における化合物の使用であって、
前記患者が、知的、運動的または知覚作業を学習するのに必要な時間を低減させるか、または前記患者が知的、運動的または知覚作業を持続する時間を増加させるか、または前記患者が知的、運動的または知覚作業を思い出す際のエラーの量及び／または厳しさを低減させる薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 患者の分裂症、分裂症性挙動または鬱病を治療する薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 請求項１〜４に記載の化合物のうちの少なくとも１つの化合物の有効量を含んでいることを特徴とする薬剤組成物。
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