CZ292931B6 - Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy - Google Patents
Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292931B6 CZ292931B6 CZ20003614A CZ20003614A CZ292931B6 CZ 292931 B6 CZ292931 B6 CZ 292931B6 CZ 20003614 A CZ20003614 A CZ 20003614A CZ 20003614 A CZ20003614 A CZ 20003614A CZ 292931 B6 CZ292931 B6 CZ 292931B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atom
- heteroaryl
- independently
- heteroaryl moiety
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 7
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 7
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- UXZLKRSBQORHBM-UHFFFAOYSA-N [6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzodioxol-5-yl]methanamine Chemical compound C1=C(CN)C(OCOCC)=CC2=C1OCO2 UXZLKRSBQORHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSORCORNHIFYTQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanoic acid Chemical compound CCOC(OCC)CCC(O)=O CSORCORNHIFYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N N-(hydroxymethyl)phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CO)C(=O)C2=C1 MNSGOOCAMMSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1=CC=CC=C1 LVUQCTGSDJLWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGGOGSNPWHGVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydroxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCO2)=C2C=C1O LGGOGSNPWHGVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAUPOQBAQLNKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(ethoxymethoxy)-1,3-benzodioxol-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCO2)=C2C=C1OCOCC IBAUPOQBAQLNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLULBBYKVCFNY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(ethoxymethoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-7-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC(OCCO2)=C2C=C1OCOCC MYLULBBYKVCFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYTUUBWDDEAGG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-2,3-benzoxazin-7-amine Chemical group C1NOCC2=CC(N)=CC=C21 WEYTUUBWDDEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQXJBONHXBUKI-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxybutanoic acid Chemical compound COC(OC)CCC(O)=O ZYQXJBONHXBUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBLAWZAOBGPIL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC2=C1OCO2 URBLAWZAOBGPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- LPTGTWIUUQKODE-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=O)N3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2C(=O)N3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 LPTGTWIUUQKODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFMLRRQXVRVDME-UHFFFAOYSA-N C1=C2CN3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 Chemical compound C1=C2CN3C(=O)CCC3OC2=CC2=C1OCO2 HFMLRRQXVRVDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- YOFAONQHOIRLCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5,5-dimethoxypentanoate Chemical compound COC(OC)CCCC(=O)OC YOFAONQHOIRLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910001120 nichrome Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001587 telencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003955 ε-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Sloučeniny založené na cyklickém benzoxazinovém systému, které jsou pro zvyšování synaptických odezev zprostředkovávaných AMPA receptory, způsoby pro jejich přípravy a způsoby pro jejich použití při ošetřování subjektů trpících narušenou nervovou nebo intelektuální činností vzhledem k nedostatkům počtu excitačních synapsí, nebo počtu AMPA receptorů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také používány pro ošetřování nenarušených subjektů ke zvýšení činnosti při senzoricky motorických a kognitivních úkolech, které závisejí na mozkových tkáních využívajících AMPA receptory a pro zlepšení zapamatovávání.ŕ
Description
Acylbenzoxaziny pro zvýšeni synapticke odezvy
Oblast techniky
Tento vynález se týká prevence a ošetřování mozkové nedostatečnosti, včetně posílení receptorů působících při synapsích v mozkových tkáních odpovídajících za chování vyššího řádu. Ze zvláštního hlediska se vynález týká způsobů použití zde uváděných sloučenin a metod jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Uvolňování glutamátu při synapsích na mnoha místech předního mozku savců stimuluje dvě třídy postsynaptických ionotropních receptorů. Tyto třídy jsou obvykle označovány jako receptory AMPA/quisqualat a receptoiy NMDA (N-methyl-D-asparagové kyseliny). Receptory AMPA/quisqualat zprostředkovávají na napětí nezávislý rychlý excitační postsynaptický proud (rychlý epsc), zatímco receptory NMDA generují na napětí závislý pomalý excitační proud. Studie provedené na řezech zhippokampu nebo kortexu naznačují, že AMPA receptorem zprostředkovávaný rychlý epsc je značně dominující složkou při většině glutamatergických synapsí za většiny okolností.
AMPA receptory nejsou rovnoměrně distribuovány po mozku, ale místo toho jsou převážně omezeny na telencefalon a cerebellum. Tyto receptory se ve vysokých koncentracích nalézají v povrchových vrstvách neokortexu, v každé z hlavních synaptických zón hippokampu a striálním komplexu, jak popisují Monagham a spol. v Brain Research 324: 160-164 (1984). Studie na zvířatech a lidech ukazují, že tyto struktury organizují složité perceptivně-motorické procesy a poskytují substráty pro chování vyššího řádu. AMPA receptory tedy zprostředkovávají přenos v těch tkáních mozku, které jsou zodpovědné za velké množství kognitivních aktivit.
Ze shora uvedených důvodů léky, které zvyšují fungování AMPA receptorů mohou mít výrazné blahodárné účinky na kognitivní konání. Takové léky by měly také usnadňovat zapamatovávání. Experimentální studie, jako ty, které publikovali Arai a Lynch, Brain Research 596: 173-184 (1992), ukazují, že vzrůstání velikostí synaptické odezvy/synaptických odezev zprostředkovávané/ných AMPA receptory, zvyšuje indukci dlouhodobé potenciace (LTP). LTP je stálý vzrůst na síle synaptických kontaktů, který následuje po opakující se fyziologické aktivitě typu o němž je známo, že probíhá v mozku během učení. Sloučeniny, které zvyšují činnost AMPA formy glutamátových receptorů usnadňují indukci LTP a nabytí učených úkolů, jak bylo naměřeno na řadě příkladů. Granger a spol., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli a spol., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai a spol., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli a spol., PNAS 91: 1158-1162 (1994); Shors a spol., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson a spol., J. Neurosci. 15: 80238030 (1995); Granger a spol., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai a spol., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch a spol., Internát. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch a spol., Exp. Neurology 145: 89-62 (1997); Ingvar a spol., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson a spol., J. Neurosci. 18: 2740-2747 (1998); Hampson a spol., J. Neurosci. 18: 2748-2763 (1998) a Mezinárodní patentová přihláška publikace č. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch a Rogers, Regents of the University of Califomia).
Důležitou hlavní evidencí je důkaz, že LTP je základem paměti. Například sloučeniny, které blokují LTP, interferují s vytvářením paměti u živočichů a určité drogy, které narušují učení se u lidí, působí proti stabilizaci LTP, jak uvádějí del Cerro a Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Možný prototyp pro sloučeninu, která selektivně usnadňuje AMPA receptor objevil Ito a spol., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Tito autoři nalezli, že nootropní lék aniracetam (N-anisoyl-2pyrrolidinon) zvyšuje proudy zprostředkovávané AMPA receptory mozku exprimované v Xenopus oocytech bez ovlivnění odezev γ-aminomáselnou kyselinou (GABA), kainovou
-1 CZ 292931 B6 kyselinou (KA) nebo NMDA receptory. Infuze aniracetamu do řezů hippocampu vykázala také výrazný vzrůst velikosti rychlých synaptických potenciálů bez změny ostatních vlastností membrány. Potom bylo potvrzeno, že aniracetam zvyšuje synaptické odezvy na některých místech hippocampu, a že nemá vliv na potenciály zprostředkovávané NMDA receptorem. Viz například Staubli a spol. v Psychobiology 18: 377-381 (1990) a Xiao a spol., Hippocampus 1: 383-380 (1991). Bylo rovněž nalezeno, že aniracetam má extrémně rychlý začátek a vymytí a může být aplikován opakovaně bez zjevných trvalých účinků; to jsou cenné vlastnosti pro drogy relevantní na chování. Bohužel periferní administrace aniracetamu nepřichází pro vliv na receptory mozku v úvahu. Lék působí pouze ve vysokých koncentracích (~l,0 mM) a Guenzi aZanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990) uvádějí, že po periferní administraci u lidí se kolem 80 % drogy hydrolyzuje na anisoyl-GABA. Pro metabolit anisoyl-GABA bylo nalezeno, že má pouze slabé aniracetamu podobné účinky.
V poslední době byly objeveny sloučeniny, které nevykazují nízkou účinnost a inherentní nestálost při hydrolýze, charakteristickou pro aniracetam. Tyto sloučeniny označované jako „Ampakiny“ jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č. WO 94/02475 (PCT/ US93/06916). (Lynch a Rogers, Regents of the University of Califomia). Obecně jsou ampakiny substituovanými benzamidy, jsou chemicky stálejší než aniracetam a vykazují zlepšenou biovyužitelnost, jak se usoudilo z experimentů provedených positronovou emisní tomografií (PET) [viz například Staubli a spol. v PNAS 91: 11158-11162 (1994)]. Byly popsány další ampakiny ve formě benzoyl-piperidinů a -pyrrolidinů a jsou předmětem patentové přihlášky US 08 458 967, podané 2. června 1995. V poslední době byla objevena nová třída ampakinů, benzoxaziny, které mají neočekávatelně vysokou účinnost u in vitro a in vivo modelů pro hodnocení pravděpodobnosti vyvolávání zvýšení poznávací schopnosti [Rogers a Lynch „Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response“], patent US 5 736 543, vydaný 7. dubna 1998. Další výzkum strukturní aktivity odkryl novou sérii sloučenin, acylbenzoxaziny, které vyvíjejí potentní odezvu při in vitro esejích aktivace AMPA receptorů a ve srovnání s izomemími benzoxaziny vykazují výrazně zlepšenou biostabilitu. Tyto sloučeniny jsou zde popisovány.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory se zvyšují podáváním nové třídy derivátů acylbenzoxazinů. Schopnost nových sloučenin podle tohoto vynálezu zvyšovat odezvy zprostředkovávané AMPA receptorem, činí ty sloučeniny použitelné posloužit při různých záměrech, včetně usnadnění naučení chování závisejících na AMPA receptorech a jako terapeutická léčiva za podmínek, za kterých AMPA receptory, nebo synapse využívající tyto receptory, jsou sníženy co do počtu nebo účinnosti, nebo za těch okolností, kdy zvýšená excitační synaptická aktivita by byla blahodárná. Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují zvýšenou biovyužitelnost a zvýšenou metabolickou stabilitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami. Vedle toho sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly původně považovány za zcela neúčinné, nebo projevovaly výrazně sníženou aktivitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami, vykázaly neočekávatelně zvýšenou aktivitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami.
Sloučeniny podle vynálezu demonstrují v příkladech, které následují, že mají překvapující biologickou aktivitu jak se jeví z jejich schopnosti zvyšovat funkci AMPA receptorů na řezech krysího hippocampu, že jsou metabolicky stabilnější než strukturně příbuzné ampakiny a podporují zlepšování relevantních úkolů paměti, tak jako je výkon v osmiramenném radiálním bludišti. Tyto a další aspekty a výhody vynálezu se stanou zjevné z popisu, který následuje.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou acylbenzoxaziny, které mají následující vzorec:
-2CZ 292931 B6 kde:
R1 a R2 jsou buď jednotlivé monovalentní skupiny, nebo spolu dohromady spojeny tvoří jedinou divalentní skupinu. Jako monovalentní skupiny jsou R1 a R2 buď stejné, nebo různé a jsou každý buď H, CH2OR4, nebo OR4 za předpokladu, že nejméně jeden z R1 a R2 není H, kde R4 je buď H, Ci-C6 alkyl, C]-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl, nebo C3-C10 heteroaiylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O. Jako jednu divalentní skupinu tvoří R1 a R2 spolu dohromady skupinu vybranou z kde:
R5 je (CR2)m, CR2CR2 nebo CR=CR, R je H, halogen, kyanoskupina, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O a je pro každé R5 buď totožné, nebo rozdílné;
R6 je H, kyanoskupina, OH, C!-C6 alkyl, Ci-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O anebo OR4 a R4 je stejně jak uvedeno nahoře;
R7 je H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O;
R3 je H, C]-C6 alkyl nebo Ci-Cď fluoralkyl;
Q je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylen, cykloalkyl, aryl, arylalkyl nebo C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
X a Y jsou obě nezávisle H nebo spolu tvoří kovalentní vazbu nebo (CH2)m spojující Q s benzoxazonovým kruhem;
m je 1 nebo 2 a n je 1 nebo 2.
Pro sloučeniny ve kterých R1 a R2 jsou individuální monovalentní skupiny jsou preferovanými sloučeninami ty, ve kterých jedna z těchto dvou skupin je H a druhá je OR4, kde R4 je buď Ci-C6 alkyl nebo C1-C33 fluoralkyl, nebo přednostněji buď C1-C3 alkyl, nebo C1-C2 fluoralkyl, ještě lépe pak CH(CH3)2 nebo CF3 a nejlépe CH(CH3)2. Pro R3 se preferuje H, Q je přednostně nižší alkylen a X a Y spolu tvoří kovalentní vazbu.
Předmětem vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce I
R (I)
-3CZ 292931 B6 kde:
X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny mezi H, -NR22, -OR3 a -CH2OR3 nebo
X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O-, -OC2R42O-, -N=CR52CR5 2=N-OCR6=N- =N-O-N= nebo =N-S-N=;
každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Cj-C6 alkoxy, Ci-C3 fluoralkoxy, merkapto, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C6-Ci2 aryl, C3-C12 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O, C7-C12 aiylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, Cfi—Cj2 aryloxy, Cr-Ci2 aryloxyalkyl, C7-C12 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0;
každý případ R1 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, aryl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R2 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C6-Ci2 aiyl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, Snebo O, C7-C12 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části nebo obě R2 skupiny dohromady tvoří karbocyklický kruh, který zahrnuje dusíkový atom;
každý případ R3 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, Ct-C]2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R4 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, karboxamido, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C7-C12 aryloxyalkyl, Cr-Cn arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R5 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, H, Ci-Ce alkoxy, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl nebo C7-C12 arylalkyl, C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-Ci2 aryloxy, Cr-Cn aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy nebo C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části;
každý případ R6 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cr-Ci2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a n je 1, 2,3 nebo 4.
Pro popis předkládaného vynálezu budou použity následující termíny.
Termín „alkyl“, který je zde používán, zahrnuje jak přímé řetězce, tak rozvětvené řetězce i cykloalkylové zbytky. Termín „fluoralkyl“, který je zde používán, zahrnuje jak jednotlivou tak vícenásobnou substituci fluorem, přičemž C1-C3 seskupení jsou preferována. Termín aryl zahrnuje jak substituované, tak nesubstituované karbocyklické a heterocyklické skupiny jako fenyl, tolyl, pyridyl, imidazoyl, alkylendioxyfenyl atd.
Termín „efektivní množství“ nebo „terapeuticky účinné množství“ je v předkládané přihlášce používán k popsání množství nebo koncentrace jedné nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu, které se používají pro vyvolání požadovaného účinku nebo ošetření specifického stavu pacienta nebo subjektu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být používány pro
-4CZ 292931 B6 zlepšení výkonnosti pacienta při senzoricky motorických problémech, pro zvýšení výkonnosti subjektů zahrnující kognitivní úkoly závislé na mozkové tkáni za využití AMPA receptorů, pro zlepšení síly zakódování do paměti nebo ke zlepšení mozkové funkce u subjektů s nedostatky počtu excitačních synapsí nebo AMPA receptorů. Předkládané sloučeniny mohou být také v účinných množstvích používány ke snižování doby, kterou subjekt potřebuje k naučení kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů, nebo ke snižování kvanta a/nebo závažnosti chyb učiněných subjektem při upamatovávání kognitivních motorických nebo perceptivních úkolů. Předkládané sloučeniny jsou rovněž užitečné pro ošetřování lidských subjektů ke zvýšení synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory. Vedle toho mohou být předkládané sloučeniny používány u lidského pacienta nebo subjektu k ošetřování schizofrenie, schizofrenního chování nebo deprese. V každém případě když jsou předkládané sloučeniny použity, používají se v množstvích nebo koncentracích efektivních pro vyvolání požadovaného účinku nebo ošetřování specifického stavu pacienta.
Termín „pacient“ nebo „subjekt“ je ve specifikaci používán pro popsání živočicha, včetně člověka, kterému je poskytováno ošetření nebo použití sloučenin nebo kompozic podle předkládaného vynálezu. Pro ošetřování nebo použití při nebo za takových podmínek nebo stavů nemoci, které jsou specifické pro určitého živočicha (zejména na příklad lidský subjekt nebo pacienta) se termín pacient nebo subjekt týká onoho jednotlivého živočicha.
Termín „senzorické motorické problémy“ je používán pro popsání problému který u pacienta nebo subjektu vzniká při neschopnosti integrovat vnější informaci pocházející od pěti známých smyslů takovým způsobem, aby usměrnila příslušné fyzikální odezvy včetně pohybu a činnosti.
Termín „kognitivní úkol“ je použit, aby se u pacienta nebo subjektu popsalo úsilí, které zahrnuje myšlení nebo poznávání. Rozličné funkce sdružené mozkové kůry temenního, spánkového a čelního laloku, která činí přibližně 75 % celkové lidské mozkové tkáně, jsou zodpovědné za mnohé ze zpracovávání informací, které probíhá mezi smyslovým vstupem a motorickým výstupem. Rozličné funkce sdružené mozkové kůry jsou často označovány jako poznávání, které doslovně znamená způsob, kterým docházíme k poznávání světla. Selektivní reagování na jednotlivý stimul, rozeznání a identifikace těchto relevantních rysů stimulu a plánování a vyzkoušení odezvy jsou některé z procesů nebo schopností zprostředkovávaných lidským mozkem, které se na poznávání vztahují.
Termín „mozková tkáň“ je používán pro popsání anatomických oblastí mozku, které komunikují jedna s druhou cestou synaptické aktivity neuronálních buněk.
Termín „AMPA receptor“ se vztahuje na agregát proteinů nalézaný v některých membránách, který dovoluje pozitivním iontům přejít přes membránu v odezvě na vazbu glutamátu nebo AMPA (DL-a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionová kyselina) nikoliv však na NMDA.
Termín „excitační synapse“ je používán k popsání spojení buňka-buňka, při kterém uvolnění chemického působku jednou buňkou způsobí depolarizaci vnější membrány druhé buňky. Excitační synapse je používána k popsání postsynaptického neuronu, jenž má reverzní potenciál, který je pozitivnější než prahový potenciál a následně neurotransmiter při takové synapsi zvyšuje pravděpodobnost, že výsledkem bude excitační postsynaptický potenciál (neuron bude podněcovat vznik akčního potenciálu). Reverzní potenciály a prahové potenciály určují postsynaptickou excitaci a inhibici. Jestliže je reverzní potenciál pro postsynaptický potenciál („PSP“) pozitivnější než akční prahový potenciál, je účinek transmiteru excitační a vyvolává excitační postsynaptický potenciál („EPSP“) a podněcování akčního potenciálu neuronem. Jestliže je reverzní potenciál pro postsynaptický potenciál („PSP“) negativnější než akční prahový potenciál, je transmiter inhibujícím a může vyvolávat inhibiční postsynaptické potenciály (IPSP) a tak snižovat pravděpodobnost, že synapse bude podněcovat akční potenciál. Obecné pravidlo pro postsynaptické působení zní: je-li reverzní potenciál pozitivnější než prahový je výsledkem excitace; k inhibici
-5CZ 292931 B6 dochází, je-li reverzní potenciál negativnější než prahový. Viz na příklad kapitolu 7 v NEUROSCIENCE, vydal Dále Purves, Sinauer Associates lne., Sunderland, MA 1997.
Termín „motorický úkol“ je používán pro popsání úsilí, které musí vynaložit pacient nebo subjekt, a které zahrnuje pohyb nebo činnost.
Termín „perceptivní úkol“ je používán k popsání jednání pacienta nebo subjektu při věnování pozornosti na smyslové vstupy.
Termín „synaptická odezva“ je používán k popsání biofyzikálních reakcí v jedné buňce jako důsledku uvolnění chemického působku jinou buňkou, se kterou je tato v těsném kontaktu.
Termín „schizofrenie“ je používán k popsání stavu, který je typem obecné psychózy charakterizovaným zmatkem v myšlenkových pochodech jako deziluzích a halucinacích a extenzivním odstupem zájmu individua od ostatních lidí a vnějšího světa a věnování se sám nebo sama sobě. Schizofrenie je nyní považována za skupinu duševních onemocnění spíše než za jednotný celek a dělá se rozdíl mezi reaktivními a procesními schizofreniemi. Termín schizofrenie nebo schizofrenní forma jak jsou zde používány, zahrnují všechny typy schizofrenie, včetně ambulantní schizofrenie, ketatonické schizofrenie, hebefrenické schizofrenie, latentní schizofrenie, procesní schizofrenie, pseudoneurotické schizofrenie, reaktivní schizofrenie, jednoduché schizofrenie a příbuzných duševních poruch, které jsou schizofrenii podobné, ale které nejsou nezbytně diagnostikovány jako schizofrenie per se. Schizofrenie a jiné psychotické poruchy mohou být diagnostikovány podle směrnic stanovených na příklad v Diagnostic aStatistical Manual of Mental Disorders, IV. vydání (DSM IV), sekce 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60,295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.
Termín „mozková funkce“ je používán pro popsání složitých úkolů vnímání, integrování, třídění a odpovídání na externí stimuly a interní motivační procesy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány rozličnými cestami za použití konvenčních technik chemické syntézy. Jeden ze způsobů preparace sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje:
přípravu ortho hydroxysubstituovaného benzylaminu reakcí vhodně substituovaného fenolu s hydroxymethylftalimidem v inertním rozpouštědle s vhodným katalyzátorem jako aryl- nebo alkansulfonovou kyselinou nebo, jak je pro odborníky běžné, jinou Lewisovou kyselinou jako katalyzátorem. Když se pak působením hydrazinu v ethanolu uvolní benzylamin, acyluje se vhodně aktivovanou karboxylovou kyselinou za vzniku amidu. Uzavření kruhu na acylbenzoxazin lze dosáhnout působením formaldehydu nebo vhodně substituovaného vyššího aldehydu, aby vznikly struktury níže uvedeného typu:
kde každé R1 a R2 je jak je definováno shora a vedle toho může být aromatickou karbocyklickou, aromatickou heterocyklickou nebo benzylovou skupinou, z nichž každá může mít strukturně rozdílně variabilní substituenty.
Jiný způsob pro preparaci sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci benzylaminu s aktivovanou kyselinou, která obsahuje výchozí aldehyd nebo keton ve formě acetalu nebo ketalu nebo oxidovatelný alkohol. Aldehyd nebo keton se generuje a katalyzuje silnou kyselinou
-6CZ 292931 B6 v rozpouštědle o nízké bazicitě, aby došlo k cyklizaci s amidovým dusíkem a fenolem za vzniku rotačně omezených struktur níže uvedeného typu:
kde každé R1 a R2 je jak je definováno shora a vedle toho může být aromatickou karbocyklickou, aromatickou heterocyklickou nebo benzylovou skupinou, z nichž každá může mít strukturně rozdílně variabilní substituenty.
Tato přihláška se vztahuje na patent US 5 736 543, a dokument WO 94/02475 a relevantní údaje z nich jsou zde citovány.
Shora popsané sloučeniny mohou být pro aplikaci na subjekt součástí různých formulací (např. kapslí, tablet, kapslí s prodlouženým účinkem, sirupu, čípků, injekčních forem, transdermálních náplastí atd.) nejlépe v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo aditivem. Podobně mohou být aplikovány rozličné způsoby podávání (např. orální, bukální, rektální, parenterální, intraperitoneální, kutánní atd.). Úroveň používaných dávek se může široce měnit a může být snadno určena odborníky s obvyklou praxí. Typicky se používají množství v miligramových až decigramových kvantech. Orální administrace (jednou až čtyřikrát denně) je zřetelně preferována. Vzhledem k neočekávaně příznivé biovyužitelnosti a stálosti sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány tak málokrát, jako dvakrát nebo i jednou denně. Subjekty, u kterých se předpokládá ošetřování sloučeninami podle vynálezu zahrnují lidi, domácí zvířata, laboratorní zvířata a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity na příklad jako prostředek výzkumu pro studium biofyzikálních a biochemických vlastností AMPA receptorů a důsledků selektivního zvyšování dráždivého přenosu na činnost neuronálního systému. Protože sloučeniny podle vynálezu zasahují centrální synapse, budou dovolovat testování účinků zvyšování proudů AMPA receptorů na chování.
Metabolicky stálé sloučeniny, které jsou pozitivními modulátory AMPA proudů, mají mnoho potenciálních aplikací u lidí. Na příklad zvyšování síly excitačních synapsí může kompenzovat ztrátu synapsí nebo receptorů spojených se stárnutím a mozkovou chorobou (např. Alzheimerovou). Zvyšování AMPA receptorů by mohlo působit rychlejší průběh zapojení multisynaptických systémů, které se nalézají ve vyšších oblastech mozku a tak by se mohl vyvolávat vzrůst perceptivního motorické a kognitivní výkonnosti. Vzhledem k tomu, že vzrůst AMPA receptorem zprostředkovávaných odezev usnadňuje synaptické změny druhu, o kterém se má za to, že kóduje paměť, se jako jiný příklad, očekává, že metabolicky stabilní AMPA modulátory budou fungovat jako paměť zlepšující.
Další aplikace předpokládané u sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují zlepšování konání subjektů se senzoricky motorickými problémy závisejícími na mozkových tkáních využívajících AMPA receptorů, zlepšování činnosti subjektů s narušenými kognitivními úkoly závisejícími na mozkových tkáních využívajících AMPA receptorů, zlepšování činnosti subjektů s nedostatky paměti a podobně jak bylo popsáno drive.
Další zamýšlené užití sloučenin podle vynálezu zahrnuje opravování úrovně komunikace suboptimálního systému mezi a uprostřed mozkových partií zodpovědných za chování spojenými s psychiatrickými poruchami jako schizofrenií.
-7CZ 292931 B6
Sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích mohou být tedy aplikovány pro snižování doby potřebné k naučení kognitivního, motorického nebo perceptivního úkolu. Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích používány pro zvýšení doby, po kterou se kognitivní, motorické nebo perceptivní úkoly uchovávají. Jako další alternativa sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích mohou být nasazovány ke snižování množství a/nebo závažnosti chyb učiněných při upomínání na kognitivní, motorický nebo perceptivní úkol. Takové ošetření se může ukázat zvláště výhodné u jedinců, kteří utrpěli poškození nervového systému, nebo kteří přestáli nemoc nervového systému, zejména poškození nebo nemoc, které ovlivňují počet AMPA receptorů v nervovém systému. Sloučeniny podle vynálezu se podávají ovlivněnému jedinci a potom se jedinci prezentuje kognitivní, motorický nebo perceptivní úkol. V každém případě mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány pacientovi nebo subjektu potřebujícímu terapii v efektivním množství sloučeniny.
Po obecném popsání vynálezu se nyní odkazuje na následující příklady, které jsou zamýšleny pro ilustraci preferovaných provedení a srovnání. Zahrnuté příklady nemají být postaveny tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu, který je šířeji vyložen shora a v připojených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Chemická syntéza
Příklad 1 5a,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dioxolo[4,5-g]pyrrolo[2,l-b][l,3]benzoxazin-8(10H)-on
Monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (3,61 g; 19,0 mmol) byl vysušen azeotropickou destilací v roztoku chloroformu (100 ml). Zbylý roztok (50 ml) byl ochlazen, a bylo přidáno 9,14 g (66,2 mmol) sesamolu, 10,01 g (57 mmol) N-(hydroxymethyl)-ftalimidu a 100 ml chloroformu a vzniklý zelený roztok byl přes noc zahříván k varu. Černá reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zředěna 500 ml chloroformu a třikrát promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Spojené vodné fáze byly zpět extrahovány ethylacetátem, který byl spojen s chloroformovým roztokem a vysušen nad síranem sodným. Zbytek, který byl získán odpařením rozpouštědel na rotační odparce byl vzat do chloroformu a zfíltrován přes krátkou kolonu se silikagelem. Chloroformový výplach silikagelu byl spojen s eluentem, odpařen a poskytl 9,3 g N-(2-hydroxy-4,5-methylendioxybenzyl)-ftalimidu jako žlutou tuhou látku (55 %), která při TLC (Rf=0,6; dichlormethan) vykázala jednu skvrnu. IČ: 1768 a 1699 cm-1. ’HNMR (200 MHz): δ 7,81 - 7,90 (2H, m); 7,70 - 7,79 (2H, m); 7,76 (1H, s); 6,86 (1H, s); 6,52 (1H, s); 5,88 (2H, s); a 4,73 ppm (2H, s).
N-(2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzyl)ftalimid (2,0 g; 6,7 mmol) byl pod argonem rozpuštěn ve 20 ml tetrahydrofuranu. K míchanému roztoku byl po částech přidán hydrid sodný (0,27 g; 6,78 mmol) jako 60% disperze v minerálním oleji a po 30 minutách bylo přidáno 0,65 ml (7,01 mmol) chlormethyl-ethyletheru. Směs se ponechala stát přes noc, potom byly přidány další ekvivalenty hydridu sodného a chlormethyl-ethyletheru a reakce se nechala probíhat další čtyři hodiny. Objem roztoku byl redukován na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze byla dále extrahována dichlormethanem (třikrát) a sebrané organické vrstvy byly spojeny a promyty 10% roztokem hydroxidu sodného (třikrát) a nasyceným roztokem solanky před tím, než byly sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla a rozpuštění vzniklé hnědé kapaliny v ethyletheru poskytlo krystaly, které byly odfiltrovány a promyty 1:1 směsí ethylether/petrolether. Matečný louh a promývací roztoky byly dány dohromady a chromatografií na silikagelu (10% až 20% směs ethylacetát/hexan) byl izolován další produkt do celkového výtěžku 1,70 g N-(2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxybenzyl)ftalimidu (71%). IČ (tenký film): 1770 a 1709 cm’1. Ή NMR (200 MHz): δ 7,80 - 7,90 (2H, m); 7,67 - 7,77 (2H, m);
-8CZ 292931 Β6
6,77 (2Η, s); 5,88 (2H, s); 5,19 (2H, s); 4,86 (2H, s); a 3,73 (2H, q, J = 7,04 Hz) a 1,21 ppm (3H, t, J = 7,15 Hz).
N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzyl)ftalimid (1,70 g; 4,77 mmol) byl podroben reakci s 0,5 ml (16 mmol) hydrazinu v 90 ml vroucího ethanolu po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena a ftalylhydrazid byl odfiltrován a promyt třikrát s ethyletherem. Organické roztoky byly spojeny, na rotační odparce odpařeny do sucha a poskytly zbytek, který byl vzat do dichlormethanu. Organický roztok byl třikrát promyt s 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené vodné roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány dichlormethanem. Spojené organické roztoky byly promyty solankou a sušeny nad síranem sodným spolu s uhličitanem draselným. Odpaření rozpouštědla poskytlo 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzylamin jako slabě žlutou kapalinu (0,98 g; výtěžek 92 %), která po stání ztuhla. IČ: 3298 cm’1. *H NMR (200 MHz): δ 6,77 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,18 (2H, s); 3,74 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,73 (2H, s); 1,45 (2H, br s) a 1,24 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
4,4-Dimethoxymáselná kyselina (716 mg, 4,06 mmol) byla aktivována přidáním roztoku 613 mg (3,78 mmol) karbonyldiimidazolu v 10 ml dichlormethanu. Roztok byl dvě hodiny míchán, potom byl přidán roztok 978 mg (4,35 mmol) 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzylaminu v 15 ml dichlormethanu a pak byl ponechán tři dny stát. Roztok byl třikrát promyt fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a jedenkrát solankou před tím než byl vysušen nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,42 g (výtěžek 98 %) žluté kapaliny. IČ: 1644 cm’1. 'H NMR (200 MHz): δ 6,78 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,95-6,08 (1H, br t); 5,91 (2H, s); 5,17 (2H, s); 4,49 (1H, t, J = 5,5 Hz); 4,34 (2H, d, J = 5,8 Hz); 3,78-3,89 (6H, m); 2,26 (2H, t, J = 5,8 Hz); 1,94 (2H, dt, J = 7,5 a 5,4 Hz); a 1,13-1,30 ppm (9H, t, J = 7,0 Hz).
Hořejší amidacetal (1,20 g; 3,12 mmol) byl spojen se 4 ml 2-propanolu a 200 μΐ konc. HC1 ve 20 ml THF a přes noc ponechán při teplotě místnosti. Zbytek, který vznikl po odpaření rozpouštědel byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva byla třikrát extrahována dichlormethanem a shromážděné organické frakce byly dvakrát promyty 10% HC1, třikrát s 10% roztokem hydroxidu sodného a jednou solankou před tím, než byly vysušeny nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo našedlou tuhou látku, která byla vyčištěna na silikagelu (20 % ethylacetátu/hexan) a krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether dala výtěžek 301 mg (41%) acylbenzoxazinu st.t. 163 až 164 °C. IČ: 1697 cm1. ’HNMR (200 MHz): δ 6,51 (1H, s); 6,40 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,31 (1H, dd, J = 5,3 a 1,6 Hz); 4,85 (1H, d, J = 16,5 H); 4,20 (1H, d, J = 16,4 Hz) a 2,14-2,69 ppm (4H, m).
Příklad 2
6a,7,8,9-Tetrahydro-l ,4-dioxin[2,3-g]pyrrolo[2,1 —b] [1,3]benzoxazin-9( 11 H)-on
N-(Hydroxymethyl)ftalimid (97,46 g; 42,1 mmol), 3,4-ethylendioxyfenyl (96,4 g; 42,1 mmol) a hydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,87 g; 4,6 mmol) byly rozpuštěny v 80 ml chloroformu a směs byla tři dny zahřívána k varu pod Deanovým-Starkovým odlučovačem s příležitostným odstraňováním vody. Hnědý roztok byl zfiltrován přes vrstvu křemeliny, vrstva křemeliny byla promyta chloroformem a spojené organické roztoky byly odpařeny a poskytly žlutou tuhou látku, která byla vyčištěna „flash“ chromatografii s dichlormethanem jako eluentem. Meziprodukt byl získán jako žlutá tuhá látka (5,8 g) složená ze směsi isomerů a byla použita bez dalšího čištění.
Tuhá látka ze shora (1,4 g; 4,5 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml THF a pod argonem byla po jednu hodinu podrobena reakci s 0,7 g (7,4 mmol) chlormethylethyletheru a 0,3 g (7,5 mmol) hydridu sodného (jako 60% disperse v minerálním oleji). Byla přidána voda a oddělená vodná fáze byla třikrát extrahována dichlormethanem. Spojené organické fáze byly třikrát promyty 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byly vysušeny nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla byl získán olej, který rozpuštěn v ethyletheru a kiystalován poskytl 0,63 g (38 %) bílých krystalů T.t. 97 až 98,5 °C. IC: 1771 a 1709 cm’1. *H NMR (200 MHz):
-9CZ 292931 B6
7,6-7,9 (4H, m); 6,70 (IH, s); 6,40 (IH, s); 6,69 (IH, s); 5,17 (2H, s); 4,82 (2H, s); 4,18 (4H, m); 3,71 (2H, q, J = 7,2 Hz) a 1,2 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-ethylendioxy-benzyl)ftalimid (625 mg; 1,69 mmol) byl smísen s 0,2 ml (6,4 mmol) hydrazinu v 30 ml ethanolu a zahříván k varu po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena, bylo přidáno 30 ml ethyletheru a bílý precipitát byl odfiltrován. Filtrační koláč byl promyt třikrát diethyletherem a spojené organické roztoky byly odpařeny do sucha a poskytly zbytek, který byl rozdělen mezi ethylether a 10% roztok hydroxidu sodného. Organická fáze byla třikrát promyta s 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené vodné promývací roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány dichlormethanem. Spojené organické roztoky byly promyty solankou a sušeny nad síranem sodným spolu s uhličitanem draselným. Následující odpaření rozpouštědla poskytlo 2-ethoxymethoxy^,5-methylendioxybenzylamin jako slabě žlutý olej (346 mg; 86 % surový), který po stání ztuhl. IC: 3375 cm'1.
4,4-Diethoxymáselná kyselina (270 mg, 1,53 mmol) byla aktivována přidáním roztoku 213 mg (1,31 mmol) karbonyldiimidazolu v 5 ml dichlormethanu. Roztok byl 30 minut míchán, potom byl přidán roztok 347 mg (1,46 mmol) 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxybenzylaminu v 1 ml dichlormethanu a pak byl ponechán stát přes noc. Roztok byl třikrát promyt fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a jedenkrát solankou před tím než byl vysušen nad síranem sodným. Roztok byl sfiltrován přes malý sloupek silikagelu a odpařením bylo získáno 436 mg (84 %, surový) olej. IČ: 3293 a 1644 cm'1.
Hořejší amidacetal (436 mg; 1,1 mmol) byl spojen se 2 ml 2-propanolu a 100 μΐ konc. HC1 v 10 ml THF a přes noc ponechán při teplotě místnosti. Zbytek, který vznikl po odpaření rozpouštědel byl vzat do dichlormethanu a promyt třikrát s 10% HC1, třikrát s 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byl vysušen nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo bílou tuhou látku, která byla krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether a dala výtěžek 123 mg (45 %) acylbenzoxazinu a t.t. 151 až 152 °C. IČ: 1708 a 1689 (sh) cm’1. *H NMR (200 MHz): δ 6,58 (IH, s); 6,41 (IH, s); 5,32 (IH, dd); 4,86 (IH, d, J = 16,7 Hz); 4,22 (4H, m); 4,20 (IH, d, J = 16,3 Hz), a 2,12-2,70 ppm (4H, m).
Příklad 3
6a,7,8,9-Tetrahydro-l ,4-dioxan[2,3-g]pyridino[2,1 —b] [ 1,3]benzoxazin-l 0( 1 OH, 12H)-dion
Trimethylaluminium jako 2 M roztok v toluenu (2,3 ml; 4,6 mmol) bylo pod argonem přidáno do dvouhrbé baňky a ochlazeno na -5 °C až -10 °C. N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-ethylendioxybenzyl)ftalimid (1,0 g; 4,18 mmol; jako směs isomerů) v 5 ml suchého chloroformu bylo přidáno do baňky a vzniklá směs byla držena při téže teplotě 20 min. Když se roztok nechal ohřát na teplotu okolí, bylo přidáno 0,81 g (4,6 mmol) methyl-5,5-dimethoxyvalerátu a vzniklý roztok byl přes noc zahříván kvaru. Reakce byla zastavena methanolem a fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a třikrát extrahována dichlormethanem. Shromážděné organické fáze byly třikrát promyty fosfátovým pufrem, jedenkrát solankou a vysušený nad síranem sodným. Amid byl vyčištěn na světle žlutý olej na silikagelu se směsí dichlormethan/ethylether jako eluentem a pomocí NMR bylo prokázáno, že je směsí volných a chráněných fenolických sloučenin, která byla použita bez dalšího čištění. IČ: 3279 a 1632 cm'1.
Olej ze shora byl rozpuštěn v 10 ml THF, 2 ml 2-propanolu a 100 μΐ konc. HC1 a ponechán stát 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vzat do dichlormethanu, který byl třikrát promyt 10% HC1, třikrát 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byl vysušen nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo bílou tuhou látku, která byla krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether a dala výtěžek 141 mg ε-laktamu. Když se krystaly produktu zahřívají, dochází při 147 °C k transformaci na novou formu, která taje při 163 °C. IČ: 1647 a 1639 (nerozdělený dublet) cm'1. *H NMR (200 MHz): δ 6,58 (IH, s); 6,39
-10CZ 292931 B6 (1H, s), 5,31 (1H, d, J = 16,4 Hz); 5,16 (1H, t, J = 3,4 Hz); 4,22 (4H, m), 4,12 (1H, d,
J = 16,7 Hz); 2,30-2,60 (2H, m); 1,00-2,20 (3H, m) a 1,70-1,90 ppm (1H, m).
Příklad 4
5a,6,7,8-Tetrahydro-l ,3-dioxolo[4,5-g]pyrrolo[2,1—b] [ 1,3]benzoxazin-8,10(10H)-dion
4,5-methylendioxysalicylamid (496 mg; 2,74 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml trifluoroctové kyseliny, ke které bylo přidáno 491 mg (2,79 mmol) kyseliny 4,4-diethoxymáselné. Po 24 hodinách byl reakční roztok na rotační odparce zmenšen na 5 ml a přidán dalších 526 mg 4,4-diethoxymáselné kyseliny způsobilo tvorbu bílého precipitátu. Trifluoroctová kyselina byla odstraněna odpařením a tuhá látka byla vzata postupně do ethylacetátu a ethanolu a znovu isolována po odpaření rozpouštědla. Nakonec byla tuhá látka podrobena vysokému vakuu. IČ: 1720, 1657, 1617, 1470, 1260, a 1177 cm’1. *H NMR (200 MHz; d6 DMSO/CDClj): δ 8,32 (1H, br s); 7,17 (1H, s); 6,47 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,25 (1H, t, J = 4,5 Hz); 2,48-2,6 (2H, m) a 2,06-2,2 ppm (2H, m).
Intermediální kyselina byla přidána k roztoku 1,09 g (6,17 mmol) karbodiimidazolu ve 20 ml methylendichloridu. Po 24 hodinách byla zaznamenána bílá mlékovitá suspense. TLC analýza ukázala, že zůstalo něco výchozího materiálu a proto bylo k suspensi přidáno dalších 474 mg CDI. Další reakce nebyla pozorována a bílá tuhá látka byla isolována filtrací a promyta dichlormethanem. UF a IČ spektra ukazují, že tento intermediát (310 mg) je acylimidazol, a proto byl suspendován v 10 ml dichlormethanu a reagoval se 105 mg triethylaminu po dobu 4 dní, přičemž po této době byl reakční roztok homogenní. Roztok byl promyt 10% HC1 (třikrát) a jedenkrát solankou a nakonec vysušen nad Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla odpařením poskytlo 205,6 mg bílé tuhé látky. Tuhá látka byla rozpuštěna v trifluoroctové kyselině, avšak o dobu dnů (pomocí TLC) nedošlo ke změně. Produkt byl znovu krystalizován ze směsi CHCl3/Et2O za vzniku materiálu t.t. 224 až 225 °C. IČ: 1750 (s), 1673 (m) a 1625 cm'1. *HNMR (500 MHz): δ 6,47 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,77 (1H, dd, J = 5,0 a 7,1 Hz); 2,69-2,78 (1H, m); 2,53-2,64 (2H, m) a 2,29-2,39 ppm (1H, m). FAB NS: m/z = 248 (P+l).
Biologická data
Příklad 5
Fysiologické testy in vitro
Fysiologické účinky sloučenin podle vynálezu mohou být testovány in vitro na řezech krysího hippocampu podle následujícího postupu. Excitační odezvy (oblasti EPSP) byly měřeny na hippocampálních řezech, které byly v záznamové komoře udržovány za kontinuálního promývání umělou cerebrospinální kapalinou (ACSF). Během 15 až 30 minutového intervalu bylo promývací médium vyměněno za to, které obsahovalo různé koncentrace testovaných sloučenin. Odezvy snímané bezprostředně před a na konci promývání drogou byly superponovány za účelem výpočtu procentického vzrůstu EPSP amplitudy i procentického vzrůstu šíře odezvy v jedné polovině výšky maxima (poloviny šířky).
Pro provedení těchto testů byl z 2 měsíce starých Spragueových-Dawleyových krys pod anestezi odstraněn hippocamus, in vitro byly připraveny řezy (o tloušťce 400 mikrometrů) a udržovány ve styčné komoře při 35 °C za použití konvenčních technik [viz na příklad Dunwiddie a Lynch, J Physiol. 276: 353-367 (1978)]. Komora byla konstantně promývána při 0,5 ml/min pomocí ACSF obsahující (v mM): NaCl 124, KC1 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5 CaCl2 3,4, NaHCO3 26, Glukosa 10 a L-askorbát 2. Bipolámí nichromová stimulační elektroda byla umístěna do dendritické vrstvy (stratům radiatum) hippocampální suboblasti CA1 těsně k hranici suboblasti CA3.
-11 CZ 292931 B6
Proudové pulzy (0,1 ms) přes stimulační elektrodu aktivují populaci Schafferových komisurálních (SC) vláken, která vycházejí z neuronů v suboblasti CA3 a končí v synapsích dendritů CA1 neuronů. Aktivace těchto synapsí způsobuje že uvolňují jako transmiter glutamát. Glutamát se váže na postsynaptické AMPA receptory, které potom přechodně otvírají připojený iontový kanál a dovolují sodíkovému proudu, aby vstoupil do postsynaptického článku. Výsledkem tohoto proudu ke napětí v extracelulámím prostoru (oblast excitatomího post-synaptického potenciálu nebo oblast „EPSP“), které se zaznamenává záznamovou elektrodou s vysokou impedancí, kterou má stratům radiatum CA1 umístěnou vprostřed.
Pro experimenty shrnuté v tabulce 1 byla intensita stimulačního proudu adjustována tak, aby produkovala polovinu maximálních EPSP (typicky 1,5-2,0 mV). Spárované stimulační pulzy byly vysílány každých 40 sekund s interpulzním intervalem 200 ms (viz níže). Oblast EPSP druhé odezvy byla digitalizována a analyzována pro určení amplitudy, pološíře a oblasti odezvy. Jakmile byly odezvy stabilní po 15 až 30 minut („baseline“), byly k promývacím liniím přidávány testované sloučeniny v periodách kolem 15 minut. Promývání bylo pak zpět změněno na obvyklé ACSF.
Párovaná stimulace byla užívána kdy stimulace SC vláken částečně aktivuje intemeurony, které generují inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP) v pyramidálních buňkách CA1. Tento přívod před IPSP nastává typicky potom, když EPSP dosáhne svého vrcholu. Zrychluje repolarisaci a zkracuje rozpadovou fázi EPSP a mohl by tedy částečně maskovat účinky testovaných sloučenin. Jeden z relevantních rysů přívodu před IPSP je v tom, že nemůže být reaktivován po několik stovek milisekund následujících po stimulačním pulzu. Tento fenomén může být s výhodou používán, aby eliminoval IPSP prováděním párovaných pulzů oddělovaných 200 milisekundami a využíván druhou („hlavní“) odezvu pro analytická data.
V oblasti EPSP zaznamenávané v oblasti CA1 po stimulaci CA3 axonů je známo, že je zprostředkovávaná AMPA receptoiy: receptory jsou přítomné v synapsích [Kessler a spol. Brain Res. 560: 337-341 (1991)] a drogy, které selektivně blokují receptor, selektivně blokují oblast EPSP [Muller a spol. Science, viz nahoře]. Aniracetam zvyšuje hlavní dobu otevření kanálu AMPA receptorů a jak se podle toho očekává, zvyšuje amplitudu synaptického proudu a prodlužuje její trvání [Tang a spol., Science,, viz nahoře]. Tyto efekty se odrážejí v oblasti EPSP jak se uvádí v literatuře [viz na příklad Staubli a spol. Psychobiology, viz nahoře; Xiao a spol. Hippocampous, viz nahoře; Staubli a spol. Hippocampus, 2: 49-58; (1992)]. Podobné výsledky byly uvedeny pro dříve objevené stálé benzamidové deriváty aniracetamu [Mezinárodní patentová přihláška, publikace č. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch a Roges, Regent ofthe University of Califomia).
Sloučeniny podle vynálezu byly analyzovány ve shora popsaném systému fysiologických testů pro získání dat uvedených v Tabulce 1, níže. Mimo to je v páté položce výčtu uvedena také sloučenina, která postrádá ragiditu benzoxazinů podle předkládaného vynálezu. Slouží to jako srovnání, které ilustruje výrazný vzrůst aktivity pocházející z eliminace dvou stupňů rotační volnosti, která je inherentní nerigidnímu benzylpyrrolidinonu (srovnej 20% vzrůst odezvy při 300 μΜ sloučeniny 1 s 20 % při 2 mM u benzylpyrrolidinonu).
Je také důležité rozeznat, že imidová struktura sloučeniny 4, která může být považována za rigidní model aniracetamu je při 300 μΜ inaktivní při modelu řezů. S ohledem na biologickou aktivitu, která byl prokázána u benzamidů, kde jediná karbonylová skupina je přilehlá k aromatickému kruhu (Orgers a spol. patent US 5 650 409), dala by se očekávat malá nebo žádná aktivita u acylbenzoxazinů podle předkládaného vynálezu. Avšak nyní je zřejmé, že zatímco přítomnost dvou karbonylových skupin v rigidní benzoxazinové struktuře (pro přípravu imidu) není pro biologickou aktivitu příznivá, je jediná karbonylová skupina v kterékoli ze dvou poloh dostačující. Kromě toho je neočekávané, že karbonylová skupina v alfa poloze k dusíku
-12CZ 292931 B6 agamma poloze vůči aromatickému kruhu (na rozdíl od sloučenin popisovaných v patentu
US 5 650 409) vytváří výrazně větší biovyužitelnost a zvýšenou aktivitu.
První dva sloupce dat v Tabulce 1 uvádějí poločas pro vyčištění plasmy (58 min) a biovyužitelnost (100%) u krysy pro sloučeninu z příkladu 1. Tato data mohou být srovnávána sdaty odpovídajícího benzamidu (příklad 1 a patentu US 5 736 543, vydaného 7. dubna 1998), který vykazuje poločas a biovyužitelnost 31 min respektive 35%. Třetí sloupec dat uvádí velikost vzrůstu amplitudy EPSP při nejnižších koncentracích, které vyvolává výrazný vzrůst. Charakteristika sloučeniny k vyvolání vzrůstu v EPSP odezvě byla spolehlivým prediktorem schopnosti zlepšovat paměť při úloze v osmiramenném radiálním bludišti. Poslední sloupec Tabulky 1 popisuje prahovou dávku pro sloučeninu nejvíce potentní pro zvýšení paměti u krys, které byly testovány při učebním programu při užívání osmiramenného radiálního bludiště jak je popsáno u Staubli a spol. PNAS 91: 1158-1162 (1994).
Tabulka 1
| Sloučenina | m | n | R | Poločas* (min) | Biovyužitelnost’ (%) | EPSP odezva1- (konc.) | Bludiště MEDT (mg/kg) |
| 1 | 1 | 1 | ch2 | 58 | 100 | 25 (300 μΜ) | NT* |
| 2 | 2 | 1 | ch2 | NT | NT | 20 (30 μΜ) | 0,1 |
| 3 | 2 | 2 | ch2 | NT | NT | 10(30 μΜ) | NT |
| 4 | 1 | 1 | c=o | NT | NT | 0 (300 μΜ) | NT |
| <χτΰ | NT | NT | 20 (2 mM) | NT |
* Vyčištění plasmy následující po intravenosní administraci u krys.
# AUC pro orální administraci pro procentní obsah AUC pro intravenosní administraci.
t Procentický vzrůst v oblasti EPSP odezvy.
t Minimální účinná dávka ke zlepšení výkonu krys v osmiramenném radiálním bludišti °°ΝΤ = netestováno.
Vynález byl podrobně popsán s odkazem na jeho jednotlivá provedení. Avšak je třeba chápat, že v rámci ducha a rozsahu vynálezu, jak je definováno v následujících patentových nárocích, mohou být činěny variace a modifikace.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I (l), kde:X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny z H, -NR22, -OR3 a -CH2OR3 neboX1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O-, -OC2R42O~, -N=CR52CR5 2=N-, -OCR6=N- =N-O-N= nebo =N-S-N=;každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, merkapto, Cj-C6 alkyl, Ct-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C6-C)2 aryl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O, Ct-C12 arylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, Ce-Cu aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0;každý případ R1 je nezávisle H, Ct-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, aryl, C3-C12 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, O, v heteroarylové části, Cr-Cu arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;každý případ R2 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, C6-Ci2 aryl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, Snebo O, Cr-Ci2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části nebo obě R2 skupiny dohromady tvoří karbocyklický kruh, který zahrnuje dusíkový atom;každý případ R3 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, Cz~C6 alkoxyalkyl, Ct-C]2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;každý případ R4 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, karboxamido, Ci-C6 alkyl, Ci-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C7—Ci2 aryloxyalkyl, Cr-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;každý případ R5 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl, Cj-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl nebo Cr-Ci2 arylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, C^Ci2 aryloxyalkyl, C7-Ci2 arylalkoxy nebo C4-C)2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části;- 14CZ 292931 B6 každý případ R6 je nezávisle H, C|-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C4-CI2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a n je 1, 2, 3 nebo 4.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O- nebo -OC2R4 2O- a n je 2 nebo 3.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou-N=CR52CR52=N- a n je 2 nebo 3.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou-OCR6=N- a n je 2 nebo 3.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou =N-O-N= nebo =N-S-N= a n je 2 nebo 3.
- 6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 5, vzorce I ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou =N-O-N=.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, ve kterém každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Cj-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cz-Ce alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, C7—Cj2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části C6-C]2 aryloxy, C7-C12 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0; každý případ R1 je nezávisle H, Ct-C]2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a každý případ R4 je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová části má 1 až 5 uhlíkových atomů, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cz~C6 alkoxyalkyl, C7-C12 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
- 8. Sloučenina podle nároku 3, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, C1-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případ R1 je nezávisle H, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
- 9. Sloučenina podle nároku 4, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Ci-Cé alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Cj-Cé alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, Ct-Ci2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl, obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Cy-Cn arylalkoxy, C4-C]2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případ R1 je nezávisle H, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
- 10. Sloučenina podle nároku 6, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Ci-Ce alkoxyalkyl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, Ct-Ci2 arylalkyl,-15CZ 292931 B6C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, C6-C|2 aryloxy, Ct-C12 aryloxyalkyl, Cy-Cn aryloxy, C4-C]2 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroaiylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případR1 je nezávisle H, Cj-Cu aiylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N,S nebo O v heteroarylové části.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5a,6,7,8-tetrahydro-l,3-dioxo[4,5-g]pyrrolo[2,l-bJ[ 1,3]benzoxazin-8( 10H)-on.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6a,7,8,9-tetrahydro-l,4-dioxo[2,3-g]pyrrolo[2,l-bJ[l,3]benzoxazin-9(l lH)-on.
- 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6a,7,8,9-tetrahydro-l,4-dioxan[2,3-elpyrido[2,l-bl[ 1,3]benzoxazin-l 0( 1 OH, 12H>-dion.
- 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro zlepšení výkonnosti subjektu při senzoricky motorických nebo kognitivních úkolech závisejících na mozkové tkáni využívající AMPA receptorů.
- 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro snižování doby potřebné pro subjekt k naučení kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů nebo zvyšování doby, po kterou subjekt v paměti podrží kognitivní, motorické nebo perceptivní úkoly, nebo snižování kvantity nebo závažnosti chyb, které subjekt činí při vybavování kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů.
- 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro ošetřování lidského subjektu pro zvýšení synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory.
- 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro léčení schizofrenie, schizofrenního chování nebo deprese u lidského subjektu, který takové léčení potřebuje.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/054,916 US6124278A (en) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003614A3 CZ20003614A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ292931B6 true CZ292931B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=21994357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003614A CZ292931B6 (cs) | 1998-04-03 | 1999-04-02 | Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124278A (cs) |
| EP (1) | EP1067935B1 (cs) |
| JP (1) | JP4574846B2 (cs) |
| KR (1) | KR100646753B1 (cs) |
| CN (1) | CN1186020C (cs) |
| AT (1) | ATE247472T1 (cs) |
| AU (1) | AU736376B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909378A (cs) |
| CA (1) | CA2326764C (cs) |
| CZ (1) | CZ292931B6 (cs) |
| DE (1) | DE69910552T2 (cs) |
| DK (1) | DK1067935T3 (cs) |
| ES (1) | ES2207194T3 (cs) |
| HK (1) | HK1039060B (cs) |
| HU (1) | HUP0102321A3 (cs) |
| IL (1) | IL138284A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004383L (cs) |
| NZ (1) | NZ506712A (cs) |
| PL (1) | PL195394B1 (cs) |
| PT (1) | PT1067935E (cs) |
| RU (1) | RU2246498C2 (cs) |
| TR (1) | TR200002849T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999051240A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI232863B (en) | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| WO2002102808A2 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Akzo Nobel N.V. | (PYRIDO/THIENO)-[f]-OXAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES AS POSITIVE MODULATORS OF THE AMPA RECEPTOR |
| CZ2004632A3 (cs) * | 2001-11-26 | 2004-08-18 | Cortexápharmaceuticalsźáinc | Karbonylbenzoxazinové sloučeniny pro zvýšení glutamátergních synaptických odpovědí |
| EP2173369A2 (en) * | 2003-08-08 | 2010-04-14 | DSM IP Assets B.V. | Novel method for screening brain-active compounds |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
| PL2300462T3 (pl) * | 2008-06-06 | 2014-10-31 | Sanofi Sa | Makrocykliczne pochodne mocznika i sulfonamidu jako inhibitory TAFIa |
| WO2010054336A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction |
| US20150011554A1 (en) | 2013-06-13 | 2015-01-08 | Veroscience Llc | Compositions and Methods for Treating Metabolic Disorders |
| CN108689876B (zh) * | 2018-06-28 | 2020-11-27 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0475908A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-18 | Ciba-Geigy Ag | Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung |
| NO179912C (no) * | 1990-11-28 | 1997-01-08 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virksomt optisk aktivt pyridobenzoksazinderivat |
| PT651746E (pt) * | 1992-07-24 | 2002-09-30 | Univ California | Drogas que intensificam as respostas sinapticas mediadas por receptores de ampa |
| DE4229396C2 (de) * | 1992-09-03 | 1997-06-05 | Glunz Ag | Verfahren zur Herstellung von Span- oder Faserplatten |
| US5650409A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| US5985871A (en) * | 1997-12-24 | 1999-11-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
-
1998
- 1998-04-03 US US09/054,916 patent/US6124278A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-02 WO PCT/US1999/007325 patent/WO1999051240A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 IL IL13828499A patent/IL138284A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 RU RU2000127738/04A patent/RU2246498C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 CN CNB998046949A patent/CN1186020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 KR KR1020007010679A patent/KR100646753B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 HU HU0102321A patent/HUP0102321A3/hu unknown
- 1999-04-02 PT PT99915240T patent/PT1067935E/pt unknown
- 1999-04-02 AT AT99915240T patent/ATE247472T1/de active
- 1999-04-02 DE DE69910552T patent/DE69910552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 AU AU33798/99A patent/AU736376B2/en not_active Ceased
- 1999-04-02 TR TR2000/02849T patent/TR200002849T2/xx unknown
- 1999-04-02 HK HK02100196.0A patent/HK1039060B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 CZ CZ20003614A patent/CZ292931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 DK DK99915240T patent/DK1067935T3/da active
- 1999-04-02 NZ NZ506712A patent/NZ506712A/xx unknown
- 1999-04-02 PL PL99345687A patent/PL195394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 JP JP2000542011A patent/JP4574846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 ES ES99915240T patent/ES2207194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 EP EP99915240A patent/EP1067935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 BR BR9909378-2A patent/BR9909378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 CA CA2326764A patent/CA2326764C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-04 NO NO20004383A patent/NO20004383L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5736543A (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| WO1997036907A9 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| CA2674460C (en) | 3-substituted-h.2.31-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| AU2007342364A1 (en) | 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| CZ292931B6 (cs) | Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy | |
| PL194905B1 (pl) | Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| DE19604919A1 (de) | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CZ2004632A3 (cs) | Karbonylbenzoxazinové sloučeniny pro zvýšení glutamátergních synaptických odpovědí | |
| WO2014191632A1 (en) | Use of condensed benzo[b]thiazine derivatives as cytoprotectants | |
| EP1001956B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| KR100636515B1 (ko) | 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물 | |
| AU721936B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| MXPA00009480A (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) | |
| KR101197754B1 (ko) | 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３치환된〔１，２，３〕벤조트리아지논 화합물 | |
| CA2249654C (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| Rustler et al. | A GlyR potentiator azolog to photocontrol behaviour |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120402 |