CZ292931B6 - Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy - Google Patents

Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy Download PDF

Info

Publication number
CZ292931B6
CZ292931B6 CZ20003614A CZ20003614A CZ292931B6 CZ 292931 B6 CZ292931 B6 CZ 292931B6 CZ 20003614 A CZ20003614 A CZ 20003614A CZ 20003614 A CZ20003614 A CZ 20003614A CZ 292931 B6 CZ292931 B6 CZ 292931B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
atom
heteroaryl
independently
heteroaryl moiety
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20003614A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003614A3 (cs
Inventor
Gary A. Rogers
Peter Johnström
Original Assignee
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of The University Of California filed Critical The Regents Of The University Of California
Publication of CZ20003614A3 publication Critical patent/CZ20003614A3/cs
Publication of CZ292931B6 publication Critical patent/CZ292931B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sloučeniny založené na cyklickém benzoxazinovém systému, které jsou pro zvyšování synaptických odezev zprostředkovávaných AMPA receptory, způsoby pro jejich přípravy a způsoby pro jejich použití při ošetřování subjektů trpících narušenou nervovou nebo intelektuální činností vzhledem k nedostatkům počtu excitačních synapsí, nebo počtu AMPA receptorů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také používány pro ošetřování nenarušených subjektů ke zvýšení činnosti při senzoricky motorických a kognitivních úkolech, které závisejí na mozkových tkáních využívajících AMPA receptory a pro zlepšení zapamatovávání.ŕ

Description

Acylbenzoxaziny pro zvýšeni synapticke odezvy
Oblast techniky
Tento vynález se týká prevence a ošetřování mozkové nedostatečnosti, včetně posílení receptorů působících při synapsích v mozkových tkáních odpovídajících za chování vyššího řádu. Ze zvláštního hlediska se vynález týká způsobů použití zde uváděných sloučenin a metod jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Uvolňování glutamátu při synapsích na mnoha místech předního mozku savců stimuluje dvě třídy postsynaptických ionotropních receptorů. Tyto třídy jsou obvykle označovány jako receptory AMPA/quisqualat a receptoiy NMDA (N-methyl-D-asparagové kyseliny). Receptory AMPA/quisqualat zprostředkovávají na napětí nezávislý rychlý excitační postsynaptický proud (rychlý epsc), zatímco receptory NMDA generují na napětí závislý pomalý excitační proud. Studie provedené na řezech zhippokampu nebo kortexu naznačují, že AMPA receptorem zprostředkovávaný rychlý epsc je značně dominující složkou při většině glutamatergických synapsí za většiny okolností.
AMPA receptory nejsou rovnoměrně distribuovány po mozku, ale místo toho jsou převážně omezeny na telencefalon a cerebellum. Tyto receptory se ve vysokých koncentracích nalézají v povrchových vrstvách neokortexu, v každé z hlavních synaptických zón hippokampu a striálním komplexu, jak popisují Monagham a spol. v Brain Research 324: 160-164 (1984). Studie na zvířatech a lidech ukazují, že tyto struktury organizují složité perceptivně-motorické procesy a poskytují substráty pro chování vyššího řádu. AMPA receptory tedy zprostředkovávají přenos v těch tkáních mozku, které jsou zodpovědné za velké množství kognitivních aktivit.
Ze shora uvedených důvodů léky, které zvyšují fungování AMPA receptorů mohou mít výrazné blahodárné účinky na kognitivní konání. Takové léky by měly také usnadňovat zapamatovávání. Experimentální studie, jako ty, které publikovali Arai a Lynch, Brain Research 596: 173-184 (1992), ukazují, že vzrůstání velikostí synaptické odezvy/synaptických odezev zprostředkovávané/ných AMPA receptory, zvyšuje indukci dlouhodobé potenciace (LTP). LTP je stálý vzrůst na síle synaptických kontaktů, který následuje po opakující se fyziologické aktivitě typu o němž je známo, že probíhá v mozku během učení. Sloučeniny, které zvyšují činnost AMPA formy glutamátových receptorů usnadňují indukci LTP a nabytí učených úkolů, jak bylo naměřeno na řadě příkladů. Granger a spol., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli a spol., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai a spol., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli a spol., PNAS 91: 1158-1162 (1994); Shors a spol., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson a spol., J. Neurosci. 15: 80238030 (1995); Granger a spol., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai a spol., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch a spol., Internát. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch a spol., Exp. Neurology 145: 89-62 (1997); Ingvar a spol., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson a spol., J. Neurosci. 18: 2740-2747 (1998); Hampson a spol., J. Neurosci. 18: 2748-2763 (1998) a Mezinárodní patentová přihláška publikace č. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch a Rogers, Regents of the University of Califomia).
Důležitou hlavní evidencí je důkaz, že LTP je základem paměti. Například sloučeniny, které blokují LTP, interferují s vytvářením paměti u živočichů a určité drogy, které narušují učení se u lidí, působí proti stabilizaci LTP, jak uvádějí del Cerro a Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Možný prototyp pro sloučeninu, která selektivně usnadňuje AMPA receptor objevil Ito a spol., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Tito autoři nalezli, že nootropní lék aniracetam (N-anisoyl-2pyrrolidinon) zvyšuje proudy zprostředkovávané AMPA receptory mozku exprimované v Xenopus oocytech bez ovlivnění odezev γ-aminomáselnou kyselinou (GABA), kainovou
-1 CZ 292931 B6 kyselinou (KA) nebo NMDA receptory. Infuze aniracetamu do řezů hippocampu vykázala také výrazný vzrůst velikosti rychlých synaptických potenciálů bez změny ostatních vlastností membrány. Potom bylo potvrzeno, že aniracetam zvyšuje synaptické odezvy na některých místech hippocampu, a že nemá vliv na potenciály zprostředkovávané NMDA receptorem. Viz například Staubli a spol. v Psychobiology 18: 377-381 (1990) a Xiao a spol., Hippocampus 1: 383-380 (1991). Bylo rovněž nalezeno, že aniracetam má extrémně rychlý začátek a vymytí a může být aplikován opakovaně bez zjevných trvalých účinků; to jsou cenné vlastnosti pro drogy relevantní na chování. Bohužel periferní administrace aniracetamu nepřichází pro vliv na receptory mozku v úvahu. Lék působí pouze ve vysokých koncentracích (~l,0 mM) a Guenzi aZanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990) uvádějí, že po periferní administraci u lidí se kolem 80 % drogy hydrolyzuje na anisoyl-GABA. Pro metabolit anisoyl-GABA bylo nalezeno, že má pouze slabé aniracetamu podobné účinky.
V poslední době byly objeveny sloučeniny, které nevykazují nízkou účinnost a inherentní nestálost při hydrolýze, charakteristickou pro aniracetam. Tyto sloučeniny označované jako „Ampakiny“ jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č. WO 94/02475 (PCT/ US93/06916). (Lynch a Rogers, Regents of the University of Califomia). Obecně jsou ampakiny substituovanými benzamidy, jsou chemicky stálejší než aniracetam a vykazují zlepšenou biovyužitelnost, jak se usoudilo z experimentů provedených positronovou emisní tomografií (PET) [viz například Staubli a spol. v PNAS 91: 11158-11162 (1994)]. Byly popsány další ampakiny ve formě benzoyl-piperidinů a -pyrrolidinů a jsou předmětem patentové přihlášky US 08 458 967, podané 2. června 1995. V poslední době byla objevena nová třída ampakinů, benzoxaziny, které mají neočekávatelně vysokou účinnost u in vitro a in vivo modelů pro hodnocení pravděpodobnosti vyvolávání zvýšení poznávací schopnosti [Rogers a Lynch „Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response“], patent US 5 736 543, vydaný 7. dubna 1998. Další výzkum strukturní aktivity odkryl novou sérii sloučenin, acylbenzoxaziny, které vyvíjejí potentní odezvu při in vitro esejích aktivace AMPA receptorů a ve srovnání s izomemími benzoxaziny vykazují výrazně zlepšenou biostabilitu. Tyto sloučeniny jsou zde popisovány.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory se zvyšují podáváním nové třídy derivátů acylbenzoxazinů. Schopnost nových sloučenin podle tohoto vynálezu zvyšovat odezvy zprostředkovávané AMPA receptorem, činí ty sloučeniny použitelné posloužit při různých záměrech, včetně usnadnění naučení chování závisejících na AMPA receptorech a jako terapeutická léčiva za podmínek, za kterých AMPA receptory, nebo synapse využívající tyto receptory, jsou sníženy co do počtu nebo účinnosti, nebo za těch okolností, kdy zvýšená excitační synaptická aktivita by byla blahodárná. Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují zvýšenou biovyužitelnost a zvýšenou metabolickou stabilitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami. Vedle toho sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly původně považovány za zcela neúčinné, nebo projevovaly výrazně sníženou aktivitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami, vykázaly neočekávatelně zvýšenou aktivitu ve srovnání s dříve používanými sloučeninami.
Sloučeniny podle vynálezu demonstrují v příkladech, které následují, že mají překvapující biologickou aktivitu jak se jeví z jejich schopnosti zvyšovat funkci AMPA receptorů na řezech krysího hippocampu, že jsou metabolicky stabilnější než strukturně příbuzné ampakiny a podporují zlepšování relevantních úkolů paměti, tak jako je výkon v osmiramenném radiálním bludišti. Tyto a další aspekty a výhody vynálezu se stanou zjevné z popisu, který následuje.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou acylbenzoxaziny, které mají následující vzorec:
-2CZ 292931 B6 kde:
R1 a R2 jsou buď jednotlivé monovalentní skupiny, nebo spolu dohromady spojeny tvoří jedinou divalentní skupinu. Jako monovalentní skupiny jsou R1 a R2 buď stejné, nebo různé a jsou každý buď H, CH2OR4, nebo OR4 za předpokladu, že nejméně jeden z R1 a R2 není H, kde R4 je buď H, Ci-C6 alkyl, C]-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl, nebo C3-C10 heteroaiylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O. Jako jednu divalentní skupinu tvoří R1 a R2 spolu dohromady skupinu vybranou z kde:
R5 je (CR2)m, CR2CR2 nebo CR=CR, R je H, halogen, kyanoskupina, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O a je pro každé R5 buď totožné, nebo rozdílné;
R6 je H, kyanoskupina, OH, C!-C6 alkyl, Ci-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O anebo OR4 a R4 je stejně jak uvedeno nahoře;
R7 je H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C3-C10 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O;
R3 je H, C]-C6 alkyl nebo Ci-Cď fluoralkyl;
Q je substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkylen, cykloalkyl, aryl, arylalkyl nebo C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
X a Y jsou obě nezávisle H nebo spolu tvoří kovalentní vazbu nebo (CH2)m spojující Q s benzoxazonovým kruhem;
m je 1 nebo 2 a n je 1 nebo 2.
Pro sloučeniny ve kterých R1 a R2 jsou individuální monovalentní skupiny jsou preferovanými sloučeninami ty, ve kterých jedna z těchto dvou skupin je H a druhá je OR4, kde R4 je buď Ci-C6 alkyl nebo C1-C33 fluoralkyl, nebo přednostněji buď C1-C3 alkyl, nebo C1-C2 fluoralkyl, ještě lépe pak CH(CH3)2 nebo CF3 a nejlépe CH(CH3)2. Pro R3 se preferuje H, Q je přednostně nižší alkylen a X a Y spolu tvoří kovalentní vazbu.
Předmětem vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce I
R (I)
-3CZ 292931 B6 kde:
X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny mezi H, -NR22, -OR3 a -CH2OR3 nebo
X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O-, -OC2R42O-, -N=CR52CR5 2=N-OCR6=N- =N-O-N= nebo =N-S-N=;
každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Cj-C6 alkoxy, Ci-C3 fluoralkoxy, merkapto, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C6-Ci2 aryl, C3-C12 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O, C7-C12 aiylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, Cfi—Cj2 aryloxy, Cr-Ci2 aryloxyalkyl, C7-C12 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0;
každý případ R1 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, aryl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R2 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C6-Ci2 aiyl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, Snebo O, C7-C12 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části nebo obě R2 skupiny dohromady tvoří karbocyklický kruh, který zahrnuje dusíkový atom;
každý případ R3 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, Ct-C]2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R4 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, karboxamido, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C7-C12 aryloxyalkyl, Cr-Cn arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
každý případ R5 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, H, Ci-Ce alkoxy, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl nebo C7-C12 arylalkyl, C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-Ci2 aryloxy, Cr-Cn aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy nebo C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části;
každý případ R6 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cr-Ci2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a n je 1, 2,3 nebo 4.
Pro popis předkládaného vynálezu budou použity následující termíny.
Termín „alkyl“, který je zde používán, zahrnuje jak přímé řetězce, tak rozvětvené řetězce i cykloalkylové zbytky. Termín „fluoralkyl“, který je zde používán, zahrnuje jak jednotlivou tak vícenásobnou substituci fluorem, přičemž C1-C3 seskupení jsou preferována. Termín aryl zahrnuje jak substituované, tak nesubstituované karbocyklické a heterocyklické skupiny jako fenyl, tolyl, pyridyl, imidazoyl, alkylendioxyfenyl atd.
Termín „efektivní množství“ nebo „terapeuticky účinné množství“ je v předkládané přihlášce používán k popsání množství nebo koncentrace jedné nebo více sloučenin podle předkládaného vynálezu, které se používají pro vyvolání požadovaného účinku nebo ošetření specifického stavu pacienta nebo subjektu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být používány pro
-4CZ 292931 B6 zlepšení výkonnosti pacienta při senzoricky motorických problémech, pro zvýšení výkonnosti subjektů zahrnující kognitivní úkoly závislé na mozkové tkáni za využití AMPA receptorů, pro zlepšení síly zakódování do paměti nebo ke zlepšení mozkové funkce u subjektů s nedostatky počtu excitačních synapsí nebo AMPA receptorů. Předkládané sloučeniny mohou být také v účinných množstvích používány ke snižování doby, kterou subjekt potřebuje k naučení kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů, nebo ke snižování kvanta a/nebo závažnosti chyb učiněných subjektem při upamatovávání kognitivních motorických nebo perceptivních úkolů. Předkládané sloučeniny jsou rovněž užitečné pro ošetřování lidských subjektů ke zvýšení synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory. Vedle toho mohou být předkládané sloučeniny používány u lidského pacienta nebo subjektu k ošetřování schizofrenie, schizofrenního chování nebo deprese. V každém případě když jsou předkládané sloučeniny použity, používají se v množstvích nebo koncentracích efektivních pro vyvolání požadovaného účinku nebo ošetřování specifického stavu pacienta.
Termín „pacient“ nebo „subjekt“ je ve specifikaci používán pro popsání živočicha, včetně člověka, kterému je poskytováno ošetření nebo použití sloučenin nebo kompozic podle předkládaného vynálezu. Pro ošetřování nebo použití při nebo za takových podmínek nebo stavů nemoci, které jsou specifické pro určitého živočicha (zejména na příklad lidský subjekt nebo pacienta) se termín pacient nebo subjekt týká onoho jednotlivého živočicha.
Termín „senzorické motorické problémy“ je používán pro popsání problému který u pacienta nebo subjektu vzniká při neschopnosti integrovat vnější informaci pocházející od pěti známých smyslů takovým způsobem, aby usměrnila příslušné fyzikální odezvy včetně pohybu a činnosti.
Termín „kognitivní úkol“ je použit, aby se u pacienta nebo subjektu popsalo úsilí, které zahrnuje myšlení nebo poznávání. Rozličné funkce sdružené mozkové kůry temenního, spánkového a čelního laloku, která činí přibližně 75 % celkové lidské mozkové tkáně, jsou zodpovědné za mnohé ze zpracovávání informací, které probíhá mezi smyslovým vstupem a motorickým výstupem. Rozličné funkce sdružené mozkové kůry jsou často označovány jako poznávání, které doslovně znamená způsob, kterým docházíme k poznávání světla. Selektivní reagování na jednotlivý stimul, rozeznání a identifikace těchto relevantních rysů stimulu a plánování a vyzkoušení odezvy jsou některé z procesů nebo schopností zprostředkovávaných lidským mozkem, které se na poznávání vztahují.
Termín „mozková tkáň“ je používán pro popsání anatomických oblastí mozku, které komunikují jedna s druhou cestou synaptické aktivity neuronálních buněk.
Termín „AMPA receptor“ se vztahuje na agregát proteinů nalézaný v některých membránách, který dovoluje pozitivním iontům přejít přes membránu v odezvě na vazbu glutamátu nebo AMPA (DL-a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionová kyselina) nikoliv však na NMDA.
Termín „excitační synapse“ je používán k popsání spojení buňka-buňka, při kterém uvolnění chemického působku jednou buňkou způsobí depolarizaci vnější membrány druhé buňky. Excitační synapse je používána k popsání postsynaptického neuronu, jenž má reverzní potenciál, který je pozitivnější než prahový potenciál a následně neurotransmiter při takové synapsi zvyšuje pravděpodobnost, že výsledkem bude excitační postsynaptický potenciál (neuron bude podněcovat vznik akčního potenciálu). Reverzní potenciály a prahové potenciály určují postsynaptickou excitaci a inhibici. Jestliže je reverzní potenciál pro postsynaptický potenciál („PSP“) pozitivnější než akční prahový potenciál, je účinek transmiteru excitační a vyvolává excitační postsynaptický potenciál („EPSP“) a podněcování akčního potenciálu neuronem. Jestliže je reverzní potenciál pro postsynaptický potenciál („PSP“) negativnější než akční prahový potenciál, je transmiter inhibujícím a může vyvolávat inhibiční postsynaptické potenciály (IPSP) a tak snižovat pravděpodobnost, že synapse bude podněcovat akční potenciál. Obecné pravidlo pro postsynaptické působení zní: je-li reverzní potenciál pozitivnější než prahový je výsledkem excitace; k inhibici
-5CZ 292931 B6 dochází, je-li reverzní potenciál negativnější než prahový. Viz na příklad kapitolu 7 v NEUROSCIENCE, vydal Dále Purves, Sinauer Associates lne., Sunderland, MA 1997.
Termín „motorický úkol“ je používán pro popsání úsilí, které musí vynaložit pacient nebo subjekt, a které zahrnuje pohyb nebo činnost.
Termín „perceptivní úkol“ je používán k popsání jednání pacienta nebo subjektu při věnování pozornosti na smyslové vstupy.
Termín „synaptická odezva“ je používán k popsání biofyzikálních reakcí v jedné buňce jako důsledku uvolnění chemického působku jinou buňkou, se kterou je tato v těsném kontaktu.
Termín „schizofrenie“ je používán k popsání stavu, který je typem obecné psychózy charakterizovaným zmatkem v myšlenkových pochodech jako deziluzích a halucinacích a extenzivním odstupem zájmu individua od ostatních lidí a vnějšího světa a věnování se sám nebo sama sobě. Schizofrenie je nyní považována za skupinu duševních onemocnění spíše než za jednotný celek a dělá se rozdíl mezi reaktivními a procesními schizofreniemi. Termín schizofrenie nebo schizofrenní forma jak jsou zde používány, zahrnují všechny typy schizofrenie, včetně ambulantní schizofrenie, ketatonické schizofrenie, hebefrenické schizofrenie, latentní schizofrenie, procesní schizofrenie, pseudoneurotické schizofrenie, reaktivní schizofrenie, jednoduché schizofrenie a příbuzných duševních poruch, které jsou schizofrenii podobné, ale které nejsou nezbytně diagnostikovány jako schizofrenie per se. Schizofrenie a jiné psychotické poruchy mohou být diagnostikovány podle směrnic stanovených na příklad v Diagnostic aStatistical Manual of Mental Disorders, IV. vydání (DSM IV), sekce 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60,295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.
Termín „mozková funkce“ je používán pro popsání složitých úkolů vnímání, integrování, třídění a odpovídání na externí stimuly a interní motivační procesy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány rozličnými cestami za použití konvenčních technik chemické syntézy. Jeden ze způsobů preparace sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje:
přípravu ortho hydroxysubstituovaného benzylaminu reakcí vhodně substituovaného fenolu s hydroxymethylftalimidem v inertním rozpouštědle s vhodným katalyzátorem jako aryl- nebo alkansulfonovou kyselinou nebo, jak je pro odborníky běžné, jinou Lewisovou kyselinou jako katalyzátorem. Když se pak působením hydrazinu v ethanolu uvolní benzylamin, acyluje se vhodně aktivovanou karboxylovou kyselinou za vzniku amidu. Uzavření kruhu na acylbenzoxazin lze dosáhnout působením formaldehydu nebo vhodně substituovaného vyššího aldehydu, aby vznikly struktury níže uvedeného typu:
kde každé R1 a R2 je jak je definováno shora a vedle toho může být aromatickou karbocyklickou, aromatickou heterocyklickou nebo benzylovou skupinou, z nichž každá může mít strukturně rozdílně variabilní substituenty.
Jiný způsob pro preparaci sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje reakci benzylaminu s aktivovanou kyselinou, která obsahuje výchozí aldehyd nebo keton ve formě acetalu nebo ketalu nebo oxidovatelný alkohol. Aldehyd nebo keton se generuje a katalyzuje silnou kyselinou
-6CZ 292931 B6 v rozpouštědle o nízké bazicitě, aby došlo k cyklizaci s amidovým dusíkem a fenolem za vzniku rotačně omezených struktur níže uvedeného typu:
kde každé R1 a R2 je jak je definováno shora a vedle toho může být aromatickou karbocyklickou, aromatickou heterocyklickou nebo benzylovou skupinou, z nichž každá může mít strukturně rozdílně variabilní substituenty.
Tato přihláška se vztahuje na patent US 5 736 543, a dokument WO 94/02475 a relevantní údaje z nich jsou zde citovány.
Shora popsané sloučeniny mohou být pro aplikaci na subjekt součástí různých formulací (např. kapslí, tablet, kapslí s prodlouženým účinkem, sirupu, čípků, injekčních forem, transdermálních náplastí atd.) nejlépe v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, excipientem nebo aditivem. Podobně mohou být aplikovány rozličné způsoby podávání (např. orální, bukální, rektální, parenterální, intraperitoneální, kutánní atd.). Úroveň používaných dávek se může široce měnit a může být snadno určena odborníky s obvyklou praxí. Typicky se používají množství v miligramových až decigramových kvantech. Orální administrace (jednou až čtyřikrát denně) je zřetelně preferována. Vzhledem k neočekávaně příznivé biovyužitelnosti a stálosti sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být orálně podávány tak málokrát, jako dvakrát nebo i jednou denně. Subjekty, u kterých se předpokládá ošetřování sloučeninami podle vynálezu zahrnují lidi, domácí zvířata, laboratorní zvířata a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity na příklad jako prostředek výzkumu pro studium biofyzikálních a biochemických vlastností AMPA receptorů a důsledků selektivního zvyšování dráždivého přenosu na činnost neuronálního systému. Protože sloučeniny podle vynálezu zasahují centrální synapse, budou dovolovat testování účinků zvyšování proudů AMPA receptorů na chování.
Metabolicky stálé sloučeniny, které jsou pozitivními modulátory AMPA proudů, mají mnoho potenciálních aplikací u lidí. Na příklad zvyšování síly excitačních synapsí může kompenzovat ztrátu synapsí nebo receptorů spojených se stárnutím a mozkovou chorobou (např. Alzheimerovou). Zvyšování AMPA receptorů by mohlo působit rychlejší průběh zapojení multisynaptických systémů, které se nalézají ve vyšších oblastech mozku a tak by se mohl vyvolávat vzrůst perceptivního motorické a kognitivní výkonnosti. Vzhledem k tomu, že vzrůst AMPA receptorem zprostředkovávaných odezev usnadňuje synaptické změny druhu, o kterém se má za to, že kóduje paměť, se jako jiný příklad, očekává, že metabolicky stabilní AMPA modulátory budou fungovat jako paměť zlepšující.
Další aplikace předpokládané u sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují zlepšování konání subjektů se senzoricky motorickými problémy závisejícími na mozkových tkáních využívajících AMPA receptorů, zlepšování činnosti subjektů s narušenými kognitivními úkoly závisejícími na mozkových tkáních využívajících AMPA receptorů, zlepšování činnosti subjektů s nedostatky paměti a podobně jak bylo popsáno drive.
Další zamýšlené užití sloučenin podle vynálezu zahrnuje opravování úrovně komunikace suboptimálního systému mezi a uprostřed mozkových partií zodpovědných za chování spojenými s psychiatrickými poruchami jako schizofrenií.
-7CZ 292931 B6
Sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích mohou být tedy aplikovány pro snižování doby potřebné k naučení kognitivního, motorického nebo perceptivního úkolu. Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích používány pro zvýšení doby, po kterou se kognitivní, motorické nebo perceptivní úkoly uchovávají. Jako další alternativa sloučeniny podle vynálezu ve vhodných formulacích mohou být nasazovány ke snižování množství a/nebo závažnosti chyb učiněných při upomínání na kognitivní, motorický nebo perceptivní úkol. Takové ošetření se může ukázat zvláště výhodné u jedinců, kteří utrpěli poškození nervového systému, nebo kteří přestáli nemoc nervového systému, zejména poškození nebo nemoc, které ovlivňují počet AMPA receptorů v nervovém systému. Sloučeniny podle vynálezu se podávají ovlivněnému jedinci a potom se jedinci prezentuje kognitivní, motorický nebo perceptivní úkol. V každém případě mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány pacientovi nebo subjektu potřebujícímu terapii v efektivním množství sloučeniny.
Po obecném popsání vynálezu se nyní odkazuje na následující příklady, které jsou zamýšleny pro ilustraci preferovaných provedení a srovnání. Zahrnuté příklady nemají být postaveny tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu, který je šířeji vyložen shora a v připojených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Chemická syntéza
Příklad 1 5a,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dioxolo[4,5-g]pyrrolo[2,l-b][l,3]benzoxazin-8(10H)-on
Monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (3,61 g; 19,0 mmol) byl vysušen azeotropickou destilací v roztoku chloroformu (100 ml). Zbylý roztok (50 ml) byl ochlazen, a bylo přidáno 9,14 g (66,2 mmol) sesamolu, 10,01 g (57 mmol) N-(hydroxymethyl)-ftalimidu a 100 ml chloroformu a vzniklý zelený roztok byl přes noc zahříván k varu. Černá reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zředěna 500 ml chloroformu a třikrát promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného. Spojené vodné fáze byly zpět extrahovány ethylacetátem, který byl spojen s chloroformovým roztokem a vysušen nad síranem sodným. Zbytek, který byl získán odpařením rozpouštědel na rotační odparce byl vzat do chloroformu a zfíltrován přes krátkou kolonu se silikagelem. Chloroformový výplach silikagelu byl spojen s eluentem, odpařen a poskytl 9,3 g N-(2-hydroxy-4,5-methylendioxybenzyl)-ftalimidu jako žlutou tuhou látku (55 %), která při TLC (Rf=0,6; dichlormethan) vykázala jednu skvrnu. IČ: 1768 a 1699 cm-1. ’HNMR (200 MHz): δ 7,81 - 7,90 (2H, m); 7,70 - 7,79 (2H, m); 7,76 (1H, s); 6,86 (1H, s); 6,52 (1H, s); 5,88 (2H, s); a 4,73 ppm (2H, s).
N-(2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzyl)ftalimid (2,0 g; 6,7 mmol) byl pod argonem rozpuštěn ve 20 ml tetrahydrofuranu. K míchanému roztoku byl po částech přidán hydrid sodný (0,27 g; 6,78 mmol) jako 60% disperze v minerálním oleji a po 30 minutách bylo přidáno 0,65 ml (7,01 mmol) chlormethyl-ethyletheru. Směs se ponechala stát přes noc, potom byly přidány další ekvivalenty hydridu sodného a chlormethyl-ethyletheru a reakce se nechala probíhat další čtyři hodiny. Objem roztoku byl redukován na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná fáze byla dále extrahována dichlormethanem (třikrát) a sebrané organické vrstvy byly spojeny a promyty 10% roztokem hydroxidu sodného (třikrát) a nasyceným roztokem solanky před tím, než byly sušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla a rozpuštění vzniklé hnědé kapaliny v ethyletheru poskytlo krystaly, které byly odfiltrovány a promyty 1:1 směsí ethylether/petrolether. Matečný louh a promývací roztoky byly dány dohromady a chromatografií na silikagelu (10% až 20% směs ethylacetát/hexan) byl izolován další produkt do celkového výtěžku 1,70 g N-(2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxybenzyl)ftalimidu (71%). IČ (tenký film): 1770 a 1709 cm’1. Ή NMR (200 MHz): δ 7,80 - 7,90 (2H, m); 7,67 - 7,77 (2H, m);
-8CZ 292931 Β6
6,77 (2Η, s); 5,88 (2H, s); 5,19 (2H, s); 4,86 (2H, s); a 3,73 (2H, q, J = 7,04 Hz) a 1,21 ppm (3H, t, J = 7,15 Hz).
N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzyl)ftalimid (1,70 g; 4,77 mmol) byl podroben reakci s 0,5 ml (16 mmol) hydrazinu v 90 ml vroucího ethanolu po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena a ftalylhydrazid byl odfiltrován a promyt třikrát s ethyletherem. Organické roztoky byly spojeny, na rotační odparce odpařeny do sucha a poskytly zbytek, který byl vzat do dichlormethanu. Organický roztok byl třikrát promyt s 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené vodné roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány dichlormethanem. Spojené organické roztoky byly promyty solankou a sušeny nad síranem sodným spolu s uhličitanem draselným. Odpaření rozpouštědla poskytlo 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzylamin jako slabě žlutou kapalinu (0,98 g; výtěžek 92 %), která po stání ztuhla. IČ: 3298 cm’1. *H NMR (200 MHz): δ 6,77 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,18 (2H, s); 3,74 (2H, q, J = 7,1 Hz); 3,73 (2H, s); 1,45 (2H, br s) a 1,24 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
4,4-Dimethoxymáselná kyselina (716 mg, 4,06 mmol) byla aktivována přidáním roztoku 613 mg (3,78 mmol) karbonyldiimidazolu v 10 ml dichlormethanu. Roztok byl dvě hodiny míchán, potom byl přidán roztok 978 mg (4,35 mmol) 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxy-benzylaminu v 15 ml dichlormethanu a pak byl ponechán tři dny stát. Roztok byl třikrát promyt fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a jedenkrát solankou před tím než byl vysušen nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,42 g (výtěžek 98 %) žluté kapaliny. IČ: 1644 cm’1. 'H NMR (200 MHz): δ 6,78 (1H, s); 6,75 (1H, s); 5,95-6,08 (1H, br t); 5,91 (2H, s); 5,17 (2H, s); 4,49 (1H, t, J = 5,5 Hz); 4,34 (2H, d, J = 5,8 Hz); 3,78-3,89 (6H, m); 2,26 (2H, t, J = 5,8 Hz); 1,94 (2H, dt, J = 7,5 a 5,4 Hz); a 1,13-1,30 ppm (9H, t, J = 7,0 Hz).
Hořejší amidacetal (1,20 g; 3,12 mmol) byl spojen se 4 ml 2-propanolu a 200 μΐ konc. HC1 ve 20 ml THF a přes noc ponechán při teplotě místnosti. Zbytek, který vznikl po odpaření rozpouštědel byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Vodná vrstva byla třikrát extrahována dichlormethanem a shromážděné organické frakce byly dvakrát promyty 10% HC1, třikrát s 10% roztokem hydroxidu sodného a jednou solankou před tím, než byly vysušeny nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo našedlou tuhou látku, která byla vyčištěna na silikagelu (20 % ethylacetátu/hexan) a krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether dala výtěžek 301 mg (41%) acylbenzoxazinu st.t. 163 až 164 °C. IČ: 1697 cm1. ’HNMR (200 MHz): δ 6,51 (1H, s); 6,40 (1H, s); 5,91 (2H, s); 5,31 (1H, dd, J = 5,3 a 1,6 Hz); 4,85 (1H, d, J = 16,5 H); 4,20 (1H, d, J = 16,4 Hz) a 2,14-2,69 ppm (4H, m).
Příklad 2
6a,7,8,9-Tetrahydro-l ,4-dioxin[2,3-g]pyrrolo[2,1 —b] [1,3]benzoxazin-9( 11 H)-on
N-(Hydroxymethyl)ftalimid (97,46 g; 42,1 mmol), 3,4-ethylendioxyfenyl (96,4 g; 42,1 mmol) a hydrát kyseliny p-toluensulfonové (0,87 g; 4,6 mmol) byly rozpuštěny v 80 ml chloroformu a směs byla tři dny zahřívána k varu pod Deanovým-Starkovým odlučovačem s příležitostným odstraňováním vody. Hnědý roztok byl zfiltrován přes vrstvu křemeliny, vrstva křemeliny byla promyta chloroformem a spojené organické roztoky byly odpařeny a poskytly žlutou tuhou látku, která byla vyčištěna „flash“ chromatografii s dichlormethanem jako eluentem. Meziprodukt byl získán jako žlutá tuhá látka (5,8 g) složená ze směsi isomerů a byla použita bez dalšího čištění.
Tuhá látka ze shora (1,4 g; 4,5 mmol) byla rozpuštěna v 15 ml THF a pod argonem byla po jednu hodinu podrobena reakci s 0,7 g (7,4 mmol) chlormethylethyletheru a 0,3 g (7,5 mmol) hydridu sodného (jako 60% disperse v minerálním oleji). Byla přidána voda a oddělená vodná fáze byla třikrát extrahována dichlormethanem. Spojené organické fáze byly třikrát promyty 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byly vysušeny nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla byl získán olej, který rozpuštěn v ethyletheru a kiystalován poskytl 0,63 g (38 %) bílých krystalů T.t. 97 až 98,5 °C. IC: 1771 a 1709 cm’1. *H NMR (200 MHz):
-9CZ 292931 B6
7,6-7,9 (4H, m); 6,70 (IH, s); 6,40 (IH, s); 6,69 (IH, s); 5,17 (2H, s); 4,82 (2H, s); 4,18 (4H, m); 3,71 (2H, q, J = 7,2 Hz) a 1,2 ppm (3H, t, J = 7,1 Hz).
N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-ethylendioxy-benzyl)ftalimid (625 mg; 1,69 mmol) byl smísen s 0,2 ml (6,4 mmol) hydrazinu v 30 ml ethanolu a zahříván k varu po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena, bylo přidáno 30 ml ethyletheru a bílý precipitát byl odfiltrován. Filtrační koláč byl promyt třikrát diethyletherem a spojené organické roztoky byly odpařeny do sucha a poskytly zbytek, který byl rozdělen mezi ethylether a 10% roztok hydroxidu sodného. Organická fáze byla třikrát promyta s 10% roztokem hydroxidu sodného a spojené vodné promývací roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány dichlormethanem. Spojené organické roztoky byly promyty solankou a sušeny nad síranem sodným spolu s uhličitanem draselným. Následující odpaření rozpouštědla poskytlo 2-ethoxymethoxy^,5-methylendioxybenzylamin jako slabě žlutý olej (346 mg; 86 % surový), který po stání ztuhl. IC: 3375 cm'1.
4,4-Diethoxymáselná kyselina (270 mg, 1,53 mmol) byla aktivována přidáním roztoku 213 mg (1,31 mmol) karbonyldiimidazolu v 5 ml dichlormethanu. Roztok byl 30 minut míchán, potom byl přidán roztok 347 mg (1,46 mmol) 2-ethoxymethoxy-4,5-methylendioxybenzylaminu v 1 ml dichlormethanu a pak byl ponechán stát přes noc. Roztok byl třikrát promyt fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a jedenkrát solankou před tím než byl vysušen nad síranem sodným. Roztok byl sfiltrován přes malý sloupek silikagelu a odpařením bylo získáno 436 mg (84 %, surový) olej. IČ: 3293 a 1644 cm'1.
Hořejší amidacetal (436 mg; 1,1 mmol) byl spojen se 2 ml 2-propanolu a 100 μΐ konc. HC1 v 10 ml THF a přes noc ponechán při teplotě místnosti. Zbytek, který vznikl po odpaření rozpouštědel byl vzat do dichlormethanu a promyt třikrát s 10% HC1, třikrát s 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byl vysušen nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo bílou tuhou látku, která byla krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether a dala výtěžek 123 mg (45 %) acylbenzoxazinu a t.t. 151 až 152 °C. IČ: 1708 a 1689 (sh) cm’1. *H NMR (200 MHz): δ 6,58 (IH, s); 6,41 (IH, s); 5,32 (IH, dd); 4,86 (IH, d, J = 16,7 Hz); 4,22 (4H, m); 4,20 (IH, d, J = 16,3 Hz), a 2,12-2,70 ppm (4H, m).
Příklad 3
6a,7,8,9-Tetrahydro-l ,4-dioxan[2,3-g]pyridino[2,1 —b] [ 1,3]benzoxazin-l 0( 1 OH, 12H)-dion
Trimethylaluminium jako 2 M roztok v toluenu (2,3 ml; 4,6 mmol) bylo pod argonem přidáno do dvouhrbé baňky a ochlazeno na -5 °C až -10 °C. N-(2-Ethoxymethoxy-4,5-ethylendioxybenzyl)ftalimid (1,0 g; 4,18 mmol; jako směs isomerů) v 5 ml suchého chloroformu bylo přidáno do baňky a vzniklá směs byla držena při téže teplotě 20 min. Když se roztok nechal ohřát na teplotu okolí, bylo přidáno 0,81 g (4,6 mmol) methyl-5,5-dimethoxyvalerátu a vzniklý roztok byl přes noc zahříván kvaru. Reakce byla zastavena methanolem a fosfátovým pufrem (0,1 M, pH 6,8) a třikrát extrahována dichlormethanem. Shromážděné organické fáze byly třikrát promyty fosfátovým pufrem, jedenkrát solankou a vysušený nad síranem sodným. Amid byl vyčištěn na světle žlutý olej na silikagelu se směsí dichlormethan/ethylether jako eluentem a pomocí NMR bylo prokázáno, že je směsí volných a chráněných fenolických sloučenin, která byla použita bez dalšího čištění. IČ: 3279 a 1632 cm'1.
Olej ze shora byl rozpuštěn v 10 ml THF, 2 ml 2-propanolu a 100 μΐ konc. HC1 a ponechán stát 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl vzat do dichlormethanu, který byl třikrát promyt 10% HC1, třikrát 10% roztokem hydroxidu sodného a jedenkrát solankou před tím, než byl vysušen nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo bílou tuhou látku, která byla krystalizována ze směsi dichlormethan/ethylether a dala výtěžek 141 mg ε-laktamu. Když se krystaly produktu zahřívají, dochází při 147 °C k transformaci na novou formu, která taje při 163 °C. IČ: 1647 a 1639 (nerozdělený dublet) cm'1. *H NMR (200 MHz): δ 6,58 (IH, s); 6,39
-10CZ 292931 B6 (1H, s), 5,31 (1H, d, J = 16,4 Hz); 5,16 (1H, t, J = 3,4 Hz); 4,22 (4H, m), 4,12 (1H, d,
J = 16,7 Hz); 2,30-2,60 (2H, m); 1,00-2,20 (3H, m) a 1,70-1,90 ppm (1H, m).
Příklad 4
5a,6,7,8-Tetrahydro-l ,3-dioxolo[4,5-g]pyrrolo[2,1—b] [ 1,3]benzoxazin-8,10(10H)-dion
4,5-methylendioxysalicylamid (496 mg; 2,74 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml trifluoroctové kyseliny, ke které bylo přidáno 491 mg (2,79 mmol) kyseliny 4,4-diethoxymáselné. Po 24 hodinách byl reakční roztok na rotační odparce zmenšen na 5 ml a přidán dalších 526 mg 4,4-diethoxymáselné kyseliny způsobilo tvorbu bílého precipitátu. Trifluoroctová kyselina byla odstraněna odpařením a tuhá látka byla vzata postupně do ethylacetátu a ethanolu a znovu isolována po odpaření rozpouštědla. Nakonec byla tuhá látka podrobena vysokému vakuu. IČ: 1720, 1657, 1617, 1470, 1260, a 1177 cm’1. *H NMR (200 MHz; d6 DMSO/CDClj): δ 8,32 (1H, br s); 7,17 (1H, s); 6,47 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,25 (1H, t, J = 4,5 Hz); 2,48-2,6 (2H, m) a 2,06-2,2 ppm (2H, m).
Intermediální kyselina byla přidána k roztoku 1,09 g (6,17 mmol) karbodiimidazolu ve 20 ml methylendichloridu. Po 24 hodinách byla zaznamenána bílá mlékovitá suspense. TLC analýza ukázala, že zůstalo něco výchozího materiálu a proto bylo k suspensi přidáno dalších 474 mg CDI. Další reakce nebyla pozorována a bílá tuhá látka byla isolována filtrací a promyta dichlormethanem. UF a IČ spektra ukazují, že tento intermediát (310 mg) je acylimidazol, a proto byl suspendován v 10 ml dichlormethanu a reagoval se 105 mg triethylaminu po dobu 4 dní, přičemž po této době byl reakční roztok homogenní. Roztok byl promyt 10% HC1 (třikrát) a jedenkrát solankou a nakonec vysušen nad Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla odpařením poskytlo 205,6 mg bílé tuhé látky. Tuhá látka byla rozpuštěna v trifluoroctové kyselině, avšak o dobu dnů (pomocí TLC) nedošlo ke změně. Produkt byl znovu krystalizován ze směsi CHCl3/Et2O za vzniku materiálu t.t. 224 až 225 °C. IČ: 1750 (s), 1673 (m) a 1625 cm'1. *HNMR (500 MHz): δ 6,47 (1H, s); 6,02 (2H, s); 5,77 (1H, dd, J = 5,0 a 7,1 Hz); 2,69-2,78 (1H, m); 2,53-2,64 (2H, m) a 2,29-2,39 ppm (1H, m). FAB NS: m/z = 248 (P+l).
Biologická data
Příklad 5
Fysiologické testy in vitro
Fysiologické účinky sloučenin podle vynálezu mohou být testovány in vitro na řezech krysího hippocampu podle následujícího postupu. Excitační odezvy (oblasti EPSP) byly měřeny na hippocampálních řezech, které byly v záznamové komoře udržovány za kontinuálního promývání umělou cerebrospinální kapalinou (ACSF). Během 15 až 30 minutového intervalu bylo promývací médium vyměněno za to, které obsahovalo různé koncentrace testovaných sloučenin. Odezvy snímané bezprostředně před a na konci promývání drogou byly superponovány za účelem výpočtu procentického vzrůstu EPSP amplitudy i procentického vzrůstu šíře odezvy v jedné polovině výšky maxima (poloviny šířky).
Pro provedení těchto testů byl z 2 měsíce starých Spragueových-Dawleyových krys pod anestezi odstraněn hippocamus, in vitro byly připraveny řezy (o tloušťce 400 mikrometrů) a udržovány ve styčné komoře při 35 °C za použití konvenčních technik [viz na příklad Dunwiddie a Lynch, J Physiol. 276: 353-367 (1978)]. Komora byla konstantně promývána při 0,5 ml/min pomocí ACSF obsahující (v mM): NaCl 124, KC1 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5 CaCl2 3,4, NaHCO3 26, Glukosa 10 a L-askorbát 2. Bipolámí nichromová stimulační elektroda byla umístěna do dendritické vrstvy (stratům radiatum) hippocampální suboblasti CA1 těsně k hranici suboblasti CA3.
-11 CZ 292931 B6
Proudové pulzy (0,1 ms) přes stimulační elektrodu aktivují populaci Schafferových komisurálních (SC) vláken, která vycházejí z neuronů v suboblasti CA3 a končí v synapsích dendritů CA1 neuronů. Aktivace těchto synapsí způsobuje že uvolňují jako transmiter glutamát. Glutamát se váže na postsynaptické AMPA receptory, které potom přechodně otvírají připojený iontový kanál a dovolují sodíkovému proudu, aby vstoupil do postsynaptického článku. Výsledkem tohoto proudu ke napětí v extracelulámím prostoru (oblast excitatomího post-synaptického potenciálu nebo oblast „EPSP“), které se zaznamenává záznamovou elektrodou s vysokou impedancí, kterou má stratům radiatum CA1 umístěnou vprostřed.
Pro experimenty shrnuté v tabulce 1 byla intensita stimulačního proudu adjustována tak, aby produkovala polovinu maximálních EPSP (typicky 1,5-2,0 mV). Spárované stimulační pulzy byly vysílány každých 40 sekund s interpulzním intervalem 200 ms (viz níže). Oblast EPSP druhé odezvy byla digitalizována a analyzována pro určení amplitudy, pološíře a oblasti odezvy. Jakmile byly odezvy stabilní po 15 až 30 minut („baseline“), byly k promývacím liniím přidávány testované sloučeniny v periodách kolem 15 minut. Promývání bylo pak zpět změněno na obvyklé ACSF.
Párovaná stimulace byla užívána kdy stimulace SC vláken částečně aktivuje intemeurony, které generují inhibiční postsynaptický potenciál (IPSP) v pyramidálních buňkách CA1. Tento přívod před IPSP nastává typicky potom, když EPSP dosáhne svého vrcholu. Zrychluje repolarisaci a zkracuje rozpadovou fázi EPSP a mohl by tedy částečně maskovat účinky testovaných sloučenin. Jeden z relevantních rysů přívodu před IPSP je v tom, že nemůže být reaktivován po několik stovek milisekund následujících po stimulačním pulzu. Tento fenomén může být s výhodou používán, aby eliminoval IPSP prováděním párovaných pulzů oddělovaných 200 milisekundami a využíván druhou („hlavní“) odezvu pro analytická data.
V oblasti EPSP zaznamenávané v oblasti CA1 po stimulaci CA3 axonů je známo, že je zprostředkovávaná AMPA receptoiy: receptory jsou přítomné v synapsích [Kessler a spol. Brain Res. 560: 337-341 (1991)] a drogy, které selektivně blokují receptor, selektivně blokují oblast EPSP [Muller a spol. Science, viz nahoře]. Aniracetam zvyšuje hlavní dobu otevření kanálu AMPA receptorů a jak se podle toho očekává, zvyšuje amplitudu synaptického proudu a prodlužuje její trvání [Tang a spol., Science,, viz nahoře]. Tyto efekty se odrážejí v oblasti EPSP jak se uvádí v literatuře [viz na příklad Staubli a spol. Psychobiology, viz nahoře; Xiao a spol. Hippocampous, viz nahoře; Staubli a spol. Hippocampus, 2: 49-58; (1992)]. Podobné výsledky byly uvedeny pro dříve objevené stálé benzamidové deriváty aniracetamu [Mezinárodní patentová přihláška, publikace č. WO 94/02475 (PCT/US93/06916) (Lynch a Roges, Regent ofthe University of Califomia).
Sloučeniny podle vynálezu byly analyzovány ve shora popsaném systému fysiologických testů pro získání dat uvedených v Tabulce 1, níže. Mimo to je v páté položce výčtu uvedena také sloučenina, která postrádá ragiditu benzoxazinů podle předkládaného vynálezu. Slouží to jako srovnání, které ilustruje výrazný vzrůst aktivity pocházející z eliminace dvou stupňů rotační volnosti, která je inherentní nerigidnímu benzylpyrrolidinonu (srovnej 20% vzrůst odezvy při 300 μΜ sloučeniny 1 s 20 % při 2 mM u benzylpyrrolidinonu).
Je také důležité rozeznat, že imidová struktura sloučeniny 4, která může být považována za rigidní model aniracetamu je při 300 μΜ inaktivní při modelu řezů. S ohledem na biologickou aktivitu, která byl prokázána u benzamidů, kde jediná karbonylová skupina je přilehlá k aromatickému kruhu (Orgers a spol. patent US 5 650 409), dala by se očekávat malá nebo žádná aktivita u acylbenzoxazinů podle předkládaného vynálezu. Avšak nyní je zřejmé, že zatímco přítomnost dvou karbonylových skupin v rigidní benzoxazinové struktuře (pro přípravu imidu) není pro biologickou aktivitu příznivá, je jediná karbonylová skupina v kterékoli ze dvou poloh dostačující. Kromě toho je neočekávané, že karbonylová skupina v alfa poloze k dusíku
-12CZ 292931 B6 agamma poloze vůči aromatickému kruhu (na rozdíl od sloučenin popisovaných v patentu
US 5 650 409) vytváří výrazně větší biovyužitelnost a zvýšenou aktivitu.
První dva sloupce dat v Tabulce 1 uvádějí poločas pro vyčištění plasmy (58 min) a biovyužitelnost (100%) u krysy pro sloučeninu z příkladu 1. Tato data mohou být srovnávána sdaty odpovídajícího benzamidu (příklad 1 a patentu US 5 736 543, vydaného 7. dubna 1998), který vykazuje poločas a biovyužitelnost 31 min respektive 35%. Třetí sloupec dat uvádí velikost vzrůstu amplitudy EPSP při nejnižších koncentracích, které vyvolává výrazný vzrůst. Charakteristika sloučeniny k vyvolání vzrůstu v EPSP odezvě byla spolehlivým prediktorem schopnosti zlepšovat paměť při úloze v osmiramenném radiálním bludišti. Poslední sloupec Tabulky 1 popisuje prahovou dávku pro sloučeninu nejvíce potentní pro zvýšení paměti u krys, které byly testovány při učebním programu při užívání osmiramenného radiálního bludiště jak je popsáno u Staubli a spol. PNAS 91: 1158-1162 (1994).
Tabulka 1
Sloučenina m n R Poločas* (min) Biovyužitelnost’ (%) EPSP odezva1- (konc.) Bludiště MEDT (mg/kg)
1 1 1 ch2 58 100 25 (300 μΜ) NT*
2 2 1 ch2 NT NT 20 (30 μΜ) 0,1
3 2 2 ch2 NT NT 10(30 μΜ) NT
4 1 1 c=o NT NT 0 (300 μΜ) NT
<χτΰ NT NT 20 (2 mM) NT
* Vyčištění plasmy následující po intravenosní administraci u krys.
# AUC pro orální administraci pro procentní obsah AUC pro intravenosní administraci.
t Procentický vzrůst v oblasti EPSP odezvy.
t Minimální účinná dávka ke zlepšení výkonu krys v osmiramenném radiálním bludišti °°ΝΤ = netestováno.
Vynález byl podrobně popsán s odkazem na jeho jednotlivá provedení. Avšak je třeba chápat, že v rámci ducha a rozsahu vynálezu, jak je definováno v následujících patentových nárocích, mohou být činěny variace a modifikace.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I (l), kde:
    X1 a X2 jsou nezávisle zvoleny z H, -NR22, -OR3 a -CH2OR3 nebo
    X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O-, -OC2R42O~, -N=CR52CR5 2=N-, -OCR6=N- =N-O-N= nebo =N-S-N=;
    každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, merkapto, Cj-C6 alkyl, Ct-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C6-C)2 aryl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O, Ct-C12 arylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, Ce-Cu aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0;
    každý případ R1 je nezávisle H, Ct-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, aryl, C3-C12 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S, O, v heteroarylové části, Cr-Cu arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
    každý případ R2 je nezávisle H, Ci-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, C6-Ci2 aryl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, Snebo O, Cr-Ci2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části nebo obě R2 skupiny dohromady tvoří karbocyklický kruh, který zahrnuje dusíkový atom;
    každý případ R3 je nezávisle H, C]-C6 alkyl, C]-C3 fluoralkyl, Cz~C6 alkoxyalkyl, Ct-C]2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
    každý případ R4 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, karboxyalkyl, jehož alkylová část má 1 až 5 uhlíkových atomů, karboxamido, Ci-C6 alkyl, Ci-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C7—Ci2 aryloxyalkyl, Cr-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části;
    každý případ R5 je nezávisle H, halogen, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl, Cj-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl nebo Cr-Ci2 arylalkyl, C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, C^Ci2 aryloxyalkyl, C7-Ci2 arylalkoxy nebo C4-C)2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části;
    - 14CZ 292931 B6 každý případ R6 je nezávisle H, C|-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C7-C12 arylalkyl nebo C4-CI2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a n je 1, 2, 3 nebo 4.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou -OCR42O~, -OC2R44O- nebo -OC2R4 2O- a n je 2 nebo 3.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou
    -N=CR52CR52=N- a n je 2 nebo 3.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou
    -OCR6=N- a n je 2 nebo 3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou =N-O-N= nebo =N-S-N= a n je 2 nebo 3.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 nebo 5, vzorce I ve kterém X1 a X2 spolu dohromady spojeny jsou =N-O-N=.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, ve kterém každý případ R ve skupině (CR2) je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Cj-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, C]-C6 alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cz-Ce alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, C7—Cj2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části C6-C]2 aryloxy, C7-C12 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0; každý případ R1 je nezávisle H, Ct-C]2 arylalkyl nebo C4-C]2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části a každý případ R4 je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, C2-C6 karboxyalkyl, jehož alkylová části má 1 až 5 uhlíkových atomů, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Cz~C6 alkoxyalkyl, C7-C12 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 3, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, C1-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Ct-Ci2 arylalkoxy, C4-Ci2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případ R1 je nezávisle H, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 4, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Ci-Cé alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Cj-Cé alkyl, C1-C3 fluoralkyl, C2-C6 alkoxyalkyl, C3-C]2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, Ct-Ci2 arylalkyl, C4-C]2 heteroarylalkyl, obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části, C6-C]2 aryloxy, Ct-Ci2 aryloxyalkyl, Cy-Cn arylalkoxy, C4-C]2 heteroarylalkoxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroarylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případ R1 je nezávisle H, Ct-Ci2 arylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O v heteroarylové části.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 6, vzorce I, ve kterém každý případ R je nezávisle H, fluor, kyanoskupina, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, C1-C3 fluoralkoxy, Ci-Ce alkyl, C1-C3 fluoralkyl, Ci-Ce alkoxyalkyl, C3-Ci2 heteroaryl obsahující alespoň jeden atom N, S nebo O, Ct-Ci2 arylalkyl,
    -15CZ 292931 B6
    C4-C12 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N, S, nebo O v heteroarylové části, C6-C|2 aryloxy, Ct-C12 aryloxyalkyl, Cy-Cn aryloxy, C4-C]2 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden atom N, S, O v heteroaiylové části nebo obě R skupiny spolu dohromady jsou =0 a každý případ
    R1 je nezávisle H, Cj-Cu aiylalkyl nebo C4-Ci2 heteroarylalkyl obsahující alespoň jeden atom N,
    S nebo O v heteroarylové části.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5a,6,7,8-tetrahydro-l,3-dioxo[4,5-g]pyrrolo[2,l-bJ[ 1,3]benzoxazin-8( 10H)-on.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6a,7,8,9-tetrahydro-l,4-dioxo[2,3-g]pyrrolo[2,l-bJ[l,3]benzoxazin-9(l lH)-on.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 6a,7,8,9-tetrahydro-l,4-dioxan[2,3-elpyrido[2,l-bl[ 1,3]benzoxazin-l 0( 1 OH, 12H>-dion.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro zlepšení výkonnosti subjektu při senzoricky motorických nebo kognitivních úkolech závisejících na mozkové tkáni využívající AMPA receptorů.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro snižování doby potřebné pro subjekt k naučení kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů nebo zvyšování doby, po kterou subjekt v paměti podrží kognitivní, motorické nebo perceptivní úkoly, nebo snižování kvantity nebo závažnosti chyb, které subjekt činí při vybavování kognitivních, motorických nebo perceptivních úkolů.
  16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro ošetřování lidského subjektu pro zvýšení synaptické odezvy zprostředkovávané AMPA receptory.
  17. 17. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 k výrobě léčiva pro léčení schizofrenie, schizofrenního chování nebo deprese u lidského subjektu, který takové léčení potřebuje.
    Konec dokumentu
CZ20003614A 1998-04-03 1999-04-02 Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy CZ292931B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/054,916 US6124278A (en) 1998-04-03 1998-04-03 Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003614A3 CZ20003614A3 (cs) 2001-01-17
CZ292931B6 true CZ292931B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=21994357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003614A CZ292931B6 (cs) 1998-04-03 1999-04-02 Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6124278A (cs)
EP (1) EP1067935B1 (cs)
JP (1) JP4574846B2 (cs)
KR (1) KR100646753B1 (cs)
CN (1) CN1186020C (cs)
AT (1) ATE247472T1 (cs)
AU (1) AU736376B2 (cs)
BR (1) BR9909378A (cs)
CA (1) CA2326764C (cs)
CZ (1) CZ292931B6 (cs)
DE (1) DE69910552T2 (cs)
DK (1) DK1067935T3 (cs)
ES (1) ES2207194T3 (cs)
HK (1) HK1039060B (cs)
HU (1) HUP0102321A3 (cs)
IL (1) IL138284A0 (cs)
NO (1) NO20004383L (cs)
NZ (1) NZ506712A (cs)
PL (1) PL195394B1 (cs)
PT (1) PT1067935E (cs)
RU (1) RU2246498C2 (cs)
TR (1) TR200002849T2 (cs)
WO (1) WO1999051240A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI232863B (en) 2001-06-11 2005-05-21 Akzo Nobel Nv Benzoxazepine derivatives
CN101029051B (zh) 2001-06-14 2010-06-09 欧加农股份有限公司 作为AMPA受体正性调节剂的（噻吩并）-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物
EA011034B1 (ru) * 2001-11-26 2008-12-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Соединения карбонилбензоксазина для усиления глутаматергических синаптических ответов
US20110104716A1 (en) * 2003-08-08 2011-05-05 Hasan Mohejeri Novel method for screening brain-active compounds
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
PT2300462E (pt) * 2008-06-06 2014-08-05 Sanofi Sa Derivados macrocíclicos de ureia e de sulfamidas como inibidores de tafia
WO2010054336A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
WO2014201411A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN108689876B (zh) * 2018-06-28 2020-11-27 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475908A1 (de) * 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
ATE215079T1 (de) * 1992-07-24 2002-04-15 Univ California Arzneimittel, die den durch ampa rezeptoren vermittelten synaptischen respons erhöhen
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US5985871A (en) * 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102321A2 (hu) 2001-11-28
CN1306427A (zh) 2001-08-01
JP2002510635A (ja) 2002-04-09
HK1039060A1 (en) 2002-04-12
DE69910552D1 (de) 2003-09-25
JP4574846B2 (ja) 2010-11-04
EP1067935A1 (en) 2001-01-17
WO1999051240A8 (en) 2001-03-22
IL138284A0 (en) 2001-10-31
US6124278A (en) 2000-09-26
NO20004383L (no) 2000-10-09
RU2246498C2 (ru) 2005-02-20
TR200002849T2 (tr) 2001-06-21
ATE247472T1 (de) 2003-09-15
HUP0102321A3 (en) 2002-01-28
PT1067935E (pt) 2004-01-30
PL345687A1 (en) 2002-01-02
PL195394B1 (pl) 2007-09-28
CZ20003614A3 (cs) 2001-01-17
DE69910552T2 (de) 2004-06-17
EP1067935B1 (en) 2003-08-20
DK1067935T3 (da) 2003-11-24
AU736376B2 (en) 2001-07-26
BR9909378A (pt) 2000-12-05
CA2326764A1 (en) 1999-10-14
EP1067935A4 (en) 2001-10-04
AU3379899A (en) 1999-10-25
KR20010042192A (ko) 2001-05-25
KR100646753B1 (ko) 2006-11-17
WO1999051240A1 (en) 1999-10-14
CA2326764C (en) 2010-12-14
NZ506712A (en) 2002-11-26
HK1039060B (zh) 2005-05-13
CN1186020C (zh) 2005-01-26
NO20004383D0 (no) 2000-09-04
ES2207194T3 (es) 2004-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5736543A (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
WO1997036907A9 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
CA2674460C (en) 3-substituted-h.2.31-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP2114158B1 (en) 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
CZ292931B6 (cs) Acylbenzoxaziny pro zvýšení synaptické odezvy
PL194905B1 (pl) Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
CZ2004632A3 (cs) Karbonylbenzoxazinové sloučeniny pro zvýšení glutamátergních synaptických odpovědí
DE19604919A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1001956B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
KR100636515B1 (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
EP3004118A1 (en) Use of condensed benzo[b]thiazine derivatives as cytoprotectants
AU721936B2 (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
MXPA00009480A (en) Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s)
CA2249654C (en) Benzoxazines for enhancing synaptic response
KR101197754B1 (ko) 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３­치환된­〔１，２，３〕­벤조트리아지논 화합물
Rustler et al. A GlyR potentiator azolog to photocontrol behaviour

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120402