PL194905B1 - Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL194905B1 PL194905B1 PL341427A PL34142798A PL194905B1 PL 194905 B1 PL194905 B1 PL 194905B1 PL 341427 A PL341427 A PL 341427A PL 34142798 A PL34142798 A PL 34142798A PL 194905 B1 PL194905 B1 PL 194905B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- alkyl
- enantiomer
- fluoroalkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 126
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 24
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- -1 benzoxazine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 30
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- UZOWWWGTPXDAAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,12,14-tetraoxa-7-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),5,9,11(15)-tetraen-8-one Chemical compound O1C2=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)N2C1OC=C2 UZOWWWGTPXDAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 6
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZTARHDAAHPNGMF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1OCO2 ZTARHDAAHPNGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWRAQHSNWKURML-UHFFFAOYSA-N O1C2=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)N2C1OCC2 Chemical compound O1C2=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)N2C1OCC2 UWRAQHSNWKURML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036734 inhibitory postsynaptic potential Effects 0.000 description 5
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBMAXSKHTYXTKD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1O SBMAXSKHTYXTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKHAPJPSNGPYIR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5a-methyl-10h-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxazin-10-one Chemical compound O=C1C2=CC=3OCOC=3C=C2OC2(C)N1CCO2 PKHAPJPSNGPYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MCKAXUBPUHZWEZ-UHFFFAOYSA-N 2,12,14-trioxa-4-thia-7-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),5,9,11(15)-tetraen-8-one Chemical compound O1C2=CC=3OCOC=3C=C2C(=O)N2C1SC=C2 MCKAXUBPUHZWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFMWEDBWKJDHSM-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NC(CO)C)=CC2=C1OCO2 BFMWEDBWKJDHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWFBYYUTQBAEQR-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-n-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCC(O)C)=CC2=C1OCO2 AWFBYYUTQBAEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIAYOCALEBSCET-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-n-(3-hydroxypropyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCCCO)=CC2=C1OCO2 DIAYOCALEBSCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanethiol Chemical compound CC(N)S ZQXIMYREBUZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDZFTYMGINYVLP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C)(C)OC2=C1 KDZFTYMGINYVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPZCGJRCAALLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1CCOC2=CC(O)=CC=C21 DBPZCGJRCAALLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPLWPQEVIBZKJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CC=C1O NCPLWPQEVIBZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000376 2-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- CGACGSHTSCXSSO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2C=NCOC2=C1 CGACGSHTSCXSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCKXQPXYWBQSB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C(=O)O)C(O)=C2 IKCKXQPXYWBQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJYUGQJXIIJKF-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCCO)=CC2=C1OCO2 KZJYUGQJXIIJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000007065 Kolbe-Schmitt synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N Naphazoline nitrate Chemical group O[N+]([O-])=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 ZAHXYMFVNNUHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910018487 Ni—Cr Inorganic materials 0.000 description 1
- SQKDCTWBEIKDQM-UHFFFAOYSA-N O1C2OCCN2C(=O)C2=C1C=C1OC(C)(C)OC1=C2 Chemical compound O1C2OCCN2C(=O)C2=C1C=C1OC(C)(C)OC1=C2 SQKDCTWBEIKDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N chromium nickel Chemical compound [Cr].[Ni] VNNRSPGTAMTISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Zwiazek benzoksazynowy o wzorze: w którym: X 1 i X 2 sa niezaleznie wybrane sposród H, NR 3 2, -OR 4 i -CH 2OR 4 ; albo X 1 i X 2 wziete razem oznaczaja -OCR 5 2O-, -OCR 5 2CR 5 2O- lub -OCR 5 =CR 5 O-; albo X 1 i X 2 wziete razem oznaczaja -N=CR 6 CR 6 =N-; albo X 1 i X 2 wziete razem oznaczaja -N=CR 3 NR 3 -; albo X 1 i X 2 wziete razem oznaczaja =N-O-N= lub =N-S-N=; albo X 1 i X 2 wziete razem oznaczaja -O-CR 3 =N-; Z oznacza O, NR 7 lub S; kazdy R 1 niezaleznie oznacza H, C 1-C 6 alkil lub C 1-C 3 fluoroalkil; kazdy R 2 niezaleznie oznacza H, fluorowiec, grupe cyjanowa, hydroksyl, C 1-C 6 alkoksyl, C 1-C 3 fluoroalkoksyl, grupe tiolowa, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 6-C 12 aryl, C 3-C 12 heteroaryl, C 7-C 12 aryloalkil, C 4-C 12 heteroaryloalkil, C 6-C 12 aryloksyl, C 7-C 12 aryloksyalkil, C 7-C 12 ary-loalkoksyl lub C 4-C 12 heteroaryloalkoksyl; kazdy R 3 i R 7 niezaleznie oznacza H, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 7-C 12 aryloalkil lub C 4-C 12 heteroaryloalkil; kazdy R 4 niezaleznie oznacza H, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 7-C 12 aryloalkil, C 4-C 12 heteroaryloalkil lub C 7-C 12 aryloksyalkil; kazdy R 5 oznacza H, fluorowiec, grupe cyjanowa, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 7-C 12 aryloalkil, C 4-C 12 hete- roaryloalkil lub C 7-C 12 aryloksyalkil; kazdy R 6 oznacza H, grupe cyjanowa, hydroksyl, C 1-C 6 alkoksyl, C 1-C 6 alkil, C 1-C 3 fluoroalkil, C 2-C 6 alkoksyalkil, C 7-C 12 aryloal- kil, C 4-C 12 heteroaryloalkil, C 6-C 12 aryloksyl, C 7-C 12 aryloksyalkil, C 7-C 12 aryloalkoksyl lub C 4-C 12 heteroaryloalkoksyl; a n oznacza 2, 3 lub 4. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków benzoksazynowych użytecznych do zapobiegania i leczenia niewydolności mózgu, obejmującego wzmożenie funkcjonowania receptora w synapsach sieci mózgu odpowiedzialnego za zachowania wyższego rzędu. Szczególnie wynalazek dotyczy związków, które są użyteczne w leczeniu schizofrenii, związanych z nią psychoz, i depresji oraz do zwiększania potencjału pamięci u ssaków, a zwłaszcza ludzi.
Uwolnienie glutaminianu przy synapsach w wielu miejscach przodomózgowia ssaka stymuluje dwie klasy receptorów postsynaptycznych. Klasy te określa się zwykle jako receptory AMPA/kwiskwalanu i kwasu N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA). Receptory AMPA/kwiskwalanu pośredniczą w niezależnym od napięcia szybkim pobudzającym prądzie post-synaptycznym (szybki EPSC), zaś receptory NMDA wytwarzają zależny od napięcia wolny prąd pobudzający. Badania prowadzone na skrawkach hipokampa lub kory mózgowej wykazują, że szybki EPSC z udziałem receptora AMPA jest w większości przypadków zasadniczo głównym składnikiem większości synaps glutaminergicznych.
Receptory AMPA nie są równomiernie rozmieszczone w mózgu, ale ograniczają się do kresomózgowia i móżdżku. Jak donoszą Monaghan i in., w Brain Research 324:160-164 (1984), obecność tych receptorów stwierdzono w dużym zagęszczeniu w powierzchniowych warstwach kory nowej, w każdej z głównych stref synaptycznych hipokampa i w prążkowiu. Badania u zwierząt i ludzi wykazują, że struktury te organizują złożone procesy percepcyjno-ruchowe i dostarczają substratów dla zachowań wyższego rzędu. Tak więc, receptory AMPA pośredniczą w transmisji w tych sieciach mózgu, które odpowiedzialne są za czynności poznawcze.
Z podanych powyżej względów, leki, które wzmagają funkcjonowanie receptorów AMPA powodują znaczne korzyści dla sprawności intelektualnej. Leki takie powinny również ułatwiać kodowanie pamięci. Badania eksperymentalne, takie jak opisane przez Arai i Lynch, Brain Research, 598: 173-184 (1992), wskazują, że wzrost wielkości odpowiedzi synaptycznej(ych) za pośrednictwem receptora AMPA zwiększa indukcję długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP). LTP jest stabilnym wzrostem siły oddziaływania synaptycznego, po którym następuje znanego typu powtarzalna aktywność fizjologiczna, która ma miejsce w mózgu podczas uczenia się. Związki, które zwiększają funkcjonowanie receptorów glutaminianowych typu AMPA, ułatwiają indukowanie LTP i podejmowanie zadań wyuczonych, co zmierzono w wielu badaniach. Granger i in., Synapse 15:326-329 (1993); Staubli i in., PNAS 91:777-781 (1994); Arai i in., Brain Res. 638:343-345 (1994); Staubli in., PNAS 91:11158-1162 (1994); Shors i in. Neurosci. Let. 186:153-156 (1995); Larson in., J. Neurosci. 15:8023-8030 (1995); Granger i in., Synapse 22:332-237 (1996); Arai i in. JPET 278:627-638 (1996); Lynch i in., Internat. Clin. Psychopharm. 11:13-19 (1996); Lynch i in., Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar i in., Exp. Neurology 146:553-559 (1997); oraz międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 94/02475.
Istnieje znaczący dowód, wykazujący, że LTP jest substratem pamięci. Przykładowo, jak donoszą del Cerro i Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992), związki, które blokują LTP, zakłócają tworzenie się pamięci u zwierząt, a pewne leki, które przerywają uczenie się u ludzi, antagonizują stabilizację LTP. Ito i in., J. Physiol. 424:533-543 (1990) ujawnili możliwy prototyp dla związku, który selektywnie wspomaga receptor AMPA. Autorzy ci stwierdzili, że lek nootropowy, aniracetam (N-anizoilo-2-pirolidynon) zwiększa prądy, w których pośredniczą receptory AMPA w mózgu, wyrażane w oocytach Xenopus, bez zakłócania odpowiedzi przez receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA), kwasu kainowego (KA) lub NMDA. Stwierdzono, że infuzja aniracetamu do skrawków hipokampa zasadniczo zwiększa wielkość potencjałów synaptycznych bez zmiany właściwości spoczynkowych błony. Potwierdzono również, że aniracetam wzmaga odpowiedzi synaptyczne w wielu miejscach hipokampa, bez wywierania wpływu na potencjały, w których pośredniczą receptory NMDA. Patrz, na przykład, Staubli i in., w Psychobiology 18:377-381 (1990) i Xiao i in., Hippocampus 1:373-380 (1991). Stwierdzono także, że aniracetam ma wyjątkowo szybki początek działania i szybkie wypłukiwanie i może być stosowany wielokrotnie, bez widocznych efektów długotrwałych, co stanowi istotną cechę w przypadku leków stosowanych przy zaburzeniach behawioralnych. Niestety, obwodowe podawanie aniracetamu prawdopodobnie nie ma wpływu na receptory w mózgu. Lek działa jedynie w wysokich stężeniach (~1,0 mM), a jak donoszą Guenzi i Zanetti, J. Chromatogr., 530:397-406 (1990), po podaniu obwodowym ludziom około 80% leku ulega konwersji w anizoilo-GABA. Stwierdzono, że metabolit, anizoilo-GABA, ma jedynie słabe działanie przypominające działanie aniracetamu.
PL 194 905 B1
Tak więc, istnieje potrzeba opracowania nowych związków do zwiększania odpowiedzi synaptycznych, a zwłaszcza do leczenia lub łagodzenia stanów takich jak depresja, schizofrenia, zachowania schizofreniczne i inne stany psychotyczne, lekozależność, taka jak nadużywanie leków i uzależnienie od leków, oraz do poprawiania pamięci i innych funkcji poznawczych. Związki takie opisano poniżej.
Obecnie stwierdzono, że odpowiedzi synaptyczne, w których pośredniczą receptory AMPA, wzrastają po podaniu opisanej poniżej nowej klasy pochodnych benzoksazyny. Zdolność tych związków do zwiększania odpowiedzi za pośrednictwem receptora AMPA sprawia, że są one użyteczne i mogą służyć do różnych celów, obejmujących ułatwianie uczenia się zachowań zależnych od receptorów AMPA, a także mogą być stosowane jako środki terapeutyczne w stanach, w których ma miejsce zmniejszenie ilości receptorów AMPA lub synaps wykorzystujących te receptory lub też receptory te lub synapsy mają mniejszą skuteczność, bądź też w stanach, w których pożądane byłoby zwiększenie aktywności pobudzającej synapsy.
Ujawniono już wcześniej (WO 97/36907) związki benzoksazynowe, w których pierścienie karbocykliczne są skondensowane ze strukturą pierścieniową benzoksazyny. Związki te są strukturalnymi analogami związków według wynalazku, zawierającymi grupę -CH2- w miejscu heteroatomu w położeniu Z (patrz wzór I na stronie 5 niniejszego opisu). Trzy związki ujawnione w WO 97/36907 umieszczone zostały w tabeli 1 niniejszego opisu w celu porównania z odpowiadającymi związkami według obecnego wynalazku, w których Z oznacza atom tlenu. W każdym przypadku porównanie skondensowanej grupy heterocyklicznej zawierającej atom tlenu z odpowiadającą grupą karbocykliczną uwidacznia nieoczekiwanie lepsze właściwości farmakologiczne związków według obecnego wynalazku.
Wszelkie cechy i zalety wynalazku staną się bardziej oczywiste po zapoznaniu się z następującym opisem.
Na figurach 1A i 1B przedstawiono wykres słupkowy przedstawiający zależność od dawki w teście pamięci po podaniu przykładowego związku według wynalazku.
Związki benzoksazynowe według wynalazku przedstawione są następującym wzorem:
w którym:
Χ2 są niezależnie wybrane spośród H, NR°2, -OR4 i -CH2OR4 : albo
X1
X1 x2 wzięte razem oznaczają -OCR52O-, -OCR52CR52°- lub -OCR5=CR5°-; albo x1 : v2 wzięte razem oznacza;ą m=cr6cr6=i x1
X1
X1
X2 wzięte razem oznaczają -N=CR°CRD=N; atoo X2 wzięte razem oznaczają -N=CR3NR3-; albo χ2 wzięte razem oznaczają =N-O-N= lub =N-S-N=; atoo χ2 wzięte razem oznaczają -O-CR3=N-;
Z oznacza O, NR7 lub S; każdy r1 rnezateme oznacza H Ci-C6 alkil lub Ci-C3 fluoroa^H, korzys^e H i C1-C3 alkil; każdy R2 niezależnie oznacza H, fluorowiec, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, grupę tiolową, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C6-C12 aryl, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl, a korzystnie oznacza H, fluorowiec, grupę cyjanową i alkoksyl. W korzystnym wykonani^ gdy r2 oznacza hydroksyL grupę tiotową alkoksyL f|uoroa|koksy|, aryloksyl lub aryloalkoksyl, n oznacza 3 lub 4, wówczas taka grupa R2 nie jest przyłączona do tego samego atomu węgla co grupa Z lub azot grupy benzoksazynoamidowej;
każdy R3 i r7 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C7-C12 aryloalkil lub C4-C12 heteroaryloalkil, korzystnie C1-C3 alkil;
każdy R4 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil lub C7-C12 aryloksyalkil, a korzystnie H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil;
PL 194 905 B1 każdy R5 oznacza H, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil lub C7-C12 aryloksyalkil, a korzystnie H, grupę cyjanową, C1-C3 alkil, C1 fluoroalkil, C7-C10 aryloalkil i C4-C8 heteroaryloalkil, a bardziej korzystnie H, grupę cyjanową, C1-C3 alkil i C1 fluoroalkil;
każdy R6 oznacza H, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aryloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl, a korzystnie H, grupę cyjanową, alkoksyl, C1-C3 alkil i C1 fluoroalkil; a n oznacza 2, 3 lub 4.
Należy rozumieć, że w każdej z grup alkilowych, arylowych i heteroarylowych, wymienionych w odniesieniu do wzoru I, jeden lub więcej atomów węgla może być podstawionych jedną lub więcej grupami wybranymi z grupy obejmującej C1-C3 alkil, C1-C3 alkoksyl, hydroksyl, fluorowiec, grupę aminową, C1-C3 alkiloaminową lub C1-C6 dialkiloaminową.
W korzystnym wykonaniu, X1 i X2 wzięte razem oznaczają -OCR52O- lub -OCH2CR5O-, a n oznacza 2 lub 3. R1 korzystnie oznacza H, a w takim przypadku n korzystnie oznacza 2.
W innym korzystnym wykonaniu, χ1 i χ2 wzięte razem oznaczają -N=CR6cr6=N, a n oznacza 2 lub 3. Korzystnie, każda z grup r6 niezależnie oznacza H lub C1-C6 alkil. Gdy R1 korzystnie oznacza H, wówczas korzystnie n oznacza 2.
W następnym korzystnym wykonaniu, χ1 i χ2 wzięte razem oznaczają =N-O-N= lub =N-S-N=; a n oznacza 2 lub 3. Bardziej korzystnie, χ1 i χ2 wzięte razem oznaczają =NON=, R1 oznacza H i w takim przypadku n korzystnie oznacza 2.
Korzystne są następujące związki:
7.8- dihydro-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on,
8.9- dihydro-6aH,11H-1,4-dioksano[2,3-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-11-on i
7,8-dihydro-2,2-dimetylo-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b]-[1,3]benzoksazyn-10-on.
Korzystnie związek według wynalazku zawiera enancjomer w nadmiarze większym niż 80%.
Sposób wytwarzania związku benzokszynonowego określonego uprzednio, zawierającego enancjomer w nadmiarze większym niż 80%, zgodnie z wynalazkiem obejmuje etapy:
- nanoszenia związku o strukturze przedstawionej powyżej na chiralny stacjonarny nośnik, eluowania pierwszego enancjomeru związku w odpowiednio dobranych warunkach skutecznych do utrzymania drugiego enancjomeru związku na chiralnym nośniku, aż do czasu wyeluowania zasadniczo całej ilości pierwszego enancjomeru; oraz
- ewentualnie etap eluowania drugiego enancjomeru z chiralnego nośnika, w wyniku czego wyeluowany enancjomer otrzymuje się z enancjomerycznym nadmiarem powyżej 80%.
W zakres wynalazku wchodzą ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną ilość związku określonego powyżej do stosowania w leczeniu pacjenta w celu zwiększenia odpowiedzi synaptycznej za pośrednictwem receptorów AMPA, w szczególności w leczeniu schizofrenii, zachowań schizofrenicznych lub depresji u ludzi wymagających takiego leczenia, a także do zwiększania potencjału pamięci u ludzi.
Ostatnia z wymienionych kompozycji zawiera związek według wynalazku w ilości skutecznej do zwiększenia czasu lub dokładności pamięci i/lub zmniejszenia ilości czasu wymaganego do opanowania zadania poznawczego, ruchowego lub percepcyjnego.
Prekursory związków określonych powyżej przedstawione są następującym wzorem:
w którym χ\ χ2, r2, z i n mają znaczenia jak podano dla powyższego wzoru I.
PL 194 905 B1
Stosowane tu określenie „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” odnoszą się do nasyconych i nienasyconych rodników monowartościowych, zgodnie z przyjętymi dla nich znaczeniami, obejmujących reszty prostołańcuchowe, rozgałęzione i cykliczne, ewentualnie zawierających jeden lub więcej heteroatomów w pierścieniu, takich jak atom tlenu, siarki i azotu. Przykłady reszt cyklicznych obejmują cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydrofuranyl, pirolidyl, piperydyl i resztę morfolinową.
Określenia „niższy alkil”, „niższy alkenyl” i „niższy alkinyl” odnoszą się do wymienionych wyżej grup, które zawierają do sześciu atomów węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, izopropyl, 2-butyl, cyklopentyl, itp.
Określenie „grupa dialkiloaminowa” obejmuje grupy, w których dwie grupy alkilowe razem tworzą 5- do 7- członowy pierścień, który jako jeden z atomów zawiera aminowy atom azotu, taki jak pirolidyl.
Określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor lub brom, a korzystnie fluor. Stosowane tu określenie „fluoro” obejmuje zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne podstawienia atomami fluoru, przy czym korzystne są reszty 0(-03 perfluorowane.
Określenia „aryl” oraz „aromatyczna reszta karbocykliczna” odnosi się do pierścienia aromatycznego lub skondensowanej struktury pierścieniowej złożonej z atomów węgla i nie zawierającej heteroatomów. Przykładami są fenyl, naftyl, antracyl i fenantracyl. Korzystnymi przykładami są fenyl i naftyl, a najkorzystniejszy jest fenyl. Stosowane tu określenia „heteroaryl” i „aromatyczna reszta heterocykliczna” odnoszą się do pierścienia aromatycznego lub skondensowanej struktury pierścieniowej złożonej z atomów węgla i zawierającej jeden lub więcej innych atomów, takich jak tlen, azot i siarka, w pierścieniu lub w jednym lub więcej pierścieniach w skondensowanych strukturach pierścieniowych. Przykładami są furyl, piranyl, tienyl, imidazyl, pirolil, pirydyl, pirazolil, pirazynyl, pirymidynyl, indolil, chinolil, izochinolil, chinoksalil i chinazolil. Korzystnymi przykładami są furyl, imidazyl, piranyl, pirol i pirydyl.
Związki według wynalazku można zsyntetyzować różnymi sposobami, stosując konwencjonalne techniki syntezy chemicznej.
W sposobie przedstawionym poniżej odpowiednio podstawiony kwas salicylowy (tj. zawierający w pierścieniu fenylowym podstawienie żądaną grupą X) aktywuje się przy użyciu czynnika aktywującego opartego na kwasie karboksylowym, w obecności odpowiedniego bezwodnego rozpuszczalnika, takiego jak dichlorometan, chloroform, tetrahydofuran, octan etylu, itp. Przykłady czynników aktywujących zawierających grupę karboksylową obejmują karbonylodiimidazol, nieorganiczne chlorki kwasowe, takie jak fosgen, oraz bezwodniki kwasów karboksylowych, takie jak bezwodnik kwasu trifluorooctowego. Następnie aktywowany kwas salicylowy poddaje się reakcji z podstawioną heteroatomem alkiloaminą, NH2(0R22)nZH, gdzie n oznacza 2, 3 lub 4, Z oznacza heteroatom, taki jak O, NHR7 lub S, zaś r2 i R7 mają wyżej podane znaczenia, w warunkach skutecznych do wytworzenia adduktu amidowego o strukturze przedstawionej powyższym wzorem II. Przykładowo, w reakcji aktywowanego kwasu salicylowego z aminoalkoholem, wytwarza się związek o wzorze II, w którym Z = O. W reakcji z aminotiolem wytwarza się związek, w którym Z = S.
Po usunięciu resztkowych reagentów, w razie potrzeby (np. przez chromatografię na żelu krzemionkowym), addukt amidowy poddaje się reakcji z ortokarboksylanem trialkilu o wzorze R0(OR')3, w warunkach skutecznych do cyklizowania reszty Z, amidowego atomu azotu i fenolowego atomu tlenu poprzez centralny atom węgla (zaznaczony gwiazdką) reganta R0*(OR')3, z wytworzeniem związku benzoksazynowego o powyższym wzorze I, w którym reszta R1 pochodzi od podstawnika R w reagencie R0(OR'j. Korzystnie, reakcję prowadzi się w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak kwas arylo- lub alkilosulfonowy (np. tosylan), kwas trifluorooctowy lub kwas mrówkowy, w rozpuszczalniku o niskiej zasadowości, takim jak na przykład chloroform lub dichlorometan. Produkt benzoksazynowy można oczyścić standardowymi sposobami, np. metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, a następnie przez rekrystalizację. Korzystnie, w produkcie benzoksazynowym reszta Z oznacza O lub S, a bardziej korzystnie O.
W innym układzie reakcji związki według wynalazku można wytworzyć przez aktywowanie grupy karboksylowej odpowiednio podstawionego kwasu salicylowego, jak opisano powyżej, a następnie przez addycję niepodstawionej lub podstawionej 2-oksazoliny, 2-tiazoliny lub 2-imidazoliny, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze I.
Przykładowe sposoby syntezy użyteczne do wytwarzania związków według wynalazku opisano w poniższych przykładach 1 do 8.
Opisane powyżej związki można stosować w różnych kompozycjach (np. kapsułkach, tabletkach, kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, syropach, czopkach, preparatach do wstrzyknięć, itd.)
PL 194 905 B1 do podawania pacjentowi. Podobnie można stosować różne drogi podawania (np. doustnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, pozajelitowo, dootrzewnowo, itd.). Kompozycje takie objęte są zakresem wynalazku, jak wskazano powyżej. Poziomy dawek mogą zmieniać się w szerokim zakresie, co bez trudu będzie mógł ustalić specjalista w tej dziedzinie techniki. Korzystnymi kompozycjami związków są preparaty doustne, a zwłaszcza kapsułki lub tabletki, z których każda zawiera od około 1 mg do około 100 mg składnika czynnego. W zależności od siły działania związku, typową dawkę stanowi, na przykład, jedna 10 mg tabletka przyjmowana raz dziennie, lub jedna 100 mg kapsułka lub tabletka o przedłużonym uwalnianiu przyjmowana raz w ciągu dnia. Efekt przedłużonego uwalniania można uzyskać stosując materiały kapsułki, które rozpuszczają się przy różnych wartościach pH i powoli uwalniają się przez kapsułkę dzięki ciśnieniu osmotycznemu, lub inne znane środki do kontrolowanego uwalniania. Pacjentami do leczenia związkami według wynalazku są ludzie, zwierzęta domowe, zwierzęta laboratoryjne, itp.
Tak więc, związki według wynalazku można stosować do zmniejszania ilości czasu potrzebnego do uczenia się zadań poznawczych, ruchowych lub percepcyjnych. Alternatywnie, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do zwiększania czasu, w którym utrzymywane są zadania poznawcze, ruchowe lub percepcyjne. W innym alternatywnym wykonaniu, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do zmniejszania ilości i/lub zaawansowania błędów dokonywanych podczas przypominania sobie zadań poznawczych, ruchowych lub percepcyjnych. Takie leczenie może być szczególnie korzystne u pacjentów, którzy cierpią na urazy układu nerwowego lub przewlekłe choroby układu nerwowego, zwłaszcza uraz lub chorobę, która oddziałuje na wiele receptorów AMPA w układzie nerwowym. Związki według wynalazku podaje się choremu osobnikowi, a następnie poddaje się go poznawczemu, ruchowemu lub percepcyjnemu zadaniu. Po podaniu związku sprawność pacjenta poprawia się w wykrywalny sposób.
Metabolicznie stabilne, dodatnie modulatory receptorów AMPA, które są aktywne w CNS mają wiele potencjalnych zastosowań dla ludzi. Przykładowo, zwiększenie potencjału synaps pobudzających może kompensować utratę synaps lub receptorów związaną ze starzeniem się i chorobą mózgu (np. Alzheimera). Zwiększenie receptorów AMPA może spowodować bardziej gwałtowne przetwarzanie w obwodach multisynaptycznych stwierdzonych w wyższych regionach mózgu, a tym samym przyczynić się do wzrostu sprawności ruchowej i intelektualnej. Jako następny przykład, związki według wynalazku mogą być stosowane jako środki zwiększające potencjał pamięci, ponieważ zwiększenie odpowiedzi z udziałem receptora AMPA ułatwia zmiany synaptyczne takiego typu, o którym sądzi się, że koduje pamięć.
Inne zastosowania związków według wynalazku obejmują przywracanie równowagi biochemicznej i synaptycznej pomiędzy sieciami mózgu, w których wystąpiła nierównowaga w związku ze zmniejszonymi prądami receptorów AMPA. Takie zastosowania terapeutyczne obejmują, ale nie wyłącznie, leczenie zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, takich jak schizofrenia, zachowania schizofreniczne, inne psychozy i depresja kliniczna.
A zatem, związki według wynalazku, w odpowiednich kompozycjach, można stosować do skracania czasu wymaganego do nauczenia się zadania poznawczego, ruchowego lub percepcyjnego. Alternatywnie, związki te można stosować do zwiększania czasu zachowania w pamięci zadania poznawczego, ruchowego lub percepcyjnego. W innym alternatywnym wykonaniu, związki według wynalazku można stosować do zmniejszania ilości i/lub zaawansowania błędów dokonywanych podczas przypominania sobie zadań poznawczych, ruchowych lub percepcyjnych. Takie leczenie może być szczególnie korzystne u pacjentów, którzy cierpią na urazy układu nerwowego lub przewlekłe choroby układu nerwowego, zwłaszcza uraz lub chorobę, która oddziałuje na wiele receptorów AMPA w układzie nerwowym.
Związki według wynalazku można również stosować jako środek do badań własności biofizycznych i biochemicznych receptora AMPA i konsekwencji selektywnego zwiększania transmisji pobudzenia po działaniu na obwody neuronalne. Ponieważ związki według wynalazku docierają do synaps ośrodkowych, umożliwiają one badanie behawioralnych skutków zwiększenia prądów receptora AMPA.
W przykładzie 9 opisano badania wykazujące zdolność związków według wynalazku do zwiększania funkcji receptora AMPA, a tym samym wzmagania czynności poznawczych. W pierwszym badaniu związki wytworzone jak opisano w przykładach 1 do 8 badano na ich zdolność do zwiększania odpowiedzi pobudzających (pole EPSP) w tkankach hipokampa szczura. Skrawki tkanek hipokampa perfundowano sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym zawierającym badany związek we wzrastających stężeniach w 15-30 minutowych przerwach czasowych, oddzielonych perfuzją ACSF bez badaPL 194 905 B1 nego związku i oceniano procentowy wzrost amplitudy EPSP i szerokości połowicznej przed i po perfuzji związkiem.
Jak widać w tabeli 1, związki według wynalazku wykazały znaczny wpływ na EPSP, w zakresie od około 8% do 35% przy stężeniach związku od około 5 mM do około 100 mM. Przykładowo, związek 1, w którym Z oznacza O, R oznacza CH, R° oznacza CH2, R2 oznacza H, a n oznacza 2, powoduje wzrost odpowiedzi EPSP o 34% po perfuzji przy stężeniu 30 mM. Podobną aktywność obserwowano dla związku 4, w którym Z oznacza atom siarki, co wskazuje, że zastąpienie tlenu siarką w tym położeniu daje działanie podobne do aktywności związku zawierającego tlen. W przypadku związków 1 i 2, po rozszerzeniu pierścienia znajdującego się z lewej strony do sześciu atomów, gdy R° oznacza CH2CH2, uzyskuje się zwiększoną aktywność, co potwierdza 35% wzrost EPSP uzyskanego przez związek przy stężeniu 5 mM i co oznacza, że podstawienie takie jest korzystne. Dobre wyniki otrzymano również dla związku 3, zawierającego większą grupę gem-dimetylometylową w położeniu R°, dla którego uzyskano 33% wzrost EPSP przy stężeniu 30 mM. Oznacza to, że w regionie tym możliwe są również inne podstawienia przy jednoczesnym utrzymaniu silnej aktywności biologicznej. Podstawienie resztami CH2-CH(CH2) i CH(CH2)CH2 pierścienia z prawej strony, względem związku 1, daje niższe odpowiedzi EPSP przy stężeniach związków 30 mM, co wskazuje, że w tym badaniu podstawienia takie są mniej korzystne. W szczególności, obecność podstawionej metylem grupy metylenowej w pozycji alfa do amidowego atomu azotu (związek 6) daje aktywność niższą w porównaniu z przypadkiem, gdy podstawiona metylem grupa metylenowa znajduje się w pozycji alfa względem pierścieniowego atomu tlenu (Z) (związki 5.1 i 5.2). Podstawienie łańcuchem propylenowym w położeniu (CR22)n (związek 7) daje nieco lepszą aktywność w stosunku do związków 5.1, 5.2 i 6, chociaż nie tak dużą, jak dla związku 1 (etylen). Tak więc, związki, w których n = 2 stanowią korzystne wykonanie. Związek 8 (R = CCH3) wykazuje mniejszą, ale nadal znaczną aktywność EPSP, z obserwowanym 8% wzrostem przy stężeniu 100 mM, co oznacza, że podstawienie większą grupą w tej pozycji może spowodować mniejszą aktywność.
W tabeli 1 zamieszczono również dane dla związku z otwartym pierścieniem o powyższym wzorze II, który wytworzono zgodnie z przykładem 1 (przykład 1i). Zwiększona aktywność, którą zaobserwowano dla tego związku dowodzi, że zamknięcie pierścienia nie ma zasadniczego znaczenia dla aktywności.
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdzili, że związki według wynalazku, które zawierają heteroatom w pozycji Z, wykazują zasadniczo większą aktywność niż odpowiadające im związki, zawierające w tym położeniu grupę CH2. A zatem, jak widać, związki 1, 2 i 7 wykazują 3- do 10-krotnie większą aktywność EPSP niż ich analogi zawierające grupę metylenową, związki 1c, 2c i 7c. Wyniki te świadczą, że obecność heteroatomu w położeniu Z jest zasadniczym czynnikiem zwiększonego działania związków według wynalazku.
Zdolność związku do powodowania wzrostu odpowiedzi EPSP stanowi solidną zapowiedź zdolności związków do poprawiania pamięci w badaniu z 8-ramiennym promienistym labiryntem. W ostatniej kolumnie tabeli 1 zamieszczono dawki progowe związków, które były skuteczne w zasadniczym zwiększaniu pamięci u szczurów badanych w teście na uczenie się przy użyciu 8-ramiennego promienistego labiryntu, jak opisali Staubli i in., PNAS 91:11158-1162 (1994).
W tym badaniu behawioralnym związki według wynalazku wykazały odpowiedź na wzrastającą dawkę, jak zilustrowano na figurach 1A i 1B dla związku 1. Figura 1A wskazuje średnią liczbę poprawnych wyborów przed wystąpieniem pierwszego błędu w fazie retencji zadania przy trzech różnych dawkach (0,03, 0,1 i 0,5 mg/kg). Prawy słupek z każdej pary przedstawia wyniki dla tych samych zwierząt, którym w kolejnych dniach badania podawano jedynie nośnik. Figura 1B wskazuje średnią liczbę wszystkich błędów obserwowanych po podaniu dawki danego związku (lewy słupek z każdej pary danych) w porównaniu z samym nośnikiem (prawy słupek z każdej pary danych). Jak można zauważyć, związek 1 podawany w dawkach 0,03, 0,1 i 0,5 mg/kg daje znaczny, zależny od dawki, wzrost średniej liczby poprawnych wyborów przed pierwszym błędem w stosunku do grupy kontrolnej, jak również znaczne, zależne od dawki, zmniejszenie średniej ilości wszystkich błędów.
Dalsze dane uzyskane w omawianym badaniu pamięci zamieszczono w pierwszej po prawej stronie kolumnie w tabeli 1. Jak można zauważyć, związki według wynalazku wykazują wysoką aktywność w tym badaniu, przy czym minimalne dawki skuteczne (MED) dla związków 1 i 2 wynoszą 50 i 10 mg/kg, odpowiednio. Widać również, że związki według wynalazku wykazują znacząco wyższe (10- do 20-krotnie) aktywności zwiększające pamięć niż analogi zawierające metylen zamiast tlenu w położeniu Z (porównaj związki 1 i 2 ze związkami 1c i 2c), co potwierdza wyniki dla EPSP.
PL 194 905 B1
Związki o wzorze I są chiralne przez obecność chiralnego atomu węgla wiążącego ze sobą reszty O, N i Z i podstawnika R1. Z uwagi na ich różne konfiguracje stereoizomeryczne, enancjomery mogą nie mieć takich samych aktywności biologicznych. Stwierdzono, że związki chiralne o wzorze I, które zwykle syntetyzuje się w postaci racemicznej, można rozdzielić na pojedyncze enancjomery, które rzeczywiście mają różne aktywności biologiczne.
Rozdzielanie stereoizomerów związku chiralnego według wynalazku można przeprowadzić (wzór I), przy użyciu różnicowej retencji na stacjonarnym chiralnym nośniku. W sposobie tym, mieszaninę racemiczną lub mieszaninę diastereomerów rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku o niskiej mocy eluowania, w zależności od rozpuszczonej substancji i fazy stacjonarnej, co będą mogli ustalić specjaliści w tej dziedzinie, stosując odpowiednią kolumnę, do której wprowadza się odpowiednią chiralną fazę stacjonarną. Pojedyncze izomery eluuje się następnie z kolumny, stosując kompozycję rozpuszczalnika odpowiednią do uzyskania różnicowej elucji izomerów. W celu lepszego rozdzielenia, gdy nie jest ono wystarczające, wyeluowane izomery można wprowadzić do tej samej lub innej kolumny, lub dla lepszej skuteczności można nanieść na stacjonarny nośnik zawarty w urządzeniu ze stymulowanym złożem ruchomym, W poniższym przykładzie 10 podano przykład stacjonarnego nośnika chiralnego. Ponieważ prawdopodobnie kolejność eluowania enancjomerów zależy od struktury konkretnego związku, który ma być rozdzielony i rodzaju wybranej fazy stacjonarnej, aby określić względną aktywność każdego z rozdzielonych enancjomerów należy oznaczyć aktywność każdego z nich sposobami opisanymi w przykładzie 9, lub innymi odpowiednimi metodami.
W przykładzie 10 zilustrowano różne aktywności biologiczne enancjomerów według wynalazku, a jako przykład stosowano związek 1. Jak opisano w tym przykładzie, racemiczny związek 1 (przykład 1) wprowadzono do kolumny HPLC (Daicel 20 x 200 mm Chiralpak AD), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę etanol/heksan 70:30, aż do załadowania. Następnie fazę ruchomą zmieniono na mieszaninę 2-propanol/heksan, 70:30 w ciągu 55 minut, przy przepływie 3 ml/min., a następnie na układ 2-propanol/heksan, 80:20. Pierwszy enancjomer wyeluował z czasem retencji około 61 minut, a drugi po 82 minutach. Następnie rozdzielone enancjomery oczyszczono przez krystalizację i badano metodami opisanymi w przykładzie 9.
Jak widać w tabeli 2 (przykład 10), aktywność biologiczna związku 1 w przeważającej części lub w całości wiąże się tylko z jednym enancjomerem, tj. pierwszym, który wyeluował w warunkach opisanych w przykładzie 10. Pierwszy wyeluowany enancjomer ma ponadto znacznie silniejsze działanie niż mieszanina racemiczna. Konkretnie, pierwszy wyeluowany enancjomer wykazuje 80% wzrost EPSP przy stężeniu 50 mM (tabela 2), podczas gdy dla mieszaniny racemicznej wzrost ten wynosi 34% przy stężeniu 30 mM (tabela 1). W przeciwieństwie do tego, drugi z wyeluowanych enancjomerów nie wykazuje wykrywalnej zmiany odpowiedzi EPSP przy stężeniu 50 mM (tabela 2). Wyniki te są również potwierdzone rezultatami z badań uzyskanych w opisanym w przykładzie 9 teście z labiryntem. Aktywny enancjomer związku 1 daje wartość MED wynoszącą 10 mg/kg, zaś wartość MED dla mniej aktywnego enancjomeru jest 50-krotnie wyższa (500 mg/kg), aczkolwiek nadal utrzymuje się korzystny wpływ na pamięć.
Tak więc, w sposobach leczenia można stosować enancjomerycznie wzbogacone postaci ujawnionych związków, które zawierają w przeważającej części, lub właściwie wyłącznie formę bardziej aktywną biologicznie, co tym samym zwiększa działanie (w przeliczeniu na ciężar) podawanego związku. W korzystnym wykonaniu, bardziej aktywny enancjomer jest obecny w enancjomerycznym nadmiarze co najmniej 80% (tj. stosunek bardziej aktywnego do mniej aktywnego enancjomeru jest większy niż 9:1). Stosując metodologię opisaną w przykładzie 10, rutynowo otrzymuje się rozdzielone enancjomery R i S związków według wynalazku z czystością enancjomeryczną ponad 99% (nadmiar enancjomeru - 98%). Podawanie bardziej aktywnego enancjomeru może ponadto poprawić profil skutków ubocznych związku. Natomiast mniej aktywny enancjomer można stosować w zmieniających się proporcjach i ilościach jako rozcieńczalnik, aby wyrównać degradację metaboliczną lub zmodyfikować bardziej aktywną formę in vivo. Przykładowo, gdy podawany związek jest usuwany zbyt szybko z krwiobiegu, można podać większą ilość mniej aktywnego enancjomeru, aby zmniejszyć klirens bardziej aktywnej postaci. Tak więc, w niniejszym wynalazku bierze się pod uwagę stosowanie mniej aktywnego enancjomeru w nadmiarze w stosunku do bardziej aktywnej formy. Zakłada się zwłaszcza możliwość stosowania związku według wynalazku zawierającego mniej aktywny enancjomer w enancjomerycznym nadmiarze co najmniej 80%. Odpowiedni dla danego wskazania stosunek dwóch enancjomerów może również zależeć od ewentualnego wpływu hamującego wiązanie z receptorem, który mniej aktywny enancjomer może mieć na enancjomer bardziej aktywny.
PL 194 905 B1
Z powyższego opisu wyraźnie wynika, jakie cele i zalety spełnia niniejszy wynalazek. Wynalazek dostarcza związków, które są użyteczne do zwiększania odpowiedzi synaptycznych receptorów mózgowych i mogą być przeznaczone do wielu różnych zastosowań terapeutycznych. Związki te są użyteczne jako środki przeciwdepresyjne oraz do zwiększania potencjału i długości pamięci. Związki nadają się również do zmniejszania problemów czuciowo-ruchowych i do łagodzenia psychoz, takich jak schizofrenia i zachowania schizofreniczne. Związki takie można ponadto łatwo syntetyzować konwencjonalnymi sposobami chemicznymi i, w razie potrzeby, rozdzielać na pojedyncze izomery.
W celu ilustracji zamieszczono następujące przykłady, które jednak w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
7,8-dihydro-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]-benzoksazyn-10-on (1)
Syntezę rozpoczęto od wytworzenia kwasu 3,4-metylenodioksysalicylowego z sezamolu i ditlenku węgla, zgodnie ze znanym sposobem reakcji Kolbe-Schmitta, jak następuje. W 250 ml reaktorze wysokociśnieniowym (Parr Instruments Co.) sezamol (5,0 g, 36 mmola) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego diglimu i potraktowano 1,44 g (36,0 mmola) 60% roztworu wodorku sodu. Całość mieszano dalej przez 20 minut, po czym ciśnienie w reaktorze doprowadzono do 4,83 MPa (700 psi), stosując ditlenek węgla i ogrzewano do temperatury 180°C przez 8 godzin. Reaktor oziębiono do temperatury otoczenia i ditlenek węgla usunięto. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml eteru dietylowego i zakwaszono 10% kwasem solnym (10 ml). Następnie mieszaninę rozcieńczono 500 ml eteru dietylowego i przeniesiono do rozdzielacza i wytworzoną warstwę wodną usunięto i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwy organiczne połączono i dokładnie ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwory wodorowęglanowe połączono, zakwaszono 10% kwasem solnym i dokładnie ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty w eterze dietylowym połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zatężeniu suchego roztworu (pod próżnią) otrzymano 4,5 g (68%) kwasu 3,4-metylenodioksysalicylowego w postaci beżowej substancji stałej. Spektroskopia w podczerwieni (IR) (cienka warstwa): 2869, 2351, 1637, 1478, 1442, 14^ 1240, 1194, 1124, 1036, 930, 854 i 692 cm-1.
Kwas 3,4-metylenodioksysalicylowy zsyntetyzowano również następującym alternatywnym sposobem. Sezamol (7,00 g; 50,7 mmola), tetrachlorek węgla (10,0 g; 65,0 mmola) sproszkowaną miedź (20 mg) i 30 ml 48% (wag./obj.) roztworu wodorotlenku sodu zmieszano w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Zasadowy roztwór poddano opisanej powyżej obróbce i otrzymano 5,0 g (53%) salicylanu w postaci beżowej substancji stałej.
Kwas 4,5-metylenodioksysalicylowy (2,215 g; 12,17 mmola), wytworzony dowolnym z powyższych dwóch sposobów, zawieszono w 25 ml CH2Ch i dodano 2,06 g (4,6% nadmiar) karbonylodiimidazolu. Wydzielił się ditlenek węgla i roztwór szybko stał się homogeniczny. Po 4,5 godzinach do 1,65 g (około 2 równoważnik) etanoloaminy w 30 ml CH2Ch podczas mieszania w ciągu 5 minut dodano aktywnego salicylanu, co spowodowało wydzielenie się z roztworu ciemnego oleju. Reakcję przerwano dodatkiem 1,4 ml (2 równoważniki) kwasu octowego i otrzymany N-hydroksyetylosalicyloamid oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Produkt (związek 1i) eluowano mieszaniną heksan/octan etylu/etanol (40/66/4), a następnie eluowano produkt uboczny, którego ilość wynosiła 175 mg. Frakcje głównego produktu zatężono na wyparce obrotowej i rozcieńczono eterem naftowym. Otrzymany biały wytrącony osad zebrano przez odsączenie i wysuszono pod próżnią. Wydajność pierwszego rzutu wynosiła 2,06 g. W drugim rzucie otrzymano 115 mg, a łączna wydajność produktu wynosiła 79%. Temperatura topnienia = 140,8-142,0°C. UV/Widma widzialne: postać obojętna (PhOH) Xmax = 318 nm; postać zjonizowana (PhO) Xmax = 342 nm. IR (KBr): -OH i -NH rozciągame przy 3140 i 3360 cm-1; amidokarbonyl przy 1640 i 1610 (sHny) cm-1. 1IH NMR (200 MHz; CDCla/deDMSO): d 12,89 (1H, s), 7,7 (1H, szer. s), 7,212 (1H, s); 6,426 (1H, s); 5,944 (2H, s); 4,245 (1H, t, J = 6 Hz); 3,75 (2H, m); i 3,53 ppm (2H, m) poniżej tetrametylosilanu (TMS).
2-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)etanol (8,9 g; 40 mmoli) zawieszono w 320 ml suchego chloroformu i dodano ortomrówczan trimetylu (32 ml, 290 mmoli) i kwas mrówkowy (7,8 ml, 170 mmoli). Zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny i rozcieńczono octanem etylu. Rozcieńczony roztwór przemyto buforem wodorowęglanu sodu (pH 10), następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i w końcu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór odparowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą wieloetapowej szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan = 1:1 lub eter dietylowy/heksan = 9:1). Po wyodrębnieniu przejściowych produktów ubocznych i obróbce kwasem mrówkowym otrzymano łącznie 4,78 g (51%,
PL 194 905 B1 po rekrystalizacji z mieszaniny chlorek metylenu/eter dietylowy) (R,S)-7,8-dihydro-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-onu o temp. topn. = 152-153°C. IR (cienka warstwa): 2899, 1667, 1460, 1420, 1260, 1117, 1034, 926 cm-1. 1H NMR (500 MHz; CDCl3): d 7,27 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,015 (2H, kwartet AB), 4,30 (1H, td, J = 7 i 1,2 Hz), 4,22-4,28 (1H, m), 4,20 (1H, ddd, J = 10, 7 i 1,4 Hz) i 3,55-3,6-ppm (1H, m).
P r zykła d 2
8,9-dihydro-6aH,11H-1,4-dioksano[2,3-g]oksazolo[2,3-b][1,3]-benzoksazyn-11-on (2)
Syntezę rozpoczęto od wytworzenia kwasu 4,5-etyleno-dioksysalicylowego z 6-hydroksy-1,4-benzodioksanu i ditlenku węgla, zgodnie z procedurą opisaną w Sposobie 1, z modyfikacją, w której stosowano 95% roztwór wodorku sodu, ciśnienie ditlenku węgla wynosiło 6,21 MPa (900 psi), a temperatura -245°C. Produkt w postaci kwasu otrzymano jako beżową substancję stałą z wydajnością 52%. IR (cienka warstwa): 3072, 2975, 2876, 2656, 2546, 1680, 1573, 1415, 1299, 1258, 1186, 1061, 897 i 747 cm-1.
Kwas 4,5-etylenodioksysalicylowy przeprowadzono w (R,S)-8,9-dihydro-6aH,11H-1,4-dioksano[2,3-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-11-on, stosując procedurę opisaną w powyższym przykładzie 1 i otrzymano białą substancję stałą. Temp. topn. = 215-216°C. IR (cienka warstwa): 2899, 1670, 1626, 1470, 1306, 1121, 1062 i 929 cm-1. 1H NMR (200 MHz; CDCl3 ): d 7,40 (1H, s), 6,56 (1H, s), 6,17 (1H, s), 4,1-4,5 (7H, m) i 3,5-3,8 ppm (1H, m).
P r zykła d 3
7.8- dihydro-2,2-dimetylo-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo-[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on (3)
2,2-dimetylo-5-hydroksybenzo[1,3]dioksol potraktowano ditlenkiem węgla i otrzymano odpowiedni kwas salicylowy, jak opisano w powyższym przykładzie 2, z wydajnością 41% w postaci beżowej substancji stałej. Kwas salicylowy przeprowadzono w (R,S)-7,8-dihydro-2,2-dimetylo-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on, jak opisano w przykładzie 2, i otrzymano białą substancję stałą o temp. topn. 212-214°C. IR (cienka warstwa): 1664, 1466, 1415, 1266, 1117, 1062, 983 i 743 cm-1. 1H NMR (200 MHz; CDCl3 ): d 7,18 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,17 (1H, s), 4,1-4,4 (3H, m), 3,4-3,8 (1H, m) i 1,69 ppm (6H, s).
P r zykła d 4
7.8- dihydro-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]tiazolo[2,3-b][1,3]-benzoksazyn-10-on (4)
Syntezę związku tytułowego prowadzono, jak w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że zamiast aminoetanolu stosowano aminoetanotiol (wytworzony in situ z fluorowodorku przez działanie 3 równoważnikami trietyloaminy) i otrzymano białą substancję stałą o temp. topn. 149-150°C. IR (cienka warstwa): 2899, 1670, 1626, 1470, 1420, 1306, 1121, 1062 i 929 cm-1. 1H NMR (200 MHz; CDCl3 ): d 7,29 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,46 (1H, s), 6,015 (2H, s), 4,66 (1H, ddd, J = 12,0, 6,0 i 1,1 Hz), 3,66 (1H, td, J = 11,4 i 5,9 Hz), 3,33 (1H, td, J = 11,4 i 5,9 Hz) i 2,94 ppm (1H, ddd, J = 12,0, 5,9 i 1,1 Hz).
P r zykła d 5
7.8- dihydro-7-metylo-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on (5)
Kwas 4,5-metylenodioksysalicylowy aktywowano stosując karbonylodiimidazol w chlorku metylenu i połączono z 1-amino-2-propanolem, zasadniczo w taki sam sposób, jak opisano w powyższym przykładzie 1. Reakcję przerwano dodatkiem kwasu, a następnie produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO?), stosując mieszaninę heksan-octan etylu (1:1). Otrzymano 1-(2-hydroksy-4,5metylenodioksybenzamido)-2-propanol w postaci woskowatej białej substancji stałej z wydajnością 67%.
1-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)-2-propanol (440 mg; 1,8 mmola) zawieszono w 15 ml suchego chloroformu, do którego dodano 2,0 ml (18 mmola) ortomrówczanu trimetylu i 0,75 ml (16 mmola) kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, zatężono pod próżnią na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO?), stosując mieszaninę heksan-octan etylu (3:1). Otrzymano 259 i 61 mg odpowiednio pierwszej i drugiej frakcji diastereomerów oraz 68 mg nierozpuszczonego materiału, z łączną wydajnością 85%.
Frakcja 1: temp. topn. 148-150°C. IR (cienka warstwa): 1677, 1472, 1433, 1269, 1120 i 1048 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): d 7,26 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,00 (2H kwartet AB), 4,55-4,65 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 3,1 i 6,4 Hz), 3,13 (1H, t, J = 6 Hz) i 1,46 ppm (3H, d, J = 4 Hz).
Frakcja 2: temp. topn. 105-106°C. IR (cienka warstwa): 1672, 1467, 1424, 1263, 1123 i 1035 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): d 7,26 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,01 (2H kwartet AB), 4,60-4,71 (1H, m), 3,79-3,83 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m) i 1,47 ppm (3H, d, 4,8 Hz).
PL 194 905 B1
P r z y k ł a d 6
7.8- dihydro-8-metylo-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on (6)
Kwas 4,5-metylenodioksysalicylowy aktywowano, stosując karbonylodiimidazol w chlorku metylenu i połączono z 2-amino-1-propanolem zasadniczo w identyczny sposób, jak w powyższym przykładzie 1. Reakcję przerwano dodatkiem kwasu, a następnie produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2), stosując mieszaninę heksan-octan etylu (1:1). Otrzymano 2-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)-1-propanol w postaci woskowatej białej substancji stałej z wydajnością 52%.
2- (2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)-1-propanol potraktowano ortomrówczanem trimetylu i kwasem mrówkowym, jak w powyższym przykładzie 5, i otrzymano bezbarwny olej (84% wydajności), który zestalił się do szklistej substancji. IR (cienka warstwa): 1670, 1630, 1466, 1418, 1262, 1124 i 1033 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ): d 7,25 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,23 (1H, s), 6,00 (2H, kwartet AB), 4,54 (1H, p, J = 1,8 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 3 i 6 Hz), 3,92 (1H, J = 6 Hz) i 1,40 ppm (3H, d, J = 6 Hz).
P r z y k ł a d 7
8.9- dihydro-5aH,10H-1,3-dioksolo[4,5-g][1,3]1oksazyno[2,3-b][1,3]benzoksazyn-11-on (7)
Kwas 4,5-metylenodioksysalicylowy aktywowano, stosując karbonylodiimidazol w chlorku metylenu i połączono z 3-aminopropanolem w zasadniczo identyczny sposób, jak opisano w powyższym przykładzie 1. Reakcję przerwano dodatkiem kwasu, a następnie produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2), stosując mieszaninę heksan-octan etylu (1:1). Otrzymano 3-(2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)-1-propanol w postaci białej woskowatej substancji stałej z wydajnością 64%.
3- (2-hydroksy-4,5-metylenodioksybenzamido)-1-propanol potraktowano ortomrówczanem trimetylu i kwasem mrówkowym, jak opisano w powyższym przykładzie 5, i otrzymano białą substancję stałą z wydatnością 78% o temperaturach przejścia w zakresie 162-168°C (stan szklisty) do 174175°C (topnienie). IR (cienka warstwa): 1659, 1464, 1283, 1263, 1155, 1036, 1014 i 934 cm-1. 1H NMR (300 MH^ CDCl3 ): d 7,31 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,00 (2H kwartet AB), 4,60-4,80 (1H, dm, J = 5,2 i 13,5 Hz), 4,15-4,30 (1H, dm, J = 11,9 Hz), 3,99 (1H, td, 3,3 i 11,6 Hz), 2,95-3,10 (1H, td, 4,1 i 13 Hz), 1,90-2,10 (1H, m) i 1,50-1,65 ppm (1H, m).
P r z y k ł a d 8
7,8-dihydro-5a-metylo-10H-1,3-dioksolo[4,5-g]oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on (8)
Kwas 4,5-metylenodioksysalicylowy (0,472 g, 2,59 mmola) zawieszono w 8 ml suchego chloroformu, do którego dodano 0,476 g (4,00 mmola) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i w tym czasie zawiesina stała się zabarwionym na ciemny kolor roztworem. Roztwór pozostawiono, aby oziębił się do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml chlorku metylenu i wkroplono 0,392 g (4,60 mmola) 2-metylo-2-oksazoliny. Roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie zatężono na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu = 2:1). Otrzymano 0,500 g surowego produktu. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan (1:10) i uzyskano 0,392 g (64% wydajności) białej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. 132-133°C. IR (tienka warshwa): 1659, 1629, 1454, 1373 i 1267 cm-1. 1IH NMR (500 MHz, CDCl3): d 7,28 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,00 (2H, kwartet AB), 4,27 (1H, dd, J = 10,5 i 5,6 Hz), 4,17-4,23 (1H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 3,55 (1H, td, J = 10,6 i 6,5 Hz) i 1,59 ppm (3H, s).
P r z y k ł a d 9
Badania fizjologiczne
Fizjologiczne działanie związków według wynalazku badano in vitro stosując skrawki hipokampa szczura, zgodnie z następującą procedurą. Odpowiedzi pobudzające (pole EPSP) mierzono w skrawkach hipokampa, które utrzymywano w komorze rejestrującej perfundowanej w sposób ciągły sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). Podczas 15-30 minutowych przerw ośrodek perfuzyjny wymieniono na inny zawierający różne stężenia badanych związków. Odpowiedzi zebrane przed i pod koniec perfuzji lekiem nałożono w celu obliczenia zarówno procentowego wzrostu amplitudy EPSP, jak i procentowego wzrostu szerokości odpowiedzi przy połowie wysokości piku (szerokość połowiczna). Wzrost każdego z tych pomiarów, tj. amplitudy lub szerokości połowicznej, może służyć jako wskaźnik korzystnej aktywności terapeutycznej.
W celu przeprowadzenia tych badań, 2-miesięcznym szczurom Sprague-Dawley poddanym znieczuleniu usunięto hipokampy, przygotowano skrawki tkanek (o grubości 400 mm) i utrzymywano je w komorze w temperaturze 35°C, stosując konwencjonalne techniki [patrz, na przykład Dunwiddie i Lynch, J. Physiol. 276:353-367 (1978)]. Komorę perfundowano w sposób ciągły ACSF zawierającym
PL 194 905 B1 (w mM): 124 NaCI, 3 KCI, 1,25 KH2PO47 2,5 MgSO4, 3,4 CaCfe, 26 NaHCOs, 10 glukozy i 2 L-askorbinianu przy 0,5 ml/min. Bipolarną niklowo-chromową elektrodę stymulującą umieszczono w warstwie dendrytycznej (warstwa promienista) podobszaru CA1 hipokampa w pobliżu granicy podobszaru CA3.
Impulsy prądu (0,1 msek.) z elektrody stymulującej aktywują populację spoidłowych włókien nerwowych Schaffera (SC), które pochodzą od neuronów w podobszarze C3A i kończą się w synapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps powoduje, że uwalniają one glutaminianowy transmiter. Glutaminian wiąże się z postsynaptycznymi receptorami AMPA, które otwierają na chwilę odpowiedni kanał jonowy i umożliwiają wejście prądu sodowego do komórki postsynaptycznej. Prąd ten powoduje napięcie w przestrzeni zewnątrzkomórkowej (pole postsynaptycznego potencjału pobudzającego lub pole „EPSP”), które jest zapisywane przez elektrodę zapisującą o wysokiej impedancji, umieszczoną w środku warstwy promienistej CA1.
W badaniach zestawionych w tabeli 1 natężenie prądu stymulującego regulowano w taki sposób, aby wywołać połowę maksymalnej wielkości EPSP (zwykle około 1,5 - 2,0 mV). Co 40 sekund stosowano pary impulsów stymulacyjnych z przerwą 200 msek. pomiędzy impulsami (patrz poniżej). Pole EPSP z drugiej odpowiedzi zdigitalizowano i poddano analizie w celu określenia amplitudy, szerokości połowicznej i pola odpowiedzi. Gdy odpowiedzi były stabilne przez 15-30 minut (poziom odniesienia), do linii perfuzyjnych w ciągu około 20 minut dodawano badane związki. Następnie płyn perfuzyjny zmieniano znowu na zwykły ACSF.
Stosowano stymulację sparowanymi impulsami, ponieważ stymulacja włókien SC, aktywuje częściowo interneurony, które wytwarzają hamujący potencjał postsynaptyczny (IPSP) w komórkach piramidowych CA1. Napływający IPSP zazwyczaj ustala się, gdy EPSP osiągnie swój pik. Przyspiesza to repolaryzację i skraca fazę zaniku EPSP, a zatem może częściowo maskować działanie badanych związków. Jedną z zasadniczych cech napływającego IPSP jest to, że przez kilkaset milisekund po impulsie stymulacyjnym nie może on być reaktywowany. Zjawisko to można z korzyścią zastosować do wyeliminowania IPSP przez dostarczanie par impulsów w odstępie czasu 200 milisekund i wykorzystanie drugiej („przygotowanej”) odpowiedzi (ang. „primed.” response) do analizy danych.
Jak wiadomo, pole EPSP zapisane w obszarze CA1 po stymulacji aksonów obszaru CA3 jest związane z receptorami AMPA: receptory są obecne w synapsach [Kessler i in., Brain Res. 560:337441 (1991)], tak więc leki, które selektywnie blokują receptory, blokują również selektywnie pole EPSP [Muller i in., Science 242:1694-1697 (1988)]. Aniracetam zwiększa średni czas otwarcia kanału receptora AMPA i, jak należy oczekiwać, zwiększa amplitudę prądu synaptycznego i przedłuża czas jego trwania [Tang i in., Science 254:288-290 (1991)]. Jak donoszono w literaturze [patrz, na przykład Staubli i in., Psychobiology, supra; Xiao i in., Hippocampus supra; Staubli i in. Hippocampus 2:49-58 (1992)], te działania mają odzwierciedlenie w polu EPSP. Podobne wyniki opisywano dla ujawnionych wcześniej benzamidowych pochodnych aniracetamu [publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/02475].
Związki według wynalazku analizowano w opisanym powyżej układzie testów fizjologicznych, a wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 1. Pierwsza kolumna danych wskazuje stężenie każdego badanego związku w reprezentatywnym badaniu, w którym uzyskano zwiększenie odpowiedzi EPSP (wynikającej ze zwiększonych prądów receptora AMPA) podane w drugiej kolumnie danych jako procentowe zwiększenie amplitudy odpowiedzi EPSP. Związki według wynalazku wywołują zależne od dawki zwiększenie odpowiedzi i są skuteczne w stężeniach tak niskich, jak 5 mM. W tabeli 1 podano również wyniki dla amidowego produktu przejściowego z otwartym pierścieniem (związku 1i), z którego uzyskuje się związek 1 (patrz przykład 1) i dla trzech analogów zawierających grupę CH2 w położeniu Z (związki 1c, 2c i 7c).
Zdolność związku do wywoływania wzrostu odpowiedzi EPSP jest pewną zapowiedzią jego zdolności do poprawiania pamięci w teście z 8-ramiennym promienistym labiryntem. W ostatniej kolumnie tabeli 1 podano dawkę progową dla zwiększania pamięci u szczurów, które badano w teście na uczenie się, przy użyciu 8-ramiennego promienistego labiryntu, jak opisali Staubli i in., PNAS 91:11158-1162 (1994). Jak przedstawiono na fig. 1A i 1B dla związku 1 w badaniu behawioralnym uzyskuje się odpowiedź na wzrastającą dawkę. Wszystkie dane z fig. 1A i 1B otrzymano stosując tę samą grupę dziesięciu szczurów. Co drugi dzień szczurom podawano pojedynczą dawkę nośnika (soli fizjologicznej) lub leku (związek 1), po czym szczury badano w teście z labiryntem. Innymi słowy, 1, 3 i 5 dnia szczurom podawano sam nośnik, a związek w wybranej dawce podawano 2 i 4 dnia. Wyniki przedstawiają średnią częstość błędów (liczba poprawnych wyborów przed pierwszym błędem na fig. 1A, łączna ilość błędów na fig. 1B) obserwowanych dla grupy przy danej dawce związku, po
PL 194 905 B1 uśrednieniu z dnia 2 i 4 (lewy słupek każdej pary danych), lub po podaniu samego nośnika, po uśrednieniu z dnia 3 i 5 (prawy słupek każdej pary danych). Słupki przedstawiające błędy wskazują standardowy błąd średniej (SEM). Gwiazdki (*) w tabeli wskazują dane, dla których p <0,05 w sparowanym teście t.
Godne uwagi jest, że zastąpienie grupy metylenowej heteroatomem, takim jak tlen lub siarka, w położeniu Z, zwiększa działanie związku zarówno w wywołaniu odpowiedzi EPSP, jak w próbie z labiryntem (porównaj w tabeli 1 związki 1, 2 i 7 ze związkami 1c, 2c i 1c, odpowiednio).
T a b e l a 1: Aktywność biologiczna
| Związek | R | R0 | (CR22>nX | Z | Stężenie (gM) | Odpowiedź EPSP (%) | Labirynt MED* (mg/kg) |
| 1 | CH | CH2 | (CH2)2 | O | 30 | 34 | 50 |
| 1c* | CH | CH2 | (CH2)2 | CH2 | 100 | 25 | 1000 |
| 1i | - | CH2 | (CH2)2 | -OH | 100 | 8 | NT++ |
| 2 | CH | C2H4 | (CH2)2 | O | 5 | 35 | 10 |
| 2c* | CH | C2H4 | (CH2)2 | CH2 | >30 | 25 | 100 |
| 3 | CH | CMe2 | (CH2)2 | O | 30 | 33 | NT |
| 4 | CH | CH2 | (CH2)2 | S | 30 | 20 | NT |
| 5.1 | CH | CH2 | CH2CHMe | O | 30 | 14 | NT |
| 5.2 | CH | CH2 | CH2CHMe | O | 30 | 10 | NT |
| 6 | CH | CH2 | CH2CHMe | O | 100 | 10 | NT |
| 7 | CH | CH2 | (CH2)3 | O | 30 | 15 | NT |
| 7c* | CH | CH2 | (CH2)3 | CH2 | 300 | 25 | NT |
| 8 | CCH3 | CH2 | (CH2)2 | O | 100 | 8 | NT |
+ x
Minimalna dawka skuteczna;
atom węgla znajdujący się najbardziej po lewej stronie jest związany z amidowym atomem azotu, atom węgla najbardziej po prawej stronie jest związany z Z;
NT = nie badano;
załączono dla porównania ze związkami według wynalazku ++ *
P r z y k ł a d 10
Enancjomeryczne rozdzielanie benzoksazyn
Próbki benzoksazyn można rozdzielić na chiralnej kolumnie z fazą stacjonarną (kolumna Daicel Chiralpak AD), metodą HPLC. Jako nieograniczający przykład, związek 1 (225 mg) rozpuszczono w 0,9 ml etanolu z ogrzewaniem i sonikacją. Próbkę wprowadzono do kolumny, w której faza ruchoma składająca się z mieszaniny etanol/heksan, 70:30, przepływała z prędkością 1 ml/min. Po wprowadzeniu próbki do kolumny szybkość przepływu zwiększono do 3 ml/min. Po 35 minutach fazę ruchomą zmieniono na mieszaninę 2-propanol/heksan, 70:30, a po 55 minutach zastąpiono ją mieszaniną 2-propanol/heksan, 80:20. Pierwszy enancjomer wyeluowano z czasem retencji około 61 minut, a drugi po około 82 minutach. Materiał z pierwszej frakcji krystalizowano z chlorku metylenu i eteru dietylowego i otrzymano 103 mg (91% odzysku). Podobnie odzyskano i rekrystalizowano drugi enan14
PL 194 905 B1 cjomer. Nie określono absolutnej konfiguracji rozdzielonych enancjomerów. Rozdzielone enancjomery związku 1 badano sposobami opisanymi w przykładzie 9. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2.
T a b e l a 2: Aktywność enancjomerów związku 1
| Frakcja z kolumny | Stężenie (μΜ) | Odpowiedź EPSP (%) | Lafriynt MED+ (mg/kg) |
| 1 | 50 | 80 | 10 |
| 2 | 50 | 0 | 500 |
Minimalna dawka skuteczna
Aczkolwiek wynalazek opisano szczegółowo w odniesieniu do konkretnych wykonań, należy rozumieć, że możliwe są. różne zmiany i modyfikacje bez wykraczania poza istotę wynalazku.
Claims (20)
1. Związek benzoksazynowyo wzorze:
w którym :
X1 i X2 są niezależnie wybrane spośród H, NR32, -OR4 i -CH2OR4; albo
X1 χ2 wzięte razem oznaczają -°^%°- -°cr52Cr52°- lub -ocr5=cr5°- : albo
X1 i χ2 wzięte razem oznaczają -N=CR6CR6=N-; albo
X1 i χ2 wzięte razem oznaczają -N=CR3NR3-; albo χ1 i X2 wzięte razem oznaczają =N-O-N= lub =N-S-N=; albo x1 i X2 wzięte razem oznaczają -O-CR3=N-;
W oznacza O, NR' lub S;
każdy R1 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil lub C1-C3 fluoroalkil;
każdy r2 niezależnie oznacza H, fluorowiec, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C3 fluoroalkoksyl, grupę tiolową, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C6-C12 aryl, C3-C12 heteroaryl, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aroloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl;
każdy r3 i R7 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C7-C12 aryloalkil lub C4-C12 heteroaryloalkil;
każdy r4 niezależnie oznacza H, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil lub C7-C12 aryloksyalkil;
każdy r5 oznacza H, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-C6 alkil· C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil lub C7-C12 aryloksyalkil;
każdy R6 oznacza H, grupę cyjanową, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, C1-C6 alkil, C1-C3 fluoroalkil, C2-C6 alkoksyalkil, C7-C12 aryloalkil, C4-C12 heteroaryloalkil, C6-C12 aryloksyl, C7-C12 aroloksyalkil, C7-C12 aryloalkoksyl lub C4-C12 heteroaryloalkoksyl; a n oznacza 2, 3 lub 4.
2. Związek według zastrz. 1, w którym χ1 i χ2 wzięte razem oznaczają -OCR52O-, -°-cH2Cr52°-; a n oznacza 2 lub 3.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza H.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym n oznacza 2.
5. Związek według zastrz. 1, w którym χ1 i χ2 wzięte razem oznaczają -N=CR6CR6=N; a n oznacza 2 lub 3.
PL 194 905 B1
6. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza H.
7. Związek według zastrz. 5 albo 6, w którym n oznacza 2.
8. Zwiąąze weełuuzzstrz.1 , w ktoó/m X i X wzięteraazm oonaaczją=N-0-N= luU a n oznacza 2 lub 3.
9. Związek według zastrz. 8, w którym X1 i X2 wzięte razem oznaczają ==-0-==; a R1 oznacza H.
10. Związek według zastrz. 8 lub 9, w którym n oznacza 2.
11. Związek weeług zastrz. 1, którym jess 7,8-011^^0-53/7,1007--,3-diokkolo[4,5-g]okkazolo-[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on.
12. weeług zzstry. 1, którym jees 8,9--dhyd^--5677,1117--i4-diokkssa[2,3-o]okksazlo-[2,3-b][1,3]benzoksazyn-11-on.
13. ZwiązzSweeługzzstrz. 1 ,któó/m jest7,8-dihyyro-2,2-dimerylo-55H,100/-1,3-diokkolo[4,5-g]-oksazolo[2,3-b][1,3]benzoksazyn-10-on.
14. Związek według zastrz. 1 albo 2, który zawiera enancjomer w nadmiarze większym niż 80%.
15. Sposóówetweszzsiazwiąznu bbsazkkaaznanaweegokteSlonaegw znstrz. j1 zzwierajeccr go enancjomer w nadmiarze większym niż 80%, znamienny tym, że obejmuje etapy:
nanoszenia związku o strukturze przedstawionej w zastrz. 1 na chiralny stacjonarny nośnik, eluowania pierwszego enancjomeru związku w odpowiednio dobranych warunkach skutecznych do utrzymania drugiego enancjomeru związku na chiralnym nośniku, aż do czasu wyeluowania zasadniczo całej ilości pierwszego enancjomeru; oraz ewentualnie etap eluowania drugiego enancjomeru z chiralnego nośnika; w wyniku czego wyeluowany enancjomer otrzymuje się z enancjomerycznym nadmiarem powyżej 80%.
16. Komppozyjafasmaacstyycnaddstósowesiaw w Beczeiu ppajeetaw cclu zwiękkzzsiao0dPwiedzi synaptycznej za pośrednictwem receptorów AMPA, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
17. Kc^o^F^c^ozyc^ jasmaacstyycna do stósowesia w I eeczniu schizzfrysiii zzahyweS schizzfrenicznych lub depresji u ludzi wymagających takiego leczenia, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
18. Komppozyjaweeługzzstrz. 1 7,zznmieenn tym, żż e estpczzenaacznaddl eeczsia schizzfrenii lub zachowań schizofrenicznych.
19. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że jest przeznaczona do leczenia depresji.
20. Kcn^F^pozycJ fasmaacstyycna Pd pwiękkczsia pp-esajełu ppmięęi u I ugdi, pznmieenn tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 w ilości skutecznej do zwiększenia czasu lub dokładności pamięci i/lub zmniejszenia ilości czasu wymaganego do opanowania zadania poznawczego, ruchowego lub percepcyjnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/998,300 US5985871A (en) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
| PCT/US1998/027027 WO1999033469A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341427A1 PL341427A1 (en) | 2001-04-09 |
| PL194905B1 true PL194905B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=25545024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341427A PL194905B1 (pl) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985871A (pl) |
| EP (1) | EP1054673B1 (pl) |
| JP (1) | JP4620244B2 (pl) |
| KR (1) | KR100561049B1 (pl) |
| CN (1) | CN1160360C (pl) |
| AT (1) | ATE261306T1 (pl) |
| AU (1) | AU746971B2 (pl) |
| BR (1) | BR9814478A (pl) |
| CA (1) | CA2316356C (pl) |
| DE (1) | DE69822344T2 (pl) |
| DK (1) | DK1054673T3 (pl) |
| ES (1) | ES2217615T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0102056A3 (pl) |
| IL (1) | IL136783A (pl) |
| MX (1) | MXPA00006155A (pl) |
| NO (1) | NO325764B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505212A (pl) |
| PL (1) | PL194905B1 (pl) |
| PT (1) | PT1054673E (pl) |
| RU (1) | RU2246497C2 (pl) |
| TR (1) | TR200001971T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999033469A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6110935A (en) | 1997-02-13 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US6124278A (en) * | 1998-04-03 | 2000-09-26 | The Regents Of The University Of California | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
| DE10004572A1 (de) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI232863B (en) * | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| IL158928A0 (en) | 2001-06-14 | 2004-05-12 | Akzo Nobel Nv | (PYRIDO/THIENO)-[f]-OXAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES |
| US20060276462A1 (en) | 2003-01-13 | 2006-12-07 | Deadwyler Sam A | Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress |
| WO2006034196A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Lifelike Biomatic Inc. | Compositions for enhancing memory and methods therefor |
| PT2144506E (pt) | 2007-01-03 | 2011-12-21 | Servier Lab | Composto de [1,2,3]-benzotriazinona substituída em posição 3 para aumentar as respostas glutamatérgicas nas sinapses |
| MX2009007209A (es) * | 2007-01-03 | 2009-10-12 | Cortex Pharma Inc | Compuestos de [1, 2, 3]-benzotriazinona-sustituidos en la posicion 3 para mejorar las respuestas sinapticas glutamatergicas. |
| KR101599661B1 (ko) | 2007-05-17 | 2016-03-03 | 코텍스 파마슈티칼스, 인크. | 글루타메이트에 의한 시냅스 반응을 향상시키기 위한 이치환된 아미드 화합물 |
| US8263591B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-09-11 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US8119632B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-02-21 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses |
| US20110218190A1 (en) * | 2008-11-10 | 2011-09-08 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction |
| WO2011109398A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders |
| US9700596B2 (en) | 2011-03-04 | 2017-07-11 | The Regents Of The University Of California | Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke |
| CA2830367C (en) * | 2011-04-06 | 2016-08-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel imidazo-oxazine compound or salt thereof |
| CN105579575A (zh) | 2013-06-13 | 2016-05-11 | 维罗技术有限责任公司 | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2450801C (en) * | 1992-07-24 | 2009-11-17 | The Regent Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| JPH0943929A (ja) * | 1995-05-19 | 1997-02-14 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 電子写真複写装置 |
| US5650409A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
-
1997
- 1997-12-24 US US08/998,300 patent/US5985871A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-16 KR KR1020007007128A patent/KR100561049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 TR TR2000/01971T patent/TR200001971T2/xx unknown
- 1998-12-16 JP JP2000526226A patent/JP4620244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 DE DE69822344T patent/DE69822344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 HU HU0102056A patent/HUP0102056A3/hu unknown
- 1998-12-16 AU AU19305/99A patent/AU746971B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 PT PT98964112T patent/PT1054673E/pt unknown
- 1998-12-16 WO PCT/US1998/027027 patent/WO1999033469A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CA CA002316356A patent/CA2316356C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 CN CNB988125390A patent/CN1160360C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AT AT98964112T patent/ATE261306T1/de active
- 1998-12-16 EP EP98964112A patent/EP1054673B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 ES ES98964112T patent/ES2217615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 BR BR9814478-2A patent/BR9814478A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 IL IL13678398A patent/IL136783A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 MX MXPA00006155A patent/MXPA00006155A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 RU RU2000119735/04A patent/RU2246497C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 DK DK98964112T patent/DK1054673T3/da active
- 1998-12-16 PL PL341427A patent/PL194905B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-16 NZ NZ505212A patent/NZ505212A/xx unknown
- 2000-06-19 NO NO20003166A patent/NO325764B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR200001971T2 (tr) | 2001-01-22 |
| KR100561049B1 (ko) | 2006-03-16 |
| MXPA00006155A (es) | 2002-04-24 |
| KR20010033615A (ko) | 2001-04-25 |
| NZ505212A (en) | 2003-02-28 |
| NO20003166D0 (no) | 2000-06-19 |
| BR9814478A (pt) | 2000-10-10 |
| ATE261306T1 (de) | 2004-03-15 |
| WO1999033469A1 (en) | 1999-07-08 |
| DE69822344D1 (de) | 2004-04-15 |
| CA2316356A1 (en) | 1999-07-08 |
| EP1054673A4 (en) | 2001-07-18 |
| EP1054673B1 (en) | 2004-03-10 |
| CN1160360C (zh) | 2004-08-04 |
| CN1283114A (zh) | 2001-02-07 |
| IL136783A (en) | 2005-11-20 |
| ES2217615T3 (es) | 2004-11-01 |
| NO325764B1 (no) | 2008-07-14 |
| CA2316356C (en) | 2009-11-03 |
| DK1054673T3 (da) | 2004-07-05 |
| PL341427A1 (en) | 2001-04-09 |
| AU1930599A (en) | 1999-07-19 |
| RU2246497C2 (ru) | 2005-02-20 |
| DE69822344T2 (de) | 2005-02-17 |
| US5985871A (en) | 1999-11-16 |
| JP4620244B2 (ja) | 2011-01-26 |
| EP1054673A1 (en) | 2000-11-29 |
| PT1054673E (pt) | 2004-08-31 |
| HUP0102056A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0102056A3 (en) | 2003-03-28 |
| NO20003166L (no) | 2000-08-07 |
| JP2001527045A (ja) | 2001-12-25 |
| IL136783A0 (en) | 2001-06-14 |
| AU746971B2 (en) | 2002-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU708212B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| PL194905B1 (pl) | Związki benzoksazynowe, sposób wytwarzania związków benzoksazynowych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| AU2010298166B2 (en) | Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use | |
| WO1997036907A9 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| JP2011510932A (ja) | 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法 | |
| EP1682549B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics | |
| CA2326764C (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) | |
| AU721936B2 (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| JP5666036B2 (ja) | 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法 | |
| CZ20002316A3 (cs) | Benzoxazinové sloučeniny pro zvýšení synaptické odezvy | |
| CA2249654C (en) | Benzoxazines for enhancing synaptic response | |
| MXPA00009480A (en) | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response(s) | |
| Fang et al. | Imidazo[ 1, 2-A] Pyridine Anxiolytics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111216 |