CN1160360C - 用于增强突触应答的氧氮杂萘化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有一定的氧氮杂萘环系的化合物及其前体，这些化合物可用于增强由AMPA受体介导的突触应答。本发明还公开了所述化合物的制备方法、其用于对患有由于兴奋性突触数量或AMPA受体数量不足而引起的神经或智力功能损伤的患者进行治疗的方法。本发明的化合物还可用于对非损伤性的患者进行治疗，以增强在依赖于利用AMPA受体的大脑网络的感觉-运动和认知任务中的表现以及改善记忆编码。

Description

用于增强突触应答的氧氮杂萘化合物
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗大脑功能不足，包括增强在负责高级行为的大脑网络中的突触受体功能的氧氮杂萘化合物。具体地讲，本发明涉及可用于治疗精神分裂症、相关的精神病和抑郁症以及用于增强哺乳动物、特别是人的记忆力的化合物。
发明背景
哺乳动物前脑的许多部位中的突触所释放的谷氨酸盐刺激两类突触后受体。这些类型通常称为AMPA/使君子氨酸盐和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子氨酸盐受体调节与电压无关的快速兴奋性突触后电流(快EPSC)，而NMDA受体则产生电压依赖性的缓慢的兴奋性电流。在海马或皮层切片中进行的研究表明，在大多数谷氨酸盐突触中，AMPA受体调节的快速EPSC通常占主要部分。
AMPA受体在整个大脑内的分布并不均匀，而是在很大程度上局限于端脑和小脑。已发现这些受体在新皮质的表层、包括海马的主要突触区和纹状体复合体中的浓度高，参见Monaghan等，大脑研究(BrainResearch)324：160-164(1984)。在人和动物中进行的研究表明，这些结构组织复合的感觉-运动过程并为高级行为提供基础。因此，AMPA受体调节这些大脑网络中负责宿主认知活动的传导。
因此，增强AMPA受体功能的药物明显改善智力表现。所述药物还有助于记忆编码。Arai和Lynch，大脑研究，598：173-184(1992)所报道的实验研究表明，增加AMPA受体介导的突触应答能力增强长期电位(LTP)的感应。LPT是在学习过程中发生于大脑内已知存在的重复性生理活动所引起的突触接触强度的稳定增加。正如通过许多范例所测得的，增强AMPA型谷氨酸盐受体功能的化合物可以促进LPT的感应和对所学任务的获得。参见，Granger等，突触(Synapse)15：326-329(1993)；Staubli等，PNAS91：777-781(1994)；Arai等，大脑研究，638：343-346(1994)；Staubli等，PNAS91：11158-11162(1994)；Shors等，神经学通讯(Neurosci.Let.)186：153-156(1995)；Larson等，神经学杂志(J.Neurosci.)15：8023-8030(1995)；Granger等，突触：22：332-337(1996)；Arai等，JPET278：627-638(1996)；Lynch等，国际临床精神药物(Internat.Clin.Psychopharm.)11：13-19(1996)；Lynch等，实验神经病学(Exp.Neurology)145：89-92(1997)；Ingvar等，实验神经病学146：553-559(1997)；和国际专利申请公开WO 94/02475号。
有大量证据表明，LTP是记忆的基础。例如，阻断LTP的化合物干扰动物的记忆形成，某些破坏人类学习的药物拮抗LTP的稳定化，参见del Cerro和Lynch，神经科学49：1-6(1992)。Ito等，生理学杂志(J.Physiol.)424：533-543(1990)中报道了选择性促进APMA受体的可能的化合物原型。这些作者发现，吡乙酰胺类药物阿尼西坦(N-甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮)增加由在非洲蟾蜍属卵母细胞中表达的大脑AMPA受体调节的电流而不影响由γ-氨基丁酸(GABA)、海人草酸(KA)或NMDA受体所介导的应答。向海马切片中输注阿尼西坦还显示出显著地增加快速突触电位大小而不影响其余的膜特性。因此证实，阿尼西坦在海马的几个位点增强突触应答，并且对NMDA受体介导的电位没有影响。参见，例如Staubli等，神经生理学(Psychobiology)18：377-381(1990)和Xiao等，海马(Hippocampus)1：373-380(1991)。已发现阿尼西坦的起效和洗出都很迅速，可以重复使用而没有明显的持续性影响，这是和行为有关的药物重要的特征。但是，阿尼西坦的外周给药不能影响大脑的受体。该药物仅在高浓度(约1.0mM)下起作用，并且在对人外周给药后，有大约80％的药物转变成甲氧苯甲酰-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。已经发现其代谢物甲氧苯甲酰-GABA的活性低于阿尼西坦。
因此，需要开发可用于增强突触应答，特别是用于治疗或缓解抑郁症、精神分裂症、精神分裂症样行为和其它精神病、药物依赖性如滥用药物成瘾等病症和用于增强记忆力和其它认知功能的新化合物。所述化合物如下所述。
发明概述
现已发现，可以通过施用下述新的氧氮杂萘衍生物来增强由AMPA受体介导的突触应答。这些化合物增强AMPA受体介导的应答的能力使得这些化合物可用于各种目的，包括促进对依赖于AMPA受体的行为的学习，以及在AMPA受体或利用这些受体的突触数量减少或效力减弱的病症中或在增强兴奋性突触活性具有益处的病症中用作治疗药物。
通过以下描述，本发明的特点和优点将更为明显。
附图概述
图1是显示在施用本发明例证性化合物的记忆力试验中的剂量依赖性的棒型图。
发明详述
一方面，本发明包括下式的的氧氮杂萘化合物：
Figure C9881253900071
式I
在该式中：
X不存在或表示1-4个非氢的取代基，所述取代基彼此独立地选自氰基；卤素；羟基；氨基、烷基氨基或二烷基氨基(C1-C12)；硝基；巯基；C1-C6烷硫基；C1-C12烷基、链烯基或链炔基；C1-C12烷氧基、链烯氧基或链炔氧基；C1-C12烷基磺酰氨基、链烯基磺酰氨基或链炔基磺酰氨基；C2-C12烷基酰基；C3-C12Ar、Ar氧基、Ar氨基、Ar巯基、Ar氧基烷基、Ar磺酰氨基或Ar酰基，其中Ar表示芳族碳环部分、芳族杂环部分、芳族碳环烷基部分或芳族杂环烷基部分；羧基；C2-C12羧基烷基；其中，前述的任何含碳基团均可被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，其中的烷基优选为C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；并且当化合物含有两个相邻的X基团时，两个相邻的X基团可以合在一起形成稠合的烷基、杂烷基、芳基或杂芳基环，如如下例子所示：
Figure C9881253900081
其中：
各R1彼此独立地是H、C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基，优选H和C1-C3烷基；
各R2彼此独立地是H、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、巯基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基，优选H、卤素、氰基和烷氧基，其中，当R2是羟基、巯基、烷氧基、氟代烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，n是3或4时，R2基团不能与Z基团连接在同一个碳上或连接在氧氮杂萘的酰胺氮上；
Y是CR3A 2、CR3A 2CR3A 2或CR3A＝CR3A，其中，各R3A彼此独立地是H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基或C7-C12芳氧基烷基，优选H、氰基、C1-C3烷基、C1氟代烷基、C7-C10芳烷基和C4-C8杂芳基烷基，更优选H、氰基、C1-C3烷基和C1氟代烷基。
各R3B彼此独立地是H、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基或C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基，优选H、氰基、烷氧基、C1-C3烷基和C1氟代烷基。
各R3C彼此独立地是H、C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基；Z是杂原子，如O、NR7或S；
各R7彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12杂芳基烷基，优选C1-C3烷基；
n是2、3或4。
在上式所定义的化合物中，优选某些亚类的化合物。各X可以相同或不同，优选是含有不超过6个碳原子的烷基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷氧基烷基和羧基烷基，C6-C12芳氧基烷基(其中芳氧基烷基中的烷基部分是C1-C3)、二烷基氨基、烷硫基和烷基酰基，其中，以上三个基团中的烷基含有不超过6个碳原子。优选化合物中含有一个或两个X基团。当仅有一个X基团时，X优选是NR3 2、R4OCH2或R4O，其中R3如下所定义，R4是H、C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基，R4更优选是C1-C3烷基或全氟C1-C2烷基，最优选R4＝CH(CH3)2或CF3。当化合物含有卤素X基团时，优选化合物中还含有第二个不是卤素的X基团。在另一个优选的实施方案中，化合物含有两个相邻的X基团，这两个相邻的X基团合在一起形成以上所列举的稠合环，优选亚甲二氧基和亚乙二氧基。在一个实施方案中，烷基是氟代烷基。
Z优选是O或S，更优选是O。
在更具体的实施方案中，本发明包括具有如下结构式的化合物：
Figure C9881253900091
式II
其中：
X1和X2彼此独立地选自H、NR3 2、-OR4和-CH2OR4；或
X1和X2合在一起是-OCR5 2O-、-OCR5 2CR5 2O-或-OCR5＝CR5O-；或
X1和X2合在一起是-N＝CR6CR6＝N-；或
X1和X2合在一起是-N＝CR3NR3-；或
X1和X2合在一起是＝N-O-N＝或＝N-S-N＝；或
X1和X2合在一起是-O-CR3＝N-；
Z是O、NR7或S；
各R1彼此独立地是H、C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基，优选H和C1-C3烷基；
各R2彼此独立地是H、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、巯基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基，优选H、卤素、氰基和烷氧基，其中，当R2是羟基、巯基、烷氧基、氟代烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，n是3或4时，R2基团不能与Z基团连接在同一个碳上或连接在氧氮杂萘的酰胺氮上；
R3和R7彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12杂芳基烷基，优选C1-C3烷基；
各R4彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基或C7-C12芳氧基烷基，优选H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基；
R5是H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基或C7-C12芳氧基烷基，优选H、氰基、C1-C3烷基、C1氟代烷基、C7-C10芳烷基和C4-C8杂芳基烷基，更优选H、氰基、C1-C3烷基和C1氟代烷基；
各R6是H、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基，C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基，优选H、氰基、烷氧基、C1-C3烷基和C1氟代烷基；
n是2、3或4。
对于以上式II中所提到的各烷基、芳基和杂芳基基团，应当理解，所述基团中的一个或多个碳原子可以被一个或多个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、卤素、氨基、C1-C3烷基氨基或C1-C6二烷基氨基的基团所取代。
在另一个优选实施方案中，X1和X2合在一起是-OCR5 2O-或-OCH2CR5 2O-，n是2或3。R1优选是H，在该情况下n优选是2。
在另一个优选实施方案中，X1和X2合在一起是-N＝CR6CR6＝N-，n是2或3。优选R6基团独立地是H或C1-C6烷基。还优选R1是H，在该情况下n优选是2。
在另一个优选实施方案中，X1和X2合在一起是＝N-O-N＝或＝N-S-N＝，n是2或3。更优选X1和X2合在一起是＝NON＝，R1是H，在该情况下n优选是2。
在另一个实施方案中，本发明包括上述化合物的前体，其具有如下结构式：
Figure C9881253900111
式III
其中，X1、X2、R2、Z和n与上式II中相同。
本文所用术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”是指其一般含义的饱和及不饱和一价基团，包括直链、支链和环状的部分，所述环状部分选择性地含有一个或多个环杂原子，例如氧、硫和氮。环状部分的例子包括环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉代。
“低级烷基”、“低级链烯基”和“低级链炔基”是指含有1-6个碳原子的基团。烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基、2-丁基、环戊基等。
术语“二烷基氨基”包括其中的两个烷基合在一起形成5-7元环(包括胺的氮作为环原子之一)的基团，例如吡咯烷基。
“卤素”是指氟、氯或溴，优选氟。本文所用术语“氟”包括单个或多个氟取代，优选全氟代的C1-C3烷基。
术语“芳基”和“芳族碳环部分”表示环中不含杂原子的碳原子的芳环或稠合环结构。例如苯基、萘基、蒽基和菲基。优选的例子是苯基和萘基，最优选苯基。本文所用术语“杂芳基”和“芳族杂环部分”表示碳原子的芳环或稠合环结构，其中，在环中或稠合环结构的一个或多个环中含有一个或多个非碳原子如氧、氮和硫。例如呋喃基、吡喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。优选的例子是呋喃基、咪唑基、吡喃基、吡咯基和吡啶基。
本发明的化合物可以通过各种方式，利用常规的合成化学方法进行合成。
因此，本发明包括合成以上式I或式II的氧氮杂萘化合物的方法。在该方法中，将适宜取代的水杨酸(即，在苯环上含有所需的X基团取代)用羧酸活化剂在适宜的无水溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯等的存在下活化。羧基活化剂的例子包括羰基二咪唑、无机酰氯如光气和羧酸酸酐如三氟乙酸酐。然后将活化的水杨酸与杂原子取代的式NH2(CR2 2)nZH的烷基胺在可以有效形成具有以上式III所示结构的酰胺加合物的条件下反应，其中n是2、3或4，Z是杂原子如O、NHR7或S，R2和R7如上所定义。例如，活化的水杨酸与氨基醇的反应生成其中Z＝O的式III化合物。与氨基硫醇的反应生成Z＝S的化合物。
在根据需要(例如，通过硅胶色谱)除去残余的反应物后，将酰胺加合物与式RC(OR′)3的原羧酸三烷基酯在可以有效地使Z部分、酰胺氮和苯酚氧通过RC*(OR′)3反应物的中心碳原子(标有星号)环化的条件下反应，生成以上式I或式II的氧氮杂萘化合物，其中式I或式II的R1部分从RC(OR′)3反应物的R衍生。反应优选在酸催化剂如芳基或烷基磺酸(例如甲苯磺酸)、三氟乙酸或甲酸的存在下，在低碱性的溶剂如氯仿或二氯甲烷中进行。氧氮杂萘产物可以通过常规的方法例如硅胶色谱进行纯化，并且可以通过重结晶进一步纯化。优选氧氮杂萘产物中的Z部分是O或S，更优选是O。
在另一个反应方案中，本发明的化合物可以通过将上述适宜取代的水杨酸的羧基活化，然后加入未取代或取代的2-噁唑啉、2-噻唑啉或2-咪唑啉，得到所需的式I或式II的化合物进行制备。
制备本发明化合物的合成方案的例子如实施例1至实施例8所示。
上述化合物可掺入到各种制剂(例如胶囊、片剂、定时释放的胶囊、糖浆、栓剂、可注射的形式等)中用于对患者进行给药。同样，也可以采用各种给药方式(例如口服、颊部、直肠、胃肠外、腹膜内等)。所采用的剂量水平可以有很大变化，并且可以由本领域技术人员方便地确定。化合物的优选制剂是口服制剂，特别是每粒含有约1mg至约100mg活性成分的胶囊或片剂。根据化合物的效力，典型的剂量可以是10mg的片剂每日一次，或定时释放的100mg的胶囊或片剂每日一次。定时释放效果可以通过在不同pH值下溶解的胶囊材料来达到，通过可在渗透压作用下缓慢释放的胶囊来达到或通过其它已知的控释释放方法来达到。用本发明的化合物进行治疗的患者包括人、家畜、实验室的动物等。
因此，本发明的化合物可用于减少学习认知、运动或知觉任务所需的时间。或者，适宜制剂形式的本发明化合物可用于增加认知、运动或知觉任务所保持的时间。或者，适宜制剂形式的本发明化合物可用于减少在回忆认知、运动或知觉任务中所犯错误的量和/或严重性。所述治疗对于患有神经系统损伤、患有持续的神经系统疾病，特别是影响神经系统中AMPA受体数量的损伤或疾病的患者是特别有利的。将本发明的化合物向受影响的个体给药，然后向个体提出认知、运动或知觉任务。施用本发明的化合物后可以检测到个体表现的改善。
在CNS中具有活性的代谢稳定的AMPA受体正性调节剂在人中有多种潜在的应用。例如，兴奋性突触强度的增加可以补偿与衰老和大脑疾病(例如早老性痴呆)有关的突触或受体的减少。增强AMPA受体可以使高级大脑区域内的多突触电路系统的加工更为迅速，从而改善感觉-运动和智力表现。另一个例子是，由于增加AMPA受体介导的应答可以促进编码记忆的突触改变，因此，本发明的化合物还可用作记忆力增强剂。
本发明化合物的其它应用包括恢复由于AMPA受体电流减少而引起失衡的大脑网络之间的生物化学和突触平衡。所述治疗应用包括但不仅限于，治疗精神和神经病学疾病如精神分裂症、精神分裂症样行为、其它精神病和临床抑郁症。
因此，适宜制剂形式的本发明化合物可用于减少学习认知、运动或知觉任务所需的时间。或者，本发明的化合物可用于增加认知、运动或知觉任务所保持的时间。或者，本发明的化合物可用于减少在回忆认知、运动或知觉任务中所犯错误的量和/或严重性。所述治疗对于患有神经系统损伤、患有持续的神经系统疾病，特别是影响神经系统中AMPA受体数量的损伤或疾病的患者是特别有利的。
本发明的化合物还可用作研究AMPA受体的生物物理和生物化学性质以及在神经原电路系统的动作中选择性增强兴奋性传递的后果的工具。由于本发明的化合物可以到达中枢突触，从而可以测试增强AMPA受体的电流对行为的影响。
实施例9中描述了证实本发明化合物增强AMPA受体功能，从而增强认知活性的能力的研究。在开始的研究中，测试按照实施例1-8的描述制得的化合物在大鼠海马组织中增强兴奋性应答(区EPSP)的能力。将海马组织切片用含有浓度逐渐增加的测试化合物的人工脑脊髓液以15-30分钟的间隔灌注，各间隔之间用不含测试化合物的ACSF灌注，并测定在灌注化合物前后EPSP振幅和半宽度的增加百分比。
从表1可以看出，本发明的化合物显示出明显的EPSP作用，从约8％至约35％(以化合物的浓度从约5μM至约100μM为基础)。例如，当将化合物1(其中Z是O，R是CH，R0是CH2，R2是H，n是2)以30μM的浓度灌注时，可以使EPSP的响应增加34％。对化合物4(其中Z是硫)观察到了类似的活性，表明在该位置用硫代替氧可以产生与含氧化合物类似的活性。参照化合物1和2，当R0是CH2CH2时，将左侧的环扩大成六个环原子可以使活性增加，这表现在5μM的化合物浓度引起EPSP增加了35％，从而是优选的取代。用化合物3也获得了好的结果，该化合物在R0位置含有体积更大的偕二甲基甲基，在30μM的浓度下使EPSP增加了33％。这表明可以在该区域进行其它取代而保持强的生物学活性。相对于化合物1，在右侧的环中用CH2-CH(CH3)和CH(CH3)CH2部分取代，在30μM的化合物浓度下会产生较低的EPSP响应，表明用该试验，这种取代是次优选的。具体地讲，在酰胺氮原子的α位存在甲基取代的亚甲基(化合物6)似乎比甲基取代的亚甲基位于环氧(Z)的α位的情况(化合物5.1和5.2)活性低。在(CR2 2)n位置用亚丙基链取代(化合物7)可以使活性相对于化合物5.1、5.2和6略有增加，尽管不如化合物1(亚乙基)大。因此，其中n＝2的化合物代表了优选的实施方案。化合物8(R＝CCH3)显示出较低但仍很明显的EPSP活性，在100μM的浓度下观察到EPSP增加了8％，这表明在该位置的取代基体积较大时活性较低。
表1还包括了上述式III的开环化合物的数据，所述化合物按照实施例1的描述的方法制备(化合物1i)。对于该化合物观察到的EPSP响应的增加表明了关环并不是活性所必需的。
令人惊奇的是，申请人发现，在Z位置含有杂原子的本发明化合物的活性比在该位置含有CH2的相应化合物的活性明显更强。在这点上，化合物1、2和7的EPSP增强活性比含有亚甲基的类似物1c、2c和7c强约3至10倍。这些结果表明，在Z位置含有杂原子是本发明化合物具有高效力的重要因素。
化合物引起EPSP响应增加的能力是在八分支辐射状迷宫任务中改善记忆力能力的可信预示。表1的最后一栏列出了在按照Staubli等(PNAS 91：11158-1162(1994))的描述的方法使用八分支辐射状迷宫的学习程序中可以有效地明显改善的试验大鼠记忆力的阈值剂量。
本发明的化合物在该行为试验中产生逐渐变化的剂量响应，如图1中的化合物1所示。图的左侧显示了在三个不同剂量(0.03、0.1和0.5mg/kg)下，在任务的记忆阶段，在出现第一次错误之前正确选择的平均次数。每对的右侧棒表示的是在试验的隔日单独给药载体的相同动物获得的结果。图的右侧数据显示了在给药给定的化合物剂量(每对数据的左侧棒)后，与单独给药载体(每对的右侧棒)相比，观察的总错误的平均次数。可以看出，相对于适宜的对照，以0.03、0.1和0.5mg/kg的剂量给药化合物1可以一致地使在出现第一次错误之前正确选择的平均次数产生明显的、剂量依赖性的增加，以及平均的错误总次数的明显的、剂量依赖性的减少。
使用该记忆力试验获得的其它数据如表1最右侧的栏中所示。可以看出，本发明的化合物用该方法显示出很高的效力，化合物1和2的最低有效剂量(MED)分别为50和10μg/kg。还可以看出，本发明化合物的记忆力增强活性明显比在Z位置用亚甲基代替氧的类似物(化合物1和2与1c和2c相比)的活性要高(高10至20倍)，这证实了EPSP的结果。
式I和II的化合物由于含有连接O、N和Z部分并且带有R1取代基的手性碳因而是手性的。因为它们的不同立体异构体构型，对映体的生物学活性不一定相同。根据本发明的另一方面，申请人发现，通常以外消旋形式合成的式I和II的手性化合物可以拆分成各对映体，这些对映体事实上具有不同的生物学活性。
因此，本发明包括分离本发明手性化合物(式I和II)的立体异构体的方法，该方法利用其固定的手性载体上的不同保留时间进行分离。在该方法中，将外消旋或非对映体混合物溶于低洗脱强度的适宜溶剂(所述溶剂取决于溶质和固定相并且可以由本领域技术人员确定)，然后加到用适宜的手性固定相填充的适宜柱上。然后用适合于将异构体分别洗脱的溶剂混合物将各异构体从柱上洗脱。在拆分不充分时洗脱的异构体可以重新加到相同或不同的柱上以进一步改善拆分效果，或者可以将其加到效率更高的包含在模拟移动床装置上的固定载体上。手性固定载体的例子如以下实施例10所示。此外，由于对映体的洗脱顺序可以根据所拆分的具体化合物的结构以及所选固定相的性质而改变，各拆分的对映体的活性应通过实施例9所述的方法或其它适宜的方法测定，以确定所拆分的对映体的相对效力。
实施例10举例说明了化合物1的各对映体的不同生物学活性。如实施例10所述，将外消旋的化合物1(实施例1)用70∶30乙醇/己烷移动相加到手性HPLC(Daicel 20×200mm Chiralpak AD)上直至加样结束。然后将移动相改变成以3mL/分钟的流速70∶30 2-丙醇/己烷洗脱55分钟，然后用80∶20 2-丙醇/己烷洗脱。洗脱的第一对映体的保留时间约为61分钟，第二对映体在约82分钟后洗脱。将拆分的对映体通过结晶进一步纯化，然后按照实施例9描述的方法进行测试。
从表2(实施例10)可以看出，大部分或全部所观察到的化合物1的生物活性仅保留在一种对映体中，即在实施例10所述的条件下先洗脱的对映体。此外，先洗脱的对映体比外消旋形式明显更为有效。具体地讲，当浓度为50μM时，先洗脱的对映体显示出EPSP增加80％(表2)，而外消旋混合物在30μM浓度下的增加值为34％(表1)。相反，第二洗脱的对映体在50μM的浓度下不能使EPSP响应产生可检测到的改变(表2)。这些结果通过实施例9所述的迷宫试验进一步证实。化合物1的活性对映体的MED为10μg/kg，而活性较低的对映体虽然也对记忆力有好处，但MED要高50倍(500μg/kg)。
因此，本发明的治疗方法可以采用所公开化合物的对映体富集的形式，其主要或完全由生物学活性较强的形式组成，由此增加所施用化合物的效力(以质量计)。在优选的实施方案中，活性较强的对映体以对映体过量至少80％(即活性较强的对映体与活性较弱的对映体的比例大于9∶1)存在。采用实施例10所述的方法，拆分的本发明化合物的R和S对映体通常以大于99％对映体纯度(98％对映体过量)得到。此外，施用活性较强的对映体还可以改善化合物的副作用曲线。相反，活性较弱的对映体可以以不同的比例和量作为稀释剂使用，以在体内补偿活性较强之形式的代谢降解或修饰。例如，如果给药的化合物从血流中的清除太迅速，则可以施用增加量的活性较弱的对映体以减少活性较强之形式的清除率。因此，本发明对活性较弱的对映体的应用超过了活性较强的形式。具体地讲，本发明所用的本发明化合物为较弱活性的对映体过量至少为80％的本发明化合物。适于给定适应症的两种对映体的相对比例还取决于活性较弱的对映体对活性较强的对映体与受体结合的可能的抑制效果。
从以上描述可以看出本发明的目的和优点是如何实现的。本发明提供了可用于增强大脑受体突触响应的化合物，该化合物在各种治疗中的用途。该化合物还可用作抗抑郁剂，以及用于改善记忆的强度和持续时间。该化合物还可用于改善感觉-运动问题，并可用于缓解精神病如精神分裂症和精神分裂症样行为。此外，该化合物易于通过常规的化学方法合成，如需要，还可拆分成立体异构体，
提供以下实施例是仅以说明为目的，并非想以任何方式限定本发明的范围。
                             实施例1
7，8-二氢-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧 氮杂萘-10-酮(1)
合成从用芝麻酚和二氧化碳按照公知的Kolbe-Schmitt反应制备3，4-亚甲二氧基水杨酸开始，其步骤如下。将芝麻酚(5.0g，36mmol)在250毫升高压设备(Parr Instruments Co.)中溶于20mL无水二甘醇二甲醚然后用1.44g(36.0mmol)60％氢化钠处理。持续搅拌20分钟，然后将所述设备用二氧化碳加压至700磅/平方英寸并加热至190℃8小时。将所述设备冷却至室温，然后排空二氧化碳。将反应混合物用50毫升乙醚稀释，然后用10％盐酸(10毫升)酸化。将混合物再次用500毫升乙醚稀释，转移至分液漏斗中形成水层，分出水层并用乙醚萃取。合并有机层并用饱和碳酸氢钠充分萃取。合并碳酸氢钠溶液，用10％盐酸酸化，然后用乙醚充分萃取。合并乙醚萃取物，用饱和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液(真空)浓缩得到4.5g(68％)米色固体状3，4-亚甲二氧基水杨酸。红外(IR)光谱(薄膜)：2869，2351，1637，1478，1442，1419，1240，1194，1124，1036，930，854，692cm-1
3，4-亚甲二氧基水杨酸还可以通过如下另外的方法合成。将芝麻酚(7.00g；50.7mmol)、四氯化碳(10.0g；65.0mmol)、铜粉(20mg)和30mL48％(w/v)氢氧化钠溶液在室温下混合然后回流8小时。将碱性溶液按照以上描述方法进行处理得到5.0g(53％)米色固体状水杨酸盐。
将以上两种方法中一种制得的4，5-亚甲二氧基水杨酸(2.215g；12.17mmol)悬浮在25mL二氯甲烷中，向其中加入2.06g(4.6％过量)羰基二咪唑。有二氧化碳溢出，溶液迅速变为均相。4.5小时后，将活化的水杨酸盐溶液在搅拌下于5分钟内加入到1.65g(约2当量)乙醇胺的30mL二氯甲烷溶液中，有深色的油从溶液中分离出来。加入1.4mL(2当量)乙酸终止反应并将形成的N-羟基乙基水杨酰胺通过硅胶色谱纯化。产物(化合物1i)用己烷/乙酸乙酯/乙醇(40/66/4)洗脱，然后是副产物(总计175mg)。将主要产物馏份在旋转蒸发仪上浓缩然后用石油醚稀释。用过滤收集形成的白色絮凝沉淀并真空干燥。第一批产物的产量为2.06g。第二批得到115mg，总收率为79％。Mp＝140.8-142.0℃。UV/可见光谱：中性形式(PhOH)λmax＝318nm：电离的形式(PhO-)λmax＝342nm。IR(KBr)：-OH和-NH伸缩3410和3360cm-1；酰胺羰基1640和1610(强)cm-1。1HNMR(200MHz；CDCl3/d6DMSO)：δ12.89(1H，s)；7.7(1H，brs)；7.212(1H，s)；6.426(1H，s)；5.944(2H，s)；4.245(1H，t，J＝6Hz)；3.75(2H，m)和3.53ppm(2H，m)从四甲基硅烷(TMS)的低磁场。
将2-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)乙醇(8.9g；40mmol)悬浮在320mL无水氯仿中，向其中加入原甲酸三甲酯(32mL，290mmol)和甲酸(7.8mL，170mmol)。将悬浮液加热回流2.5小时，然后用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用碳酸氢钠缓中液(pH 10)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发到硅胶上并通过多次快速硅胶色谱步骤进行纯化(乙酸乙酯/己烷＝1∶1或乙醚/己烷＝9∶1)。然后分离中间体副产物并用甲酸处理得到总量为4.78g(51％；用二氯甲烷/乙醚重结晶后)(R，S)-7，8-二氢-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-10-酮，mp＝152-153℃。IR(薄膜)：2899，1667，1460，1420，1260，1117，1034和926cm-1。1HNMR(500MHz；CDCl3)：δ7.27(1H，s)，6.53(1H，s)，6.18(1H，s)，6.015(2H，AB四重峰)，4.30(1H，td，J＝7&1.2Hz)，4.22-4.28(1H，m)，4.20(1H，ddd，J＝10，7&1.4Hz)，3.55-3.60ppm(1H，m)。
                            实施例2
8，9-二氢-6aH，11H-1，4-二氧六环并[2，3-g]噁唑并[2，3-b] [1，3]氧氮杂 萘-11-酮(2)
合成从用6-羟基-1，4-苯并二氧六环和二氧化碳按照以上实施例1中描述的方法制备4，5-亚乙二氧基水杨酸开始，所进行的变化为：使用95％的氢化钠，二氧化碳的压力为900磅/平方英寸，温度为245℃。以52％的收率得到米色固体状产物酸。IR(薄膜)：3072，2975，2876，2656，2546，1680，1573，1415，1299，1258，1186，1061，897，747cm-1。
将4，5-亚乙二氧基水杨酸按照以上实施例1描述的方法转变成(R，S)-8，9-二氢-6aH，11H-1，4-二氧六环并[2，3-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-11-酮，得到白色固体。Mp＝215-216℃。IR(薄膜)：2899，1670，1626，1470，1306，1121，1062，929cm-1。1HNMR(200MHz；CDCl3)：δ7.40(1H，s)，6.56(1H，s)，6.17(1H，s)，4.1-4.5(7H，m)，3.5-3.8ppm(1H，m)。
                        实施例3
7，8-二氢-2，2-二甲基-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并 [2，3-b][1，3]氧氮杂萘-10-酮(3)
按照以上实施例2中描述的方法将2，2-二甲基-5-羟基苯并[1，3]二氧杂环戊烯用二氧化碳处理以41％的收率得到米色固体状相应的水杨酸。将所述水杨酸按照实施例2中描述的方法转变成(R，S)-7，8-二氢-2，2-二甲基-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-10-酮，得到白色固体，mp＝212-214℃。IR(薄膜)：1664，1466，1415，1266，1117，1062，983，743cm-1。1HNMR(200MHz；CDCl2)：δ7.18(1H，s)，6.44(1H，s)，6.17(1H，s)，4.1-4.4(3H，m)，3.4-3.8(1H，m)，1.69ppm(6H，s)。
                            实施例4
7，8-二氢-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噻唑并[2，3-b][1，3]氧 氮杂萘-10-酮(4)
按照实施例1合成标题化合物，只是用氨基乙硫醇(通过用3当量三乙胺处理从盐酸盐就地生成)代替氨基乙醇制得白色固体，mp＝149-150℃。IR(薄膜)：2899，1670，1626，1470，1420，1306，1121，1062，929cm-1。1HNMR(200MHz；CDCl3)：δ7.29(1H，s)，6.49(1H，s)，6.46(1H，s)，6.015(2H，s)，4.66(1H，ddd，J＝12.0，6.0&1.1Hz)，3.66(1H，td，J＝11.4&5.9Hz)，3.33(1H，td，J＝11.4&5.9Hz)，2.94ppm(1H，ddd，J＝12.0，5.9&1.1Hz)。
                            实施例5
7，8-二氢-7-甲基-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3- b][1，3]氧氮杂萘-10-酮(5)
用与上述实施例1基本相同的方法，将4，5-亚甲二氧基水杨酸用羰基二咪唑在二氯甲烷中活化，然后与1-氨基-2-丙醇混合。用酸终止反应，然后通过快速色谱(SiO2)纯化，用(1∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱得到蜡状白色固体1-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-2-丙醇，收率67％。
将1-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-2-丙醇(440mg；1.8mmol)悬浮在15mL无水氯仿中，向其中加入2.0mL(18mmol)原甲酸三甲酯和0.75毫升(16mmol)甲酸。将反应混合物加热回流2小时，真空浓缩到硅胶上，然后通过快速色谱(SiO2)纯化，用(3∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱分别得到259和61mg第一和第二种非对映体馏份以及68mg未拆分的物质，总收率为85％。
馏份1：Mp＝148-150℃。IR(薄膜)1677，1472，1433，1269，1120，1048cm-1。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ7.26(1H，s)，6.52(1H，s)，6.18(1H，s)，6.00(2H，AB四重峰)；4.55-4.65(1H，m)，4.23(1H，dd，J＝3.1&6.4Hz)，3.13(1H，t，J＝6Hz)，1.46ppm(3H，d，J＝4Hz)。
馏份2：Mp 105-106℃。IR(薄膜)：1672，1467，1424，1263，1123，1035cm-1。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ7.26(1H，s)，6.52(1H，s)，6.19(1H，s)，6.01(2H，AB四重峰)，4.60-4.71(1H，m)，3.79-3.83(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，1.47ppm(3H，d，4.8Hz)。
                         实施例6
7，8-二氢-8-甲基-5aH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3- b]][1，3]氧氮杂萘-10-酮(6)
用与上述实施例1基本相同的方法，将4，5-亚甲二氧基水杨酸用羰基二咪唑在二氯甲烷中活化然后与2-氨基-1-丙醇混合。用酸终止反应，然后通过快速色谱(SiO2)纯化，用(1∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱得到蜡状白色固体2-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-1-丙醇，收率52％。
将2-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-1-丙醇按照实施例5描述的方法用原甲酸三甲酯和甲酸处理得到无色油(收率84％)，所述油固化成玻璃状。IR(薄膜)：1670，1630，1466，1418，1262，1124，1033cm-1。1HNMR(300MHz；CDCl3)：δ7.25(1H，s)，6.51(1H，s)，6.23(1H，s)，6.00(2H，AB四重峰)，4.54(1H，p，J＝1.8Hz)，4.36(1H，dd，J＝3&6Hz)，3.92(1H，J＝6Hz)，1.40ppm(3H，d，J＝6Hz)。
                             实施例7
8，9-二氢-5aH，7H，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g][1，3]噁嗪并[2，3- b][1，3]氧氮杂萘-11-酮(7)
用与上述实施例1基本相同的方式，将4，5-亚甲二氧基水杨酸用羰基二咪唑在二氯甲烷中活化，然后与3-氨基丙醇混合。用酸终止反应，然后通过快速色谱(SiO2)纯化，用(1∶1)己烷-乙酸乙酯洗脱得到蜡状白色固体3-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-1-丙醇，收率64％。
将3-(2-羟基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰氨基)-1-丙醇按照上述实施例5描述的方法用原甲酸三甲酯和甲酸处理得到白色固体(收率78％)，其在162-168℃(玻璃化)和174-175℃(熔化)转变。IR(薄膜)：1659，1464，1283，1263，1155，1036，1014，934cm-1。1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.49(1H，s)，6.08(1H，s)，6.00(2H，AB四重峰)，4.60-4.80(1H，ddm，J＝5.2&13.5Hz)，4.15-4.30(1H，dm，J＝11.9Hz)，3.99(1H，td，3.3&11.6Hz)，2.95-3.10(1H，td，4.1&13Hz)，1.90-2.10(1H，m)，1.50-1.65ppm(1H，m)。
                           实施例8
7，8-二氢-5a-甲基-10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3] 氧氮杂萘-10-酮(8)
将4，5-亚甲二氧基水杨酸(0.472g；2.59mmol)悬浮在8毫升无水氯仿中然后向其中加入0.476g(4.00mmol)亚硫酰氯。将反应混合物加热回流3小时，在此期间内，悬浮液变为深色溶液。将溶液冷却至室温并真空蒸除溶剂和过量的亚硫酰氯。将残余物溶于8毫升二氯甲烷并滴加0.392g(4.60mmol)2-甲基-2-噁唑啉。将溶液搅拌1小时然后浓缩到硅胶上，然后用柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.500g粗产物。将产物用乙酸乙酯/己烷(1∶10)重结晶得到0.392g(收率64％)白色结晶状固体，mp132-133℃。IR(薄膜)：1659，1629，1454，1376，1267cm-1。1HNMR(500MHz；CDCl3)δ7.28(1H，s)，6.48(1H，s)，6.00(2H，AB四重峰)，4.27(1H，dd，J＝10.5&5.6Hz)，4.17-4.23(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，3.55(1H，td，J＝10.6&6.5Hz)，1.59ppm(3H，s)。
                         实施例9
生理学试验
按照如下方法用大鼠海马切片在体外测试本发明化合物的生理学作用。在海马切片中测定兴奋性应答(EPSP区)，所述海马切片放置在记录室中，用人工脑脊液(ACSF)连续灌注。在15-30分钟的间隔中，将灌注介质转变成含有各种浓度试验化合物的介质。将即将开始前和药物灌注结束时所收集到的应答叠加以计算出EPSP振幅增加的百分比以及在半峰高处响应值宽度(半宽度)的增加百分比。任一测量值，即振幅和半宽度的增加均可用作有益治疗活性的指标。
为了进行这些实验，从麻醉的2月龄的Sprague-Dawley大鼠中取出海马并制备体外组织切片(400微米厚)，然后用常规技术保存在35℃的连接室(interface chamber)中[参见，例如Dunwiddie和Lynch，生理学杂志，276：353-367(1978)]。将该室用ACSF以0.5ml/分钟连续灌注，所述ACSF中含有(以mM计)：NaCl 124，KCl 3，KH2PO4 1.25，MgSO4 2.5，CaCl2 3.4，NaHCO3 26，葡萄糖10和L-抗坏血酸盐2。将双极镍铬合金刺激电极插入靠近CA3亚区边缘的海马CA1亚区的树状层中(辐射层)。
将电流脉冲(0.1毫秒)通过刺激电极以激活舍费尔连合(SC)纤维，该纤维从CA3亚区的神经元开始到CA1神经元树突上的突触结束。这些突触的激活会导致它们释放递质谷氨酸盐。谷氨酸盐与突触后AMPA受体结合，然后该受体短暂开放缔合的离子通道并允许钠电流进入到突触后细胞内。该电流导致在细胞外空间产生电压(激发突触后的区域，或EPSP区)，将该电压通过置于CA1辐射层中部的高阻抗记录电极记录下来。
对于表1中概述的实验，将刺激电流的强度进行调整以产生半数最大EPSP(通常约1.5-2.0mV)。每40秒给一次成对的刺激脉冲，脉冲间隔为200毫秒(见下)。将第二次应答的EPSP区数字化并进行分析以确定振幅、半宽度和响应面积。如果响应稳定达15-30分钟(基线)，则向灌注液中加入试验化合物约20分钟。然后将灌注液换回常规的ACSF。
使用成对的脉冲刺激部分是因为SC纤维的刺激激活中间神经元，所述中间神经元可以在CA1的锥体细胞中产生抑制性突触后电位(IPSP)。该前馈IPSP通常在EPSP达到其峰值后开始。它加速再极化并使EPSP的衰退期缩短，因此会部分掩盖试验化合物的作用。前馈IPSP的一个有关特点是，在刺激脉冲后，它们在数百毫秒内不能被再次激活。可以利用该现象，通过传递间隔为200毫秒的成对脉冲来消除IPSP并用第二(“已刺激过的(primed)”)应答进行数据分析。
已知在刺激CA3轴突后在CA1区内记录到的EPSP区是由AMPA受体介导的：该受体存在于突触中[Kessler等，大脑研究(Brain Res.)560：337-341(1991)]，选择性阻断受体的药物选择性地阻断EPSP区[Muller等，科学(Science)242：1694-1697(1988)]。阿尼西坦增加AMPA受体通道的平均开放时间并由此可预期增加突触电流的振幅并延长其持续时间[Tang等，科学，254：288-290(1991)]。如文献所报道，这些作用反应在EPSP区上[参见，例如Staubli等，精神生物学，同上；Xiao等，海马，同上；Staubli等，海马2：49-58(1992)]。对以前公开的阿尼西坦的苯甲酰胺衍生物报道了类似的结果[国际公开WO 94/02475号]。
在上述生理学试验系统中试验了本发明的化合物，结果如下表1所示。第一栏数据表示使EPSP响应增加(由AMPA受体电流的增加所引起)的代表性实验中各测试化合物的浓度，所述EPSP响应的增加以EPSP响应振幅增加的百分比在第二栏数据中给出。本发明的化合物产生剂量依赖性的增加并且在低至5μM的浓度下有效。表1中还包括了用来制备化合物1的开环酰胺中间体(化合物1i)(参见实施例1)以及在Z位置含有CH2的三种类似物(化合物1c，2c和7c)的结果。
化合物引起EPSP响应增加的能力是在八分支辐射状迷宫任务中改善记忆力能力的可信预示。表1的最后一栏列出了在按照Staubli等(PNAS91：11158-1162(1994))描述的方法进行的使用八分支辐射状迷宫的学习程序中改善的试验大鼠记忆力的阈值剂量。在该行为试验中产生了逐渐变化的剂量响应，如图1中的化合物1所示。图1中的所有数据均用10只大鼠的相同的组获得。在隔日，向大鼠给药单剂量载体(盐水)或药物(化合物1)，然后将大鼠在迷宫任务中进行试验。换言之，在第1、3和5天单独给药载体，在第2和4天给药选定剂量的化合物。结果表示平均给定剂量化合物的组第2和第4天(每一数据对的左侧的棒)或单独给药平均载体后第3和第5天(每一数据对的右侧的棒)观察到的错误率的平均值(图的左侧为第一次错误前正确的次数，图的右侧为错误的总次数)。错误的棒表示平均值的标准偏差(SEM)。图中的星号(*)表示经成对的t试验检验，p＜0.05的数据。
值得注意的是，在Z位置用杂原子如氧或硫代替亚甲基可以使在EPSP响应和迷宫试验中的效力增加(化合物1、2和7分别与化合物1c、2c和7c相比，见表1)。
                   表1：生物学活性
化合物 R R0 (CR2 2)A × Z   Conc.(μM)   EPSP响应(％)    迷宫MED(μg/kg)
    1     CH     CH2     (CH2)2    O    30     34     50
    1c*     CH     CH2     (CH2)2    CH2    100     25     1000
    1I     -     CH2     (CH2)2    -OH    100     8     NT1
    2     CH     C2H4     (CH2)2    O    5     35     10
    2c*     CH     C2H4     (CH2)2    CH2    ＞30     25     100
    3     CH     CMe2     (CH2)2    O    30     33     NT
    4     CH     CH2     (CH2)2    S    30     20     NT
    5.1     CH     CH2     CH2CHMe    O    30     14     NT
    5.2     CH     CH2     CH2CHMe    O    30     10     NT
    6     CH     CH2     CHMeCH2    O    100     10     NT
    7     CH     CH2     (CH2)3    O    30     15     NT
    7c*     CH     CH2     (CH2)3    CH2    300     25     NT
    8     CCH3     CH2     (CH2)2    O    100     8     NT
最低有效剂量；×最左侧的碳连接到酰胺氮上，最右侧的碳连接到Z上；NT＝未测试；*用于和本发明的化合物进行比较
                      实施例10
氧氮杂萘化合物的对映体拆分
氧氮杂萘化合物的样品可以在手性固定相柱(Daciel Chiralpalk AD柱)上用HPLC拆分。作为一个非限定性的例子，将化合物1(225mg)通过加热和超声溶于0.9ml乙醇。将样品加到柱上，加样用的移动相为70∶30乙醇/己烷，流速1ml/分钟。样品完全加到柱上后，将流速增加到3mL/分钟。35分钟后，将流动相转变成70∶30 2-丙醇/己烷，55分钟后，转变成80∶202-丙醇/己烷。洗脱的第一对映体的保留时间约为61分钟，第二对映体在约82分钟后洗脱。将来自第一馏份的物质用二氯甲烷和乙醚结晶，得到103mg(回收率91％)。将第二种对映体按照类似的方法回收和重结晶。拆分的对映体的绝对构型未确定。将拆分的化合物1的对映体通过实施例9描述的方法进行测试。结果如下表2所示。
                   表2：化合物1对映体的活性
  柱馏份   浓度(μM)     EPSP响应(％)  迷宫MED(μg/kg)
    1     50     80     10
    2     50     O     500
最低有效剂量
尽管通过具体的实施方案对本发明进行了详细描述，但应当理解，可以进行各种改变和修饰而不背离本发明的精神。

Claims (26)

1.下式化合物：
Figure C9881253900021
其中：
X1和X2彼此独立地选自H、NR3 2、-OR4和-CH2OR4；或
X1和X2合在一起是-OCR5 2O-、-OCR5 2CR5 2O-或-OCR5＝CR5O-；或
X1和X2合在一起是-N＝CR6CR6＝N-；或
X1和X2合在一起是-N＝CR3NR3-；或
X1和X2合在一起是＝N-O-N＝或＝N-S-N＝；或
X1和X2合在一起是-O-CR3＝N-；
Z是O、NR7或S；
各R1彼此独立地是H、C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基；
各R2彼此独立地是H、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、巯基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基；
R3和R7彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12杂芳基烷基；
各R4彼此独立地是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基或C7-C12芳氧基烷基；
R5是H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基或C7-C12芳氧基烷基；
R6是H、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳烷基、C4-C12杂芳基烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基，C7-C12芳基烷氧基或C4-C12杂芳基烷氧基；和
n是2、3或4。
2.权利要求1的化合物，其中X1和X2合在一起是-OCR5 2O-或-OCH2CR5 2O-，n是2或3。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是H。
4.权利要求1或2的化合物，其中n是2。
5.权利要求3的化合物，其中n是2。
6.权利要求1的化合物，其中X1和X2合在一起是-N＝CR6CR6＝N-，n是2或3。
7.权利要求6的化合物，其中R1是H。
8.权利要求6或7的化合物，其中n是2。
9.权利要求1的化合物，其中X1和X2合在一起是＝N-O-N＝或＝N-S-N＝，n是2或3。
10.权利要求9的化合物，其中X1和X2合在一起是＝N-O-N＝，R1是H。
11.权利要求9或10的化合物，其中n是2。
12.权利要求1的化合物，具有7，8-二氢-5αH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-10-酮的结构。
13.权利要求1的化合物，具有8，9-二氢-6αH，11H-1，4-二氧六环并[2，3-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-11-酮的结构。
14.权利要求1的化合物，具有7，8-二氢-2，2-二甲基-5αH，10H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-g]噁唑并[2，3-b][1，3]氧氮杂萘-10-酮的结构。
15.权利要求1-2、6-7、9-10和12-14中任意一项的化合物，其对映体过量大于80％。
16.权利要求3的化合物，其对映体过量大于80％。
17.权利要求4的化合物，其对映体过量大于80％。
18.权利要求5的化合物，其对映体过量大于80％。
19.权利要求8的化合物，其对映体过量大于80％。
20.权利要求11的化合物，其对映体过量大于80％。
21.权利要求1-20中任意一项的化合物的制备方法，其中，所述化合物的对映体过量大于80％，所述方法包括：
将具有权利要求1所示结构的化合物加到固定的手性载体上，在使所述化合物的第二种对映体保留在手性载体上的有效的选定条件下将所述化合物的第一种对映体洗脱，直至基本上所有的所述第一种对映体被洗脱，然后
从手性载体上选择性地洗脱所述第二种对映体，从而使得到的各洗脱的对映体的对映体过量大于80％。
22.用于对人类患者进行治疗以增强AMPA受体介导的突触应答的药物组合物，所述组合物含有权利要求1-20中任意一项的化合物。
23.用于治疗需要治疗的人类患者的精神分裂症、精神分裂症样行为或抑郁症的药物组合物，所述组合物含有权利要求1-20中任意一项的化合物。
24.权利要求23的组合物，用于缓解精神分裂症或精神分裂症样行为。
25.权利要求23的组合物，用于缓解抑郁症。
26.用于强化人类患者记忆力的药物组合物，所述组合物含有权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
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