KR20010033615A - 시냅스 반응을 향상시키기 위한 벤즈옥사진 화합물 - Google Patents

시냅스 반응을 향상시키기 위한 벤즈옥사진 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응 향상에 유용한 벤즈옥사진 고리 시스템을 갖는 화합물 및 그 전구체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물의 제조방법, 및 AMPA 수용체 수 또는 여기 시냅스 수의 결핍에 기인한 신경 또는 지적 기능의 손상으로 고통받는 환자를 처치하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌의 기억능 향상과 AMPA 수용체를 이용한 뇌 신경망에 의존하는 감각 및 인지 기능 향상을 위한 환자가 아닌 일반인의 처치에 사용될 수도 있다.

Description

시냅스 반응을 향상시키기 위한 벤즈옥사진 화합물 {Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response}
포유동물 전뇌 여러 부위의 시냅스에서 글루타메이트의 방출은 두 부류의 후시냅스 수용체를 자극한다. 이들 부류는 일반적으로 AMPA/퀴스퀼레이트 수용체 및 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체로 불리워진다. AMPA/퀴스퀼레이트 수용체는 전압에 의존하지 않는 빠른 여기-후-시냅스 전류(빠른 epsc)를 매개하는 반면 NMDA 수용체는 전압-의존, 느린 여기 전류를 매개한다. 해마 또는 피질에 관한 연구는 AMPA 수용체에 의해 매개된 빠른 epsc가 대부분의 상황에서 대부분의 글루타메이트 방출 시냅스에서 훨신 현저한 성분이라는 것을 보여준다.
AMPA 수용체는 뇌 전체에 공평하게 분배되어있지 않고 종뇌와 소뇌에 편중되어 있다. Brain Research 324:160-164(1984)에 의하면 해마의 주 시냅스 구역 각각과 선조체에서 신피질의 표피층에서 고농도로 발견된다. 인간 및 동물에 관한 연구는 이들 구조가 복잡한 인식 과정을 조직하며 고차원 행동을 위한 기질을 제공한다는 것을 알려준다. 따라서, AMPA 수용체는 인지활동을 책임지는 뇌신경망의 전달을 매개한다.
상기 이유로, AMPA 수용체의 기능을 향상시키는 약은 인지능에 현저한 이점을 제공한다. 그러한 약은 또한 기억을 용이하게 한다. 예를 들어, Brain Research 598:173-184(1992) 연구에 의하면, AMPA 수용체-매개된 시냅스 반응 크기의 증가는는 LTP(Long Term Potentiation)를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. LTP는 인지 중에 뇌에서 일어나는 것으로 알려진 반복적인 신체활동에 따르는 시냅스 접촉 강도의 안정한 향상이다. AMPA-형태의 글루타메이트 수용체의 기능을 향상시키는 화합물은 LTP의 유도 및 학습 획득을 용이하게 한다. Synapse 15:326-329(1993); PNAS 91:777-781(1994); Brain Research 638:343-346(1994); PNAS 91:1158-1162(1994); Neurosci. Let. 186:153-156(1995); J. Neurosci. 15:8023-8030(1995): Synapse 22:332-337(1996): JPET 278:627-638(1996): Internat. Clin. Psychopharm 11:13-19(1996); Exp. Neurology 145: 89-92(1997); Exp. Neurology 146: 553-559(1997) 및 국제특허공개공보 제 WO 94/02475호 참조.
LTP가 기억 기질임을 보여주는 증거가 있다. 예를 들어, LTP를 차단하는 화합물은 동물의 기억형성을 저해하고, 인간의 학습을 방해하는 몇 약제는 LTP의 안정화를 방해한다고 Neuroscience 49:1-6(1992)에 보고되어 있다. 선택적으로 AMPA 수용체로 이용가능한 화합물에 대한 가능한 기본형들이 J. Physiol. 424:533-543(1990)에 게시되어 있다. 이 논문의 저자는 아니라세탐(N-아니졸일-2-피롤리디논)이, 감마-아미노부티르산(GABA), 카인산(KA), 또는 NMDA 수용체에 의한 반응에 영향 없이, 난모세포에서 발현되는 뇌 AMPA 수용체에 의해 매개되는 전류를 향상시킨다는 것을 발견하였다. 아니라세탐을 해마조각에 주입하게 되면 나머지 기억 성질을 저해하지 않고 빠른 시냅스 전위의 크기가 향상된다. 이것은 아니라세탐이 해마의 몇 부위에서 시냅스 반응을 증가시키기 때문이며, NMDA 수용체에 의해 매개되는 전위에는 영향이 없다. Psychobiology 18:337-381(1990) 및 Hippocampus 1:373-380(1990) 참조. 아니라세탐은 또한 극히 빠른 효능개시와 제거로 두드러지는 지속효과 없이 반복적으로 사용할 수 있다. 이것은 행동과 연관된 약제에 중요한 장점이 될 수 있다. 그러나, 아니라세탐의 말초신경 투여는 뇌 수용체에 영향을 미치지 않는 것 같다. 이 약제는 높은 농도(∼1.0mM)에서만 효과가 있고 인간의 말초 신경 투여 후 약 80%가 아니졸-GABA로 전화된다는 보고가 J. Chromatogr. 530:397-406(1990)에 게시된 적 있다. 대사물질, 아니졸-GABA는 아주 약한 아니라세탐 유사 효과만 있다.
따라서, 시냅스 반응을 향상시키고, 특히, 본 발명은 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증, 가타 정신 질환, 약물중독과 같은 약의존성 질병의 처치, 기억 및 인지 기능의 강화에 유용한 새로운 화합물이 필요하게 되었다.
본 발명은, 고차원 행동을 담당하는 뇌 신경망에서 시냅스의 수용체 기능 향상을 포함하는, 뇌기능 결핍의 처치 및 예방에 유용한 벤즈옥사진에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증의 처치, 그리고 포유동물 특히 인간의 기억 강화에 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예의 화합물 투여를 포함하는 기억시험에서 투여량 의존도를 나타내는 막대 그래프.
본 발명은 하기 식(I)의 벤즈옥사진 화합물을 포함한다:
(I)
이 식에서:
X는 각각 시아노, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(C1-C12); 니트로; 티올; C1-C6알킬티오; C1-C12알킬, 알케닐, 또는 알키닐;C1-C12알콕시, 알케녹시, 또는 알키녹시; C1-C12알킬술폰아미도, 알케닐술폰아미도, 또는 알키닐술폰아미도; C1-C12알킬아실; Ar이 방향족 탄소고리단위, 방향족 헤테로고리 단위, 빙향족 탄소고리 알킬 단위, 또는 방향족 헤테로고리 알킬 단위인 C1-C12Ar, Ar옥시, Ar아미노, Ar티오, Ar옥시알킬, Ar술폰아미도, 또는 Ar아실; C2-C12카르복시알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는데; 상기 탄소 함유 그룹은 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 시아노, 할로, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노(여기서 알킬은 C1-C3알킬 또는 C1-C6플루오로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며; 화합물은 두개의 인접한 X그룹을 가질 수 있는데, 두 인접한 X그룹은 함께 축합된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴고리를 형성할 수 있고, 하기의 예가 있다:
여기에서:
R1은 각각 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬이고, H 및 C1-C3알킬이 바람직하고;
R2는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시이고, H, 할로겐, 시아노 및 알콕시가 바람직하며, R2가 히드록시, 티올, 알콕시, 플루오로알콕시, 아릴옥시, 또는 아릴알콕시인 경우, R2는 Z그룹 또는 벤즈옥사진 아미드 질소처럼 동일한 탄소에 부착되지 않도록 n이 3 또는 4이고;
Y는 CR3A 2, CR3A 2CR3A 2또는 CR3A=CR3A; 여기서 CR3A는 각각 H, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬 또는 C7-C12아릴옥시알킬이고, H, 시아노, C1-C3알킬, C1플루오로알킬, C7-C10아릴알킬 및 C4-C8헤테로아릴알킬이 바람직하고, H, 시아노, C1-C3알킬 및 C1플루오로알킬이 더욱 바람직하며;
R3B는 각각 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시이고, H, 시아노, 알콕시, C1-C3알킬, 및 C1플루오로알킬이 바람직하고;
R3C는 각각 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬이고;
Z는 O, NR7, 또는 S와 같은 헤테로원자;
R7는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬이고, C1-C3알킬이 바람직하며;
n은 2,3 또는 4이다.
상기 식의 화합물들 중, 몇 하부분류의 화합물이 바람직하다. X는, 같거나 다르고, 바람직하게는 탄소수 6이하의 알킬, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알콕시알킬, 카르복시알킬; C6-C12아릴옥시알킬(아릴옥시알킬의 알킬 부분은 C1-C3), 디아킬아미노, 알킬티오, 및 알킬아실(여기서 알킬 그룹들은 탄소수 6이하)이다. 바람직하게 화합물은 하나 또는 두개의 X그룹을 포함한다. 하나의 X그룹인 경우, X는 바람직하게 NR3 2; R4OCH2또는 R4O이며; 여기서 R3는 상기와 같고, R4는 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬이고, 바람직하게는 C1-C3알킬, 또는 퍼플루오로 C1-C2알킬이고, 가장바람직하게는 CH(CH3)2또는 CF3이다. 화합물이 할로겐 X 그룹을 포함하는 경우, 화합물은 할로겐이 아닌 두번째 X 그룹을 포함하는 것이 바람직하다. 다른 바람직한 예에서, 화합물은 상기 예에서와 같이 축합 고리를 이루는 두개의 X그룹을 포함하며, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시가 바람직하다. 일례에서, 알킬은 플루오르화 알킬이다.
Z는 바람직하게 O 또는 Sㅇ;며, 바람직하게는 O이다.
보다 상세하게, 본 발명의 화합물은 하기 구조식(II)을 갖는다.
(II)
상기 식에서:
X1및 X2는 각각 H, NR3 2, -OR4, 및 CH2OR4로부터 선택되거나;
X1및 X2는 함께 -OCR5 2O-, -OCR5 2CR5 2O-, 또는 -OCR5=CR5O-; -N=CR6CR6=N-;
-N=CR3NR3-; =N-O-N= 또는 =N-S-N=; 또는 -O-CR3=N-을 형성하고;
Z는 O, NR7, 또는 S;
R1은 각각 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬이고, H 및 C1-C3알킬이 바람직하며;
R2는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시이고, H, 할로겐, 시아노 및 알콕시가 바람직하며, R2가 히드록시, 티올, 알콕시, 플루오로알콕시, 아릴옥시, 또는 아릴알콕시인 경우, R2는 Z그룹 또는 벤즈옥사진 아미드 질소처럼 동일한 탄소에 부착되지 않도록 n이 3 또는 4이고;
R3및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬이고, C1-C3알킬이 바람직하며;
R4는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 C7-C12아릴옥시알킬이고, H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬이 바람직하며;
R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 C7-C12아릴옥시알킬이고, H, 시아노, C1-C3알킬, C1플루오로알킬, C7-C10아릴알킬 및 C4-C8헤테로아릴알킬이 바람직하고, H, 시아노, C1-C3알킬 및 C1플루오로알킬이 보다 바람직하며;
R6는 각각 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시이고, H, 시아노, 알콕시, C1-C3알킬 및 C1플루오로알킬이 바람직하고;
n은 2,3 또는 4이다.
상기 식 (II)의 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 히드록시, 할로, 아미노, C1-C3알킬아미노, 또는 C1-C6디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
다른 바람직한 예에서, X1및 X2는 함께 -OCR5 2O- 또는 OCH2CR5 2O-을 형성하고, n은 2 또는 3이다. n이 2인 경우 R1은 바람직하게는 H이다.
다른 바람직한 예에서, X1및 X2는 함께 -N=CR6CR6=N-를 형성하고; n은 2 또는 3이다. 바람직하게, R6는 각각 H 또는 C1-C6알킬이다. 또, n이 2인 경우 R1은 바람직하게는 H이다.
다른 바람직한 예에서, X1및 X2는 함께 =N-O-N= 또는 =N-S-N=을 형성하고, n이 2인 경우 R1은 바람직하게는 H이다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 구조식(III)을 갖는, 상기 화합물의, 전구체를 포함한다:
(III)
상기 식에서, X1, X2, R2, Z 및 n은 상기와 같다.
여기서 사용된, "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 포화 또는 불포화 일가 라디칼을 의미하고, 직쇄, 측쇄 및, 임의로 산소, 황 및 질소와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 고리를 포함한다. 고리의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜, 피페리딜, 및 모르폴리노가 있다.
"저급 알킬", "저급 알케닐", 및 "저급 알키닐"은 하나 내지 여섯개의 탄소원자를 포함하는 그룹을 의미한다. 이러한 알킬 그룹의 예로는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-부틸, 시클로펜틸 등이 있다.
"디알킬아미노"는 피롤리딜과 같이, 두 알킬 그룹이 고리 원자의 하나로서 아민 질소를 포함하는 5-7원환을 함께 형성하는 그룹이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로 또는 브로모를말하고, 바람직하게는 플루오로이다. "플루오로"는 단일 또는 여러개의 플루오로 치환기를 의미하며, 퍼플루오로 C1-C3단위가 바람직하다.
"아릴" 및 "방향족 탄소고리 단위"는 방향족 고리 또는 고리에 헤테로 원자를 갖는 축합된 고리를 의미한다. 예로는, 페닐, 나프틸, 안트라실, 및 펜안트라실이 있다. 바람직한 것은 페닐과 나프틸이고, 페닐이 가장 바람직하다. "헤테로아릴"과 "방향족 헤테로고리 단위"는 고리 또는 축합된 고리 중의 하나 이상에, 산소, 질소, 황과 같은 비-탄소 원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리 또는 축합된 고리를 말한다. 예로는, 푸릴, 피라닐, 티에닐, 이미다질, 피롤일, 피리딜, 피라졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀸옥살일, 및 퀸아졸린일이 있다. 바람직한 예로는 푸릴, 이미다질, 피라닐, 피롤일, 및 피리딜이 있다.
187-2 실시예 1
7,8-디히드로-5aH,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진 -10-온(1)
합성은 하기와 같이 콜베-슈미트 반응에 의해 세사몰과 이산화탄소로부터 3,4-메틸렌디옥시살리실산의 제조로 시작하였다. 세사몰(5.0g, 36밀리몰)을 250㎖ 고압장치(Parr Instuments Co 제품) 중에서 20㎖ 무수 디글라임 중에 용해시키고 60% 수소화 나트륨(1.44g, 36밀리몰)로 처리하였다. 20분간 교반하고, 장치를 이산화탄소와 함께 700psi로 가압하여 8시간동안 190℃로 가열하였다. 장치를 실온으로 냉각하고 이산화탄소를 방출하였다. 반응 혼합물을 50㎖ 디에틸 에테르로 희석하고 10% 염산(10㎖)으로 산성화하였다. 혼합물을 500㎖ 디에틸 에테르로 더 희석하고 분약 깔때기에 부어 물층을 제거하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 중산산 나트륨으로 추출하였다. 중탄산나트륨 용액을 모아, 10% 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 모아 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조 용액(진공)을 농축시켜 4.5g(68%)의 3,4-메틸렌디옥시살리실산을 베이지색 고체로 얻었다. 적외선 분광광도 분석결과(얇은 필름): 2869, 2351, 1637, 1478, 1442, 1419, 1240, 1194, 1124, 1036, 930, 854, 및 692 cm-1
3,4-메틸렌디옥시살리실산을 하기 다른 방법에 의해서도 합성하였다.
세사몰(7.0g, 50.7밀리몰), 사염화 탄소(10.0g, 65.0밀리몰), 구리 분말(20mg) 및 30㎖ 48%(w/v) 염화 나트륨 용액을 실온에서 혼합하고 8시간동안 환류시켰다. 염기성 용액을 처리하여 5.0g(53%)의 살리실산염을 베이지색 고체로 얻었다.
상기 두 방법에 의해 얻은 3,4-메틸렌디옥시살리실산(2.215g, 12.17밀리몰)을 25㎖ 염화 메틸렌에 현탁시키고, 2.06g(4.6% 과잉) 카르보닐이미다졸을 가했다. 이산화탄소를 불어넣어 용액을 빠르게 균일화시켰다. 4.5시간 후, 활성화된 살리실산염을, 교반하면서, 5분에 걸쳐, 30㎖ 염화 메틸렌 중의 1.65g(2당량) 에탄올아민에 가했더니, 검은 오일이 용액으로부터 분리되었다. 1.4㎖(2당량) 아세트산을 가해 반응을 중단시키고 실리카겔 크로마토그래피로 생성된 N-히드록시에틸살리실아미드를 정제하였다. 생성물(화합물 1i)을 헥산/에틸 아세테이트/에탄올(40/66/4)에 용리시켰더니 175mg의 부산물이 생겼다. 주 생성물을 회전 증발기에서 농축시키고 석유 에테르로 희석시켰다. 생성된 흰색 침전을 여과하여 수집하고 진공 건조시켰다. 첫 번째 얻은 생성물은 2.06g이었고, 두 번째 얻은 생성물은 115mg이어서, 총 수율은 79%였다.
2-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미드)에탄올(8.9g, 40밀리몰)을 320㎖ 건조 클로로포름에 현탁시키고, 트리메틸포르메이트(32㎖, 290밀리몰) 및 포름산(7.8㎖, 170밀리몰)을 가했다. 현탁액을 가열하여 2.5시간동안 환류시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 중탄산 나트륨 완충액(pH 10), 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 실리카겔 상에서 증발시키고 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산=1:1 또는 디에틸 에테르/헥산=9:1)상에서 여러번 크로마토그래피하여 정제하였다. 중간체 부산물을 분리하고 포름산으로 처리하고 메틸렌 디클로라이드/디에틸 에테르로 재결정하여 4.78g(51%)의, 8-디히드로-5aH, 10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온을 얻었다.
187-2 실시예 2
8,9-디히드로-6aH,11H-1,4-디옥산[2,3-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-11-온(2)
95% 수소화 나트륨이 사용되고, 이산화 탄소 압력이 900psi이며, 온도가 245℃인 것을 제외하고는, 상기 방법 1에 기재된 과정에 따라 6-히드록시 1,4-벤조디옥산과 이산화탄소로부터 4,5-에틸렌디옥시살리실산의 합성을 시작하였다. 베이지색 고체로서 얻은 생성물 산의 수율은 52%였다. IR(얇은 필름): 3072, 2975, 2876, 2656, 2546, 1680, 1573, 1415, 1299, 1258, 1186, 1061, 897, 및 747 cm-1
4,5-에틸렌디옥시살리실산을 상기 실시예 1에 기재된 방법대로 8,9-디히드로-6aH, 11H-1,4-디옥산[2,3-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-11-온으로 전환하여 흰색고체를 얻었다.
187-2 실시예 3
7,8-디히드로-2,2-디메틸-5aH,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온(3)
상기 실시예 2에 기재된 대로 2,2-디메틸-5-히드록시벤조[1,3]디옥솔과 이산화탄소로부터 상응하는 베이지 색 고체의 살리실산을 41% 수율로 얻었다.
살리실산을 상기 실시예 2에 기재된 방법대로 7,8-디히드로-2,2-디메틸-5aH,10H-1,3-디옥솔로 [4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온으로 전환하여 흰색 고체를 얻었다.
187-2 실시예 4
7,8-디히드로-5aH,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]티아졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온(4)
아미노에탄올 대신 아미노에탄티올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 흰색 고체를 얻었다.
187-2 실시예 5
7,8-디히드로-7-메틸-5aH,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온(5)
실시예 1과 동일한 방법으로, 4,5-메틸렌디옥시살리실산을 염화 메틸렌 중의 카르보닐이미다졸로 활성화시키고 1-아미노-2-프로판올과 결합시켰다. 산으로 반응을 종료시키고 1:1 헥산-에틸아세테이트 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 흰색 고체의 1-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-2-프로판올을 67% 수율로 얻었다.
1-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-2-프로판올(440mg, 1.8밀리몰)을 15㎖ 건조 클로로포름에 현탁시키고, 트리메틸포르메이트(2㎖, 18밀리몰) 및 포름산(0.75㎖, 16밀리몰)을 가했다. 현탁액을 가열하여 2시간동안 환류시키고 실리카겔 상에서 진공 농축시키고 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산=1:3)상에서 여러번 크로마토그래피하여 정제하였다. 첫번째 및 두번째 이성질체 분획을 259mg 및 61mg얻었고, 용리되지 않은 물질이 68mg이었으며, 전체 수율은 85%였다.
187-2 실시예 6
7,8-디히드로-8-메틸-5aH,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온(6)
실시예 1과 동일한 방법으로, 4,5-메틸렌디옥시살리실산을 염화 메틸렌 중의 카르보닐이미다졸로 활성화시키고 2-아미노-1-프로판올과 결합시켰다. 산으로 반응을 종료시키고 1:1 헥산-에틸아세테이트 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 흰색 고체의 2-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-1-프로판올을 52% 수율로 얻었다.
2-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-1-프로판올을 실시예 5와 같이 트리메틸포르메이트 및 포름산으로 처리하여 무색 오일(84% 수율)을 얻었으며, 이것을 유리로 고화시켰다. IR(얇은 필름):
187-2 실시예 7
8,9-디히드로-5aH,7H,10H-1,3-디옥솔로[4,5-g][1,3]옥사지노[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-11-온(7)
실시예 1과 동일한 방법으로, 4,5-메틸렌디옥시살리실산을 염화 메틸렌 중의 카르보닐이미다졸로 활성화시키고 3-아미노프로판올과 결합시켰다. 산으로 반응을 종료시키고 1:1 헥산-에틸아세테이트 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 왁스형 고체의 3-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-1-프로판올을 64% 수율로 얻었다.
3-(2-히드록시-4,5-메틸렌디옥시벤즈아미도)-1-프로판올을 실시예 5와 같이 트리메틸포르메이트 및 포름산으로 처리하여 전이점 162-168℃, 융점 174-175℃의 흰색 고체(84% 수율)을 얻었으며, 이것을 유리로 고화시켰다. IR(얇은 필름):
187-2 실시예 8
7,8-디히드로-5a-메틸-10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온(8)
4,5-메틸렌디옥시살리실산(0.472g, 2.59밀리몰)을 8㎖ 건조 클로로포름에 현탁시키고 염화 티오닐(0.476g, 4.00밀리몰)을 부가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 3시간동안 환류시켰는데, 이 시간동안 현탁액은 검은 용액으로 변했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매와 과량의 염화 티오닐을 진공으로 제거하였다. 잔류뮬을 8㎖ 염화 메틸렌에 용해시키고 2-메틸-2-옥사졸론(0.392g, 4.60밀리몰)을 적가하였다. 용액을 1시간동안 교반하고 실리카겔 상에 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸아세테이트/헥산(1:10)으로 재결정하여 흰색 고체 결정 0.392g(64%)를 얻었다.
187-2 실시예 9
생리학적 테스트
본 발명의 화합물의 생리학적 효과는 하기 방법에 의해 시험관에서 해마조각으로 시험할 수 있다. 인공 뇌수액(ACSF)이 연속적으로 주입되는 기록 챔버에 유지되는 해마 조각에서 흥분 반응(EPSP)을 측정한다. 15-30분의 간격동안, 여러 농도의 시험화합물을 포함하는 매질로 교환한다. 약제가 주입되기 직전과 후의 반응을 수집하여 EPSP 진폭과 1/2 피크 높이에서 넓이(반-넓이)의 증가%를 계산한다. 진폭과 반-넓이의 향상은 어는 것이든 처치 활성의 표시로 이용될 수 있다.
아 시험을 수행하기 위해, 해마를 2개월된 생쥐로부터 제거하여 조직 조각(400미크론 두께)을 준비하여 일반적인 방법으로 35℃챔버에 유지시켰다[J. Physiol. 276:353-367(1978) 참조]. 챔버에는 NaCl 124밀리몰, KCl 3밀리몰, KH2PO41.25밀리몰, MgSO42.5밀리몰, CaCl23.4밀리몰, NaHCO326밀리몰, 글루코즈 10밀리몰 및 L-아스코르베이트 2밀리몰을 포함하는 ACSF를 0.5㎖/분으로 일정하게 주입하였다. 전극을 자극하는 양극 니크롬을 해마의 하부 CA3 경계에 근접한 CA1의 수지상 돌기층에 설치한다.
전극 자극을 통한 전류 펄스로 새퍼-교련 섬유들을 활성화시킨다. 이 섬유는 CA3 하부구역 뉴런에서 생기고 CA1 뉴런의 수지모양 돌기상의 시냅스에서 종료한다. 이들 시냅스의 활성화는 전달제인 글루타메이트를 방출하게 한다. 글루타메이트는 후-시냅스 AMPA 수용체에 결합되어 관련된 이온채널을 임시로 열고 후시냅스 세포에 들어가는 나트륨 전류를 허용한다. 이 전류는 CA1의 가운데 고 임피던스 기록 전극에 의해 기록되는 세포외부 공간의 전압(여기 후 시냅스 전위 또는 EPSP)을 일으킨다.
표 1의 시험을 요약하면, 자극 전류의 강도는 최대 EPSP의 반을 생성하도록 조절되었다. 쌍으로 된 자극 펄스가 40초씩 200밀리초의 펄스 간격으로 두고 주어졌다. 두 번째 반응의 EPSP를 디지탈화하여 진폭, 반-넓이, 및 반응 영역을 분석하였다. 반응이 15-30분간 안정하면, 시험 화합물을 20분간 투입하였다. 그 후 다시 ACSF로 투입을 전환하였다.
SC 섬유의 자극은, 부분적으로, CA1의 피라미드 세포에서 저해 후시냅스 전위(IPSP)를 생성하는 뉴런 사이를 활성화시키기때문에 쌍으로 된 펄스를 사용하였다. 이 IPSP는 EPSP가 정점에 달한 후에 일반적으로 셋팅된다. 이것은 재분극화를 촉진하고 EPSP의 소멸을 단축시켜서 부분적으로 시험 화합물의 효과를 차폐한다. 이 IPSP의 일면은 자극 펄스 후 수백밀리초간 재활성화될 수 없다는 것이다. 이 현상은 200밀리초로 분리되는 쌍으로 된 펄스를 공급하고 데이타 분석을 위해 두 번째 반응을 사용하는 것으로 IPSP를 제거하는데 사용될 수 있다.
CA3 자극 후 CA1 영역에 기록되는 EPSP는 AMPA 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다: 수용체는 시냅스에 존재하고[Brain Research 560:337-341(1991)], 수용체를 선택적으로 차폐하는 약제는 선택적으로 EPSP를 차폐한다[Science 242:1694-1697(1988)]. 아니라세탐은 AMPA 수용체의 채널의 평균 개방시간을 향상시켜서 시냅스 전류의 진폭을 향상시키고 그 기간을 연장시킨다[Science 254:288-290(1991)]. 이 효과는 문헌에 보고된 바와 같이, 그대로 EPSP에 반영된다[Hippocampus2:49-58(1992)]. 비슷한 결과가 아니라세탐의 벤즈아미드 유도체에서도 발견되었다[국제 특허공개공보 제 WO 94/02475 호].
본 발명의 화합물을 상기 방법으로 생리학적 시험을 하였으며, 결과는 하기 표 1에 기재하였다. 첫번째 칸은 (AMPA 수용체 전류 증가로 생기는) EPSP 반응을 향상시키는 대표적인 실시예의 화합물의 농도를 나타내고 두 번째 칸은 EPSP 향상 %가 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 투여량에 비례하는 향상을 나타내고 5마이크로몰 농도에서 유효하다. 표 1에는 또한 화합물 1을 유도하는 고리가 열린 아마이드 중간체(실시예 1 참조) 및 Z 위치에 CH2를 포함하는 세개의 유사 화합물(화합물 1c, 2c 및 7c)에 대한 결과도 기재되어 있다.
EPSP 반응을 향상시키는 화합물의 성능은 여덟갈래 미로 작업에서 기억력을 향상시킬 것으로 예견된다. 표 1의 마지막 칸은 여덟갈래 미로 작업[PNAS 91:1158-1162]에서 쥐의 기억을 향상시키는 투여량이 기재되어 있다. 화합물 1에 대해 도 1에 도시된 바와 같이, 행동 작업 시험에서 투여량에 따른 감응이 생성된다. 도 1에 도시된 모든 데이타는 동일 그룹의 열마리 쥐를 사용하여 얻어졌다. 격일로, 쥐에게 일회분의 부형제(식염수) 또는 약제(화합물 1)을 투여하였고, 그 후 쥐에게 미로시험을 행하였다. 다시 말해서, 1,3,5일에는 부형제만을 투여하고 2,4일에는 약제를 투여하였다. 결과는 2일 및 4일에 화합물이 투여된 그룹의 평균 실수 회수(각 데이타 쌍에서 좌측 막대) 및 3일 및 5일에 부형제만 여된 그룹의 평균 실수 회수(각 데이타 쌍에서 우측 막대)를 나타낸 것이다. 에러 막대는 평균의 표준 에러(SEM)를 나타낸 것이다. 별표(*)는 쌍으로 된 시험에서 p〈0.05인 것을 나타낸다.
Z 위치의 메틸렌 그룹에 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자가 치환된 경우 EPSP 반응과 미로 분석 모두에서 향상이 나타난다(표 1에서 화합물 1,2 및 7과 1c, 2c, 및 7c를 각각 비교).
표 1
화합물 R R0 (CR2 2)n ｘ Z 농도(μ㏖) EPSP반응(%) 미로 MED†(㎍/㎏)
1 CH CH2 (CH2)2 O 30 34 500
1c* CH CH2 (CH2)2 CH2 100 25 1000
1Ⅰ - CH2 (CH2)2 -OH 100 8 NT‡
2 CH C2H4 (CH2)2 O 5 35 10
2c* CH C2H4 (CH2)2 CH2 ＞30 25 100
3 CH CMe2 (CH2)2 O 30 33 NT
4 CH CH2 (CH2)2 S 30 20 NT
5.1 CH CH2 CH2CHMe O 30 14 NT
5.2 CH CH2 CH2CHMe O 30 10 NT
6 CH CH2 CHMeCH2 O 100 10 NT
7 CH CH2 (CH2)3 O 30 15 NT
7c* CH CH2 (CH2)3 CH2 300 25 NT
8 CCH3 CH2 (CH2)2 O 100 8 NT
†최소유효량; ｘ 가장 왼쪽 탄소는 아미드 질소에 연결되고 가장 오른쪽 탄소는 Z에 연결 ; ‡NT=시험되지 않음, * 본 발명의 화합물과 비교를 위해 포함됨
187-2 실시예 10
벤즈옥사진의 대장체 분리
벤즈옥사진 시료는 HPLC를 사용하는 카이랄 고정상 칼럼(Diacel Chiralpak AD 칼럼)으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1(225mg)을 따뜻하게 하고 초음파 처리하면서 0.5㎖ 에탄올에 용해시켰다. 70:30 에탄올/헥산으로 구성된 이동상을 1㎖/분으로 흘려 보내면서 시료를 칼럼에 적용하였다. 시료가 전부 적용된 후, 유속을 3㎖/분으로 증가시켰다. 35분 후 이동상을 70:30 2-프로판올/헥산으로 바꾸고 55분 후 80:20 2-프로판올/헥산으로 바꾸었다. 첫 번째 대장체는 61분에서 두 번째 대장체는 82분에서 용리되었다. 첫 분획을 염화 메틸렌 및 디에틸 에테르로 결정화시켜 103mg(91% 회수)을 얻었다. 두 번째 대장체도 유사하게 회수되고 재결정되었다. 분리된 대장체의 절대적인 구성은 결정되지 않았다. 화합물 1의 분리된 대장체를 실시예 9에 기재된 방법으로 시험하여 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
표 2: 화합물 1의 대장체의 활성
칼럼 분획 농도(μ㏖) EPSP반응(%) Maze MED*((㎍/㎏)
1 50 80 10
2 50 0 500
*최소유효량
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 이상의 실시예를 사용하였으나. 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 사상과 특허청구범위에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형과 응용이 가능함은 자명한 사실이다.

Claims (20)

  1. 하기 구조식의 화합물:
    상기 식에서:
    X1및 X2는 각각 H, NR3 2, -OR4, 및 CH2OR4로부터 선택되거나;
    X1및 X2는 함께 -OCR5 2O-, -OCR5 2CR5 2O-, 또는 -OCR5=CR5O-; -N=CR6CR6=N-;
    -N=CR3NR3-; =N-O-N= 또는 =N-S-N=; 또는 -O-CR3=N-을 형성하고;
    Z는 O, NR7, 또는 S;
    R1은 각각 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬;
    R2는 각각 H, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C3플루오로알콕시, 티올, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C6-C12아릴, C3-C12헤테로아릴, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시;
    R3및 R7는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C7-C12아릴알킬, 또는 C4-C12헤테로아릴알킬;
    R4는 각각 H, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 C7-C12아릴옥시알킬;
    R5는 각각 H, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, 또는 C7-C12아릴옥시알킬;
    R6는 각각 H, 시아노, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C1-C3플루오로알킬, C2-C6알콕시알킬, C7-C12아릴알킬, C4-C12헤테로아릴알킬, C6-C12아릴옥시, C7-C12아릴옥시알킬, C7-C12아릴알콕시, 또는 C4-C12헤테로아릴알콕시;이고
    n은 2,3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 -OCR5 2O-, 또는 -OCH2CR5 2O-를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 -N=CR6CR6=N-를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, X1및 X2는 함께 =N-O-N= 또는 =N-S-N=를 형성하고; n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, n은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 구조식 7,8-디히드로-5aH, 10H-1,3-디옥솔로[4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 구조식 8,9-디히드로-6aH, 11H-1,4-디옥산[2,3-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-11-온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 구조식 7,8-디히드로-2,2-디메틸-5aH,10H-1,3-디옥솔로 [4,5-g]옥사졸로[2,3-b][1,3]벤즈옥사진-10-온을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 상기 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대장체가 80% 이상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항의 구조를 갖는 화합을 카이랄 담체에 적용하고, 카이랄 담체 상의 상기 화합물의 두 번째 대장체를 유지하기에 유효한 조건 하에서 상기 화합물의 첫번째 대장체를 용리시킨 다음, 임의로 카이랄 담체로부터 상기 두 번째 대장체를 용리하여 각각 80% 이상으로 용리된 대장체를 얻는 것으로 구성되는,
    80% 이상의 대장체를 갖는 제 1 항 내지 제 13 항에 기재된 화합물의 제조방법.
  16. 유효량의, 제 1 항 내지 제 14 항에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, AMPA 수용체에 의해 매개되는 시냅스 반응을 향상시키기 위한, 환자의 처치방법.
  17. 치료에 유효량의, 제 1 항 내지 제 14 항에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 정신분열증, 관련 정신병, 및 우울증 환자의 처치방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물은 정신분열증 또는 정신병적 행동의 개선을 위해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 화합물은 우울증의 개선을 위해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 기억의 정확성 또는 기억하는 기간을 향상시키거나 인지에 걸리는 시간을 줄이는데 유효한 양의 제 1 항 내지 제 14 항에 기재된 화합물을 사람에게 투여하는 것으로 구성되는 인간의 기억력 강화방법.
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