ES2217615T3 - Utilizacion de compuestos benzoxacinicos para estimular la respuesta sinaptica. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: **(fórmula)** en la que: X1 y X2 se seleccionan independientemente entre H, NR32, -OR4, y -CH2OR4; o X1 y X2 tomados en conjunto son -OCR52O-, -OCR52CR52O-, o o -OCR5=CR5O-; o X1 y X2 tomados en conjunto son -N=CR6CR6=N; o X1 y X2 tomados en conjunto son -N=CR3NR3-; o X1 y X2 tomados en conjunto son =N-O-N= o =N-S-N=; o X1 y X2 tomados en conjunto son -O-CR3=N-;35 Z es O, NR7, o S; en cada aparición, R1 es independientemente H, alquilo C1-C6, o fluoroalquilo C1-C3; en cada aparición, R2 es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C3, tiol, 40 alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, arilo C6-C12, heteroarilo C3-C12, arilalquilo C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, ariloxi C6-C12, ariloxialquilo C7-C12, arilalcoxi C7-C12, o heteroarilalcoxi C4-C12; en cada aparición, R3 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, arilalquilo C7-C12, o heteroarilalquilo C4-C12; en cada aparición, R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, arilalquilo C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, o ariloxialquilo C7-C12; en cada aparición, R5 es H, halógeno, ciano, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, arilalquilo 50 C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, o ariloxialquilo C7-C12; en cada aparición, R6 es H, ciano, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C3, alcoxialquilo C2-C6, o arilalquilo C7-C12, heteroarilalquilo C4-C12, ariloxi C6-C12, ariloxialquilo C7-C12, arilalcoxi C7-C12, o heteroarilalcoxi C4-C12; y n es 2, 3 ó 4.

Description

Utilización de compuestos benzoxacínicos para estimular la respuesta sináptica.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de benzoxacina útiles en la prevención y tratamiento de la insuficiencia cerebral, incluyéndose la intensificación del funcionamiento del receptor en las sinapsis en las redes cerebrales responsables de los comportamientos de orden superior. En particular, la invención se refiere a compuestos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia, psicosis relacionadas, y depresión, y para la intensificación de la fuerza de la memoria en los mamíferos, particularmente, en los seres humanos.

Antecedentes de la invención

La liberación de glutamato en las sinapsis en muchos sitios en el prosencéfalo de los mamíferos estimula dos clases de receptores postsinápticos. Normalmente, estas clases se denominan receptores de AMPA/quiscualato y receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Los receptores de AMPA/quiscualato median en una corriente postsináptica excitadora rápida e independiente de voltaje (la EPSC rápida, abreviadamente en inglés "fast excitatory post-synaptic current"), mientras que los receptores de NMDA generan una corriente excitadora lenta y dependiente de voltaje. Los estudios llevados a cabo en cortes de hipocampo o corteza indican que la EPSC rápida mediada por el receptor de AMPA es, con mucho, el componente dominante en la mayoría de las sinapsis glutamatérgicas en la mayoría de las circunstancias.

Los receptores de AMPA no están distribuidos uniformemente a lo largo del cerebro sino que están ampliamente restringidos en el telencéfalo y el cerebelo. Estos receptores se encuentran en altas concentraciones en las capas superficiales del neocórtex, en cada una de las zonas sinápticas principales del hipocampo, y en el complejo estriado, según publica Monaghan y col., en Brain Research 324: 160-164 (1984). Los estudios en los animales y en los seres humanos indican que estas estructuras organizan procesos complejos perceptivos-motores y proporcionan los sustratos para los comportamientos de orden superior. De este modo, los receptores de AMPA median en la transmisión en estas redes cerebrales responsables de las actividades cognitivas de un hospedador.

Según las razones indicadas anteriormente, los fármacos que intensifiquen la función de los receptores de AMPA ofrecen beneficios significativos en el comportamiento intelectual. Tales fármacos deben, también, facilitar la codificación de la memoria. Los estudios experimentales, como los publicados por Arai y Lynch, Brain Research, 598: 173-184 (1992), indican que el aumento del tamaño de la respuesta o respuestas sinápticas mediadas por el receptor de AMPA intensifica la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP, abreviadamente en inglés "long-term potentiation"). La LTP es un incremento estable en la fuerza de los contactos sinápticos que sigue a la actividad fisiológica repetida de un tipo conocido que suceda en el cerebro durante el aprendizaje. Los compuestos que intensifican el funcionamiento de los receptores de AMPA-tipo glutamato facilitan la inducción de la LTP y la adquisición de tareas aprendidas según se mide mediante diversos modelos: Granger y col., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli y col., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai y col., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli y col., PNAS 91: 11.158-11.162 (1994); Shors y col., Neurosci. Let., 186: 153-156 (1995); Larson y col., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger y col., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai y col., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch y col., Internal. Clin. Psychopharm. 11:13-19 (1996); Lynch y col., Exp. Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar y col., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); y en la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 94/02475.

Hay una considerable cantidad de pruebas que muestran que la LTP es el sustrato de la memoria. Por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren con la formación de la memoria en los animales, y determinados fármacos que desorganizan el aprendizaje en los seres humanos antagonizan con la estabilización de la LTP, según publica Cerro y Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Se describe un posible prototipo de un compuesto que facilita selectivamente la función del receptor de AMPA en Ito y col., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Estos autores encuentran que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) aumenta las corrientes mediadas por los receptores de AMPA del cerebro expresados en ovocitos de Xenopus sin afectar a las respuestas de los receptores de ácido \gamma-aminobutírico (GABA), de ácido kaínico (KA) o de NMDA. También se ha mostrado que la infusión de aniracetam en cortes de hipocampo aumenta sustancialmente el tamaño de los potenciales sinápticos rápidos sin alterar las propiedades de la membrana en reposo. Ha sido confirmado que el aniracetam intensificar las respuestas sinápticas en diversos sitios del hipocampo, y que no tiene efectos sobre los potenciales mediados por el receptor de NMDA. Véase, por ejemplo, Staubli y col., en Psychobiology 18: 377-381 (1990) y Xiao y col., Hippocampus 1: 373-380 (1991). También se ha encontrado que el aniracetam tiene un inicio y un periodo de reposo extremadamente rápidos y puede aplicarse repetidamente sin efectos duraderos evidentes; estas son características valiosas para los fármacos pertinentes en el comportamiento. Desafortunadamente, la administración periférica de aniracetam no es probable que influya en los receptores del cerebro. El fármaco funciona sólo a altas concentraciones (\sim1,0 mM) y Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990) informan de que, aproximadamente, el 80% del fármaco se convierte en anisoil-GABA tras la administración periférica en los seres humanos. Se ha encontrado que el metabolito, anisoil-GABA, tiene solamente efectos débiles parecidos a los del aniracetam.

De acuerdo con esto, existe la necesidad de identificar nuevos compuestos para el uso en la intensificación de las respuestas sinápticas y, en particular, para el tratamiento o mitigación de las dolencias tales como la depresión, esquizofrenia, comportamiento esquizofrénico y otras dolencias psicóticas, drogodependencias tales como la drogadicción, y para intensificar la memoria y otras funciones cognitivas. Tales compuestos se describen más adelante.

El documento WO-A-97/36907 describe una clase de benzoxacinas para intensificar la respuesta sináptica.

El documento US 5.650.409 describe benzoil piperidinas y pirrolidinas para el uso en la intensificación de las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA.

Resumen de la invención

Se ha descubierto que las respuestas mediadas por los receptores de AMPA aumentan mediante la administración de una clase novedosa de derivados de benzoxacina descritos más adelante. La capacidad de estos compuestos de aumentar las respuestas mediadas por el receptor de AMPA hacia estos compuestos útiles para diversos fines, incluyéndose la facilitación del aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de AMPA, y el uso como fármacos terapéuticos en las dolencias en las que el número o la eficacia de los receptores de AMPA o las sinapsis que utilizan estos receptores se reducen, o en aquellas circunstancias en las que la actividad sináptica excitadora intensificada sería beneficiosa.

Estas y otras características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la memoria descriptiva que sigue.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama de barras que muestra la dependencia de la dosis en un ensayo de memoria que implica la administración de un compuesto como ejemplo de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la presente invención incluye compuestos de benzoxacina que tienen la siguiente fórmula:

Fórmula I

1

En esta fórmula:

X está ausente o representa de uno a cuatro sustituyentes que no sean hidrógeno seleccionados independientemente entre ciano; halógeno; hidroxilo; amino, alquilamino o dialquilamino (C_{1}-C_{12}); nitro; tiol; alquiltio C_{1}-C_{6}; alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1}-C_{12}; alcoxi, alquenoxi o alquinoxi C_{1}-C_{12}; alquilsulfonamino, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido C_{1}-C_{12}; alquilacilo C_{2}-C_{12}; Aroxi, Aramino, Artio, Aroxialquilo, Arsulfonamido o Aracilo, en los que Ar representa un grupo aromático carbocíclico, un grupo aromático heterocíclico, un grupo aromático carbocíclico alquílico o un grupo aromático heterocíclico alquílico; carboxilo; carboxialquilo C_{2}-C_{12}; tal que cualquiera de los grupos precedentes que contienen carbono pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, halo, amino, alquilamino y dialquilamino, en los que el alquilo es, preferentemente, alquilo C_{1}-C_{3} o fluoroalquilo C_{1}-C_{3}; y cuando el compuesto contiene dos grupos X adyacentes, los dos grupos X adyacentes se unen para formar un anillo alquílico, heteroalquílico, arílico o heteroarílico, según se ilustra en los siguientes ejemplos:

2

en los que:

en cada aparición, R^{1} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, siendo preferidos el H y alquilo C_{1}-C_{3};

en cada aparición, R^{2} es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, tiol, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{12}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C {7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, siendo preferidos el H, halógeno, ciano y alcoxi, y tal que cuando R^{2} es hidroxilo, tiol, alcoxi, fluoroalcoxi, ariloxi, o arilalcoxi, n es 3 ó 4 y tal grupo R^{2} no está unido al mismo carbono que el grupo Z o el nitrógeno de la amida de la benzoxacina;

Y es CR^{3A}_{2}, CR^{3A}_{2}CR^{3A}_{2} o CR^{3A}=CR^{3A}, en los que, en cada aparición, R^{3A} es independientemente H, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, siendo preferidos el H, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}, arilalquilo C_{7}-C_{10} y heteroarilalquilo C_{4}-C_{8} y siendo más preferidos el H, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, y fluoroalquilo C_{1};

en cada aparición, R^{3B} es independientemente H, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, o arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, siendo preferidos el H, ciano, alcoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, y fluoroalquilo C_{1};

en cada aparición, R^{3C} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fluoroalquilo C_{1}-C_{3}; Z es un heteroátomo tal como O, NR^{7}, o S;

en cada aparición, R^{7} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{7}-C_{12} o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, siendo preferido el alquilo C_{1}-C_{3}; y

n es 2, 3 ó 4.

Entre los compuestos definidos por la fórmula anterior, se prefieren determinadas subclases adicionales. En cada aparición, X, que puede ser el mismo o diferente, es, preferentemente, alquilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, alcoxialquilo, carboxialquilo, todos sin contener más de seis átomos de carbono, ariloxialquilo C_{6}-C_{12} (en el que la porción alquilo del grupo ariloxialquilo es C_{1}-C_{3}), dialquilamino, alquiltio, y alquilacilo, en los que los grupos alquilo en los tres grupos precedentes no contienen más de seis átomos de carbono. preferentemente, el compuesto contiene uno o dos grupos X. Cuando sólo hay un grupo X, X es, preferentemente, NR^{3}_{2}, R^{4}OCH_{2} o R^{4}O, en los que R^{3} es como se define anteriormente, y R^{4} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fluoroalquilo C_{1}-C_{3} y, más preferentemente, R^{4} es alquilo C_{1}-C_{3} o perfluoroalquilo C_{1}-C_{2}, siendo lo más preferido que R^{4} sea CH(CH_{3})_{2} o CF_{3}. Cuando el compuesto contiene un grupo X halógeno, se prefiere que el compuesto también contenga un segundo grupo X que no sea un halógeno. En otra realización preferida, el compuesto contiene dos grupos X adyacentes que, tomados en conjunto, forman un anillo fusionado como se puso de ejemplo anteriormente, siendo preferidos el metilendioxi y el etilendioxi. En una realización, el alquilo es alquilo fluorado.

Z es, preferentemente, O o S, y, más preferentemente, es O.

En una realización más específica, la presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente estructura:

Fórmula II

3

en la que:

X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente entre H, NR^{3}_{2}, -OR^{4}, y -CH_{2}OR^{4}; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -OCR^{5}_{2}O-, -OCR^{5}_{2}CR^{5}_{2}O-, o -OCR^{5}=CR^{5}O-; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{6}CR^{6}=N; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{3}NR^{3}-; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =N-O-N= o =N-S-N=; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -O-CR^{3}=N-;

Z es O, NR^{7}, o S;

en cada aparición, R^{1} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, siendo preferidos el H y alquilo C_{1}-C_{3};

en cada aparición, R^{2} es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, tiol, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{12}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, siendo preferidos el H, halógeno, ciano y alcoxi, y tal que cuando R^{2} es hidroxilo, tiol, alcoxi, fluoroalcoxi, ariloxi, o arilalcoxi, n es 3 ó 4 y tal grupo R^{2} no está unido al mismo carbono que el grupo Z o el nitrógeno de la amida de la benzoxacina;

en cada aparición, R^{3} y R^{7} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, siendo preferido el alquilo C_{1}-C_{3};

en cada aparición, R^{4} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, siendo preferidos el H, alquilo C_{1}-C_{6} y fluoroalquilo C_{1}-C_{3};

en cada aparición, R^{5} es H, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, siendo preferidos el H, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}, arilalquilo C_{7}-C_{12} y heteroarilalquilo C_{4}-C_{8}, y siendo más preferidos el H, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} y fluoroalquilo C_{1};

en cada aparición, R^{6} es H, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}, siendo preferidos el H, ciano, alcoxi, alquilo C_{1}-C_{3}, y fluoroalquilo C_{1}; y

n es 2, 3 ó 4.

En referencia a la fórmula II, por cada grupo alquilo, arilo y heteroarilo mencionado anteriormente, se entenderá que uno o más átomos de carbono en tales grupos pueden estar sustituidos con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxilo, halo, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, o dialquilamino C_{1}-C_{6}.

En otra realización preferida, X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -OCR^{5}_{2}O- o -OCH_{2}CR^{5}_{2}O-, y n es 2 ó 3. R^{1} es preferentemente H, en cuyo caso n es preferentemente 2.

En otra realización preferida, X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{6}CR^{6}=N, y n es 2 ó 3. preferentemente, los grupos R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6}. Además, R^{1} es preferentemente H, en cuyo caso n es preferentemente 2.

En otra realización preferida, X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =N-O-N= o =N-S-N=; y n es 2 ó 3. Más preferentemente, X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =NON=, y R^{1} es H, en cuyo caso n es preferentemente 2.

En otra realización, la presente invención incluye precursores de los compuestos mostrados anteriormente, que tienen la siguiente estructura:

Fórmula III

4

en la que, para los fines de esta estructura, X^{1}, X^{2}, R^{2}, Z y n son los mismos que para la fórmula II anterior.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" se refieren a radicales monovalentes saturados e insaturados de acuerdo con sus significados estándar, que incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y cíclicos, que contienen, opcionalmente, uno o más heteroátomos en el anillo, tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos cíclicos de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilo, piperidilo y morfolino.

"Alquilo inferior", "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" se refieren a tales grupos que contienen de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, ciclopentilo y similares.

El término "dialquilamino" incluye tales grupos en los que los dos grupos alquilo, tomados en conjunto, forman un anillo de 5 a 7 miembros que incluye el nitrógeno amínico como uno de los átomos del anillo, tales como el pirrolidilo.

Por "halógeno" se entiende fluoro, cloro o bromo y, preferentemente, fluoro. El término "fluoro" se usa en el presente documento para incluir tanto sustituciones simples como múltiples de flúor, siendo preferidos los grupos C_{1}-C_{3} perfluorados.

Los términos "arilo" y "grupo aromático carbocíclico" representan un anillo aromático o una estructura en anillo fusionada de átomos de carbono sin heteroátomos en el anillo o anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, antracilo y fenantracilo. Los ejemplos preferidos son fenilo y naftilo, siendo el más preferido el fenilo. Los términos "heteroarilo" y "grupo aromático heterocíclico" se usan en el presente documento para representar a un anillo aromático o una estructura en anillo fusionada de átomos de carbono con uno o más átomos que no sean de carbono, tales como oxígeno, nitrógeno y azufre, en el anillo, o en uno o más de los anillos de las estructuras en anillo fusionadas. Los ejemplos son furilo, piranilo, tienilo, imidacilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo y quinazolinilo. Los ejemplos preferidos son furilo, imidacilo, piranilo, pirrolilo y piridilo.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante una diversidad de vías, usando técnicas de química sintética ordinarias.

De este modo, la presente invención incluye un método para sintetizar un compuesto de benzoxacina de acuerdo con las fórmulas I o II anteriores. En el método, se activa un ácido salicílico apropiadamente sustituido (es decir, que contiene una sustitución con el grupo X deseado en el anillo de fenilo) usando un agente de activación ácido carboxílico en presencia de un disolvente anhidro apropiado tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo o similares. Los agentes de activación carboxílicos de ejemplo incluyen carbonildiimidazol, cloruros ácidos inorgánicos tales como fosgeno, y anhídridos ácidos carboxílicos tales como anhídrido ácido trifluoroacético. Seguidamente, el ácido salicílico activado se hace reaccionar con una amina alquílica sustituida con heteroátomos de forma NH_{2}(CR^{2}_{2})_{n}ZH, en la que n es 2, 3 ó 4, y Z es un heteroátomo tal como O, NHR^{7}, o S, con R^{2} y R^{7} según se define anteriormente, en condiciones eficaces para formar un aducto amídico que tiene la estructura mostrada en la fórmula III anterior. Por ejemplo, la reacción del ácido salicílico activado con un aminoalcohol proporciona un compuesto de fórmula III en el que Z es O. La reacción con un aminotiol proporciona un compuesto en el que Z es S.

Después de la eliminación de los reactivos residuales, si se desea (por ejemplo, mediante cromatografía en gel de sílice), el aducto amídico se hace reaccionar con un trialquilortocarboxilato de forma RC(OR')_{3} en condiciones eficaces para ciclar el grupo Z, el nitrógeno amídico y el oxígeno fenólico a través del átomo de carbono central (marcado con un asterisco) del reactivo RC*(OR')_{3}, dando como resultado la formación de un compuesto de benzoxacina de acuerdo con las fórmulas I o II anteriores, en las que el grupo R^{1} en las fórmulas I o II deriva del R del reactivo RC(OR')_{3}. Preferentemente, la reacción se lleva cabo en presencia de un catalizador ácido tal como un ácido sulfónico arílico o alquílico (por ejemplo, tosilato), ácido trifluoroacético o ácido fórmico, en un disolvente de baja basicidad tal como cloroformo o diclorometano, por ejemplo. El producto de benzoxacina puede purificarse mediante métodos estándar, por ejemplo, cromatografía en gel de sílice, pudiéndose refinar adicionalmente mediante recristalización. Preferentemente, el grupo Z en el producto de benzoxacina es O o S, y, más preferentemente, es O.

En otro esquema de reacción, los compuestos de la invención pueden prepararse activando el grupo carboxilo de un ácido salicílico sustituido apropiadamente como anteriormente, seguido de adición de una 2-oxazolina, 2-tiazolina o 2-imidazolina sustituida o insustituida para proporcionar el compuesto deseado de acuerdo con las fórmulas I o II.

Los protocolos sintéticos de ejemplo para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención se proporcionan en los ejemplos 1 a 8 más adelante.

Los compuestos descritos anteriormente pueden incorporarse en una diversidad de formulaciones (por ejemplo, cápsulas, comprimidos, cápsulas de liberación retardada, jarabes, supositorios, formas inyectables, etc.) para la administración a un sujeto. De modo similar, pueden emplearse diversos modos de administración (por ejemplo, oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, etc.). los niveles de las dosis empleadas pueden variar ampliamente y pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica. Las formulaciones preferidas de los compuestos son las preparaciones orales, particularmente cápsulas o comprimidos que contienen, cada una de ellas, de, aproximadamente, 1 mg hasta, aproximadamente, 100 mg de ingrediente activo. Dependiendo de la potencia del compuesto, una dosificación típica puede ser un comprimido de 10 mg tomado una vez al día, o una cápsula o comprimido de liberación retardada de 100 mg tomada una vez al día, por ejemplo. El efecto de liberación retardada puede obtenerse mediante sustancias de la cápsula que se disuelven a valores de pH diferentes, mediante cápsulas que liberan lentamente por presión osmótica, o mediante cualquier otro medio conocido de liberación controlada. Los sujetos que se contemplan para el tratamiento con los compuestos de la invención incluyen los seres humanos, los animales domesticados, los animales de laboratorio y similares.

De acuerdo con esto, los compuestos de la invención pueden emplearse para disminuir la cantidad de tiempo necesario para aprender una tarea cognitiva, motora o perceptiva. Alternativamente, los compuestos de la invención, en las formulaciones adecuadas, pueden emplearse para aumentar el tiempo durante el que las tareas cognitivas, motoras o perceptivas se retienen. En otra alternativa, los compuestos de la invención, en las formulaciones adecuadas, pueden emplearse para disminuir la cantidad y/o gravedad de los errores cometidos en el recuerdo de una tarea cognitiva, motora o perceptiva. Se puede probar que tal tratamiento es especialmente ventajoso en los individuos que han sufrido una lesión en el sistema nervioso, o que sobrellevan una enfermedad del sistema nervioso, especialmente una lesión o enfermedad que afecta al número de receptores de AMPA en el sistema nervioso. Los compuestos de la invención se administran a los individuos afectados y, subsecuentemente, se presenta una tarea cognitiva, motora o perceptiva al individuo. El comportamiento del individuo mejora, de un modo detectable, como resultado de la administración del compuesto.

Los moduladores positivos y metabólicamente estables de los receptores de AMPA que son activos en el sistema nervioso central tienen muchas aplicaciones potenciales en los seres humanos. Por ejemplo, el aumento de la fuerza de las sinapsis excitadoras puede compensar las pérdidas de sinapsis o receptores asociadas con la edad y con la enfermedad cerebral (por ejemplo, de Alzheimer). La intensificación de los receptores de AMPA puede provocar un procesamiento más rápido mediante circuitos multisinápticos encontrados en las regiones superiores del cerebro y, de este modo, producir un aumento en el comportamiento perceptivo-motor e intelectual. En otro ejemplo, puesto que el aumento de las respuestas mediadas por los receptores de AMPA facilita los cambios sinápticos del tipo que se cree que codifican la memoria, los compuestos de la invención pueden usarse como intensificadores de memoria.

Las aplicaciones adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen la restauración del equilibrio bioquímico y sináptico entre las redes cerebrales cuando sucede un desequilibrio debido a las corrientes disminuidas de los receptores de AMPA. Tales usos terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos tales como la esquizofrenia, el comportamiento esquizofrénico, otras psicosis y la depresión clínica.

De acuerdo con esto, los compuestos de la invención, en las formulaciones adecuadas, pueden emplearse para disminuir la cantidad de tiempo necesario para aprender una tarea cognitiva, motora o perceptiva. De un modo alternativo, los compuestos de la invención pueden emplearse para aumentar el tiempo durante el que las tareas cognitivas, motoras o perceptivas se retienen. En otra alternativa, los compuestos de la invención pueden emplearse para disminuir la cantidad y/o gravedad de los errores cometidos en el recuerdo de una tarea cognitiva, motora o perceptiva. Se puede probar que tal tratamiento es especialmente ventajoso en los individuos que han sufrido una lesión en el sistema nervioso, o que sobrellevan una enfermedad del sistema nervioso, especialmente una lesión o enfermedad que afecta al número de receptores de AMPA en el sistema nervioso.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse como una herramienta para estudiar las propiedades biofísicas y bioquímicas del receptor de AMPA y las consecuencias de la intensificación selectiva de la transmisión excitadora en el funcionamiento de los circuitos neuronales. Puesto que los compuestos de la invención alcanzan las sinapsis centrales, permiten el comprobar los efectos de comportamiento de las corrientes intensificadas del receptor de AMPA.

Se describen en el ejemplo 9 estudios que demuestran la capacidad de los compuestos de la presente invención de intensificar la función del receptor de AMPA y, de este modo, intensificar las actividades cognitivas. En un primer estudio, los compuestos preparados como se indica en los ejemplos 1 a 8 se ensayaron en su capacidad para intensificar las respuestas excitadoras (EPSP de campo) en tejidos de hipocampo de rata. Los cortes de tejido de hipocampo se prefundieron con fluido cerebroespinal artificial que contiene concentraciones aumentadas del compuesto de ensayo a intervalos de 15-30 minutos separados mediante perfusión con ACSF sin el compuesto de ensayo, y se determinaron los incrementos en tanto por ciento en la amplitud y la semianchura de EPSP antes y después de la perfusión con el compuesto.

En referencia la tabla 1, puede verse que los compuestos de la invención muestran efectos EPSP significativos, que varían del, aproximadamente, 8% al, aproximadamente, 35% en base a las concentraciones del compuesto que varían de, aproximadamente, 5 \muM a, aproximadamente, 100 \muM. Por ejemplo, el compuesto 1, en el que Z es O, R es CH, R^{0} es CH_{2}, R^{2} es H y n es 2, proporciona un incremento en la respuesta EPSP del 34% cuando se perfunde a una concentración de 30 \muM. Se observa aproximadamente la misma actividad en el compuesto 4, en el que Z es azufre, indicando que la sustitución del oxígeno por el azufre en esta posición proporciona una actividad similar a la del compuesto que contiene oxígeno. En referencia los compuestos 1 y 2, la expansión del anillo de la izquierda hasta un anillo de seis átomos cuando R^{0} es CH_{2}CH_{2} da lugar a una actividad intensificada, como se hace evidente por el aumento del 35% en la EPSP producida por una concentración del compuesto de 5 \muM, haciendo de esta una sustitución preferida. También se obtienen buenos resultados con el compuesto 3, que tiene un grupo gem-dimetilmetilo más voluminoso en la posición R^{0}, que proporciona un aumento del 33% en la EPSP a una concentración de 30 \muM. Esto indica que pueden hacerse otras sustituciones en esta región mientras se mantenga una actividad biológica fuerte. La sustitución con grupos CH_{2}-CH(CH_{3}) y CH(CH_{3})CH_{2} en el anillo de la derecha, en relación al compuesto 1, proporciona unas respuestas EPSP menores a concentraciones de compuesto de 30 \muM, indicando que estas sustituciones son menos preferidas mediante este ensayo. En particular, la presencia de un grupo metileno sustituido con metilo en \alpha respecto al átomo de nitrógeno amídico (compuesto 6) parece disminuir la actividad con respecto al caso en el que el grupo metileno sustituido con metilo está en \alpha respecto al oxígeno del anillo (Z) (compuestos 5.1 y 5.2). La sustitución con una cadena de propileno en la posición (CR^{2}_{2})_{n} (compuesto 7) proporciona, de algún modo, una actividad mejor, en relación a los compuestos 5.1, 5.2 y 6, aunque no tan buena como la del compuesto 1 (etileno). De este modo, los compuestos en los que n = 2 representan una realización preferida. El compuesto 8 (R = CCH_{3}) muestra una actividad EPSP menor pero todavía significativa, con un aumento de EPSP observado del 8% a una concentración de 100 \muM, lo que indica que esas sustituciones más voluminosas en esta posición pueden mostrar una actividad menor.

También se incluyen en la tabla 1 los datos recogidos de un compuesto con anillo abierto de acuerdo con la fórmula III anterior, que se preparó como se describen el ejemplo 1 (compuesto 1i). La respuesta EPSP aumentada observada en este compuesto demuestra que el cierre del anillo no es esencial para la actividad.

Sorprendentemente, los solicitantes han encontrado que los compuestos de la presente invención, que contienen un heteroátomo en la posición Z muestran una actividad sustancialmente mayor que los compuestos correspondientes que contienen CH_{2} en esa posición. A este respecto, se ha visto que los compuestos 1, 2 y 7 muestran actividades de EPSP aumentadas de, aproximadamente, 3 a 10 veces más potentes que los análogos 1c, 2c y 7c que contienen metileno. Estos resultados indican que la presencia de un heteroátomo en la posición Z es un factor que contribuye en la alta potencia de los compuestos presentes.

La capacidad de un compuesto de producir un aumento en la respuesta EPSP supone una predicción fiable de la capacidad de mejorar la memoria en la tarea del laberinto radial de ocho brazos. La última columna de la tabla 1 enumera las dosis umbrales de los compuestos que fueron eficaces a la hora de producir una intensificación significativa de la memoria en las ratas ensayadas con el modelo de aprendizaje usando un laberinto radial de ocho brazos según se describe en Staubli y col., PNAS 91: 11.158-11.162 (1994).

Los compuestos de la presente invención producen una respuesta gradual a la dosis en este ensayo de comportamiento, según se ilustra en la figura 1 para el compuesto 1. La mitad izquierda de la figura muestra el número promedio de elecciones correctas antes de la aparición del primer error en la fase de retención de la tarea a tres dosificaciones diferentes (0,03, 0,1 y 0,5 mg / kg). La barra de la derecha de cada par representa los resultados de los mismos animales a los que se les ha administrado el vehículo solo en días alternos del ensayo. La mitad derecha de la figura muestra el número promedio del total de errores observados tras la administración de una dosificación de un compuesto dado (barra de la izquierda de cada par de datos) comparado con el vehículo solo (barra de la derecha de cada par de datos). Como puede verse, la administración del compuesto 1 a dosis de 0,03, 0,1 y 0,5 mg / kg proporciona de un modo coherente un aumento dependiente de dosis significativo en el número promedio de elecciones correctas antes del primer error, en relación a los controles apropiados, así como una reducción dependiente de la dosis significativa en el promedio del número total de errores.

Se muestran los datos adicionales obtenidos usando este ensayo de memoria en la columna de más a la derecha de la tabla 1. Como puede verse, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una alta potencia mediante este método, mostrando, los compuestos 1 y 2, dosis eficaces mínimas (MED, abreviadamente en inglés "minimum effective doses") de 50 y 10 \mug / kg, respectivamente. Además, puede verse que los compuestos de la invención muestran actividades de intensificación de la memoria significativamente mayores (10 a 20 veces mayores) que los análogos que contienen metileno en lugar de oxígeno en la posición Z (comparando los compuestos 1 y 2 con los compuestos 1c y 2c), lo que corrobora los resultados de EPSP.

Los compuestos de fórmulas I y II son quirales en virtud del carbono quiral que reúne a los grupos O, N y Z, y llevando el sustituyente R^{1}. debido a sus diferentes configuraciones estereoisoméricas, los enantiómeros no tendrán, necesariamente, la misma actividad biológica. De acuerdo con otro aspecto de la invención, los solicitantes han encontrado que los compuestos quirales de fórmulas I y II, que, típicamente, se sintetizan en forma racémica, pueden separarse en sus constituyentes enantioméricos que, de hecho, tienen diferentes actividades biológicas.

De este modo, la presente invención incluye un método para separar los estereoisómeros de los compuestos quirales de la invención (fórmulas I y II) haciendo uso de su retención diferencial en un soporte quiral estático. En el método, la mezcla racémica o diastereoisomérica se disuelve en un disolvente apropiado de baja fuerza de elución, que variará dependiendo del soluto y la fase estática y que puede determinarse por los expertos en la técnica, y se aplica a una columna adecuada que está empaquetada con una fase estática quiral apropiada. Seguidamente, los isómeros individuales se eluyen de la columna por medio del uso de una composición disolvente adecuada para provocar una elución diferencial de los isómeros. Los isómeros eluidos pueden aplicarse de nuevo a la misma o a una columna diferente para aumentar adicionalmente la resolución si no fuera suficiente, o pueden aplicarse a un soporte estático contenido en un aparato del lecho móvil de alta eficacia. Un soporte quiral estático de ejemplo se proporciona en el ejemplo 10 más adelante. Además, puesto que es posible que el orden de elución de los enantiómeros varíe dependiendo de la estructura del compuesto en particular que está siendo separado, y de la naturaleza de la fase estática seleccionada, la actividad de cada enantiómero separado debe determinarse mediante los métodos descritos en el ejemplo 9, o mediante cualquier otro método adecuado, para determinar las potencias relativas de los enantiómeros separados.

El ejemplo 10 ilustra las diferentes actividades biológicas de los enantiómeros de la invención usando el compuesto 1 a modo de ejemplo. Como se detalla en el ejemplo 10, el compuesto racémico 1 (ejemplo 1) se carga sobre una columna quiral de HPLC (Daicel veinte x 200 mm Chiralpak AD) usando una fase móvil de etanol / hexano 70:30 hasta que se concluyó la carga. Seguidamente, la fase móvil se cambió a 2-propanol / hexano 70:30 durante 55 minutos 3 ml / min, seguido de 2-propanol / hexano 80:20. el primer enantiómero eluyó con un tiempo de retención de, aproximadamente, 61 minutos, y el segundo, después de 82 minutos. Los enantiómero separados se purificaron adicionalmente mediante cristalización y, seguidamente, se ensayaron mediante los métodos descritos en el ejemplo 9.

En referencia la tabla 2 (ejemplo 10), se ve que la mayor parte o toda la actividad biológica observada del compuesto 1 reside en solamente uno de los enantiómeros, es decir, el primer enantiómero eluido en las condiciones descritas en el ejemplo 10. Además, el primer enantiómero eluido es significativamente más potente que la forma racémica. Específicamente, el primer enantiómero eluido muestra un aumento en EPSP del 80% cuando está presente a 50 \muM (tabla 2), mientras que la mezcla racémica muestra un aumento del 34% a una concentración de 30 \muM (tabla 1). A la inversa, el segundo enantiómero eluido no cambia la respuesta EPSP de un modo detectable cuando está presente una concentración de 50 \muM (tabla 2). Estos resultados se refuerzan por los resultados de los ensayos en el laberinto discutidos en el ejemplo 9. El enantiómero activo del compuesto 1 proporciona una MED de 10 \mug / kg, mientras que la MED del enantiómero menos activo es 50 veces mayor (500 \mug / kg), aunque aún hay un efecto beneficioso sobre la memoria.

De acuerdo con esto, los métodos de tratamiento pueden emplear una forma enriquecida de un modo enantiomérico de los compuestos descritos que consiste, predominante o prácticamente, exclusivamente en la forma biológicamente más activa, aumentando, de este modo, la potencia (en base a la masa) del compuesto administrado. En una realización preferida, el enantiómero más activo está presente con un exceso enantiomérico del, al menos, 80% (es decir, una relación del enantiómero más activo con respecto al enantiómero menos activo de más de 9:1). Usando la metodología descrita en el ejemplo 10, los enantiómeros R y S separados de los compuestos de la invención se obtienen ordinariamente con una pureza enantiomérica mayor del 99% (exceso enantiomérico del 98%). Además, la administración del enantiómero más activo también puede mejorar el perfil de efectos secundarios del compuesto. A la inversa, el enantiómero menos activo puede usarse en proporciones y cantidades diversas como un diluyente para contrarrestar la degradación o modificación metabólica de la forma más activa in vivo. Por ejemplo, si el compuesto administrado es eliminado demasiado rápidamente del torrente sanguíneo, puede administrarse una cantidad aumentada del enantiómero menos activo para disminuir la eliminación de la forma más activa. De este modo, la invención contempla el uso del enantiómero menos activo en exceso sobre la forma más activa. En particular, la invención contempla un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero menos activo del, al menos, 80%. Las proporciones relativas de los enantiómeros apropiadas para una indicación dada también pueden depender del posible efecto inhibidor de la unión al receptor que el enantiómero menos activo puede tener sobre el enantiómero más
activo.

A partir de lo anterior, puede verse como se satisfacen los objetos y ventajas de la invención. Esta invención proporciona compuestos que son útiles para intensificar las respuestas sinápticas de los receptores del cerebro y encuentra utilidad en una diversidad de aplicaciones terapéuticas. Los compuestos son útiles como antidepresivos, y para mejorar la fuerza y duración de la memoria. Los compuestos también son útiles para mejorar los problemas sensitivos-motores, y para mitigar las psicosis tales como la esquizofrenia y el comportamiento esquizofrénico. Además, los compuestos se sintetizan fácilmente mediante métodos químicos ordinarios y pueden resolverse, si se desea, en estereoisómeros separados.

Los siguientes ejemplos se ofrecen con el fin de solamente ilustrar y no tienen la intención de limitar el alcance de la invención de ningún modo.

Ejemplo 1 7,8-dihidro-5aH,10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (1)

La síntesis se inició con la preparación de ácido 3,4-metilendioxisalicílico a partir de sesamol y dióxido de carbono de acuerdo con la reacción bien conocida de Kolbe-Schmitt como sigue. Se disolvió sesamol (5,0 g, 36 mmoles) en 20 ml de diglima anhidra en un aparato de alta presión de 250 ml (Parr Instruments Co.) y se trató con 1,44 g (36,0 mmoles) de hidruro sódico 60%. El agitar se continuó durante 20 minutos, tras lo que el aparato se presurizó hasta 4826,5 kPa con dióxido de carbono y se calentó hasta 190ºC durante 8 horas. El aparato se enfrió hasta temperatura ambiente y se purgó el dióxido de carbono. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de éter dietílico y se acidificó con ácido clorhídrico 10% (10 ml). La dilución adicional de la mezcla con 500 ml de éter dietílico y la transferencia a un embudo de separación generó una fase acuosa, que se eliminó y extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron exhaustivamente con bicarbonato sódico saturado. Las soluciones de bicarbonato se combinaron, se acidificaron con ácido clorhídrico 10% y se extrajeron exhaustivamente con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se combinaron, se lavaron con cloruro sódico saturado y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración de la solución seca (al vacío) proporcionó 4,5 g (68%) de ácido 3,4-metilendioxisalicílico en forma de un sólido beige. Espectroscopía infrarroja (IR) (capa fina): 2869, 2351, 1637, 1478, 1442, 1419, 1240, 1194, 1124, 1036, 930, 854 y 692 cm^{-1}.

El ácido 3,4-metilendioxisalicílico también se sintetizó mediante el siguiente método alternativo. Se mezclaron sesamol (7,00 g, 50,7 mmoles), tetracloruro de carbono (10,0 g, 65,0 mmoles), polvo de cobre (20 mg) y 30 ml de una solución de hidróxido sódico 48% (peso / vol.) a temperatura ambiente y, seguidamente, se puso a reflujo durante 8 horas. La solución básica se trató como anteriormente para proporcionar 5,0 g (53%) del salicilato en forma de un sólido beige.

El ácido 4,5-metilendioxisalicílico (2,215 g, 12,17 mmoles) de cualquiera de los dos procedimientos descritos anteriormente se resuspendió en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, a lo que se añadieron 2,06 g (4,6% de exceso) de carbonildiimidazol. Se produjo dióxido de carbono y, rápidamente, la solución se hizo homogénea. Después de 4,5 horas, se añadió la solución de salicilato activo, agitando, a lo largo de un período de 5 minutos, a 1,65 g (aproximadamente, 2 equivalentes) de etanolamina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, lo que provocó que se separara de la solución un aceite oscuro. La reacción se inactivó mediante la adición de 1,4 ml (2 equivalentes) de ácido acético y se purificó la N-hidroxietilsalicilamida mediante cromatografía en gel de sílice. El producto (compuesto 1i) se eluyó con hexano / acetato de etilo / etanol (40/66/4) seguido de un producto secundario que equivale a 175 mg. Se concentraron las fracciones del producto principal en un evaporador rotatorio y se diluyeron con éter. Se recogió el precipitado blanco y floculente mediante filtración y se secó al vacío. El rendimiento de la primera cosecha fue de 2,06 g. Una segunda cosecha proporcionó 115 mg o un rendimiento total del 79%. Punto de fusión = 140,8-142,0ºC; espectro UV/visible: forma neutra (PhOH) \lambda_{max} = 318 nm; forma ionizada (PhO^{-}) \lambda_{max} = 342 nm. IR (KBr): tramos -OH y -NH a 3410 y 3360 cm^{-1}; carbonilo amídico a 1640 y 1610 (fuerte) cm^{-1}; ^{1}H-RMN (200 MHz; CDCl_{3} / d6 DMSO): \delta 12,89 (1 H, s); 7,7 (1 H, br s); 7,212 (1 H, s); 6,426 (1 H, s); 5,944 (2 H, s); 4,245 (1 H, t, J = 6 Hz); 3,75 (2 H, m); y 3,53 ppm (2 H, m) por debajo del campo del tetrametilsilano (TMS).

Se resuspendió 2-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido) etanol (8,9 g, 40 mmoles) en 320 ml de cloroformo seco, a lo que se añadieron trimetilortoformato (32 ml, 290 mmoles) y ácido fórmico (7,8 ml, 170 mmoles). Se calentó la suspensión a reflujo durante 2,5 horas y se diluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con tampón de bicarbonato sódico (pH 10), seguidamente, con una solución de cloruro sódico saturado y, finalmente, se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante múltiples etapas de cromatografía ultra rápida sobre gel de sílice (acetato de etilo / hexano = 1:1 o éter dietílico / hexano = 9:1). El aislamiento subsecuente de los productos derivados intermedios y el tratamiento con ácido fórmico proporcionaron un total de 4,78 g (51%; después de la recristalización a partir de cloruro de metileno / éter dietílico) de (R,S)-7,8-dihidro-5aH,10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona con un punto de fusión de 152-153ºC. IR (capa fina): 2899, 1667, 1460, 1420, 1260, 1117, 1034 y 926 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,27 (1 H, s), 6,53 (1 H, s), 6,18 (1 H, s), 6,015 (2 H, cuarteto AB), 4,30 (1 H, td, J = 7 y 1,2 Hz), 4,22-4,28 (1 H, m), 4,20 (1 H, ddd, J = 10,7 y 1,4 Hz) y 3,55-3,60 ppm (1 H, m).

Ejemplo 2 8,9-dihidro-6aH, 11H-1,4-dioxan[2,3-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-11-ona (2)

La síntesis se inició con la preparación de ácido 4,5-etilendioxisalicílico a partir de 6-hidroxi-1,4-benzodioxano y dióxido de carbono de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el método 1, con las modificaciones de que se usó hidruro sódico 95%, la presión de dióxido de carbono fue 6205,5 kPa y la temperatura fue de 245ºC. El producto ácido se obtuvo en forma de un sólido beige con un rendimiento del 52%. IR (capa fina): 3072, 2975, 2876, 2656, 2546, 1680, 1573, 1415, 1299, 1258, 1186, 1061, 897 y 747 cm^{-1}.

El ácido 4,5-etilendioxisalicílico se convirtió en (R,S)-8,9-dihidro-6aH, 11H-1,4-dioxan[2,3-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-11-ona mediante el procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 1, para proporcionar un sólido blanco. Punto de fusión = 215-216ºC. IR (capa fina): 2899, 1670, 1626, 1470, 1306, 1121, 1062 y 929 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,40 (1 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,17 (1 H, s), 4,1-4,5 (7 H, m) y 3,5-3,8 ppm (1 H, m).

Ejemplo 3 7,8-dihidro-2,2-dimetil-5aH, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (3)

Se trató 2,2-dimetil-5-hidroxibenzo[1,3]dioxol con dióxido de carbono para proporcionar el correspondiente ácido salicílico como se describen el ejemplo 2 anterior y se obtuvo con un 41% de rendimiento en forma de un sólido beige. El ácido salicílico se convirtió en (R,S)-7,8-dihidro-2,2-dimetil-5aH, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona, se describe en el ejemplo 2 anterior para proporcionar un sólido blanco con un punto de fusión de 212-214ºC. IR (capa fina): 1664, 1466, 1415, 1266, 1117, 1062, 983 y 743 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,18 (1 H, s), 6,44 (1 H, s), 6,17 (1 H, s), 4,1-4,4 (3 H, m), 3,4-3,8 (1 H, m) y 1,69 ppm (6 H, s).

Ejemplo 4 7,8-dihidro-5aH, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g]tiazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (4)

La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo como en el ejemplo 1 excepto en que se sustituyó el aminoetantiol (generado in situ a partir de la sal clorhidrato por la acción de 3 equivalentes de trietilamina) por aminoetanol para proporcionar un sólido blanco con un punto de fusión de 149-150ºC. IR (capa fina): 2899, 1670, 1626, 1470, 1420, 1306, 1121, 1062 y 929 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,29 (1 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 6,015 (2 H, s), 4,66 (1 H, ddd, J = 12,0, 6,0 y 1,1 Hz), 3,66 (1 H, td, J = 11,4 y 5,9 Hz), 3,33 (1 H, td, J = 11,4 y 5,9 Hz) y 2,94 ppm (1 H, ddd, J = 12,0, 5,9 y 1,1 Hz).

Ejemplo 5 7,8-dihidro-7-metil-5aH, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (5)

El ácido 4,5-metilendioxisalicílico se activó mediante carbonildiimidazol en cloruro de metileno y se combinó con 1-amino-2-propanol de una manera esencialmente idéntica a como se hizo en el ejemplo 1 anterior. La inactivación ácida y la subsecuente purificación mediante cromatografía ultra rápida (SiO_{2}) usando (1:1) hexano-acetato de etilo proporcionaron 1-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-2-propanol en forma de un sólido blanco céreo con un rendimiento del 67%.

El 1-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-2-propanol (440 mg, 1,8 mmoles) se resuspendió en 15 ml de cloroformo seco, a lo que se añadieron 2,0 ml (18 mmoles) de trimetilortoformato y 0,75 ml (16 mmoles) de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se concentró al vacío en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultra rápida (SiO_{2}) usando (3:1) hexano-acetato de etilo para proporcionar 259 y 61 mg de las fracciones diastereoisoméricas primera y segunda, respectivamente, y 68 mg de sustancia sin separar con un rendimiento total del 85%.

Fracción 1: punto de fusión = 148-150ºC. IR (capa fina): 1677, 1472, 1433, 1269, 1120 y 1048 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,26 (1 H, s), 6,52 (1 H, s), 6,18 (1 H, s), 6,00 (2 H, cuarteto AB), 4,55-4,65 (1 H, m), 4,23 (1 H, dd, J = 3,1 y 6,4 Hz), 3,13 (1 H, t, J = 6 Hz) y 1,46 ppm (3 H, d, J = 4 Hz).

Fracción 2: punto de fusión = 105-106ºC. IR (capa fina): 1672, 1467, 1424, 1263, 1123 y 1035 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,26 (1 H, s), 6,52 (1 H, s), 6,19 (1 H, s), 6,01 (2 H, cuarteto AB), 4,60-4,71 (1 H, m), 3,79-3,83 (1 H, m), 3,72-3,77 (1 H, m) y 1,47 ppm (3 H, d, 4,8 Hz).

Ejemplo 6 7,8-dihidro-8-metil-5aH, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (6)

El ácido 4,5-metilendioxisalicílico se activó mediante carbonildiimidazol en cloruro de metileno y se combinó con 2-amino-1-propanol de una manera esencialmente idéntica a como se hizo en el ejemplo 1 anterior. La inactivación ácida y la subsecuente purificación mediante cromatografía ultra rápida (SiO_{2}) usando (1:1) hexano-acetato de etilo proporcionaron 2-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-1-propanol en forma de un sólido blanco céreo con un rendimiento del 52%.

El 2-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-1-propanol se trató con trimetilortoformato y ácido fórmico como en el ejemplo 5 anterior para proporcionar un aceite incoloro (rendimiento del 84%), que se solidifica en forma vítrea. IR (capa fina): 1670, 1630, 1466, 1418, 1262, 1124 y 1033 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}):\delta 7,25 (1 H, s), 6,51 (1 H, s), 6,23 (1 H, s), 6,00 (2 H, cuarteto AB), 4,54 (1 H, p, J = 1,8 Hz), 4,36 (1 H, dd, J = 3 y 6 Hz), 3,92 (1 H, J = 6 Hz) y 1,40 ppm (3 H, d, J = 6 Hz).

Ejemplo 7 8,9-dihidro-5aH, 7 H, 10H-1,3-dioxolo[4,5-g][1,3]oxazino[2,3-b][1,3]benzoxacin-11-ona (7)

El ácido 4,5-metilendioxisalicílico se activó mediante carbonildiimidazol en cloruro de metileno y se combinó con 3-aminopropanol de una manera esencialmente idéntica a como se hizo en el ejemplo 1 anterior. La inactivación ácida y la subsecuente purificación mediante cromatografía ultra rápida (SiO_{2}) usando (1:1) hexano-acetato de etilo proporcionaron 3-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-1-propanol en forma de un sólido blanco céreo con un rendimiento del 64%.

El 3-(2-hidroxi-4,5-metilendioxibenzamido)-1-propanol se trató con trimetilortoformato y ácido fórmico como en el ejemplo 5 anterior para proporcionar un sólido blanco con un rendimiento del 78% con transiciones a 162-168ºC (vidrio) y 174-175ºC (fusión). IR (capa fina): 1659, 1464, 1283, 1263, 1155, 1036, 1014 y 934 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,31 (1 H, s), 7,49 (1 H, s), 6,08 (1 H, s), 6,00 (2 H, cuarteto AB), 4,60-4,80 (1 H, ddm, J = 5,2 y 13,5 Hz), 4,15-4,30 (1 H, dm, J = 11,9 Hz), 3,99 (1 H, td, 3,3 y 11,6 Hz), 2,95-3,10 (1 H, td, 4,1 y 13 Hz), 1,90-2,10 (1 H, m) y 1,50-1,65 ppm (1 H, m).

Ejemplo 8 7,8-dihidro-5a-metil-10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona (8)

El ácido 4,5-metilendioxisalicílico (0,472 g, 2,59 mmoles) se resuspendió en 8 ml de cloroformo seco, a lo que se añadieron 0,476 g (4,00 mmoles) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, tiempo durante el que la suspensión se volvió una solución oscura. Se permitió que la solución se enfriara hasta temperatura ambiente y se eliminaron al vacío el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en 8 ml de cloruro de metileno y se añadieron gota a gota 0,392 g (4,60 mmoles) de 2-metil-2-oxazolina. La solución se agitó durante 1 hora y, seguidamente, se concentró sobre gel de sílice para su purificación subsecuente mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 0,500 g de producto bruto. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo / hexano (1:10) para proporcionar 0,392 g (rendimiento del 64%) de un sólido cristalino blanco con un punto de fusión de 132-133ºC. IR (capa fina): 1659, 1629, 1454, 1376 y 1267 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,28 (1 H, s), 6,48 (1 H, s), 6,00 (2 H, cuarteto AB), 4,27 (1 H, dd, J = 10,5 y 5,6 Hz), 4,17-4,23 (1 H, m), 4,05-4,13 (1 H, m), 3,55 (1 H, td, J = 10,6 y 6,5 Hz) y 1,59 ppm (3 H, s).

Ejemplo 9 Prueba fisiológica

Los efectos fisiológicos de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ensayarse in vitro con cortes de hipocampo de rata de acuerdo con el siguiente procedimiento. Las respuestas excitadoras (EPSP de campo) se midieron en cortes de hipocampo, que se mantuvieron en una cámara de registro perfundidos continuamente confluido cerebroespinal artificial (ACSF, abreviadamente en inglés "artificial cerebrospinal fluid"). Durante un intervalo de 15-30 minutos, el medio de perfusión se cambia a uno que contiene diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Las respuestas, que se recogen inmediatamente antes y al final de la perfusión del fármaco, se superpusieron para calcular tanto el porcentaje del incremento en la amplitud EPSP como el porcentaje en el incremento en la anchura de la respuesta en la mitad de la altura del pico (semianchura). Un incremento en ambas medidas, esto es, en la amplitud y la semianchura, puede usarse como un indicador de actividad terapéutica beneficiosa.

Para llevar a cabo estos ensayos, se extrajo el hipocampo de ratas Sprague-Dawley anestesiadas de 2 meses de edad, se prepararon cortes de tejido (de 400 micrómetros de espesor) y se mantuvieron en una cámara de interfaz a 35ºC usando técnicas ordinarias [véase, por ejemplo, Dunwiddie y Lynch, J. Physiol., 276: 353-367 (1978)]. La cámara estaba constantemente perfundida a 0,5 ml / minuto con ACSF que contiene (en mM): NaCl 124, KCl 3, KH_{2}PO_{4} 1,25, MgSO_{4} 2,5, CaCl_{2} 3,4, NaHCO_{3} 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Se colocó un electrodo estimulador de nicromo bipolar en la capa dendrítica (stratum radiatum) del subcampo CA1 del hipocampo cerca del borde del subcampo CA3.

Los pulsos de corriente (0,1 ms) a través del electrodo estimulador activan una población de fibras Schaffer de la comisura (SC), que surgen de las neuronas de la subdivisión CA3 y terminan en sinapsis en las dendritas de las neuronas CA1. La activación de estas sinapsis provoca en ellas la liberación del neurotransmisor glutamato. El glutamato se une a los receptores de AMPA postsinápticos que, seguidamente, abren transitoriamente un canal iónico asociado y permiten que entre una corriente de sodio a la célula postsináptica. Esta corriente da como resultado un voltaje en el espacio extracelular (potencial postsináptico excitador de campo o "EPSP" de campo, abreviadamente en inglés "field excitatory post-synaptic potential") que se registra mediante un electrodo de registro de alta impedancia colocado en el medio del stratum radiatum del CA1.

Para los experimentos enumerados en la tabla 1, la intensidad de la corriente estimuladora fue ajustada para producir un EPSP que fuera la mitad del máximo (típicamente, aproximadamente, 1,5-2,0 mV). Los pulsos apareados de estimulación se dieron cada 40 segundos con un intervalo interpulsos de 200 ms (véase más adelante). El EPSP de campo de la segunda respuesta se digitalizó y se analizó para determinar la amplitud, la semianchura y el área de la respuesta. Si las respuestas eran estables durante 15-30 minutos (línea base), se añadieron compuestos de ensayo en las líneas de perfusión durante un período de, aproximadamente, 20 minutos. Seguidamente, la perfusión se cambió de nuevo a la de ACSF corriente.

La estimulación de los pulsos apareados se usó porque la estimulación de las fibras SC activa, en parte, a las interneuronas que generan un potencial postsináptico inhibidor (IPSP, abreviadamente en inglés "inhibitory post-synaptic potential") en las células piramidales del CA1. Típicamente, este IPSP de alimentación adelantada comienza después de que el EPSP alcance su pico. Acelera la repolarización y acorta la fase de caída del EPSP y, de este modo, podrían enmascarar, parcialmente, los efectos de los compuestos de ensayo. Una de las características relevantes del IPSP de alimentación adelantada es que no puede reactivarse durante varios cientos de milisegundos tras un pulso de estimulación. Este fenómeno puede emplearse ventajosamente para eliminar el IPSP administrando pulsos apareados separados mediante 200 milisegundos y usando la segunda respuesta ("cebada") para el análisis de los datos.

Se sabe que el EPSP de campo registrado en el campo CA1 tras la estimulación de los axones CA3 está mediado por los receptores de AMPA: los receptores están presentes en las sinapsis [Kessler y col., Brain Res. 560: 337-341 (1991)] y los fármacos que bloquean selectivamente al receptor bloquean selectivamente el EPSP de campo [Muller y col., Science 242: 1694-1697 (1988)]. El aniracetam aumenta el tiempo promedio de apertura del canal del receptor de AMPA y, como se espera a partir de esto, aumenta la amplitud de la corriente sináptica y prolonga su duración [Tang y col., Science 254: 288-290 (1991)]. Estos efectos tienen su reflejo en el EPSP de campo, como se publica en la bibliografía [véase, por ejemplo, Staubli y col., Psychobiology, supra; Xiao y col., Hippocampus, supra; Staubli y col., Hippocampus 2:49-58 (1992)]. Se han publicado resultados similares de los derivados benzamídicos de aniracetam descritos previamente [publicación internacional Nº WO 94/02475].

Los compuestos de la invención se ensayaron en el sistema de ensayo fisiológico descrito anteriormente, con los resultados que se presentan en la tabla 1 más adelante. La primera columna de datos muestra la concentración de cada compuesto de ensayo de un experimento representativo que produce el aumento en la respuesta EPSP (que surge del aumento en las corrientes del receptor de AMPA) que se proporciona en la segunda columna de datos como porcentaje del aumento en la amplitud de la respuesta EPSP. Los compuestos de la invención producen aumentos dependientes de dosis y son eficaces a concentraciones tan bajas como 5 \muM. También se incluye en la tabla 1 los resultados de la amida intermedia de anillo abierto (compuesto 1i) que conduce al compuesto 1 (véase el ejemplo 1), y de los tres compuestos análogos que contienen CH_{2} en la posición Z (compuestos 1c, 2c y 7c).

La capacidad de un compuesto de producir un aumento en la respuesta EPSP ha sido un modo fiable de predecir la capacidad de mejorar la memoria en la tarea en el laberinto radial de ocho brazos. La última columna de la tabla 1 describe la dosis umbral para intensificar la memoria en las ratas que fueron ensayadas en un modelo de aprendizaje usando un laberinto radial de ocho brazos como se describe en Staubli y col., PNAS 91:11.158-11.162 (1994). Se produce una respuesta gradual dependiente de dosis en el ensayo de la tarea de comportamiento, como se ilustra en la figura 1 para el compuesto 1. Todos los datos de la figura 1 se obtuvieron usando el mismo grupo de 10 ratas. En días alternos, se administró una dosis única del vehículo (solución salina) o del fármaco (compuesto 1) a las ratas, tras lo cual las ratas se ensayaron en la tarea del laberinto. En otras palabras, el vehículo solo se administró al grupo los días 1, 3 y 5, y el compuesto en la dosificación seleccionada se administró los días 2 y 4. Los resultados representan los índices promedio de error observados (número de pruebas correctas antes del primer error en el lado izquierdo de la figura, número total de errores en el lado derecho de la figura) del grupo a una dosis dada del compuesto tomando la media de los días 2 y 4 (la barra de la izquierda en cada par de datos) o, tras la administración del vehículo solo, tomando la media de los días 3 y 5 (la barra de la derecha década par de datos). Las barras de error indican la desviación típica de la media (SEM, abreviadamente en inglés "standard error of the mean"). Los asteriscos (*) en la figura indican datos en los que p < 0,05 en la prueba de la t para datos empare-
jados.

Merece la pena indicar que la sustitución de un heteroátomo, tal como oxígeno o azufre, por un grupo metileno en la posición Z imparte una potencia aumentada tanto en la respuesta EPSP como en los ensayos de laberinto (compárense los compuestos 1, 2 y 7 con los compuestos 1c, 2cy 7c, respectivamente, en la tabla 1).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1 Actividades biológicas

5

6

^{\dagger}

dosis mínima eficaz (abreviadamente en inglés "Minimum Effective Doses");

^{x}

el carbono de más a la izquierda está unido al nitrógeno amídico y el carbono de más a la derecha está unido a Z; ^{\ddagger} NT = no ensayado (abreviadamente en inglés "not tested"); *incluido para comparar con los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 10 Resolución enantiomérica de benzoxacinas

Las muestras de benzoxacinas pueden separarse en una columna quiral de fase estática (columna Daicel Chiralpak AD) usando HPLC. Como ejemplo no limitante, el compuesto 1 (225 mg) se disolvió en 0,9 ml de etanol mediante calentamiento y sonicación. La muestra se aplicó a la columna mientras se hacía fluir a 1 ml / minuto una fase móvil compuesta de etanol / hexano 70:30. Después de que la muestra completa se hubiera aplicado a la columna, la velocidad de flujo se incrementó hasta 3 ml / minuto. Después de 35 minutos, la fase móvil se cambió a 2-propanol / hexano 70:30 y tras 55 minutos a 2-propanol / hexano 80:20. el primer enantiómero eluyó con un tiempo de retención de, aproximadamente, 61 minutos y el segundo después de, aproximadamente, 82 minutos. El material de la primera fracción se cristalizó a partir de cloruro de metileno y éter dietílico para proporcionar 103 mg (recuperación del 91%). El segundo enantiómero se recuperó y recristalizó de un modo similar. Las configuraciones absolutas de los enantiómeros separados no se determinaron. Los enantiómeros separados del compuesto 1 se ensayaron mediante los métodos descritos en el ejemplo 9. Los resultados se muestran en la tabla 2 más adelante.

TABLA 2 Actividades de los enantiómeros del compuesto 1

Fracción de columna	Concentración (mM)	Respuesta EPSP (%)	MED^{\dagger} en el laberinto (\mug / kg)
1	50	80	10
2	50	0	500
^{\dagger} dosis mínima eficaz.

Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la estructura:

7

en la que:

X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente entre H, NR^{3}_{2}, -OR^{4}, y -CH_{2}OR^{4}; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -OCR^{5}_{2}O-, -OCR^{5}_{2}CR^{5}_{2}O-, o -OCR^{5}=CR^{5}O-; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{6}CR^{6}=N; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{3}NR^{3}-; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =N-O-N= o =N-S-N=; o

X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -O-CR^{3}=N-;

Z es O, NR^{7}, o S;

en cada aparición, R^{1} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o fluoroalquilo C_{1}-C_{3};

en cada aparición, R^{2} es independientemente H, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, tiol, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{12}, heteroarilo C_{3}-C_{12}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12};

en cada aparición, R^{3} y R^{7} son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, o heteroarilalquilo C_{4}-C_{12};

en cada aparición, R^{4} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ariloxialquilo C_{7}-C_{12};

en cada aparición, R^{5} es H, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, o ariloxialquilo C_{7}-C_{12};

en cada aparición, R^{6} es H, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxialquilo C_{2}-C_{6}, o arilalquilo C_{7}-C_{12}, heteroarilalquilo C_{4}-C_{12}, ariloxi C_{6}-C_{12}, ariloxialquilo C_{7}-C_{12}, arilalcoxi C_{7}-C_{12}, o heteroarilalcoxi C_{4}-C_{12}; y

n es 2, 3 ó 4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -OCR^{5}_{2}O- o -O-CH_{2}CR^{5}_{2}O-; y n es 2 ó 3.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son -N=CR^{6}CR^{6}=N; y n es 2 ó 3.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es H.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =N-O-N= o =N-S-N=; y n es 2 ó 3.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que X^{1} y X^{2} tomados en conjunto son =N-O-N=; y R^{1} es H.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que n es 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura 7,8-dihidro-5aH,10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura 8,9-dihidro-6aH,11H-1,4-dioxan[2,3-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-11-ona.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura 7,8-dihidro-2,2-dimetil-5aH,10H-1,3-dioxolo[4,5-g]oxazolo[2,3-b][1,3]benzoxacin-10-ona.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que tiene un exceso enantiomérico mayor del 80%.

13. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un exceso enantiomérico mayor del 80%, comprendiendo, dicho método:

aplicar un compuesto que tiene la estructura mostrada en la reivindicación 1 a un soporte quiral estático, eluyendo un primer enantiómero de dicho compuesto en condiciones seleccionadas eficaces para retener el segundo enantiómero de dicho compuesto en el soporte quiral hasta que sustancialmente todo el dicho primer enantiómero haya eluido, y

eludir, opcionalmente, dicho segundo enantiómero a partir del soporte quiral,

por lo que, cada enantiómero eluido se obtiene con un exceso enantiomérico mayor del 80%.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como medicamento.

15. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia, el comportamiento esquizofrénico o la depresión y/o el uso en el fortalecimiento de la memoria de un sujeto humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

16. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en la que sea útil intensificar la respuesta sináptica mediada por los receptores de AMPA.

17. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, el comportamiento esquizofrénico o la depresión en un sujeto humano.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que dicho medicamento se administra para mitigar la esquizofrenia o el comportamiento esquizofrénico.

19. Uso según la reivindicación 17, en el que dicho medicamento se administra para mitigar la depresión.

20. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para fortalecer la memoria de un sujeto humano.

21. Una composición farmacéutica para el uso en la intensificación de la respuesta sináptica mediada por los receptores de AMPA, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.