CN101029051B - 作为AMPA受体正性调节剂的（噻吩并）-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地为H或(C1-4)烷基；Ar代表稠合的噻吩或吡啶环，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR4R5、NR4COR6和CONR4R5；R4和R5独立地为H或(C1-4)烷基；或者R4和R5与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，所述杂环任选包含其它选自O、S或NR6的杂原子；R6为(C1-4)烷基；A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧。本发明还涉及包含所述衍生物的药物组合物以及这些(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物在对中枢神经系统中的AMPA受体介导的突触反应的增强有应答的神经病和精神病的治疗中的应用。

Description

作为AMPA受体正性调节剂的(噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物
本发明是申请日为2002年6月10日的中国专利申请02811815.4的分案申请，原申请的发明名称为“作为AMPA受体正性调节剂的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物”。
本发明涉及(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物，包含它的药物组合物，并涉及这些(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物在神经和精神疾病的治疗中的应用。
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经脉冲的传导受神经递质之间的相互作用控制，神经递质是由发送神经元和接收神经元上的表面受体释放的，它导致这种接收神经元的兴奋。L-谷氨酸盐是CNS中最丰富的神经递质。它调节哺乳动物的主要兴奋性路径，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)。兴奋性氨基酸在生理学上是非常重要的，它在多种生理过程如学习和记忆、突触可塑性的形成、运动控制、呼吸、心血管调节和感官知觉中发挥作用。
对谷氨酸盐作出反应的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。这些受体分成两大类：(1)直接与神经元细胞膜上的钙通道开口结合的“离子移变”受体和(2)与多二次信使系统结合导致磷酸肌醇水解增强、磷脂酶D激活、c-AMP形成的增加或减少和离子通道功能改变的G-蛋白连接的“代谢型(metabotropic)”受体。
离子移变受体在药理学上可以分成三亚类，它们是由选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义的。
突触AMPA受体的激活介导不依赖电压的快速的(～1ms达到峰值反应为)兴奋性突触后电流(快速EPSC)，而突触NMDA受体的激活产生依赖于电压的缓慢的(～20ms达到峰值反应)兴奋性电流。脑中的AMPA受体的区域分布表明AMPA受体介导这些区域中的可能与认知和记忆的突触传导有关。
认为激动剂激活AMPA受体导致造成离子通道快速开放和关闭的受体的构象变化。通道激活的程度和持续时间可以通过药物减少，由此这些药物用作负性变构调节剂(如GYKI 52466)；或者可以通过药物增加，因而这些药物用作正性变构调节剂。
来自茴拉西坦(如CX 516)的正性AMPA受体调节剂的一个结构组称为Ampakine。因此正性AMPA受体调节剂可以与谷氨酸盐受体结合，并在其后与受体激动剂结合时使离子流过受体的持续时间增加。
谷氨酸能神经递质的缺陷可能与许多人神经和精神疾病有关。以下文献评论了正性AMPA受体调节剂在神经和精神疾病的治疗中的疗效：Yamada，K.A.(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)，Lees，G.J.(Drugs，2000，59，33-78)和Grove S.J.A.等人(Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10，1539-1548)。
已认识多类增强AMPA受体功能的化合物，并由Grove S.J.A.等人(上文)作了评论。认为N-茴香酰基-2-吡咯烷酮(茴拉西坦；Roche)一种AmpakineTM原型(Ito等人，J.Physio.1990，424，533-543)，不久以后发现某些磺酰胺(例如环噻嗪；Eli Lilly & Co)是AMPA调节剂(Yamada，K.A.和Rothman，S.M.，J.Physiol.，1992，458，385-407)。在茴拉西坦结构的基础上，Lynch，G.S.和Rogers，G.A.研制出疗效和稳定性得到改善的茴拉西坦衍生物，如在国际专利申请WO 94/02475(The Regents of the University ofCalifornia)中公开。其后在WO 96/38414(Rogers，G.A.和Nilsson，L.；CORTEX Pharmaceuticals)中公开了其它苯甲酰基哌啶和吡咯烷形式的ampakine，接下来是如在WO 97/36907(Rogers G.A.和Lynch.G.，The Regents of the University of California；CORTEXPharmaceuticals)中公开的其中的酰氨官能团在构象上局限于苯并噁嗪环系统的化合物，或者如在WO 99/51240(Rogers G.A.and
Figure G2006100598858D00021
P.，The Regents of the University of California)中公开的其中的酰氨官能团在构象上局限于酰基苯并噁嗪环系统的化合物。已在WO 99/42456(NEUROSEARCH A/S)公开结构上相关的苯并噁嗪衍生物，特别是1，2，4-苯并噻二嗪-1，2-二氧化物，环噻嗪(cyclothiazideTM)的结构衍生物为正性AMPA受体调节剂。
正性AMPA受体调节剂有多种人体应用的可能性。例如，增加兴奋性突触的浓度可以补偿与衰老和脑病(如阿尔茨海默氏病)有关的突触或受体损失。增强AMPA受体介导的活性可以导致更为快速的在较高的脑区发现的多突触回路过程，从而可以导致知觉运动和智能的增加。
还已提出Ampakine可能用作记忆增强剂，以改善有感觉-运动问题的受试者和依赖脑网络利用AMPA受体的认知功能受损的受试者的表现，用于治疗抑郁、酒精中毒和精神分裂症，并用于改善患有外伤的受试者的复原。
另一方面已注意到持续地激活实验动物的AMPA受体(例如，用高剂量的某些AMPA调节剂，特别是作为有效的受体脱敏作用抑制剂的AMPA调节剂)可以导致癫痫发作，并还可能导致其它惊厥前副作用(Yamada，K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9，765-777)。根据考虑到AMPA受体激活的兴奋毒性(特别是硫杂二叠氮化物(thiadiazide)类导致的兴奋毒性)的可能性，仍需要研制具有充足的治疗指数的调节剂。
为此目的，本发明提供一种具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐
Figure G2006100598858D00031
式I
其中
R1、R2和R3独立地为H或(C1-4)烷基；
Ar代表稠合的噻吩或吡啶环，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、CF3、卤素、硝基、氰基、NR4R5、NR4COR6和CONR4R5；
R4和R5独立地为H或(C1-4)烷基；或者
R4和R5与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，所述杂环任选包含其它选自O、S或NR6的杂原子；
R6为(C1-4)烷基；
A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1-3个选自以下的取代基取代：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基、卤素和氧；
附带条件是排除这样的式I的化合物：其中Ar为[3，2-f]稠合的吡啶环，R1-R3中的每一个为H，而A代表(CH2)3。
本身未寻求保护的吡啶并-[3，2-f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物涉及Schutz，A.G.等人(J.Org.Chem.1986，51，838-841)和Sleevi，M.C等人(J.Med.Chem.1991，34，1314-1328)的公开，其中这种吡啶并-[3，2-f]氧杂吖庚因-5-酮衍生物被描述为不具有任何药理学活性的合成中间产物。
式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮，已发现包括由Schultz等人(上文)描述的现有技术的吡啶并[3，2-f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物是正性AMPA受体调节剂，它可以用于治疗需要增强由AMPA受体介导的突触反应的神经疾病和精神疾病。
在式I的定义中，Ar代表在氧杂吖庚因环的[f]位的稠合的吡啶或噻吩环。吡啶环稠合可以跨越四种可能的键发生，分别提供吡啶并[3，2-f]-、吡啶并[4，3-f]-、吡啶并[3，4-f]-或吡啶并[2，3-f]稠合的环。噻吩环稠合可以跨越三种可能的键发生，分别提供噻吩并[2，3-f]-、噻吩并[3，4-f]-或噻吩并[3，2-f]-稠合的环。
在式I的定义所用的术语(C1-4)烷基意指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷氧基中，(C1-4)烷基具有以上定义的含义。
术语(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基意指被(C1-4)烷氧基取代的(C1-4)烷基，它们都具有以上定义的含义。
术语卤素意指F、Cl、Br或I。
在式I的定义中，R4和R5可以与它们结合的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，所述杂环任选包含其它选自O、S或NR6的杂原子。这些杂环取代基的实例为哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代基、N-甲基-哌嗪子基、N-乙基-哌嗪子基等。
在式I的定义中，A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，它意指A为包含2-5个碳原子的二价基团，如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基，其中的一个碳原子可以被氧取代。由残基A和与A结合的氮和碳原子一起形成的4-7元杂环的实例为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、吗啉和氮杂环庚烷。
在优选的式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物中，R1、R2和R3为H。
在最优选式I的化合物中，Ar代表[3，2-f]稠合吡啶或[2，3-f]稠合的噻吩环。
本发明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物可以由常规的有机化学技术中的已知的方法制备。更优选这些化合物可以使用A.G.Schultz等人所列的方法(J.Org.Chem 1986，51，838-841)或这些方法的改型来制备。
Figure G2006100598858D00051
式II
例如式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物可以通过以下方法制备：将式II的化合物环化，其中Ar、A和R1-R3具有前面定义的含义，任何具有酸性氢的官能团被适宜的保护基保护，且其中的Q代表羟基、卤素或(C1-4)-烷氧基；然后除去任何保护基，如果这些保护基存在的话。其中的Q为卤素或(C1-4)-烷氧基的化合物的环化反应可以在碱如氢化钠或碳酸铯存在下，在溶剂如二甲基甲酰中，在0-200℃、优选25-150℃的温度下完成。
对于其中的Q为羟基的式II的化合物，环化可以在Mitsunobu条件(Mitsunobu，O.，Synthesis 1981，1)下进行，使用在溶剂如四氢呋喃中的三芳基膦如三苯基膦和二烷基偶氮二甲酸酯如二异丙基偶氮二甲酸酯。
合成期间暂时受到保护的官能团的适宜保护基在现有技术中是已知的，例如从以下文献获知：Wuts，P.G.M.和Greene，T.W.：Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999。
Figure G2006100598858D00061
式III                          式IV
式II的化合物可以由式III的化合物，其中Ar和Q具有前面定义的含义，而M代表羧酸或其衍生物如羧酸酯或羧酸卤化物、优选氯化物或溴化物与式IV的化合物(其中R1-R3和A具有前面定义的含义)缩合而制备。
当M代表羧酸时，可以借助偶联剂如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺等，在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行缩合反应，即酰化反应。
当M代表羧酸卤化物时，与胺衍生物IV的缩合可以在碱如三乙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中完成。
当M代表羧酸酯衍生物时，与式IV的胺衍生物的直接缩合可以在升高的温度下，例如在大约50-200℃下完成。缩合反应还可以使用路易斯酸，如D.R.Barn等人(Biorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1329-34)所述的三氯化铝完成。
式I的化合物的制备可以使用上述的方法完成，使用一罐两步法，这意指式III的化合物与式IV的化合物之间的缩合反应之间的缩合反应产生的式II的化合物不从反应混合物中分离，而进一步用碱处理得到式I的化合物。
Figure G2006100598858D00071
式V
式II的化合物还可以由式V的化合物(其中Ar、R3和A如以上定义，而T代表氢、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基)与C(1-4)烷基金属试剂，如Grignard试剂，在溶剂如四氢呋喃中反应而制备。
式II的化合物(其中R1代表氢，而R2代表C(1-4)烷基)可以通过在溶剂如乙醇中的硼氢化钠将式V的化合物(其中T代表C(1-4)烷基)还原而制备。
式V的化合物(其中T代表烷氧基)可以由式III的化合物(其中M代表羧酸氯化物)和由D.E.Thurston等人(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1990，874-876)所述的羟乙酸(glycolate)烷基酯衍生的链烷醇胺亚胺制备。
使用以上所述关于式III和IV的化合物偶联的方法，将式III的化合物(其中Ar、M和Q具有前面定义的含义)与式VI的化合物(其中R3、A和T具有前定义的含义)偶联，制备式V化合物。
Figure G2006100598858D00081
式VI
式III、IV和VI的化合物可以商购得到，由本领域技术人员已知的文献中的方法或文献中的方法的改型制备。
本领域技术人员同样认识到多种式I的化合物可以通过对应于芳环上的某些取代基的官能团的适宜的转化反应而获得。例如，C(1-4)烷基醇与式I的化合物(其中Ar、A和R1-R3如以上定义，且其中Ar环上的一个或多个取代基为离去基团，例如但不限于氟或氯)在碱如氢化钠存在下反应得到式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为C(1-4)烷氧基)。
式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为CONR4R5)可以通过以下方法制备：例如使用钯(II)，例如二氯双(三苯基膦)钯催化的羰基化反应将式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为卤素)转化为对应的羧酸酯，如A.Schoenberg等人(J.Org.Chem.1974，39，3318)所述。例如使用在甲氢呋喃-水中的氢氧化钠将酯皂化成羧酸，并使诸如羰基二咪唑作为偶联剂使该羧酸与式NHR4R5的胺偶联，得到式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为CONR4R5。式I的化合物的羧酸前体(其中芳环上的一个或多个取代基为CONR4R5)可以通过使用氧化剂如三氧化铬将式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为甲基)氧化而制备。
式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为CONR4R5)可以通过钯(II)，如二氯双(三苯基膦)钯催化的式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为卤素)的羰基化反应而制备，所述反应在式NHR4R5的胺存在下，使用A.Schoenberg和R.F.Heck(J.Org.Chem.1974，39，3327)所述的方法进行。
式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为CN)可以通过脱氢试剂，例如三氯氧化磷将式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为CONH2)脱氢而制备。式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为CN)可以由式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为溴或碘)，使用如M.Alterman和A.Hallberg(J.Org.Chem.2000，65，7984)所述的钯(O)催化的氰化反应而制备。
式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4R5)由式NHR4R5的胺取代式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为氟或氯)上的卤素而制备。式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4R5)可以使用式NHR4R5所述的胺使式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为氯、溴或碘)进行钯催化的氨化反应而制备，如J.P.Wolfe等人(J.Org.Chem.2000，65，1158)所述。式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4R5，而R4或R5中的一个为氢)可以通过使用式C(1-4)烷基Y的烷基化试剂(其中Y为离去基团如烷基或芳基磺酸酯、氯、溴或碘)将式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4R5，而R4和R5均为H)上的氮原子烷基化而制备。式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4R5，而R4和R5均为H)可以通过将式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为硝基)还原，例如使用氢进行钯催化的还原而制备。式I的化合物(其中Ar环上的一个或多个取代基为NR4COR6)可以通过用在溶剂如吡啶中的酰化试剂如C(1-5)酰氯或酐，例如乙酸酐处理式I的化合物(其中芳环上的一个或多个取代基为NHR4)而制备。
用在溶剂如四氢呋喃中的碱如氢化钠，用式C(1-4)烷基Y的烷基化试剂(其中Y如以上定义)处理式I的化合物(其中A代表被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)得到式I的化合物(其中A代表任选被1-3个烷氧基取代的4-7元饱和杂环的残基)
在式I的化合物(其中A代表被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)中，可以用卤化试剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)或用四卤化碳-三苯基膦组合处理而使羟基被卤素取代。
类似地，式I的化合物(其中A代表在同一碳原子上任选被2个卤素基团取代的4-7元饱和杂环的残基)可以通过卤化试剂如DAST处理相应的氧代衍生物而制备。
用氧化剂，如R.E.Ireland和D.W.Norbeck(J.Org.Chem.1985，50，2198-2200)所述的Swern氧化中的氧化剂将式I的化合物(其中A代表任选被1-3个羟基取代的4-7元饱和杂环的残基)氧化得到式I的化合物(其中A代表任选被1-3个氧代基团取代的4-7元饱和杂环的残基)。
式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物和它们的盐包含至少一个手性中心，并因而作为立体异构体存在，包括对映异构体，如果合适的话包括非对映异构体。本发明在其范围内包括上述的立体异构体，且式I的化合物和它们盐的每一个单独的R和S对映异构体，基本上不含，即掺有少于5％、优选少于2％、特别是少于1％的其它对映异构体和任意比例的这些对映异构体的混合物，包括含有基本上等量的两种对映异构体的外消旋混合物。
获得纯立体异构体的不对称合成方法在本领域中是已知的，例如手性引入合成或起始于手性中间产物，对映体选择性酶转化，用手性介质色谱法分离立体异构体或对映异构体。例如，在Chirality inIndustry(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和rosby，编辑1992；John Wiley)中描述了这些方法。适用于立体选择性制备本发明的芳基氧杂吖庚因衍生物的特定方法如Schultz，AG.等人所述(J.Org.Chem.1986，51，838-841)。
药学上可接受的盐可以通过用无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，或有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等处理游离的式I的化合物的碱而获得。
本发明的化合物可以非溶剂化或含有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化物的形式存在。一般认为溶剂化物形式与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。
本发明还提供包含具有通式I的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂的混合物的药物组合物。术语“可接受的”意指与其它组合物成分相容，并对其接受者无毒。例如，组合物包括适于口、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部或直肠等给药的组合物，它们都是单位给药剂型。
对于口服，活性成分可以作为分散的单元出现，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如处在密闭小瓶和安瓿中的预定量的注射液，并还可以在仅要求于使用前加入无菌液体载体如水的冻干(lyophilized)条件下储存。
例如在标准参考资料，Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(20th Edition.，LippincottWilliams & Wilkins，2000，特别参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中所述，如果将活性试剂与这些药学上可接受的助剂混合，则可以将活性试剂压缩成固体剂量单位如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。
通过药学上可接受的液体可以将活性试剂作为液体组合物应用，例如作为注射剂，作为溶液、悬浮液、乳液的形式，或者作为喷雾剂如鼻喷雾剂。
关于制备固体剂量单位，考虑使用常规的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般地，可以使用任何不妨碍活性化合物的功能的药学上可接受的添加剂。可以与本发明的活性试剂一起作为固体组合物给药的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或它们的混合物，并以适宜的数量使用。对于肠胃外给药，可以使用含水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，它们包含药学上可接受的分散剂和/或润湿剂如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括以上述的药物组合物和适用于该组合物的包装材料的组合，该包装材料包括关于将该组合物进行上述应用的说明。
本发明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物是AMPA受体正性调节剂，这可以通过稳态电流的增加而确定，所述电流是在存在本发明的(吡啶并/噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮时通过将谷氨酸盐应用于常规的全血膜片钳方法而诱导的(参见实施例10和表1)。这些化合物可以用于治疗需要增强由AMPA受体介导的突触反应的神经和精神疾病，例如神经变性疾病、认知或记忆功能异常、可以由衰老导致的记忆和学习疾病、注意力障碍、外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症、精神失调症、焦虑、性功能异常、孤癖或由神经功能药物或物质滥用导致的疾病或病症和酒精中毒。
本发明的化合物对人的给药剂量可以是0.001-50mg/kg体重，优选剂量为0.1-20mg/kg体重。
通过以下的实施例例示本发明：
实施例1.
(S)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并 [2，3-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮
Figure G2006100598858D00121
向在二甲基甲酰胺(5ml)中的3-氯代噻吩-2-甲酸(0.5g；6.325mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(1.07g；6.64mmol)，并将溶液于室温下搅拌1小时，然后加入(S)(+)-2-吡咯烷甲醇(0.655ml；6.64mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，此时小心加入在矿物油中的60％氢化钠(0.507g；12.7mmol)，并将混合物缓慢加热到150℃，同时通过薄层色谱法监测反应的进展。小心地用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，并蒸发得到粗产物。通过快速色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱，然后用乙酸乙酯-石油醚(40∶60)结晶得到标题化合物(0.15g).M.p.：167-167.5℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
实施例2.
实施例1的方法还用于制备以下化合物：
2A：(R)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并 [2，3-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自3-氯代噻吩-2-甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇.M.p.：168-168.5℃；EIMS：m/z＝222.2[M+H]+
2B：(S)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡 啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2-氯-6-三氟甲基烟酸和(S)(+)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：152-153℃；EIMS：m/z＝273.2[M+H]+
2C：(R)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡 啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2-氯-6-三氟甲基烟酸和(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。M.p.：152-153℃；EIMS：m/z＝273.2[M+H]+
实施例3
(S)-8-甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮盐酸盐
向在二甲基甲酰胺(50ml)中的2-氯-6-甲基烟酸(4.3g；25mmol)的溶液加入1，1’-羰基二咪唑(5g；30mmol)，并将溶液于室温下搅拌1小时，然后加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(3.3ml)。将反应物于室温下搅拌2小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发得到一种中间产物酰胺，为一种油。将此油吸收于二甲基甲酰胺(50ml)，并加入碳酸铯(7.8g)。将反应物于60℃下加热2小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯和水进行分配。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。用在醚中的Hcl转化为盐酸盐，并用甲醇-醚结晶得到标题产物。M.p.：176-180℃；EIMS：m/z＝219.2[M+H]+
实施例4
根据实施例3的方法还用于制备以下化合物：
4A：(S)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2，6-氯代烟酸和(S)-(+)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.：164-166℃；EIMS：m/z＝239[M+H]+
4B：(R)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2，6-二氯烟酸和(R)-(-)-2-吡咯烷-甲醇。M.p.：162-164℃；EIMS：m/z＝239.2[M+H]+
4C：(S)-1，2，11，11a-四氢氮杂环丁基[2，1-c][1，4]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2-氯代烟酸和(S)-(-)-2-羟基甲基氮杂环丁烷(C.Pasquier等人，Organometallics2000，19，5723-5732)。
M.p.：135-136℃；EIMS：m/z＝191.4[M+H]+
4D：(±)-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-12-酮得自2-氯代烟酸和2-哌啶甲醇。
M.p.：86-87℃；EIMS：m/z＝239[M+H]+
4E：(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [4，3-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自3-氯代吡啶-4-甲酸(A.P.Krapcho等人，J.Het.Chem.1997，34，27-31)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
M.p.：153-155℃；EIMS：m/z＝205.2[M+H]+
4F：(R)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [4，3-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自3-氯代吡啶-4-甲酸和(R)-(-)-2-吡咯烷-甲醇.M.p.：156-157℃；EIMS：m/z＝205[M+H]+
实施例5
(S)-7-氯-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮
Figure G2006100598858D00151
向2，5-二氯代噻吩-3-甲酸甲酯(1.47g；7mmol)中加入(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.75g；8.3mmol)。将反应物于60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并小心地加入二甲基甲酰胺(7.5ml)和在矿物油(0.5g；12.5mmol)中的60％氢化钠，将混合物于50℃下加热2小时。加入异丙醇终止反应，蒸发并加入乙酸乙酯。用水和盐水洗涤溶液并蒸发。用乙酸乙酯-石油醚结晶得到307mg标题产物。M.p.：162.5-163.5℃；EIMS：m/z＝244.2[M+H]+
实施例6
根据实施例5所述的方法还用于制备以下化合物：
6A：(R)-7-氯-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇。
M.p.：162.5-163.5℃；EIMS：m/z＝244.2[M+H]+
6B：(2R，10aS)-7-氯-2-羟基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并 [2，1-c]-噻吩并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮得自2，5-二氯代噻吩-3-甲酸甲酯和(3R，5S)-3-羟基-5-羟基甲基吡咯烷(M.W.Reed等人，J.Med.Chem.，1995，38，4587-4596)，使用实施例3所述的碳酸铯环化条件。M.p.：193.5-194℃；EIMS：m/z＝260[M+H]+
实施例7.
(S)-8-甲氧基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因5-酮
向在甲醇(20ml)中的实施例4A制备的物质(1.2g)的溶液加入甲醇钠(0.27g)。将溶液回流2小时，然后蒸发，回收于二氯甲烷，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发有机层，并用二氯甲烷-醚-石油醚重结晶所得的固体得到标题产物(200mg)。
M.p.：136-138℃；EIMS：m/z＝253.0[M+H]+
实施例8.
(S)-8-哌啶基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并 [3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮
向在二甲基甲酰胺(20ml)中的实施例4A制备的物质(600mg)的溶液加入哌啶(0.26ml)。将溶液加热2小时，然后冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水稀释有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，用二氯甲烷-石油醚重结晶所得的固体得到标题产物(650mg)。
M.p.：148-152℃；EIMS：m/z＝288.0[M+H]+
实施例9.
(2R，11aS)-2-羟基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡 啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮
向在水(20ml)中的(3R，5S)-3-羟基-5-羟基甲基吡咯烷HCl盐(874mg；M.W.Reed等人，J.Med.Chem.，1995，38，4587-4596)的溶液加入碳酸氢钠(960mg；5.7mmol)，然后加入2-氯代烟酰氯(1.0g；5.7mmol)。将混合物搅拌2天，然后用二氯甲烷萃取，蒸发并用闪式色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱得到中间产物酰胺，用实施例3所述的条件将其结晶得到标题产物。
M.p.：174℃；EIMS：m/z＝221.4[M+H]+
实施例10：膜片钳全细胞电生理学
A：细胞培养
由胚胎或1-3天大的Sprague Dawley大鼠制备海马神经元，将所述大鼠断头，并将头立即放置在冰冷的HBS(HEPES缓冲液：130mMNaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，1.0mM MgCl2，1.8CaCl2，25mM葡萄糖，调节至pH7.4)。切下全脑并放置在预消毒的过滤纸上，浸泡在HBS中，并除去小脑。将脑剁碎，并加入酶溶液(0.5mg/ml蛋白酶X和0.5mg/ml蛋白酶，在HBS中)，然后在室温下静置40分钟以进行消化，然后研磨。将细胞再悬浮，然后计数得到最终的浓度为1.5×106/ml。将细胞等分加到聚-D-赖氨酸和
Figure G2006100598858D00171
处理的盖玻片上，并使其在37℃下培养1-2小时。当培养完成时，将1ml生长培养基加到含有盖玻片的每孔中，并将细胞送回孵育箱。在3-5天后，加入有丝分裂抑制剂阿糖胞苷(5μM)，并将细胞送回孵育箱直至需要。
B：膜片钳记录
使用膜片钳全细胞构造技术(Hamill等人，Pflugers Arch.1981，39，85-100)测定来自在培养物中保持4-7天的后天海马神经元的谷氨酸盐引起的电流。将包含培养物的玻璃盖玻片转移到安装在倒置显微镜(Nikon，Kingston，UK)的载物台上的记录室(WarnerInstrument Corp.，Hamden，CT)。记录室包含1-2ml细胞外溶液(145mM NaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，用1M NaOH调节至pH 7.4)，并恒定以1ml/分的速率灌注。室温(20-22℃)下使用Axopatch 200B放大器(AxonInstruments Ltd.，Foster City，CA)进行记录。
使用Signal software(Cambridge electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)进行数据获取和分析。使用模型P-87电极拨出器(electrode puller)(Sutter Instruments Co.，Novarto，CA)，由GC120F-10玻璃(Harvard Apparatus，Edenbridge UK)制备移液管。该膜片电极在填充细胞内溶液(140mM葡萄糖酸钾，20mM HEPES，1.1mM EGTA，5mM磷酸肌酸，3mM ATP，0.3mM GTP，0.1mMCaCl2，5mM MgCl2，用1M KOH调节到pH 7.4)时的典型电阻为3-5MΩ。
以-60mV的保持电位将细胞电压钳夹，并使用12通道半快速药物应用装置(DAD-12.Digitimer Ltd.，Welwyn Garden City，UK)应用谷氨酸盐(0.5mM)。激动剂谷氨酸盐每30秒应用1秒。反应在应用全细胞构造期间没有“停止”。在应用之间使流动的盐水清除任何系统中的死容积。对于每次应用，根据基线和稳态电流与300ms内的平均值的差异绘制稳态电流图。
补充两种在细胞外溶液中的化合物的溶液，一种含有谷氨酸盐而一种不含有。方案为：10秒应用化合物，1秒应用化合物+谷氨酸盐，然后10秒用盐水洗涤，然后10秒延时。当化合物不溶解时，将0.5％DMSO用作助溶剂。结果表示在表1中，它们是在细胞外溶液中的10μM浓度的本发明化合物的稳态电流增加的百分率。
表1
  化合物  10μM下的稳态电流增加％
  (S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮*   22
  (S)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>1</u>)   32
  化合物  10μM下的稳态电流增加％
  (R)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>2A</u>)   20
  (S)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]-吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>2B</u>)   21
  (R)-8-三氟甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]-吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>2C</u>)   19
  (S)-8-甲基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮盐酸盐(实施例<u>3</u>)   12
  (S)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>4A</u>)   16
  (R)-8-氯-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>4B</u>)   29
  (±)-6，6a，7，8，9，10-六氢-12H-吡啶并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-12-酮(实施例<u>4D</u>)   13
  (S)-7-氯-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>5</u>)   16
  (R)-7-氯-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>6A</u>)   20
  (S)-8-甲氧基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]-氧杂吖庚因-5-酮(实施例<u>7</u>)   22
*：如Schultz，A.G等人1(J.Org.Chem.1986，51，838-841)所述制备，其使用可选择的命名：1，2，3，10，11，11a(S)-六氢-5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮；Sleevi，M.C.等人(J.Med.Chem.1991，34，1314-1328)对于此化合物使用名称6a，7，8，9-四氢-6H，11H-吡啶并[3，2-f]吡咯并[2，1-c][1，4]氧杂吖庚因-11-酮。
实施例11.
低反应率的差别增强，72秒(DRL72)
根据Andrews等人(Andrews JS，Jansen JHM，Linders S，PrincenA，Drinkenburg WHIM，Coenders CJH和Vossen JHM(1994)，Effectsof imipramine and mirtazapine on operant performance in rats.Drug Development Research，32：58-66)，在标准自发反应室内预训练大鼠完成DRL72过程。试验期间持续60分钟，且试验的次数没有限制。每次试验起始于在活动杠杆上方的刺激光线。如果经过72秒的话，杠杆上的反应仅导致递送小球。72秒过去前杠杆上的反应使计时器复位且没有给予奖励。记录获得的小球数和杠杆受压次数(numberof lever presses)，并用于计算效率分数。通过腹膜内途径施用试验化合物，30分钟后开始进入试验期。抗抑郁药增加获得的小球的数量并降低杠杆受压次数。
(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮表现出抗抑郁药样曲线。
实施例12.
抑制苯丙胺诱导的运动过度
给小鼠皮下注射药物或赋形剂对照。30分钟后给小鼠皮下注射1.5mg/kg d-硫酸苯丙胺或盐水，并立即放置在红外运动盒(locomotor boxes)中，其中在60秒时间内测定运动器活动(两个相邻束发生长期光束分离)和定型行为(重复发生短期光束分离)。使用具有实验期间(session)的3-路ANOVA、红外运动盒和处理作为因素分析实验，而在处理的情况下在使Tukey(HSD)试验之后产生显著作用。(S)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮和(S)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c]噻吩并[2，3-f][1，4]氧杂吖庚因-5-酮(实施例1)抑制苯丙胺诱导的运动过度。

Claims (5)

1.具有通式I的(噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物或其药学上可接受的盐
Figure F2006100598858C00011
式I
其中
R1、R2和R3独立地为H；
Ar代表稠合的噻吩环，其任选被卤素取代；
A代表4-7元饱和杂环的残基，任选包含氧原子，所述的环任选被1至3个羟基取代。
2.权利要求1的(噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物，其中Ar代表[2，3-f]-稠合的噻吩环。
3.一种包含根据权利要求1或2的化合物和它的药学上可接受的载体的药物组合物。
4.根据权利要求1或2的(噻吩并)-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物在制备用于治疗对中枢神经系统中的AMPA受体介导的突触反应的增强有应答的神经病和精神病的药物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的疾病或病症选自神经变性疾病、认知或记忆功能异常、可以由衰老导致的记忆和学习疾病、注意力障碍、外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症、精神失调症、焦虑、性功能异常、孤癖或由神经功能药物或物质滥用导致的疾病或病症和酒精中毒。
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