CZ296217B6

CZ296217B6 - Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu a farmaceutický prostredek je obsahující

Info

Publication number: CZ296217B6
Application number: CZ20033392A
Authority: CZ
Inventors: James Anthony Grove@Simon; Adam-Worrall@Julia; Zhang@Mingqiang; Gilfillan@Robert
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 2001-06-14
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2006-02-15
Also published as: WO2002102808A3; PE20030271A1; KR100864267B1; SK15262003A3; CN1255413C; KR20040007703A; BR0210307A; AU2002320841B2; HRP20031013A2; HUP0400196A3; CN1516701A; CA2449215C; MXPA03011562A; US20080262221A1; ECSP034890A; RU2286347C2; SK287583B6; CA2449215A1; NO328710B1; US7566778B2

Abstract

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nezávisle H nebo (C.sub.1-4.n.)alkyl; Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh poprípade substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy(C.sub.1-4.n.)alkyl, CF.sub.3.n., halogen, nitro, kyano, NR.sup.4.n.R.sup.5.n., NR.sup.4.n.COR.sup.6.n., a CONR.sup.4.n.R.sup.5.n.; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou nezávisle H nebo (C.sub.1-4.n.)alkyl; nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. tvorí spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-clenný nasycený heterocyklický kruh, poprípade obsahující dalsí heteroatom zvolený ze skupiny O, S nebo NR.sup.6.n.; R.sup.6.n.je (C.sub.1-4.n.)alkyl; A znamená zbytek 4- az 7-clenného nasyceného heterocyklického kruhu, poprípade obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je poprípade substituovaný 1 az 3 substituenty zvolenýmize skupiny (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo; nebo jejich farmaceuticky prijatelná sul. Pouzití techto derivátu (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu pri lécení neurologických onemocnení a psychiatrických poruch, kteréreagují na zesílení synaptických odpovedí zprostredkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.

Description

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepiii-5-onu a farmaceutický prostředek je obsahující

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto (pyrido/thieno)-[f]-oxazepm-5-onových derivátů při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

V centrálním nervovém systému (CNS) savců je přenos nervových pulzů řízen interakcí mezi neuropřenašečem, který je uvolňován vysílajícím neuronem, a receptorem na povrchu přijímacího neuronu, což způsobí podráždění přijímacího neuronu. Neuropřenašeč, který je v centrální nervové soustavě přítomen v největším množství, je L-glutamát. Jeho prostřednictvím probíhá hlavní biochemická cesta vzruchů u savců a je označován jako excitační aminokyselina (excitatory amino acid, EAA). Excitační aminokyseliny mají velkou fyziologickou důležitost, mají úlohu v řadě fyziologických procesů jako je učení a paměť, a při rozvoji synaptické plasticity, motorické kontroly, respirace, kardiovaskulární regulace a senzorického vnímání.

Receptory reagující na glutamát se nazývají receptory excitačních aminokyselin (receptory EAA). Tyto receptory se zařazují do dvou obecných typů:

(1) „ionotropní“ receptory, které jsou přímo navázány na vyústění kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů, a (2) s G-proteinem svázané „metabotropní“ receptory, které jsou navázané na větší počet sekundárních přenosových systémů, které vedou k zesílené hydrolýze fosfoinositidů, aktivaci fosfolipázy D, zvýšení nebo snížení tvorby c-AMP a změnám funkce iontových kanálů.

Ionotropní receptory je možno z farmakologického hlediska rozdělit do tří subtypů, které jsou definovány depolarizačními účinky na selektivní agonisty N-meťhyl-D-aspartát (NMDA), oc-amino3-hydroxy-5-meťhylizoxazol-4-propionovou kyselinu (AMPA), a kyselinu kainovou (KA).

Aktivace synaptických receptorů AMPA zprostředkuje na napětí nezávislý (~1 ms k vrcholu odpovědi) excitační postsynaptický proud (rychlý EPSC), zatímco aktivace synaptických receptorů NMDA vytváří na napětí závislý, pomalý (~20 ms k vrcholu odpovědi) excitační proud. Regionální distribuce receptorů AMPA v mozku vede k domněnce, že receptory AMPA zprostředkují synaptický přenos v těch oblastech, které jsou pravděpodobně odpovědné za kognitivní funkce a paměť.

Aktivace receptorů AMPA agonisty vede podle dosavadních poznatků ke konformační změně receptorů, což způsobí rychlé otevření a uzavření iontového kanálu. Rozsah a trvání aktivace kanálu mohou být buď sníženy pomocí léčiva, které tak působí jako negativní alosterický modulátor (např. GYKI 52466), nebo mohou být zvýšeny pomocí léčiva, které tak působí jako pozitivní alosterický modulátor.

Strukturní třída pozitivních modulátorů receptorů AMPA odvozených od aniracetamu (např. CX 516) se nazývá Ampakines™. Pozitivní modulátory receptorů AMPA se tak mohou váhat na glutamátový receptor a po následné vazbě na agonistu receptorů dovolí průtok iontu receptorem po delší dobu.

Defekty glutamátergního neuronálního přenosu mohou být spojeny s mnoha neurologickými a psychiatrickými onemocněními u člověka. Terapeutický potenciál pozitivních modulátorů receptoru AMPA při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění byl shrnut v článku

- 1 CZ 296217 B6

Yamada, K. A. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765 - 777), Lees, G. J. (Drugs, 2000, 59, 33 - 78) a Grove S. J. A. a další (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539 - 1548).

Byly objeveny různé třídy sloučenin zesilující funkci receptoru AMPA, které byly nedávno shrnuty autory Grove S. J. A. a další (výše). N-anisoyl-2-pyrrolidinon (aniracetam; Roche) je považován za prototyp skupiny Ampakine™ (Ito, I. a další, J. Physiol. 1990, 424, 533 - 543), přičemž krátce nato následoval objev některých sulfonamidů (jako příklad je možno uvést cyklothiazid; Eli Lilly & Co) jako modulátorů AMPA (Yamada, K. A. a Rothman, S. M, J. Physiol, 1992, 458, 385 - 407). Na základě struktury aniracetamu byly vyvinuty autory Lynch, G. S. a Rogers, G. A. deriváty aniracetamu se zlepšenou účinností a stabilitou, jak se popisuje v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02475 (The Regents of the University of Califomia). Dále byly objeveny další ampakiny ve formě benzoylpiperidinů a pyrrolidinů, které se popisují ve WO 96/38414 (Rogers, G. A. a Nilsson, L.; Cortex Pharmaceuticals), a potom sloučeniny, jejichž amidová funkční skupina je konformačně omezena v benzoxazinovém kruhovém systému, jak se popisuje ve WO 97/36907 (Rogerts G. A. a Lynch. G., The Regents of the University of Califomia; Cortex Pharmaceuticals), nebo v acylbenzoxazinovém kruhovém systému, jak se popisuje ve WO 99/51240 (Rogers G. A. a Johnstrom, P., The Reagents of the University of California). Strukturně příbuzné benzoxazinové deriváty jsou zvláště l,2,4-benzothiadiazin-l,2dioxidy, strukturní deriváty látky Cyclothiazide™ byly popsány ve WO 99/42456 (Neurosearch A/S) jako pozitivní modulátory receptoru AMPA.

Pozitivní modulátory receptoru AMPA mají u lidí řadu možných použití. Např. zvýšení síly excitačních synapsí by mohlo kompenzovat úbytek synapsí nebo receptorů související se stárnutím a nemocemi mozku (např. Alzheimerova choroba). Zvýšení aktivity zprostředkované recepto· rem AMPA by mohlo způsobit rychlejší zpracování multisynaptickými obvody nalézanými ve vyšších oblastech mozku a tím by mohlo poskytnout zvýšení perceptuální motorické a intelektuální výkonnosti. Bylo dále navrhováno potenciální použití ampakinů jako látek zlepšujících paměť pro zvýšení výkonnosti subjektů se senzoricko-motorickými problémy a subjektů s poruchami kognitivních funkcí závislými na mozkových sítích využívajících receptory AMPA, při léčení deprese, alkoholismu a schizofrenie, a při zlepšování zotavení osob po úraze.

Na druhé straně bylo pozorováno, že prodloužená aktivace receptoru AMPA u experimentálních zvířat (např. při vyšších dávkách některých modulátorů AMPA, zvláště těch, které jsou silnými inhibitory desenzitizace receptoru), může způsobit záchvaty a potenciálně také další vedlejší účinky vedoucí ke křečím (Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765 -777). Z hlediska potenciální excitotoxicity na aktivaci receptoru AMPA (zvláště modulátory ze třídy thiadiazidů) zůstává potřeba vyvinout pozitivní modulátoiy s dostatečným terapeutickým indexem.

Podstata vynálezu

Z tohoto hlediska poskytuje předkládaný vynález deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I

R1 kde

R2

-2CZ 296217 B6

R¹, R² a R³ jsou nezávisle H nebo (Ci_₄)alkyl;

Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (C_b_₄)alkyl, (C_M)alkyloxy, (CVAalkyloxyfCi ₄)alkyl, CF₃, halogen, nitro, kyano, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁶, a CONR⁴R⁵;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle H nebo (C₁₄)alkyl; nebo

R⁴ a R⁵ tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR⁶;

R⁶ je (Cj_₄)alkyl;

A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním atomem dusíku, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (C_{) 4})alkyl, (C]_₄)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl;

s podmínkou, že je vyloučena sloučenina vzorce I, kde Ar znamená [3,2—f]fúzovaný pyridinový kruh; každá skupina R¹ až R³ je H; a A znamená (CH₂)₃.

Pyrido-[3,2-f]-oxazepin-5-onový derivát, pro který jako takový se nežádá ochrana, se týká zveřejnění autory Schultz, A. G. a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841) a Sleevi, M. C. a další (J. med. Chem. 1991, 34, 1314- 1328), kde se derivát pyrido-[3,2-f]oxazepin-5-onu popisuje jako syntetický meziprodukt bez jakékoli farmakologické aktivity.

(Pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-ony vzorce 1, včetně derivátu pyrido[3,2-f]oxazepin-5-onu podle dosavadního stavu techniky popisovaného autory Schultz a další (výše), jsou podle výsledků výzkumu pozitivní modulátory receptoru AMPA, které mohou být použitelné při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění, u kterých se vyžaduje zesílení synaptických odpovědí zprostředkovaných receptory AMPA.

V definici vzorce I Ar znamená fúzovaný pyridinový nebo thiofenový kruh v poloze [f] oxazepinového kruhu. Místo fúze pyridinového kruhu se může nacházet podél čtyř možných vazeb za vzniku pyrido[3,2-f]-, pyrido[4,3-f]-, pyrido[3,4-f]-, popř. pyrido[2,3-f] fúzovaného kruhu. Fúze thiofenového kruhu může probíhat na třech možných vazbách za poskytnutí thieno[2,3-f]-, thieno [3,4—f]—, popř. thieno[3,2-f]-fúzovaného kruhu. Termín (Cj ₄)alkyl, jak se používá v definici vzorce I, znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako butyl, izobutyl, terciární butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.

Ve výrazu (C]_₄)alkyloxy má skupina (C_{b 4})alkyl význam uvedený výše.

Termín (Ci_₄)alkyloxy(Ci^)alkyl znamená (C)_₄)alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou (Cj_₄)alkyloxy, přičemž obě tyto skupiny mají výše uvedený význam.

Termín halogen znamená F, Cl, Br nebo I.

V definici vzorce I mohou skupiny R⁴ a R⁵ tvořit spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahují další heteroatom zvolený ze skupiny O, S nebo NR⁵. Příklady těchto substituentů heterocyklických kruhů jsou skupiny piperidino, pyrrolidino, morfolino, N-methylpiperazino, N-ethylpiperazino apod.

-3CZ 296217 B6

V definici vzorce I znamená A zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, což znamená, že A je dvojvazný radikál obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, jako je ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, jehož jeden atom uhlíku může být substituovaný atomem kyslíku. Příklady 4- až 7-členných heterocyklických kruhů tvořených zbytkem A spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, na který je zbytek A navázaný, jsou azetidin, pyrrolidin, piperidin, oxazolidin, izoxazolidin, morfolin a azacykloheptan.

Výhodné jsou (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onové deriváty vzorce I, kde R¹, R² a R³ jsou H.

Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde Ar znamená [3,2-f]fúzovaný pyridinový nebo [2,3-f]fúzovaný thiofenový kruh.

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle vynálezu mohou být vyrobeny metodami obecně známými v oboru organické chemie. Tyto sloučeniny mohou být konkrétněji připraveny použitím postupů popsaných autory A. G. Schultz, a další (J. Org. Chem., 1986, 51, 838 - 841) nebo použitím modifikací těchto způsobů.

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I mohou být např. připraveny cyklizací sloučeniny vzorce II, kde Ar, A a R¹ až R³ mají výše uvedený význam, jakoukoli funkční skupinou s kyselým atomem vodíku chráněným vhodnou ochrannou skupinou, a kde Q znamená hydroxy, halogen nebo (Ci..₄)alkyloxy, a potom se případná ochranná skupina odstraní. Cyklizační reakce sloučenin, kde Q je halogen nebo (Ci^)alkyloxy, může být provedena v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo uhličitan cezný v rozpouštědle jako je dimethylformamid a při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou 25- 150 °C.

Pro sloučeniny vzorce II, kde Q znamená skupinu hydroxy, může být cyklizace prováděna za Mitsunobuových podmínek (Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) s použitím triarylfosfínu, například trifenylfosfmu a dialkylazodikarboxylátu, jako je diizopropylazodikarboxylát, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.

Vhodné ochranné skupiny pro funkční skupiny, které je třeba dočasně v průběhu syntézy chránit, jsou známé v oboru, např. z publikace Wuts, P. G. M. a Green, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley, New York, 1999.

(IV)

Sloučeniny vzorce II mohou být vyrobeny kondenzací sloučeniny vzorce III, kde Ar a Q mají výše uvedený význam, a M znamená karboxylovou kyselinu nebo její derivát, jako je ester

-4CZ 296217 B6 karboxylové kyseliny nebo halogenid karboxylové kyseliny, s výhodou chlorid nebo bromid, se sloučeninou vzorce IV, kde R¹ až R³ a A mají výše uvedený význam.

Jestliže M znamená karboxylovou kyselinu, kondenzační reakce, tj. acylace, se může provádět pomocí vazebného činidla jako je například karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid apod., v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan.

Jestliže M znamená halogenid karboxylové kyseliny, kondenzace s aminovým derivátem IV se může provádět v přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.

Jestliže M znamená esterový derivát karboxylové kyseliny, může se za zvýšené teploty provádět přímá kondenzace s aminovým derivátem vzorce IV, například při teplotě přibližně 50 až 200 °C. Kondenzace může být provedena také s použitím Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, jak se popisuje v D. R. Bam, a další (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329 - 34).

Příprava sloučenin vzorce I se může provádět použitím výše popsaných způsobů použitím dvoustupňové reakce v jednom reaktoru, což znamená, že sloučenina vzorce II, která vznikne kondenzační reakcí mezi sloučeninou vzorce III a sloučeninou vzorce IV, se neizoluje z reakční směsi, ale dále se zpracuje působením báze za poskytnutí sloučenin vzorce I.

Sloučeniny vzorce II mohou být také vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce V, kde Ar, R³ a A jsou jak definováno výše a T znamená atom vodíku C(i_₄)alkyl nebo C(i^)alkyloxy, s (C|_₄)alkylkovovým činidlem, například Grignardovým činidlem, vrozpouštědle jako je tetrahydrofuran.

Sloučenina vzorce II, kde R¹ znamená atom vodíku, R² znamená skupinu C(i ₄)alkyl, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce V, kde T znamená skupinu C(i_4)alkyl, redukcí, například borohydridem sodným, v rozpouštědle jako je ethanol.

Sloučenina vzorce V, kde T znamená skupinu alkyloxy, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce ΙΠ, kde M znamená chlorid karboxylové kyseliny, a alkanolaminiminu odvozeného z alkylglykolátu, jak bylo popsáno autory D. E. Thurston, a další (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874 - 876).

Sloučenina vzorce V může být vyrobena reakcí sloučeniny vzorce III, kde Ar, M a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VI, kde R³, A a T mají výše uvedený význam, s použitím způsobů popsaných výše pro reakci sloučenin vzorce III a IV.

Sloučeniny vzorce III, IV a VI mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny podle postupů známých z literatury nebo jejich modifikací, známých odborníkům v oboru.

-5CZ 296217 B6

Odborníkovi v oboru bude také zřejmé, že příslušnými konverzními reakcemi funkčních skupin odpovídajících některým ze substituentů na aromatickém kruhu mohou být připraveny různé sloučeniny vzorce I. Například reakce (CXjalkylalkoholu se sloučeninou vzorce I, kde Ar, A a R¹ až R³ jsou jak definováno výše, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar znamená odštěpitelnou skupinu, jako je bez omezení fluor nebo chlor, v přítomnosti báze jako je hydrid sodný, poskytne sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar je (Ci_₄)alkyloxy.

Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CONR⁴R⁵, mohou být připraveny převedením sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou halogen, na odpovídající ester kyseliny karboxylové s použitím palladia(II), například dichlorbis(trifenylfosfin)palladia, katalyzovanou karbonylační reakcí, jak se popisuje v A. Schoenberg, a další (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Saponifikace esteru na karboxylovou kyselinu s použitím například hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuran voda, reakce karboxylové kyseliny s aminem vzorce NHR⁴R⁵, s použitím například karbonyldiimidazolu jako vazebného činidla, poskytne sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR⁴R⁵. Prekurzor karboxylové kyseliny pro sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR⁴R⁵, mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu je methylová skupina, s použitím oxidantu, například oxidu chromového. Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR⁴R⁵, mohou být vyrobeny pomocí palladia(II), jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, katalyzovanou karbonylací sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou halogen, v přítomnosti aminu vzorce NHR⁴R⁵, s použitím způsobu popsaného autory A. Schoenberg a R. F. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39,3327).

Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CN, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CONH₂, dehydratací dehydratačním činidlem, například oxidochloridem fosforečným. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CN, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou brom nebo jod, s použitím kyanační reakce katalyzované palladiem(O), jak se popisuje vM. Alterman a A. Hallberg (J. Org. Chem.2000, 65, 7984).

Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR⁴R⁵, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou fluor nebo chlor, vytěsněním halogenu aminem vzorce NHR⁴R⁵. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů kruhu Ar jsou NR⁴R⁵, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů kruhu Ar je chlor, brom nebo jod, palladiem katalyzovanou aminační reakcí s aminem vzorce NHR⁴R⁵, jak se popisuje v J. P. Wolfe, a další (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR⁴R⁵, a jedna ze skupin R⁴ nebo R⁵ je vodík, může být připravena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR⁴R⁵ a obě skupiny R⁴ a R⁵ jsou H, alkylací atomu dusíku alkylačním činidlem vzorce C(i_₄)alkylY, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu jako je alkyl nebo arylsulfonát, chlor, brom nebo jod. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar je NR⁴R⁵ a obě skupiny R⁴ a R⁵ jsou H, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou nitro, například palladiem katalyzovanou redukcí vodíkem. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR⁴COR⁶, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou NHR⁴, reakcí s acylačním činidlem jako je chlorid nebo anhydrid Cfyjkyseliny, například acetanhydrid, v rozpouštědle, například pyridinu.

Zpracování sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7- členného nasyceného heterocyklického kruhu substituovaného 1 až 3 hydroxylovými skupinami působením báze jako je hydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, s alkylačním činidlem vzorce C(_{I 4})alkylY, kde

-6CZ 296217 B6

Y je jak definováno výše, poskytne sloučeninu vzorce I, kde A znamená zbytek4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaného 1 až 3 skupinami alkyloxy.

Ve sloučenině vzorce 1, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami, mohou být jedna nebo více hydroxylových skupin substituované atomem halogenu působením halogenačního činidla jako je trifluorid (diethylamino)sírový (DAST) nebo kombinací trihalogenid uhlíku-trifenylfosfin.

Podobně sloučenina vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný dvěma skupinami halogenu na stejném atomu uhlíku, může být vyrobena z odpovídajícího oxiderivátu smísením s halogenačním činidlem jako je DAST.

Oxidace sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami hydroxy, oxidačním činidlem jako ve Swernově oxidaci, jak se popisuje vR. E. Ireland a D. W. Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198 - 2200), poskytne sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami oxo.

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I a jejich soli obsahují alespoň jedno centrum chirality, a existují proto jako stereoizomery, včetně enantiomerů, a v některých případech diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje ve svém rámci všechny výše uvedené stereoizomery a každý z jednotlivých R a S enantiomerů sloučenin vzorce I a jejich solí, v podstatě samostatně, tj. obsahující méně než 5 %, s výhodou méně než 2 %, zvláště méně než 1 % druhého enantiomeru, a směsi těchto enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících v podstatě stejná množství těchto dvou enantiomerů. Způsoby asymetrické syntézy, kterou se získávají čisté stereoizomery, jsou v oboru dobře známé, a patří sem např. syntéza s chirální indukcí nebo syntéza vycházející z chirálních meziproduktů, enantioselektivní enzymatické konverze, a dělení stereoizomerů nebo enantiomerů použitím chromatografie na chirálním médiu. Tyto metody se popisují např. v publikaci Chirality in Industry (ed. A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Specifické metody použitelné pro stereoselektivní přípravu aryloxyazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu jsou metody popisované autory Schultz, A. G., a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841).

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány smísením volné báze sloučeniny podle vynálezu vzorce I s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo s organickou kyselinou jako je například kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina methansulfonová apod.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvátovaných, stejně jako v solvátovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol apod. Obecně se pro účely vynálezu považují solvátované formy za ekvivalentní nesolvátovaným formám.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující derivát (pyrido/thieno)[fJ-oxazepin-5-onu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Termín „přijatelný“ znamená kompatibilitu s jinými složkami prostředku, přičemž látka nesmí být škodlivá pro příjemce. Prostředky zahrnují např. formy vhodné pro orální, sublingvální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, místní nebo rektální podávání apod., všechny v jednotkových dávkových formách pro podávání.

Pro orální podávání může být účinná složka předkládána ve formě diskrétních jednotek jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze apod. Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek podle vynálezu předkládán v zásobnících pro jednotkovou dávku nebo

-7CZ 296217 B6 více dávek, např. jako kapaliny pro injekce v předem určených množstvích, např. v uzavřených lahvičkách a ampulích, a může být také skladován v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody, před použitím.

Ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, např. jak se popisuje ve standardní referenční publikaci Gennaro, A. R., a další, Remington: The Science a Practice of Pharmacy (20. vydání, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, viz zvláště část 5: Pharmaceutical Manufacturing), může být účinná složka lisovaná do pevných dávkových jednotek jako jsou pilulky a tablety, nebo může být zpracovaná na kapsle nebo čípky. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin může být účinná složka použita jako tekutý prostředek, např. jako injekční preparát, ve formě roztoku, suspenze, emulze, nebo jako sprej, např. nosní sprej.

Pro výrobu pevných dávkových jednotek se předpokládá použití běžných aditiv jako jsou plniva, barviva, polymerní pojivá apod. Obecně může být použito jakékoli farmaceuticky přijatelné aditivu, které neinterferuje s funkcí účinných sloučenin. Vhodné nosiče, se kterými se může účinná látka podle vynálezu podávat jako pevný prostředek, jsou např. laktóza, škrob, deriváty celulózy apod., nebo jejich směsi použité ve vhodných množstvích. Pro parenterální podávání mohou být použity vodné suspenze, roztoky v izotonickém fyziologickém roztoku a sterilní injekční roztoky obsahující farmaceuticky přijatelné dispergující látky a/nebo smáčedla, jako je propylenglykol nebo butylenglykol.

Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek jak bylo popsáno výše, v kombinaci s obalovým materiálem vhodným pro uvedený prostředek, přičemž tento obalový materiál obsahuje instrukce pro použití prostředku jak bylo popsáno výše.

Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle vynálezu jsou pozitivní modulátory receptoru AMPA, jak je možno zjistit zvýšením ustáleného (steady statě) proudu indukovaného aplikací glutamátu v běžné metodě snímání proudu na celé buňce elektrodami (whole cell patch clamp method), kdy je přítomen (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-on podle vynálezu (viz příklad 10 a tabulka I). Sloučeniny se mohou používat při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění, kdy se požaduje zesílení synaptických reakcí zprostředkovaných receptory AMPA, jako jsou neurodegenerativní poruchy, poruchy kognitivních funkcí nebo paměti, poruchy paměti a učení, které mohou být např. důsledkem stárnutí, úrazu, mrtvice, epilepsie, Alzheimerovy choroby, deprese, schizofrenie, psychotických poruch, sexuálních dysfunkcí, autismu, nebo poruchy nebo onemocnění v důsledku neurotických látek nebo nadužívání látek a intoxikace alkoholem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány člověku v dávkování 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou v dávkování 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Vynález ilustrují následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (S)-2,3,10,1 Oa-tetrahydro-l H,5H-pyrrolo[2,1 —c] thieno [2,3—f] [ 1,4]-oxazepin-5-on

-8CZ 296217 B6

K roztoku kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové (0,5 g; 6,325 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán 1,1 '-karbonyldiimidazol (1,07 g; 6,64 mmol) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 h, potom byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (0,655 ml; 6,64 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc a potom byl opatrně přidán 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,507 g; 12,7 mmol) a směs byla pomalu zahřívána na 150 °C, přičemž postup reakce byl monitorován chromatografíí na tenké vrstvě. Reakční směs byla opatrně zředěna vodou a extrahována ethylacetátem a organická vrstva promyta vodou, potom sušena (Na₂SO₄) a odpařena, za získání surového produktu. Čištění bleskovou chromatografíí s elucí 0 až 10% (obj./obj.) methanolem v dichlormethanu, potom krystalizace ze směsi ethylacetátpetrolether (40 - 60) poskytly v názvu uvedenou sloučeninu (0,15 g). Teplot tání: 167 — 167,5 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺.

Příklad 2

Postup popsaný v příkladu 1 byl dále použit pro přípravu následujících sloučenin:

2A: (R)-2,3,10,10a-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[2,3-f][l,4]-oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 168 - 168,5 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]⁺.

2B: (S)-8-Trifluormethyl-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]-pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlor-6-trifluormethylnikotinové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 152- 153 °C; EIMS: m/z = 273,2 [M+H]⁺.

2C: (R)-8-Trifluormethyl-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlor-6-trifluormethylnikotinové a (R(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 152 - 153 °C; EIMS: m/z = 273,2 [M+H]⁺.

Příklad 3 (S)-8-Methyl-2,3,ll,lla-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on, hydrochloridová sůl

K roztoku kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové (4,3 g; 25 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (5 g; 30 mmol) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 h, potom byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (3,3 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 h, potom byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena (Na₂SO₄) a odpařena, za získání meziproduktu amidu jako oleje. Tento olej byl vložen do dimethylformamidu (50 ml) a byl přidán uhličitan cezný (7,8 g). Reakční směs byla zahřívána 2 h při 60 °C, potom ochlazena na laboratorní teplotu, rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (Na₂SO₄) a odpařena. Převedení na hydrochloridovou sůl s HC1 v etheru a krystalizace ze směsi methanol-ether poskytly produkt uvedený v názvu. Teplota tání: 176 - 180 °C; EIMS: m/z = 219,2 [M+H]⁺.

Příklad 4

Postup popsaný v příkladu 3 byl dále použit při přípravě následujících sloučenin:

4A: (S)-8-Chlor-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2,6-chlomikotinové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání:

164 - 166 °C; EIMS: m/z = 239 [M+H]⁺.

-9CZ 296217 B6

4B: (R)-8-Chlor-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2,6-dichlomikotinové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 162-164 °C; EIMS: m/z = 239,2 [M+H]⁺.

4C: (S)-l,2,l 1,1 la-Tetrahydroazetidinyl[2,l-c][l,4]pyrido[3,2-í][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlomikotinové a (S)-(-)-2-hydroxymethylazetidinu (C. Pasquieret, a další, Organometallics 2000, 19, 5723 - 5732). Teplota tání: 135 - 136 °C; EIMS: m/z = 191,4 [M+H]⁺.

4D: (±)-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-12-onbyl získán z kyseliny 2-chlomikotinové a 2-piperidinmethanolu. Teplota tání: 86 - 87 °C; EIMS: m/z = 239 [M+H]⁺.

4E: (S)-2,3,ll,la-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-onbyl získán z kyseliny 3-chlorpyridin-4-karboxylové (A. P. Krapcho, a další, J. Het. Chem. 1997, 34, 27- 31) a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 153 - 155 °C; EIMS: m/z = 205,2 [M+H]⁺.

4F: (R)-2,3,l 1,1 la-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 3-chlorpyridin-4-karboxylové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 156- 157 °C; EIMS m/z = 205 [M+H]⁺.

Příklad 5 (S)-7-Chlor-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on

K methyl-2,5-dichlorthiofen-3-karboxylátu (1,47 g; 7 mmol) byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (1,75 g; 8,3 mmol). Reakční směs byla míchána při 160 °C 1 h, potom ochlazena na laboratorní teplotu a opatrně byl přidán dimethylformamid (7,5 ml) a 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,5 g; 12,5 mmol), a směs byla zahřívána na 50 °C 2 h. Reakce byla zastavena přidáním izopropanolu, odpařena a byl přidán ethylacetát. Roztok byl promyt vodou a roztokem soli a odpařen. Krystalizace ze směsi ethylacetát-petrolether poskytla 307 mg v názvu uvedeného produktu. Teplota tání: 162,5 - 163,5 °C; EIMS: m/z = 244,2 [M+H]⁺.

Příklad 6

Postup popsaný v příkladu 5 byl dále použit při přípravě následujících sloučenin:

6A: (R)-7-Chlor-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on byl získán z (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 162,5 - 163,5 °C; EIMS: m/z = 244,2 [M+H]⁺.

6B: (2R,10aS)-7-Chlor-2-hydroxy-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z methyl 2,5-dichlorthiofen-3-karboxylátu a (3R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidinu (M. W. Reed, a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596), s použitím cyklizačních podmínek v přítomnosti uhličitanu cezného popsaných v příkladu 3.

Teplota tání: 193,5 - 194 °C; EIMS: m/z = 260 [M+H]⁺.

-10CZ 296217 B6

Příklad 7 (S)-8-Methoxy-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2, l-c]pyrido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5-on

K roztoku materiálu připraveného v příkladu 4A (1,2 g) v methanolu (20 ml) byl přidán methoxid sodný (0,27 g). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem 2 h, potom odpařen, vložen do dichlormethanu a promyt vodou a sušen nad síranem sodným. Organická vrstva byla odpařena a získaná pevná látka rekrystalizována ze směsi dichlormethan-ether-petrolether, za získání v názvu uvedeného produktu (200 mg). Teplota tání: 136 - 138 °C; EIMS: m/z = 253,0 [M+H]⁺.

Příklad 8 (S)-8-Piperidinyl-2,3,11,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2, l-c]pyrido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5-on

K roztoku materiálu připraveného v příkladu 4A (600 mg) v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán piperidin (0,26 mí). Roztok byl zahříván 2 h, potom ochlazen, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (Na₂SO₄) a odpařena, a získaná pevná látka rekrystalizována ze směsi dichlormethan-petrolether, za získání v názvu uvedeného produktu (650 mg). Teplota tání: 148 - 152 °C; EIMS m/z = 288,0 [M+H]⁺.

Příklad 9 (2R,1 laS)-2-Hydroxy-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on

K roztoku (3R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidinu ve formě HC1 soli (874 mg; M. W. Reed, a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587 - 4596) ve vodě (20 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (960 mg; 5,7 mmol), potom 2-chlornikotinylchlorid (1,0 g; 5,7 mmol). Směs byla míchána 2 dny, potom extrahována dichlormethanem, odpařena a čištěna bleskovou chromatografií s elucí 10% methanolem v dichlormethanu, za získání meziproduktu amidu, který byl cyklizován za podmínek popsaných v příkladu 3, za poskytnutí v názvu uvedeného produktu. Teplota tání: 174 °C; EIMS: m/z = 221,4 [M+H]⁺.

Příklad 10

Elektrofyziologický experiment snímání proudu na celé buňce elektrodami (whole cell patch clamp method)

A: Buněčná kultura

Hipokampální neuronální kultury byly připraveny z embryí nebo 1 až 3 dny starých krys Sprague-Dawley, jejichž hlavy byly po dekapitaci okamžitě vloženy do ledového HBS (HEPES Buffered Solution: 130 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 1,0 mM MgCl₂, 1,8 Cal₂, 25 mM glukóza, upraveno na pH 7,4). Celý mozek byl vyříznut a umístěn na předem sterilizovaný filtrační papír, namočený v HBS, a bylo odstraněno cerebellum. Mozek byl rozřezán a byl přidán enzymatický roztok (0,5 mg/ml proteázy X a 0,5 mg/ml proteázy v HBS) a preparát byl ponechán 40 min při teplotě laboratoře pro štěpení před rozetřením. Buňky byly resuspendovány a potom počítány za poskytnutí konečné koncentrace 1,5 x 10⁶ na ml. Buňky byly po alikvotech rozděleny na krycí skla upravená působením poly-D-lysinu a materiálu Matrigel® a ponechány inkubovat při 37 °C 1 až 2 h. Po ukončení inkubace byl do každé jamky obsahující krysí proužek přidán 1 ml růstového média a buňky byly vráceny do inkubátoru. Po 3 až 5 dnech byl přidán inhibitor mitózy cytosin arabinosid (5 μΜ) a buňky byly vráceny do inkubátoru až do použití.

-11 CZ 296217 B6

B: Záznam elektrodami (patch clamp recording)

Pro měření proudů postnatálních hipokampálních neuronů udržovaných v kultuře 4 až 7 dnů vyvolaných glutamátem byla použita konfigurace techniky patch clamp s celými buňkami (Hamill, a další, Pfliigers Arch. 1981, 39, 85 - 100). Krycí sklo obsahující kulturu bylo přeneseno do záznamové komůrky (Warner Instrument Corp., Hamden, CT) upevněné na stolku inverzního mikroskopu (Nikon, Kingston, UK). Záznamová komůrka obsahovala 1 až 2 ml extracelulámího roztoku (145 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 0,8 mM MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 10 mM glukóza a 30 mM sacharóza, upravený na pH 7,4 1M NaOH) a byla konstantně promývána rychlostí 1 ml/min. Záznamy byly prováděny při teplotě laboratoře (20 až 22 °C) s použitím zesilovače Axopatch 200B amplifier (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). Sběr dat analýza byly prováděny pomocí Signál software (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Pipety byly vyrobeny ze skla GC120F-10 (Harvard Apparatus, Edenbridge UK) s použitím přístroje electrode puller model P-87 (Sutter Instruments Co., Novarto, CA). Patch elektrody měly typické odpory mezi 3 až 5 ΜΩ, při naplnění intracelulárním roztokem (140 mM glukonát draselný, 20 mM HEPES, 1,1 mM EGTA, 5 mM fosfokreatin, 3 mM ATP, 0,3 mM GTP, 0,1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, upravený na pH 7,4 1M KOH).

Buňky byly připojeny na napětí při udržovacím potenciálu ~60 mV a glutamát (0,5 mM) byl přidáván použitím dvanáctikanálového přidávacího zařízení semi-rapid drug application device (DAD-12.Digitimer Ltd., Welwyn Garden city, UK). Agonista glutamátu byl aplikován na 1 s každých 30 s. Odpověď se v konfiguraci s celými buňkami s časem nesnižovala („run-down“). Mezi aplikacemi procházel fyziologický roztok pro vyčištění všech mrtvých objemů v systému. Pro každou aplikaci byly vynášeny proudy v ustáleném stavu z rozdílu mezi základní hladinou a proudem v ustáleném stavu a byly počítány průměry pro 300ms.

Byly připraveny dva roztoky sloučeniny v extracelulámím roztoku, jeden s glutamátem a druhý bez glutamátu. Byl použit následující protokol: 10 s aplikace sloučeniny, 1 s aplikace sloučeniny + glutamátu a 10 s promývání fyziologickým roztokem a potom 10 s zpoždění. Jestliže sloučenina nebyla rozpustná, jako pomocné rozpouštědlo byl použit 0,5% DMSO. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I jako procenta zvýšení proudu v ustáleném stavu při 10 μΜ koncentraci sloučeniny podle vynálezu v extracelulámím roztoku.

- 12CZ 296217 B6

Tabulka I

Sloučenina	% zvýšení proudu v ustáleném stavu při 10 μΜ
(S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c]pyrido[3,2-f]- -[1,4]oxazepin-5-on*	22
(S)-2,3,10,10a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]thieno[2,3-f]- -[1,4]oxazepin-5-on (příklad 1)	32
(R)-2,3,10,10a-tetrahydro-1H_;5H-pyrrolo[2,1-c]thieno[2,3-f]- -[1,4]oxazepin-5-on (příklad 2A)	20
(S)-8-trifiuormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo- -[2, 1-c]pyrido£3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on (příklad 2B)	21
(R)-8-trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo- -[2,1-c]pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 2C)	19
(S)-8-methyl-2_;3,11,11 a-tetrahydro-1 l-LSH-pyrrolo^l -c]-pyrido[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on, hydrochloridová sůl (příklad 3)	12
(S)-8-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-cJ- -pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 4A)	16
(R)-8-chlor-2.3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 4B)	29
(~)-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c]pyrido[3.2-fj- -[1,4]oxazepin-12-on (příklad 4D)	13
(S)-7-chlor-2,3_:10,10a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2.1-cJ- -thieno[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 5)	16
(R)-7-chlor-2,3.10,10a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -thieno[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 6A)	20
(S)-8-methoxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -pyrido[3,2-f]{1,4]oxazepin-5-on (příklad 7)	22

*: Připraveno jak se popisuje v Shultz, A. G. a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841), kde se používá alternativního pojmenování: 1,2,3,10,11,1 la(S)-hexahydro-5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido5 [3,2-f][l,4]-oxazepin-5-on; Sleevi, M. C. a další (J. Med. Chem. 1991, 34, 1314 - 1328) používali pro tuto sloučeninu název 6a,7,8,9--tetrahydro-6H,llH-pyrido[3,2-f]pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazepin-11-on

-13CZ 296217 B6

Příklad 11

Diferenciální zesílení nízkých hladin reakcí, 72 s (DRL72)

Krysy se předem nacvičí ve standardní testovací komoře pro provádění postupu DRL72 podle autorů Andrews, a další (Andrews J. S., Jansen J. Η. M., Linders S., Princen A., Drinkenburg W. Η. I, M., Coenders C. J. H. a Vossen J. Η. M. (1994), Effects of imipramin and mirtazapin on operant performance in rats, Drug Development Research, 32, 58 - 66). Jedno testování trvá 60 min bez omezení počtu pokusů. Každý pokus začíná stimulačním světlem nad aktivní pákou. Reakce zvířete na páce vede k dodání pelety pouze v případě, kdy uplynulo 72 s. Reakce na páce před uplynutím 72 s resetuje časovač a není odměněna. Zaznamenává se počet pelet získaných za odměnu a počet stisků páky a výsledky se použijí pro výpočet hodnocení účinnosti. Testované sloučeniny se podávají intraperitoneální cestou 30 min před zahájením testování. Antidepresiva zvyšují počet pelet získaných za odměnu a snižují počet stisků páky. (S)-2,3,ll,lla-tetrahydrolH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on vykazuje profil antidepresiva.

Příklad 12

Inhibice nadměrného pohybu indukovaného amfetaminem

Myším byla podávána s.c. účinná látka nebo vehikulum jako kontrola. O 30 min později myši dostaly s.c. 1,5 mg/kg d-amfetaminsulfátu nebo fyziologického roztoku a ihned byly umístěny do boxů pro infračervené sledování pohybu, kde se měřily pohybová aktivita (délka mezi přerušeními paprsku u dvou sousedních paprsků) a stereotypické chování (opakovaná krátkodobá přerušení paprsku) po dobu 60 min. Experiment byl analyzován metodou 3-Way ANOVA, přičemž jako faktory byly použity experimentální testování, infračervené boxy pro zjišťování pohybu a způsob ošetření. V případě podání testované látky byly sledovány signifikantní účinky pomocí testu Tukey (HSD). (S)-2,3,ll,lla-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on a (S)-2,3,10,1 Oa-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2, l-c]thieno[2,3-f] [ 1,4]oxazepin-5-on (příklad 1) inhibovaly nadměrný pohyb indukovaný amfetaminem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I kde

R¹, R² a R³ jsou nezávisle H nebo (Ci-Qalkyl;

-14CZ 296217 B6

Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (C]_₄)alkyl, (Cjúalkyloxy, (CirialkyloxyfCj-Jalkyl, CF₃, halogen, nitro, kyano, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁶, a CONR⁴R⁵;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle H nebo (C_{r 4})alkyl; nebo

R⁴ a R⁵ tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR⁶;

R⁶ je (C^jalkyl;

A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním atomem dusíku, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (Ci_₄)alkyl, (C_b_₄)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

s podmínkou, že je vyloučena sloučenina vzorce I, kde Ar znamená [3,2-f]fúzovaný pyridinový kruh; každá skupina R¹ až R³ je H; a A znamená (CH₂)₃.
2. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹, R² a R³ jsou H.
3. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I kde Ar je [3,2-f]fúzovaný pyridinový nebo [2,3—f] fúzovaný thiofenový kruh.
4. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I

R2

R1 kde

R¹, R² a R³ jsou nezávisle H nebo (Ci ₄)alkyl;

Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (C]₄)alkyl, (C^jalkyloxy, (Ci-^jalkyloxy/C^jalkyl, CF₃, halogen, nitro, kyano, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁶, a CONR⁴R⁵;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle H nebo (Ci~₄)alkyl; nebo

R⁴ a R⁵ tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR⁶;

R⁶ je (C_K4)alkyl;

-15 CZ 296217 B6

A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (C₁₄)alkyl, (C₁_₄)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; pro použití v lékařství.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I podle nároku 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
6. Použití derivátu (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I podle nároku 4 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení neurologických onemocnění a psychiatrických poruch reagujících na zesílení synaptických odpovědí zprostředkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.
7. Použití podle nároku 6, kde onemocnění nebo stav je zvolený ze skupiny: neurodegenerativní onemocnění, kognitivní nebo paměťová dysfunkce, poruchy paměti a učení jako jsou poruchy, jejichž příčinou může být stárnutí, poruchy pozornosti, úraz, mrtvice epilepsie, Alzheimerova choroba, deprese, schizofrenie, psychotické poruchy, úzkost, sexuální dysfunkce, autismus nebo poruchy nebo onemocnění v důsledku neurotických prostředků nebo nadužívání látek, a intoxikace alkoholem.