CZ296217B6 - Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu a farmaceutický prostredek je obsahující - Google Patents
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu a farmaceutický prostredek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296217B6 CZ296217B6 CZ20033392A CZ20033392A CZ296217B6 CZ 296217 B6 CZ296217 B6 CZ 296217B6 CZ 20033392 A CZ20033392 A CZ 20033392A CZ 20033392 A CZ20033392 A CZ 20033392A CZ 296217 B6 CZ296217 B6 CZ 296217B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrido
- formula
- alkyloxy
- oxazepin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract 1
- NBJDSMIOWPVWRW-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazepin-5-one Chemical class O=C1C=CNOC=C1 NBJDSMIOWPVWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CALDMMCNNFPJSI-CRCLSJGQSA-N (3r,5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DXRBTBMFFGEVCX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1Cl DXRBTBMFFGEVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 2
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VCXPHMKCDRPIDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(Cl)SC=1Cl VCXPHMKCDRPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 ACQXHCHKMFYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTZCMPJTBCIDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1lambda4,2,4-benzothiadiazine 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)N(O)C=NC2=C1 INTZCMPJTBCIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1Cl MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L L-glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N [(2s)-azetidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCN1 FTWWNKCHSPDIQW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical group O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nezávisle H nebo (C.sub.1-4.n.)alkyl; Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh poprípade substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy(C.sub.1-4.n.)alkyl, CF.sub.3.n., halogen, nitro, kyano, NR.sup.4.n.R.sup.5.n., NR.sup.4.n.COR.sup.6.n., a CONR.sup.4.n.R.sup.5.n.; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. jsou nezávisle H nebo (C.sub.1-4.n.)alkyl; nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. tvorí spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-clenný nasycený heterocyklický kruh, poprípade obsahující dalsí heteroatom zvolený ze skupiny O, S nebo NR.sup.6.n.; R.sup.6.n.je (C.sub.1-4.n.)alkyl; A znamená zbytek 4- az 7-clenného nasyceného heterocyklického kruhu, poprípade obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je poprípade substituovaný 1 az 3 substituenty zvolenýmize skupiny (C.sub.1-4.n.)alkyl, (C.sub.1-4.n.)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo; nebo jejich farmaceuticky prijatelná sul. Pouzití techto derivátu (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu pri lécení neurologických onemocnení a psychiatrických poruch, kteréreagují na zesílení synaptických odpovedí zprostredkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.
Description
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepiii-5-onu a farmaceutický prostředek je obsahující
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto (pyrido/thieno)-[f]-oxazepm-5-onových derivátů při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V centrálním nervovém systému (CNS) savců je přenos nervových pulzů řízen interakcí mezi neuropřenašečem, který je uvolňován vysílajícím neuronem, a receptorem na povrchu přijímacího neuronu, což způsobí podráždění přijímacího neuronu. Neuropřenašeč, který je v centrální nervové soustavě přítomen v největším množství, je L-glutamát. Jeho prostřednictvím probíhá hlavní biochemická cesta vzruchů u savců a je označován jako excitační aminokyselina (excitatory amino acid, EAA). Excitační aminokyseliny mají velkou fyziologickou důležitost, mají úlohu v řadě fyziologických procesů jako je učení a paměť, a při rozvoji synaptické plasticity, motorické kontroly, respirace, kardiovaskulární regulace a senzorického vnímání.
Receptory reagující na glutamát se nazývají receptory excitačních aminokyselin (receptory EAA). Tyto receptory se zařazují do dvou obecných typů:
(1) „ionotropní“ receptory, které jsou přímo navázány na vyústění kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů, a (2) s G-proteinem svázané „metabotropní“ receptory, které jsou navázané na větší počet sekundárních přenosových systémů, které vedou k zesílené hydrolýze fosfoinositidů, aktivaci fosfolipázy D, zvýšení nebo snížení tvorby c-AMP a změnám funkce iontových kanálů.
Ionotropní receptory je možno z farmakologického hlediska rozdělit do tří subtypů, které jsou definovány depolarizačními účinky na selektivní agonisty N-meťhyl-D-aspartát (NMDA), oc-amino3-hydroxy-5-meťhylizoxazol-4-propionovou kyselinu (AMPA), a kyselinu kainovou (KA).
Aktivace synaptických receptorů AMPA zprostředkuje na napětí nezávislý (~1 ms k vrcholu odpovědi) excitační postsynaptický proud (rychlý EPSC), zatímco aktivace synaptických receptorů NMDA vytváří na napětí závislý, pomalý (~20 ms k vrcholu odpovědi) excitační proud. Regionální distribuce receptorů AMPA v mozku vede k domněnce, že receptory AMPA zprostředkují synaptický přenos v těch oblastech, které jsou pravděpodobně odpovědné za kognitivní funkce a paměť.
Aktivace receptorů AMPA agonisty vede podle dosavadních poznatků ke konformační změně receptorů, což způsobí rychlé otevření a uzavření iontového kanálu. Rozsah a trvání aktivace kanálu mohou být buď sníženy pomocí léčiva, které tak působí jako negativní alosterický modulátor (např. GYKI 52466), nebo mohou být zvýšeny pomocí léčiva, které tak působí jako pozitivní alosterický modulátor.
Strukturní třída pozitivních modulátorů receptorů AMPA odvozených od aniracetamu (např. CX 516) se nazývá Ampakines™. Pozitivní modulátory receptorů AMPA se tak mohou váhat na glutamátový receptor a po následné vazbě na agonistu receptorů dovolí průtok iontu receptorem po delší dobu.
Defekty glutamátergního neuronálního přenosu mohou být spojeny s mnoha neurologickými a psychiatrickými onemocněními u člověka. Terapeutický potenciál pozitivních modulátorů receptoru AMPA při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění byl shrnut v článku
- 1 CZ 296217 B6
Yamada, K. A. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765 - 777), Lees, G. J. (Drugs, 2000, 59, 33 - 78) a Grove S. J. A. a další (Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539 - 1548).
Byly objeveny různé třídy sloučenin zesilující funkci receptoru AMPA, které byly nedávno shrnuty autory Grove S. J. A. a další (výše). N-anisoyl-2-pyrrolidinon (aniracetam; Roche) je považován za prototyp skupiny Ampakine™ (Ito, I. a další, J. Physiol. 1990, 424, 533 - 543), přičemž krátce nato následoval objev některých sulfonamidů (jako příklad je možno uvést cyklothiazid; Eli Lilly & Co) jako modulátorů AMPA (Yamada, K. A. a Rothman, S. M, J. Physiol, 1992, 458, 385 - 407). Na základě struktury aniracetamu byly vyvinuty autory Lynch, G. S. a Rogers, G. A. deriváty aniracetamu se zlepšenou účinností a stabilitou, jak se popisuje v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/02475 (The Regents of the University of Califomia). Dále byly objeveny další ampakiny ve formě benzoylpiperidinů a pyrrolidinů, které se popisují ve WO 96/38414 (Rogers, G. A. a Nilsson, L.; Cortex Pharmaceuticals), a potom sloučeniny, jejichž amidová funkční skupina je konformačně omezena v benzoxazinovém kruhovém systému, jak se popisuje ve WO 97/36907 (Rogerts G. A. a Lynch. G., The Regents of the University of Califomia; Cortex Pharmaceuticals), nebo v acylbenzoxazinovém kruhovém systému, jak se popisuje ve WO 99/51240 (Rogers G. A. a Johnstrom, P., The Reagents of the University of California). Strukturně příbuzné benzoxazinové deriváty jsou zvláště l,2,4-benzothiadiazin-l,2dioxidy, strukturní deriváty látky Cyclothiazide™ byly popsány ve WO 99/42456 (Neurosearch A/S) jako pozitivní modulátory receptoru AMPA.
Pozitivní modulátory receptoru AMPA mají u lidí řadu možných použití. Např. zvýšení síly excitačních synapsí by mohlo kompenzovat úbytek synapsí nebo receptorů související se stárnutím a nemocemi mozku (např. Alzheimerova choroba). Zvýšení aktivity zprostředkované recepto· rem AMPA by mohlo způsobit rychlejší zpracování multisynaptickými obvody nalézanými ve vyšších oblastech mozku a tím by mohlo poskytnout zvýšení perceptuální motorické a intelektuální výkonnosti. Bylo dále navrhováno potenciální použití ampakinů jako látek zlepšujících paměť pro zvýšení výkonnosti subjektů se senzoricko-motorickými problémy a subjektů s poruchami kognitivních funkcí závislými na mozkových sítích využívajících receptory AMPA, při léčení deprese, alkoholismu a schizofrenie, a při zlepšování zotavení osob po úraze.
Na druhé straně bylo pozorováno, že prodloužená aktivace receptoru AMPA u experimentálních zvířat (např. při vyšších dávkách některých modulátorů AMPA, zvláště těch, které jsou silnými inhibitory desenzitizace receptoru), může způsobit záchvaty a potenciálně také další vedlejší účinky vedoucí ke křečím (Yamada, K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765 -777). Z hlediska potenciální excitotoxicity na aktivaci receptoru AMPA (zvláště modulátory ze třídy thiadiazidů) zůstává potřeba vyvinout pozitivní modulátoiy s dostatečným terapeutickým indexem.
Podstata vynálezu
Z tohoto hlediska poskytuje předkládaný vynález deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I
R1 kde
R2
-2CZ 296217 B6
R1, R2 a R3 jsou nezávisle H nebo (Ci_4)alkyl;
Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (Cb_4)alkyl, (CM)alkyloxy, (CVAalkyloxyfCi 4)alkyl, CF3, halogen, nitro, kyano, NR4R5, NR4COR6, a CONR4R5;
R4 a R5 jsou nezávisle H nebo (C14)alkyl; nebo
R4 a R5 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR6;
R6 je (Cj_4)alkyl;
A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním atomem dusíku, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (C) 4)alkyl, (C]_4)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl;
s podmínkou, že je vyloučena sloučenina vzorce I, kde Ar znamená [3,2—f]fúzovaný pyridinový kruh; každá skupina R1 až R3 je H; a A znamená (CH2)3.
Pyrido-[3,2-f]-oxazepin-5-onový derivát, pro který jako takový se nežádá ochrana, se týká zveřejnění autory Schultz, A. G. a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841) a Sleevi, M. C. a další (J. med. Chem. 1991, 34, 1314- 1328), kde se derivát pyrido-[3,2-f]oxazepin-5-onu popisuje jako syntetický meziprodukt bez jakékoli farmakologické aktivity.
(Pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-ony vzorce 1, včetně derivátu pyrido[3,2-f]oxazepin-5-onu podle dosavadního stavu techniky popisovaného autory Schultz a další (výše), jsou podle výsledků výzkumu pozitivní modulátory receptoru AMPA, které mohou být použitelné při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění, u kterých se vyžaduje zesílení synaptických odpovědí zprostředkovaných receptory AMPA.
V definici vzorce I Ar znamená fúzovaný pyridinový nebo thiofenový kruh v poloze [f] oxazepinového kruhu. Místo fúze pyridinového kruhu se může nacházet podél čtyř možných vazeb za vzniku pyrido[3,2-f]-, pyrido[4,3-f]-, pyrido[3,4-f]-, popř. pyrido[2,3-f] fúzovaného kruhu. Fúze thiofenového kruhu může probíhat na třech možných vazbách za poskytnutí thieno[2,3-f]-, thieno [3,4—f]—, popř. thieno[3,2-f]-fúzovaného kruhu. Termín (Cj 4)alkyl, jak se používá v definici vzorce I, znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako butyl, izobutyl, terciární butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.
Ve výrazu (C]_4)alkyloxy má skupina (Cb 4)alkyl význam uvedený výše.
Termín (Ci_4)alkyloxy(Ci^)alkyl znamená (C)_4)alkylovou skupinu, která je substituovaná skupinou (Cj_4)alkyloxy, přičemž obě tyto skupiny mají výše uvedený význam.
Termín halogen znamená F, Cl, Br nebo I.
V definici vzorce I mohou skupiny R4 a R5 tvořit spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahují další heteroatom zvolený ze skupiny O, S nebo NR5. Příklady těchto substituentů heterocyklických kruhů jsou skupiny piperidino, pyrrolidino, morfolino, N-methylpiperazino, N-ethylpiperazino apod.
-3CZ 296217 B6
V definici vzorce I znamená A zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, což znamená, že A je dvojvazný radikál obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, jako je ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, jehož jeden atom uhlíku může být substituovaný atomem kyslíku. Příklady 4- až 7-členných heterocyklických kruhů tvořených zbytkem A spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, na který je zbytek A navázaný, jsou azetidin, pyrrolidin, piperidin, oxazolidin, izoxazolidin, morfolin a azacykloheptan.
Výhodné jsou (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onové deriváty vzorce I, kde R1, R2 a R3 jsou H.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde Ar znamená [3,2-f]fúzovaný pyridinový nebo [2,3-f]fúzovaný thiofenový kruh.
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle vynálezu mohou být vyrobeny metodami obecně známými v oboru organické chemie. Tyto sloučeniny mohou být konkrétněji připraveny použitím postupů popsaných autory A. G. Schultz, a další (J. Org. Chem., 1986, 51, 838 - 841) nebo použitím modifikací těchto způsobů.
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I mohou být např. připraveny cyklizací sloučeniny vzorce II, kde Ar, A a R1 až R3 mají výše uvedený význam, jakoukoli funkční skupinou s kyselým atomem vodíku chráněným vhodnou ochrannou skupinou, a kde Q znamená hydroxy, halogen nebo (Ci..4)alkyloxy, a potom se případná ochranná skupina odstraní. Cyklizační reakce sloučenin, kde Q je halogen nebo (Ci^)alkyloxy, může být provedena v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo uhličitan cezný v rozpouštědle jako je dimethylformamid a při teplotě 0 až 200 °C, s výhodou 25- 150 °C.
Pro sloučeniny vzorce II, kde Q znamená skupinu hydroxy, může být cyklizace prováděna za Mitsunobuových podmínek (Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) s použitím triarylfosfínu, například trifenylfosfmu a dialkylazodikarboxylátu, jako je diizopropylazodikarboxylát, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Vhodné ochranné skupiny pro funkční skupiny, které je třeba dočasně v průběhu syntézy chránit, jsou známé v oboru, např. z publikace Wuts, P. G. M. a Green, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley, New York, 1999.
(IV)
Sloučeniny vzorce II mohou být vyrobeny kondenzací sloučeniny vzorce III, kde Ar a Q mají výše uvedený význam, a M znamená karboxylovou kyselinu nebo její derivát, jako je ester
-4CZ 296217 B6 karboxylové kyseliny nebo halogenid karboxylové kyseliny, s výhodou chlorid nebo bromid, se sloučeninou vzorce IV, kde R1 až R3 a A mají výše uvedený význam.
Jestliže M znamená karboxylovou kyselinu, kondenzační reakce, tj. acylace, se může provádět pomocí vazebného činidla jako je například karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid apod., v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan.
Jestliže M znamená halogenid karboxylové kyseliny, kondenzace s aminovým derivátem IV se může provádět v přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
Jestliže M znamená esterový derivát karboxylové kyseliny, může se za zvýšené teploty provádět přímá kondenzace s aminovým derivátem vzorce IV, například při teplotě přibližně 50 až 200 °C. Kondenzace může být provedena také s použitím Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, jak se popisuje v D. R. Bam, a další (Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329 - 34).
Příprava sloučenin vzorce I se může provádět použitím výše popsaných způsobů použitím dvoustupňové reakce v jednom reaktoru, což znamená, že sloučenina vzorce II, která vznikne kondenzační reakcí mezi sloučeninou vzorce III a sloučeninou vzorce IV, se neizoluje z reakční směsi, ale dále se zpracuje působením báze za poskytnutí sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce II mohou být také vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce V, kde Ar, R3 a A jsou jak definováno výše a T znamená atom vodíku C(i_4)alkyl nebo C(i^)alkyloxy, s (C|_4)alkylkovovým činidlem, například Grignardovým činidlem, vrozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená atom vodíku, R2 znamená skupinu C(i 4)alkyl, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce V, kde T znamená skupinu C(i_4)alkyl, redukcí, například borohydridem sodným, v rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučenina vzorce V, kde T znamená skupinu alkyloxy, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce ΙΠ, kde M znamená chlorid karboxylové kyseliny, a alkanolaminiminu odvozeného z alkylglykolátu, jak bylo popsáno autory D. E. Thurston, a další (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874 - 876).
Sloučenina vzorce V může být vyrobena reakcí sloučeniny vzorce III, kde Ar, M a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce VI, kde R3, A a T mají výše uvedený význam, s použitím způsobů popsaných výše pro reakci sloučenin vzorce III a IV.
Sloučeniny vzorce III, IV a VI mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny podle postupů známých z literatury nebo jejich modifikací, známých odborníkům v oboru.
-5CZ 296217 B6
Odborníkovi v oboru bude také zřejmé, že příslušnými konverzními reakcemi funkčních skupin odpovídajících některým ze substituentů na aromatickém kruhu mohou být připraveny různé sloučeniny vzorce I. Například reakce (CXjalkylalkoholu se sloučeninou vzorce I, kde Ar, A a R1 až R3 jsou jak definováno výše, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar znamená odštěpitelnou skupinu, jako je bez omezení fluor nebo chlor, v přítomnosti báze jako je hydrid sodný, poskytne sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar je (Ci_4)alkyloxy.
Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CONR4R5, mohou být připraveny převedením sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou halogen, na odpovídající ester kyseliny karboxylové s použitím palladia(II), například dichlorbis(trifenylfosfin)palladia, katalyzovanou karbonylační reakcí, jak se popisuje v A. Schoenberg, a další (J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Saponifikace esteru na karboxylovou kyselinu s použitím například hydroxidu sodného ve směsi tetrahydrofuran voda, reakce karboxylové kyseliny s aminem vzorce NHR4R5, s použitím například karbonyldiimidazolu jako vazebného činidla, poskytne sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR4R5. Prekurzor karboxylové kyseliny pro sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR4R5, mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu je methylová skupina, s použitím oxidantu, například oxidu chromového. Sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou CONR4R5, mohou být vyrobeny pomocí palladia(II), jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, katalyzovanou karbonylací sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou halogen, v přítomnosti aminu vzorce NHR4R5, s použitím způsobu popsaného autory A. Schoenberg a R. F. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39,3327).
Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CN, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CONH2, dehydratací dehydratačním činidlem, například oxidochloridem fosforečným. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou CN, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou brom nebo jod, s použitím kyanační reakce katalyzované palladiem(O), jak se popisuje vM. Alterman a A. Hallberg (J. Org. Chem.2000, 65, 7984).
Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR4R5, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou fluor nebo chlor, vytěsněním halogenu aminem vzorce NHR4R5. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů kruhu Ar jsou NR4R5, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů kruhu Ar je chlor, brom nebo jod, palladiem katalyzovanou aminační reakcí s aminem vzorce NHR4R5, jak se popisuje v J. P. Wolfe, a další (J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR4R5, a jedna ze skupin R4 nebo R5 je vodík, může být připravena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR4R5 a obě skupiny R4 a R5 jsou H, alkylací atomu dusíku alkylačním činidlem vzorce C(i_4)alkylY, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu jako je alkyl nebo arylsulfonát, chlor, brom nebo jod. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar je NR4R5 a obě skupiny R4 a R5 jsou H, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou nitro, například palladiem katalyzovanou redukcí vodíkem. Sloučenina vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na kruhu Ar jsou NR4COR6, může být vyrobena ze sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo více substituentů na aromatickém kruhu jsou NHR4, reakcí s acylačním činidlem jako je chlorid nebo anhydrid Cfyjkyseliny, například acetanhydrid, v rozpouštědle, například pyridinu.
Zpracování sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7- členného nasyceného heterocyklického kruhu substituovaného 1 až 3 hydroxylovými skupinami působením báze jako je hydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, s alkylačním činidlem vzorce C(I 4)alkylY, kde
-6CZ 296217 B6
Y je jak definováno výše, poskytne sloučeninu vzorce I, kde A znamená zbytek4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaného 1 až 3 skupinami alkyloxy.
Ve sloučenině vzorce 1, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu substituovaný 1 až 3 hydroxylovými skupinami, mohou být jedna nebo více hydroxylových skupin substituované atomem halogenu působením halogenačního činidla jako je trifluorid (diethylamino)sírový (DAST) nebo kombinací trihalogenid uhlíku-trifenylfosfin.
Podobně sloučenina vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný dvěma skupinami halogenu na stejném atomu uhlíku, může být vyrobena z odpovídajícího oxiderivátu smísením s halogenačním činidlem jako je DAST.
Oxidace sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami hydroxy, oxidačním činidlem jako ve Swernově oxidaci, jak se popisuje vR. E. Ireland a D. W. Norbeck (J. Org. Chem. 1985, 50, 2198 - 2200), poskytne sloučeniny vzorce I, kde A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami oxo.
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I a jejich soli obsahují alespoň jedno centrum chirality, a existují proto jako stereoizomery, včetně enantiomerů, a v některých případech diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje ve svém rámci všechny výše uvedené stereoizomery a každý z jednotlivých R a S enantiomerů sloučenin vzorce I a jejich solí, v podstatě samostatně, tj. obsahující méně než 5 %, s výhodou méně než 2 %, zvláště méně než 1 % druhého enantiomeru, a směsi těchto enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících v podstatě stejná množství těchto dvou enantiomerů. Způsoby asymetrické syntézy, kterou se získávají čisté stereoizomery, jsou v oboru dobře známé, a patří sem např. syntéza s chirální indukcí nebo syntéza vycházející z chirálních meziproduktů, enantioselektivní enzymatické konverze, a dělení stereoizomerů nebo enantiomerů použitím chromatografie na chirálním médiu. Tyto metody se popisují např. v publikaci Chirality in Industry (ed. A. N. Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Specifické metody použitelné pro stereoselektivní přípravu aryloxyazepinových derivátů podle předkládaného vynálezu jsou metody popisované autory Schultz, A. G., a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841).
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány smísením volné báze sloučeniny podle vynálezu vzorce I s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo s organickou kyselinou jako je například kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina methansulfonová apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvátovaných, stejně jako v solvátovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol apod. Obecně se pro účely vynálezu považují solvátované formy za ekvivalentní nesolvátovaným formám.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující derivát (pyrido/thieno)[fJ-oxazepin-5-onu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Termín „přijatelný“ znamená kompatibilitu s jinými složkami prostředku, přičemž látka nesmí být škodlivá pro příjemce. Prostředky zahrnují např. formy vhodné pro orální, sublingvální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, místní nebo rektální podávání apod., všechny v jednotkových dávkových formách pro podávání.
Pro orální podávání může být účinná složka předkládána ve formě diskrétních jednotek jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze apod. Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek podle vynálezu předkládán v zásobnících pro jednotkovou dávku nebo
-7CZ 296217 B6 více dávek, např. jako kapaliny pro injekce v předem určených množstvích, např. v uzavřených lahvičkách a ampulích, a může být také skladován v lyofilizovaném stavu, který vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody, před použitím.
Ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, např. jak se popisuje ve standardní referenční publikaci Gennaro, A. R., a další, Remington: The Science a Practice of Pharmacy (20. vydání, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, viz zvláště část 5: Pharmaceutical Manufacturing), může být účinná složka lisovaná do pevných dávkových jednotek jako jsou pilulky a tablety, nebo může být zpracovaná na kapsle nebo čípky. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin může být účinná složka použita jako tekutý prostředek, např. jako injekční preparát, ve formě roztoku, suspenze, emulze, nebo jako sprej, např. nosní sprej.
Pro výrobu pevných dávkových jednotek se předpokládá použití běžných aditiv jako jsou plniva, barviva, polymerní pojivá apod. Obecně může být použito jakékoli farmaceuticky přijatelné aditivu, které neinterferuje s funkcí účinných sloučenin. Vhodné nosiče, se kterými se může účinná látka podle vynálezu podávat jako pevný prostředek, jsou např. laktóza, škrob, deriváty celulózy apod., nebo jejich směsi použité ve vhodných množstvích. Pro parenterální podávání mohou být použity vodné suspenze, roztoky v izotonickém fyziologickém roztoku a sterilní injekční roztoky obsahující farmaceuticky přijatelné dispergující látky a/nebo smáčedla, jako je propylenglykol nebo butylenglykol.
Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek jak bylo popsáno výše, v kombinaci s obalovým materiálem vhodným pro uvedený prostředek, přičemž tento obalový materiál obsahuje instrukce pro použití prostředku jak bylo popsáno výše.
Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle vynálezu jsou pozitivní modulátory receptoru AMPA, jak je možno zjistit zvýšením ustáleného (steady statě) proudu indukovaného aplikací glutamátu v běžné metodě snímání proudu na celé buňce elektrodami (whole cell patch clamp method), kdy je přítomen (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-on podle vynálezu (viz příklad 10 a tabulka I). Sloučeniny se mohou používat při léčení neurologických a psychiatrických onemocnění, kdy se požaduje zesílení synaptických reakcí zprostředkovaných receptory AMPA, jako jsou neurodegenerativní poruchy, poruchy kognitivních funkcí nebo paměti, poruchy paměti a učení, které mohou být např. důsledkem stárnutí, úrazu, mrtvice, epilepsie, Alzheimerovy choroby, deprese, schizofrenie, psychotických poruch, sexuálních dysfunkcí, autismu, nebo poruchy nebo onemocnění v důsledku neurotických látek nebo nadužívání látek a intoxikace alkoholem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány člověku v dávkování 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou v dávkování 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-2,3,10,1 Oa-tetrahydro-l H,5H-pyrrolo[2,1 —c] thieno [2,3—f] [ 1,4]-oxazepin-5-on
-8CZ 296217 B6
K roztoku kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové (0,5 g; 6,325 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán 1,1 '-karbonyldiimidazol (1,07 g; 6,64 mmol) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 h, potom byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (0,655 ml; 6,64 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc a potom byl opatrně přidán 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,507 g; 12,7 mmol) a směs byla pomalu zahřívána na 150 °C, přičemž postup reakce byl monitorován chromatografíí na tenké vrstvě. Reakční směs byla opatrně zředěna vodou a extrahována ethylacetátem a organická vrstva promyta vodou, potom sušena (Na2SO4) a odpařena, za získání surového produktu. Čištění bleskovou chromatografíí s elucí 0 až 10% (obj./obj.) methanolem v dichlormethanu, potom krystalizace ze směsi ethylacetátpetrolether (40 - 60) poskytly v názvu uvedenou sloučeninu (0,15 g). Teplot tání: 167 — 167,5 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]+.
Příklad 2
Postup popsaný v příkladu 1 byl dále použit pro přípravu následujících sloučenin:
2A: (R)-2,3,10,10a-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[2,3-f][l,4]-oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 168 - 168,5 °C; EIMS: m/z = 222,2 [M+H]+.
2B: (S)-8-Trifluormethyl-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]-pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlor-6-trifluormethylnikotinové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 152- 153 °C; EIMS: m/z = 273,2 [M+H]+.
2C: (R)-8-Trifluormethyl-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlor-6-trifluormethylnikotinové a (R(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 152 - 153 °C; EIMS: m/z = 273,2 [M+H]+.
Příklad 3 (S)-8-Methyl-2,3,ll,lla-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on, hydrochloridová sůl
K roztoku kyseliny 2-chlor-6-methylnikotinové (4,3 g; 25 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (5 g; 30 mmol) a roztok byl míchán při teplotě laboratoře 1 h, potom byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (3,3 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 h, potom byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena, za získání meziproduktu amidu jako oleje. Tento olej byl vložen do dimethylformamidu (50 ml) a byl přidán uhličitan cezný (7,8 g). Reakční směs byla zahřívána 2 h při 60 °C, potom ochlazena na laboratorní teplotu, rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena. Převedení na hydrochloridovou sůl s HC1 v etheru a krystalizace ze směsi methanol-ether poskytly produkt uvedený v názvu. Teplota tání: 176 - 180 °C; EIMS: m/z = 219,2 [M+H]+.
Příklad 4
Postup popsaný v příkladu 3 byl dále použit při přípravě následujících sloučenin:
4A: (S)-8-Chlor-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2,6-chlomikotinové a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání:
164 - 166 °C; EIMS: m/z = 239 [M+H]+.
-9CZ 296217 B6
4B: (R)-8-Chlor-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2,6-dichlomikotinové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 162-164 °C; EIMS: m/z = 239,2 [M+H]+.
4C: (S)-l,2,l 1,1 la-Tetrahydroazetidinyl[2,l-c][l,4]pyrido[3,2-í][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 2-chlomikotinové a (S)-(-)-2-hydroxymethylazetidinu (C. Pasquieret, a další, Organometallics 2000, 19, 5723 - 5732). Teplota tání: 135 - 136 °C; EIMS: m/z = 191,4 [M+H]+.
4D: (±)-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-12-onbyl získán z kyseliny 2-chlomikotinové a 2-piperidinmethanolu. Teplota tání: 86 - 87 °C; EIMS: m/z = 239 [M+H]+.
4E: (S)-2,3,ll,la-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-onbyl získán z kyseliny 3-chlorpyridin-4-karboxylové (A. P. Krapcho, a další, J. Het. Chem. 1997, 34, 27- 31) a (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 153 - 155 °C; EIMS: m/z = 205,2 [M+H]+.
4F: (R)-2,3,l 1,1 la-Tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z kyseliny 3-chlorpyridin-4-karboxylové a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 156- 157 °C; EIMS m/z = 205 [M+H]+.
Příklad 5 (S)-7-Chlor-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on
K methyl-2,5-dichlorthiofen-3-karboxylátu (1,47 g; 7 mmol) byl přidán (S)-(+)-2-pyrrolidinmethanol (1,75 g; 8,3 mmol). Reakční směs byla míchána při 160 °C 1 h, potom ochlazena na laboratorní teplotu a opatrně byl přidán dimethylformamid (7,5 ml) a 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,5 g; 12,5 mmol), a směs byla zahřívána na 50 °C 2 h. Reakce byla zastavena přidáním izopropanolu, odpařena a byl přidán ethylacetát. Roztok byl promyt vodou a roztokem soli a odpařen. Krystalizace ze směsi ethylacetát-petrolether poskytla 307 mg v názvu uvedeného produktu. Teplota tání: 162,5 - 163,5 °C; EIMS: m/z = 244,2 [M+H]+.
Příklad 6
Postup popsaný v příkladu 5 byl dále použit při přípravě následujících sloučenin:
6A: (R)-7-Chlor-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on byl získán z (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanolu. Teplota tání: 162,5 - 163,5 °C; EIMS: m/z = 244,2 [M+H]+.
6B: (2R,10aS)-7-Chlor-2-hydroxy-2,3,10,10a-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]thieno[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on byl získán z methyl 2,5-dichlorthiofen-3-karboxylátu a (3R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidinu (M. W. Reed, a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596), s použitím cyklizačních podmínek v přítomnosti uhličitanu cezného popsaných v příkladu 3.
Teplota tání: 193,5 - 194 °C; EIMS: m/z = 260 [M+H]+.
-10CZ 296217 B6
Příklad 7 (S)-8-Methoxy-2,3,11,11 a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2, l-c]pyrido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5-on
K roztoku materiálu připraveného v příkladu 4A (1,2 g) v methanolu (20 ml) byl přidán methoxid sodný (0,27 g). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem 2 h, potom odpařen, vložen do dichlormethanu a promyt vodou a sušen nad síranem sodným. Organická vrstva byla odpařena a získaná pevná látka rekrystalizována ze směsi dichlormethan-ether-petrolether, za získání v názvu uvedeného produktu (200 mg). Teplota tání: 136 - 138 °C; EIMS: m/z = 253,0 [M+H]+.
Příklad 8 (S)-8-Piperidinyl-2,3,11,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2, l-c]pyrido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5-on
K roztoku materiálu připraveného v příkladu 4A (600 mg) v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán piperidin (0,26 mí). Roztok byl zahříván 2 h, potom ochlazen, zředěn vodou a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena, a získaná pevná látka rekrystalizována ze směsi dichlormethan-petrolether, za získání v názvu uvedeného produktu (650 mg). Teplota tání: 148 - 152 °C; EIMS m/z = 288,0 [M+H]+.
Příklad 9 (2R,1 laS)-2-Hydroxy-2,3,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on
K roztoku (3R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyrrolidinu ve formě HC1 soli (874 mg; M. W. Reed, a další, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587 - 4596) ve vodě (20 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (960 mg; 5,7 mmol), potom 2-chlornikotinylchlorid (1,0 g; 5,7 mmol). Směs byla míchána 2 dny, potom extrahována dichlormethanem, odpařena a čištěna bleskovou chromatografií s elucí 10% methanolem v dichlormethanu, za získání meziproduktu amidu, který byl cyklizován za podmínek popsaných v příkladu 3, za poskytnutí v názvu uvedeného produktu. Teplota tání: 174 °C; EIMS: m/z = 221,4 [M+H]+.
Příklad 10
Elektrofyziologický experiment snímání proudu na celé buňce elektrodami (whole cell patch clamp method)
A: Buněčná kultura
Hipokampální neuronální kultury byly připraveny z embryí nebo 1 až 3 dny starých krys Sprague-Dawley, jejichž hlavy byly po dekapitaci okamžitě vloženy do ledového HBS (HEPES Buffered Solution: 130 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 1,0 mM MgCl2, 1,8 Cal2, 25 mM glukóza, upraveno na pH 7,4). Celý mozek byl vyříznut a umístěn na předem sterilizovaný filtrační papír, namočený v HBS, a bylo odstraněno cerebellum. Mozek byl rozřezán a byl přidán enzymatický roztok (0,5 mg/ml proteázy X a 0,5 mg/ml proteázy v HBS) a preparát byl ponechán 40 min při teplotě laboratoře pro štěpení před rozetřením. Buňky byly resuspendovány a potom počítány za poskytnutí konečné koncentrace 1,5 x 106 na ml. Buňky byly po alikvotech rozděleny na krycí skla upravená působením poly-D-lysinu a materiálu Matrigel® a ponechány inkubovat při 37 °C 1 až 2 h. Po ukončení inkubace byl do každé jamky obsahující krysí proužek přidán 1 ml růstového média a buňky byly vráceny do inkubátoru. Po 3 až 5 dnech byl přidán inhibitor mitózy cytosin arabinosid (5 μΜ) a buňky byly vráceny do inkubátoru až do použití.
-11 CZ 296217 B6
B: Záznam elektrodami (patch clamp recording)
Pro měření proudů postnatálních hipokampálních neuronů udržovaných v kultuře 4 až 7 dnů vyvolaných glutamátem byla použita konfigurace techniky patch clamp s celými buňkami (Hamill, a další, Pfliigers Arch. 1981, 39, 85 - 100). Krycí sklo obsahující kulturu bylo přeneseno do záznamové komůrky (Warner Instrument Corp., Hamden, CT) upevněné na stolku inverzního mikroskopu (Nikon, Kingston, UK). Záznamová komůrka obsahovala 1 až 2 ml extracelulámího roztoku (145 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 10 mM HEPES, 0,8 mM MgCl2, 1,8 CaCl2, 10 mM glukóza a 30 mM sacharóza, upravený na pH 7,4 1M NaOH) a byla konstantně promývána rychlostí 1 ml/min. Záznamy byly prováděny při teplotě laboratoře (20 až 22 °C) s použitím zesilovače Axopatch 200B amplifier (Axon Instruments Ltd., Foster City, CA). Sběr dat analýza byly prováděny pomocí Signál software (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK). Pipety byly vyrobeny ze skla GC120F-10 (Harvard Apparatus, Edenbridge UK) s použitím přístroje electrode puller model P-87 (Sutter Instruments Co., Novarto, CA). Patch elektrody měly typické odpory mezi 3 až 5 ΜΩ, při naplnění intracelulárním roztokem (140 mM glukonát draselný, 20 mM HEPES, 1,1 mM EGTA, 5 mM fosfokreatin, 3 mM ATP, 0,3 mM GTP, 0,1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, upravený na pH 7,4 1M KOH).
Buňky byly připojeny na napětí při udržovacím potenciálu ~60 mV a glutamát (0,5 mM) byl přidáván použitím dvanáctikanálového přidávacího zařízení semi-rapid drug application device (DAD-12.Digitimer Ltd., Welwyn Garden city, UK). Agonista glutamátu byl aplikován na 1 s každých 30 s. Odpověď se v konfiguraci s celými buňkami s časem nesnižovala („run-down“). Mezi aplikacemi procházel fyziologický roztok pro vyčištění všech mrtvých objemů v systému. Pro každou aplikaci byly vynášeny proudy v ustáleném stavu z rozdílu mezi základní hladinou a proudem v ustáleném stavu a byly počítány průměry pro 300ms.
Byly připraveny dva roztoky sloučeniny v extracelulámím roztoku, jeden s glutamátem a druhý bez glutamátu. Byl použit následující protokol: 10 s aplikace sloučeniny, 1 s aplikace sloučeniny + glutamátu a 10 s promývání fyziologickým roztokem a potom 10 s zpoždění. Jestliže sloučenina nebyla rozpustná, jako pomocné rozpouštědlo byl použit 0,5% DMSO. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I jako procenta zvýšení proudu v ustáleném stavu při 10 μΜ koncentraci sloučeniny podle vynálezu v extracelulámím roztoku.
- 12CZ 296217 B6
Tabulka I
| Sloučenina | % zvýšení proudu v ustáleném stavu při 10 μΜ |
| (S)-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c]pyrido[3,2-f]- -[1,4]oxazepin-5-on* | 22 |
| (S)-2,3,10,10a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]thieno[2,3-f]- -[1,4]oxazepin-5-on (příklad 1) | 32 |
| (R)-2,3,10,10a-tetrahydro-1H;5H-pyrrolo[2,1-c]thieno[2,3-f]- -[1,4]oxazepin-5-on (příklad 2A) | 20 |
| (S)-8-trifiuormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo- -[2, 1-c]pyrido£3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on (příklad 2B) | 21 |
| (R)-8-trifluormethyl-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo- -[2,1-c]pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 2C) | 19 |
| (S)-8-methyl-2;3,11,11 a-tetrahydro-1 l-LSH-pyrrolo^l -c]-pyrido[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5-on, hydrochloridová sůl (příklad 3) | 12 |
| (S)-8-chlor-2,3,11,11a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-cJ- -pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 4A) | 16 |
| (R)-8-chlor-2.3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -pyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 4B) | 29 |
| (~)-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido[2,1-c]pyrido[3.2-fj- -[1,4]oxazepin-12-on (příklad 4D) | 13 |
| (S)-7-chlor-2,3:10,10a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2.1-cJ- -thieno[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 5) | 16 |
| (R)-7-chlor-2,3.10,10a-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -thieno[3,2-f][1,4]oxazepin-5-on (příklad 6A) | 20 |
| (S)-8-methoxy-2,3,11,11a-tetrahydro-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]- -pyrido[3,2-f]{1,4]oxazepin-5-on (příklad 7) | 22 |
*: Připraveno jak se popisuje v Shultz, A. G. a další (J. Org. Chem. 1986, 51, 838 - 841), kde se používá alternativního pojmenování: 1,2,3,10,11,1 la(S)-hexahydro-5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido5 [3,2-f][l,4]-oxazepin-5-on; Sleevi, M. C. a další (J. Med. Chem. 1991, 34, 1314 - 1328) používali pro tuto sloučeninu název 6a,7,8,9--tetrahydro-6H,llH-pyrido[3,2-f]pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazepin-11-on
-13CZ 296217 B6
Příklad 11
Diferenciální zesílení nízkých hladin reakcí, 72 s (DRL72)
Krysy se předem nacvičí ve standardní testovací komoře pro provádění postupu DRL72 podle autorů Andrews, a další (Andrews J. S., Jansen J. Η. M., Linders S., Princen A., Drinkenburg W. Η. I, M., Coenders C. J. H. a Vossen J. Η. M. (1994), Effects of imipramin and mirtazapin on operant performance in rats, Drug Development Research, 32, 58 - 66). Jedno testování trvá 60 min bez omezení počtu pokusů. Každý pokus začíná stimulačním světlem nad aktivní pákou. Reakce zvířete na páce vede k dodání pelety pouze v případě, kdy uplynulo 72 s. Reakce na páce před uplynutím 72 s resetuje časovač a není odměněna. Zaznamenává se počet pelet získaných za odměnu a počet stisků páky a výsledky se použijí pro výpočet hodnocení účinnosti. Testované sloučeniny se podávají intraperitoneální cestou 30 min před zahájením testování. Antidepresiva zvyšují počet pelet získaných za odměnu a snižují počet stisků páky. (S)-2,3,ll,lla-tetrahydrolH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on vykazuje profil antidepresiva.
Příklad 12
Inhibice nadměrného pohybu indukovaného amfetaminem
Myším byla podávána s.c. účinná látka nebo vehikulum jako kontrola. O 30 min později myši dostaly s.c. 1,5 mg/kg d-amfetaminsulfátu nebo fyziologického roztoku a ihned byly umístěny do boxů pro infračervené sledování pohybu, kde se měřily pohybová aktivita (délka mezi přerušeními paprsku u dvou sousedních paprsků) a stereotypické chování (opakovaná krátkodobá přerušení paprsku) po dobu 60 min. Experiment byl analyzován metodou 3-Way ANOVA, přičemž jako faktory byly použity experimentální testování, infračervené boxy pro zjišťování pohybu a způsob ošetření. V případě podání testované látky byly sledovány signifikantní účinky pomocí testu Tukey (HSD). (S)-2,3,ll,lla-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]pyrido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-on a (S)-2,3,10,1 Oa-tetrahydro-1 H,5H-pyrrolo[2, l-c]thieno[2,3-f] [ 1,4]oxazepin-5-on (příklad 1) inhibovaly nadměrný pohyb indukovaný amfetaminem.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce I kdeR1, R2 a R3 jsou nezávisle H nebo (Ci-Qalkyl;-14CZ 296217 B6Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (C]_4)alkyl, (Cjúalkyloxy, (CirialkyloxyfCj-Jalkyl, CF3, halogen, nitro, kyano, NR4R5, NR4COR6, a CONR4R5;R4 a R5 jsou nezávisle H nebo (Cr 4)alkyl; neboR4 a R5 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR6;R6 je (C^jalkyl;A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním atomem dusíku, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (Ci_4)alkyl, (Cb_4)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;s podmínkou, že je vyloučena sloučenina vzorce I, kde Ar znamená [3,2-f]fúzovaný pyridinový kruh; každá skupina R1 až R3 je H; a A znamená (CH2)3.
- 2. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle nároku 1, obecného vzorce I kde R1, R2 a R3 jsou H.
- 3. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I kde Ar je [3,2-f]fúzovaný pyridinový nebo [2,3—f] fúzovaný thiofenový kruh.
- 4. Derivát (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu obecného vzorce IR2R1 kdeR1, R2 a R3 jsou nezávisle H nebo (Ci 4)alkyl;Ar znamená fúzovaný thiofenový nebo pyridinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (C]4)alkyl, (C^jalkyloxy, (Ci-^jalkyloxy/C^jalkyl, CF3, halogen, nitro, kyano, NR4R5, NR4COR6, a CONR4R5;R4 a R5 jsou nezávisle H nebo (Ci~4)alkyl; neboR4 a R5 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, Snebo NR6;R6 je (CK4)alkyl;-15 CZ 296217 B6A znamená zbytek 4- až 7-členného nasyceného heterocyklického kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, kde tento kruh je popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny (C14)alkyl, (C1_4)alkyloxy, hydroxy, halogen a oxo;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; pro použití v lékařství.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I podle nároku 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 6. Použití derivátu (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu vzorce I podle nároku 4 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení neurologických onemocnění a psychiatrických poruch reagujících na zesílení synaptických odpovědí zprostředkovaných receptory AMPA v centrálním nervovém systému.
- 7. Použití podle nároku 6, kde onemocnění nebo stav je zvolený ze skupiny: neurodegenerativní onemocnění, kognitivní nebo paměťová dysfunkce, poruchy paměti a učení jako jsou poruchy, jejichž příčinou může být stárnutí, poruchy pozornosti, úraz, mrtvice epilepsie, Alzheimerova choroba, deprese, schizofrenie, psychotické poruchy, úzkost, sexuální dysfunkce, autismus nebo poruchy nebo onemocnění v důsledku neurotických prostředků nebo nadužívání látek, a intoxikace alkoholem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202284 | 2001-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033392A3 CZ20033392A3 (en) | 2004-05-12 |
| CZ296217B6 true CZ296217B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=8180476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033392A CZ296217B6 (cs) | 2001-06-14 | 2002-06-10 | Deriváty (pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-onu a farmaceutický prostredek je obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345036B2 (cs) |
| EP (1) | EP1446407A2 (cs) |
| JP (1) | JP4435562B2 (cs) |
| KR (1) | KR100864267B1 (cs) |
| CN (2) | CN101029051B (cs) |
| AR (1) | AR034482A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002320841B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210307A (cs) |
| CA (1) | CA2449215C (cs) |
| CO (1) | CO5550448A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ296217B6 (cs) |
| EC (1) | ECSP034890A (cs) |
| HR (1) | HRP20031013A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400196A3 (cs) |
| IL (2) | IL158928A0 (cs) |
| IS (1) | IS7042A (cs) |
| MX (1) | MXPA03011562A (cs) |
| NO (1) | NO328710B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ529671A (cs) |
| PE (1) | PE20030271A1 (cs) |
| PL (1) | PL367185A1 (cs) |
| RU (1) | RU2286347C2 (cs) |
| SK (1) | SK287583B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002102808A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309096B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200817385A (en) * | 2006-07-04 | 2008-04-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
| GB0624879D0 (en) * | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Shs Int Ltd | Treatment of pervasive development disorders |
| FR2964969B1 (fr) * | 2010-09-16 | 2012-08-24 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydrobenzoxathiazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1238719A (cs) | 1968-11-01 | 1971-07-07 | ||
| EP1367056A1 (en) | 1992-07-24 | 2003-12-03 | The Regents Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors |
| NZ295657A (en) * | 1994-11-02 | 1998-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives, medicaments and intermediate compounds |
| ATE203026T1 (de) | 1995-01-06 | 2001-07-15 | Hoffmann La Roche | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester |
| US5650409A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response |
| US5736543A (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-07 | The Regents Of The University Of California | Benzoxazines for enhancing synaptic response |
| EP0884310B1 (en) | 1997-06-09 | 2005-09-07 | Pfizer Products Inc. | Quinazolin-4-one ampa antagonists |
| US5985871A (en) | 1997-12-24 | 1999-11-16 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response |
| AU751384B2 (en) | 1998-02-18 | 2002-08-15 | Neurosearch A/S | Novel compounds and their use as positive AMPA receptor modulators |
| US6124278A (en) | 1998-04-03 | 2000-09-26 | The Regents Of The University Of California | Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response |
| ATE367393T1 (de) | 1999-05-12 | 2007-08-15 | Us Health | Thiazepin-hemmer von hiv-1 integrase |
| TWI232863B (en) | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
-
2002
- 2002-06-10 CZ CZ20033392A patent/CZ296217B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 CN CN2006100598858A patent/CN101029051B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 AU AU2002320841A patent/AU2002320841B2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 NZ NZ529671A patent/NZ529671A/en unknown
- 2002-06-10 RU RU2004100702/04A patent/RU2286347C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 WO PCT/EP2002/006364 patent/WO2002102808A2/en not_active Ceased
- 2002-06-10 JP JP2003506280A patent/JP4435562B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 EP EP02754652A patent/EP1446407A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-10 CA CA2449215A patent/CA2449215C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 BR BR0210307-9A patent/BR0210307A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-10 PL PL02367185A patent/PL367185A1/xx unknown
- 2002-06-10 US US10/480,569 patent/US7345036B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 CN CNB028118154A patent/CN1255413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 MX MXPA03011562A patent/MXPA03011562A/es active IP Right Grant
- 2002-06-10 IL IL15892802A patent/IL158928A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-10 HU HU0400196A patent/HUP0400196A3/hu unknown
- 2002-06-10 SK SK1526-2003A patent/SK287583B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-10 KR KR1020037016248A patent/KR100864267B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 HR HR20031013A patent/HRP20031013A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AR ARP020102223A patent/AR034482A1/es unknown
- 2002-06-13 PE PE2002000511A patent/PE20030271A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-17 IS IS7042A patent/IS7042A/is unknown
- 2003-11-18 IL IL158928A patent/IL158928A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 ZA ZA200309096A patent/ZA200309096B/en unknown
- 2003-12-11 NO NO20035523A patent/NO328710B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 EC EC2003004890A patent/ECSP034890A/es unknown
- 2003-12-16 CO CO03109961A patent/CO5550448A2/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-01 US US12/024,597 patent/US7566778B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-20 US US12/389,968 patent/US8034804B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7504390B2 (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as AMPA receptor stimulators | |
| AU2002314144A1 (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as AMPA receptor stimulators | |
| US7566778B2 (en) | (Pyrido/thieno)-[f]-oxazepine-5-one derivatives | |
| AU2002320841A1 (en) | (Pyrido/thieno)-[f]-oxazepin-5-one derivatives as positive modulators of the AMPA receptor | |
| HK1061858B (en) | Benzoxazepine derivatives and their use as ampa receptor stimulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120610 |