KR100864267B1 - ＡＭＰＡ 수용체의 양성 조절제로서의(피리도/티에노)-[ｆ]-옥사제핀-5-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112003047439217-pct00011
상기 식중,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이고 ;
Ar은 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, (C1∼4)알킬옥시(C1∼4)알킬, CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, NR4R5, NR4COR6 및 CONR4R5 로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 융합된 티오펜 또는 피리딘 고리를 나타내며 ;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이거나 ; 또는
R4 및 R5는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환 고리를 형성하며, 임의적으로 이는 O, S 또는 NR6로부터 선택된 이종 원자를 추 가로 함유하고 ;
R6은 (C1∼4)알킬이며 ;
A는 4∼7원 포화 복소환 고리인 잔기를 나타내며, 임의적으로 이는 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소로부터 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명은 또한 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물과, 중추신경계에서 AMPA 수용체에 의하여 매개되는 시냅스 반응의 강화에 반응성인 신경병 및 정신 질환의 치료에 있어서 상기 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

ＡＭＰＡ 수용체의 양성 조절제로서의 (피리도/티에노)-[ｆ]-옥사제핀-5-온 유도체{(PYRIDO/THIENO)-[f]-OXAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES AS POSITIVE MODULATORS OF THE AMPA RECEPTOR}
본 발명은 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 신경병 및 정신 질환 치료에 있어서의 상기 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체의 용도에 관한 것이다.
포유 동물의 중추 신경계(CNS)에 있어서, 신경 자극의 전달은 전달 뉴런(sending neuron)에 의하여 방출되는 신경전달물질과 수용 뉴런(receiving neuron)상의 표면 수용체 간의 상호작용에 의하여 조절되며, 이때 상기 수용 뉴런은 상기 신경전달물질에 의하여 흥분된다. L-글루타메이트는 상기 CNS에 가장 풍부한 신경전달물질이다. 이는 포유동물에서의 주요 흥분 경로를 매개하는 흥분성 아미노산(EAA)으로 불리워지는 것으로 추정된다. 상기 흥분성 아미노산은 생리학적으로 매우 중요한 물질로서, 다수의 생리학적 과정 예를 들어, 학습과 기억, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 조절, 호흡, 심혈관 조절 및 감각 인지에 있어서 중요한 역할을 갖는다.
글루타메이트에 반응하는 수용체를 흥분성 아미노산 수용체(Excitatory Amino Acid receptor ; EAA 수용체)라고 칭한다. 상기 수용체는 일반적으로 다음과 같은 2개의 유형으로 구분된다 : (1) 뉴런의 세포막중 양이온 통로를 개방시키는 것과 직접적으로 커플링되는 "이온이동성(ionotropic)" 수용체 (2) 강화된 포스포이노시티드 가수분해, 포스포리파제 D의 활성화, cAMP 형성의 증가 또는 감소 및 이온 통로 기능의 변화를 유발시키는 다수의 2차 메신저 시스템과 커플링되는 G-단백질 결합 "대사경향성(metabotropic)" 수용체.
상기 이온이동성 수용체는 선택적 작용약인 N-메틸-D-아스파레이트(NMDA), α- 아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA)의 탈분극 작용에 의하여 정의되는, 3개의 약리학적 아류로 구분될 수 있다.
시냅스 AMPA 수용체의 활성화는 전압 비의존성인 빠른(피크 반응에 대하여 약 1 ms) 흥분 시냅스후 전류(속성 EPSC)를 매개하는 반면에, 시냅스 NMDA 수용체의 활성화는 전압 의존성인 느린(피크 반응에 대하여 약 20 ms) 흥분 전류를 발생시킨다. 뇌의 AMPA 수용체의 지역적 분포는 AMPA 수용체가 인지 및 기억을 책임지는 영역에서 시냅스 전달을 매개한다는 사실을 제시한다.
작용약에 의한 AMPA 수용체의 활성화는 수용체에 있어서 구조적 변화를 유도하여 이온 통로를 신속하게 개방하고 폐쇄시킨다. 통로 활성화의 정도 및 지속 기간은 음성 알로스테릭 조절제(예컨대, GYKI 52466)로서 작용하는 약물에 의하여 감소될 수 있거나, 또는 추후 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 약물에 의하여 증가될 수 있다.
아니라세탐(예컨대, CX516)으로부터 유도된 AMPA 수용체 양성 조절제의 구조 적 부류는 암파킨(상표명)으로 불리운다. 따라서 상기 AMPA 수용체의 양성 조절제는 글루타메이트 수용체에 결합하여, 추후 수용체 작동약이 결합함에 따라서 이온 흐름을 보다 장기간 동안 지속시칸다.
글루타메이트성 신경전달에 문제가 생기면 인간의 다수의 신경병 및 정신 질환을 유발시킬 수 있다. 신경병 및 정신 질환의 치료에 있어서의 양성 AMPA 수용체 조절제의 치료적 잠재성은 Yamada, K.A.(Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777), Lees, G.J.(Drugs, 2000, 59, 33-78) 및 Grove S.J.A. 등(Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548)에 의하여 보고된바 있다.
AMPA 수용체 기능을 강화시키는 화합물의 다양한 부류가 인식되어 왔으며, 최근 들어서는 Grove S.J.A. 등(상동)에 의하여 검토되었다. N-아니소일-2-피롤리디논(아니라세탐 ; 로쉐)은 암파킨(상표명)의 원형으로서 간주되며[Ito I.등, J.Physiol. 1990, 424, 533-543], 그 직후 AMPA 조절제로서 임의의 설폰아미드(시클로티아지드 ; Eli Lilly & Co)가 발견되었다[Yamada, K.A. 및 Rothman, S.M., J.Physiol.1992, 458, 385-407]. 국제 특허 출원 WO 94/02475(The Regents of the University of California)에 공지된 바에 의하면, 아니라세탐의 구조를 기초로 하여, 효능 및 안정성이 개선된 이의 유도체가 Lynch, G.S. 및 Rogers, G.A.에 의하여 개발되었다. 이후 벤조일피페리딘 및 피롤리딘 형태인 추가의 암파킨은 WO 96/38414(Rogers, G.A. 및 Nilsson, L. ; Cortex Pharmaceuticals)에 공지되었으며, 그후 아미드기가 벤즈옥사진 고리계중에 구조적으로 제한된 화합물은 WO 97/36907(Rogers G.A. 및 Lynch.G., The Regents of the University of California ; Cortex Pharmaceuticals)에, 또는 아미드기가 아실벤즈옥사진 고리계에 구조적으로 제한된 화합물은 WO 99/51240(Rogers G.A. 및 Johnstrom, P., The Regents of the University of California)에 각각 공지되어 있다. 구조적으로 관련된 벤즈옥사진 유도체 및 구체적으로 1,2,4-벤조티아디아진-1,2-디옥시드, 시클로티아지드(상표명)의 구조적 유도체는 WO 99/42456(Neurosearch A/S)에 AMPA 수용체의 양성 조절제인 것으로 공지된 바 있다.
양성 AMPA 수용체 조절제는 인간에 있어서 다수의 잠재적 효능을 나타낸다. 예를 들어, 흥분 시냅스의 세기를 증가시키면 노화 및 뇌질환(예컨대, 알츠하이머병)과 관련된 시냅스 또는 수용체의 상실을 보상할 수 있었다. AMPA 수용체 매개 활성을 강화시키면, 고등 생물의 뇌 영역에서 관찰된 다중 시냅스 회로(multisynaptic circuitries)에 의한 보다 신속한 과정을 유발시킬 수 있으므로, 인지 활동 및 지능에 의한 활동을 강화시킬 수 있다. 암파킨은 기억 증진제로서 매우 유용하여, 우울증, 알코올 중독 및 정신 분열증 치료 및 외상을 입은 개체의 회복을 촉진시키는데에, 감각-운동상에 문제가 있는 개체 및 AMPA 수용체를 이용하는 두뇌 네트워크에 의존성인 인지 기능이 손상된 개체의 활동을 증진시킨다.
다른 한편으로 실험용 동물에서 지속적 AMPA 수용체 활성화(예를 들어, 고용량의 일부 AMPA 조절제 구체적으로, 수용체 탈감작화의 유력한 억제제인 조절제로 인한 활성화)는 발작을 유발시킬 수 있을 뿐만 아니라, 경련후 부작용을 일으킨다는 것이 관찰되었다[Yamada, K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777]. AMPA 수용체 활성화(특히, 티아디아지드 부류의 조절제에 의한 활성화)에 대한 잠 재적인 흥분 독성(excitotoxicity)의 관점에서, 충분한 치료 지수를 보유하는 양성 조절제를 지속적으로 개발할 필요가 있다.
이러한 목적을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체 또는 이의 약학적 허용 염을 제공한다.
Figure 112003047439217-pct00001
상기 식중,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이고 ;
Ar은 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, (C1∼4)알킬옥시(C1∼4)알킬, CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, NR4R5, NR4COR6 및 CONR4R5 로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 융합된 티오펜 또는 피리딘 고리를 나타내며 ;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이거나 ; 또는
R4 및 R5는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소 환 고리를 형성하며, 임의적으로 이는 O, S 또는 NR6로부터 선택된 이종 원자를 추가로 함유하고 ;
R6은 (C1∼4)알킬이며 ;
A는 4∼7원 포화 복소환 고리인 잔기를 나타내며, 임의적으로 이는 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소로부터 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며
단, Ar이 [3,2-f] 융합된 피리딘 고리를 나타내고 ; 상기 각각의 R1∼R3는 H이며 ; A는 (CH2)3인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외한다.
그 자체로서 보호를 필요로하지 않는 피리도-[3,2-f]-옥사제핀-5-온 유도체는 문헌[Schultz, A.G. 등, J.Org.Chem. 1986, 51, 838-841 및 Sleevi, M.C. 등, J.Med.Chem. 1991, 34, 1314-1328]에 개시되어 있으며, 여기서 상기 피리도-[3,2-f]-옥사제핀-5-온 유도체는 합성 중간 물질로서 기술되어 있으며, 이는 어떠한 약리학적 활성도 보유하지 않는다.
문헌[Schultz 등(상동)]에 기술된 선행 기술의 피리도-[3,2-f]-옥사제핀-5-온 유도체를 포함하는 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온은 양성 AMPA 수용체 조절제인 것으로 파악되며, 이는 AMPA 수용체에 의하여 매개되는 시냅스 반응을 강화시킬 필요가 있는 신경병 및 정신 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 정의에서, Ar은 옥사제핀 고리의 [f]-위치에서 융합된 피리딘 또는 티오펜 고리를 나타낸다. 피리딘 고리 융합은 각각 피리도[3,2-f]-, 피리도[4,3-f]-, 피리도[3,4-f]- 또는 피리도[2,3-f]-융합 고리를 제공하는, 4개의 가능한 결합을 통하여 발생할 수 있다. 티오펜 고리 융합은 각각 티에노[2,3-f]-, 티에노[3,4-f]- 또는 티에노[3,2-f]-융합 고리를 제공하는, 3개의 가능한 결합을 통하여 발생할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 정의에 사용된 (C1∼4)알킬이란 용어는 예컨대, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸과 같이 1∼4개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬기를 의미한다.
(C1∼4)알킬옥시란 용어에서, (C1∼4)알킬은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. (C1∼4)알킬옥시(C1∼4)알킬이란 용어는, (C1∼4)알킬옥시와 치환되는 (C1∼4)알킬기를 의미하며, 상기 용어는 모두 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 할로겐이란 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 Ⅰ의 정의에서, R4 및 R5는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환 고리를 형성할 수 있는데, 임의적으로 이는 O, S 또는 NR6로부터 선택된 이종원자를 추가로 함유한다. 이러한 복소환 고리 치환기의 예로서는 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, N-메틸-피페라지노, N-에틸-피페라지노 등이 있다.
화학식 Ⅰ의 정의에서 A는 4∼7원 포화 복소환 고리를 나타내고, 임의적으로 이는 산소 원자를 함유하는데, 이는 A가 2∼5개의 탄소 원자를 함유하는 2가 라디 칼 예컨대, 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌임을 의미하며, 이중 하나의 탄소 원자는 산소로 치환될 수 있다. A가 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 잔기 A에 의하여 형성된 4∼7원 복소환 고리의 예로서는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린 및 아자시클로헵탄이 있다.
R1, R2 및 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체가 바람직하다.
Ar이 [3,2-f] 융합된 피리딘이거나 또는 [2,3-f] 융합된 티오펜 고리인 화학식 Ⅰ의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체는 유기 화학 업계에 일반적으로 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 더욱 구체적으로, 이러한 화합물은 문헌[A.G.Schultz 등, J.Org.Chem. 1986, 51, 838-841]에 개략적으로 기술된 방법 또는 이러한 방법을 변형시켜 제조될 수 있다.
Figure 112003047439217-pct00002
화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체는, 임의의 보호기가 존재할 경우 이를 제거한 이후에 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물[식중, Ar, A 및 R1 ∼R3는 상기 정의된 바와 같고, 산성 수소를 보유하는 임의의 작용기는 적당한 보호기로 보호되며, Q는 히드록시, 할로겐 또는 (C1∼4)알킬옥시를 나타냄]을 고리화시켜 제조될 수 있다. 화합물[식중, Q는 할로겐이거나 또는 (C1∼4)알킬옥시임]의 고리화 반응은 0∼200℃의 온도, 바람직하게는 25∼150℃의 온도에서 염기 예컨대, 수소화나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에 용매 예컨대, 디메틸포름아미드중에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물[식중, Q는 히드록시기임]에 있어서, 고리화는 Mitsunobu 조건(Mitsunobu, O.,Synthesis 1981, 1)하에서 트리아릴포스핀 예를 들어, 트리페닐 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트 예컨대, 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 용매 예컨대, 테트라히드로푸란중에서 수행될 수 있다.
합성시 일시적으로 보호되는 작용기에 대한 적당한 보호기는 당업계에 공지되어 있다[예를 들어, 문헌 Wuts, P.G.M. 및 Greene, T.W.:Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley, New York, 1999].
Figure 112003047439217-pct00003
Figure 112003047439217-pct00004
화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물[식중, Ar 및 Q는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, M은 카르복실산 또는 이의 유도체 예컨대, 카르복실산 에스테르 또는 할로겐화카르복실산 바람직하게는, 염화카르복실산 또는 브롬화카르복실산임]과 화학식 Ⅳ의 화합물[식중, R1∼R3 및 A는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가짐]의 축합을 통하여 제조될 수 있다.
M이 카르복실산을 나타내는 경우, 커플화제 예컨대, 카르보닐 디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드 등을 사용하여 용매 예컨대, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄중에서 축합 반응 즉, 아실화를 수행할 수 있다.
M이 할로겐화카르복실산을 나타내는 경우, 아민 유도체 Ⅳ와의 축합반응은 염기 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 용매 예컨대, 염화메틸렌중에서 수행될 수 있다.
M이 카르복실산 에스테르 유도체를 나타내는 경우, 화학식 Ⅳ의 아민 유도체와의 직접 축합반응은 고온 예를 들어, 약 50∼200℃에서 수행될 수 있다. 이러한 축합반응은 또한 문헌[D.R.Barn 등, Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1329-34]에 기술된 바와 같이, 루이스 산 예컨대, 삼염화알루미늄을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 "1포트 2단계 방법(one pot two step procedure)"을 사용함으로써 전술한 방법 즉, 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물간 축합 반응으로 생성된 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고, 이를 염기로 추가 처리하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻어내는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112003047439217-pct00005
화학식 Ⅱ의 화합물은 또한 화학식 Ⅴ의 화합물[식중, Ar, R3 및 A는 상기 정의한 바와 같고 T는 수소, (C1∼4)알킬 또는 (C1∼4)알킬옥시를 나타냄]과 (C1∼4 )알킬금속 시약 예를 들어, 그리나르 시약으로 용매 예컨대, 테트라히드로푸란중에서 제조될 수도 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물[식중, R1은 수소를 나타내고 R2는 (C1∼4)알킬기를 나타냄]은 환원제 예를 들어, 나트륨 보로하이드라이드로 용매 예컨대, 에탄올중에서 화학식 Ⅴ의 화합물[식중, T는 (C1∼4)알킬기를 나타냄]로부터 제조될 수 있다.
문헌[D.E.Thurston 등, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1990, 874-876]에 기술된 바와 같이, 화학식 Ⅴ의 화합물[식중, T는 알킬옥시기를 나타냄]은 화학식 Ⅲ의 화합물[식중, M은 염화카르복실산 및 알킬 글리콜레이트로부터 유도된 알칸올아민 이민을 나타냄]로부터 제조될 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물의 커플링에 관하여 상기 기술한 방법으로 화학식 Ⅲ의 화합물[식중, Ar, M 및 Q는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐]을 화학식 Ⅵ의 화합물[식중, R3, A 및 T는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐]과 커플링시켜 제조될 수 있다.
Figure 112003047439217-pct00006
화학식 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅵ의 화합물은 당업자에게 공지된 문헌에 기술된 방법 또는 이 방법의 변법에 의하여 제조된 시판중인 공급원으로부터 얻을 수 있다.
당업자는 다양한 화학식 Ⅰ의 화합물이 방향족 고리상의 임의의 치환기에 해당하는 작용기의 적당한 전환 반응에 의하여 얻어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 염기 예컨대, 수소화나트륨의 존재하에서의 (C1∼4)알킬 알코올과 화학식 Ⅰ의 화합물[식중, Ar, A 및 R1∼R3는 상기 정의한 바와 같으며, 상기 Ar 고리상의 치환기중 1 이상은 이탈기 예컨대, 플루오로 또는 클로로임(이에 한정되는 것은 아님)]의 반응은 Ar 고리상의 치환기중 1 이상이 (C1∼4)알킬옥시인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성시킨다.
문헌[A.Schoenberg 등, J.Org.Chem.1974, 39, 3318]에 기술된 바와 같이, 고리상 치환기중 1 이상이 CONR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 팔라듐(Ⅱ) 예컨대, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매화된 카르보닐화 반응을 사용하여 방향족 고리상 치환기중 1 이상이 할로인 화학식 Ⅰ의 화합물을 해당 카르복실산 에스테르로 전환시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로푸란-물중 수산화나트륨을 사용하는 에스테르의 카르복실산으로의 비누화반응과, 예를 들어, 커플링제로서 카르보닐 디이미다졸을 사용하는 카르복실산과 화학식 NHR4R5의 아민의 커플링 반응을 통하여, 방향족 고리상의 치환기중 1 이상이 CONR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 방향족 고리상 치환기중 1 이상이 CONR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 카르복실산 전구체는, 산화제 예를 들어, 삼산화크롬을 사용하여 방향족 고리상의 치환기중 1 이상이 메틸기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 산화반응에 의하여 제조될 수 있다. 방향족 고리상의 치환기중 1 이상이 CONR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 화학식 NHR4R5인 아민의 존재하에 문헌[A. Schoenberg 및 R.F.Heck, J.Org.Chem.1974, 39, 3327]에 기술된 방법을 사용하여 방향족 고리상의 치환기중 1 이상이 할로인 화학식 Ⅰ의 화합물의 팔라듐(Ⅱ) 예컨대, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매화된 카르보닐화 반응에 의하여 제조될 수 있다.
Ar 고리상 치환기중 1 이상이 CN인 화학식 Ⅰ의 화합물은 탈수제 예컨대, 옥시염화인으로 탈수시켜 Ar 고리상 치환기중 1 이상이 CONH2인 화학식 Ⅰ의 화합물로 부터 제조될 수 있다. 문헌[M.Alterman 및 A.Hallberg, J.Org.Chem.2000, 65, 7984]에 기술된 바와 같이, Ar 고리상 치환기중 1 이상이 CN인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 팔라듐(0) 촉매화 시안화 반응을 통하여 Ar 고리상 치환기중 1 이상이 브로모 또는 요도인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 할로겐과 화학식 NHR4R5인 아민을 치환시켜 Ar 고리상 치환기중 1 이상이 플루오로 또는 클로로인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 문헌[J.P.Wolfe 등, J.Org.Chem.2000, 65, 1158]에 기술된 바와 같이, Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NR4R5인 화학식 Ⅰ의 화합물은, Ar 고리상 치환기중 1 이상이 클로로, 브로모, 요도인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 화학식 NHR4R5인 아민을 사용하는 팔라듐 촉매화된 아민화 반응에 의하여 제조될 수 있다. Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NR4R5이고 R4 또는 R5 중 하나가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물은, Y는 이탈기 예컨대, 알킬 또는 아릴 설포네이트, 클로로, 브로모 또는 요도인 화학식 (C1∼4)알킬Y의 알킬화제를 사용하는 질소의 알킬화반응에 의하여, Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NHR4R5이고 R4 및 R5 가 모두 H인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다. Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NR4R5이고 R 4 및 R5 모두 H인 화학식 Ⅰ의 화합물은, Ar 고리상 치환기중 1 이상이 니트로인 화학 식 Ⅰ의 화합물로부터, 환원 반응 예를 들어, 수소를 사용하는 팔라듐 촉매화된 환원 반응에 의하여 제조될 수 있다. Ar 고리상 치환기중 1 이상이 NR4COR6인 화학식 Ⅰ의 화합물은, 용매 예를 들어, 피리딘중 아실화제 예컨대, (C1∼5)산 염화물 또는 무수화물 예컨대, 아세트산 무수화물을 사용하는 처리에 의하여 빙향족 고리상 치환기중 1 이상이 NHR4인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다.
A는 1∼3개의 히드록시기로 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물의, 염기 예컨대, 수소화나트륨과, 화학식 (C1∼4)알킬Y[식중, Y는 상기 정의한 바와 같음]인 알킬화제를 사용한 용매 예컨대, 테트라히드로푸란중에서의 처리 방법은, A는 1∼3개의 알킬옥시기로 임의 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성시킨다.
화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서, A가 1∼3개의 히드록시기로 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리의 잔기를 나타내는 경우, 히드록시기(들)는 할로겐화제 예컨대, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 삼할로겐화탄소-트리페닐포스핀 조합물 처리를 통하여 할로겐으로 치환될 수 있다.
이와 유사하게, A가 동일한 탄소 원자에서 2개의 할로겐기로 임의 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리의 잔기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물은 할로겐화제 예컨대, DAST 처리에 의하여 해당 옥소-유도체로부터 제조될 수 있다.
문헌[R.E.Ireland 및 D.W.Norbeck, J.Org.Chem.1985, 50, 2198-2200]에 기술된 바와 같이, A가 1∼3개의 히드록시기로 임의 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 산화제를 사용하여 예컨대, 스원(Swern) 산화 반응에서와 같이 산화시키면, A가 1∼3개의 옥소기로 임의 치환된 4∼7원 포화 복소환 고리의 잔기를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물이 생성된다.
화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체 및 이의 염은 1 이상의 키랄 중심을 보유하므로, 거울상이성체를 포함하는 입체이성체로서 존재하며, 적당한 경우에는 부분입체이성체로서 존재한다. 본 발명은 본 발명의 범위에 포함되는 전술한 입체이성체와 2개의 거울상이성체를 실질적으로 동량 함유하는 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 비율의 거울상 이성체 혼합물을 포함하며, 여기서 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염의 각각의 R 및 S 거울상 이성체는 다른 거울상 이성체를 실질적으로 함유하고 있지 않은데 즉, 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1% 미만의 상기 다른 거울상 이성체와 결합되어 있다. 순수한 입체이성체를 얻는 비대칭 합성 방법 예를 들어, 키랄 유도를 사용하거나 또는 키랄 중간체를 출발물질로 하는 합성 방법, 거울상 선택성 효소 전환반응, 키랄 매질상에서의 크로마토그래피를 사용하는 입체이성체 또는 거울상이성체의 분리는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 예를 들어, 문헌[Chirality in Industry, A.N.Collins, G.N.Sheldrake 및 J.Crosby 편저, 1992 ; John Wiley]에 기술되어 있다. 본 발명의 아릴옥사제핀 유도체의 입체선택적 제법은 문헌[Schultz, A.G.등, J.Org.Chem. 1986, 51, 838-841]에 기술되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Ⅰ의 화합물에 의한 화합물의 유리 염기를 무기산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산, 또는 유기산 예컨대, 아 스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄 설폰산 등으로 처리하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 약학적 허용 용매 예컨대, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위하여 용매화되지 않은 형태와 균등한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체, 또는 이의 약학적 허용 염을 약학적 허용 보조제와 함께 포함하고, 필요에 따라서는 다른 치료제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. "허용되는(acceptable)"이란 용어는 조성물의 다른 성분들과 혼화가능하고 이의 수용자에 유해하지 않은 경우를 의미한다. 상기 조성물로서는 예를 들어, 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 국소 또는 직장 투여 등에 적합한 것을 포함하며, 이들 모두는 단위 투여형이다. 경구 투여의 경우, 활성 성분은 구체적인 단위 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로 제공될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 용기 또는 다수회 투여 용기 예를 들어, 밀봉된 바이알 및 앰플중 소정량의 주사액으로 제공될 수 있으며, 또한 사용전 멸균 액상 담체 예컨대, 물을 첨가하기만 하면 사용할 수 있는, 동결 건조된(동결건조) 상태로 보관될 수도 있다.
표준적인 참고문헌[Gennaro, A.R. 등, Remington : The Science and Practice of Pharmacy(20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 구체적으로 Part 5 참조:Pharmaceutical Manufacturing)]에 기술된 바와 같이, 활성제 는 이러한 약학적 허용 보조제와 혼합되어 고형 단위 투여형 예를 들어, 알약, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 캡슐이나 좌제로 가공될 수 있다. 약학적 허용 액체로써 활성제는 유체 조성물 예를 들어, 용액, 현탁액, 유액 형태인 주사 제제 또는 스프레이 예컨대, 비내 스프레이로서 투여될 수 있다.
고형 단위 투여제를 제조하는데 있어서, 통상의 첨가제 예컨대, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등을 사용할 것이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 억제하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고형 조성물로서 투여되는데 함께 사용하기 적합한 담체로서는 적량의 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여에 있어서, 약학적 허용 분산제 및/또는 습윤제 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 염수 용액 및 멸균 주사 용액이 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 조성물에 적당한 포장재와 조합된 전술한 바와 같은 약학 조성물을 추가로 포함하는데, 여기서 상기 포장재는 이하에 기술되는 비와 같은 조성물 사용에 관한 지침을 포함한다.
본 발명의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체는 AMPA 수용체 양성 조절제로서, 본 발명의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온이 존재할때 통상의 전세포 패치 클램프법(whole cell patch clamp method)에서 글루타메이트의 사용에 의하여 유도되는 정상 상태 전류(steady state current)의 증가에 의하여 측정될 수 있다[실시예 10의 표 1 참조]. 상기 화합물은 AMPA 수용체에 의하여 매개되는 시냅스 반응을 강화시킬 필요가 있는 경우, 신경병 및 정신질환 예컨대, 신경퇴행 성 질환, 인지 장애 또는 기억 장애, 노화로 인할 수 있는 것과 같은 기억 장애 및 학습 장애, 집중력 장애, 외상, 졸중, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신 분열증, 정신병적 장애, 불안증, 성기능 장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 물질의 남용으로 인한 질병 또는 질환과, 알코올 중독의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간에게 체중 1㎏당 0.001∼50㎎, 바람직하게는 0.1∼20㎎의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 기술된다.
실시예 1
(S)-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[2,3-f][1,4]옥사제핀-5-온
Figure 112003047439217-pct00007
디메틸포름아미드(5 ml)중 3-클로로티오펜-2-카르복실산(0.5g ; 6.325mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.07 g; 6.64mmol)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(0.655 ml ; 6.64mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 여기에 미네랄 오일중 60% 수소화나트륨(0.507 g; 12.7mmol)을 조심스럽게 첨가한후, 박층 크로마토그래피에 의하여 반응의 진행을 모니터하면서 이 혼합물을 천천히 150℃로 가열하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 이를 증발시킨 결과, 미정제 생성물을 얻었다. 이를 디클로로메탄중 0∼10%(v/v) 메탄올을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한후, 에틸 아세테이트-석유(40-60)로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.15 g)을 얻었다. M.p.: 167∼167.5℃ ; EIMS : m/z = 222.2[M+H]+
실시예 2
실시예 1에 기술된 방법을 더 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
2A:(R)-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-cl티에노[2,3-f][1,4]옥사제핀-5-온은 3-클로로티오펜-2-카르복실산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 168∼168.5℃ ; EIMS : m/z = 222.2[M+H]+
2B:(S)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 2-클로로-6-트리플루오로메틸니코틴산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 152∼153℃ ; EIMS :m/z = 273.2[M+H]+
2C:(R)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 2-클로로-6-트리플루오로메틸니코틴산 및 R-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 152∼153℃ ; EIMS : m/z = 273.2[M+H]+
실시예 3
(S)-8-메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온 하이드로클로라이드 염
디메틸포름아미드(50 ml)중 2-클로로-6-메틸니코틴산(4.3g ; 25mmol) 용액 에 1,1'-카르보닐디이미다졸(5g ; 30mmol)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(3.3ml)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한후 물을 첨가하여 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 오일인 중간체 아미드를 얻었다. 이 오일을 디메틸포름아미드(50ml)중에 취하고 탄산세슘(7.8g)을 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 2 시간 동안 가열한후 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 에테르중에서 HCl로 하이드로클로라이드 염을 전환시키고 이를 메탄올-에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. M.p.: 176∼180℃ ; EIMS :m/z = 219.2 [M+H]+
실시예 4
실시예 3에 기술된 방법을 더 사용하여 다음과 같은 화합물들을 제조하였다 :
4A:(S)-8-클로로-2,3,11,1la-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 2,6-클로로니코틴산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘-메탄올로부터 얻었다. M.p.: 164∼166℃ ; EIMS : m/z = 239[M+H]+
4B:(R)-8-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-cl피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 2,6-디클로로니코틴산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘-메탄올로부터 얻었다. M.p.: 162∼164℃ ; EIMS : m/z = 239.2[M+H]+
4C:(S)-1,2,11,11a-테트라히드로아제티디닐[2,1-c][1,4]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 2-클로로니코틴산 및 (S)-(-)-2-히드록시메틸아제티딘으로부터 얻었다[C.Pasquier등, Organometallics 2000, 19, 5723-5732].
M.p.: 135∼136℃ ; EIMS : m/z = 191.4[M+H]+
4D:(±)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-cl]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-12-온은 2-클로로니코틴산 및 2-피페리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 86∼87℃ ; EIMS : m/z = 239[M+H]+
4E:(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-cl피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5-온은 3-클로로피리딘-4-카르복실산[A.P.Krapcho 등, J. Het.Chem. 1997,34,27-31] 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 153∼155℃ ; EIMS : m/z = 205.2[M+H]+
4F:(R)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[4,3-f][1,4]옥사제핀-5-온은 3-클로로피리딘-4-카르복실산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 156∼157℃ ; EIMS : m/z = 205[M+H]+
실시예 5
(S)-7-클로로-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온
Figure 112003047439217-pct00008
메틸 2,5-디클로로티오펜-3-카르복실레이트(1.47 g; 7mmol)에 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(1.75 g; 8.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 1 시간 동안 교반한후 이를 실온으로 냉각시키고 여기에 디메틸 포름아미드(7.5 ml) 및 미네랄 오일(0.5 g; 12.5mmol)중 60% 수소화나트륨을 조심스럽게 첨가한 다음, 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 여기에 이소프로판올을 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 증발시킨 다음 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 용액을 물과 염수로 세척하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 결정화시킨 결과, 표제 화합물 307mg을 얻었다. M.p.: 162.5∼163.5℃ ; EIMS : m/z = 244.2[M+H]+
실시예 6
실시예 5에 기술된 방법을 더 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다 :
6A:(R)-7-클로로-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[3,2-f][l,4]옥사제핀-5-온은 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다. M.p.: 162.5∼163.5℃ ; EIMS : m/z = 244.2[M+H]+
6B:(2R,10aS)-7-클로로-2-히드록시-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]-티에노[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 실시예 3에 기술된 탄산세슘 고리화 조건을 사용하여 메틸 2,5-디클로로티오펜-3-카르복실레이트 및 (3R,5S)-3-히드록시-5-히드록시메틸피롤리딘으로부터 얻었다[M. W. Reed et al, J.Med.Chem., 1995,38,4587-4596]. M.p.: 193.5∼194℃ ; EIMS : m/z = 260 [M+H]+
실시예 7
(S)-8-메톡시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 4A(1.2 g)에서 제조된 물질의 메탄올(20ml)중 용액에 메톡시화나트륨(0.27 g)을 첨가하였다. 이 용액을 2 시간 동안 환류시켜 증발시키고, 이를 디클로로메탄중에 취하여 물로 세척한후 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기층을 증발시키고 디클로로메탄-에테르-석유 에테르로부터 고체를 재결정화시켜 표제 생성물(200 mg)을 얻었다.
M.p.: 136∼138℃ ; EIMS : m/z = 253.0 [M+H]+
실시예 8
(S)-8-피페리디닐-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-cl피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온
실시예 4A에서 제조된 물질(600 mg)의 디메틸포름아미드(20ml)중 용액에 피페리딘(0.26ml)을 첨가하였다. 이 용액을 2 시간 동안 가열한후 냉각시킨 다음, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 디클로로메탄-석유 에테르로부터 재결정화하여 고체인 표 제 생성물(650 mg)을 얻었다.
M.p.: 148∼152℃ ; EIMS : m/z = 288.0 [M+H]+
실시예 9
(2R,11aS)-2-히드록시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온
(3R,5S)-3-히드록시-5-히드록시메틸피롤리딘 HCl 염(874 mg; M. W. Reed 등, J.Med.Chem., 1995,38,4587-4596)의 수(20 ml)중 용액에 탄산수소나트륨(960 mg; 5.7mmol)을 첨가한후 염화2-클로로니코티닐(1.0 g; 5.7mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2일 동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 증발시키고 디클로로메탄중 10% 메탄올을 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 결과, 중간체인 아미드가 생성되었으며, 이를 실시예 3에 기술된 조건을 이용하여 고리화시켜 표제 생성물을 얻었다.
M.p.: 174 ℃ ; EIMS : m/z = 221.4 [M+H]+
실시예 10: 패치 클램프 전세포 전기생리학
A: 세포 배양
배아 또는 머리를 자른 직후 이를 얼음 냉각 HBS(HEPES 완충 용액: 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 10 mM HEPES, 1.0 mM MgCl2, 1.8 CaCl2, 25 mM 글루코즈, pH 7.4로 맞춤)에 방치시킨 1∼3 일령 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트로부터 해마 뉴런 배양액을 제조하였다. 전체 뇌를 절개하고 이를 미리 멸균시킨 여과지상에 놓 은후, HBS중에 침지시킨 다음 소뇌를 제거하였다. 상기 뇌를 잘게 썬후 효소 용액(HBS중 0.5 mg/ml 프로테아제 X 및 0.5mg/ml 프로테아제)을 첨가하고 이를 실온에 40분 동안 방치하여 적정전에 분해시켰다. 세포를 재현탁시킨 다음 계수한 결과, 최종 농도가 1.5 x 106/ml였다. 세포를 폴리-D-리신- 및 Matrigel(등록상표명)-처리된 커버슬립상에 분취하고, 이를 37℃에서 1∼2 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 완결하였을때, 커버슬립이 포함된 각 웰에 성장 배지 1 ml를 첨가하고 이 세포를 다시 항온처리기에 넣었다. 3∼5일 경과후 유사분열 억제제인 시토신 아라비노시드(5 μM)를 첨가하고, 세포가 필요할 때까지 이를 다시 항온처리기에 넣었다.
B: 패치 클램프 기록
패치 클램프 기법의 전체 세포 원심분리[Hamill 등, Pflugers Arch. 1981,39,85-100]를 사용하여 배양액중에서 4∼7일 동안 유지시킨 출생 직후 개체의 해마 뉴런으로부터 글루타메이트 유도 전류를 측정하였다. 배양액을 포함하는 유리 커버슬립을 전도 현미경(Nikon, Kingston, UK)의 단에 장착된 기록 챔버(Warner Instrument Corp., Hamden, CT)로 옮겼다. 기록 챔버는 1∼2 ml의 세포외 용액(145 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 10 mM HEPES, 0.8 mM MgCl2, 1.8 CaC12, 10 mM 글루코즈 및 30 mM 수크로즈, 1M NaOH로 pH를 7.4로 맞춤)을 포함하고 있었으며, 이 기록 챔버는 상기 용액을 1 ml/분의 속도로 항상 관류하고 있었다. 실온(20∼22℃)에서 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments Ltd., Foster City, CA)를 사용하여 기록 을 수행하였다. Signal 소프트웨어(Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK)를 사용하여 데이터를 얻어 이를 분석하였다. 모델 P-87 전극 견인계(electrode puller)(Sutter Instruments Co., Novarto, CA)를 사용하여 GC120F10 글라스(Harvard Apparatus, Edenbridge UK)로 피펫을 제조하였다. 이 패치 전극은 세포내 용액(140 mM 글루콘산칼륨, 20 mM HEPES, 1.1 mM EGTA, 5 mM 포스포크레아틴, 3 mM ATP, 0.3 mM GTP, 0.1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 1M KOH로 pH 7.4로 맞춤)으로 충전되었을때 통상적으로 저항이 3∼5 ㏁이었다.
세포를 수용 전위 -60 mV에서 전압 클램핑시키고 12 채널 세미-래피드 약물 투여 장치(12 channel semi-rapid drug application device)(DAD-12, Digitimer Ltd., Welwyn Garden city, UK)를 사용하여 글루타메이트(0.5 mM)를 첨가하였다. 30 초당 1초 동안 작용약 글루타메이트를 투여하였다. 전세포 원심분리를 사용한 경시적 반응은 "감소(run-down)"되지 않았다. 투여 사이사이에 염수를 유입시켜 시스템내 어떠한 무용 부피(dead volume)도 만들지 않았다. 각 투여시 정상상태 전류를 기준선과 정상 상태 전류간 차이로부터 플롯화하여 300분에 걸쳐 그 평균값을 구하였다.
2개의 세포외 용액중 화합물 용액(하나는 글루타메이트를 포함하고 다른 하나는 글루타메이트를 포함하지 않음)을 구성하였다. 프로토콜은 다음과 같았다 : 10초 동안 화합물 투여 →1초 동안 화합물 및 글루타메이트 투여 →10초 동안 염수 세척 →10초 동안 방치. 화합물이 가용성이 아닌 경우, 보조용매로서 0.5% DMSO를 사용하였다. 결과를 표 1에 세포외 용액중 본 발명의 화합물 농도 10 μM에서의 정 상상태 전류의 증가%로서 제시하였다.
화합물 10 μM에서의 정상 상태 전류의 증가%
(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]- 옥사제핀-5-온* 22
(S)-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[2,3-f] [1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 1) 32
(R)-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[2,3-f] [1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 2A) 20
(S)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로 [2,1-c]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온 (실시예 2B) 21
(R)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로 [2,1-c]-피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온 (실시예 2C) 19
(S)-8-메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 하이드로클로라이드 염 (실시예 3) 12
(S)-8-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 4A) 16
(R)-8-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 4B) 29
( ±)-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]- 옥사제핀-12-온 (실시예 4D) 13
(S)-7-클로로-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 5) 16
(R)-7-클로로-2,3,10,10a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 6A) 20
(S)-8-메톡시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도 [3,2-f][1,4]-옥사제핀-5-온 (실시예 7) 22
* : Schutz, A. G. 등(J. Org. Chem. 1986,51,838-841)에 의하여 제조됨, 대안적 명칭: 1,2,3,10,11,11a(S)-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 -5-온; Sleevi, M. C. 등(J. Med. Chem. 1991,34,1314-1328)은 이 화합물에 대하여 6a,7,8,9-테트라히드로-6H,11H-피리도[3,2-f]피롤로[2,1-c][1,4]옥사제핀-11-온이라는 명칭을 사용함

실시예 11
저속 반응(72초)의 차등적 강화(DRL72)
래트를 표준 작동 챔버내에서 미리 훈련시켜 Andrews 등[Andrews JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH and Vossen JHM (1994), Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats, Drug Development Research, 32,58-66]에 의한 DRL72 방법을 수행하였다. 시험 기간은 60분 동안 지속되었으며, 이때 실험 횟수에는 제한을 두지 않았다. 각 실험은 활동 레버상에서 빛으로 자극을 주어 개시하였다. 72초 경과시 상기 레버상에서의 반응을 통하여 펠렛을 운반하였다. 레버상에서의 반응후 72초 경과시 타이머는 재설정하되, 보정하지는 않았다. 얻어진 펠렛 및 레버 가압 횟수를 기록하여 효율 스코어값을 계산하는데 사용하였다. 1회의 시험을 개시하기 이전에 시험 화합물을 복강내 경로를 통하여 30분 동안 투여하였다. 항우울증제는 얻어진 펠렛의 수를 증가시켰으며 레버 가압 횟수는 감소시켰다.
(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온은 항우울증제와 유사한 프로필을 나타냈다.
실시예 12
암페타민-유도성 과잉이동 억제
마우스에 약물 또는 비이클을 피하주사하였다. 30분 경과후 마우스에 1.5 ㎎/㎏ d-암페타민 설페이트 또는 염수를 피하 주사한 직후, 이 마우스를 적외선 운동기 박스안에 넣고, 60분 동안 운동기내 활동(2개의 빔을 일정 간격을 두고 장기간 동안 2회 쬐어줌) 및 입체적 행동(빔을 반복적으로 단기간 동안 쬐어줌)을 측정하였다. 일정 실험 기간 동안 적외선 운동기 박스 및 상기와 같은 처리를 하여 3-Way ANOVA를 사용하여 실험 결과를 분석하였는데, 이와 같은 처리시 Tukey (HSD) 시험을 적용하였을때 상당한 효과를 얻었다. (S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀-5-온 및 (S)-2,3,10,10a-테트라히드로- 1H,5H-피롤로[2,1-c]티에노[2,3-f][1,4]옥사제핀-5-온(실시예 1)은 암페타민 유도 과잉이동성(amphetamine induced hyperlocomotion)을 억제하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체 또는 이의 약학적 허용염 :
    화학식 Ⅰ
    Figure 112003047439217-pct00009
    상기 식중,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이고 ;
    Ar은 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, (C1∼4)알킬옥시(C1∼4)알킬, CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, NR4R5, NR4COR6 및 CONR4R5 로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 융합된 티오펜 또는 피리딘 고리를 나타내며 ;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이거나 ; 또는
    R4 및 R5는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환 고리를 형성하며, 임의적으로 이는 O, S 또는 NR6로부터 선택된 이종 원자를 추 가로 함유하고 ;
    R6은 (C1∼4)알킬이며 ;
    A는 4∼7원 포화 복소환 고리인 잔기를 나타내며, 임의적으로 이는 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소로부터 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환되며 ;
    단, Ar이 [3,2-f] 융합된 피리딘 고리를 나타내고 ; 상기 각각의 R1∼R3는 H이며 ; A는 (CH2)3인 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1, R2 및 R3는 H인 것인 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Ar은 [3,2-f] 융합 피리딘 또는 [2,3-f] 융합 티오펜 고리인 것인 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체.
  4. 신경퇴행성 질환, 인지 장애 또는 기억 장애, 노화로 인할 수 있는 것과 같은 기억 장애 및 학습 장애, 집중력 장애, 외상, 졸중, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신 분열증, 정신병적 장애, 불안증, 성기능 장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 물질의 남용으로 인한 질병 또는 질환과, 알코올 중독으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료용인 하기 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체 또는 이의 약학적 허용염 :
    화학식 Ⅰ
    Figure 112008040877446-pct00010
    상기 식중,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이고 ;
    Ar은 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, (C1∼4)알킬옥시(C1∼4)알킬, CF3, 할로겐, 니트로, 시아노, NR4R5, NR4COR6 및 CONR4R5로부터 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 융합된 티오펜 또는 피리딘 고리를 나타내며 ;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1∼4)알킬이거나 ; 또는
    R4 및 R5는 이들과 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 복소환 고리를 형성하며, 임의적으로 이는 O, S 또는 NR6로부터 선택된 이종 원자를 추가로 함유하고 ;
    R6은 (C1∼4)알킬이며 ;
    A는 4∼7원 포화 복소환 고리인 잔기를 나타내며, 임의적으로 이는 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C1∼4)알킬, (C1∼4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소로부터 선택된 1∼3개의 치환기로 임의 치환된다.
  5. 제4항에 정의된 화학식 Ⅰ의 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체와 이의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 인간을 제외한 포유동물의 신경퇴행성 질환, 인지 장애 또는 기억 장애, 노화로 인할 수 있는 것과 같은 기억 장애 및 학습 장애, 집중력 장애, 외상, 졸중, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신 분열증, 정신병적 장애, 불안증, 성기능 장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 물질의 남용으로 인한 질병 또는 질환과, 알코올 중독으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료 방법으로서, 이 방법은 제1항의 화학식 Ⅰ에 따른 (피리도/티에노)-[f]-옥사제핀-5-온 유도체를 치료적 유효량 투여하는 것을 포함하는 방법.
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