KR20050094840A - 수면 부족 및 스트레스로 인한 인식 저하의 치료방법 - Google Patents

수면 부족 및 스트레스로 인한 인식 저하의 치료방법 Download PDF

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샘 에이. 데드와이어
로버트 이. 햄션
린다 제이. 포리노
개리 에이. 로저스
개리 에스. 린치
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코텍스 파마슈티칼스, 인크.
더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
웨이크 포리스트 유니버시티 헬스 사이언시즈
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Abstract

본 발명은 AMPA 수용체 강화제 화합물의 용도 및 고차원 행동을 책임지는 뇌신경망의 시냅스에서 수용체 기능의 향상제를 포함하는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하를 예방 및 치료하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 치료를 위한 약제의 제조에 활성 성분으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

수면 부족 및 스트레스로 인한 인식 저하의 치료방법{Method of Treating Cognitive Decline Due to Sleep Deprivation and Stress}
본 발명은 급성 또는 만성 수면 부족의 결과로 인한 인지기능의 저하의 예방 및 치료를 위한, 고차원 행동을 책임지는 뇌 신경망의 시냅스에서 수용체 기능을 향상시키는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다.
사람의 수면 부족은 사회적으로 심각한 문제이다. 인체는 적절한 인식 기능을 위해 하루 6- 9시간의 수면이 필요하다. 전체적인 또는 부분적인 수면 부족은 정확하게 정보를 가공하고 적절한 결정을 하는 능력을 손상시킨다. 수면 부족 현상은 만성 스트레스와 유사하다. 수면 부족은 이직 직장인, 신생아의 엄마, 장기 운전자, 연장근무가 필요한 작업자 및 질병, 통증, 불면증, 수면 중 일시호흡정지등으로 만성 수면 부족으로 고통받는 사람들에게 영향을 끼친다.
수면의 전자생리학 및 수면 부족
수면의 전자생리학은 주로 인간 EEG의 주파수와 전력으로 특정된다. 깨어있는 동안, EEG 활성은 주파수와 전력에서 다양하게 나타나나, 현저하게 낮은 전력, 높은 주파수(> 20Hz) "알파" 활성을 나타낸다. 수면 중에는, 0.5-4.0Hz "델타" 밴드의 활성이 초기 비-REM 또는 느린-파 수면(SWS) 기간에 두드러진다. 수면 사이클 동안, EEG 주파수는 REM 활동의 짧은 간격 동안 주기적으로 상승하고, 낮은 주파수 상태로 돌아온다. 환자가 졸릴 때, EEG 델타 주파수의 상승으로 특정되고, SWS와 유사한 활성 기간이다(Gaudreau et al. 2001). EEG의 이러한 복잡한 변화는 P300과 같은 업무 관련 자극에 의해 생기는 전위 변화를 반영한다. 업무 수행 중에, P300의 진폭은 자극 발생의 가능성과 역관계에 있다. 환자가 졸리거나 잠들면서 동일한 자극이 나타날 때, P300은 감소하고, 두 개의 다른 전위 P220 및 P900으로 대체된다. 후자의 전위는 P300과 비슷한 자극 가능성에 대한 역관계를 나타내나, 작업 능력과도 역관계를 나타내어 졸린 상태에서 작업 수행에 문제가 있다는 것을 제시한다(Hull and Harsh, 2001).
수면 부족은 EEG의 0.5-4.0Hz 및 18-25Hz 활성을 향상시켜, 깨어있는 상태를 유지하기 어렵게 한다. EEG의 비선형분석은 또한 수면 부족시에 고-차원, 예를 들어 복잡한) 패턴의 감소를 나타내고, 이것은 수면 부족 시의 정보 가공 능력의 결손을 나타내는 것이다. 장기간 깨어있을 때는 또한 신경활동에서의 복잡성이 감소하는 쥐를 사용한 실험에서 관찰되었다. 마찬가지로, 수면 부족에 따라 낮은 주파수 활성이 증가하고 SWS-유사 패턴이 증가한다.
사람이 아닌 영장류 동물에 대한 수면 및 수면 부족시의 전류 연구는 거의 없었으나; 인간과 원숭이의 EEG는 유사한 패턴을 나타낸다.
깨어있는 동안, EEG는 고주파, 낮은 진폭 활성으로 특정되고, 졸리거나 수면 상태에서는 REM 수면으로 인한 0.5-4.0Hz 활성이 두드러진다. 수면 부족에 따라, 델타(0.5-4.0Hz) 및 쎄타 (8.0-12.0Hz) 주기로 깨어있는 상태의 EEG가 표시되고, 이것은 마치 원숭이가 수면과 깨어있는 상태를 교대로 나타내는 것과 같다. 원숭이가 "가상 우주선"에서 시험 작업을 수행하는 동안의 EEG 주파수에 관한 연구는 정확한 수행의 경우 고주파, 복잡한 EEG 패턴에 의해 특정되고, 실수(특히 졸리는 기간 동안)는 낮은 주파수 EEG에 의해 특정된다는 것을 증명해 준다.
수면 부족의 신경해부학적 기질
수면 부족이 인식, 행동, 주의력, 및 움직임을 포함하는 다양한 행동학적 기능을 방해하는 것이 알려져 있으나, 신경학적 기질은 명백하지 않다. 이러한 이슈에 대한 가장 좋은 증거는 수면-결핍된 사람에 대해 영상 방법을 통한 연구에서 나타난다. 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 수면, 수면 부족, 및 수면부족과 약제가 함께 적용되는 경우에 뇌의 글루코즈 대사가 변화한다는 것이 나타났다. 이들 방법은 매우 강력해서, 인간의 생활, 인식, 행동에 직접적인 뇌 기능의 변화를 판단할 수 있게 한다. 그러나, 이러한 도구를 이용하여 수면부족의 신경해부학적 기초를 조사한 연구는 거의 없었다.
수면 부족의 효과를 조사하기 위해, 정상적인 수면 후의 작업 수행에 수반하는 뇌기능의 활성과 수면 부족 후에 관찰되는 것을 비교한 연구가 사람들을 대상으로 수행되었다. Wu(1991)는 18F-데옥시글루코즈(FDG)를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET)으로 불면 중에 피질의 글루코즈 이용률을 측정하였다. 그들은 수면 부족 이 전체적인 뇌 대사의 속도에는 영향을 주지 않는데 비해 국부적인 피질의 대사를 현저하게 재구성한다는 것을 알게 되었다. 정상적인 수면 시에 비해 수면부족시에 시상, 신경절 및 소뇌의 대사가 감소한다. 또한, 측두엽의 기능활성은 감소되고 시각 피질의 기능을 향상된다. 저자는 수면 부족이 뇌의 대사를 저하하고 이것이 시상, 신경절의 대사 감소로 나타나는 반면, 작업과 관련된 영역, 예를 들어 시각 피질 대 청신경 시스템에는 대사 요구가 증가한다고 결론지었다. 또한, 작업 기능은 시상, 미상핵, 난각막, 및 편도선에서 글루코즈 이용과 특히 연관이 있다. 작업 수행이 잘 안 되는 것은 이 구조에서 글루코즈 이용 속도가 가장 낮다는 것이다. 이러한 후자의 데이터는 수면 부족의 효과를 결정하는데 피질 하 구조의 역할이 중요하다는 것을 의미한다.
다른 연구에서도 수면 부족에 따르는 기능 활성의 재구성에 관한 이러한 발견이 확인되었다(Braun et al., 1997). 그러한 연구 가운데 하나에서 작업 기억 수행이 사용되었으며(Thomas et al., 1993), 수면 부족 후 작업 수행시 전두엽 피질, 특히 안와전두엽 피질에서 피질 대사가 감소하는 것이 관찰되었다. 따라서, 이러한 검소들은 작업 수행능과 특히 연관이 있다. 그러므로, 작업 기억이 필요한 경우, 전두엽 피질은 구조 네트워크의 중요한 요소로서 수면 부족 효과가 가장 명백하다.
수면 부족 연구에 대한 다른 접근 방식은 fMRI이다. 이 연구의 결과는, 그 수는 적지만, 수면 부족이 뇌 기능 활성을 재구성한다는 것을 확인시켜 주었다. 정상적인 수면 후와 수면 부족 후의 적업 수행능을 비교하여 다른 상태에서의 작업 수행능의 기질을 규명하였다. 그러나, 이것은 일반적인 수면 부족 효과에 대해 중점적으로 다룬 것은 아니다. fMRI 연구 결과는 특정 업무와 업무 수행에 대해 나타내고 일반적인 수면 부족의 효과나 다른 종류의 업무에 대한 효과 또는 기분에 대한 영향에 대해 중점을 두어 다룬 것은 아니다.
fMRI 연구에 의해 규명된 중요한 요인은 업무의 성질이다. 다른 업무를 수행함에 따라 뇌 구조의 명백한 네트워크가 나타나게 되었다. 수면 부족하에서 기억하여 언어 요소를 포함하는 업무를 수행하면, 정상적인 수면 상태에 비해 전두엽 내의 활성이 증가하고 측두엽 피질의 활성이 감소하게 된다(Drummond et al., 2000). 반대로, 산수 작업을 수행하는 동안에, 수면 부족 상태가 아닌 적절한 수면의 정상적인 상태에서 전두엽 피질이 활성화된다(Drummond et al., 1999). 집중력을 요하는 작업이 사용되는 경우 정상적인 수면 상태에 비해 수면 부족 상태 동안 활성화된 구조의 배열 차이가 시상에 집중되었다(Portas et al., 1998). 다른 말로 하면, 정상적인 상태에서 작업 수행시 특히 포함되지 않았던 뇌 구역이 수면 부족 동안에 활성화된 것이다. 이 연구는 수면 부족에 따른 신경 활성의 재배열을 나타내고 작업 수행을 유지하기 위해 보상 메커니즘에 필요한 것이다. 특정 작업의 수행시 정상적으로 포함되지 않았던 뇌 구역이 수면 부족에 수면 부족에 따르는 낮은 각성 상태에서 보충되는 것이다. 산수나 집중력 작업보다 언어적인 기억 작업 수행에서 다량의 인식 부하가 있다. 기억 작업은 다른 작업보다 더 전두엽 피질의 보충을 필요로 하고, 높은 기억 작업 요구로 인해 전두엽 피질의 활성화 정도가 증가하게 된다.
수면 부족은 수행능에 널리 영향을 끼친다. 이 분야의 연구를 살펴보면 수면 부족이 반응 시간을 느리게 하고, 민첩성을 떨어뜨리며, 지각 및 인지 능을 저하시킨다는 것을 알 수 있다(참조. Krueger, 1989). 메타-분석을 사용한 보다 최근의 연구는 수면 부족에 대한 포괄적인 분석을 제공한다(Pilcher and Huffcutt, 1996). 이 연구자들은 19개의 연구를 분석하여 수면부족에 의해 인지나 운동 수행능보다 기분이 더 영향을 받는다고 결론지었다. 이 연구는 이 분야의 다른 사람들의 작업과도 일치하는데(Johnson, 1982; Koslowsky and Babkoff, 1992), 수면 부족이 기분을 저하시킨다는 것이 명백해졌다. 수면 부족에 따르는 기분 변화는 뇌 기능 활성에 대한 비-특정 저하 효과를 가져올 수 있다. 인지 능에 대한 특정되지 않은 효과는 작업 수행 동안 얻어지는 기능 화성의 패턴으로부터 제외돼야 한다. 또한, 플러스 또는 마이너스 영향 상태는 도파민 레벨과 강한 관계가 있다(cf. Volkow et al. 1999). 가장 효과적인 각성 화합물, 예를 들어 암페타민 및 모다필이 도파민 시스템을 통해 작용한다는 것은 중요한 사실이다(Koob, 2000; Wisor et al., 2001).
상기의 모든 연구가 다양한 영상 기술을 이용하여 사람에 대해 수행되었다. 직접 적용에 정점은 있으나, 때로는 다른 환경 경험, 수면 히스토리, 교육적 히스토리 및 작업경험의 역할을 평가하기 어렵고, 카페인 및 니코틴과 같은 각성제의 사용, 정신병 등이 결과에 영향을 줄 수 있다.
따라서, 뇌 기능 활성에 대한 수면 부족의 영향을 독립적으로 규명하기 위해, 동물 모델이 중요한 역할을 할 수 있다. 설치류에 대한 연구가 수행되기는 하였으나, 설치류는 제한된 행동특성을 가지고 사람과 비교했을 때 상대적으로 전두엽이 발달되어 있지 않다. 따라서, 본 발명에서는 사람이 아닌 영장류가 인간을 대신해서 작업을 수행하는 모델이 되었다.
수면 부족시 스트레스의 역할 및 인지 기능
만성 스트레스 및 또는 코르티코스테론 또는 코르티졸(CORT)과 같은 글루코르티코이드(GCs)는 해마 의존 인지에 부정적 영향을 줄 수 있다.
다수의 연구에서 만성 스트레스 또는 CORT가 동물이나 사람의 학습 및 기억에 손상을 준다는 것이 알려져 있다(Lathe, 2001; Porter et al., 2000; de Quervain et al., 1998; Lupien et al., 1998). 또한, 만성 스트레스 및/또는 CORT 가 설치류의 노화와 관련된 해마의 해부학적 변이를 촉진한다는 것이 알려져 있다(Porter et al., 2000; Porter, handheld, 1998). 영장류의 해마에서도 유사한 변화가 나타나며(Sapolsly et al., 1990) 상승된 CORT를 갖는 인간도 마찬가지이다 (Cho, 2001; Lupien et al., 1998; Starlman et al., 1992). 따라서, 만성 CORT 가 노화와 관련된 전기물리학적, 해부학적 및 인지 변화를 가져오며 해마에서 두드러진다는 것이 입증되었다(Landfield, Eldridge, 1994; Porter, Landfield, I 1998; Porter et al., 2000). 지속적인 수면 부족 (ESD) 또한 만성 스트레스이며 스트레스 호르몬을 유도한다는 점이 흥미롭다(Spiegel et al., 1999; Sucheclri et al., 1998). 또한, ESD, 및 REM 수면 부족 (REM-SD)은 만성 스트레스만큼이나 기억이나 인지 능력을 방해하는 것으로 알려져 있다(Graves et al., 2001). 또, 외부 자극은 SD를악화시킨다(Suchecki et al., 1998). 연구 결과는 ESD를 만성 스트레스의 형태나 노화를 촉진하는 스트레스 호르몬에 의해 악화되는 과정으로 볼 수 있다는 것을 알려준다.
기억에 대한 수면-부족의 영향
수면-부족의 영향은 집중하는 능력, 자극에 대한 반응에서 나타나고, 복잡한 업무를 수행하는데 문제점을 나타내며, 이것은 현재 연구로는 해마에 의존하는 것으로 알려져 있다. 느린-파의 수면 동안에, 포유류의 해마는 수면 기간 직전과 유사한 신경활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Pavlides & Winson, 1989; Wilson & McNaughton 1994). 단기, 해마 의존 기억이 장기 기억으로 보존되려면 다중 수면 기간이 필요하다(Kim & Fanselow, 1992). 마찬가지로, 수면 부족은 학습 된 도피(Bueno et al. 1994), 물 미로(Smith and Rose, 1996) 및 방사형 미로 작업(Smith et al. 1998)에서 기억 수행능을 저하시키는데-이들 각각은 학습과 정확한 행동 수행을 위한 해마를 포함한다. 수면 부족은 세로토닌 대사를 촉진시키고(Younghlood et al. 1999), 노레핀프린을 감소시키며(Porkka-Heiskanen et al. 1995), 프로스타글란딘(PGE2) 합성을 증가시킨다(oussard et al. 1994).
기억에서 해마의 역할
사람 환자의 수면 부족의 영향을 알아보기 위해, 자극의 인식 과정(예를 들어 작업 기억)이 필요한 잘 학습 된 행동 업무를 수행하게 하고, 작업을 수행하는 능력의 저하를 평가하였다. 포유류의 해마는 많은 행동 업무에 포함되고 환자는 자극에 대한 정보를 가공하고 코드화하여, 정보를 일정기간 유지하고, 자극의 "기억된" 명령에 적절한 행동 반응을 나타내는 것이다. 기억에서 해마의 역할은 수년에 걸쳐 연구로 발전되어 왔고 사람의 기억 손상은 중간 측두엽과 해마의 손상을 가져온다는 것이 밝혀졌다(Scoville and Milner, 1957; Zola-Morgan et al., 1986; Squire et al., 1988; Squire and Cave, 1991). 해마의 기능에 대한 여러 가지 이론이 있으나, 해마와 관련 부위의 손상은 부분적인 공간적인 기억 손상(Angeli et al., 1993; Cho et al., 1993)과, 공간적인 작업에서 비공간적인 기억 손상을 가져온다는 것이 받아들여지고 있다 (Hampson et al. 1999a; Eichenbaum et al., 1992; Eichenbaum et al., 1994). 연구로부터 명백해 진 것은 해마가 단지 위치를 나타내는데 필수적일 뿐만 아니라, 자극과 관계가 있으며(특히 공간적인 자극), 해마 사이의 돌기와 역해마 영역이 기억 저장에 필수적이고(Otto et al., 1991; Leonard et al., 1995;) 행동 작업에 요구되는 결정 과정에 필수적이다는 것이다.
수행능에 대한 해마의 행동학적/전기물리학적 모델
단기, 작업 기억 업무 동안 포유류 해마의 뉴런의 기록은 행동 수행이 해마의 뉴런 활성에 의존한다는 것을 보여준다. 최근의 연구에서, 샘플에 대한 공간적인 지연된 비매취(spatial delayed non match-to-sample) 작업 동안 다른 신경이 행동과 연관된다는 것이 규명되었다(Deadwyler et al. 1996). 이 "기능적 세포 형태" 는 특정 행동에 대한 반응을 나타내며 중요한 작업을 코드화하는 것으로 나타난다(Hampson et al. l999b). 이 코드화의 강도는 작업이 일어나기 전 실수를 예견하는데 사용될 수 있다(Hampson & Deadwyler 1996; Hampson et al. 1998a,b). 이 작업은 최근에 하기와 같이 인간이 아닌 영장류에 사용하기 위해 개발되었다(도 1-3).
도 1은 DMTS(Delayed Match to Sample: 샘플에 대한 늦은 매치) 작업에서 인간이 아닌 포유동물의 수면 부족으로 인한 인지능에 대한 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM)의 효과를 나타내는 그래프. 더욱 상세하게, DMTS 작업에서 수면 부족은 인지능의 현저한 감소를 가져왔으며 0.8 mg/kg의 BCM 투여로 완전히 회복되었다는 것을 나타낸다.
도 2는 FDG를 사용한 양전자 방출 단층촬영에서 나타난, DMTS(Delayed Match to Sample: 샘플에 대한 늦은 매치) 작업에서 인간이 아닌 포유동물의 수면 부족시, 절대적인, 구역적인 대사활성을 나타낸 것이다. 작업 중에 수면 부족 대상 동물에 의해 흡수된 FDG와 베이스라인과의 차이를 BCM으로 처치했을 때와 비교하였다.
도 3은 도 2의 데이터를 전체 대사에 대해 표준화한 것으로, 베이스 라인, 수면 부족 및 BCM으로 처치로 처치된 수면부족의 세 가지 조건에 대한 것이다. 이 데이터는 베이스라인의 FDG 흡수에 대한 수면부족의 효과와 BCM 투여 후 수면 부족시의 효과를 비교한 것이다.
본 발명은 복잡한 작업에서 사람에게 요구되는 자극적인 인지 상황에서 수면 부족을 극복하는 수단을 제공한다. 본 발명은 단기-기억에 기초한 신속한 행동 반응이 필요한 작업에서 사람이나 사람이 아닌 포유동물에 수면 부족으로 인한 부작용을 경감시키거나 없애는 것이다. 본 발명의 효과는, 장기간의 수면부족이 있는 포유 동물의 뇌를 영상 촬영하는 방법과 더불어 뇌 구역을 전기물리학적 기록 기술로 측정하여 확인하였다. 본 발명의 이러한 독특한 효과는 하기 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다.
본 발명에 사용된 주 시험 방법(방법 1)은 인간이 아닌 포유동물의 수면 부족 동안에 단기 기억과 행동 수행에 관계되는 신경들에서 변화를 평가하는 다수-신경 기록 기술을 사용하는 것이다. 시험방법 2는 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 수면 부족에 따르는 구역적인 뇌 대사의 변화를 평가하는 것으로, 마찬가지로 인간이 아닌 포유동물에서 평가하였으며 수면 부족 동안 변화를 나타내는 결정적인 구역을 결정하는 보조적인 방법을 제공한다.
본 발명의 두 방법을 하기에 게시하였다:
방법 1: 인간이 아닌 포유동물에서 단기 기억과 행동 수행의 행동학적/전기물리학적 모델. 이 방법은 인간이 아닌 포유동물을 이용하여 단기기억을 시험하는 샘플에 대한 늦은 매치(delayed-match-to-sample(DMS) 작업을 사용하였다. 이 작업의 정확성과 관련 있는 몇몇 신경이 해마, 감각 피질로부터 다중 또는 단일 세포 기록으로 얻어졌다. 수면 부족은 다양하였으며 동물은 낮/밤 주기가 다른 기간 동안 시험 되었다. 해마 뉴런의 특정 패턴은 작업 수행의 실패 또는 성공과 관련 있는 것으로 정의된다. 눈 및 수족의 운동 추적을 사용하여 작업의 집중과 필요한 행동 반응을 수행하는 능력을 관찰하였다.
방법 2: 인간이 아닌 포유동물에서 수면 부족과 관련된 영상
최근에 도입된 방법으로서, 방법 1과 동일한 인간이 아닌 포유동물에서 다른 뇌 구역의 신경 활동을 건사하기 위해 "마이크로" 양전자 방출 단층촬영(MicroPET)을 사용하였다. 사람에 사용되는 동일한 대사 표시를 사용하여 동일한 동물로부터 반복된 PET 스캔을 얻을 수 있다는 것이 이 방법의 특징이다. 동시 영상화 및 전기물리학적 측정은 방법 1에 의해 얻어진 수면부족과 수행능 변화에 대한 이 측정의 직접적인 관계를 제시한다.
본 발명은 첫 번째로, 인간이 아닌 포유동물에서 수면 부족 동안에 수행능에 포함되는 중요한 뇌 구역의 변화를 측정하는 전기물리학적 기록, 영상화 및 분석 기술을 사용하였다. 다음으로, AMPA 수용체 조절제(강화제; 암파킨스로도 알려짐)를 사용하여 수면 부족으로 인한 인지는 저하를 보완하는 것이다.
정의 :
다른 언급이 없는 한, 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 목적을 위해 하기 항목들의 정의는 다음과 같다.
여기서 사용되는 "대상" 또는 "환자"는 일반적으로 포유동물(인간뿐만 아니라 개에게도 적용가능)이고 특히 사람을 대상으로 한다. 대상 동물 또는 환자는 남성 또는 여성일 수 있고, 어린이, 성인, 노인 등을 포함한 모든 성장 상태를 포함하며, 성인 환자가 바람직하다.
"AMPA 수용체 조절제"는 환자의 뇌와 CNS의 뉴런 및 세포에 존재하는 글루타메이트 수용체의 AMPA에 작용하는 약제학적 제제를 의미한다. AMPA 수용체 조절제 ("AMPA 수용체 강화제 또는 조절제")는 AMPA 수용체의 기능에 관여하여, 뉴런 사이의 글루타메이트에 의한 신경 전달을 활성화하여 뇌 구역에서 일어나는 인지 기능을 향상시킨다. AMPA 수용체 조절제는 신경 활성을 향상시키고 "단기 기억력" 및 "작업 기억" 모두 요구하는 동물의 (설치류 및 인간이 아민 포유동물) 작업에서 수행능을 향상시키는 것으로 나타났다.
여기에서 사용되는 "치료"는 환자나 대상 동물의 상태(예를 들어 하나 이상의 증상)를 개선시키는 것을 포함하는, 환자나 대상 동물에게 이익이 되는 모든 처치를 의미한다.
여기에서 사용되는 "급성"이라는 용어는 환자나 대상 동물에게 나타나는 단기적인 증상을 의미한다. "급성" 상태는 특정 상황에 따라 1 또는 2일 지속될 수 있다.
여기에서 사용되는 "만성"이라는 용어는 환자나 대상 동물에게 나타나는 장기적인 증상을 의미한다. "만성" 상태는 "급성" 이 아닌 상태이다. "만성" 상태는 특정 상황에 따라 2 또는 3일 이상 지속된다.
여기에서 사용되는 "함께 투여"는 두 개의 활성 화합물을 동일한 시간에 투여하거나 (즉. "동시 투여"), 충분히 인접한 시간 내에 투여하여 두 화합물의 효과가 환자나 대상동물에 같이 나타나는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 "유효한"이라는 용어는 사용시에 효과를 나타내는 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 제제의 양을 의미한다.
여기에서 사용되는 "예방"이라는 의미는 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 제제와 함께 투여하여 질병이 발명하는 것을 방지한다는 의미이다.
본 발명은 AMPA 수용체 강화제 화합물의 용도 및 고차원 행동을 책임지는 뇌신경망의 시냅스에서 수용체 기능의 향상제를 포함하는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하를 예방 및 치료하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 치료를 위한 약제의 제조에 활성 성분으로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 AMPA 수용체 강화제 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성되는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하의 방지 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 AMPA 수용체 강화제 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성되는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하의 방지 또는 치료를 위한 약제 제조를 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
AMPA-형태의 글루타메이트 수용체의 기능을 향상시키는 화합물은 LTP의 유도 및 학습 획득을 용이하게 한다. 참조. 예를 들어, Synapse 15:326-329 (1993); PICAS 91:777- 781 (1994); Brain Res. 638:343-346 (1994); PNAS 91:11158- 11162 (1994); Neurosci. Let. 186:153-156 (1995); J. Neurosci. 15.8023-8030 (1995); Synapse 22:332-337 (1996); JPET 278:627- 638 (1996); Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Exp. Neurology 146:553- 559 (1997); J. Neurosci. 18:2748-2763 (1998); 미국특허등록 제 5,747,492 호. LTP가 기억 기질임을 보여주는 증거가 있다. 예를 들어, LTP를 차단하는 화합물은 동물의 기억형성을 저해하고, 인간의 학습을 방해하는 몇 약제는 LTP의 안정화를 방해한다고 Neuroscience 49:1-6(1992)에 보고되어 있다.
본 발명의 실시에 유용한 적합한 AMPA 수용체 조절제/강화제(Ampakines)의 예는 다음 문헌에 게시되어 있다:
미국등록특허 제 5,650,409 호; 미국등록특허 제 5,736,543 호; 미국등록특허 제 5,747, 492 호; 미국등록특허 제 5,783,587 호; 미국등록특허 제 5,852,008 호; 미국등록특허 제 5, 891,871 호; 미국등록특허 제 5,962,447 호; 미국등록특허 제 5,985,871 호; 미국등록특허 제 6, 110,935 호; 미국등록특허 제 6,124,278 호; 미국등록특허 제 6,274,600 호; 미국등록특허 제 6, 313,115 호; 미국등록특허 제 6,174,922 호; 미국등록특허 제 6,303,816 호; 미국등록특허 제 6, 355,655 호; 미국등록특허 제 6,358,981 호; 미국등록특허 제 6,358,982 호; 미국등록특허 제 6,362, 230 호; 미국등록특허 제 6,387,954 호; 미국등록특허 제 6,500,865 호; 미국등록특허 제 6,515,026 호; 미국등록특허 제 6,521,605 호; 미국등록특허 제 6,525,099 호; 미국등록특허 제 6,552, 086 호; 미국등록특허 제 6,596,716 호; 미국등록특허 제 6,617,351 호; 미국등록특허 제 6,639,107 호; WO 94/02475; WO 96/38414; WO 97/34878; WO 97/36907; WO 98/33496; WO 98/12185; WO 98/35950; WO 99/33469; WO 99/42456; WO 99/43285 ; WO 99/44612; WO 99/51240; WO 00/06083; WO 00/06148; WO 00/06149; WO 00/06156 ; WO 00/06157; WO 00/06158; WO 00/06159; WO 00/06176; WO 00/06537; WO 00/06539; WO 00/66546; WO 00/75123; WO 01/42203; WO 01/57045; WO 01/68592; WO 01/90056; WO 01/90057; WO 01/94306; WO 01/96289; WO 02/14275; WO 02/14294; WO 02/18329; WO 02/32858; WO 02/089734; WO 02/098846; WO 02/098847; WO 03/045315 ; 이 문헌들은 모두 참고로 삽입된다. 상기 적합한 AMPA 수용체 강화제는 당업자에 의해 예를 들어 그 문헌에 게시된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
적합한 AMPA 수용체 강화제의 특정 예는 하기 표 1에 게시하였다.
표 1. 적합한 AMPA 수용체 강화제
예 화합물
1 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(B CM)
2 1 -(퀸옥살린-6-일카르보닐)피페리딘(CX516)
3 2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사지노[6',5'-5,4]벤조[e]1,4- 디옥산-10-온(CX614)
4 3aH,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6' 2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온(2002년 11월 25일 출원된 PCT 특허 출원 US02/37646 호의 실시예 1)
5 예 4의 단일 이성질체
6 아니라세탐
7 IDRA-21
8 S18986
9 PEPA
10 [2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (WO 01/89510 호의 실시예 4)
11 예 9의 단일 이성질체
12 N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드(WO 98/33496 호의 실시예 5)
13 LY392098
14 LY404187
15 LY450108
16 LY451398
적합한 AMPA 수용체 조절제의 적합한 구조는 다음과 같다:
1-(퀸옥살린-6-일카르보닐피페리딘(CX516)
아니라세탐
피라세탐
PEPA;2-(2,6-디플루오로-4-{2-[(페닐술포닐)아미노]에틸티오}페녹시) 아세트아미드
DRA-21; 7-클로로-3-메틸-2H,3H,4H-벤조[e]1,2,4-티아자퍼히드로인-l,l-디온
(S)-2,3-디히드로-[3,4]시클로펜타노-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥사이드: (S 18986-1)
N-[4-(1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복스아미드
N-[4-((lR)-1- 메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복스아미드(LY450108)
N-[4-((1S)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복스아미드
(2-{4-[4-(1-메틸-2{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐]페닐}에틸)(메틸술포닐)아민
(2-{4-[4-((1R)-1-메틸-2{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐]페닐}에틸)(메틸술포닐)아민(LY451395)
(2-{4-[4-((1S)-1-메틸-2{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐]페닐}에틸)(메틸술포닐)아민
[(메틸에틸)술포닐][2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필]아민(LY392098)
4-[4-(1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐]벤젠카르보니트릴(LY404187)
[2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민
[(2S)-2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민(LY503430)
[(2R)-2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민.
하기 식의 화합물:
상기 식에서 Z는 -CH2- 또는 -O-,
R 및 R'는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나, 산소, 황 또는 질소와 함께 헤테로 고리를 형성하고,
m은 0, 1 또는 2, 이고, n은 1 또는 2이다.
보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-2,l]벤조[4,5-e]1,4-디옥신-1O-온(CX614), 또는
2H,7H,8H,5aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[ 6',5'-4,5]벤조[d]1,3-디옥솔렌-9-온(CX554), 또는
2H,3H,8H,9H,6aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-4,5] 벤조[e]1,4-디옥신-1O-온.
하기 식의 화합물:
상기 식에서 X = 산소 또는 황; R1은 -N=, -CR=, 또는 -CX=; R2는 -(CRR')n-
, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R3는 -(CRR')m-, -C(O)- , -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R4는 R 또는 X; X 및 X'는 각각 -Br, -Cl, -F. -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', - C(0)R, -CO2R, 또는 -CONRR', 여기에서 각 X 그룹 또는 인접한 두개의 X그룹 상의 두 그룹 R 또는 R'은 고리를 형성할 수 있고;
R 및 R'은 각각 (i) 수소, (ii) C1 -C6 분지된 또는 분지되지 않은 알킬로서, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드에 의해 치환될 수 있고, 단일 탄소 또는 인접한 탄소 상의 두개의 그러한 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있으며, 또는 (iii) 아릴, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실아미드에 의해 치환될 수 있고; m 및 p는, 각각, O 또는 1; 이고 n은 0, 1 또는 2이다.
이 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)피페리딘
1-(벤조푸라잔-5- 일카르보닐)-4-히드록시피페리딘
1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘
1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM)
1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘
하기 식의 화합물:
상기 식에서
Q 및 Q'는 각각 수소, -CH2-, -O-, -S-, 알킬, 또는 치환된 알킬,
R1은 수소 또는 알킬,
R2는 없을 수도 있고, 있는 경우 -CH2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -CH20-,-CRR'-, 또는 -CONK-,
Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
R3 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
R'은 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
이 화합물의 바람직한 예에서
Q, Q' 및 R2는 -CH2-,
X, X' 및 R1은 수소,
Y는 수소 또는 -OR3, 여기에서 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
R'는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
다른 바람직한 예에서
Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
R1은 수소 또는 알킬,
R2 는 없으며,
Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
다른 바람직한 예에서
Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
R1은 수소 또는 알킬,
R2는 없으며,
Y는 -OR3,
R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
특히 바람직한 예에서
Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
R1은 수소 또는 알킬,
R2는 없으며,
Y는 -OR3,
R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하고,
A는 -NRR', 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리
R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
특히 바람직한 예로
또는
3aH,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6'- 2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온이 있다.
본 발명에는 몇 개의 신규한 점들이 있다; 첫 번째는 수면 부족에 대한 부작용이 없고 자극성이 없는 약제의 사용이다. 현재 작업 및 각성을 위한 수단으로는 카페인과 암페타민이 사용되고 있다. 이들 약물은 모두 몸 전체를 통해 효과를 나타내는 자극적인 약물로서, 뇌에만 영향을 주지는 않는다. 또한, 흥분효과가 있어 중독성이 있고 남용될 우려가 있다. 따라서, 자극성이 없고 부작용이 적은 치료방법으로 개선의 필요성이 있다. 두 번째, 이것은 AMPA 수용체 조절제에 대한 신규의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 수면 부족으로 인한 인식능력 저하를 향상시키는데 사용되는 AMPA 수용체 조절제를 제공한다. AMPA 수용체 조절제는 수면 부족인 상태 중에 어느 때이든 제공되어 인식 능력을 향상시킬 수 있다.
하기 목록은 제한의 의미는 아니며, 본 발명의 실시에 의해 효과를 볼 수 있는 대상들이다: 1. 제한적이지는 않지만, 하기의 원인들로 인해 수면 리듬에 방해를 받는 사람 또는 다른 포유동물: a) 낮부터 밤까지 일해야하는 혹은 그 반대로 일해야 해서 수면 사이클이 무너진 교대근무 작업자, b) 파일럿, 간병인, 서비스 동물과 같이 연장된 업무가 그들의 작업이나 작업 안전상 필수적이어서 계속 각성 상태(및 지속적인 수면부족)에 있게 되는 사람들, 또는 c) 시차가 있는 구역을 여행하고 새로운 지역에 완전히 적응하기 전에 인지 작업을 해야하는 사람들.
2. 아기/병자/중환자를 돌보는 사람들: 다른 사람을 돌보기 위해 밤에 자주 깨야하는 사람들.
3. 환자: 수면을 방해받는 질병을 가진 사람들, 예를 들어 불면증, 수면 중 일시적 호흡정지, 만성 통증 환자 등.
4. 자발적으로 정상적인 한계 이상으로 잠을 자지 않아서 인지능에 저하를 나타내는 사람들.
I. 생물학적 활성
특정 화합물이 AMPA 수용체 기능을 향상시키는지를 측정하기 위한 몇 개의 방법이 있다.
A. 전-세포 패치-클램프 기술(Whole-Cell Patch-Clamp)을 사용한 분리 신경에서 AMPA 수용체 기능의 향상
생후 18-19일 Sprague-Dawley 쥐의 피질/해마 세포를 준비하고 배양 3/4 내지 7/8일에 기록하였다. 하기 용액을 사용하였다: 세포 외 용액/식염수(mM): NaCl (145), KCl (5.4), HEPES (10), MgC12 (0.8), CaC12 (1.8), 글루코즈(10), 슈크로즈(30); pH. 7.4. 전압-차단된 나트륨 전류를 막기 위해 소듐, 40 nM TTX를 기록 용액에 부가하였다. 세포내 용액(mM): K-글루코네이트(140), HEPES (20), EGTA (1.1), 포스포크레아틴(5), MgATP (3), GTP (0.3), MgC12 (5), 및 CaC12 (0.1); pH: 7.2.
전-세포 전류를 패치-클램프 증폭기(Axopatch 200B)로 측정하고, 2kHz에서 여과하고, 5kHz에서 디지털화하고 pClamp 8 소프트웨어를 갖는 컴퓨터 상에서 기록하였다. 세포는 - 80mV에서 전압-고정되었다. 모든 화합물 또는 식염수는 DAD-12 시스템에 의해 적용되었다(ALA Scientific Instruments, New York).
약제 적용 과정:
10s 식염수 /또는 약제;
1 s 500 μM 글루타메이트 / 또는 500 μM 글루타메이트 + 약제;
10 s 식염수
글루타메이트 / 또는 글루타메이트 약제의 적용 후 600 ms 내지 900 ms의 평균 전류가 계산되었고 화합물의 효과를 나타내는 파라미터로 사용되었다.
B. 해마 조각에서 AMPA 수용체 기능의 향상
CA3 자극 후 CA1 영역에 기록되는 EPSP는 AMPA 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다: 수용체는 시냅스에 존재하고[Brain Research 560:337-341(1991)], 수용체를 선택적으로 차폐하는 약제는 선택적으로 EPSP를 차폐한다[Science 242:1694-1697(1988)]. 아니라세탐은 AMPA 수용체의 채널의 평균 개방시간을 향상시켜서 시냅스 전류의 진폭을 향상시키고 그 기간을 연장시킨다[Science 254:288-290(1991)]. 이 효과는 문헌에 보고된 바와 같이, 그대로 EPSP에 반영된다[Hippocampus2:49-58(1992)]. 비슷한 결과가 아니라세탐의 벤즈아미드 유도체에서도 발견되었다[국제 특허공개공보 제 WO 94/02475 호].
인공 뇌수액(ACSF)이 연속적으로 주입되는 기록 챔버에 유지되는 해마 조각에서 흥분 반응(EPSP)을 측정한다. 15-30분의 간격 동안, 여러 농도의 시험화합물을 포함하는 매질로 교환한다. 약제가 주입되기 직전과 후의 반응을 수집하여 EPSP 진폭과 1/2 피크 높이에서 넓이(반-넓이)의 증가%를 계산한다.
화합물의 효과를 시험하기 위해, 전극을 자극하는 양극 니크롬을 해마의 하부 CA3 경계에 근접한 CA1의 수지상 돌기층에 설치한다. 전극 자극을 통한 전류 펄스(0.1 msec)로 새퍼-교련 섬유들을 활성화시킨다. 이 섬유는 CA3 하부구역 뉴런에서 생기고 CA1 뉴런의 수지모양 돌기 상의 시냅스에서 종료한다. 이들 시냅스의 활성화는 전달제인 글루타메이트를 방출하게 한다. 글루타메이트는 후-시냅스 AMPA 수용체에 결합되어 관련된 이온채널을 임시로 열고 후시냅스 세포에 들어가는 나트륨 전류를 허용한다. 이 전류는 CA1의 가운데 고 임피던스 기록 전극에 의해 기록되는 세포 외부 공간의 전압(필드 EPSP)을 일으킨다.
자극 전류의 강도는 최대 EPSP의 반(일반적으로 1.5 - 2.0 mV)으로 조절되었다. 쌍으로 된 자극 전류는 매 40초마다 200 msec의 펄스간격으로 주어졌다.
반드시 상기 방법을 사용해야 하는 것은 아니다. 예를 들어, AMPA 수용체 기능의 강화를 간접적으로 측정하는 방법도 있다. 분리된 신경이나 AMPA 수용체 하부단위의 발현을 허용하는 유전 물질에 감염된 비-신경 기시점에서 내부 칼슘 농도에 대한 간접효과를 측정하는 것이다. 이들 간접적인 방법에는 몇몇 제한이 있기 때문에, 상기 두 방법이 바람직하다.
II. 시험 작업에 대한 지연된 매치(Delayed Match to Sample Task-DMTS)에 수면부족의 효과 시험을 위한 비-인간 영장류 동물 모델.
이 적업은 일종의 "민첩성"을 나타내는 것으로 원숭이가 손 동작을 통해 컴퓨터 비디오 디스플레이와 상호작용하는 것이다. 자극은 LCD 컴퓨터 프로젝터를 사용하는 52-인치 프로젝션 스크린에 나타난다. 원숭이 손의 뒷부분의 형광점은 머리 위의 카메라에 의해 추적되고, 손 위치의 좌표는 비디오 디스플레이 상의 커서의 움직임으로 비례해서 해석된다. 이미지 내에 커서를 놓는 것에 의해 샘플 상 이미지에 대해 동물이 반응하고, 지연(디스플레이가 블랭크 되는 동안) 후 동물은 적당한 일치하는 이미지 ( 2-6개의 다른 이미지 중에서)를 샘플과 일치하는 이미지 내에 커서를 놓음으로써 골라야 한다. 동물의 수행은 지연 길이와 작업의 복잡성(일치 이미지의 수)에 따른 정확한 반응으로써 점수가 매겨진다. 영장류의 해마 뉴런은 작업의 특정 면과 자극을 부호화하고 코드화의 강도는 수행 성공과 관련이 있다는 것이 최근 밝혀졌다. 해마 신경 활성의 기록과 온-라인 분석 여러 시험 조건에서 동물의 인지능을 추적할 수 있게 한다. 두 개의 추가적인 측정(눈과 수족의 움직임 추적)을 해마, 난각막 및 운동 피질에서 운동 감각 신경의 기록과 함께 하면 운동과 관련된 수행능력을 평가할 수 있다. 따라서, 작업 정보의 부적절한 인지에 기인한 느린 운동이나 의도하지 않은 행동실수를 구별할 수 있다.
실제, 동물은 DMTS 작업에 훈련되어져 일상적인 수행은 비교적 일정하게 되어 있다. 이것을 베이스 라인으로 판단한다. 일단 안정한 베이스라인이 세워지면, 수면부족에 대한 수행능의 영향을 보기 위해 대상 동물을 다양한 기간동안 수면 부족에 놓이게 한다. DMTS 작업의 수행능의 저하를 개선하는 AMPA 수용체 조절제의 성능은 수면 부족 후의 시험 기간동안 혹은 시험 전에 시험 화합물을 투여하는 것으로 평가한다. 시험 화합물이 시험 기간의 시작 전에 투여되는 경우, 약제의 효과는 시험 다음날 또는 시험 전에 수면 부족에 따르는 수행능과 비교한다. 이 프로토콜은 대사 추적제(예를 들어 불소-18로 라벨된 플루오로데옥시글루코즈; FDG)를 함께 투여하여 국부적인 뇌의 활성을 양전자 방출 단층촬영(PET)으로 평가하는 것을 허용한다.
또는, 시험 화합물을 DMTS 중간에 정맥 주사할 수도 있고; 이 경우 약제 효과를 기간 내에 평가할 수 있다. 프로토콜이 FDG와 같은 대사 추적제를 허용하지 않는다 하더라도, 수행능에 대한 시험 화합물의 효과를 보다 민감하게 평가할 수 있다.
시험화합물로서 AMPA 수용체 조절제, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린 (BCM)을 사용하여 상기 프로토콜을 수행한 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
표 2. DMTS 작업에서 수행능
DMTS 작업에서 수행능(%정확도+sem)
대상 번호 베이스 라인 수면부족 수면부족+BCM
1 81±2 65±1 87±2
2 81±2 81±2 83±3
하룻밤의 수면 부족은 두 대상 모두의 수행능 점수를 15% 저하시키고, 베이스 라인에 비해 두 배의 실수가 있었다. 시험 화합물, BCM을 0.8 mg/kg 투여한 후 수행능 저하는 완전히 회복되었고 대상 1의 경우 실제 베이스 라인에 비해 수행능이 향상되었다.
또한, 도 1에서도 나타난 바와 같이, 수면 부족이 작업의 초점 링과 샘플 상에서 반응을 안 보이는 상태를 현저하게 증가시킨다는 것을 알 수 있다. CX516도 이 작업에서 수행능을 향상시키는 효과를 나타내었다.
III. DMTS 작업 동안 사람이 아닌 영장류 동물의 뇌에서 국부적인 글루코즈 사용.
양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 뇌의 여러 부분에서 수면부족에 의한 영향의 정도를 검사하였다. 18F-라벨된 플루오로데옥시글루코즈(FDG)가 세포에 흡수되는 것을 대사활성의 척도로 측정하였다. 이 방법에 의해, 정성적인 베이스 라인 시험일에 비해 수면부족이 따른 시험일에는 모든 영역의 뇌에서 대사가 증가하는 것을 알 수 있다(도 2). 도 2는 절대적인 FDG 흡수에서 퍼센트 변화를 보여준다. 시험일에 BCM을 투여하고 그 후에 수면부족이 따랐고, 부형제만을 투여한 것에 비해 모든 뇌 구역에서 대사 감소가 일어났고 몇 구역에서는 정상 수치에 가까웠다 (도 2).
도 2에 나타난 절대값은 하기 식을 따라 전체적인 뇌 대사로 표준화 수 있다:
(ROISD / GSD-ROIBL / GBL) / GBL
여기에서 ROI는 대상 구역을 의미하고, SD는 수면 부족 상태를 의미하며, G 는 전체를 의미하며 BL은 베이스라인 수행을 의미한다. 이 분석방법에 의해, BCM의 투여가 대상 동물의 뇌에서 DMTS 작업을 수행하는데 드는 에너지를 감소시킨다는 것이 명백해졌다.
상기 설명은 수면 부족에 의해 인지능이 저하된 원숭이 등의 유용한 동물에 한정하는 것은 아니다. 기억 작업을 훈련받고 기억과 연관된 행동을 할 수 있는 다른 포유동물 및 비-포유동물에도 본 발명이 유용하다. 물을 사용한 설치류 모델에서의 방사상 미로도 바람직하다. 포유류 동물이 가장 바람직하다.
화합물의 염
상기 활성 화합물은 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 염은 모 화합물의 생물학적 활성을 그대로 유지하고 바람직하지 않은 독성을 나타내지 않는 본 발명의 화합물의 생물학적으로 활성인 염이다. 그러한 염의 예로는 (a) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산; 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산; 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨로엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산, 등의 산 부가염; 및 (b) 염기로부터 유도된 염, 예를 들어 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 염, 및 디시클로헥실아민 및 N- 메틸-D-클루카민과 같은 유기염기의 염이 있다.
약제학적 제제
상기 활성 화합물은 공지 기술, 예를 들어 Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995)에 의해 약제학적 담체를 사용하여 제제로 만들 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조에서, 활성 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염은 수용가능한 담체와 혼합된다. 담체는, 물론, 제제의 다른 성분과도 적합하다는 의미에서 수용가능한 것이어야 하며 환자에게 유독하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 양자일 수 있고, 바람직하게는 단일 용량의 제형, 예를 들어 정제로 제조되고, 0.01 또는 0.5중량% 내지 95% 또는 99중량%의 활성 화합물을 포함한다. 하나 이상의 활성의 화합물이 본 발명의 제형에 포함될 수 있으며, 임의의 하나 이상의 부가 성분을 포함하는 성분들을 혼합하는 것을 필수적으로 포함하는 공지 기술들을 이용하여 제조할 수 있다.
필요에 의해 이 시험에서는 정맥 투여를 사용하였으나, 본 발명의 제형은 경구, 직장, 국부, 구강(예를 들어, 혀 밑), 치구, 비경구(예를 들어, 피하, 근육, 또는 정맥), 국소(즉, 피부 및 점막 표면, 기도 표면 포함) 및 피부 침투 투여에 적합한 제형으로 사용될 수 있다. 가장 적합한 투여 경로는 처치받는 상태와 심한 정도 및 사용되는 특정 활성 화합물의 성질에 따라 정해진다.
경구 투여에 적합한 제형은 예를 들어 캡슐, 교갑, 정제, 또는 당의정 등의 제형으로 제조될 수 있고, 각각 미리 정해진 양의 활성 화합물을 분말 또는 그래뉼 또는 수용성 또는 비-수용성 액체 상의 용액이나 현탁액; 또는 물 중의 오일 또는 오일 중의 물 형태의 유화액으로 포함할 수 있다. 그러한 제형은 약제학의 적합한 방법으로 제조할 수 있으며, 활성 화합물과 적합한 담체(상기한 바와 같이, 하나 이상의 부가성분을 포함할 수도 있음)를 결합시키는 것을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 제형은 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 양자 모두와 함께 혼합하고, 필요하다면 생성 혼합물을 성형하는 것으로 제조된다. 예를 들어, 당의정은 활성 화합물과 임의의 부가성분을 포함하는 분말을 압축 성형하는 것으로 제조된다. 압축된 당의정은 적합한 기계에서 화합물을 유동형으로 제조할 수 있는데, 예를 들어 분말 또는 그래뉼을 임의로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성/분산제(들)과 혼합할 수 있다. 성형된 당의정은 적합한 기계에서 분말 화합물을 불활성 액체 바인더와 성형하는 것으로 제조할 수 있다.
구강(예를 들어, 혀 밑) 투여에 적합한 제형은 활성화합물을 향미 베이스, 예를 들어 설탕 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무와 혼합하여 제조할 수 있고; 불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아와 혼합하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 화합물의 멸균 수성 및 비-수성 주사 용액으로 구성되고, 이 제형은 바람직하게는 수혈자의 혈액과 등장 상태여야 한다. 이들 제형은 산화방지제, 완충액, 새균발육저지제 및 수혈자의 혈액과 등장 상태로 만들어 주는 용질을 포함할 수 있다. 수성 및 비-수성 멸균 현탁액은 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있다. 제형은 단일/투여 또는 다수-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장되어 냉동 건조 조건으로 보관되고, 이 조건은 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 사용 직전에 주사를 위한 물만을 필요로 한다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균된 상기한 종류의 분말, 그래뉼 및 당의정으로부터 제조할 수 있다. 화합물 또는 염은 약제학적으로 수용가능한 담체와 친화성이 있는 형태로 제공되어 주사에 적합한 조성물을 만든다. 단위 용량은 일반적으로 2 내지 900 mg의 화합물 또는 염을 포함한다. 화합물 또는 염이 물에 녹지 않을 경우, 화합물 또는 염을 수성 담체에 유화시키기에 충분한 양의 유화제를 부가한다. 그러한 유용한 유화제로는 포스파티딜 콜린이 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 제형은 바람직하게는 단일 용량의 좌약으로 제조된다. 이들은 활성 화합물을 하나 이상의 일반적인 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 와 혼합하고 생성 혼합물을 성형하는 것으로 제조된다.
피부에 적용가능한 국소 투여에 적합한 본 발명의 제형은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 패이스트, 젤, 스프래이, 에어로졸, 또는 오일 형태로 제조된다. 담체로는 석유 젤리 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 피부 침투 증강제, 및 둘 이상의 이들의 혼합물을 포함한다.
피부침투 투여에 적합한 본 발명의 제형은 피부에 장기간 적용가능한 패치 형태로 제공된다. 피부침투 투여에 적합한 제형은 또한 활성화합물의 임의의 완충 수용액 형태로 제조될 수 있다(예를 들어, 약제학적 Research 3 (6):318 (1986) 참조). 적합한 제형은 구연산염 또는 비스/트리스 완충액(pH 6) 또는 에탄올. 물과 0.1 내지 0.2 M의 활성 성분을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물과 이들의 염의 리포좀 제형을 제공한다. 리포좀 현탁액을 형성하는 기술은 공지되어 있다. 화합물 또는 이들의 염은 수용성 염이고, 공지의 리포좀 기술을 이용하여, 지질 소포에 삽입될 수 있다. 이러한 경우, 화합물 또는 염의 수용성에 따라, 화합물 또는 염은 리포좀의 친수성 중심 또는 핵에 포함된다. 사용되는 지질층은 공지의 조성물일 수 있고 콜레스테롤을 포함할 수도 포함하지 않을 수도 있다. 화합물 또는 염이 수용성인 경우, 공지의 리포좀 형성 기술을 사용하여, 염은 실질적으로 리포좀 구조를 이루는 소수성 지질 이중층에 포함될 수 있다. 어느 경우든, 표준 분해 및 균질화 기술을 사용함에 따라 생성되는 리포좀의 크기는 줄어들 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 리포좀 제형은, 냉동건조되어 약제학적으로 수용가능한 담체, 예를 들어 물과 함께 혼합되어 리포좀 현탁액으로 재생될 수 있다.
다른 약제학적 조성물 또는 이들의 염은 비-수용성 화합물로부터, 예를 들어수성 베이스의 유화액으로 제조될 수도 있다. 그러한 경우, 조성물은 필요한 양의 화합물 또는 염을 유화시키기에 충분한 양의 약제학적으로 수용가능한 유화제를 부가하여 유화시킨다. 특히 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린과 레시틴이다.
상기 화합물 또는 염 외에, 약제학적 조성물은 다른 첨가제, 예를 들어 pH-조절제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조절제는 산, 예를 들어 염산, 염기 또는 완충액, 예를 들어 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐포스패이트, 소듐 시트래이트, 소듐 보래이트, 또는 소듐 글루코네이트를 포함한다. 또한, 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 유용한 방부제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알코올이 있다. 방부제는 일반적으로 제형이 여러 번 사용하는 바이알과 같이 디자인되는 경우에 사용된다. 물론, 상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 공지의 기술을 사용하여 냉동될 수 있다.
투여량
상기한 바와 같이, 본 발명은 경구, 직장, 국부, 구강, 치구, 비경구, 국소 및 피부 침투 투여에 적합한, 활성 화합물(이들의 약제학적으로 수용가능한 염 포함)과 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 활성 제제의 치료에 유효한 투여량은 화합물에 따라 환자에 따라 다양하며, 나이와 환자의 상태 및 투여 경로에 따라 달라진다. 그러한 투여량은 일반적인 당업자에게 공지된 약제학적 경로를 통해 결정된다.
일반적인 경우, 투여량은 약 0.02 내지 15 mg/kg으로 치료 효과를 나타내고, 모든 중량은, 염이 사용되는 경우를 포함한, 활성 화합물의 중량을 기초로 계산된다. 고용량일 경우 고려되는 독성은 정맥 투여를 저용량 예를 들어 5 mg/kg이하로 제한할 수 있고, 모든 중량은, 염이 사용되는 경우를 포함한, 활성 화합물의 중량을 기초로 계산된다. 경구 투여시에는 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg이 사용된다. 일반적으로, 근육 주사에는 약 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg이 사용된다. 치료의 주기 및 기간은 통상 일일 일회 또는 2회가 필요하다.
본 발명은 급성 또는 만성 수면 부족의 결과로 인한 인지기능의 저하의 예방 및 치료를 위한, 고차원 행동을 책임지는 뇌 신경망의 시냅스에서 수용체 기능을 향상시키는, 약제학적 조성물을 제공한다.

Claims (35)

  1. 유효량의 AMPA 수용체 강화제를 대상에게 투여하는 것으로 구성되는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서 X = 산소 또는 황; R1은 -N=, -CR=, 또는 -CX=; R2는 -(CRR')n-
    , -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R3는 -(CRR')m-, -C(O)- , -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R4는 R 또는 X; X 및 X'는 각각 -Br, -C1, -F. -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', - C(0)R, -CO2R, 또는 -CONRR', 여기에서 각 X 그룹 또는 인접한 두개의 X그룹 상의 두 그룹 R 또는 R'은 고리를 형성할 수 있고;
    R 및 R'은 각각 (i) 수소, (ii) C1-C6 분지된 또는 분지되지 않은 알킬로서, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드에 의해 치환될 수 있고, 단일 탄소 또는 인접한 탄소 상의 두개의 그러한 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있으며, 또는 (iii) 아릴, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실아미드에 의해 치환될 수 있고; m 및 p는, 각각, O 또는 1; 이고 n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5- 일카르보닐)-4-히드록시피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM) 또는 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 1-(퀸옥살린-6-일카르보닐피페리딘(CX516)인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서 Z는 -CH2- 또는 -O-,
    R 및 R'는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나, 산소, 황 또는 질소와 함께 헤테로 고리를 형성하고,
    m은 0, 1 또는 2, 이고, n은 1 또는 2이다.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는
    2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-2,l]벤조[4,5-e]1,4-디옥신-1O-온(CX614), 또는
    2H,7H,8H,5aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[ 6',5'-4,5]벤조[d]1,3-디옥솔렌-9-온(CX554), 또는
    2H,3H,8H,9H,6aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-4,5] 벤조[e]1,4-디옥신-1O-온인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서
    Q 및 Q'는 각각 수소, -CH2-, -O-, -S-, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없을 수도 있고, 있는 경우 -CH2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -CH20-,-CRR'-, 또는 -CONK-,
    Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
    R3 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R'은 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Q, Q' 및 R2는 -CH2-,
    X, X' 및 R1은 수소,
    Y는 수소 또는 -OR3, 여기에서 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R'는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2 는 없으며,
    Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
    R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없으며,
    Y는 -OR3,
    R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없으며,
    Y는 -OR3,
    R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은
    H,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6'-2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는
    1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM);
    1-(퀸옥살린-6-일카르보닐)피페리딘(CX516);
    2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사지노[6',5'-5,4]벤조[e]1,4-디옥 산-10-온(CX614);
    3aH,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6'- 2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온;
    아니라세탐;
    IDRA-21;
    S 18986;
    PEPA;
    [2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}프로필][(메틸에틸)술포닐] 아민;
    N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드;
    LY392098;
    LY404187;
    LY450108; 또는
    LY451398인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지기능의 저하은 급성 수면 부족의 결과인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, 인지기능의 저하은 만성 수면 부족의 결과인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상은 정상적인 수면 주기를 방해받는 일을 하는 작업자인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상은 24시간 주기 리듬의 붕괴로 고통받는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상은 질병 증후군의 결과로서 수면 부족으로 고통받는 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상은 수면 부족에 의해 기능이 손상된 봉사 동물인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 유효량의 AMPA 수용체 강화제 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제로 구성되는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하의 방지 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서 X = 산소 또는 황; R1은 -N=, -CR=, 또는 -CX=; R2는 -(CRR')n-
    , -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R3는 -(CRR')m-, -C(O)- , -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S-, 및 -O-로 구성된 그룹에서 선택되고, R4는 R 또는 X; X 및 X'는 각각 -Br, -C1, -F. -CN, -NO2, -OR, -SR, -NRR', - C(0)R, -CO2R, 또는 -CONRR', 여기에서 각 X 그룹 또는 인접한 두개의 X그룹 상의 두 그룹 R 또는 R'은 고리를 형성할 수 있고;
    R 및 R'은 각각 (i) 수소, (ii) C1-C6 분지된 또는 분지되지 않은 알킬로서, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실 아미드에 의해 치환될 수 있고, 단일 탄소 또는 인접한 탄소 상의 두개의 그러한 알킬 그룹은 함께 고리를 형성할 수 있으며, 또는 (iii) 아릴, 하나 이상의 할로겐, 니트로, 알콕시, 히드록시, 아릴옥시, 알킬티오, 아미노, 케톤, 알데히드, 카르복실산, 카르복실 에스테르, 또는 카르복실아미드에 의해 치환될 수 있고; m 및 p는, 각각, O 또는 1; 이고 n은 0, 1 또는 2이다.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5- 일카르보닐)-4-히드록시피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4-시아노피페리딘, 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM) 또는 1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 1-(퀸옥살린-6-일카르보닐피페리딘(CX516)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서 Z는 -CH2- 또는 -O-,
    R 및 R'는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나, 산소, 황 또는 질소와 함께 헤테로 고리를 형성하고,
    m은 0, 1 또는 2, 이고, n은 1 또는 2이다.
  26. 제 21 항 또는 제 25 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는
    2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-2,l]벤조[4,5-e]1,4-디옥신-1O-온(CX614), 또는
    2H,7H,8H,5aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[ 6',5'-4,5]벤조[d]1,3-디옥솔렌-9-온(CX554), 또는
    2H,3H,8H,9H,6aH-1,3-옥사졸리디노[2",3"-3',2']1,3-옥사자퍼히드로이노[6',5'-4,5] 벤조[e]1,4-디옥신-1O-온인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 21 항에 있어서, AMPA 수용체 강화제는 하기 구조식의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서
    Q 및 Q'는 각각 수소, -CH2-, -O-, -S-, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없을 수도 있고, 있는 경우 -CH2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -CH20-,-CRR'-, 또는 -CONK-,
    Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
    R3 는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R'은 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR이다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    Q, Q' 및 R2는 -CH2-,
    X, X' 및 R1은 수소,
    Y는 수소 또는 -OR3, 여기에서 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R'는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2 는 없으며,
    Y는 수소 또는 -OR3, 또는 단일 결합 =N- 또는 -NR-로서 방향족 고리 A를 연결하고,
    R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌이 되어 부착된 산소를 A에 연결하는 역할을 하거나, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없으며,
    Y는 -OR3,
    R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하거나, 산소를 A에 연결하는 결합으로서 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', -OR, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리,
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서,
    Q 및 Q'는 각각 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬,
    R1은 수소 또는 알킬,
    R2는 없으며,
    Y는 -OR3,
    R3는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌, 또는 치환된 저급 알킬렌 예를 들어 - CRR'-로서 방향족 고리를 A에 연결하여 치환된 또는 비치환된 6, 7 또는 8- 원 고리를 형성하고,
    A는 -NRR', 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 치환된 아릴, 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 또는 둘 포함하는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리
    R은 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬,
    R' 는 없거나 수소, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 또는 R과 함께 4- 내지 8-원 고리를 형성하고, 이 고리는 X에 의해 치환될 수 있고 Y에 연결되어 6-원 고리를 형성할 수 있으며 임의로 하나 또는 두개의 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
    X 및 X'는 각각 R, 할로, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 또는 -OR인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 화합물은
    인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 화합물은
    3aH,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6'-2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 21 항에 있어서, 상기 AMPA 수용체 강화제는
    1-(벤조푸라잔-5-일카르보닐)모르폴린(BCM);
    1-(퀸옥살린-6-일카르보닐)피페리딘(CX516);
    2H,3H,6aH-피롤리디노[2",1"-3',2']1,3-옥사지노[6',5'-5,4]벤조[e]1,4-디옥 산-10-온(CX614);
    3aH,9aH-피롤리디노[2,1-b]피롤리디노[2",1"-2',3'](1,3-옥사지노)[5',6'- 2,1]벤조[4,5-e]1,3-옥사자퍼히드로인-6,12-디온;
    아니라세탐;
    IDRA-21;
    S 18986;
    PEPA;
    [2-플루오로-2-(4-{3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}프로필][(메틸에틸)술포닐] 아민;
    N-2-(4-(3-티에닐)페닐)프로필 메탄술폰아미드;
    LY392098;
    LY404187;
    LY450108; 또는
    LY451398인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 상기 21 내지 34 항의 약제학적 조성물을 유효량 포함하는, 급성 또는 만성 수면 부족으로 인한 인지기능의 저하을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조용 조성물.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215889A1 (en) * 2004-03-29 2005-09-29 The Board of Supervisory of Louisiana State University Methods for using pet measured metabolism to determine cognitive impairment
WO2007060144A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Neurosearch A/S Novel quinoxaline derivatives and their medical use
CA2660431C (en) * 2006-08-31 2015-03-17 The Governors Of The University Of Alberta Method of inhibition of respiratory depression using positive allosteric ampa receptor modulators
US8173644B2 (en) * 2007-01-03 2012-05-08 Les Laboratoires Servier 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP2312337A4 (en) * 2008-07-28 2012-03-28 Nihon Mediphysics Co Ltd TECHNIQUE FOR DETECTING CRANIAL NERVE DISEASE
RS56410B1 (sr) 2009-07-27 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
JP5934787B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
WO2014117089A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
US9857971B2 (en) * 2013-12-02 2018-01-02 Industrial Technology Research Institute System and method for receiving user input and program storage medium thereof
JP7444727B2 (ja) 2020-08-05 2024-03-06 株式会社 資生堂 感触評価方法および感触評価装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1156043E (pt) 1992-07-24 2004-03-31 Univ California Drogas que aumentam as respostas sinapticas mediadas por receptores de ampa
US5852008A (en) 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU745641B2 (en) * 1997-10-27 2002-03-28 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
ATE556710T1 (de) * 2004-01-26 2012-05-15 Cortex Pharma Inc Verbesserung der durch ampakine induzierten erleichterung von synaptischen reaktionen durch cholinesterase-inhibitoren

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