UA80317C2 - Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress - Google Patents

Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress Download PDF

Info

Publication number
UA80317C2
UA80317C2 UAA200508006A UA2005008006A UA80317C2 UA 80317 C2 UA80317 C2 UA 80317C2 UA A200508006 A UAA200508006 A UA A200508006A UA 2005008006 A UA2005008006 A UA 2005008006A UA 80317 C2 UA80317 C2 UA 80317C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
alkyl
cycloalkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA200508006A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry A Rodgers
Original Assignee
Cortex Pharma Inc
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortex Pharma Inc, Univ California filed Critical Cortex Pharma Inc
Publication of UA80317C2 publication Critical patent/UA80317C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до способів використання сполук і фармацевтичних композицій для профілактики і 2 лікування порушення когнітивної здатності в результаті гострого або хронічного позбавлення сну, що включають активізацію функціонування рецепторів у синапсах сітчастих структур головного мозку, відповідальних за поведінку вищого порядку. Ще один аспект даного винаходу - це застосування активного агента, як описується вище, для одержання лікарського засобу для лікування вищевказаного розладу.
Цей винахід одержав фант Управління перспективних дослідницьких програм МІН (АКО) 43278-І5. Уряд 70 США має певні права на даний винахід.
Позбавлення сну в людини є гострою проблемою в суспільстві. Людському організмові потрібно 6-9 годин сну на добу для підтримки оптимальної когнітивної функції. Повна або часткова втрата сну погіршує здатність правильно обробляти інформацію і приймати адекватні рішення. Симптоми позбавлення сну подібні хронічному стресу. Позбавлення сну зустрічається в змінних працівників, матерів новонароджених дітей, водіїв 72 дальнобійників, людей, чия робота вимагає тривалих періодів пильнування, а так само в людей, що страждають хронічним позбавленням сну Через біль, хвороби, безсоння, приступи раптової зупинки дихання (апное) у сні, і т.і.
Електрофізіологія сну і позбавлення сну
Електрофізіологія сну і позбавлення сну в основному характеризується частотою й амплітудою електроенцефалограми людини (ЕЕГ). При пильнуванні активність ЕЕГ коливається в широких межах по частоті й амплітуді, але переважно має малу амплітуду, високочастотну (220Гц) "альфа" активність. Під час сну активність з "дельта" частотою 0,5-400ГЦ переважає в початковій фазі "не-швидкого" або повільного сну.
Протягом циклу сну, частота ЕЕГ періодично збільшується під час коротких інтервалів швидкого сну, а потім повертається до низькочастотного стану. Коли людина дрімає, ЕЕГ характеризується підвищеною спектральною с амплітудою "дельта" частоти, і періодами активності, як у фазі повільного сну |Сацагеаци і ін., 20011. Ці Ге) зміни в складності ЕЕГ також відбивають у змінах потенціалів викликуваної реакції, наприклад, РЗОО, що викликається стимулами, що відносяться до виконання завдань. При виконанні завдання амплітуда РЗОО знаходиться в назад пропорційній залежності до імовірності наявності стимулу. Коли ті ж самі стимули пропонуються при настанні в суб'єкта сонливого стану, то РЗОО знижується і заміщається двома іншими в потенціалами викликуваної реакції, Р220 і РООО. Останні потенціали демонструють аналогічну зворотну -дее залежність від імовірності стимулу, як РЗОО, але вони також назад пропорційні стосовно завдання, з огляду на дефіцит обробки завдань у сонливому стані |Ниї і Нагей, 20011. о
Позбавлення сну приводить до збільшення активності ЕЕГ 0,5-4,0Гц і 18-25Гц |Сацагеаи еї аї., 20011, Га») причому передбачається, що пильнування важко підтримувати. Нелінійний аналіз ЕЕГ також показує скорочення моделей високого порядку (тобто комплексних) під час позбавлення сну, що, як вважалося, являє собою зміна со здатності обробляти інформацію під час позбавлення сну ЮМШеопд еї аїЇ., 2001). Подібне збільшення низькочастотної спектральної амплітуди і зменшена складність нейронної активності також, спостерігається у гризунів при тривалому пильнуванні |Зспу/егіп еї аї., 1999). Аналогічно, унаслідок позбавлення сну « збільшується низькочастотна активність, і патерни, що нагадують повільний сон |Осатро-Сагсез і ін. 2000; З 740 Нирегі ін. 20001. с Дотепер дуже мало досліджень сну і позбавлення сну проводилося на нижчих приматах. Однак аналогічні
Із» моделі отримані на ЕЕГ людину і мавпи.
При пильнуванні в стані пильності, ЕЕГ характеризується високою частотою, низкою амплітудною активністю, у той час як при стані півсну і сну, спостерігається та ж перевага активності 0,5-4,0Гц, що перемежовується епізодичним швидким сном ІКеїйе еї а!., 1970). При позбавленні сну ЕЕГ пробудження характеризується частими бо періодами дельта (0,5-4,0 Гці і тета І8,0-12,0 Гц), начебто в мавпи чергувалися періоди сну і пильнування ав | ІСаміа еї аі., 1975). Дослідження частот ЕЕГ під час виконання мавпами завдання на затриману відповідність зразкові в "моделюємому космічному кораблі"? показало, що правильне виконання характеризується о високочастотними, складними моделями ЕЕГ, у той час як помилки (особливо в період півсну) характеризуються -щ 20 низькочастотної ЕЕГ з підвищеною когерентністю між ділянками запису ІВетгКпоці і ін. 19691.
Нейроанатомічні основи позбавлення сну т Хоча протягом довгого часу вважалося, що позбавлення сну заважає поведінкової активності при виконанні різних завдань, включаючи пізнавального, моторні, завдання на увагу і мотивацію, неврологічні основи цих порушень залишаються неясними. Один із самих провокаційних ознак, зв'язаних з цими проблемами, виявлений 29 у ході обстежень людей з позбавленням сну, що використовують не-інвазивні методи візуалізації. У ході
ГФ) досліджень із застосуванням позитронної емісійної томографії (ПЕТ) вивчали зміни обміну глюкози в тканинах мозку під час сну, при позбавленні сну, а також вплив лікарських препаратів на подолання позбавлення сну. Ці о досить авторитетні методи дозволяють оцінити зміни функцій мозку безпосередньо у живих активних людей, що знаходяться у свідомості і ведуть себе адекватно. Однак ці методи були використані для вивчення 60 нейроанатомічної основи позбавлення сну лише в деяких дослідженнях.
Для вивчення наслідків у результаті позбавлення сну проводилися дослідження, у ході яких порівнювали моделі функціональної активності мозку людини при виконанні завдання після нормального сну і після позбавлення сну. (Ми ей а), (1991) використовували позитронну емісійну томографію (ПЕТ) з (/18РІ-дезоксиглюкозою (БОС) для вимірювання ступеня споживання глюкози мозком при виконанні завдань на 62 пильність. Було виявлено, що позбавлення сну приводить до значної перебудови регіонального обміну речовин у тканинах мозку, незважаючи на те, що в цілому загальний рівень обміну речовин у тканинах мозку не змінюється. Знижений обмін речовин спостерігався в таламусі, підкіркових вузлах і мозочку при позбавленні сну в порівнянні зі знімками, зробленими після нормального сну. Крім того, функціональна активність знизилася в бкроневих частках, але збільшилася в зоровій зоні кори головного мозку. Автори прийшли до висновку, що позбавлення сну придушує (послабляє) механізми порушення мозку, що виражається в зниженому обміні речовин у підкіркових вузлах і таламусі, тому що збільшуються потреби в обміні речовин в областях, зв'язаних з виконанням завдання, наприклад, у зоровій зоні кори головного мозку стосовно слухової системи. Крім того, виконання завдання було конкретно зв'язане зі споживанням глюкози в таламусі, каудальному відділі, путамене і 7/0 Ммигдалині. Неякісне виконання завдання було зв'язано з найнижчим рівнем споживання глюкози в цих структурах. Ці останні дані показують, що підкіркові структури відіграють важливу роль у визначенні наслідків позбавлення сну.
Інші дослідження в цілому підтвердили ці загальні результати вивчення перебудови функціональної активності після позбавлення сну |Вгашп еї аі., 1997). В одному з ряду досліджень, де використовувалося /5 завдання на робочу пам'ять | Потаз еї аї., 1993), спостерігалося сильне зниження обміну речовин у тканинах мозку в префронтальній зоні кори головного мозку, зокрема в око-лобній зоні кори головного мозку, при виконанні завдання після позбавлення сну. Отже, багато з цих знижень тісно зв'язані з виконанням завдання.
Таким чином, коли необхідна робоча пам'ять, префронтальна зона кори головного мозку є важливим елементом структурної мережі, де наслідки позбавлення сну найбільш очевидні.
Інший важливий підхід полягає у використанні функціонального магнітно-резонансного дослідження (фмрд) для вивчення позбавлення сну. Результати цих досліджень, хоча і нечисленних, також підтвердили припущення про те, що позбавлення сну приводить до перебудови функціональної активності мозку. Порівняння виконання завдання проводили після нормального сну і після позбавлення сну для ідентифікації субстратів виконання завдання при різних станах. Однак, один елемент, що не піддається вивченню при використанні цієї стратегії - сч ов це загальні наслідки позбавлення сну. Результати досліджень фмрд зв'язані тільки з визначеними завданнями і виконанням завдань і не торкаються загальні наслідки позбавлення сну або потенційна дія на інші види завдань, (8) а точніше на настрій і емоційний стан.
Критичний фактор, визначений дослідженнями фФмрд - це характер завдання. У виконанні різних завдань беруть участь різні мережі структур мозку. Виконання завдань на робочу пам'ять, що включають вербальні ї- зо елементи в умовах позбавлення сну супроводжується підвищеною активністю в межах префронтальної зони кори головного мозку і недостатньою активністю в скроневих частках головного мозку, у порівнянні з виконанням (87 того ж самого завдання при нормальному сні |Огиттопа еї аї., 2000). Навпроти, при рішенні арифметичної с задачі, лобові частки активізувалися в нормальних умовах адекватного сну, але не в умовах позбавлення сну
ІОгиттогпа еї аї., 1999). Дослідження, у яких пропонувалися завдання на увагу, показали, що розходження між о з5 сукупністю структур, що активізуються за умови позбавлення сну, у порівнянні з умовами нормального сну, со зосереджені в таламусі (Ропаз і ін., 1998). Інакше кажучи, при позбавленні сну активізуються області мозку, що не беруть участь у виконанні завдання в нормальних умовах. Загальний елемент цих досліджень - це, безсумнівно, перебудова нейронної активності при позбавленні сну, що може відноситися до потреби в механізмах компенсації для того, щоб забезпечити виконання завдання. У виконанні визначеного завдання « беруть участь області мозку, звичайно не задіяні в її виконанні для компенсації за низьку активність ЦНС з с унаслідок депривації сну. Виконання завдань вербальною робочою пам'яттю вимагає значно більших когнітивних
Й зусиль, чим виконання задач по арифметиці або на увагу. Виконання завдань на робочу пам'ять може зажадати и?» залучення префронтальних зон кори головного мозку в більшому ступені, чим інші завдання, а ступінь активації префронтальної зони кори головного мозку може збільшитися при більш високих вимогах до обсягу робочої пам'яті.
Го! Позбавлення сну має численні наслідки для виконання завдань. Огляд досліджень у цій області привели до висновку, що позбавлення сну веде до скорочення часу реакції, скороченню часу пильнування, збільшенню о перцептивних і когнітивних перекручувань і змінам емоційного стану |порівн. Ктгиедег, 1989). У більш пізніх оо дослідженнях використовувався позначка-аналіз для забезпечення всебічного аналізу наслідків позбавлення сну (Ріїснег ї Нийсийф, 1996). Ці автори проаналізували 19 досліджень і прийшли до висновку, що позбавлення сну - впливає на настрій, чим когнітивна або рухова активність. Ці результати дослідження збігаються з іншими "М роботами в цій області ЮШойпзоп, 1982; КовіомузКу і Варкоїї, 1992), з яких очевидно, що позбавлення сну приводить до значного посилення дисфоричного настрою. Перепади настрою, що супроводжують позбавлення сну, можуть привести до нехарактерного депресивного впливу на функціональну активність мозку. Наслідки не ов Характерні для когнітивної діяльності необхідно "відняти" з моделей функціональної активності, отриманих при виконанні завдання. Крім того, з'ясувалося, що позитивні і негативні емоційні стани тісно корелюють з рівнем
Ф) допаміну в стріатумі (порівняй. МоЇКом/ еї аі., 1999). Особливе значення має той факт, що найефективніші ка сполуки, які сприяють пробудженню, такі як амфетамін і модафініл діють через допамінергічні системи |Кооб, 2000; М/ізог еї а!., 20011. во Усі вищезгадані дослідження, у яких використовувалися різні технології візуалізації проводилися на людях. Хоча вони мають перевагу безпосереднього застосування, іноді може бути важко оцінити роль факторів різного навколишнього середовища, динаміки сну, характеру навчання і досвіду виконання завдань, а також використання стимулюючих препаратів, таких як кофеїн і нікотин, потенційних психічних порушень, і ті, кожний з яких може вплинути на результат. Для виділення й ідентифікації основного впливу депривації сну на 65 функціональну активність мозку, важливими інструментами є моделі тварин. Хоча значне число досліджень проводилося на моделях гризунів, поведінкові моделі гризунів більш обмежені і їхні префронтальні ділянки кори відносно погано розвиті в порівнянні з людиною. Тому використані авторами примати крім людини є винятковими моделями у відношенні їхньої подібності з людиною.
Роль стресу в позбавленні сну і когнітивної діяльності
Добре відомо, що хронічний стрес і/або глюкокортикоїди (ГК), такі, як кортикостерон або кортизол (КОРТ), можуть негативно впливати на гіпокампальне-залежне пізнання. Численні дослідження показали, що хронічний стрес або КОРТ погіршують навчання і пам'ять у тваринних моделей або в людини (Гаїе, 2001; Рогіег еї аї., 2000; де Оцегмаїп еї аї., 1998; І оріеп еї аї., 1998). Крім того, дослідження показали, що хронічний стрес або КОРТ можуть погіршувати гіпокампальну електрофізіологію і прискорювати вікові гіпокампальні анатомічні 70 зміни в гризунів Ц(Рогег ей а. 2000; Рогіег, Іапайеід, 1998). Подібні негативні анатомічні зміни виявляються в гіпокампі приматів |Зарої5Ку еї а/ї., 1990) і людей з підвищеним змістом КОРТ |Сно, 2001; І оріеп еї аї,, 1998; Зіагктап еї аї.,, 1992). Таким чином, істотні докази підтверджує думка, що хронічний КОРТ прискорює електрофізіологічні, анатомічні і когнітивні зміни, що спостерігаються при старінні, особливо в гіпокампі (ГапайеїЯ, ЕїІдгідде, 1994; Рогпег, І апайей, 1998; Ропег еї а. 2000) Це особливо цікаво в /5 даному контексті, оскільки тривале позбавлення сну (ЕБО) також є хронічним стресом, що викликає гормони стресу ІЗріеде! еї аї., 1999; БисНнескКі еї аІ., 1998). Крім того, при тривалому позбавленні сну, і особливо позбавлення швидкого сну (КЕМ-50)), порушується консолідація пам'яті і погіршується когнітивна здатність, так само як і при хронічному стресі |Огамез еї аїЇ., 2001). Крім того, сторонні фактори, що викликають стрес, можуть підсилити наслідки тривалого позбавлення сну |Зиспескі еї а!., 1998). Разом, результати дають підстави 2о розглядати тривале позбавлення сну як форму хронічного стресу або процесу, загостреного гормонами стресу, що прискорює старіння мозку.
Вплив позбавлення сну на пам'ять
Виявлено, що наслідки позбавлення сну включають погіршення здатності суб'єкта концентруватися, реагувати на значимі стимули і проводити прийнятну межу між стимулами, тобто виконувати складні завдання на с запам'ятовування, що, згідно із нещодавніми дослідженнями, залежать від гіпокампу. Показано, що реактивація о нейронів гіпокампом ссавців під час повільного сну нагадує моделі нейронної активності, коли активна тварина досліджує навколишнє оточення безпосередньо перед періодом сну |Рамідез й МУіїпзоп, 1989; УМівоп 5
МеМацднюп, 1994). Багаторазові періоди сну необхідні для консолідації короткочасних, гіпокампально-залежних спогадів з довгостроковою пам'яттю |Кіт 4: Рапзеіом, 19921. Аналогічно, позбавлення сну погіршує роботу М зо пам'яті при виконанні завдань на придбану реакцію уникання |ІВиепго еї аї., 1994), у водних лабіринтах |Зтій 85
Козе, 1996) і радіальних лабіринтах |(Зтікй еї аї., 1998) - кожна з яких вимагає участі гіпокампу в навчанні і -- правильній поведінковій реакції. Позбавлення сну підвищує обмін серотоніну в тканинах мозку |(Моипдріоса еї с аі., 1999), знижує норепінефрин (|РогККа-НеіїзКапеп еї аї., 1995), ії підсилює синтез простагландину (РОЕ2)
ІМоигззага еї а/., 19941. о
Роль гіпокампу в пам'яті со
Щоб більш точно змоделювати вплив позбавлення сну на діяльність людини, необхідно добре заучене поведінкове завдання, в якому когнітивну обробку стимулів (тобто робочу пам'ять) можна оцінити окремо від зниженої здатності поведінкового виконання завдання. Гіпокамп ссавців бере участь у виконанні багатьох поведінкових завдань, у яких суб'єктові необхідно обробити або закодувати інформацію про стимул, зберегти цю «
Інформацію протягом визначеного часу, і здійснити поведінкову реакцію, відповідно до "запам'ятовуваної" з с особливості стимулу. Роль гіпокампу в роботі пам'яті вивчалася протягом багатьох років по звітах, що демонструє дефіцит пам'яті в людини при ушкодженнях середньої скроневої частки і гіпокампу (ЗсоуШе і з Міїпег, 1957; 20оІа-Могдап сеї аї.,, 1986; Заціге еї аїЇ., 1988; Заціее апа Саме, 1991), Незважаючи на безперервне удосконалювання теорій про функції гіпокампу, у даний час визнано, що поразка гіпокампу і
Зв'яЗаНИХ З НИМ областей погіршує просторову робочу пам'ять |(Апдеїиз еї аї., 1993; Спо еї аї., 1993), а також
Го! непросторову пам'ять при виконанні просторового завдання |Натрзоп еї аї., 19998; Еіспепрат еї аї., 1992;
Еіспепрацт еї аї., 1994). З досліджень поразок стало відомо, що гіпокамп необхідно для представлення не о тільки положення, але і залежності між стимулами (особливо просторовими стимулами), і що проекції між 2) гіпокампом і розташованими за гіпокампом областями необхідними для збереження пам'яті про ці а ю представлення (ОКО еї аї., 1991; І еопага еї аї., 19951), а отже і для процесу ухвалення рішення, необхідного поведінковою задачею. "М Поведінкова/електрофізіологічна модель гіпокампу при виконанні завдань
Записи множинних окремих нейронів у гіпокампі ссавців при виконанні завдання на короткочасну робочу пам'ять показали залежність поведінки від нейронної активності гіпокампу. У недавніх дослідженнях були в ідентифіковані різні нейронні кореляти поведінкових подій при виконанні просторового завдання на затриману відповідність зразкові |Оеаджмуїег еї аї., 1996). Ці "функціональні типи клітин" демонструють диференціальний
Ф) розряд у відповідь на визначені класифікації поведінкових подій і представляють ієрархічне кодування ка критичних особливостей завдання ІНатрзоп еї а!., 19990). Це також показало, що міцність цього кодування може використовуватися для пророкування різних типів поведінкових помилок до їхнього виникнення в ході виконання бо завдання |Натрзоп і Оеаджуег, 1996; Натрзоп еї аї., 1998 а, Б). Це завдання було недавно розроблене для використання на приматах крім людини, як описано нижче (Фігури 1-3).
Даний винахід пропонує засіб для подолання наслідків позбавлення сну при обставинах, що моделюють пізнавальні потреби в людей, що виконують складні завдання. Описуваний винахід дозволяє знизити і потенційно полегшити негативні наслідки позбавлення сну в нижчих і вищих приматів, що виконують складні 65 завдання, що вимагають точних моторних реакцій, заснованих на короткочасній пам'яті. За допомогою електрофізіологічних методик реєстрації у поєднанні з неінвазивними методами візуалізації винахід визначає ті мозкові області, що змінюються при тривалому позбавленні сну в приматів крім людини. Ці унікальні особливості винаходу стануть очевидними з наступного опису.
Перший тестуємий компонент (Компонент 1), використовуваний уданому винаході, складається з моделі Ппримата, окрім людини, в якій використовуються багатонейронні методики запису для оцінки зміни в корелятах ідентифікованої нейронної групи короткочасної пам'яті і рухової активності при депривації сну. У Компоненті 2, паралельна оцінка і визначення регіональних змін в обміні речовин у тканинах мозку при депривації сну з використанням позитронної емісійної томографії (ПЕТ), проводилося на тих же самих приматах крім людини, що забезпечує додатковий підхід для визначення ключових областей мозку, що піддаються змінам при позбавленні 7/0 СНУ.
Нижче приводяться два компоненти даного винаходу:
Компонент 1: Поведінкова/електрофізіологічна модель короткочасної пам'яті і рухової активності у приматів, окрім людини.
Цей компонент використовується в застосовуваній у даний час моделі обробки інформації для відстроченого /5 завдання на відповідність зразкові (0ОМ5) на короткочасну пам'ять у приматів, окрім людини. Деяка нейронна кореляція точності виконання цієї задачі була отримана за допомогою індивідуально розроблених, множинних, одноклітинних записів нейронних груп з гіпокампу, стріатуму і соматосенсорного коркового шару. Позбавлення сну варіювали, і тварину досліджували протягом різних періодів добового циклу. У гіпокампальному нейронному розряді були ідентифіковані певні структури, що зв'язані з успішним виконанням або невиконанням завдання.
Спостереження за рухами очей і кінцівок застосовували для контролю уваги до завдання і здатності виконати вимоги поведінкових реакцій.
Компонент 2: Візуальні кореляти позбавлення сну у нижчих приматів. У нещодавно адаптованих атравматичних методиках нейровізуалізації у приматів, окрім людини, використовується "мікро" позитронна емісійна томографія (Мікропет) для дослідження нейроактивності в різних областях мозку в тих же самих сч суб'єктів, досліджуваних у Компоненті 1. Унікальність цього підходу в тім, що можна одержати повторні знімки
ПЕТ тих самих тварин протягом тривалого часу, застосовуючи ті ж маркери обміну, що й у людей. Одночасна і) візуалізація і електрофізіологічне вимірювання забезпечують пряму залежність цих вимірювань від змін у поведінці, викликаних позбавленням сну, отриманого в Компоненті 1.
У Фазі | представленого винаходу застосовується відома з рівня техніки методика електрофізіологічної М зо реєстрації, візуалізації й аналізу для ідентифікації і виявлення змін у критичних областях мозку, що беруть участь у роботі протягом тривалих періодів позбавлення сну у приматів, окрім людини. У Фазі Ії -- використовувалися сполуки, що відомі як позитивні модулятори АМРА рецепторів (потенціюючі засоби, також с відомі як Ампракіни), для зменшення зниження когнітивної функції внаслідок позбавлення сну.
Фіг.1 розкриває дію 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфоліну (БКМ) на когнітивну здатність позбавлених сну о приматів, окрім людини, при виконанні завдання на затриману відповідність зразкові (3983). Зокрема, виконання со завдання на затриману відповідність зразкові показало, що позбавлення сну викликає значне зниження когнітивної здатності, що цілком змінюється під впливом 0,8мг/кг БКМ.
Фіг.2 розкриває дію 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфоліну (БКМ) на абсолютну місцеву активність обміну речовин у позбавлених сну приматів крім людини, що виконують відстрочене завдання на відповідність зразкові « (3383), що показує позитронна емісійна томографія з використанням фтордеоксиглюкози (ФДГ). Розходження з с між поглинанням фтордеоксиглюкози (ФДГ) у позбавлених сну суб'єктів при виконанні завдання в порівнянні з вихідним рівнем протиставляється різниці при лікуванні БКМ. ;» Фіг.З розкриває дані на Фіг.2, піддані нормалізації до загального обміну речовин при трьох умовах вихідного рівня, позбавленні сну і позбавленні сну при лікуванні БКМ. Ці дані дозволяють порівняти вплив позбавлення сну на початковому рівні поглинання фтордеоксиглюкози (ФДГ) з дією на поглинання при
Го! позбавленні сну після введення БКМ.
Визначення о Якщо не зазначено інше, усі використовувані тут технічні і наукові терміни, мають ті ж значення, що 2) звичайно зрозумілі фахівцям у тій області, до якої відноситься цей винахід. З метою даного винаходу, нижче дані визначення наступним термінам. - "Суб'єкти" або "пацієнти" - це в основному ссавці (собаки, поміщені в розглянуті умови, а також люди), і,
І зокрема, люди. Суб'єкти або пацієнти можуть бути чоловічої або жіночої статі і можуть перебувати в будь-якій стадії розвитку, включаючи підлітків, дорослих, старих (літніх) і т.і., переважно дорослі суб'єкти. "Модулятори АМРА рецепторів", використовувані тут, як описано нижче, у кожнім з патентів, що тут ов Згадуються, заявок, є фармакологічними агентами, що діють на підтитї АМРА глутаматних рецепторів, розташованих на нейронних і гліальних клітинах мозку і ЦНС суб'єкта або пацієнта. Позитивні модулятори АМРА
Ф) рецепторів (синонім - "засобу, що потенціюють АМРА рецептор, або підвищують модулятори") змінюють ка функціональні властивості АМРА рецептора, отже, підсилюють глутаматергічну нейронну трансмісію між нейронами і, таким чином, сприяють когнітивної функції, якщо це відбувається в критично важливих областях бо мозку. Як було виявлено, модулятори АМРА рецепторів підвищують нейронну активність і поліпшують у тварин (гризунів і приматів, окрім людини) когнітивну здатність при виконанні завдань, у яких потрібно і "короткочасне запам'ятовування" і "робоча пам'ять".
Термін "лікування" використовується тут стосовно будь-якого типу лікування, що приносить користь пацієнтові, що страждає від дисфункції, включаючи поліпшення стану суб'єкта (наприклад, одного або більш 65 симптомів), і т.і.
Термін "гострий" використовується тут для позначення короткочасного стану, при якому в суб'єкта або пацієнта не відбувається ніякої значної фізіологічної адаптації. "Гострий" стан може тривати менш одного або двох днів, у залежності від конкретної ситуації.
Термін "хронічний" використовується тут для позначення тривалого стану, при якому в суб'єкта або пацієнта відбувається фізіологічна адаптація. "Хронічний" стан відрізняється від "гострого" стану. "Хронічний" стан може тривати більш двох або трьох днів, у залежності від конкретної ситуації.
Словосполучення "конкурентне введення" використовується тут у відношенні двох активних сполук, що вводять у той самий момент часу (тобто, "одночасне введення"), або досить близько за часом так, щоб спільна дія двох сполук впливала на суб'єкта або пацієнта. 70 Термін "ефективний" використовується тут для позначення кількості агента, сполуки або фармацевтичного сполуки, що викликає бажаний вплив у контексті її застосування.
Термін "профілактика" у даному контексті означає "зменшення імовірності" або перешкоджання виникненню стану або хвороби унаслідок введення або конкурентного введення однієї або декількох сполук або сполук даного винаходу, окремо або в комбінації з іншим агентом.
Даний винахід відноситься до способів використання ефективної кількості сполук, що потенціює АМРА рецептори і фармацевтичних композицій для профілактики і лікування когнітивних порушень у результаті гострого або хронічного позбавлення сну, включаючи посилення функції рецепторів у синапсах клітин мозку, відповідальних за поведінку вищого порядку. Ще один аспект даного винаходу - це застосування активного агента, як зазначено вище, для одержання лікарського засобу для лікування порушення, як описано вище.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, застосовуваної для лікування або профілактики когнітивного порушення в результаті гострого або хронічного позбавлення сну у пацієнта або суб'єкта що включає ефективну кількість потенціатору АМРА рецептора у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою або наповнювачем.
Даний винахід також відноситься до застосування композиції для виробництва лікарського засобу для сч ов лікування або профілактики когнітивних порушень у результаті гострого або хронічного позбавлення сну в пацієнта або суб'єкта, причому зазначений склад, містить ефективна кількість потенціатору АМРА рецептора у і) сполученні з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою або інертним наповнювачем.
Сполуки, що підсилюють функціонування АМРА глутаматних рецепторів, сприяють індукції тривалого потенціалу (ДП) і засвоєнню заучених задач, вимірюваних ряду парадигм. |Див., наприклад, Огапдег еї аї., М зо Зупарвзе 15: 326-329 (1993); еіацбрії ег а, РМАЗ 91: 777-781 (1994); Агаї еї аї!., Вгаіп. Кев5. 638: 343-346 (1994); Згашбії еї а, РМАБ 91: 11158-11162 (1994); Зпоге еї а!., Мецйговсі. Геї 186: 153-156 (1995); Гагвоп (ї"7 ек а. У. Мецйговсі; і 8023-8030 (1995); ОСгапдег еї аі., Зупарве 22: 332-337 (1996); Агаі ей аі, УРЕТ 278: («9 627-638 (1996); Іупсип еї аї., Іпіегпаї. Сіїпй. Резуспорпагт. 11: 13-19 (1996); ІЇупспй еї аї., Ехр. МешйгоЇоду 145: 89-92 (1997); Іпдмаг еї аіЇ., Ехр. Мецгоїоду 146: 553-559 (1997); Натрзоп еї аї., 9. Меишговсі. 18: о 2748-2763 (1998); і Гупсі і Кодегв, патент США Мо5747492). Існує значна кількість даних, підтверджуючих, що ДП со є основою пам'яті. Наприклад, сполуки, що блокують ДП, перешкоджають утворенню пам'яті у тварин, а визначені препарати, що порушують процес навчання в людини, протидіють стабілізації ДП, як описано Іде! Сегто і Гупсй, Мешйгозсіепсе 49:1-6 (1992).
Приклади підходящих підвищувальних модуляторів/засобів потенціюючих АМРА рецептор (Ампакіни), що « підходять для застосування в даному винаході включають, але не обмежуються, описаними в: в с І(патенті США Мо5650409 виданому 22 липня, 199 р.; . патенті США Мо5736543, виданому 7 квітня, 1998р.; и? патенті США Мо5747492, виданому 5 травня, 1998р.; патенті США Мо5783587, виданому 21 липня, 1998р.; патенті США Мо5852008, виданому 22 грудня, 1998р.;
Го! патенті США Мо5891871, виданому 6 квітня, 1999р.; патенті США Мо5962447, виданому 5 жовтня, 1999р.; о патенті США Мо5985871, виданому 16 листопаду, 1999р.; 2) патенті США Моб110935, виданому 29 серпня, 2000Ор.; патенті США Моб124278, виданому 26 вересня, 2000Ор.; - патенті США Моб274600, виданому 14 серпня 2001р.; "М патенті США Моб6313115, виданому 6 листопаду, 2001р.; патенті США Моб174922, виданому 16 січня, 2001р.; патенті США Моб303816, виданому 16 жовтня, 2001р.; патенті США Моб355655, виданому 12 березня, 2002р.; патенті США Моб6358981, виданому 19 березня, 2002р.; (Ф) патенті США Моб6358982, виданому 19 березня, 2002р.; ка патенті США Моб6362230, виданому 26 березня, 2002р.; патенті США Моб6387954, виданому 14 травня, 2002р.; во патенті США Моб6500865, виданому 31 грудня, 2002р.; патенті США Моб6515026, виданому 4 лютого, 2003р.; патенті США Моб6521605, виданому 18 лютого, 2003р.; патенті США Моб6525099, виданому 25 лютого, 2003р.; патенті США Моб552086 виданому 22 квітня, 2003Зр.; 65 патенті США Моб596716, виданому 22 липня, 2003р.; патенті США Мобб17351, виданому 9 вересня, 2003р.;
патенті США Моб639107, виданому 28 жовтня, 2003р.;
МО 94/02475, опублікованої З лютого, 1994р.;
МО 96/38414, опублікованої 5 грудня, 1996р.;
МО 97/34878, опублікованої 25 вересня, 1997р.;
МО 97/36907, опублікованої 9 жовтня, 1997р.;
МО 98/33496, опублікованої 6 серпня, 1998р.;
МО 98/12185, опублікованої 26 березня, 1998р.;
МО 98/35950, опублікованої 20 серпня, 1998р.; 70 МО 99/33469, опублікованої 8 липня,1999р.;
МО 99/42456, опублікованої 26 серпня, 1999р.;
МО 99/43285, опублікованої 2 вересня, 1999р.;
МО 99/44612, опублікованої 2. березня, 1999р.;
МО 99/51240, опублікованої 14 жовтня, 1999р.;
МО 00/06083, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06148, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06149, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06156, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06157, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06158, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06159, опублікованої 10 лютого, 200Ор.;
МО 00/06176, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06537, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.;
МО 00/06539, опублікованої 10 лютого, 2000Ор.; сч
МО 00/66546, опублікованої 9 листопаду, 2000Ор.;
МО 00/75123, опублікованої 14 грудня, 2000Ор.; (8)
МО 01/42203, опублікованої 14 червня 2001р.;
МО 01/57045, опублікованої 9 серпня, 2001р.;
МО 01/68592, опублікованої 20 вересня, 2001р.; М зо МО 01/90056, опублікованої 29 листопаду 2001р.;
МО 01/90057, опублікованої 29 листопаду 2001р.; -
МО 01/94306, опублікованої 13 грудня 2001р.; с
МО 01/96289, опублікованої 20 грудня, 2001р.;
МО 02/14275, опублікованої 21 лютого, 2002р.; о
МО 02/14294, опублікованої 21 лютого, 2002р.; со
МО 02/18329, опублікованої 7 березня 2002р.;
МО 02/32858, опублікованої 25 квітня, 2002р.;
МО 02/089734, опублікованої 14 листопаду, 2002р.;
МО 02/098846, опублікованої 12 грудень, 2002р.; «
МО 02/098847, опублікованої 12 грудня, 2002р.; з с МО 03/045315, опублікованої 5 червня, 2003р.|; на які тут приведені посилання. Вищезгадані підходящі . засоби, що потенціюють АМРА рецептор, можуть бути легко одержані фахівцем у даній області техніки, ит наприклад, відповідно до описуваних там методик.
Ї. Конкретні приклади підходящих засобів, що потенціюють АМРА рецептор, приводяться в Таблиці 1. со о с я. - ; заявки РСТ на патент БО2/37646, поданої 25 листопада 2002р. хв вам 00000000 о вою 00000000 т в РЕА во б5
Конкретні структури підходящих підвищувальних модуляторів АМРА рецептора приводяться нижче: о ий 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)піперидин (СХ516) о Н сч о
Анірацетам ча о ІЙ - со «в)
ІЧ г) о о « ші с ! . Пірацетам и? 4 о со те
З М
(95) - 50 -ч о о 59 РЕРА; 2-(2,6-дифторо-4-2-((фенілсульфоніл)аміно|етилтіо)фенокси)ацетамід
Ф) іме) 60 б5 о, а 10 І
Н
ІОКА-21;. 7-хлор-3-метил-2Н,ЗН,4Н-бензо|е)1,2,4-тіадіазапергідроїн-1,1-діон 15 я
Ан ік с о (5)-2,3-дигідро-ІЗ,4|циклопентано-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид: (518986-1) ча «-
Я й щч- о її г)
Е « ші с І :» Нн с ЕК («в) 2) ІМ-(4-(1-метил-2-Кметилетил)сульфоніл|амінозетил)феніл)(3,5-дифторфеніл)карбоксамід
ІМ-І4-((1К)-1-метил-2-((метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл)|)(3,5-дифторфеніл)карбоксамід (І М450108) - ІМ-І4-((15)-1-метил-2-(метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл|(3,5-дифторфеніл)карбоксамід що он » ТЕ Я їмо) І 7 о "Й (2-ї4--4-(1-метил-2-(метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл|феніл)етил)-(метилсульфоніл)амін (2-ї4-І4-((1Кк)-1-метил-2-І(метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл|феніл)етил)-(метилсульфоніл)амін б (1451395)
(2-ї4-І4-((15)-1-метил-2--(метилетил)сульфоніл|аміно)зетил)феніл|феніл)етил)-(метилсульфоніл)амін
М с і
М о о /
Кметилетил)сульфонілі(2-(4-(3-тієніл)феніл)пропіл|амін (1392098) н 7 Х - мех оо сч і о
МС ща 3о 4-І4-(1-метил-2-Кметилетил)сульфоніл|амінозетил)феніл|бензенкарбонітрил (І М404187) -- со
Е и їй | | г) щ-5 о « ші с з (ее) о ч-н о оо - 50 що (2-фтор-2-(4--3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)феніл)пропіл|((метилетил)-сульфоніл|амін
Щ25)-2-фтор-2-(4-43-(метилсульфоніл)аміно|фенілуфеніл)пропіл|(метилетил)-сульфоніл|амін (1503430)
Щ2К)-2-фтор-2-(4--3-(метилсульфоніл)аміно|фенілуфеніл)пропіл|(метилетил)-сульфонілі|амін. о Ряд сполук, представлених структурною формулою, іме) 60 б5 о "і У о т о) де 7 є -СНо- або -О-,
Кі Кк є незалежно, водень, алкіл, заміщений алкіл або разом утворюють циклоалкільне кільце, або у поєднанні з киснем, сіркою або азотом утворюють гетероциклічне кільце. т-01 або2, і п -1 або 2.
Більш переважними є такі сполуки, як о ч сч (о) ча 2Н.ЗН,ван-піролідино|2",17-3,231,3-оксазапергідроїної|6",5'-2,1|бензої|4,5-е)1,4-діоксин-10-он (СХ614), або -
Ге) (ав) о У со о Хо 5 ю в) но с ; т 2Н,7Н,8Н,5Бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,231,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензої|4)1,3-діоксолен-9-он (СХ554), або (ее) (ав)
Фо о а 50 Ду " (ЧІ р 99 2Н,ЗН,8Н,УН,бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,21,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензо(е)1,4-діоксин-10-он.
Ф! Ряд сполук, представлено структурною формулою ко бо б5
' 1 2 чі Ви тв 5 ж З 70 М и Св : й де Х означає кисень або сірку;
Ге вибирають із групи, що містить -М-, -СК-, або -СХ:; 2 вибирають із групи, що містить СЕК), -С(0)-, -СВК-СІ-, -СЄКАСХ-, -СЕХ-, -СХХ-, -5-, і -О-, і
ВЗ вибирають з групи, що містить -СВЕ т, С(0)-, -СВ-СВ--, -СЕХ-, -СХХ -, -8- і -О-;
В" є ВЕ або Х;
Х ії Х незалежно вибирають з -Вг, -СІ, -Р, -СМ, -МО», -ОК, -ЗК, -МКК, -С(О)К, -СО02К або -СОМАК, де дві групи К або К" на індивідуальній групі Х або на двох суміжних групах Х можуть разом утворювати кільце; і
Кік незалежно вибирають з (і) водню, (ії) розгалуженого або нерозгалуженого С. 6 алкілу, що може бути незаміщеним або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, СМ алкокси, гідрокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегіду, карбоксильної групи, карбоксильного естеру або о карбоксаміду, і в якому дві такі алкільні групи на одному вуглеці або на суміжних вуглецях можуть разом утворювати кільце, і (ії) арилу, що може бути незаміщеним або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, арилокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегіду, карбоксильної групи, карбоксильного естеру або карбоксаміду; - т і р, незалежно означають 0 або 1; а «- п означає 0,1 або 2.
Переважними прикладами в цьому ряді сполук є: со «в) г) б Ї х т яти з с М ;» " 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)піперидин (ее)
Ф Кк щ М 8) - У а 4 М он 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-гідроксипіперидин
Ф) іме) М , М "о м 65 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-ціанопіперидин й М ; М о, 2 о "М 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфолін (БКМ) ; че М
Мч Е 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4,4-дифторпіперидин. с
Ряд сполук, представлено структурною формулою о ау й
Ь нт ч- д ре о о (ге) - с де ч я . а о ії 2 незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл,
В! означає водень або алкіл,
В? може бути відсутній або, якщо присутній, може означати -СН»-, -«СО-, -СНоСН»о-, -СНЬСО-, -СНьЬО-, -СВВ-- (ее) або -СОМВ-, о У означає водень або -ОКЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А в якості одинарного зв'язку, -М- або -МК-, і ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи -щ 70 нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує ароматичне кільце з А, з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8--ленного кільця, або зв'язок, що "М зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б-членного кільця,
А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, таких як кисень, 29 азот або сірка,
ГФ) К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, о ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4 - 8--ленне кільце, що може бути 60 заміщене Х і може бути зв'язане з У, утворюючи 6-членне кільце і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, таких, як кисень, азот або сірка,
ХХ - незалежно означають К, гало, -СО2Н, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
Переважними прикладами в цьому ряді сполук є такі, де
О, 0 і 22 означають -СН»-, бо Х, Хі В означають водень,
- М означає водень або -ОВЗ, де ВЗ є водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК", що з'єднує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8--ленного
Кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень с А з утворенням 5- або б-членного кільця,
А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,
К є водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, 70 заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл,
ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4 - 8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У, утворюючи б-членне кільце і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірку, хіх - незалежно один від одного означають К, гало, -СОоК, - СМ, -МКЕ", -МКСОК, -МО»,-Мз або -ОК.
Іншими переважними прикладами є такі, де
О ї С незалежно один від одного означають водень, алкіл, або заміщений алкіл,
ВЕ! означає водень або алкіл,
В: відсутній,
У означає водень або -ОВЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А в якості одинарного зв'язку, -М- або -МК-,
ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК"-, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8-членного кільця, або зв'язок, що с зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б-членного кільця, Ге)
А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такий як кисень, азот або сірка,
К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, в циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, «ч-
ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути о заміщене Х і може бути зв'язане з У, утворюючи б-членне кільце і яке може необов'язково містити один або два ав гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,
ХІХ незалежно один від одного означають К, гало, -СОом, -СМ, -МЕЕ", -МКСОК, -МО», -Мз або -ОК. со
Іншими переважними прикладами є такі, де
О і С" незалежно означають водень, алкіл, або заміщений алкіл, " КБ" означає водень або алкіл,
В: відсутній, « 20 У означає -ОВУ, -о с ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СВВ", що ц з'єднує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8-членного кільця, або "» зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б--ленного кільця,
А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, 5 заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень,
Ге | азот або сірка,
К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, о циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, оз ЕК відсутній або означає водень, арил, ариларалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений цу алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4- до 8-ч-ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням 6б-членного кільця і яке може необов'язково містити один або "І два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,
Х іх незалежно означає К, гало, -СО2К, -СМ, -МАК", -МАСОК, -МО», -Мз або -ОК.
Найбільш переважними прикладами в цьому ряді сполук є наступні:
Од Її 2 незалежно означають водень, алкіл, або заміщений алкіл, о ВЕ! означає водень або алкіл,
В: відсутній, о М означає -ОВУ,
ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СЕЕ", що 60 з'єднує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8--ленного кільця,
А означає -МКК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,
К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, бо циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл,
ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утвлорювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням 6б-членного кільця і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,
ХХ незалежно означають К, гало, -СО2Р, - СМ, -МКЕ, -МАСОК, -МО», -Мз або -ОК.
Найбільш переважними прикладами є наступні: о е в або с (8) о, х «-
М га) ме) «в) о (се)
За,ЗаНн-піролідиної|2,1-БІпіролідино|2",1"-2,31(1,3-оксазино)(5',6'-2,1|бензо|4,5-е)|1,3-оксазапергідроїн-б ,12-діон. «
Даний винахід має кілька нових аспектів. Перший полягає у використанні не-стимуляторів для боротьби з наслідками позбавлення сну. Прийняті в даний час засоби поліпшують увагу при виконанні завдань і З с пильнуванні, включають кофеїн і амфетаміни. Вони є стимуляторами, що впливають на весь організм, а не тільки "» на мозок. Крім того, при використанні стимуляторів існує можливість звикання і зловживання. Таким чином, " існує потреба в удосконаленому методі лікування, в якому відсутні власні побічні ефекти від стимуляторів.
По-друге, це новий аспект використання позитивних модуляторів АМРА рецепторів. Даний винахід пропонує використання позитивних модуляторів АМРА рецепторів для боротьби зі зниженням когнітивної здатності, що є со наслідком позбавлення сну. Модулятори АМРА рецепторів можуть застосовуватися в будь-який час під час о стану позбавлення сну для поліпшення когнітивної здатності.
Даний винахід призначений для використання зазначеними нижче особами, але не обмежується ними: о 1. Люди або інші ссавці з порушенням добового ритму, включаючи, але не обмежується: -о 70 а) змінні працівники, яким приходиться переносити час своєї активності з денного часу на нічний або навпаки, і в яких унаслідок цього відбувається втрата сну через порушення циклу, "М б) особи, що виконують тривалі завдання, наприклад, пілотів, працівників охорони здоров'я або службових тварин, для яких безперервне пильнування (і наступна втрата сну) є істотними для виконання завдання або особистої безпеки, або 99 в) особи, що швидко перетинають безліч годинних поясів і повинні виконувати когнітивні завдання до
ГФ) настання повної адаптації до нової годинної зони (порушення ритму організму). 2. особи, що доглядають за немовлятами/інвалідами/пацієнтами в критичному стані: осіб, що повинні часто о просипатися протягом ночі для здійснення догляду за іншою людиною. 3. пацієнти з такими захворюваннями, при яких порушується сон, наприклад безсоння, тимчасова зупинка 60 дихання під час сну, хронічний біль, і т.і. 4. особи, що добровільно збільшують період пильнування понад нормальні межі, так що в результаті втрати сну виникає когнітивний розлад.
Ї. Біологічна активність
Можливе використання декількох методів для визначення, чи може конкретна сполука підсилювати функції бо АМРА рецепторів.
А. Посилення функції АМРА рецепторів М дисоційованих нейронах з використанням методу фіксації потенціалу цілої клітини.
Коркові/гіпокампальні клітини 18-19-денних зародків пацюків лінії Зргадое-бСаміеу препарують і реєструють після витримування від 3/4 до 7/8 днів у культурі. Використовуються наступні розчини: позаклітинний розчин/сольовий розчин (у мм): Масі (145), КСІ (5,3), НЕРЕБ (10), МосСіІ» (0,8), СасСі» (1,8), глюкоза (10), сахароза (30); рН 7,4. Для блокування потенціалозалежних струмів натрію, у досліджуваний розчин додають 40нМ ТТХ. Внутрішньоклітинний розчин (у мм): К-глюконат (140), НЕРЕЗ (20), ЕСТА (1,1), фосфокреатин (5),
МаАТФ (3), ГТФ (0,3), МоСІі» (5) і Сасі» (01); рН: 7,2 70 Струм цілої клітинки вимірюють підсилювачем фіксації потенціалу (Ахораїспй 2008), відфільтровують при 2кГц, перетворюють у цифрову форму при 5кГц і записують на комп'ютері за допомогою програми рСіатр 8.
Клітини фіксуються при потенціалі 8ОмВ. Для всіх сполук або сольового розчину застосовують систему ОАЮ-12
ІАГА Зсіепіййс Іпвігитепів, Мем МогкК).
Процедура застосування лікарського засобу: 15 10 частин сольового розчину/або лікарського засобу; 1 частина 500мкМ глутамату/або 500мМкМ глутамату я лікарський засіб; частин сольового розчину.
Середня величина плато кривої струму знаходиться в проміжку між ббОмс до 90Омс після застосування глутамату/або глутамату ї- лікарський засіб, вираховується і використовується як параметр для виміру дії 2о сполуки.
Б. Посилення функції АМРА рецепторів М тонких гіпокампальних зрізах
Відомо, що збуджуючий постсимаптичний потенціал (ЗПСП), що реєструється в області СА1 після стимуляції аксонів САЗ, опосередкований АМРА рецепторами, що присутні в синапсах (|Кеззіеєг і ін., Вгаіїп Кез. 560: 337-341 (1991)). Препарати, що вибірково блокують рецептор, також вибірково блокують ЗПСП ІМиПег еї аї., Зсіепсе, сч ов Зирга). Анірацетам, що збільшує середній час відкриття каналу АМРА рецепторів, збільшує амплітуду синоптичного струму і його тривалість |Тапд еї аї., Зсіепсе, зирга). Цей вплив відбивається на ЗПСП |див., і) наприклад, еїацбії еї аї.,, Резуспобіоіоду, зирга; Хіао еї аї.,, Нірросатрив, зирга; еїашбії еї аї.,, Нірросатриз 2: 4958 (1992)). Про подібні результати повідомлялося і для раніше описаних стабільних бензамідних аналогів анірацетаму | упсі апа Кодегз, публікація РСТ Мо УМО 94/024751. ч- зо Гіпокампальні зрізи зберігаються в реєстраційній камері що безупинно перфузується штучною цереброспінальною рідиною (АС5Е). Під час 15-30 хвилинних інтервалів, перфузируєме середовище заміняють (8-7 на інше, що містить сполуки, що тестуються, з різною концентрацією. Відповіді, що збираються безпосередньо с перед перфузією лікарського засобу і наприкінці її, накладають одну на іншу, для обчислення процентного збільшення амплітуди ЗПСП. о
Для вимірювання впливу досліджуваних сполук, біполярний ніхромний стимулюючий електрод поміщають у со дендритний шар (зігашт гадіайт) гіпокампального підполя СА1 поруч із границею підполя САЗ, як описується в
Прикладі 64. Імпульси струму (0,1мс) через стимулюючий електрод активізують сукупність спаєчних волокон
Шеффера (5С), що виникають з нейронів у підполі САЗ і закінчуються в синапсах на дендритах нейронів СА1.
Активація цих синапсів призводить до вивільнення глутамату передавача. Глутамат зв'язується з « постсинаптичними АМРА рецепторами, що потім швидко відкривають зв'язаний іонний канал і дозволяють току ств) с натрію надходити в постсинаптичну клітину. Цей струм призводить до виникнення напруги в позаклітинному просторі (ЗПСП поле), що реєструється за допомогою записуючого електрода високого опору, поміщеного в з середині зігаєшт гадіаєт СА1.
Інтенсивність стимулюючого струму регулюється таким чином, щоб отримати половину від максимальних
ЗПпСпП (звичайно приблизно 1,5-2,0мВ). Кожні 4Осек. подаються парні стимулюючі імпульси з інтервалом у 200мс.
Го! Методи, описані вище, не є вичерпними. Наприклад, також можна побічно вимірити потенційовані функції
АМРА рецепторів непрямим впливом рецептора на внутрішні скупчення кальцію в дисоційованих нейронах або о клітинах ненейронного походження, трансфекційованих генетичним матеріалом, що уможливлює експресію 2) підгруп АМРА рецепторів. Через певні обмеження цих непрямих методів, переважними є два методи, описувані
Вище. - І. Модель примата, окрім людини, для тестування впливу позбавлення сну на виконання "завдання на "М затриману відповідність зразкові" (3383).
Ця завдання складається із системи, типу вертикальної панелі дисплея, де мавпа взаємодіє з монітором комп'ютера за допомогою руху руки. Стимули демонструють на 52-дюймовому екрані фронтального проектора ов за допомогою рідиннокристалічного комп'ютерного проектора. За флуоресцентною плямою на тильній стороні руки мавпи стежить верхня камера, і координати положення руки пропорційно ретранслюються в рух курсору на
Ф) моніторі. Тварина реагує на окремі фазові зображення зразків, переміщаючи курсор на середину зображення, ка потім після затримки (протягом якої монітор залишається порожнім), тварина повинна вибрати підходяще зображення відповідності (з 2-6 різних зображень), переміщаючи курсор на середину зображення, ідентичного бо Зразкові. Правильність дії тварин оцінюються в залежності від тривалості часу затримки і складності завдання (кількості зображень, пропонованих на порівняння). Результати недавніх досліджень показали, що гіпокампальні нейрони примата кодують специфічні ознаки завдання і стимулу, і що міцність коду зв'язана з успішною діяльністю. Реєстрація й он-лайновий аналіз гіпокампальної нейронної активності дозволяють простежити за когнітивним поводженням тварини в різних умовах експерименту. Два додаткових виміри (спостереження за 6б5 рухом очей і кінцівок) поряд з реєстрацією чуттєвих до руху нейронів у гіпокампі, твердій оболонці головного мозку і руховій зоні кори головного мозку забезпечують оцінку уваги і здатності виконувати спрямовані моторні рухи. Таким чином, можна розрізняти поведінкові помилки через неуважність або повільні рухи і ті, котрі викликані невідповідною когнітивною обробкою умов задачі.
На практиці тварина навчається виконувати завдання на 3383 таким чином, що перемінна його щоденного
Виконання є відносно постійною. Це оцінюється як вихідний стан. Як тільки встановлюється стабільний вихідний стан, суб'єкта позбавляють сну протягом перемінних періодів, щоб установити дію позбавлення сну на виконання завдання. Здатність модулятора АМРА рецепторів підвищувати якість виконання завдання на 3383 послу позбавлення сну оцінюється шляхом уведення тестуємої сполуки до проведення тестування або під час його.
Якщо тестуємі сполуки вводять до початку процедури тестування, то дію лікарського засобу порівнюють з 7/0 виконанням завдання після позбавлення сну в дні, що передують або після тестування. Цей протокол дозволяє здійснювати спільне введення радіоактивного індикатора обміну речовин (типу фтордеоксиглюкози, маркірованої фтором-18; ФДГ) для того, щоб можна було оцінити регіональну активність мозку, використовуючи позитронну емісійну томографію (ПЕТ). Крім того, внутрішньовенне введення тестуємої сполуки в середині процедури 3383 дозволяє зробити оцінку дії лікарського засобу під час процедури. Хоча цей протокол не дозволяє 7/5 Використовувати радіоактивний індикатор обміну речовин, наприклад ФДГ, він дійсно дозволяє дати більш точну оцінку тестуємої сполуки на змінну величину при виконанні завдання.
Результати використання модулятора АМРА рецепторів, 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфоліну (БКМ) як тестуємої сполуки в описуваному вище протоколі приведені в Таблиці 2 і на Фіг.1. ження зодання зво (рю (6): стандертна потршніст середнеяго) сч о
Позбавлення сну протягом однієї ночі знизило показники діяльності обох суб'єктів приблизно на 15 відсотків, ії, тому вони зробили майже вдвічі більше помилок у порівнянні з вихідним рівнем виконання.
Уведення тестуємої сполуки, БКМ у концентрації 0О,мг/кг (м) цілююм виключало недоліки при виконанні ч- зр завдання, а для суб'єкта 1, фактично поліпшувало виконання завдання у порівнянні з вихідним рівнем. На Фіг.1 також ясно показано, що позбавлення сну викликає значне збільшення затримки відповіді на фази завдання на - фокусне кільце і зразок. Те, що це не є загальною дією стимулятора, підтверджується спостереженням, що с затримки реакції на фазу відповідності не є результатом дії лікарського засобу. СХ516б також показав ефективність у поліпшенні виконання цього завдання. о
І. Регіональне споживання глюкози в мозку приматів, окрім людини, під час виконання задачі 3383. со
Позитронну емісійну томографію (ПЕТ) використовували для дослідження того, в якому ступені позбавлення сну впливає на різні області мозку, шляхом виміру поглинання "ЗЕ-маркірованої фтородеокзиглюкози (ФДГ) клітинами як показника активності обміну речовин. За допомогою цього методу спостерігалося загальне « посилення обміну речовин у всіх областях мозку в дні тестування, що проводилося після позбавлення сну, у порівнянні з нормальним вихідним рівнем у дні тестування (Фіг.2). На Фіг.2 показані у відсотках зміни в - с абсолютному поглинанні ФДГ. У дні тестування, коли БСМ уводили після позбавлення сну, обмін речовин у всіх ц областях мозку знижувався в порівнянні з уведенням розчинника, і для декількох областей був близький до "» нормального рівня (Фіг.2).
Абсолютні значення, приведені на Фіг.2, можуть бути приведені в норму, що відповідає загальному обмінові речовин у мозку (Фіг.3) наступним рівнянням: со (ЗІпс/Зпо-Зівр/Звр)/Звр, де ЗІ означає зону інтересу, ПС означає умови позбавлення сну, З означає "загальний" і ВР означає о виконання завдання в умовах вихідного рівня. Цей аналіз демонструє, що введення БСМ викликало зниження о енергетичних потреб мозку суб'єкта для виконання задачі 3383. цу Слід відзначити, що приведене вище опис не обмежується застосуванням на тваринних моделях з когнітивним дефіцитів, викликуваним позбавленням сну. Інші ссавці і нессавці, яких можна навчити виконанню "А завдань на пам'ять, або чиє поводження можна використовувати для демонстрації кореляції пам'яті, також розглядаються для використання згідно із даним винаходом. Переважними є моделі гризунів з використанням водних або радіальних лабіринтів. Найбільш переважною є модель примата.
Солі сполук
Описувані тут активні сполуки, як зазначено вище, можуть бути отримані у формі їх фармацевтично о прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі - це солі, що зберігають необхідну біологічну активність ко вихідної сполуки і не спричиняють небажаної токсикологічної дії. Приклади таких солей є (а) кислотно-адитивні солі, що містять мінеральні кислоти, наприклад, соляну кислоту, бромводневу кислоту, сірчану кислоту, 60 фосфорну кислоту, азотну кислоту і ті; і солі, що містять органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, пальмітинова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, нафталіндисульфонова кислота, полігалактуронова 65 Кислота, і т.і; або (б) основноадитивні солі, наприклад, солі амонію, солі лужних металів, таких як натрій і калій, солі лужно-земельних металів, таких як кальцій і магній, і солей з органічними основами, таких як дициклогексамін і М-метил-О-глюкамін.
Фармацевтичні рецептури
Рецептури описаних вище активних сполук можуть бути розроблені для введення їх у фармацевтичному носії відповідно до відомих методик. |Див., наприклад, Кетіпдіоп, Те Зсіепсе Апа Ргасіїісе ої Рпаппасу (9 Еа. 1995). При одержанні фармацевтичної рецептури згідно з винаходом, активну сполуку (включаючи її фізіологічно прийнятні солі) звичайно змішують, зокрема, із прийнятним носієм. Носій повинен, звичайно, бути прийнятним у тому значенні, що він є аналогом будь-яких інших інгредієнтів у рецептурі і не повинен впливати на пацієнта. Носій може бути твердим або рідким, або в обох формах, і переважно, повинен бути сформований з 7/0 бполукою у вигляді одноразової дози, наприклад, таблетки, що може містити від 0,01 або 0,5мас.9о до 95мас.9о або ЗОмас.9о активної сполуки. У складу рецептури даного винаходу можуть входити одна або декілька активних сполук, що можуть бути одержані за допомогою будь-якої відомої фармацевтичної методики, що передбачає власне кажучи змішування компонентів, і яка необов'язково включає один або декілька додаткових інгредієнтів.
Хоча в цьому прикладі тестування для зручності застосовували внутрішньовенне введення, рецептури /5 даного винаходу включають підходящі для перорального, ректального, місцевого, букального (наприклад, під'язичного), вагінального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного), місцевого (тобто, як на поверхню шкіри, так і на поверхню слизуватої оболонки, включаючи поверхню дихальних шляхів) і трансдермальне введення, хоча найбільш придатний шлях у будь-якому випадку буде залежати від характеру і серйозності стану, що вимагає лікування, і від характеру використовуваної Конкретної активної речовини. Найбільш переважним способом введення є пероральний.
Рецептури, що підходять для перорального введення можуть бути представлені в разовому упакуванні, наприклад, у вигляді капсул, облаток, коржів або таблеток, кожна з яких містить задану кількість активної сполуки; у виді порошку або гранул; у виді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або емульсії типу олія-у-воді або емульсії типу вода-в-олії. Такі рецептури можуть бути отримані будь-яким підходящим сч дв фармацевтичним способом, що включає стадію зв'язування активної сполуки і підходящого носія (який може містити один або декілька додаткових інгредієнтів, як вказано вище). Загалом, рецептури згідно з винаходом (8) одержують шляхом рівномірного змішування до однорідного стану активної сполуки з рідким або тонко диспергованим твердим носієм, або з обома, і потім, у разі потреби, отриманій суміші надають форму.
Наприклад, таблетку можна одержати шляхом пресування або формування порошку або гранул, що містять ї- зо активну речовину, необов'язково, з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержувати шляхом пресування у відповідному пристрої потрібної сполуки в сипучій формі, наприклад,порошку Є" або гранул, необов'язково змішаних зі зв'язувальною речовиною, змащувачем, розріджувачем і/або с поверхневоактивним/диспергувальним агентом(ами). Формовані таблетки можна виготовити шляхом формування у відповідному пристрої здрібненої в порошок сполуки змоченої інертною рідкою зв'язуючою о з5 речовиною. со
Рецептури, що підходять для букального (під'язичного) введення включають таблетки, що містять активну сполуку в ароматизованій основі, звичайно сахарозі й акації або трагаканті; і пастилки, що містять сполуку в інертній основі, наприклад, желатині і гліцерині або сахарозі й акації.
Рецептури даного винаходу, що підходять для парентерального введення включають ін'єкційні стерильні «
Водні ії неводні розчини активної сполуки, причому ці препарати є переважно ізотонічними стосовно крові Ше) с передбачуваного реципієнта. Ці препарати можуть містити антиоксиданти, буфери, антимікробні добавки і . розчинені речовини, що роблять рецептуру ізотонічною щодо крові передбачуваного реципієнта. Водні і неводні и?» стерильні суспензії можуть включати суспендувальні агенти і загусники. Рецептури можуть бути представлені в упакуваннях лікарських засобів у вигляді однодозованих або багатодозованих контейнерів, наприклад, окремих ампул Ї пляшечок, і можуть зберігатися в сублімованому стані (ліофілізовані), до яких необхідно тільки додати о стерильний рідкий носій, наприклад, сольовий розчин або воду для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Розчини і суспензії для негайної ін'єкції можуть бути отримані зі стерильних порошків, гранул о і таблеток описуваного вище виду. Сполуку або сіль у формі ліофілізату можна відновлювати за допомогою 2) підходящого фармацевтично прийнятного носія для одержання рідкої сполуки, що підходить для введення. Одинично дозована форма звичайно містить приблизно від 2 до 90Омг сполуки або солі. Якщо сполука або сіль - є, по суті, нерозчинними у воді, то фізіологічно достатню кількість прийнятного емульгатора можна "М застосовувати в кількості, достатній для перетворення сполуки або солі в емульсію у водному носії. Одним з таких використовуваних емульгаторів є фосфатидилхолін .
Рецептури, що підходять для ректального введення переважно мають форму одинично дозованих ов бупозиторіїв. їх можна одержувати шляхом змішування активної сполуки з одним або декількома звичайними твердими носіями, наприклад, масло какао, а потім надати одержаній суміші форму. (Ф, Рецептури, що підходять для місцевого нанесення на шкіру переважно мають форму мазі, крему, лосьйону, ка пасти, гелю, спрея, аерозолю або олії. Носії, які можна використовувати, включають вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти, трансдермальні підсилювачі, і комбінації двох або декількох згаданих речовин. 60 Рецептури, що підходять для трансдермального введення, можуть мати форму окремих пластирів, призначених для тісного контакту з епідермісом реципієнта протягом тривалого проміжку часу. Рецептури, що підходять для трансдермального введення, можна також уводити за допомогою іонтофорезу |див., наприклад,
РІПапгтасеціїсаІ! Кезеагсп З (6): 318 (1986)). причому звичайно вони мають форму необов'язково забуференого водного розчину активної сполуки. Підходящі склади містять цитрат або бі/трис буфер (рН 6) або етанол/вода і 65 містять 0,1-0О0,2М активного інгредієнту.
Додатково, даний винахід забезпечує ліпосомні рецептури описаних тут сполук, а також їх солей. Технологія одержання ліпосомних суспензій добре відома з рівня техніки. Коли сполука або її сіль є водорозчинною сіллю, то їх можна вводити в ліпосомі з використанням звичайної ліпосомної технології. У такому випадку, завдяки водорозчинності сполуки або солі, сполука або сіль будуть в основному накопичуватися в межах гідрофільного
Центра або ядра ліпосом. Використовуваний ліпідний шар може мати будь-який прийнятний склад і може містити або не містити холестерин. Коли необхідна сполука або сіль не є водорозчинними, то при використанні цієї ж звичайної ліпосомної технології формування, сіль може в основному накопичуватись в областях, що відносяться до гідрофобного подвійного шару ліпідів, що утворює структуру ліпосому. У будь-якому випадку, одержувані ліпосоми можуть бути меншого розміру в порівнянні з отриманими за допомогою стандартних методів обробки 7/0 ультразвуком і гомогенізації. Звичайно, ліпосомні рецептури, що містять сполуки, що тут розкриваються, або їх солі, можуть бути ліофілізовані для одержання ліофілізату, який можна відновлювати фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, водою, з регенеруванням ліпосомної суспензії.
З описуваних тут нерозчинних у воді сполук або їх солей можуть бути отримані інші фармацевтичні рецептури, наприклад, емульсії на водній основі. У такому випадку, рецептура буде містити достатню кількість 7/5 фармацевтично прийнятного емульгатора для емульгування необхідної кількості сполуки або її солі. Найбільш переважними емульгаторами є фосфатидилхоліни і лецитин.
На додаток до сполук або їх солей, що описані вище, фармацевтичні композиції можуть містити інші добавки, наприклад, такі що регулюють рН. Зокрема, корисними регуляторами рН є кислоти, наприклад, соляна кислота, основи або буфери, наприклад, лактат натрію, ацетат натрію, фосфат натрію, цитрат натрій, борат натрію або 2о глюконат натрію. Крім того, композиції можуть містити протимікробні консерванти. Корисними протимікробними консервантами є метилпарабен, пропілларабен і бензиловий спирт. Як правило, протимікробний консервант використовується, якщо рецептуру поміщають у пляшку, призначену для використання при багаторазовому прийомі. Звичайно, як зазначено, фармацевтичні рецептури даного винаходу можуть бути ліофілізовані із застосуванням методів, відомих з рівня техніки. сч
Дозування
Як зазначається вище, даний винахід забезпечує фармацевтичні рецептури, що містять активні сполуки і) (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі), у фармацевтично прийнятних носіях для перорального, ректального, місцевого, букального, парентерального, внутрішньом'язового, інтрадермального або внутрішньовенного, і трансдермального введення. ї- зо Терапевтично ефективне дозування будь-якого активного агента, застосування якого входить в обсяг даного винаходу, небагато відрізняється в залежності від сполуки і пацієнта, і визначається такими факторами, як вік - і стан пацієнта, а також шлях вивільнення. Такі дозування можуть бути визначені відповідно до звичайних с фармакологічних процедур, відомими фахівцям у даній області.
Як загальна пропозиція, дозування приблизно від 0,02 до 15мг/кг буде мати терапевтичну ефективність, за о з5 умови, що всі розрахунки ваги робляться виходячи з ваги активної сполуки, включаючи випадки, в яких со використовується сіль. Для виключення токсичності при введенні більш високих доз внутрішньовенні дозування можна обмежити більш низькими рівнями, наприклад, до приблизно 5мг/кг, за умови, що всі розрахунки ваги робляться виходячи з ваги активної сполуки, включаючи випадки, в яких використовується сіль. Дозування приблизно від О,Тмг/кг до 1Омг/кг можна застосовувати для перорального прийому. Як правило, дозування « приблизно від О,5мг/кг до бмг/кг можна застосовувати для внутрішньом'язової ін'єкції. Частота і тривалість з с лікування звичайно складає від одного до двох разів на добу, по необхідності.

Claims (1)

  1. ;» Формула винаходу , , , , , ,
    о 1. Спосіб лікування або профілактики когнітивного розладу в результаті гострого або хронічного позбавлення сну, що включає введення суб'єктові або пацієнтові ефективної кількості засобу, що потенціює о АМРА рецептор.
    с 2. Спосіб за п. 1, в якому засобом, що потенціює АМРА рецептор, є сполука формули: цу о о ' "м ур 1 К 2 Міша М" тв Х Ї ю М 60 е 4 де Х означає кисень або сірку; В" вибирають із групи, що містить -М-, -«СВ- або -СХ-; 2 вибирають із групи, що містить СЕК), -С(0)-, -СКАС-, -СЄК:СХ-, -СЕХ-, -СХХ-, -5- і -О-, і б5 ВЗ вибирають із групи, що містить «СВЕ) т, -С(0)-, -СВ-СВ-, -СВХ-, -СХХ -, -5- і -О-;
    В означає В або Х; Х ії Х незалежно вибирають з -Вг, -СІ, -Е, -СМ, -МО», -ОК, -5К, -МКК, -Ф(О)К, -С02К або -СОМКК, де дві групи К або К" на індивідуальній групі Х, або на двох суміжних групах Х, можуть разом утворювати кільце; і Кі К незалежно вибирають з (ї) водню, (ії) розгалуженого або нерозгалуженого Сі-Свалкілу, що може бути незаміщений або заміщений однією або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або карбоксаміду, і де дві такі алкільні групи на окремому атомі вуглецю або на суміжних атомах вуглецю можуть разом утворювати кільце, і (ії) арилу, що може бути незаміщений або заміщений однією або декількома функціональними групами, 70 вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, арилокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або карбоксаміду; т і р, незалежно, означають 0 або 1; і пе, 1 або 2.
    3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою: 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)піперидин; 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-гідроксипіперидин; 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-ціанопіперидин; 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфолін (БКМ) або 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4,4-дифторпіперидин.
    4. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)піперидин (СХ516).
    5. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: с о о о о77 щі т «- де 7 означає -СНо- або -О-, со Кік незалежно означають водень, алкіл, заміщений алкіл або разом утворюють циклоалкільне кільце, або о разом з киснем, сіркою або азотом утворюють гетероциклічне кільце; т означає 0, 1 або 2, і с п означає 1 або 2.
    6. Спосіб за п. 1 або 5, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: о ші - М ;» о о о о 2Н.ЗН,ван-піролідино|2",17-3,21,3-оксазапергідроїної6,5'-2,1|бензої|4,5-е)1,4-діоксин-10-он. (СХ614), сполуку формули: (95) - 50 що Ф) іме) 60 б5
    70 о. М Й « ХХ 2Н,7Н,8Н,5Бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,231,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензої|4)1,3-діоксолен-9-он (СХ554) або сполуку формули: се о о й, «- Ге) (ав) (ее) і - с 2Н,ЗН,8Н,УН,бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,21,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензо(е)1,4-діоксин-10-он. :з» 7. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: й хх о (ее) су о у М М т» д р в. о о 1 зв о хХх Кк іФ) де О і 2 незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл, іме) В! означає водень або алкіл, В? може бути відсутній або, якщо є присутнім, може бути -СН 2-, -СО-, -СНЬСН»о-, -СНЬСО-, -СНЬО-, -СКК- 60 або -СОМН-, У означає водень або -ОКЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А як одинарний зв'язок, -М- або -МК-, ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує бо ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б-членного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути /о заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням 6б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
    8. Спосіб за п. 7, в якому О, 0 82 означають -СНео-, Х, Хі В означають водень, У означає водень або -ОБЗ, де ВЗ - водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б--ленного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, с ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений о алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК. -
    9. Спосіб за п. 7, в якому «- дО Її С незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень або алкіл, о В: відсутній, о У означає водень або -ОВ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А як одинарний зв'язок, -М- с або -МК-, ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що « 20 зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б-ч-ленного кільця, ш-в А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, с заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, :з» азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, о ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути о заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або с два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК. -й 10. Спосіб за п. 7, в якому «М О і С незалежно означає водень, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень або алкіл, В? відсутній, М означає -ОВУ, о ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СЕЕ", що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8-членного кільця, або де зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б--ленного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, 60 заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений 65 алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
    11. Спосіб за п. 7, в якому дО Її С незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень або алкіл, В? відсутній, У означає -ОВУ, ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СЕЕ", що 70 зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, А означає -МКК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К - водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, 72 заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, Х іх незалежно означають К, галоген, -СОоК, -СМ, -МАКЕ, -МАКСОК, -МО», -Мз або -ОК.
    12. Спосіб за п. 11, в якому згаданою сполукою є:
    (у . с (7 й Ак (о) л А Кк о м г «-
    13. Спосіб за п. 11, в якому згаданою сполукою є: і. о («в) о г) о; « чі о шщ с І» 0; За,ЗаНн-піролідиної|2,1-в|Іпіролідино|2",17-2,31(1,3-оксазино)(|(5',6-2,11(4,5-е)1,3-оксазапергідроїн-6,12-діон.
    14. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою Ге | 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфолін (БКМ); 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)піперидин (СХ516); о 2Н,ЗН,ван-піролідино|2",17-3,231,3-оксазиної|6',5'-5,4|бензо(е)1,4-діоксан-10-он. (СХ614); оз За,Зан-піролідиної2,1-в|піролідино(2",1"-2,31(1,3-оксазино)(5',6'-2,1|бензо|4,5-е)1,3-оксазапергідроїн-6,12-діон; цу анірацетам; 7-хлор-3-метил-2Н,ЗН,4Н-бензо|е)1,2,4-тіадіазапергідроїн-1,1-діон. (ІОКА-21); "І (5)-2,3-дигідро-ІЗ,Я|циклопентано-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид (518986); 2-(2,6-дифтор-4-2-(фенілсульфоніл)аміно|етилтіо)феноксі)ацетамід (РЕРА); (2-фтор-2-І3-Кметилсульфоніл)аміно|феніл)пропіл|(метилетил)сульфоніліамін; М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропілметансульфонамід; Кметилетил)сульфонілі(2-(4-(3-тієніл)феніл)пропіл|амін (І У392098); Ф, 4-І4-(1-метил-2-"(метилетил)сульфоніл|іаміно)етил)феніл|бензенкарбонітрил (І У404187); ко ІМ-І4-((1К)-1-метил-2-Л(метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл)(3,5-дифторфеніл)карбоксамід (І 450108) або (2-ї4-4-((1Кк)-1-метил-2-1(2-метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл|феніліетилухметилсульфоніл)амін бо (І Х451395).
    15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому когнітивні порушення є результатом гострого позбавлення сну.
    16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому когнітивні порушення є результатом хронічного позбавлення сну.
    17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єктом є робітник, режим роботи якого викликає порушення нормальної послідовності або тривалості циклів сну. 65 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому суб'єктом є людина, що страждає від порушення добового ритму.
    19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єктом є пацієнт, що страждає від порушення сну в результаті симптоматики хвороби.
    20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єктом є службова тварина, працездатність якої порушується внаслідок позбавлення сну.
    21. Фармацевтична композиція для використання при лікуванні або профілактиці когнітивного порушення в результаті гострого або хронічного позбавлення сну в пацієнта або суб'єкта, що містить ефективну кількість засобу, що потенціює АМРА рецептор, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою або наповнювачем.
    22. Композиція по п. 21, в якому засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: " о о що дв ши 7 Кк 4 де Х означає кисень або сірку; В" вибирають із групи, що містить -М-, -СВ- або -СХ-; В? вибирають із групи, що містить «СВ -, -С(0)-, -СВ-СВ--, -СВ-СХ-, -СВХ-, -«СХХ -, -5- і -О-, с ВЗ вибирають із групи, що містить -СВЕ т, -С(0)-, -СВ-СВ--, -СВХ-, -СХХ -, -8- і г) -0-; ВЕ" означає Е або Х; Х ії Х незалежно один від одного вибирають з -Вг, -СІ, -Р, -СМ,-МО», -ОК, -5К, -МАК, -С(О)К, -СО»оК або -СОМКК, в якому дві групи К або К' на індивідуальній групі Х, або на двох суміжних групах Х, можуть разом - утворювати кільце; «- Кік незалежно один від одного вибирають з (і) водню, (ії) розгалуженого або нерозгалуженого С.-Свалкілу, що може бути незаміщеними або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з о галогену, нітро, алкокси, гідрокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або «є карбоксаміду, і де дві такі алкільні групи на окремому атомі вуглецю або на суміжних атомах вуглецю можуть Зо разом утворювати кільце, і (ії) арилу, що може бути незаміщений або заміщений однією або декількома со функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, арилокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або карбоксаміду; т і р, незалежно, означають 0 або 1; і « п означає 0, 1 або 2. З 70 23. Композиція за п. 21 або 22, в якій згаданий засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою: с 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)піперидин; : з» 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-гідропіперидин; 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-ціанопіперидин; 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфолін (БКМ) або 1-«(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4,4-дифторпіперидин. со 24. Композиція за п. 21, в якій засіб що потенціює АМРА рецептор, являє собою ав! 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)піперидин (СХ516). о 25. Композиція за п. 21, в якій засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: - 50 "І о дет Ф. в) 7 Ф) т о іме) де 7 означає -СНо- або -О-, во К ої Кк незалежно один від одного означають водень, алкіл, заміщений алкіл або разом утворюють циклоалкільне кільце, або разом з киснем, сіркою або азотом утворюють гетероциклічне кільце, т означає 0, 1 або 2, і п означає 1 або 2.
    26. Композиція за п. 1 або 25, в якій засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: б5 осо
    2Н.ЗН,ван-піролідино|2",17-3,21,3-оксазапергідроїної6,5'-2,1|бензої|4,5-е)1,4-діоксин-10-он. (СХ614), сполуку формули: се о о ооо « «- 2Н,7Н,8Н,5Бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,231,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензої|4)1,3-діоксолен-9-он о (СХ554) або сполуку формули: (ав) о (ее) « - с з (ее) (ав) Ф о - 50 і 2Н,ЗН,8Н,УН,бан-1,3-оксазолідино|2",3"-3,21,3-оксазапергідроїної|6",5'-4,5|бензо(е)1,4-діоксин-10-он.
    27. Композиція по п. 21, в якій засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою сполуку формули: (Ф) ко бо б5
    ХХ о су У й МО о» б А обо о хх 5 де О ії С незалежно один від одного означають водень, -СН»е-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень або алкіл, В? може бути відсутній або, якщо є присутнім, може являти собою -СН 5, -СО-, -СНоСН»о-, -«СНЬСО-, -СНоО-, -СКК"- або -СОМНК.-, У означає водень або -ОКЗ або служить для зв'язування ароматичного кільця з А одинарним зв'язком, -М- , або -МК-, ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує сч ов ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, Що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б-ч-ленного кільця, (о) А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, їм К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, -- ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений со алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або (ав) з5 два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, со ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
    28. Композиція за п. 27, в якій О, 0 82 означають -СНео-, Х, Х'ї ЕВ означають водень, « У означає водень або -ОБКЗ, де ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування - с приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, а такий як -СКК-, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або "» 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б--ленного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, (ее) азот або сірка, о К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, (95) ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений ши 20 алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або що два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
    29. Композиція за п. 27, в якій дО Її С незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, Ге! ВЕ! означає водень або алкіл, В: відсутній, о У означає водень або -ОКЗ або служить для зв'язування ароматичного кільця з А одинарним зв'язком, -М- або -МК-, бо ВЗ означає водень, алкіл заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СКК, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б-ч-ленного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, бо заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень,
    азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК. 70 30. Композиція за п. 27, в якій дО Її С незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень або алкіл, В: відсутній, М означає -ОВУ, 19 ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СЕЕ", що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8-членного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б--ленного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з В утворювати 4-8-ч-ленне кільце, що може бути СМ заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або г) два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК.
    31. Композиція за п. 27, в якій дО Її С незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, - В! означає водень або алкіл, «-- В: відсутній, р М означає -ОВУ, ВЗ означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -СЕЕ", що о зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8-членного кільця, со А означає -МКК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, « Чиклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, з с ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з К утворювати 4-8--ленне кільце, що може бути ;» заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, ХХ незалежно означають К, галоген, -СО2Б, -СМ, -МАК, -МАСОБК, -МО», -Ма або -ОК. Го! 32. Композиція за п. 31, в якій згаданою сполукою є: о о в го мА - А А 7 о го. іФ) 33. Композиція за п. 31, в якій згаданою сполукою є ко бо б5 о За,Зан-піролідиної2,1-б|)піролідино(2",17-2,31(1,3-оксазино)(5',6'-2,1|бензо|4,5-е)1,3-окасазапергідроїн- 6,12-діон.
    34. Композиція за п. 21, в якій зазначений засіб, що потенціює АМРА рецептор, являє собою: 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)уморфолін (БКМ); 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)піперидин (СХ516); 2Н,ЗН,ван-піролідино|2",17-3,231,3-оксазиної|6',5'-5,4|бензо(е)1,4-діоксан-10-он. (СХ614); За,Зан-піролідиної2,1-в|піролідино(2",1"-2,31(1,3-оксазино)(5',6'-2,1|бензо|4,5-е)1,3-оксазапергідроїн-6,12-діон; анірацетам; 7-хлор-3-метил-2Н,ЗН,4Н-бензо|е)1,2,4-тіадіазапергідроїн-1,1-діон. (ІОКА-21); (5)-2,3-дигідро-ІЗ,Я|циклопентано-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид (518986); 2-(2,6-дифтор-4-2-(фенілсульфоніл)аміно|етилтіо)феноксі)ацетамід (РЕРА); (2-фтор-2-І3-Кметилсульфоніл)аміно|феніл)пропіл|(метилетил)сульфоніліамін; М-2-(4-(3-тієнілуфеніл)пропілметансульфонамід; с Кметилетил)сульфонілі(2-(4-(3-тієніл)феніл)пропіл|амін (І У392098); г) 4-І4-(1-метил-2-"(метилетил)сульфоніл|іаміно)етил)феніл|бензенкарбонітрил (І У404187); ІМ-І4-((1К)-1-метил-2-Л(метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл)(3,5-дифторфеніл)карбоксамід (І 450108) або (2-ї4-4-((1Кк)-1-метил-2-1(2-метилетил)сульфоніл|аміно)етил)феніл|феніліетилухметилсульфоніл)амін (І х451395). -
    35. Застосування композиції при виготовленні медикаменту для лікування або профілактики когнітивного «- розладу в результаті гострого або хронічного позбавлення сну в пацієнта або суб'єкта, причому згадана композиція містить ефективну кількість фармацевтичної композиції згідно з будь-яким з пп. 21-34. ме) «в) г) « ші с ;» (ее) («в) (95) - 50 що Ф) іме) 60 б5
UAA200508006A 2003-01-13 2004-01-13 Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress UA80317C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43973503P 2003-01-13 2003-01-13
PCT/US2004/000706 WO2004062616A2 (en) 2003-01-13 2004-01-13 Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80317C2 true UA80317C2 (en) 2007-09-10

Family

ID=32713510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200508006A UA80317C2 (en) 2003-01-13 2004-01-13 Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060276462A1 (uk)
EP (1) EP1592464A4 (uk)
JP (1) JP2006516283A (uk)
KR (1) KR20050094840A (uk)
CN (1) CN1764460A (uk)
AU (1) AU2004204814B2 (uk)
BR (1) BRPI0406736A (uk)
CA (1) CA2509251A1 (uk)
EA (1) EA200501117A1 (uk)
MX (1) MXPA05007389A (uk)
NO (1) NO20052646L (uk)
NZ (1) NZ540468A (uk)
PL (1) PL378366A1 (uk)
UA (1) UA80317C2 (uk)
WO (1) WO2004062616A2 (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050215889A1 (en) * 2004-03-29 2005-09-29 The Board of Supervisory of Louisiana State University Methods for using pet measured metabolism to determine cognitive impairment
WO2007060144A2 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Neurosearch A/S Novel quinoxaline derivatives and their medical use
CA2660431C (en) * 2006-08-31 2015-03-17 The Governors Of The University Of Alberta Method of inhibition of respiratory depression using positive allosteric ampa receptor modulators
US8173644B2 (en) * 2007-01-03 2012-05-08 Les Laboratoires Servier 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP2312337A4 (en) * 2008-07-28 2012-03-28 Nihon Mediphysics Co Ltd TECHNIQUE FOR DETECTING CRANIAL NERVE DISEASE
RS56410B1 (sr) 2009-07-27 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
JP5934787B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
NO3175985T3 (uk) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
WO2014117089A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
US9857971B2 (en) * 2013-12-02 2018-01-02 Industrial Technology Research Institute System and method for receiving user input and program storage medium thereof
JP7444727B2 (ja) 2020-08-05 2024-03-06 株式会社 資生堂 感触評価方法および感触評価装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1156043E (pt) 1992-07-24 2004-03-31 Univ California Drogas que aumentam as respostas sinapticas mediadas por receptores de ampa
US5852008A (en) 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU745641B2 (en) * 1997-10-27 2002-03-28 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response
ATE556710T1 (de) * 2004-01-26 2012-05-15 Cortex Pharma Inc Verbesserung der durch ampakine induzierten erleichterung von synaptischen reaktionen durch cholinesterase-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052646L (no) 2005-08-11
EP1592464A2 (en) 2005-11-09
EA200501117A1 (ru) 2006-02-24
US20060276462A1 (en) 2006-12-07
BRPI0406736A (pt) 2005-12-20
CA2509251A1 (en) 2004-07-29
MXPA05007389A (es) 2006-02-10
NZ540468A (en) 2008-03-28
WO2004062616A3 (en) 2005-12-15
PL378366A1 (pl) 2006-04-03
WO2004062616A2 (en) 2004-07-29
AU2004204814B2 (en) 2009-10-08
AU2004204814A1 (en) 2004-07-29
CN1764460A (zh) 2006-04-26
JP2006516283A (ja) 2006-06-29
KR20050094840A (ko) 2005-09-28
NO20052646D0 (no) 2005-06-02
EP1592464A4 (en) 2011-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2714168C2 (ru) Интраназальное введение
LaBar et al. Impaired fear conditioning following unilateral temporal lobectomy in humans
Browne et al. Handbook of epilepsy
US20090198145A1 (en) Compositions, methods, and systems for rapid induction and maintenance of continuous rem sleep
UA80317C2 (en) Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress
CN106922128B (zh) 睾酮制剂及其治疗方法
JP2016535742A (ja) 感覚的不快感の治療向け局所薬としてのジ−イソプロピル−アルカン（ｄａｐａ）化合物
CN109069518B (zh) 睾酮制剂以及用其治疗的方法
Sleigh et al. General anaesthesia and electroencephalographic spindles
Ragazzoni et al. Event-related potentials in patients with total locked-in state due to fulminant Guillain–Barré syndrome
Kupfer et al. Neurophysiologic studies of depression: state of the art
JP2003522147A (ja) 睡眠障害の治療のためのミルタザピンの使用
Wrzosek et al. Visual and quantitative electroencephalographic analysis of healthy young and adult cats under medetomidine sedation
Steffey Concepts of general anesthesia and assessment of adequacy of anesthesia for animal surgery
Sitaram et al. Hypersensitive cholinergic functioning in primary affective illness
King et al. A handbook of neurological investigations in children
Chen et al. Amyotrophic lateral sclerosis
SÖDERBERG Effect of Bemegride (Megimide) on Cerebral Blood Flow and Electrical Activity of Brain: Studies in Cats and Rabbits
JP4234218B2 (ja) 特定の神経運動障害および精神−知力障害の処置に有用な医薬組成物を得るためのスルブチアミンの用途
Jankel et al. Case report: polysomnographic effects of thalamotomy for torsion dystonia
Jäntti et al. EEG and anesthetic effects
Whitting et al. Psychocutaneous disorders of hair and scalp
Rubin The psychopharmacology of lysergic acid diethylamide (LSD-25).
Meira e Cruz et al. Botulinum Neurotoxin: Could it Change the Way Sleep Looks Like after Cosmetic Treatment? A Focus on the Polysomnographic Traits
Norkus Anesthetic Depth Monitoring and Electroencephalography