CN109069518B - 睾酮制剂以及用其治疗的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及用于使用水性经鼻施用来施用睾酮或睾酮衍生物的新的药物组合物。本公开内容还提供了治疗与恐惧和焦虑相关的疾病和障碍、性欲减退或性腺功能减退的方法。

Description

睾酮制剂以及用其治疗的方法
本申请要求于2016年3月2日提交的美国临时申请No.62/302,550的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明背景
1.技术领域
本公开内容一般地涉及医学、药剂、性腺功能减退症和与恐惧或焦虑相关的障碍的领域。更具体地，本发明涉及可用于治疗与恐惧和焦虑相关的障碍、勃起功能障碍、性功能障碍或性欲减退的睾酮组合物。
2.背景技术
施用睾酮是困难的，因为该激素不特别适于经口施用。通常来说，睾酮通过静脉内、肌内或经皮施用。所有这些方法都具有缺点，包括重复使用注射器、交叉污染或生物活性化合物的量降低。
已经开发了用于施用睾酮的多种鼻用制剂，包括Trimel Pharmaceuticals的制剂(PCT公开WO 2006/113505、美国专利No.5,756,071、美国专利公开2013/059827、2013/045958、2013/0040923和2013/0040922)。已显示睾酮的鼻内施用显著且迅速地提高睾酮浓度——在给药之后1至2分钟，浓度从基线(平均值为2.5pmol/L)提高至最大值(平均值为168.2pmol/L)(Davison等，2005)。另一方面，经皮凝胶施用是较慢且效率明显较低的施用方法。报道称，使用经皮凝胶使浓度升至最大水平需要10天，且包括每日凝胶应用(根据Rolf等，2002，在第1天平均值为2.3nmol/L，在第10天平均值为14.6nmol/L)。此外，已显示经鼻施用的睾酮在脑中的浓度大于通过静脉内注射施用的睾酮，据报道与静脉内施用相比，鼻内施用后的睾酮的全脑水平是两倍高(Banks等，2009)。这些鼻用制剂使用蓖麻油分散活性睾酮或睾酮酯而开发。蓖麻油促进化合物通过黏膜的摄取，但遗憾的是在摄取中不是非常具选择性的。水基制剂(aqueous based formulation)可防止蓖麻油基制剂(castoroil based formulation)所表现的大量交叉污染和刺激。此外，水性制剂还倾向于导致制剂中较低量的睾酮，这限制了它们的治疗可用性。因此，新的睾酮制剂的开发具有治疗重要性。
在最一般的水平，焦虑障碍(包括创伤后应激障碍)被认为是由于不能正确地调节大脑对环境中的恐惧和危险的响应而引起的(Beck等，2005)。睾酮已示出在身体对恐惧和焦虑的响应中发挥关键作用(van Honk等，2005和Hermans，2008)，并因此可能不令人惊讶的是，Mason等(1990)，Karlovic等(2012)和Reijnen等(2014)已将低睾酮水平认为是发生创伤后应激障碍的危险因素。因为睾酮水平的调节被认为在焦虑障碍的病因中发挥重要作用(Giltay等，2012；Montgomery等，1987；van Honk等，2005)，需要提高可生物利用之睾酮的新的且更有效的递送睾酮的方法。
发明内容
在一些方面，本公开内容提供了包含以下的组合物：
(A)睾酮或睾酮衍生物；
(B)水；
(C)包含两种或更多种下式化合物的脂质组合物：
Figure BDA0001821237490000021
其中：
R2、R3和R4各自独立地选自烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)，或这些基团中任一种的经取代形式；以及
(D)非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，睾酮衍生物是：
Figure BDA0001821237490000031
其中：
R1是烷基(C≤18）、烯基(C≤18）、酰基(C≤18)，或这些基团中任一种的经取代形式；或-Y1-R8，其中：
Y1是共价键、-C(O)-、烷二基(C≤8)、-C(O)-烷二基(C≤8)、经取代烷二基(C≤8)或经取代-C(O)-烷二基(C≤8)；并且
R8是环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
或其可药用盐。在一些实施方案中，所述睾酮是睾酮的酯，例如丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。在一些实施方案中，所述睾酮衍生物是环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。在一些实施方案中，所述睾酮不是丙酸睾酮。在另一些实施方案中，所述睾酮是睾酮的醚，例如甲基睾酮。在另一些实施方案中，所述睾酮是游离睾酮。在一些实施方案中，所述睾酮包含两种或更多种形式的睾酮的混合物。
在一些实施方案中，所述水是蒸馏水。在一些实施方案中，所述水不是邻苯二甲酸盐缓冲液。在一些实施方案中，所述水不是缓冲液。
在一些实施方案中，脂质组合物基本上由两种或更多种式I化合物组成。在一些实施方案中，脂质组合物基本上由两种式I化合物组成。在一些实施方案中，脂质组合物包含R2是烷基(C≤12)或经取代烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R2是烷基(C6-12)，例如辛基或癸基。在一些实施方案中，R3是烷基(C≤12)或经取代烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R3是烷基(C6-12)，例如辛基或癸基。在一些实施方案中，R4是烷基(C≤12)或经取代烷基(C≤12)。在一些实施方案中，R4是烷基(C6-12)，例如辛基或癸基。在一些实施方案中，R2、R3和R4中的一个是癸基，并且R2、R3和R4中的另外两个是辛基。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂是PEG化的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯来自于植物，例如甘油三酯来自于蓖麻子(castorbean)。在一些实施方案中，甘油三酯是蓖麻油酸的三酯(trimester)。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包含5至约50个聚乙二醇重复单元。在一些实施方案中，非离子表面活性剂进一步由以下结构限定：
Figure BDA0001821237490000041
其中：
R5、R6和R7各自独立地为氢、烷基(C≤8)或经取代烷基(C≤8)；并且x、y、z、a、b和c各自独立地选自0至40的数，前提是x、y、z、a、b或c中的至少一个不为0。
在一些实施方案中，R5、R6和R7是氢。在一些实施方案中，R5、R6和R7中的至少一个是甲基。在一些实施方案中，R5、R6和R7是甲基。在一些实施方案中，x、y和z的总和是30至40的数。在另一些实施方案中，a、b和c的总和是30至40的数。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是来自蓖麻油与环氧乙烷反应的反应混合物。
在一些实施方案中，组合物还包含第二脂质组合物。在一些实施方案中，第二脂质组合物是包含多种甘油三酯的组合物。在一些实施方案中，组合物是这样的组合物：其具有按重量计至少50％的作为游离酸或甘油三酯的不饱和脂肪酸、按重量计至少80％的不饱和甘油三酯、或按重量计至少85％的不饱和甘油三酯。在一些实施方案中，第二脂质组合物是棉籽油、橄榄油、菜籽油、葡萄籽油或红花油。在一些实施方案中，第二脂质组合物是葡萄籽油或菜籽油。在另一些实施方案中，第二脂质组合物是椰子油。
在一些实施方案中，组合物包含约0.5wt.％至约7.5wt.％的睾酮或睾酮衍生物。在一些实施方案中，组合物包含约1wt.％至约7wt.％的睾酮或睾酮衍生物。在一些实施方案中，组合物包含约3wt.％至约4wt.％的睾酮或睾酮衍生物。在另一些实施方案中，组合物包含约5wt.％至约7wt.％的睾酮或睾酮衍生物。
在一些实施方案中，组合物包含约40wt.％至约60wt.％的水。在一些实施方案中，组合物包含约50wt.％至约60wt.％的水。在一些实施方案中，组合物包含约55wt.％至约59wt.％的水。在一些实施方案中，组合物为58.7wt.％的水。
在一些实施方案中，组合物包含约5wt.％至约25wt.％的脂质组合物。在一些实施方案中，组合物包含约10wt.％至约20wt.％的脂质组合物。在一些实施方案中，组合物包含约12wt.％至约16wt.％的脂质组合物。在一些实施方案中，组合物为14.1wt.％的脂质组合物。
在一些实施方案中，组合物包含约15wt.％至约30wt.％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，组合物包含约20％至约30％wt.％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，组合物包含约22wt.％至约26wt.％的非离子表面活性剂。在一些实施方案中，组合物为24.4wt.％的非离子表面活性剂。
在一些实施方案中，组合物包含比例为约1∶1至约1∶0的脂质组合物和第二脂质组合物的混合物。在一些实施方案中，脂质组合物和第二脂质组合物的比例为约2∶1至约200∶1。在一些实施方案中，比例为约3∶1至约30∶1。
在一些实施方案中，组合物包含睾酮、58.0wt.％的水、24.5wt.％的非离子表面活性剂和14.3wt.％的第一和第二脂质组合物。在一些实施方案中，所述睾酮选自睾酮、甲基睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮和十一酸睾酮。在一些实施方案中，脂质组合物和第二脂质组合物以约7∶2的比例存在。在一些实施方案中，第二脂质组合物是菜籽油或葡萄籽油。
在一些实施方案中，组合物配制成用于经鼻施用。在一些实施方案中，组合物配制成用于在吸入器中使用。在一些实施方案中，吸入器是定量吸入器(metered doseinhaler)、雾化器(nebulizer)或鼻用吸入器(nasal inhaler)。在另一些实施方案中，组合物配制成用于舌下施用。在一些实施方案中，组合物配制成用于在滴管(dropper)中使用。在一些实施方案中，组合物配制成用于向患者施用。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，例如人。
在一些实施方案中，组合物还包含赋形剂。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含按重量计约0.01％至按重量计约5％的防腐剂。在一些实施方案中，组合物是灭菌的。在一些实施方案中，组合物通过过滤灭菌。
在另一方面，本公开内容提供了在患者中治疗疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文中所述的组合物。在一些实施方案中，疾病或障碍是与恐惧和焦虑相关的疾病或障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是恐惧处理系统(fearprocessing system)的障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是自我报告的恐惧或焦虑。在一些实施方案中，疾病或障碍是焦虑障碍、重症抑郁障碍(major depressive disorder)、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、广泛性焦虑障碍(generalizedanxiety disorder)、惊恐障碍(panic disorder)、社交恐怖症(social phobia)、非社交恐怖症(non-social phobia)、社交焦虑障碍(social anxiety disorder)或强迫症(obsessive compulsive disorder)。在一些实施方案中，疾病或障碍是创伤后应激障碍。在另一些实施方案中，疾病或障碍是重症抑郁障碍。在另一些实施方案中，疾病或障碍是焦虑障碍。在另一些实施方案中，疾病或障碍是广泛性焦虑障碍。在另一些实施方案中，疾病或障碍是惊恐障碍。在另一些实施方案中，疾病或障碍是社交恐怖症。在另一些实施方案中，疾病或障碍是非社交恐怖症。在另一些实施方案中，疾病或障碍是社交焦虑障碍。在一些实施方案中，疾病或障碍是强迫症。在一些实施方案中，患者是雌性。在另一些实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，所述方法包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是第二药剂、心理治疗或认知行为治疗。在一些实施方案中，第二药剂是皮质醇。在一些实施方案中，所述方法导致焦虑或恐惧相关疾病或障碍的一种或更多种症状的减轻。
在一些实施方案中，疾病或障碍与睾酮缺乏相关。在一些实施方案中，睾酮缺乏导致性欲减退，包括性欲减退是自我报告的情况。在一些实施方案中，性欲减退导致患者具有相对低的性欲或无性欲。在一些实施方案中，性欲减退是在雄性或雌性患者中。在一些实施方案中，患者是雌性。在另一些实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，疾病或障碍与性腺功能减退相关。在一些实施方案中，患者患有勃起功能障碍，包括勃起功能障碍是自我报告的情况。在一些实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，患者是人。
在一些实施方案中，治疗有效量以每天单剂施用。在另一些实施方案中，治疗有效量以每天两剂或更多剂施用。在一些实施方案中，治疗有效量根据需要施用。在一些实施方案中，患者至少治疗第二次。在一些实施方案中，患者在1周至6个月的时间段中治疗。在另一些实施方案中，患者治疗6个月至5年的时间。
考虑本文中所述的任何方法或组合物可相对于本文中所述的任何其他方法或组合物实施。
术语“包含(comprise)”(和任何形式的包含，例如“包含(comprises))”和“包含(comprising)”)、“具有(have)”(和任何形式的具有，例如“具有(has)”和“具有(having)”)、“含有(contain)”(和任何形式的含有，例如“含有(contains))”和“含有(containing)”)以及“包括(include)”(和任何形式的包括，例如“包括(includes))”和“包括(including)”)是开放式连接动词。因此，“包含”、“具有”、“含有”或“包括”一个或更多个所记载的步骤或要素的方法、组合物、试剂盒或系统具有所记载的步骤或要素，但不限于仅具有那些步骤或元素；其可具有(即，覆盖)未记载的要素或步骤。同样，“包含”、“具有”、“含有”或“包括”一个或更多个所记载的特征的方法、组合物、试剂盒或系统的要素具有那些特征，但不限于仅具有那些特征；其可具有未记载的特征。
本文中使用的术语“基本上由......组成”是指含有超过95％所列组分的组合物。
任何本发明方法、组合物、试剂盒和系统的任何实施方案可由所述的步骤和/或特征组成或基本上由其组成，而不是包含/包括/含有/具有所述的步骤和/或特征。因此，在任何权利要求中，术语“由...组成”或“基本上由...组成”可替代上述任何开放式连接动词，以便将给定权利要求的范围从原本使用开放式连接动词的范围改变。
权利要求中术语“或”的使用用于意指“和/或”，除非明确指出仅指替代物或替代物是相互排斥的，但是本公开内容支持仅指替代物和“和/或”的定义。
在整个本申请中，术语“约/大约”用于表示值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。
根据存在已久的专利法，当在权利要求书或说明书中与词语“包含/包括”结合使用时，未用数量词限定的名词表示一个/种或更多个/种，除非特别指出。
根据以下详述，本公开内容的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应理解，虽然指示了本公开内容的一些具体实施方案，但是详述和具体实例仅以举例说明的方式给出，因为通过该详述，在本公开内容的精神和范围内的各种改变和修改对于那些本领域技术人员将变得明显。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步示出本公开内容的某些方面。通过与本文中提供的详述和实例组合参照这些附图中的一个或更多个，可更好地理解本公开内容。
图1-示出了本文中所述的水性2.2％睾酮喷雾剂的药代动力学曲线。药代动力学曲线显示在施用之后约30分钟时显示出游离睾酮的最大浓度。
图2A-2C-示出了创伤性战区应激源(Traumatic Warzone Stressor)对战区内PTSD症状的部署前皮质醇反应性×睾酮反应性×士兵间效应。(图2A)示出在部署前在单次吸入35％CO2/65％O2气体后表现出唾液皮质醇和睾酮的提高(从无变化+1SD)或降低(从无变化-1SD)的士兵的平均每月暴露于潜在创伤性战区应激源方面的士兵间差异的效应。右侧的子图对比了应激源对症状的效应，其作为表现出唾液睾酮提高(图2B)或降低(图2C)的士兵的唾液皮质醇提高和降低的函数。阴影区域表示来自于不对称自助法(asymmetricbootstrap)的95％置信限。波动反映了每条回归线长度上数据密度的变化。
图3-示出了作为内源性睾酮浓度的函数的皮质醇浓度。高水平的睾酮显示更低水平的皮质醇，而低睾酮浓度相对于高睾酮显示出更高水平的皮质醇。图3中给出的数据显示，具有较高水平的内源性睾酮的女性参与者将相对地免于TSST的应激诱导作用，导致较低的皮质醇水平。
图4-示出了用本文中所述的水性睾酮鼻喷雾剂治疗的患者自我报告的经历。患者报告其在施用之前和施用之后30、60、120、180和240分钟时经历的精力(energy)、性欲、焦虑和易激惹(irritability)水平以及总体健康状况(overall well-being)。患者报告了在施用之后30至120分钟的提高的精力和性欲水平以及提高的总体健康，以及相同时期降低的焦虑和易激惹水平。
图5-示出了实施例6中描述的TSST焦虑研究的时间线。
图6-示出了给予安慰剂或睾酮鼻喷雾剂的男性和女性研究人群的焦虑评分。
具体实施方式
本公开内容提供了用于向患者施用睾酮的新组合物。在一些实施方案中，施用睾酮的组合物经鼻施用。不受理论的束缚，经鼻施用睾酮允许睾酮迅速到达血流并提高到达脑的睾酮的量。在一些方面，本公开内容提供了用睾酮治疗疾病和障碍的方法，包括性腺功能减退，包括但不限于性欲减退、性功能障碍和勃起功能障碍，以及恐惧和焦虑障碍，包括但不限于创伤后应激障碍或社交焦虑障碍。
A.化学定义
当在化学基团的情况下使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也写作-COOH或-CO2H)；“卤代”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在一价的情况下，“磷酸酯”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸酯”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫代”意指＝S；“硫酸酯”意指-S(O)2OH-；“磺酰基”意指-S(O)2-；并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的情况下，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，“≡”意指三键。符号“----”表示任选的键，其如果存在的话为单键或双键。符号
Figure BDA0001821237490000091
表示单键或双键。因此，例如，式
Figure BDA0001821237490000092
包括
Figure BDA0001821237490000093
并且应理解，没有一个这样的环原子形成了多于一个双键的一部分。此外，应注意，当连接一个或两个立体异构源原子(stereogenic atom)时，共价键符号“-”不表示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体及其混合物。当与键垂直交叉(例如，对于甲基的
Figure BDA0001821237490000101
)绘制时，符号
Figure BDA0001821237490000102
表示基团的连接点。应注意，连接点通常仅对于较大的基团以这种方式指示，以便帮助读者明确地识别连接点。符号
Figure BDA0001821237490000103
意指单键，其中连接至楔的粗端的基团“离开页面”。符号
Figure BDA0001821237490000104
意指单键，其中连接至楔的粗端的基团“进入页面”。符号
Figure BDA0001821237490000105
意指单键，其中双键周围的几何形状(例如，E或Z)未限定。因此，预期两种选择及其组合。本申请中所示的结构的原子上的任何未限定的化合价隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示连接至该碳上的氢定向为在纸平面之外。
当环体系上的基团“R”描述为“浮动基团(floating group)”时，例如在下式中：
Figure BDA0001821237490000106
则R可替换连接至任何环原子的任何氢原子，包括所描绘、暗示或明确限定的氢，只要形成稳定的结构即可。当稠环体系上的基团“R”描述为“浮动基团”时，例如在下式中：
Figure BDA0001821237490000107
则R可替换连接至任一稠环的任何环原子的任何氢原子，除非另有说明。可被替换的氢原子包括所描绘的氢(例如，连接至上式中的氮原子的氢原子)、隐含的氢(例如，上式中未示出但被理解为存在的氢原子)、明确限定的氢原子和任选的氢原子，其存在取决于环原子的身份(例如，当X等于-CH-时，连接到基团X的氢原子)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，R可存在于稠合环体系的5元环或6元环上。在上式中，括号中紧接基团“R”之后的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环体系的可被替换的氢原子的最大数目限制。
对于下面的基团和类别，下面的括号下标进一步如下限定了基团/类别：“(Cn)”限定基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”限定可在基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，其中对于所讨论的基团，最小数目尽可能小，例如，应理解，基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中的碳原子的最小数目是两个。例如，“烷氧基(C≤10)”表示具有1至10个碳原子的那些烷氧基。(Cn-n′)限定基团中碳原子的最小(n)和最大数目(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基。
本文中使用的术语“饱和的”意指如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键和碳-碳三键，除非如下文另外说明的。在饱和基团的经取代形式的情况下，可存在一个或更多个碳氧双键或碳氮双键。当存在这样的键时，则不排除可作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构之一部分而出现的碳-碳双键。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“脂肪族”表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状，但非芳香族的烃化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳香族环(脂环族)连接在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，即通过单键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或更多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或更多个三键(炔烃/炔基)。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指具有碳原子作为连接点的、直链或支链的无环结构、并且没有除碳和氢之外的原子的单价饱和脂肪族基团。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、lPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、t-butyl、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指二价饱和脂肪族基团，其具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，没有碳双键或三键，并且没有除碳和氢之外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基，如该术语上文中所定义。当任何这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下基团是经取代烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。
当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基”是指这样的单价饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点(所述碳原子形成一个或更多个非芳香族环结构的一部分)，不含碳-碳双键或三键并且不含除碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“环烷二基”是指具有两个碳原子作为连接点的二价饱和脂肪族基团，其不含碳-碳双键或三键，并且不含除碳和氢以外的原子。基团
Figure BDA0001821237490000121
是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是上文所定义的环烷基。当这些术语中的任何一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)2NH2。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指单价不饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，不含碳-碳三键，并且没有碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烯二基(alkenediyl)”是指二价的不饱和脂肪族基团，其具有两个碳原子作为连接点，直链或支链、直链或支链无环的结构，至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且无碳和氢之外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-是烯二基的非限制性实例。应当指出的是，尽管烯二基是脂肪族的，一旦连接在两端，该基团不排除形成的芳香族结构的一部分。术语“烯烃”或“烯”是同义的并且是指具有式H-R的化合物，其中R是烯基，如该术语在上文所定义的。“末端烯烃”是指具有仅一个碳-碳双键的烯烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基。当任何这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是经取代烯基的非限制性实例。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指单价不饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，至少一个碳-碳三键，并且没有碳和氢以外的原子。如本文中使用的，术语炔基不排除一个或更多个非芳香族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指化合物H-R，其中R是炔基。当任何这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指具有芳香族碳原子作为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳环结构的一部分，其中环原子全部是碳，并且其中所述基团不包含碳和氢之外的原子。如果存在超过一个环，环可以是稠合的或未稠合的。如本文中使用的，该术语并不排除连接至第一芳环或存在的任何额外的芳烃环的一个或更多个烷基或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和来自于联苯的单价基团。在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“芳二基(arenediyl)”是指具有两个芳香族碳原子作为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或更多个六元芳环结构的一部分，其中环原子全部是碳，并且其中所述单价基团不包含碳和氢之外的原子。如本文中使用的，该术语并不排除连接至第一芳环或存在的任何额外的芳烃环的一个或更多个烷基、芳基或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。如果存在超过一个环，所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环可通过以下中的一种或更多种连接：共价键、烷二基或烯二基(碳原子数限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：
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“芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基，如该术语在上文的定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当任何这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“经取代”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或更多个氢原子已独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。经取代芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香族碳原子或氮原子作为连接点的一价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或更多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述杂芳基不包含碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的其他原子的。如果存在超过一个环，环可以是稠合的或未稠合的。如本文中使用的，该术语不排除连接于芳环或芳环体系的一个或更多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异
Figure BDA0001821237490000141
唑基、甲基吡啶基、
Figure BDA0001821237490000142
唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指化合物H-R，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，如那些术语的在上文定义的。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，只是基团-C(O)R中的氧原子已被替换为硫原子，-C(S)R。术语“醛”对应于如以上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子中被替换为-CHO基团。当任何这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子(包括直接连接至羰基或硫代羰基的碳原子的氢原子，如果有的话)独立地被以下替换：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代酰基的非限制性实例。
当在没有与“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，如该术语上文中所定义。非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OC(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳基氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。当在没有“经取代”修饰语的情况下使用时，术语“烷硫基”和“酰硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已替换为羟基。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已替换为烷氧基。当这些术语中的任何一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或更多个氢原子已独立地被以下取代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH或-S(O)NH2。
组合物“
Figure BDA0001821237490000151
M-5”是具有CAS登记号73398-61-5的中链甘油三酯。组合物“Cremophor
Figure BDA0001821237490000152
”或“Kolliphor EL”是具有CAS登记号61791-12-6的聚乙氧基化蓖麻油。注射器过滤器
Figure BDA0001821237490000153
是亲水性聚砜膜过滤器。
如术语在说明书和/或权利要求书中使用的，术语“有效”意指足以实现期望的、预料的或预期的结果。当在用化合物治疗患者或对象的情况下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指当向对象或患者施用以治疗疾病时，足以实现所述治疗对于疾病的效果的所述化合物的量。
本文中使用的术语“患者”或“对象”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴、牛、马、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类。人对象的非限制性实例是成年人、青少年、婴儿和胎儿。
本文中使用的“PEG”是具有-(OCH2CH2)n重复单元的聚乙二醇，其中n是重复或重复单元的数目，并且以羟基或者烷氧基封端。已经“PEG化”或含有“一个或更多个PEG基团”的分子是已经与如上文所述基团的聚乙二醇基团共价连接的分子。
本文中通常使用的“可药用的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织、器官和/或体液接触而无过度的毒性、刺激性、变态反应或与合理的效益/风险比相称的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“预防”(“prevention”或“preventing”)包括：(1)抑制可具有疾病的风险和/或易患疾病但是尚未经历或显示出所述疾病的任何或全部病理状况或症状的对象或患者中疾病的发作，和/或(2)减缓可具有疾病的风险和/或易患疾病但是尚未经历或显示出所述疾病的任何或全部病理状况或症状的对象或患者中疾病的病理状况或症状的发作。
“前药”意指可在体内代谢转化为根据本公开内容的生物活性化合物的化合物。前药本身相对于给定靶蛋白质可还具有或不具有活性。例如，包含羟基的化合物可作为酯施用，其在体内通过水解转化为羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括：乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双-β-羟萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。类似地，包含胺基团的化合物可以为酰胺施用，其在体内通过水解转化为胺化合物。
“重复单元”是某些材料的最简单的结构实体，例如，框架和/或聚合物，无论是有机的、无机的还是金属有机的。在聚合物链的情况下，重复单元沿着链连续连接在一起，像项链的珠。例如，在聚乙烯中，-[-CH2CH2-]n-，重复单元是-CH2CH2-。下标“n”表示聚合度，即连接在一起的重复单元的数目。当“n”的值未定义或当“n”不存在时，它仅表示在括号内公式的重复以及材料的聚合性质。重复单元的概念同样适用于重复单元之间的连接三维延伸的情况，例如在金属有机框架、经修饰聚合物、热固性聚合物等中。
在本申请的上下文中使用的“睾酮衍生物”是睾酮的衍生物，其在类固醇核心的环戊基环上的羟基上包含利用脂肪族或芳香族官能团的至少一个取代，如那些官能团在上文定义的。当碳限制归于睾酮衍生物时，碳限制仅相对于脂肪族或芳香族官能团取代上的碳原子。
“治疗”(“treatment”或“treating”)包括(1)抑制经历或显示出疾病的病理状况或症状的对象或患者中的疾病(例如，阻止病理状况和/或症状的进一步发展)，(2)改善经历或显示出疾病的病理状况或症状的对象或患者中的疾病(例如，逆转病理状况和/或症状)，和/或(3)在正经历或显示出疾病的病理状况或症状的对象或患者中实现疾病的任何可测量的降低。
上述定义代替通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，定义某些术语的事实不应被认为表示任何未定义的术语是不确定的。相反，所使用的所有术语被认为以术语描述本公开内容，使得普通技术人员可理解本公开内容的范围和实践。
B.恐惧和焦虑相关疾病和障碍
恐惧和焦虑相关疾病和障碍与脑中恐惧处理中枢的失调相关。特别地，睾酮或其衍生物或本公开内容的制剂可用于治疗恐惧或焦虑相关的疾病或障碍。不受理论的束缚，用调节脑对恐惧之响应的药剂治疗这些疾病和障碍在治疗这些疾病和障碍中是有效的。一般来说，例如社交恐怖症和非社交恐怖症的恐怖症以对特定事物的恐惧为中心。在一个非限制性实例中，非社交恐怖症包括蜘蛛恐怖症、出血恐怖症或化学恐怖症，并且分别涉及对特定对象(例如蜘蛛、血液和化学品)的恐惧。另一方面，社交恐怖症是对广义或具体社交情况的恐惧。在几个非限制性实例中，社交恐怖症可与例如与人群一起参加活动、与陌生人交谈或者在俱乐部与新人会面的广泛的社交情境相关。另一方面，在几个非限制性实例中，特定的社交恐怖症可包括对公开演讲的恐惧、对与特定群体(例如异性)交谈的恐惧、或者对与特定人群(例如牙医或医生)交往的恐惧。
此外，恐惧或焦虑相关疾病或障碍包括与对在初次攻击期间存在的特定情况或刺激的恐惧相关的惊恐障碍。惊恐障碍通过迅速和反复发生的恐惧(在一些情况下，使人衰弱的恐惧)而被注意，其可影响个人的工作能力，并可持续数分钟至数小时。此外，患者往往害怕有另一次攻击。用可调节恐惧的化合物治疗这些疾病或障碍是潜在的治疗上重要的治疗选择。此外，广泛性焦虑障碍是患者对不能解决的常规担忧表现出焦虑，即使患者不再具有合理的担忧理由。
此外，人们可固定在模式和例程上，使得这些成为一种痴迷。当个体感到被迫进行这些活动作为降低焦虑的方法(即使活动干扰个人的日常生活)，个体可被诊断为具有强迫症。个体中这种焦虑驱动的强迫可通过改变个体的恐惧响应来调节。
最后，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是当身体的战斗或逃跑系统因暴露于真实或想象的恐惧刺激而变得失调时的结果。在患有PTSD的个体中，即使在刺激移除后，个体依然继续反应，好像恐惧刺激存在一样。传统上，该障碍与退伍军人最相关，但可发生在个体经历任何创伤性事件或接近个体的人经历创伤事件之后。通常，这些事件与身体伤害的威胁相关。
C.性腺功能减退和性欲减退
在本公开内容的一些方面，睾酮可用于治疗具有临床低睾酮水平(性腺功能减退)的雄性，或者雄性或雌性中的性欲减退。虽然雄性和雌性二者都可呈现性腺功能减退的症状，但其通常仅在雄性中诊断。在雄性中，性腺功能减退是身体不产生足够睾酮的生理状态。性腺功能减退可以是获得性的或先天性的，并且睾酮的施用在治疗这两种形式中可以是有效的。在一些实施方案中，性腺功能减退可用睾酮替代疗法治疗。雄性性腺功能减退与数种不同的并发症相关，包括但不限于性冲动降低、疲劳、肌肉损失或虚弱、勃起功能障碍、骨质疏松、或不育。此外，低睾酮水平与雄性的寿命缩短相关。尽管睾酮水平随年龄而降低，但在一些实施方案中，可用经鼻施用睾酮来治疗次优水平的睾酮。在一些实施方案中，用睾酮经鼻治疗与其他存在已久的施用睾酮的方法(例如通过透皮贴剂、注射或局部施用)结合。
此外，在一些实施方案中，睾酮可用于治疗性欲或性冲动减退的女性。当舌下施用睾酮时，单剂施用睾酮已显示在女性中提高主观性欲、生殖响应性和生殖器唤醒(genitalarousal)。在一些实施方案中，与平均群体相比，正在治疗的女性具有临床诊断的低水平性欲。在一些实施方案中，施用睾酮以提高性欲。在一些实施方案中，向绝经后或使用激素避孕药的女性施用睾酮。此外，在一些实施方案中，向具有低精力水平的雌性施用睾酮或者用于抵抗骨密度或肌肉量的降低。
D.药物制剂和施用途径
在本公开内容的一些方面，睾酮配制成用于经鼻施用。经鼻制剂包含药物活性化合物和允许将该化合物施用于鼻腔的至少一种赋形剂。理想地，与赋形剂组合的化合物将产生气雾剂，而不导致药物活性化合物的澄清度或沉淀的损失。在一些实施方案中，药物活性化合物(例如睾酮)的经鼻制剂不应刺激鼻内衬或黏膜。在一些实施方案中，用于经鼻施用的水性制剂比其他组合物更有效、更容易吸收或更快地干燥。另外，可预见本文中所述的睾酮和这些睾酮组合物还可以以其他方式施用，例如舌下施用(如果该方法被患者耐受的话)。
1.水
经鼻制剂是含有至少10％水的水性制剂。在一些实施方案中，制剂包含至少25％的水。在一些实施方案中，制剂包含至少50％的水。在一些实施方案中，制剂包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或56％的水。在一些实施方案中，水是蒸馏水。本文中所述的组合物和制剂可不含邻苯二甲酸酯缓冲液。组合物和制剂可在无缓冲液的情况下配制。在另一些方面，组合物基本上不含吡啶盐。在一些实施方案中，组合物基本上不含任何带疏水尾的带电荷的盐。在一些实施方案中，组合物不含氯化鲸蜡基吡啶。
2.疏水成分
在一些方面，本文中提供的制剂和组合物包含一种或更多种疏水性添加剂。组合物可包含脂质组合物、表面活性剂或这二者的组合。
I.脂质组合物
在一些实施方案中，第一疏水添加剂是脂质组合物。该脂质组合物可以是a。可使用的疏水性添加剂是甘油三酯化合物。在一些实施方案中，甘油三酯是中链脂肪酸的三酯。在一些方面，脂质组合物是包含两种或更多种甘油三酯之混合物的组合物，所述甘油三酯含有两种不同的中链脂肪酸。在一些实施方案中，甘油三酯化合物具有碳长度为6至14个碳原子的中链脂肪酸链。在一些实施方案中，脂质组合物是分馏的椰子油衍生物。在一些实施方案中，脂质组合物是C8和C10甘油三酯的组合物。所述组合物可包含两种甘油三酯的比例为约1∶5至约10∶1的C8/C10甘油三酯。在一些实施方案中，该比例为约1∶1至约5∶1的C8/C10甘油三酯。在一些实施方案中，该比例为约2∶1的C8/C10甘油三酯。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约5％至约25％的脂质组合物。可使用的制剂或组合物包含按重量计约10％至约20％的脂质组合物。在一些实施方案中，脂质组合物的量为按重量计约10％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、17％、18％、19％至约20％，或可从其中来源的任何范围的脂质组合物。在一些实施方案中，组合物包含按重量计12％至16％的脂质组合物，例如约14.1％的脂质组合物。
在一些方面，脂质组合物可与一种或更多种另外的脂质组合物混合(脂肪酸或甘油三酯的混合物)。在一些实施方案中，脂质组合物可以是基于植物的油。另外的或第二脂质组合物可以是含有多种不同的C6-C24脂肪酸(包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)的甘油三酯的组合物。可用于本发明制剂中的脂质的一些非限制性实例包括但不限于红花油、棉籽油、菜籽油、葡萄籽油、橄榄油、棉油或棕榈油。在一些实施方案中，油包含超过75％的不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，第二脂质组合物包含至少80％的不饱和脂肪酸。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸主要是单不饱和脂肪酸。单不饱和脂肪酸的一个非限制性实例包括油酸。在另一些实施方案中，不饱和脂肪酸主要是多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸的一个非限制性实例包括亚油酸。在另一些实施方案中，第二脂质组合物主要是饱和脂肪酸，例如椰子油。在一些实施方案中，第二脂质组合物包含至少80％的饱和脂肪酸。在一些实施方案中，第二脂质组合物包含至少90％的饱和脂肪酸。
在一些实施方案中，本发明的组合物或制剂可包含第一脂质组分与第二脂质组分的比例为约1∶0至约1∶1。在一些实施方案中，该比例为约1∶250至约1∶1。在一些实施方案中，该比例为约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4.5∶1、4∶1、3.75∶1、3.5∶1、3.25∶1、3∶1、2.5∶1、2∶1至约1∶1。在另一些实施方案中，组合物仅含有第一脂质组分。
II.表面活性剂
其他疏水组分可包含表面活性剂。表面活性剂是含有两性组分的分子。可用于本文中所述组合物中的表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂由甘油三酯制备。在一些实施方案中，用于本组合物中的表面活性剂是已被PEG化的蓖麻油衍生物。可使用的其他疏水性添加剂包括含有分子的一个或更多个PEG化部分的甘油三酯衍生物。在一些实施方案中，甘油三酯在脂肪酸上含有一个或更多个聚乙二醇基团。对于蓖麻油，主要脂肪酸是蓖麻油酸。在另一些实施方案中，聚乙二醇基团引入甘油酯与脂肪酸之间。在一些实施方案中，聚乙二醇基团引入到脂肪酸上的其他反应性基团(例如羟基)中。这样的化合物的一些非限制性实例包括下式的化合物：
Figure BDA0001821237490000211
其中：R5、R6和R7各自独立地为氢、烷基(C≤8)或经取代烷基(C≤8)；并且x、y、z、a、b和c各自独立地为选自0至40的数，前提是x、y、z、a、b或c中的至少一个不为0。在一些实施方案中，x、y和z各自为0。在另一些实施方案中，a、b和c各自为0。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，
Figure BDA0001821237490000212
35是PEG化甘油三酯(例如PEG化蓖麻油表面活性剂)的一个实例。
Figure BDA0001821237490000213
35是蓖麻油衍生物，其与环氧乙烷反应形成可用作表面活性剂的PEG化油衍生物。
在一些方面，组合物或制剂包含按重量计约15％至约30％的表面活性剂。组合物可包含按重量计约20％至约30％的表面活性剂。在一些实施方案中，组合物包含按重量计约20％、21％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.25％、24.5％、24.75％、25％、25.5％、26％、26.5％、2/％、2/.5％、28％、29％至约30％或可从其中来源的任何范围的表面活性剂。在一些实施方案中，组合物包含按重量计22％至26％的表面活性剂，例如24.4％的表面活性剂。
在一些实施方案中，组合物或制剂基本上由睾酮、水和一种或更多种疏水性添加剂组成。在一些实施方案中，组合物或制剂基本上由睾酮、水和两种疏水性添加剂组成。在一些实施方案中，组合物或制剂基本上由睾酮、水和三种疏水性添加剂组成。所述组合物可包含油和表面活性剂或两种或更多种油和表面活性剂的混合物。
3.睾酮
在一些实施方案中，组合物包含睾酮或睾酮衍生物。可用于本文中所述组合物中的睾酮衍生物可以是通过除去C17羟基上的氢原子并用脂肪族或芳香族基团替换它而取代的衍生物。在一些实施方案中，脂肪族或芳香族基团具有C1-C18碳原子。在一些实施方案中，睾酮衍生物包含下式的化合物：
Figure BDA0001821237490000221
其中：
R1是烷基(C≤18)、烯基(C≤18)、酰基(C≤18)，或这些基团的经取代形式；或-Y1-R8，其中：
Y1是共价键、-C(O)-、烷二基(C≤8)、-C(O)-烷二基(C≤8)、经取代烷二基(C≤8)或经取代-C(O)-烷二基(C≤8)；并且
R8是环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)或这些基团中任一种的经取代形式；
或其可药用盐。
表1：本文中描述的睾酮和睾酮衍生物的非限制性实例
Figure BDA0001821237490000231
在一些方面，本公开内容的组合物可包含两种或更多种睾酮衍生物或游离睾酮和睾酮衍生物。在一些实施方案中，组合物可包含游离睾酮与丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、十一酸睾酮或甲基睾酮的混合物。在一些实施方案中，组合物包含丙酸睾酮与环戊丙酸睾酮、丙酸睾酮与庚酸睾酮、丙酸睾酮与十一酸睾酮、丙酸睾酮与甲基睾酮、环戊丙酸睾酮与庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮与十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮与甲基睾酮、庚酸睾酮与十一酸睾酮、庚酸睾酮与甲基睾酮、或十一酸睾酮与甲基睾酮。
在一些方面，所述组合物或制剂包含按重量计约0.5％至约7.5％的睾酮。所述组合物或制剂可包含按重量计约1％至约7％的睾酮。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含按重量计约1％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％、4％、4.25％、4.5％、4.75％、5％、5.25％、5.5％、6％、6.5％至约7％或可从其中来源的任何范围的睾酮。在一些实施方案中，组合物包含按重量计约2％至约5％的睾酮。在另一些实施方案中，组合物包含按重量计约5％至约7％的睾酮。
在一些方面，本公开内容的组合物可比现有技术中描述的组合物更快地发挥作用。本发明组合物的药代动力学方面可用于在施用后的短时间内实现游离睾酮的高血清浓度。在一些实施方案中，睾酮的高血清浓度也可在相对短的时间窗内降低。睾酮的高浓度可以是在施用45分钟内大于8ng/mL的血清总睾酮浓度。在一些实施方案中，在施用的45分钟内，总血清睾酮浓度大于10ng/mL。在一些实施方案中，睾酮的高血清浓度在施用的30分钟内实现。睾酮的高浓度可在施用的15、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40或45分钟或可从其中来源的任何范围内实现。相反，血清睾酮浓度也可在施用后快速降低。在一些实施方案中，总血清睾酮浓度在施用90分钟内降低超过15％。总血清睾酮浓度可在施用90分钟内降低超过25％。在一些实施方案中，总血清睾酮浓度在施用的60分钟内降低超过15％。总血清睾酮浓度可在施用的60、65、70、75、80、85或90分钟或可从其中来源的任何范围内降低超过25％。不希望受任何理论束缚，认为以如下方式施用睾酮：在施用之后约45分钟内达到高血清浓度，但血清浓度在施用之后1、2、4或6小时内快速降低，有益于许多应用和降低副作用。研究表明，性腺功能减退之雄性的长期的睾酮治疗与心血管疾病导致的死亡风险提高相关(Vigen，等，2013)。此外，以凝胶制剂使用睾酮已与继发性污染相关(de Ronde，2009)。
此外，含有两种或更多种类型睾酮的组合物可用于产生特定的药代动力学曲线。不同形式的睾酮和睾酮衍生物具有不同的药代动力学曲线，这样的话，两种或更多种形式的睾酮或睾酮衍生物一起配制。例如，一种睾酮衍生物被身体迅速吸收和处理，而第二衍生物长时间缓慢处理，使得睾酮在较长时间中提高。
4.其他组分
对于向需要此类治疗的哺乳动物的施用，本公开内容的组合物还包含一种或更多种适于所示施用途径的赋形剂。在一些实施方案中，制剂还包含赋形剂，例如增强药学活性化合物的溶解度的试剂或使得药学活性化合物能够穿过血脑屏障的载体。可使用的赋形剂是制药领域中公知的。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂按重量计占溶液的约0.01％至约5％。防腐剂是本领域技术人员公知的，包括但不限于苯烷铵盐(benzalkonium salt)、硫柳汞、磷酸钠或磷酸钾、苯甲醇(phenylcarbinol)、卞醇(benzyl alcohol)、EDTA钠、聚维酮(providone)、碘和硅铝酸钠。
在一些实施方案中，可用于本公开内容的药物组合物经历常规药物操作(例如灭菌)和/或还包含常规药用载体和赋形剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。可与本发明的药物组合物组合使用的防腐剂是本领域技术人员已知的。可用于本发明组合物的一些防腐剂包括但不限于抗生素、抗病毒剂、抗氧化剂(例如维生素A、维生素E、维生素C)、棕榈酸视黄酯、以及硒、氨基酸(例如甲硫氨酸和半胱氨酸)、柠檬酸、柠檬酸钠、或合成防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)。在一些实施方案中，本公开内容的组合物是灭菌的。在一些实施方案中，组合物通过过滤灭菌。可用于灭菌的一些过滤器，例如但不限于
Figure BDA0001821237490000251
和
Figure BDA0001821237490000252
过滤盘。过滤器应具有约20微米的孔径以除去微生物(例如细菌)。另外，使用具有约20至50纳米的孔径的纳米过滤器，其也将除去病毒。
E.施用方法
在本公开内容中描述的组合物以足以在患者中治疗病症的治疗有效剂量施用。例如，可在动物模型系统中评价本公开内容化合物的效力，其可预测在人中治疗疾病的效力，例如实施例和附图中所示的模型系统。
向对象施用的本公开内容组合物的实际剂量可通过物理和生理因素确定，例如年龄、性别、体重、病症严重程度、待治疗的疾病类型、先前或同时的治疗性干预、对象的特发病(idiopathy)和施用途径。这些因素可由技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中活性成分的浓度和用于个体对象的适当剂量。在任何并发症的情况下，剂量可由个体医生调整。
有效量通常将在约0.001mg/kg至约50mg/kg之间变化，每天一个或更多个剂量施用，持续一天或数天(当然取决于上述讨论的因素)。在一些特别的实施方案中，所述量小于每天5,000mg，为每天0.01mg至4500mg。
有效量可以小于10mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于250mg/kg/天。其可作为替代地为0.01mg/kg/天至250mg/kg/天。
在另一些非限制性实例中，剂量还可包括每次施用约0.001mg/kg/体重、约0.01mg/kg/体重、约0.1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重或更多，以及可从其中来源的任何范围。在可从本文中所列数字来源的范围的一些非限制性实例中，基于上述数字，可施用约1mg/kg/体重至约50mg/kg/体重、约5g/kg/体重至约10g/kg/体重等。
在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物可包含例如至少约0.01％的本公开内容中描述的睾酮。在另一些实施方案中，本公开内容的化合物可占例如单元重量的约0.1％至约75％、或约0.25％至约60％、或约0.25％至约10％、以及可从其中来源的任何范围。
考虑了单个或多个剂量的本公开内容组合物。用于递送多个剂量的期望时间间隔可由本领域普通技术人员使用不超过常规实验来确定。例如，可以以约12小时的间隔每日给对象施用两个剂量。在一些实施方案中，药剂每天施用一次。在另一些实施方案中，药剂每天施用多于一次。在另一些实施方案中，根据需要施用药剂以减轻疾病或障碍的影响。在一些实施方案中，将药剂施用于患者以治疗急性病症。在另一些实施方案中，将所述药剂施用于患者以治疗慢性病症。
化合物可按常规时间表施用。如本文中使用的，常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可包括长度相同或不同的时间段，只要该时间表是预先确定的即可。例如，常规时间表可包括每天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或任何其间设定的天数或周数。或者，预定的常规时间表可包括在第一周每天两次施用，随后是每日施用，持续数月等。因此，例如，可每天早晨和/或每天晚上服用药剂，而不管对象何时已经吃掉或将要吃。
E.组合治疗
除了用作单一治疗之外，组合物还可用于组合治疗。有效的组合治疗可用包括两种药剂的单一组合物或药物制剂实现，或者利用同时施用的两种不用的组合物或制剂实现，其中一种组合物包含化合物，另一种包含第二药剂。其他治疗形式可在施用本公开内容组合物之前、与其同时或之后施用。使用本公开内容组合物的治疗可在施用其他药剂之前或之后数分钟至数周的间隔。在其中分开施用本公开内容的组合物和其他药剂的实施方案中，通常确保每次递送时间之间的显著时期没有过期，使得每种药剂仍会能够发挥有利地组合的作用。在这样的一些情况下，考虑通常在彼此的约12-24小时内、更优选地在彼此的约6-12小时内施用本公开内容的组合物和其他治疗剂，仅约12小时的延迟时间是最优选的。在一些情况下，可期望显著地延长治疗时间，然而，其中各施用之间延迟数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
还可想到，将需要不止一次施用本公开内容组合物或其他药剂。在这点上，可采用多种组合。作为举例说明，当本公开内的化合物是“A”而另一种试剂是“B”时，基于3和4次总施用的以下排列是示例性的：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
同样考虑其他组合。可用于本公开内容的药理学药剂的非限制性实例包括其他形式的睾酮、另外的激素或激素衍生物(例如睾酮衍生物)、另外的性激素、或皮质醇调节化合物。在一些实施方案中，本公开内容的组合物与其他形式的睾酮(例如静脉内或经皮给药的睾酮)一起施用。在一些实施方案中，本发明的组合物与调节皮质醇水平或患者对皮质醇之反应性的药剂一起施用。在一些实施方案中，本公开内容的组合物与皮质醇组合施用。
F.实施例
包括以下实施例以示出本公开内容的一些优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表由本发明人发现的在本公开内容的实践中良好地发挥作用的技术，并因此可被认为构成其实践的一些优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应当理解，在不背离本公开内容的精神和范围的情况下，可在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：水性经鼻睾酮制剂的配制
使用水与有助于在水性环境中溶解睾酮的其他添加剂的组合制备睾酮酯的制剂。通过将睾酮与第一添加剂和第二添加剂(分别为Cremophor
Figure BDA0001821237490000281
和Neobee
Figure BDA0001821237490000282
)组合，搅拌直到所有组分溶解来制备制剂。将已经温热至约65℃至约80℃的温度的蒸馏水添加至睾酮、Cremophor
Figure BDA0001821237490000283
和Neobee
Figure BDA0001821237490000284
的混合物。然后使混合物达到相转变温度，随后冷却直至混合物澄清。将混合物在环境室温下或使用冰浴冷却以实现澄清。使所得乳液通过0.22微米
Figure BDA0001821237490000285
过滤器并收集在施用容器中。或者，可用油菜籽油或葡萄籽油代替一部分Neobee
Figure BDA0001821237490000286
以提高溶解的丙酸睾酮的浓度。通过过滤器的通道既使乳液灭菌，又对乳液内的微滴尺寸赋予更大的一致性。不受理论的束缚，乳液的过滤和提高的一致性可导致药物的更一致的动力学吸收。然后将乳液添加至用于施用的鼻用致动器(nasal actuator)。得到的乳剂是含有1.2％w/w丙酸睾酮以及24％w/w Cremophor
Figure BDA0001821237490000287
5％w/w Neobee
Figure BDA0001821237490000288
和69.8％w/w蒸馏水的可经鼻施用的睾酮配方。另外，用24.8％w/w Cremophor
Figure BDA0001821237490000289
14.3％Neobee
Figure BDA00018212374900002810
和58.7％w/w蒸馏水制备2.2％w/w丙酸睾酮制剂。使用24.5％Cremophor EL、11％Neobee M5、3.3％油菜籽油或葡萄籽油和58.0％蒸馏水获得3.2％丙酸睾酮的另一种制剂。
如果混合物未达到相转变温度，则所得混合物达不到足够的施用澄清度，而是形成半透明乳液。测试了包括许多不同类型的油的添加剂的多种不同组合，但没有获得在使用上述添加剂时在澄清度、无刺激性或施用能力方面获得的结果。例如，使用油酸乙酯和乙氧基二甘醇，但所得混合物太黏而不产生可经鼻施用的组合物。在一些实施方案中，组合物形成可直接施用于鼻腔的纳米乳剂。在另一些实施方案中，组合物(例如含有提高的睾酮的组合物)可以是前纳米乳剂(pro-nano emulsion)。可用于经鼻施用的前纳米乳剂被鼻腔中的鼻分泌物稀释，原位形成纳米乳剂。产生用于雾化的制剂的另外的油包括芝麻油、橄榄油、豆蔻酸异丙酯和油酸乙酯。这些油由于多种原因而失败，包括但不限于产生粗乳液而不是纳米乳液、睾酮沉淀、感官无法耐受和黏度。不受任何理论的束缚，认为表面活性剂(例如
Figure BDA0001821237490000291
)的浓度对于保持纳米乳液能够经鼻施用以及溶解睾酮是重要的。另外，当使用较高浓度的睾酮和其他疏水性添加剂时，制剂可用于前纳米乳液。不希望受任何理论束缚，认为当组合物施用于鼻孔时，组合物与鼻流体混合并形成纳米乳液。另外，额外的疏水性添加剂(例如
Figure BDA0001821237490000292
M-5或其他甘油三酯)的浓度的改变可影响溶液的黏度，并因此降低组合物滴液的能力。
2.2％w/w睾酮喷雾剂的药代动力学曲线在图1中示出。药代动力学曲线显示在约30分钟之后，“游离”或可生物利用的睾酮(被认为是生物活性的并且可容易地进入细胞的级分)的峰值睾酮浓度(图1)。在施用之后约30分钟达到峰值浓度(476.6％)之后，浓度开始降低，使得在约60分钟时，浓度相对于峰值浓度降低了约33％。使用由DRG International，Inc制造的抗体试剂盒，基于竞争性结合的原理通过酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA)确定血清睾酮浓度。
实施例2：施用睾酮以治疗焦虑和恐惧障碍
图2-5中示出的研究显示，与皮质醇或皮质醇反应性相比，睾酮水平是创伤后应激障碍(PTSD)症状更好的预测性风险因素。当与升高的睾酮水平结合时，皮质醇反应性的致病性质被完全中和(参见图5)。这些结果的统计学分析显示，部署前低水平的睾酮是致病性的，并且是提高的PTSD症状的强预测因子(表1-4)。所有激素预测因子在相对于其自身平均创伤性应激源数目的士兵每月偏差(soldier monthly deviations from their ownaverage number of traumatic stressors，PTEWP)或创伤性应激源计数的逐月变化时间(time varying month-to-month traumatic stressor count，PTETV)内并列建模。当与PTEWP一起建模时，平均暴露于应激源的影响可被解释为具有更高的平均应激源暴露水平(PTEBP)的总士兵间效应，并且当用时间变化应激源(PTETV)建模时，士兵间效应变成环境效应或组合效应，反映了具有一定水平的总体平均应激源暴露的影响，同时均衡了应激源暴露每月波动(PTEComp)的士兵。这种对应激源的士兵间、士兵内和组成组分明确地建模的方法避免了强加上其影响相等的有问题的假设(Hedeker&Gibbons，2006；Hoffman&Stawski，2009)。考虑士兵间差异，同时均衡了士兵的每月应激源波动效果并且调节激素对于每月应激源波动的影响的组合效果用于分析。
表1：来自潜在的创伤性战区应激源的PTSD症状和皮质醇水平的统计学分析
PTSD症状 b se df t p 显著性 影响大小(r)
C×PTEComp 0.15 0.19 316.70 0.79 0.428 0.04
表2：来自潜在的创伤性战区应激源的PTSD症状和皮质醇反应性的统计分析
PTSD症状 b se df t p 显著性 影响大小(r)
CR×PTEComp 0.03 0.19 243.50 0.17 0.869 0.01
表3：来自潜在的创伤性战区应激源的PTSD症状和睾酮水平的统计分析
PTSD症状 b se df t p 显著性 影响大小(r)
T×PTEComp 0.47 0.35 230.00 2.04 0.043 * 0.13
PTEComp/低T 0.69 0.43 233.00 2.24 0.026 * 0.15
PTEComp/高T -0.25 0.49 216.00 -0.80 0.424 0.05
表4：来自潜在的创伤性战区应激源的PTSD症状和睾酮水平的统计分析
Figure BDA0001821237490000301
此外，已发现睾酮具有巨大的恐惧降低效果。鉴于图2A-2C中所述的睾酮与PTSD和抑郁症状之间的关系，已示出睾酮的施用导致PTSD和抑郁的症状降低。睾酮水平预测当恐惧诱导刺激丰富(例如大量的应激源)时基于恐惧的障碍。
实施例3：内源性睾酮对于女性对性能应激源之应激反应的影响
鉴于焦虑障碍的使人衰弱的性质，对其病因学的更深理解和开发适当的早期干预是至关重要的。不希望受任何理论束缚，因为睾酮已经涉及降低恐惧和焦虑，认为在暴露于强烈、急性的性能应激源(performance stressor)时，具有升高的内源性睾酮水平的女性将经历更少的应激(如通过皮质醇输出测量的)。
A.程序
从德克萨斯大学奥斯汀分校心理学系SONA参与者群中招募52位女性参与者。所有参与者计划在其估计的月经周期的黄体期期间(在月经开始之后的第17天和第28天之间)参与，以便使循环性腺激素对HPA轴的可能影响最小化。为了评估周期阶段，在电话筛选期间要求女性参与者回忆其最近月经的第一天。排除目前正在服用激素避孕药的参与者。
在研究期间，对参与者进行特里尔社会应激任务(Trier Social Stress Task)，并且收集总共7个唾液样品以分析睾酮和皮质醇浓度。
使用标准化特里尔社会应激任务(standardized Trier Social Stress Task，TSST；Kirschbaum，Pirke，&Hellhammer，1993)引发HPA轴的激活。告知参与者，将由行为专家小组在即席模拟面试中对其语言和非言语技能(例如，姿势、面部表情等)进行评价。此外，还指示她们，她们的演讲必须持续五分钟，且她们的表现将被录像记录，以便进行后续的深入分析。给参与者10分钟来准备表现。当分配给她们用于其演讲的五分钟结束时，要求参与者以13的减量从1,022计数到0，如果她们在序列中的任何点产生不正确的响应，她们必须再次从1,022开始。
到达后30分钟，将参与者带到另一个房间准备TSST。一旦坐在预备室中，要求参与者将2mL唾液流入10mL冷冻管中。紧接着，将参与者带到TSST室，在那里通过预先记录的消息提供公众演讲的指示。然后，将参与者带回到预备室，并告知她们为其演讲做准备，描述她们为什么会是职位的理想候选人。预期10分钟之后，让参与者提供另一份唾液样品，并随后施用TSST。在TSST之后，让参与者提供第三份唾液样品，直到收集到另外4份样品。总共收集了7份唾液样品。
用市售的Salimetrics酶免疫测定试剂盒(Salimetrics，State College PA)内部分析唾液睾酮和皮质醇浓度。临测定前将冷冻的唾液样品完全解冻并以3000rpm离心10分钟。所有样品一式两份进行测定。使用相关性、多因素ANOVA和独立样本t检验来检验假设。使用PASW Statistics 21.0 for Mac OS X(SPSS，Inc.，Chicago IL)进行所有分析。使用.05的α水平截止值来确定统计学显著性。
B.结果
不希望受任何理论束缚，认为具有较高水平的内源性睾酮的女性参与者将相对地免于TSST的应激诱导作用，导致较低的皮质醇水平。使用线性回归测试这种认识，其中在实验过程中睾酮的总提高(曲线下面积-提高，或AUCi)用于预测皮质醇的总提高。如图3所示，确认了这种认识。总睾酮与TSST诱发的皮质醇积累线性相关(p＜.001)，这一发现与睾酮保护免受应激诱导环境威胁和创伤的观点相一致。
实施例4：快速作用睾酮鼻喷雾对年轻男性对于焦虑的情绪和行为响应的影响
将测试快速作用睾酮鼻喷雾对年轻男性的恐惧响应的影响。在双盲随机实验设计中将使用两种不同的焦虑挑战(社交和非社交)。该研究将确定，相对于施用安慰剂喷雾的男性，施用睾酮鼻喷雾的男性响应于两种不同(社交和非社交)焦虑挑战是否具有更低的焦虑水平(预期的和情境的)和更高的趋向行为(approach behavior)水平。该研究还将确定焦虑挑战类型(社交对非社交)是否减轻睾酮施用对对象对于挑战之响应的影响。最后，该研究将确定拒绝敏感性(对评价性威胁的高敏性)是否减轻药物状况对对于两种焦虑挑战测试之响应的影响。
C.程序
这项研究的目标人群将是约八十位男性，年龄18-25岁，没有妨碍使用睾酮的当前医学问题，并且当前没有使用睾酮增强产品。
数据收集将在实验室的单次访问中完成，其将持续2-3个小时。为每位对象配备用于记录心率的胸带和用于记录电皮肤响应的腕带。将在两个不同的时间点收集唾液睾酮样品：在签署同意书后和在完成挑战前成套测试(pre-challenge battery)(鼻喷雾之后30分钟)后。唾液睾酮和皮质醇浓度将用市售的Salimetrics酶免疫测定试剂盒(Salimetrics，State College PA)内部进行分析。临测定前冷冻的唾液样品将完全解冻，并以3000rpm离心10分钟。所有样品将一式两份进行测定。
参与者将参与两个不同的焦虑挑战-一个旨在引起社交焦虑，一个旨在引起非社交焦虑。每个挑战将由两个阶段组成-预期阶段和执行阶段。在睾酮/安慰剂施用之前，参与者将完成计算机化的给药前评估成套测试(Pre-Medication Assessment Battery)。
睾酮喷雾剂将由约pH 5的50mL盐水中的125mg 0.5％氯丁醇的溶液中的7mg睾酮组成。安慰剂喷雾剂与睾酮喷雾剂相同，但是没有睾酮。将这两种溶液用0.22微米过滤器灭菌，并插入到无菌的一次性鼻施用器中，其将通过条件编码，使得实验人员和参与者对药物状况是盲性的。
1.社交焦虑挑战
参与者将站在桌子、两位考官和摄像机前。考官在面对期间保持面无表情并且始终保持眼睛与参与者接触。实验人员将打开记录的信息，并且将播放社交焦虑挑战的指示。在听到指示后，实验人员引导参与者到预备室，在那里他们将立即完成指示后评估成套测试(post-instruction assessment battery)。在完成指示后评估成套测试后，实验人员提醒对象他们有五分钟准备演讲。实验人员将离开房间并在五分钟后返回以陪同参与者到拍摄室的门口。实验人员将指导参与者进入房间并从外面关闭门。将指示参与者开始讲话，直到满足以下两个条件之一：(a)5分钟过去；或(b)参与者选择在5分钟限制之前停止演讲。如果参与者在不到五分钟内完成他们的演讲，考官将安静20秒，询问参与者是否完成了演讲，如果是，则将告诉参与者他们要做五分钟的算术任务。
在算术任务中，将告知参与者他们将要做五分钟的算术任务，其中将评价他们的非语言行为和他们的算术准确性。将要求对象尽可能快速和准确地从1,022中连续减去数字13。每当对象发生错误时，将指示他们停止，通知他们他们不正确，且他们需要从头重新开始且从1,022减去13。当a)五分钟过去或b)参与者停止任务时，算术任务将结束。将记录总演讲时间，并将作为行为方式的主要指标。在其演讲过程期间，将对参与者录像。
在社交焦虑挑战完成时，将陪同参与者回到测试室，并且进行“归因问卷(Attribution Questionnaire)”和“焦虑挑战后评估成套测试(Post-Anxiety ChallengeAssessment Battery)”。一旦完成，将指示参与者在幽闭恐怖症焦虑挑战之前放松5分钟。
2.幽闭恐怖症焦虑挑战(Claustrophobia Anxiety Challenge)
参与者将观看提供指示的视频剪辑。紧随视频剪辑之后，参与者将完成指示后评估成套测试(Post-Instruction Assessment Battery)。然后将其护送到“幽闭恐怖症室”，并给予独自5分钟进行准备。5分钟过后，将协助参与者进入室内，并仰躺，此时，将关闭并锁上室门。将继续任务，直到满足以下两个条件之一：(a)5分钟过去；或(b)参与者通过发出他希望在5分钟限制之前退出的信号来选择停止挑战。
在完成幽闭恐怖症焦虑挑战后，将护送参与者回测试室，并将进行“焦虑挑战后评估成套测试”。在完成这两个焦虑挑战后，将对参与者施用任务报告成套测试(Debriefingbattery)。
D.测量
1.给药物前评估成套测试
计算机化的给药前评估成套测试由以下经验支持的心理测试自我报告量表组成。
接受和行动问卷(Acceptance and Action Questionnaire)-这个9项版本的接受和行动问卷(AAQ；Hayes等，2004)被广泛用于评估经验回避(experiential avoidance.)的心理建构。这个量表将用于测试经验回避作为睾酮对焦虑指数的影响的推定减轻剂。
特质焦虑量表(STAI-T；Spielberger等，1983)是广泛使用和心理探测的20项自我报告问卷，旨在评估特质焦虑。该量表将用于测试特质焦虑是否减轻睾酮对参与者对于两个焦虑挑战的恐惧响应的影响。
焦虑敏感性指数-3(Anxiety Sensitivity Index-3，ASI-3；Taylor等，2007)是广泛使用和心理探测的18项自我报告问卷(psychometrically sound 18-item self-reportquestionnaire)，旨在评估与焦虑恐惧相关的身体、认知和社会问题。该量表将用于测试对焦虑的恐惧是否减轻睾酮对参与者对于两个焦虑挑战的恐惧响应的影响。
社交互动焦虑量表(Social Interaction Anxiety Scale，SIAS；Mattick&Clarke，1998)是广泛使用的20项目量表，描述了人对涉及社交互动的情境的反应。该量表将用于测试参与者的社交互动焦虑水平是否减轻睾酮对参与者对于幽闭恐怖症挑战的恐惧响应的影响。
幽闭恐怖症问题问卷(Claustrophobia Concerns Questionnaire，CCQ；Valentiner等，1996)开发用于评估受困(entrapment)和窒息问题的水平，其是幽闭恐怖症的心理致病性的常见因素。该量表将用于测试对焦虑的恐惧是否减轻睾酮对参与者对于幽闭恐怖症挑战的恐惧响应的影响。
心境状态情况简表(Profile of Mood States-Short Form，POMS-SF；Shachman，1983)是广泛使用和心理探测的37项自我报告量表，用于利用针对六种不同心境状态的个体指数来评估情绪干扰——疲劳、活力、焦虑、抑郁、愤怒和困惑。该量表将用于指示实验期间的不同阶段的心境变化。
2.指示后评估成套测试
计算机化指示后评估成套测试由以下量表组成。
POMS-SF-见上文。
预期恐惧(Anticipated Fear)(0-100)。在临进行两个焦虑挑战中的每一个之前，收集预期(预料)恐惧的全局评级，以指示睾酮/安慰剂对参与者对其对于挑战的预期恐惧反应性的感觉的影响。
感觉的应对自我效能感(Perceived Coping Self-Efficacy)(0-100)。在临进行两个焦虑挑战中的每一个之前，将收集感觉的应对效能感的全局评级，以指示睾酮/安慰剂对参与者的应对自我效能感感觉的影响。
3.挑战后评估成套测试
参与者将完成计算机化的评估成套测试，以指示他们的峰恐惧、感知的表现和状态心境。注意，该成套测试将施用两次(即两个焦虑挑战中的每一个之后一次)。具体措施包括如下。
POMS-SF-见上文
峰恐惧评级(0-100)-参与者将被要求评定在焦虑挑战期间的任何时刻经历的最高恐惧水平。
全局表现评级(0-100)-参与者将被要求在0(极差的表现)至100(极强的表现)的量表范围在挑战期间对其实际表现进行评定。
行为方法得分(0-300)-实验人员将记录参与者执行挑战的总持续时间(以秒为单位)。注意，参与者将不知晓300秒的执行上限(performanceceiling)。
身体警惕问卷-15项身体感觉子量表(Schmidt等，1997)-身体警惕量表(BodyVigilance Scale，BVS)是开发用于评估人对内部线索的意识的量度。身体警惕问卷的15个问题身体感觉子量表将用于在每个焦虑挑战后作为参与者的焦虑敏感度的量度。身体感觉子量表涉及对于15个身体警惕和焦虑感觉(例如，心悸)的注意的单独评级，其包括根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV；AmericanPsychiatric Association，1994)对于惊恐障碍所描述的DSM-IV体征。
执行归因(Attribution of Performance)-社交焦虑挑战问卷-对于社会挑战的执行的归因将使用为该研究创建的执行归因-社交焦虑挑战问卷来量度。问卷由5个项目组成，参与者在7点李克特量表(7point Likert scale)上回答，其中3个项目评估参与者相信他们在社交焦虑挑战方面与他人相比有多好，以及两个项目评价他们对于他们执行的归因。
4.报告成套测试
在实验结束时，参与者将完成测量以评估其沉思、其感知的药物分配和感知的药物效果。
想法问卷(Edwards等，2003)的14项消极想法子量表(14-item negativethoughts subscale)——将使用想法问卷的14项消极想法子量表评估对于社交焦虑挑战的状态沉思。参与者将指出他们多久对于社交焦虑挑战有具体想法，使用5分量表，从“从不”(0)至“非常经常”(4)。项目是总状态沉思得分的总和。
感知药物分配调查-此两项调查将评估参与者对其药物分配的想法。第一个调查项目将要求对象指出他们被施用的药物(睾酮或安慰剂)。第二项将使用0至100点量表来指示他们对其药物分配的置信度。
药物效果表-此30项调查评估药物在短(30分钟)时间框架内的可能身体影响。向参与者呈现30种可能的症状，并要求他们在从0(不存在)至3(严重)的4点量表上的评定这些症状的存在。
实施例5：快速作用睾酮鼻喷雾剂对年轻男性情绪和行为响应的影响
施用本文中所述的水性睾酮鼻喷雾剂的患者报告了他们对情绪和性状态的感知(图4)。相对于安慰剂组(N＝3)，用睾酮(N＝4)治疗的那些患者在施用之后30分钟至施用之后120分钟显示出提高的精力、性欲和总体健康状况。类似地，相对于安慰剂组，用睾酮鼻喷雾剂治疗的组在相同时间段期间报道了降低的焦虑和易激惹的经历。通过在线数据收集程序(Survey Monkey Inc.，Palo Alto)收集数据。量表值锚定在1和7，其中1＝完全没有，且7＝极高。
实施例6：睾酮鼻喷雾剂对男性和女性患者焦虑水平的影响
对103位参与者(其中47名女性)进行了一项研究，以测试睾酮对响应特里尔社会压力任务(TSST)的主观焦虑的影响。研究的时间表在图5中示出。针对可能的排除标准(包括确定参与者是否妊娠)来筛选参与者。在填写基线问卷后，给予参与者睾酮鼻喷雾剂(14mg)或安慰剂，并随后进行特里尔社交压力测试。在这些实验中使用的特定TSST是公开演讲的挑战。各组的焦虑经历的平均得分在图6中示出。施用安慰剂的男性与女性对象之间的差异的p值是统计学上显著的(＜0.01)，并且施用安慰剂的女性与施用睾酮的女性之间的差异是统计学上显著的(p＜0.05)。发现施用安慰剂的雄性与施用睾酮的雄性之间的差异不显著(p＝0.08)。
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根据本公开内容，可制备和执行本文中公开和要求保护的所有组合物和方法而无需过度实验。虽然已经根据某些实施方案描述了本公开内容的组合物和方法，但是对于本领域技术人员明显的是，可对本文中所述的组合物和方法以及方法的步骤或步骤的顺序做出改变而不背离本公开内容的理念、精神和范围。更具体地，将明显的是，某些化学和生理学相关的试剂可替换本文中所述的试剂，同时将获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员明显的是，所有这些类似的替换和修改被认为在由所附权利要求书限定的本公开内容的精神、范围和理念内。
参考文献
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Claims (62)

1.组合物，其包含：
(A)睾酮酯，其中所述睾酮酯占所述组合物的0.5wt.％至7.5wt.％；
(B)水，其中所述水占所述组合物的40wt.％至60wt.％；
(C)包含辛基/癸基甘油三酯的第一脂质组合物；
(D)包含蓖麻油与环氧乙烷反应的反应混合物的非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂占所述组合物的15wt.％至30wt.％；以及
(E)包含菜籽油或葡萄籽油的第二脂质组合物，其中所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物一起占所述组合物的5wt.％至25wt.％。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述睾酮酯是丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含游离睾酮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述睾酮酯包含两种或更多种形式的睾酮酯的混合物。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述水是蒸馏水。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述水不是邻苯二甲酸盐缓冲液。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述水不是缓冲液。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述第一脂质组合物包含二辛酸和单癸酸甘油三酯。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂是蓖麻油与环氧乙烷反应的反应混合物，并且环氧乙烷与蓖麻油的摩尔比为35:1。
10.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1wt.％至7wt.％的睾酮酯。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包含3wt.％至4wt.％的睾酮酯。
12.权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包含5wt.％至7wt.％的睾酮酯。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含50wt.％至60wt.％的水。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包含55wt.％至59wt.％的水。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包含58.7wt.％的水。
16.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含10wt.％至20wt.％的组合的所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物。
17.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含12wt.％至16wt.％的组合的所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述组合物包含14.1wt.％的组合的所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物。
19.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含20％至30％wt.％的所述非离子表面活性剂。
20.权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含22wt.％至26wt.％的所述非离子表面活性剂。
21.权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包含24.4wt.％的所述非离子表面活性剂。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含比例为1:1至200:1的所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物的混合物。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述第一脂质组合物与所述第二脂质组合物的比例为2:1至200:1。
24.权利要求23所述的组合物，其中所述比例为3:1至30:1。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含58.7wt.％的水、24.4wt.％的非离子表面活性剂和14.1wt.％的第一脂质组合物和第二脂质组合物。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述第一脂质组合物和所述第二脂质组合物以7:2的比例存在。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制成用于经鼻施用。
28.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物配制成用于在吸入器中使用。
29.权利要求28所述的组合物，其中所述吸入器是雾化器或鼻用吸入器。
30.权利要求28所述的组合物，其中所述吸入器是定量吸入器。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制成用于舌下施用。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述组合物配制成用于在滴管中使用。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物配制成用于向患者施用。
34.权利要求33所述的组合物，其中所述患者是哺乳动物。
35.权利要求34所述的组合物，其中所述患者是人。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的组合物，其还包含赋形剂。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含防腐剂。
38.权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.01％至按重量计5％的防腐剂。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的组合物，其中所述组合物是灭菌的。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述组合物通过过滤灭菌。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的组合物在制备用于在有此需要的患者中治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自焦虑障碍、重症抑郁障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症、性欲减退、性腺功能减退和勃起功能障碍。
42.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是创伤后应激障碍。
43.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是重症抑郁障碍。
44.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是焦虑障碍。
45.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是广泛性焦虑障碍。
46.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是惊恐障碍。
47.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是社交恐怖症。
48.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是非社交恐怖症。
49.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是社交焦虑障碍。
50.权利要求41所述的用途，其中所述疾病或障碍是强迫症。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的用途，其中所述药物包括第二治疗剂。
52.权利要求51所述的用途，其中所述第二治疗剂是第二药剂。
53.权利要求52所述的用途，其中所述第二药剂是皮质醇。
54.根据权利要求41所述的用途，其中所述性欲减退是在雄性或雌性患者中。
55.权利要求54所述的用途，其中所述患者是雌性。
56.权利要求54所述的用途，其中所述患者是雄性。
57.权利要求41所述的用途，其中所述勃起功能障碍是自我报告的。
58.权利要求41所述的用途，其中所述患者是雄性。
59.根据权利要求41至58中任一项所述的用途，其中所述患者是人。
60.根据权利要求41至59中任一项所述的用途，其中所述药物配制成以每天单剂施用。
61.根据权利要求41至59中任一项所述的用途，其中所述药物配制成以每天两剂或更多剂施用。
62.根据权利要求41所述的用途，其中所述药物配制成用于经鼻施用。
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