KR20180117688A - 테스토스테론 제형 및 이를 이용한 치료 방법 - Google Patents

테스토스테론 제형 및 이를 이용한 치료 방법 Download PDF

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KR20180117688A
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로버트 에이. 조셉
크레이크 허먼
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보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
메드카라 파마슈티컬스, 엘엘씨
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Abstract

본 개시 내용은 수성 비강 투여를 이용한 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체의 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 공포 및 불안과 연관된 질병 및 장애, 성욕 저하 또는 성선기능 저하증의 치료 방법을 제공한다.

Description

테스토스테론 제형 및 이를 이용한 치료 방법
본 출원은 2016년 3월 2일자로 출원된 미국 가출원 US 62/302,550의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 삽입된다.
본 발명의 분야
본 개시 내용은 일반적으로 의학, 약제, 성선기능 저하증 장애, 및 공포 또는 불안과 연관된 장애의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시 내용은 공포 및 불안과 연관된 장애, 발기 부전, 성 기능장애 또는 성욕 저하를 치료하는데 사용될 수 있는 테스토스테론 조성물에 관한 것이다.
호르몬은 특히 경구 투여가 가능하지 않기 때문에, 테스토스테론의 투여는 어렵다. 전형적으로, 테스토스테론은 정맥내로, 근육내로 또는 경피로 투여된다. 이들 방법 모두 시린지의 반복 사용, 교차 오염 또는 생물학적 활성 화합물의 양 감소를 포함하는 단점을 가진다.
Trimel Pharmaceuticals에 의한 제형을 비롯하여 테스토스테론의 투여를 위한 몇몇 비강 제형이 개발되었다 (PCT 공개공보 WO 2006/113505, 미국 특허 5,756,071, 미국 공개특허 2013/059827, 2013/045958, 2013/0040923 및 2013/0040922 참조). 테스토스테론의 비강내 투여는 테스토스테론 농도를 급격하고 신속하게 증가시키는 것으로 나타났다 - 투약 후 1 내지 2분 내에 기준선 (평균 2.5 pmol/L)에서부터 최대값 (평균 168.2 pmol/L)까지 농도를 증가시킴 (문헌 [Davison et al., 2005] 참조). 다른 한편으로, 경피 겔 적용은 더 느리고 상당히 덜 효율적인 투여 방법이다. 경피 겔을 사용하여 최대 수준까지 농도를 증가시키는 것은 10일이 걸리는 것으로 보고되었으며, 매일 겔 적용을 포함한다 (문헌 [Rolf et al., 2002]에 따르면, 1일째 평균 2.3 nmol/L에서 10일째 평균 14.6 nmol/L 까지). 추가적으로, 비강 투여된 테스토스테론은 정맥내 주사를 통해 투여된 테스토스테론 보다 뇌에서의 농도가 더 높은 것으로 나타났으며, 테스토스테론의 전체 뇌 수준은 정맥내 투여와 비교하여 비강내 투여 후에 2배 높은 것으로 보고되었다 (문헌 [Banks et al., 2009] 참조). 이들 비강 제형들은 활성 테스토스테론 또는 테스토스테론 에스테르를 분산시키기 위해 피마자유를 사용하여 개발된다. 피마자유는 점막을 통한 화합물의 흡수를 촉진시키지만, 유감스럽게도 이러한 흡수에 있어서 매우 선택적이지 않다. 수성계 제형은 피마자유계 제형에 의해 나타나는 다수의 교차 오염 및 자극을 방지할 수 있다. 추가적으로, 수성 제형은 치료적 유용성을 제한하는 제형 중 테스토스테론의 양을 낮추는 경향이 있다. 그러므로, 신규한 테스토스테론 제형의 개발은 치료학적으로 중요하다.
가장 일반적인 수준에서, 불안 장애 (외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 포함)는 환경에서 공포 및 위험에 대한 뇌의 반응을 정확하게 조절할 수 없어서 초래되는 것으로 생각된다 (문헌 [Beck, et al., 2005] 참조). 테스토스테론은 공포 및 불안에 대한 신체의 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 (문헌 [van Honk, et al., 2005] 및 [Hermans, 2008] 참조), 따라서 아마 놀랍지는 않지만, 낮은 테스토스테론 수준은 문헌 [Mason, et al. (1990)], [Karlovic, et al. (2012)] 및 [Reijnen, et al. (2014)]에 의해 외상 후 스트레스 장애의 발생에 대한 위험 요인으로서 연루되어 왔다. 테스토스테론 수준의 조절이 불안 장애의 병인에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지기 때문에 (문헌 [Giltay et al., 2012], [Montgomery et al., 1987] 및 [van Honk et al., 2005] 참조), 생체이용가능한 테스토스테론을 증가시킬 테스토스테론의 전달을 위한 신규하고 보다 효과적인 방법이 요구된다.
일부 양태에서, 본 개시 내용은
(A) 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체;
(B) 물;
(C) 하기 화학식 I의 화합물을 2개 이상 포함하는 지질 조성물; 및
(D) 비이온성 계면활성제
를 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론 유도체 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 화학식 II에서,
R1은 알킬(C≤18), 알케닐(C≤18), 아실(C≤18) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태; 또는 -Y1-R8이고, 여기서,
Y1은 공유 결합, -C(O)-, 알칸디일(C≤8), -C(O)-알칸디일(C≤8), 치환된 알칸디일(C≤8) 또는 치환된 -C(O)-알칸디일(C≤8)이고;
R8은 사이클로알킬(C≤8), 아릴(C≤8) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태이다.
일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 테스토스테론의 에스테르, 예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 또는 테스토스테론 운데카노에이트이다. 일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론 유도체는 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 또는 테스토스테론 운데카노에이트이다. 일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 테스토스테론 프로피오네이트가 아니다. 다른 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 메틸 테스토스테론과 같은 테스토스테론의 에테르가 아니다. 다른 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 유리 테스토스테론이다. 일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 2개 이상의 형태의 테스토스테론의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 물은 증류수이다. 일부 실시형태에서, 상기 물은 프탈레이트 버퍼가 아니다. 일부 실시형태에서, 상기 물은 버퍼가 아니다.
일부 실시형태에서, 상기 지질 조성물은 2개 이상의 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 상기 지질 조성물은 2개의 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 상기 지질 조성물은 R2가 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, R2는 알킬(C6-12), 예를 들어, 옥틸 또는 데실이다. 일부 실시형태에서, R3은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 실시형태에서, R3는 알킬(C6-12), 예를 들어, 옥틸 또는 데실이다. 일부 실시형태에서, R4은 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)이다. 일부 실시형태에서, R4는 알킬(C6-12), 예를 들어, 옥틸 또는 데실이다. 일부 실시형태에서, R2, R3 및 R4 중 1개는 데실이고, R2, R3 및 R4 중 다른 2개는 옥틸이다.
일부 실시형태에서, 상기 비이온성 계면활성제는 페길화된 (PEGylated) 트리글리세라이드이다. 일부 실시형태에서, 상기 트리글리세라이드는 식물로부터 유래하며, 예를 들어, 상기 트리글리세라이드는 피마자로부터 유래한다. 일부 실시형태에서, 상기 트리글리세라이드는 리시놀레산의 트리에스테르이다. 일부 실시형태에서, 상기 비이온성 계면활성제는 5 내지 약 50개의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 비이온성 계면활성제는 하기 화학식 III의 구조에 의해 추가로 정의된다:
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 화학식 III에서,
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
x, y, z, a, b 및 c는 서로 독립적으로 0~40으로부터 선택된 수이지만, 단, x, y, z, a, b 및 c 중 적어도 하나는 0이 아니다.
일부 실시형태에서, R5, R6 및 R7은 수소이다. 일부 실시형태에서, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R5, R6 및 R7은 메틸이다. 일부 실시형태에서, x, y 및 z의 합계는 30~40의 수이다. 다른 실시형태에서, a, b 및 c의 합계는 30~40의 수이다. 일부 실시형태에서, 상기 비이온성 계면활성제는 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응으로부터의 반응 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 제2 지질 조성물을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 지질 조성물은 복수의 트리글리세라이드들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 유리산들 또는 트리글리세라이드 에스테르들로서 불포화 지방산들을 적어도 50 중량%, 불포화 트리글리세라이드들을 적어도 80 중량%, 또는 불포화 트리글리세라이드들을 적어도 85 중량% 갖는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 지질 조성물은 면실유, 올리브유, 평지씨유, 포도씨유 또는 홍화유이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 지질 조성물은 포도씨유 또는 평지씨유이다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 지질 조성물은 코코넛 오일이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 0.5 wt. % 내지 약 7.5 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 1 wt. % 내지 약 7 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 3 wt. % 내지 약 4 wt. % 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 5 wt. % 내지 약 7 wt. % 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물을 약 40 wt. % 내지 약 60 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물을 약 50 wt. % 내지 약 60 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물을 약 55 wt. % 내지 약 59 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 물이 58.7 wt. %이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물을 약 5 wt. % 내지 약 25 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물을 약 10 wt. % 내지 약 20 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물을 약 12 wt. % 내지 약 16 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물이 14.1 wt. %이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 비이온성 계면활성제를 약 15 wt. % 내지 약 30 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 비이온성 계면활성제를 약 20 wt. % 내지 약 30 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 비이온성 계면활성제를 약 22 wt. % 내지 약 26 wt. % 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 비이온성 계면활성제가 24.4 wt. %이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물의 혼합물을 약 1:1 내지 약 1:0의 비로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물의 혼합물의 비는 약 2:1 내지 약 200:1이다. 일부 실시형태에서, 상기 비는 약 3:1 내지 약 30:1이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 테스토스테론, 물 58.0 wt. %, 비이온성 계면활성제 24.5 wt. % 및 제1 및 제2 지질 조성물 14.3 wt. %를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론은 테스토스테론, 메틸 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 및 테스토스테론 운데카노에이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물은 약 7:2의 비로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 지질 조성물은 평지씨유 또는 포도씨유이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 비강 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 흡입기에 사용하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 상기 흡입기는 계량식 용량 흡입기, 네불라이저 또는 비강 흡입기이다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 설하 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 점적기에 사용하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 포유동물, 예를 들어, 사람이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 보존제를 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 멸균되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 여과에 의해 멸균되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 본 명세서에 기재된 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 공포 및 불안과 연관된 질병 또는 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 공포 처리 시스템의 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 자가 보고된 공포 또는 불안이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 불안 장애, 주요 우울 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 비-사회 공포증, 사회 불안 장애 또는 강박 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 외상 후 스트레스 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 주요 우울 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 불안 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 범불안 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 공황 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 사회 공포증이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 비-사회 공포증이다. 다른 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 사회 불안 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 강박 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 여성이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 남성이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 치료제는 제2 약제, 심리 치료제 또는 인지 행동 치료제이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 약제는 코르티솔이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 불안 또는 공포 관련 질병 또는 장애의 증상들을 하나 이상 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 테스토스테론 결핍과 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 테스토스테론 결핍은 상기 성욕 저하가 자가 보고될 때를 비롯하여 성욕을 저하시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 성욕 저하는 환자가 성욕을 비교적 낮게 갖거나 전혀 갖지 않게 한다. 일부 실시형태에서, 상기 성욕 저하는 남성 또는 여성 환자에서 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 여성이다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 남성이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 장애는 성선기능 저하증과 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 발기 부전이 자가 보고될 때를 비롯하여 발기 부전을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 남성이다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 사람다.
일부 실시형태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 당 1회 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 치료학적 유효량은 1일 당 2회 이상의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료학적 유효량은 필요에 따라 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 적어도 2회 치료된다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 1주 내지 6개월의 기간에 걸쳐 치료된다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 6개월 내지 5년의 기간 동안 치료된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 다른 방법 또는 조성물에 대해 실시될 수 있는 것으로 고려된다.
용어 "포함하다 (comprise)" (및 포함하다의 임의의 형태, 예를 들어, "포함한다" 및 "포함하는"), "가지다" (및 가지다의 임의의 형태, 예를 들어, "가진다" 및 "가지는"), "함유하다" (및 함유하다의 임의의 형태, 예를 들어, "함유한다" 및 "함유하는") 및 "포함하다 (include)" (및 포함하다의 임의의 형태, 예를 들어, "포함한다" 및 "포함하는")는 개방형 연결 동사이다. 결과적으로, 하나 이상의 언급된 단계 또는 요소를 "포함하는", "가지는", "함유하는", 또는 "포함하는" 방법, 조성물, 키트, 또는 시스템은 언급된 단계 또는 요소를 가지지만, 단지 상기 단계 또는 요소만을 가지는 것으로 제한되지 않고; 상기 방법, 조성물, 키트, 또는 시스템은 언급되지 않은 요소 또는 단계를 가질 수 있다 (즉, 포괄할 수 있다). 마찬가지로, 하나 이상의 언급된 특징들을 "포함하는", "가지는", "함유하는" 또는 "포함하는" 방법, 조성물, 키트 또는 시스템의 구성요소는 이들 특징들을 가지지만, 이들 특징만을 가지는 것으로 한정되지 않으며; 상기 방법, 조성물, 키트 또는 시스템의 구성요소는 언급되지 않은 특징들을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "필수적으로 이루어진다"는 열거한 성분들을 95% 초과로 함유하는 조성물을 의미한다.
본 방법, 조성물, 키트 및 시스템 중 어느 하나의 임의의 실시형태는 기재된 단계 및/또는 특징을 포함하거나 (comprise/include)/함유하거나/가지는 것보다는 상기 단계 및/또는 특징으로 이루어지거나 필수적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 임의의 청구항에서의 용어 "~로 이루어지는" 또는 "~로 필수적으로 이루어지는"은, 달리 개방형 연결 동사를 사용하는 것으로부터 주어진 청구항의 범위를 변경하기 위해, 상기에서 언급된 개방형 연결 동사 중 어느 하나를 대체할 수 있다.
본 개시 내용이 단지 택일 및 "및/또는"만을 의미하는 정의를 뒷받침하지만, 청구항에서의 용어 "또는"의 사용은 명백하게 택일만을 의미하는 것으로 명시되어 있거나 택일이 상호 배타적인 경우가 아니라면 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 값을 결정하는데 이용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 명시하는 것으로 사용된다.
오래된 특허법에 따라, 청구항 또는 명세서에서 단어 "포함하는"과 함께 사용될 때의 단수 형태 표현은 달리 특별히 언급되지 않는다면 하나 이상을 의미한다.
본 개시 내용의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시 내용의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변경 및 변형이 본 상세한 설명으로부터 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백하게 될 것이므로, 본 개시 내용의 특정 실시형태를 명시하고 있지만, 상세한 설명 및 구체적인 예는 단지 예로서 주어진 것임을 이해해야 한다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 개시 내용의 특정 양태를 추가로 설명하기 위해 포함되어 있다. 본 개시 내용은 본 명세서에서 제공되는 상세한 설명 및 실시예와 함께 하나 이상의 이들 도면을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - 본 명세서에서 기재된 2.2% 수성 테스토스테론 스프레이의 약동학적 프로파일을 도시한 것이다. 약동학적 프로파일은 유리 테스토스테론의 최대 농도가 투여 후 대략 30분에서 나타난다는 것을 보여준다.
도 2의 (A)~(C) - 적용전 코르티솔 반응성 × 테스토스테론 반응성 × 인-씨어터 (In-Theater) PTSD 증상에 대한 외상성 워존 스트레스 요인들 (Traumatic Warzone Stressors)의 군인 사이의 효과를 도시한 것이다. 도 2의 (A)는 적용전에 35% CO2/65% O2 가스의 1회 흡입후 타액 코르티솔 및/또는 테스토스테론의 증가 (변화 없음으로부터 +1 SD) 또는 감소 (변화 없음으로부터 -1 SD)를 나타내는 군인들에 대한 잠재적 외상성 워존 스트레스 요인들에 대한 월 평균 노출에서의 군인 사이의 차이의 효과를 나타낸다. 우측 서브플롯들은 타액 테스토스테론의 증가 (도 2의 (B)) 또는 감소 (도 2의 (C))를 나타내는 군인들에 대한 타액 코르티솔의 증가 및 감소의 함수로서 증상에 대한 스트레스 요인들의 효과를 대조한다. 음영 영역들은 비대칭성 부트스트랩-유도된 95% 신뢰 한계를 나타낸다. 언듈레이션 (undulation)은 각 회귀선의 길이 전체에 걸쳐 데이터 밀도의 변화를 반영한다.
도 3 - 내인성 테스토스테론 농도의 함수로서 코르티솔의 농도를 도시한 것이다. 고 수준의 테스토스테론은 더 낮은 수준의 코르티솔을 나타낸 반면, 저 농도의 테스토스테론은 고 테스토스테론에 비해 더 높은 수준의 코르티솔을 나타냈다. 도 3에 제시된 데이터에 따르면, 내인성 테스토스테론의 수준이 더 높은 여성 참가자는 TSST의 스트레스 유발 효과에 대해 상대적으로 면역성이 있어서, 코르티솔의 수준이 더 낮아진다.
도 4 - 본 명세서에 기재된 수성 테스토스테론 비강 스프레이로 치료된 환자의 자가 보고 경험을 도시한 것이다. 환자는 투여 전 및 투여 후 30, 60, 120, 180 및 240분에서 자신이 경험한 에너지, 성욕, 불안 및 이노성 (irritability) 수준 뿐만 아니라, 전반적인 웰빙(well-being)을 보고하였다. 환자는 투여 후 30 내지 120분에서 에너지 및 성욕 수준의 증가 뿐만 아니라 전반적인 웰빙의 증가, 및 동일한 시간 동안 불안 및 이노성 수준의 감소를 보고하였다.
도 5 - 실시예 6에 기재된 TSST 불안 연구들의 타임라인을 도시한 것이다.
도 6 - 위약 또는 비강 테스토스테론 스프레이를 제공받은 남성 및 여성 연구 집단의 불안 점수를 도시한 것이다.
본 개시 내용은 환자에게 테스토스테론을 투여하기 위한 신규한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론의 투여 조성물은 비강으로 투여된다. 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 테스토스테론의 비강 투여로 인해 테스토스테론이 혈류에 신속하게 도달할 수 있고, 뇌에 도달하는 테스토스테론의 양이 증가한다. 일부 양태에서, 본 개시 내용은, 성선기능 저하증 (성욕 저하, 성 기능장애 및 발기 부전을 포함하지만 이들에 한정되지 않음) 및 공포 및 불안 장애 (외상 후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애를 포함하지만 이로 제한되지 않음)를 포함한 질환 및 장애를 테스토스테론으로 치료하는 방법을 제공한다.
A. 화학적 정의
화학적 그룹의 맥락에서 사용될 때, "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(또한 (또한 -COOH 또는 -CO2H로도 기재됨))를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하고; "이미노"는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3를 의미하고; 1가의 맥락에서의 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화 형태를 의미하고; 2가의 맥락에서의 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "설페이트"는 -S(O)2OH-를 의미하며; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 맥락에서, 부호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하며, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00004
"는 선택적인 결합을 나타내며, 존재하는 경우에는 단일 또는 이중 결합이다. 부호 "
Figure pct00005
"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 화학식
Figure pct00006
은
Figure pct00007
및
Figure pct00008
를 포함한다. 그리고, 이러한 고리 원자의 어느 하나도 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는다는 것으로 이해된다. 또한, 1개 또는 2개의 입체발생 원자를 연결할 때의 공유 결합 부호 "-"는 어떠한 바람직한 입체 화학도 나타내지 않는다는 것에 주목한다. 대신에, 상기 부호는 모든 입체이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포괄한다. 결합쪽으로 수직으로 그려질 때의 부호 "
Figure pct00009
" (예를 들어, 메틸에 대한
Figure pct00010
)는 그룹의 부착점을 나타낸다. 부착점은 부착점을 분명하게 식별하는데 있어서 독자를 돕기 위해서 전형적으로 단지 더 큰 그룹에 대해서만 이러한 방식으로 식별된다는 것에 유의한다. 부호 "
Figure pct00011
"는 쐐기 모양의 두꺼운 말단에 부착된 그룹이 "종이 밖으로" 존재하는 경우의 단일 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00012
"는 쐐기 모양의 두꺼운 말단에 부착된 그룹이 "종이 안으로" 존재하는 경우의 단일 결합을 의미한다. 부호 "
Figure pct00013
"는 이중 결합 주위의 기하학적 구조 (예를 들어, E 또는 Z)가 정의되지 않은 경우의 단일 결합을 의미한다. 따라서, 2가지 선택뿐만 아니라, 이들의 조합도 의도된다. 본 출원에 나타낸 구조의 원자 상의 임의의 정의되지 않은 원자가는 해당 원자에 결합된 수소 원자를 암시적으로 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은 해당 탄소에 부착된 수소가 종이 면의 밖으로 배향되어 있는 것을 나타낸다.
"R" 그룹이, 예를 들어, 화학식:
Figure pct00014
에서 고리 시스템 상의 "유동 그룹 (floating group)"으로서 표시될 때, R은, 안정한 구조가 형성되는 한, 표시되거나 함축되거나 명백하게 정의된 수소를 비롯하여, 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. "R" 그룹이, 예를 들어, 화학식:
Figure pct00015
에서와 같이 융합된 고리 시스템 상의 "유동 그룹"으로서 표시될 때, R은, 달리 명시되지 않는다면, 어느 하나의 융합된 고리 중 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 대체가능한 수소 원자는, 안정적인 구조가 형성되는 한, 표시된 수소 (예를 들어, 상기 화학식에서 질소 원자에 부착된 수소 원자), 함축된 수소 (예를 들어, 나타나지는 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소 원자), 명백하게 정의된 수소 원자, 및 고리 원자의 정체에 따라 존재하는 선택적인 수소 원자 (예를 들어, X가 -CH-일 때, X 그룹에 부착되는 수소 원자)를 포함한다. 표시된 예에서, R은 융합된 고리 시스템의 5원 또는 6원 고리 중 어느 하나에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서, 괄호로 묶인 "R" 그룹 바로 다음의 아래 첨자 "y"는 숫자 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는다면, 이 변수는 0, 1, 2, 또는 2 초과의 임의의 정수일 수 있고, 고리 또는 고리 시스템의 대체가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 한정된다.
하기 그룹 및 부류에 있어서, 다음 괄호로 묶인 아래 첨자는 다음과 같이 그룹/부류를 추가로 정의한다: "(Cn)"은 그룹/부류에서 탄소 원자의 정확한 수 (n)를 정의한다. "(C≤n)"은 그룹/부류에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수 (n)를 정의하고, 이때 최소 수는 문제의 그룹에 대해 가능한 한 작으며, 예를 들어, 그룹 "알케닐(C≤8)" 또는 부류 "알켄(C≤8)"에서의 탄소 원자의 최소 수는 2인 것으로 이해된다. 예를 들어, "알콕시(C≤10)"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알콕시 그룹을 지정한다. (Cn-n')은 그룹에서 탄소 원자의 최소 수 (n)와 최대 수 (n') 둘 다를 정의한다. 유사하게, "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 지정한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포화된"은, 하기 언급되는 것을 제외하고, 이렇게 변형된 화합물 또는 그룹이 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않는다는 것을 의미한다. 포화된 그룹의 치환된 형태의 경우에서, 하나 이상의 탄소-산소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 이러한 결합이 존재할 때, 케토-엔올 호변이성질 현상 또는 이민/엔아민 호변이성질 현상의 일부로서 일어날 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "지방족"은, 이렇게 변형된 화합물/그룹이 어사이클릭 (acyclic) 또는 사이클릭이지만, 비방향족 탄화수소 화합물 또는 그룹이다는 것을 의미한다. 지방족 화합물/그룹에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄, 또는 비방향족 고리 (지환족)로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/그룹은 포화될 수 있거나, 즉, 단일 결합 (알칸/알킬)에 의해 결합될 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합 (알켄/알케닐)에 의해 또는 하나 이상의 삼중 결합 (알킨/알키닐)에 의해 불포화될 수 있다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알킬"은, 부착점으로서 탄소 원자를 가지고, 선형 또는 분지형의 어사이클릭 구조를 가지고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 1가 포화 지방족 그룹을 의미한다. 그룹 -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2 (i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 tBu) 및 CH2C(CH3)3 (네오-펜틸)은 알킬 그룹의 비제한적인 예이다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알칸디일"은, 부착점(들)으로서 1개 또는 2개의 포화된 탄소 원자(들)을 가지고, 선형 또는 분지형의 어사이클릭 구조를 가지고, 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합도 가지지 않고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 2가 포화 지방족 그룹을 의미한다. 그룹 -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH2CH2CH2-은 알칸디일 그룹의 비제한적인 예이다. "알칸"은, R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 화합물 H-R을 의미한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 치환되었다. 다음 그룹은 치환된 알킬 그룹의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 및 -CH2CH2Cl.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "사이클로알킬"은, 부착점으로서 탄소 원자를 가지고 (상기 탄소 원자는 하나 이상의 비방향족 구조의 일부를 형성함), 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합도 가지지 않고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 1가 포화 지방족 그룹을 의미한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH(CH2)2 (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 (Cy). "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "사이클로알칸디일"은, 부착점으로서 2개의 포화된 탄소 원자들을 가지고, 어떠한 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합도 가지지 않고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 2가 포화 지방족 그룹을 의미한다. 그룹
Figure pct00016
은 사이클로알칸디일그룹의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은, R이 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 화합물 H-R을 의미한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 치환되었다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알케닐"은, 부착점으로서 탄소 원자를 가지고, 선형 또는 분지형의 어사이클릭 구조를 가지고, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 어떠한 탄소-탄소 삼중 결합도 가지지 않고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 1가의 불포화 지방족 그룹을 의미한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3 및 -CH=CHCH=CH2. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알켄디일"은, 부착점들로서 2개의 탄소 원자를 가지고, 선형 또는 분지형의 어사이클릭 구조를 가지고, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 어떠한 탄소-탄소 삼중 결합도 가지지 않으며, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 2가의 불포화 지방족 그룹을 의미한다. 그룹 -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- 및 -CH2CH=CHCH2-는 알켄디일 그룹의 비제한적인 예이다. 알켄디일 그룹이 지방족이지만, 일단 양쪽 말단에서 연결되면, 이 그룹은 방향족 구조의 일부를 형성하는 것으로부터 배제되지 않는다는 것에 유의한다. 용어 "알켄" 또는 "올레핀"은 동의어이며, R이 상기에서 정의된 바와 같은 알케닐인 화학식 H-R을 가지는 화합물을 의미한다. "말단 알켄"은 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 해당 결합이 분자의 한쪽 말단에서 비닐 그룹을 형성하는 알켄을 의미한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 그룹 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr은 치환된 알케닐기의 비제한적인 예이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알키닐"은, 부착점으로서 탄소 원자를 가지고, 선형 또는 분지형의 어사이클릭 구조를 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자도 가지지 않는 1가의 불포화 지방족 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 그룹 -C≡CH, -C≡CCH3 및 -CH2C≡CCH3은 알키닐 그룹의 비제한적인 예이다. "알킨"은, R이 알키닐인 화합물 H-R을 말한다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "아릴"은, 부착점으로서 방향족 탄소 원자를 가지는 1가의 불포화 방향족 그룹을 의미하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 상기 고리 원자는 모두 탄소이고, 상기 그룹은 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자로도 이루어지지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아르알킬 그룹 (탄소 수의 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3 (에틸페닐), 나프틸 및 바이페닐로부터 유래된 1가 그룹을 포함한다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "아렌디일"은, 부착점들로서 2개의 방향족 탄소 원자를 가지는 2가의 방향족 그룹을 의미하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6원 방향족 고리 구조(들)의 일부를 형성하고, 상기 고리 원자는 모두 탄소이고, 상기 1가 그룹은 탄소와 수소 이외의 어떠한 원자로도 이루어지지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 또는 아르알킬 그룹 (탄소 수의 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 비융합 고리는 다음 중 하나 이상을 통해 연결될 수 있다: 공유 결합, 알칸디일 또는 알켄디일 그룹 (탄소 수의 제한이 허용됨). 아렌디일 그룹의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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"아렌"은, R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 화합물 H-R을 의미한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "아르알킬"은 1가 -알칸디일-아릴을 의미하며, 상기 용어에서의 알칸디일 및 아릴은 각각 상기에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 다음과 같다: 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸. 용어 "아르알킬"이 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 알칸디일 및/또는 아릴 그룹으로부터의 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다: (3-클로로페닐)-메틸 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "헤테로아릴"은 부착점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가지는 1가 방향족 그룹을 의미하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 상기 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 어떠한 원자로도 이루어지지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 비융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴 및/또는 아르알킬 그룹 (탄소 수의 제한이 허용됨)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴 (Im), 이소옥사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착점으로서 질소 원자를 가지는 헤테로아릴 그룹을 의미한다. "헤테로아렌"은, R이 헤테로아릴인 화합물 H-R을 의미한다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "아실"은, R이 상기에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴인 그룹 -C(O)R을 의미한다. 그룹 -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)CH2C6H5 및 -C(O)(이미다졸릴)은 아실 그룹의 비제한적인 예이다. "티오아실"은, 그룹 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자로 대체된 것, 즉, -C(S)R을 제외하고 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 상기에서 정의된 알칸에 상응하며, 수소 원자 중 적어도 하나는 -CHO 그룹으로 대체되었다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자 (존재하는 경우, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹의 탄소 원자에 직접 부착된 수소 원자를 포함함)가 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -OC(O)CH3 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 그룹 -C(O)CH2CF3, -CO2H (카복실), -CO2CH3 (메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2 (카바모일) 및 -CON(CH3)2는 치환된 아실 그룹의 비제한적인 예이다.
"치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알콕시"는, R이 상기에서 정의된 바와 같은 알킬인 그룹 -OR을 의미한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OCH3 (메톡시), -OCH2CH3 (에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2 (이소프로폭시), -OC(CH3)3 (tert-부톡시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸 및 -O-사이클로헥실. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시" 및 "아실옥시"는, R이 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아실인 -OR로서 정의된 그룹을 의미한다. "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 때의 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는, R이 각각 알킬 및 아실인 그룹 -SR을 의미한다. 용어 "알콜"은 상기에서 정의한 바와 같은 알칸에 상응하며, 여기서, 적어도 하나의 수소 원자는 하이드록시 그룹으로 대체되었다. 용어 "에테르"는 상기에서 정의한 바와 같은 알칸에 상응하며, 여기서, 적어도 하나의 수소 원자는 알콕시 그룹으로 대체되었다. 이들 용어 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 치환되었다.
조성물 "Neobee® M-5"는 CAS 등록 번호 73398-61-5를 갖는 중쇄 트리글리세라이드이다. 조성물 "Cremophor EL®" 또는 "Kolliphor EL"은 CAS 등록 번호 61791-12-6을 갖는 폴리에톡시화 피마자유이다. 시린지 필터 "Tuffryn®"은 친수성 폴리설폰 막 필터이다.
해당 용어가 명세서 및/또는 청구항에서 사용되는 용어 "효과적인"은 원하거나 예상되거나 의도된 결과를 달성하기에 적절한 것을 의미한다. 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하는 맥락에서 사용될 때의 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여될 때 상기 질환에 대한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 살아있는 포유동물 유기체, 예를 들어, 사람, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그 또는 이들의 형질전환 종을 의미한다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 사람 대상체의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
본 명세서에서 사용되는 "PEG"는 (OCH2CH2)n (여기서, n은 반복체 또는 반복 단위의 수이다)의 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜이며, 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 말단화된다. "페길화 (PEGylated)"되었거나 "하나 이상의 PEG 그룹"을 함유하는 분자는 폴리에틸렌 글리콜 그룹에 공유 결합된 분자이며, 해당 그룹은 상기에서 기재된 바와 같다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 적합하고, 사람 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 다음을 포함한다: (1) 질환의 위험에 있을 수 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 임의 또는 모든 병리 또는 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 억제하는 것, 및/또는 (2) 질환의 위험에 있을 수 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 임의 또는 모든 병리 또는 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리 또는 증상의 발병을 지연시키는 것.
"프로드럭"은 생체내에서 대사작용에 의해 본 개시 내용에 따른 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭 자체는 주어진 표적 단백질에 대해 활성을 가질 수 있거나 또한 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 하이드록시 그룹을 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실-설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게, 아미노 그룹을 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"반복 단위"는 유기 물질, 무기 물질 또는 금속-유기 물질이든지 간에 특정 물질, 예를 들어, 프레임 워크 및/또는 중합체의 가장 단순한 구조적 실체 (entity)이다. 중합체 쇄의 경우에서, 반복 단위는 목걸이의 구슬처럼 쇄를 따라 연속적으로 함께 연결된다. 예를 들어, 폴리에틸엔, 즉, -[-CH2CH2-]n-에서의 반복 단위는 -CH2CH2-이다. 아래 첨자 "n"은 중합도, 즉, 함께 연결된 반복 단위의 수를 나타낸다. "n"에 대한 값이 정의되지 않은 채로 남아 있을 때 또는 "n"이 부재한 경우, 그것은 단순히 물질의 중합체 성질 뿐만 아니라 괄호 안의 화학식의 반복을 지정한다. 반복 단위의 개념은 반복 단위 사이의 연결성이 금속 유기 프레임워크, 변형된 중합체, 열경화성 중합체 등과 같은 3차원적으로 확장되는 경우에 동일하게 적용된다.
본 출원의 맥락에서 사용되는 "테스토스테론 유도체"는 스테로이드 코어의 사이클로펜틸 고리 상의 하이드록실기 상에서 지방족 또는 방향족 관능 그룹 (이들 관능 그룹은 상기에서 정의한 바와 같음)에 의한 적어도 하나의 치환을 포함하는 테스토스테론의 유도체이다. 탄소 제한이 테스토스테론 유도체에 할당될 때, 탄소 제한은 지방족 또는 방향족 관능 그룹 치환 시에 탄소 원자에 대해서만 상대적이다.
"치료" 또는 "치료하는"은, (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것 (예를 들어, 병리 및/또는 증상의 추가 진행을 저지하는 것), (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선하는 것 (예를 들어, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 임의의 측정가능한 감소를 달성하는 것을 포함한다.
상기 정의는 본 명세서에서 참고로 삽입된 임의의 참고문헌에서 상충하는 임의의 정의를 대체한다. 그러나, 특정 용어가 정의되어 있다는 사실은, 정의되어 있지 않은 임의의 용어가 불명확하다는 것을 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 사용되는 모든 용어는 통상의 기술자가 본 개시 내용의 범위를 인식하고 본 개시 내용을 실시할 수 있도록 하는 관점에서 본 개시 내용을 기재하는 것으로 여겨진다.
B. 공포 및 불안 관련 질환 및 장애
공포 및 불안 관련 질환 및 장애는 뇌에서 공포 처리 센터의 조절이상과 연관되어 있다. 특히, 테스토스테론 또는 이의 유도체 또는 본 개시 내용의 제형은 공포 또는 불안 관련 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 공포에 대한 뇌의 반응을 조절하는 작용제에 의한 이들 질환 및 장애의 치료는 이들 질환 및 장애를 치료하는데 효과적이다. 일반적으로, 공포증, 예를 들어, 사회 공포증 및 비-사회 공포증은 특정한 것에 대한 공포를 중심으로 한다. 비제한적인 예에서, 비-사회 공포증은 거미, 혈액 및 화학물질과 같은 특정 물체에 대한 공포와 각각 관련된 거미 공포증, 혈액 공포증 또는 화학물질 공포증을 포함한다. 다른 한편으로, 사회 공포증은 일반화되거나 특정한 사회 상황에 대한 공포이다. 몇 가지 비제한적인 예에서, 사회 공포증은 군중과의 행사 참석, 낯선 사람과의 대화, 클럽에서 새로운 사람과의 만남과 같은 일반화된 사회 상황과 연관될 수 있다. 다른 한편으로, 특정한 사회 공포증은 몇 가지 비제한적인 예에서 대중 연설에 대한 공포, 이성과 같은 특정 그룹과의 대화에 대한 공포, 또는 치과의사 또는 의사와 같은 특정 그룹과의 상호작용에 대한 공포를 포함할 수 있다.
또한, 공포 또는 불안 관련 질환 또는 장애는 특정한 상황에 대한 공포 또는 초기 공격 동안 존재하는 자극과 연관되는 공황 장애를 포함한다. 공황 장애는 신속하고 반복되는 공포의 발병, 일부 경우에는 쇠약성 공포로 알려져 있으며, 이는 개인의 작업 능력에 영향을 미칠 수 있고, 어디에서든지 수분에서 수시간 동안 지속될 수 있다. 추가적으로, 환자는 또 다른 공격에 대한 공포를 갖는 경향이 있다. 공포를 조절할 수 있는 화합물에 의한 이러한 질환 또는 장애의 치료는 잠재적으로 치료학적으로 중요한 치료 선택이다. 추가적으로, 범불안 장애는, 환자가 더 이상 걱정할 합리적인 이유가 없을 때에도 해결할 수 없는 일상적인 걱정에 대해 불안을 나타내는 경우이다.
추가적으로, 사람들은 패턴과 일상적인 것에 고정되어 이러한 것들이 강박 관념이 될 수 있다. 개인이 - 활동들이 개인의 일상 생활에 방해가 될지라도 - 불안을 감소시키는 수단으로서 이러한 활동들을 수행해야 한다고 느낄 때, 개인은 강박 장애로 진단될 수 있다. 개인의 이와 같은 불안에 의한 강박은 개인의 공포 반응을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
마지막으로, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)는 신체의 전투 또는 비행 시스템이 조절장애가 되었을 때 실제 또는 상상의 공포스러운 자극에 대한 노출로부터 생긴다. PTSD를 앓고 있는 개인에서, 개인은 이러한 자극이 제거된 후 조차도 공포스러운 자극이 존재하는 것처럼 계속 반응한다. 전통적으로, 상기 장애는, 참전 용사와 가장 많이 연관되어 있지만, 개인이 임의의 외상성 이벤트를 경험하거나 개인과 가까운 누군가가 외상성 이벤트를 경험한 후에 발생할 수 있다. 종종, 이러한 이벤트들은 신체적 위해의 위협과 연관되어 있다.
C. 성선기능 저하증 및 성욕 저하
본 개시 내용의 일부 양태에서, 테스토스테론은 임상적으로 낮은 테스토스테론 수준의 남성 - 성선기능 저하증 - 또는 남성 또는 여성에서의 성욕 저하를 치료하는데 사용될 수 있다. 남성과 여성 모두가 성선기능 저하증의 증상을 나타낼 수 있지만, 이것은 전형적으로 남성에서만 진단된다. 남성에서, 성선기능 저하증은 신체가 충분한 테스토스테론을 생산하지 않는 생리학적 병태이다. 성선기능 저하증은 후천적이거나 선천적일 수 있고, 테스토스테론의 투여는 두 가지 형태 모두를 치료하는데 있어서 효과적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 성선기능 저하증은 테스토스테론 대체 요법으로 치료될 수 있다. 남성 성선기능 저하증은 성충동 감소, 피로, 근육 손실 또는 약화, 발기 부전, 골다공증 또는 불임을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는 여러 가지 상이한 합병증과 연관되어 있다. 추가적으로, 낮은 테스토스테론 수준은 남성에서 수명의 감소와 연루되어 있다. 테스토스테론 수준이 연령에 따라 감소하지만, 일부 실시형태에서는 테스토스테론의 차선의 수준이 테스토스테론의 비강 투여로 치료될 수 있다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론의 비강 치료는 경피 패치, 주사 또는 국소 투여와 같은 장기간 테스토스테론을 투여하는 또 다른 방법과 함께 사용된다.
추가적으로, 일부 실시형태에서는 테스토스테론이 성욕 또는 성충동의 감소가 있는 여성을 치료하는데 사용될 수 있다. 테스토스테론의 단일 용량 투여는 테스토스테론을 설하 투여할 때 여성에서 주관적인 성욕, 생식기 반응 및 생식기 흥분을 증가시키는 것으로 나타났다. 일부 실시형태에서, 치료 중인 여성은 평균 집단에 비하여 성욕 수준이 낮은 것으로 임상적으로 진단받았다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론의 투여는 성욕을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론은 폐경후 여성 또는 호르몬 피임제를 사용하는 여성에게 투여된다. 추가적으로, 일부 실시형태에서, 테스토스테론은 에너지 수준이 낮은 여성에게 투여되거나 골밀도 또는 근육량의 감소를 방지하기 위해 투여된다.
D. 약제학적 제형 및 투여 경로
본 개시 내용의 일부 양태에서, 테스토스테론은 비강 투여용으로 제형화된다. 비강 제형은 약제학적 활성 화합물 및 당해 화합물의 비강 투여를 가능하게 하는 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 이상적으로, 부형제와 조합된 화합물은 약제학적 활성 화합물의 투명성 또는 침전의 손실을 유발하지 않으면서 에어로졸을 생성할 것이다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론과 같은 약제학적 활성 화합물의 비강 제형은 코 내벽 또는 점막에 자극이 되어서는 안된다. 일부 실시형태에서, 비강 투여용 수성 제형은 다른 조성물보다 더 효과적이거나, 더 용이하게 흡수되거나, 더 빠르게 건조된다. 추가적으로, 본 명세서에 기재된 테스토스테론 및 이들 테스토스테론 조성물은 또한 방법이 환자에 의해 용인된다면 설하와 같은 다른 방식으로 투여될 수 있는 것으로 상정된다.
1. 물
비강 제형은 적어도 10%의 물을 함유하는 수성 제형이다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 적어도 25%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 적어도 50%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 56%의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 물은 증류수이다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 제형은 프탈레이트 버퍼를 함유할 수 없다. 조성물 및 제형은 버퍼 없이 제형화될 수 있다. 다른 양태에서, 조성물은 피리디늄 염을 본질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 소수성 테일을 갖는 임의의 하전된 염을 본질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 세틸피리디늄 클로라이드를 함유하지 않는다.
2. 소수성 성분
일부 양태에서, 본 명세서에서 제공된 제형 및 조성물은 하나 이상의 소수성 첨가제를 포함한다. 조성물은 지질 조성물, 계면활성제 또는 이들 둘 다의 조합을 포함할 수 있다.
I. 지질 조성물
일부 실시형태에서, 제1 소수성 첨가제는 지질 조성물이다. 사용될 수 있는 지질 조성물은 트리글리세라이드 화합물이다. 일부 실시형태에서, 트리글리세라이드는 중쇄 지방산의 트리에스테르이다. 일부 양태에서, 지질 조성물은 2종의 별개의 중쇄 지방산을 함유하는 2종 이상의 트리글리세라이드들의 혼합물을 포함하는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 트리글리세라이드 화합물은 6~14개의 탄소 원자의 탄소 길이를 갖는 중쇄 지방산 쇄를 갖는다. 일부 실시형태에서, 지질 조성물은 분획된 코코넛 오일 유도체이다. 일부 실시형태에서, 지질 조성물은 C8 및 C10 트리글리세라이드의 조성물이다. 상기 조성물은 2종의 트리글리세라이드들의 비를 약 1:5 내지 약 10:1의 C8 대 C10 트리글리세라이드들로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 비는 약 1:1 내지 약 5:1의 C8 대 C10 트리글리세라이드들이다. 일부 실시형태에서, 비는 약 2:1의 C8 대 C10 트리글리세라이드들이다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 지질 조성물을 약 5 중량% 내지 약 25 중량% 포함한다. 사용될 수 있는 제형 또는 조성물은 지질 조성물 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질 조성물의 양은 약 10 중량%에서부터, 11 중량%, 11.5 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량% 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 15.5 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 약 20 중량%까지, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 지질 조성물을 12 중량% 내지 16 중량%, 예를 들어, 약 14.1 중량% 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 지질 조성물은 하나 이상의 추가의 지질 조성물들 (지방산들 또는 트리글리세라이드들의 혼합물)과 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지질 조성물은 식물계 오일일 수 있다. 추가 또는 제2 지질 조성물은 포화 지방산들, 단불포화 지방산들 및 다불포화 지방산들을 포함하는 C6~C24 지방산의 복수의 상이한 트리글리세라이드들을 함유하는 조성물일 수 있다. 본 제형에 사용될 수 있는 지질의 일부 비제한적인 예는 홍화유, 면실유, 평지씨유, 포도씨유, 올리브유, 코튼 오일 또는 팜 오일을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 오일은 75% 초과의 불포화 지방산들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 지질 조성물은 적어도 80%의 불포화 지방산들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 불포화 지방산은 주로 단불포화 지방산이다. 단불포화 지방산들의 하나의 비제한 적인 예로는 올레산이 포함된다. 다른 실시형태에서, 불포화 지방산은 주로 다불포화 지방산이다. 다불포화 지방산들의 하나의 비제한 적인 예로는 리놀레산이 포함된다. 다른 실시형태에서, 제2 지질 조성물은 주로 코코넛 오일과 같은 불포화 지방산이다. 일부 실시형태에서, 제2 지질 조성물은 적어도 80%의 포화 지방산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 지질 조성물은 적어도 90%의 포화 지방산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 조성물 또는 제형은 제1 지질 성분과 제2 지질 성분의 비를 약 1:0 내지 약 1:1로 포함한다. 일부 실시형태에서, 비는 약 1:250 내지 약 1:1이다. 일부 실시형태에서, 비는 약 10:1에서부터, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4.5:1, 4:1, 3.75:1, 3.5:1, 3.25:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 약 1:1까지이다. 다른 실시형태에서, 조성물은 제1 지질 성분만을 함유한다.
II. 계면활성제
다른 소수성 성분은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 양쪽성 성분을 함유하는 분자이다. 본 명세서에서 기재된 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 트리글리세라이드로부터 제조된다. 일부 실시형태에서, 본 조성물에서 사용되는 계면활성제는 페길화된 피마자유의 유도체이다. 사용될 수 있는 다른 소수성 첨가제는 분자의 하나 이상의 페길화된 일부를 함유하는 트리글리세라이드의 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트리글리세라이드는 지방산 상에 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 그룹을 함유한다. 피마자유의 경우, 주요 지방산은 리시놀레산이다. 다른 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜 그룹은 글리세라이드와 지방산 사이에 도입된다. 일부 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜 그룹은 지방산 상의 다른 반응성 그룹, 예를 들어, 하이드록시 그룹에 도입된다. 이러한 화합물의 일부 비제한적인 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00018
상기 화학식에서, R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이고; x, y, z, a, b 및 c는 서로 독립적으로 0~40으로부터 선택된 수이지만, 단, x, y, z, a, b 및 c 중 적어도 하나는 0이 아니다. 일부 실시형태에서, x, y 및 z는 각각 0이다. 다른 실시형태에서, a, b 및 c는 각각 0이다. 일부 실시형태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, Cremophor® 35는 페길화된 트리글리세라이드, 예를 들어, 페길화된 피마자유 계면활성제의 예이다. Cremophor® 35는 에틸렌 옥사이드와 반응하여 계면활성제로서 작용하는 페길화된 오일 유도체를 형성하는 피마자유 유도체이다.
일부 양태에서, 조성물 또는 제형은 계면활성제를 약 15 중량% 내지 약 30 중량% 포함한다. 조성물은 계면활성제를 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 계면활성제를 약 20 중량%에서부터, 21 중량%, 22 중량%, 22.5 중량%, 23 중량%, 23.5 중량%, 24 중량%, 24.25 중량%, 24.5 중량%, 24.75 중량%, 25 중량%, 25.5 중량%, 26 중량%, 26.5 중량%, 27 중량%, 27.5 중량%, 28 중량%, 29 중량%, 약 30 중량%까지, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 계면활성제를 22 중량% 내지 26 중량%, 예를 들어, 24.4 중량% 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물 또는 제형은 테스토스테론, 물 및 1종 이상의 소수성 첨가제로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물 또는 제형은 테스토스테론, 물 및 2종의 소수성 첨가제로 필수적으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 조성물 또는 제형은 테스토스테론, 물 및 3종의 소수성 첨가제로 필수적으로 이루어진다. 조성물은 오일 및 계면활성제 또는 2종 이상의 오일과 계면활성제의 혼합물을 포함할 수 있다.
3. 테스토스테론
일부 실시형태에서, 조성물은 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 조성물에 사용될 수 있는 테스토스테론 유도체들은 C17 하이드록시 그룹 상의 수소 원자를 제거하고 이를 지방족 또는 방향족 그룹으로 대체함으로써 치환되는 유도체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지방족 또는 방향족 그룹은 C1~C18 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론 유도체들은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00019
상기 화학식 I에서,
R1은 알킬(C≤18), 알케닐(C≤18), 아실(C≤18) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태; 또는 -Y1-R8이고, 여기서,
Y1은 공유 결합, -C(O)-, 알칸디일(C≤8), -C(O)-알칸디일(C≤8), 치환된 알칸디일(C≤8) 또는 치환된 -C(O)-알칸디일(C≤8)이고;
R8은 사이클로알킬(C≤8), 아릴(C≤8) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태이다.
[표 A]
본 명세서에 기재된 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체들의 비제한적인 예들
Figure pct00020
일부 양태에서, 본 개시 내용의 조성물은 2종 이상의 테스토스테론 유도체들 또는 유리 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 유리 테스토스테론과 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 운데카노에이트 또는 테스토스테론 메틸의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 테스토스테론 프로피오네이트와 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트와 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트와 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 프로피오네이트와 테스토스테론 메틸, 테스토스테론 사이피오네이트와 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 사이피오네이트와 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 사이피오네이트와 테스토스테론 메틸, 테스토스테론 에난테이트와 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트와 테스토스테론 메틸, 또는 테스토스테론 운데카노에이트와 테스토스테론 메틸을 포함한다.
일부 양태에서, 조성물 또는 제형은 테스토스테론을 약 0.5 중량% 내지 약 7.5 중량% 포함한다. 조성물 또는 제형은 테스토스테론을 약 1 중량% 내지 약 7 중량% 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물 또는 제형은 테스토스테론을 약 1 중량%에서부터, 1.5 중량%, 1.75 중량%, 2 중량%, 2.25 중량%, 2.5 중량%, 2.75 중량%, 3 중량%, 3.25 중량%, 3.5 중량%, 3.75 중량%, 4 중량%, 4.25 중량%, 4.5 중량%, 4.75 중량%, 5 중량%, 5.25 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 약 7 중량%까지, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 테스토스테론을 약 2 중량% 내지 약 5 중량% 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 테스토스테론을 약 5 중량% 내지 약 7 중량% 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시 내용의 조성물은 선행 기술에 기재된 조성물보다 더 빠르게 작용할 수 있다. 본 조성물의 약동학적 양태는 투여 후 단기간 내에 유리 테스토스테론의 높은 혈청 농도를 달성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론의 높은 혈청 농도는 또한 비교적 단시간의 범위 내에서 감소될 수 있다. 테스토스테론의 높은 농도는 투여 후 45분 이내에 8 ng/mL 초과의 혈청 총 테스토스테론 농도일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈청 총 테스토스테론 농도는 투여 후 45분 이내에 10 ng/mL 초과이다. 일부 실시형태에서, 테스토스테론의 높은 혈청 농도는 투여 후 30분 이내에 달성된다. 테스토스테론의 높은 농도는 투여 후 15, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 45분 이내, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위 내에서 달성될 수 있다. 반대로, 혈청 테스토스테론 농도는 또한 투여 후에 신속하게 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈청 총 테스토스테론 농도는 투여 후 90분 이내에 15% 초과만큼 감소된다. 혈청 총 테스토스테론 농도는 투여 후 90분 이내에 25% 초과만큼 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈청 총 테스토스테론 농도는 투여 후 60분 이내에 15% 초과만큼 감소된다. 혈청 총 테스토스테론 농도는 투여 후 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90분 이내, 또는 이들로부터 유도가능한 임의의 범위 내에서 25% 초과만큼 감소될 수 있다. 임의의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 테스토스테론의 투여가 투여 후 약 45분 이내에 높은 혈청 농도를 달성하지만, 혈청 농도가 투여 후 1, 2, 4 또는 6시간 이내에 신속하게 감소되는 방식으로 테스토스테론을 투여하는 것은 다수의 적용분야에 유익하고 부작용을 감소시키는 것으로 여겨진다. 연구는 성기능저하 남성에서의 장기간 테스토스테론 요법이 심혈관 질환으로 인한 사망 위험의 증가와 연관되어 있다는 것을 시사한다 (문헌 [Vigen, et al., 2013] 참조). 또한, 겔 제형에서의 테스토스테론의 사용은 2차 오염과 연관되어 있었다 (문헌 [de Ronde, 2009] 참조).
또한, 2개 이상의 유형의 테스토스테론을 함유하는 조성물은 특정한 약동학적 프로파일을 개발하는데 사용될 수 있다. 상이한 형태의 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체들은 2개 이상의 형태의 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체들이 함께 제형화될 때 상이한 약동학적 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 하나의 테스토스테론 유도체는 신체에 의해 신속하게 흡수되어 처리되는 반면, 제2 유도체는 장기간 동안 느리게 처리되어 더 장기간에 걸쳐 테스토스테론의 증가를 제공한다.
4. 기타 성분
이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하기 위해서, 본 개시 내용의 조성물은 명시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약제학적 활성 화합물이 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 것을 가능하게 하는 약제학적 활성 화합물 또는 담체의 용해도를 향상시키는 작용제와 같은 부형제를 추가로 포함한다. 사용될 수 있는 부형제는 제약 분야에 널리 잘 알려져 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 보존제는 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%를 차지한다. 보존제는 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지되어 있으며, 벤즈알코늄염, 티메로살, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 페닐카비놀, 벤질 알콜, 나트륨 EDTA, 프로비돈, 요오드 및 나트륨 실리코알루미네이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용에서 유용한 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상의 약제학적 조작에 적용될 수 있고/있거나 통상의 약제학적 담체 및 부형제, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 버퍼 등을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 또한 보존제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 보존제는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 조성물에 사용될 수 있는 일부 보존제는 항생제, 항바이러스제, 산화방지제, 예를 들어, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트 및 셀레늄, 아미노산, 예를 들어, 메티오닌 및 시스테인, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 또는 합성 보존제, 예를 들어, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함하는 파라벤을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 조성물은 멸균된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 여과에 의해 멸균된다. 멸균에 사용될 수 있는 일부 필터는, 예를 들어, Tuffryn® 및 Durapore® 필터 디스크이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 필터는 박테리아와 같은 미생물을 제거하기 위해 약 20 마이크론의 기공 크기를 가져야 한다. 추가적으로, 바이러스를 또한 제거할 약 20 내지 50 나노미터의 기공 크기를 가지는 나노필터가 사용된다.
E. 투여 방법
본 개시 내용에 기재된 조성물은 환자에서 병태를 치료하기에 충분한 치료학적 유효 투약량으로 투여된다. 예를 들어, 본 개시 내용의 화합물의 효능은 사람의 질환을 치료하는데 있어서 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템, 예를 들어, 실시예 및 도면에 나타낸 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
대상체에게 투여되는 본 개시 내용의 조성물의 실제 투약량은 육체적 및 생리학적 인자들, 예를 들어, 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료될 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료 개입, 대상체의 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자들은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 개업의는 전형적으로 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들) 및 조성물 중 활성 성분(들)의 농도를 결정할 것이다. 투약량은 임의의 합병증의 경우 개별 의사가 조정할 수 있다.
유효량은 전형적으로 1일 또는 수일 동안 매일 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 다양할 것이다 (물론 상기에서 논의된 인자들에 좌우됨). 일부 특정 실시형태에서, 양은 1일 당 5,000 mg 미만이며, 1일 당 0.01 mg 내지 4500 mg의 범위이다.
유효량은 10 mg/kg/일 미만, 50 mg/kg/일 미만, 100 mg/kg/일 미만, 250 mg/kg/일 미만일 수 있다. 그렇지 않으면, 0.01 mg/kg/일 내지 250 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
다른 비제한적인 예에서, 용량은 또한 투여 당 약 0.001 mg/kg/체중, 약 0.01 mg/kg/체중, 약 0.1 mg/kg/체중, 약 5 mg/kg/체중, 또는 그 이상, 및 이들로부터 유도가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본 명세서에 열거된 수치로부터 유도가능한 범위의 비제한적인 예에서, 상기에서 기재된 수치에 기초하여, 약 1 mg/kg/체중 내지 약 50 mg/kg/체중, 약 5 g/kg/체중 내지 약 10 g/kg/체중 등의 범위로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 본 개시 내용에 기재된 테스토스테론을 적어도 약 0.01% 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물은, 예를 들어, 단위 중량의 약 0.1% 내지 약 75%, 또는 약 0.25% 내지 약 60%, 또는 약 0.25% 내지 약 10%, 및 이들로부터 유도가능한 임의의 범위를 차지할 수 있다.
본 개시 내용의 조성물의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 목적하는 시간 간격은 단지 일상적인 실험만을 이용하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예로서, 대상체는 대략 12시간 간격으로 매일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용제는 하루에 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 작용제는 하루에 1회 초과로 투여된다. 다른 실시형태에서, 작용제는 질환 또는 장애의 영향을 경감시키기 위해 필요에 따라 투여된다. 일부 실시형태에서, 작용제는 급성 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 작용제는 만성 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여된다.
화합물은 일상적인 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 일상적인 스케줄은 소정의 지정 기간을 말한다. 일상적인 스케줄은, 스케줄이 미리 결정되어 있는 한, 동일하거나 상이한 길이의 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 스케줄은 1일 2회, 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 6일 마다, 주 단위로, 월 단위로 또는 이들 사이의 임의의 설정된 일 수 또는 주 수로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 소정의 일상적인 스케줄은 제1 주 동안 매일 2회 단위로, 그 다음에는 수 개월 동안 1일 단위 등으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 작용제는, 대상체가 식사를 하였을 때 또는 식사할 예정일 때와 관계없이, 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
F. 병용 요법
단일 요법으로 사용되는 것에 추가하여, 조성물은 또한 병용 요법에서의 사용을 찾을 수 있다. 효과적인 병용 요법은, 2가지 작용제 모두를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형에 의해, 또는 동시에 투여되지만, 하나의 조성물이 화합물을 포함하고, 다른 조성물이 제2 작용제(들)를 포함하는 2가지의 별개 조성물 또는 제형에 의해 달성될 수 있다. 다른 치료 양상은 본 개시 내용의 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물을 사용하는 요법은 수분 내지 수주의 범위의 간격으로 다른 작용제(들)의 투여에 선행하거나 후행할 수 있다. 본 개시 내용의 다른 작용제 및 조성물이 개별적으로 투여되는 실시형태에서, 각각의 작용제가 여전히 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있도록, 유의미한 기간이 각각의 전달 시간 사이에 만료되지 않는다는 것을 일반적으로 보장할 것이다. 이러한 예들에서, 전형적으로 본 개시 내용의 조성물 및 다른 치료제를 서로 약 12~24시간 이내에, 보다 바람직하게는 서로 약 6~12시간 이내에 투여될 것이 고려되며, 약 12시간의 지연 시간이 가장 바람직하다.　 그러나, 일부 상황에서, 각각의 투여 사이에 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수주 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주)가 경과하는 경우, 치료 기간을 유의미하게 연장하는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시 내용의 조성물 또는 다른 작용제의 1회 초과의 투여가 바람직할 것이라는 것을 또한 상상할 수 있다.　 이와 관련하여, 다양한 조합이 사용될 수 있다.　 예시로서, 본 개시 내용의 화합물이 "A"이고 다른 작용제가 "B"인 경우, 총 3 및 4회 투여에 기초한 다음의 순열이 모범적이다:
A/B/A　　　 B/A/B　　　 B/B/A　　　 A/A/B　　　 B/A/A　　　 A/B/B　　　 B/B/B/A　　 B/B/A/B
A/A/B/B　　 A/B/A/B　　 A/B/B/A　　 B/B/A/A　　 B/A/B/A　　 B/A/A/B　　 B/B/B/A
A/A/A/B　　 B/A/A/A　　 A/B/A/A　　 A/A/B/A　　 A/B/B/B　　 B/A/B/B　　 B/B/A/B
다른 조합도 마찬가지로 고려된다. 본 개시 내용에서 사용될 수 있는 약리학적 작용제의 비제한적인 예는 다른 형태의 테스토스테론, 또 다른 호르몬 또는 호르몬 유도체, 예를 들어, 테스토스테론 유도체, 또 다른 성 호르몬 또는 코르티솔 조절 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 조성물은 테스토스테론의 정맥내 또는 경피 투약과 같은 또 다른 형태의 테스토스테론과 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 조성물은 코르티솔 수준 또는 코르티솔에 대한 환자의 반응성을 조절하는 작용제와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 조성물은 코르티솔과 조합하여 투여된다.
G. 실시예
하기 실시예들은 본 개시 내용의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예들에 개시된 기술은 본 개시 내용의 실시에서 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 본 개시 내용의 실시를 위해 바람직한 방식을 구성하도록 고려될 수 있다는 것을 당해 분야의 통상의 기술자가 인식해야 한다. 그러나, 본 개시 내용에 비추어, 개시되는 특정 실시형태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있으며 본 개시 내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 유사하거나 비슷한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 당해 분야의 통상의 기술자가 인식해야 한다.
실시예 1: 수성 비강 테스토스테론 제형의 제형화
수성 환경에서 테스토스테론을 가용화시키는데 도움이 되는 물과 다른 첨가제의 조합을 사용하여 테스토스테론 에스테르의 제형을 제조하였다. 모든 성분이 용해될 때까지 교반하면서, 테스토스테론을 제1 및 제2 첨가제, 즉, Cremophor EL® 및 Neobee M5®와 각각 조합함으로써 상기 제형을 제조하였다. 약 65℃ 내지 약 80℃의 온도까지 가온한 증류수를 테스토스테론, Cremophor EL® 및 Neobee M5®의 혼합물에 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 상 전이 온도로 만든 후, 혼합물이 투명해질 때까지 냉각시킨다. 혼합물을 주위 실온에서 냉각시키거나 얼음조를 사용하여 냉각시켜 투명성을 달성할 수 있다. 생성된 에멀젼을 0.22 마이크론의 Tuffryn® 필터에 통과시키고, 투여 용기에 수집한다. 　그렇지 않으면, Neobee M5®의 일부를 평지씨유 또는 포도씨유로 대체하여, 가용화된 테스토스테론 프로피오네이트의 농도를 증가시킬 수 있다. 필터에 의한 통과는 에멀젼을 멸균시킬 뿐만 아니라 에멀젼 내의 액적 크기에 보다 큰 일관성을 부여한다. 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 에멀젼의 여과 및 일관성의 증가는 약물의 보다 일관된 속동성 (kinetic) 흡수를 유발할 수 있다. 그 다음, 에멀젼을 투여용 비강 액추에이터에 첨가하였다. 생성된 에멀젼은 1.2% w/w 테스토스테론 프로피오네이트를 24% w/w Cremophor EL®, 5% w/w Neobee M5® 및 69.8% w/w 증류수와 함께 함유하는 비강 투여가능한 테스토스테론 제형이었다. 추가적으로, 2.2% w/w 테스토스테론 프로피오네이트 제형을 24.8% w/w Cremophor EL®, 14.3% Neobee M5® 및 58.7% w/w 증류수에 의해 제조하였다. 3.2% 테스토스테론 프로피오네이트의 또 다른 제형은 24.5% Cremophor EL, 11% Neobee M5, 3.3% 평지씨유 또는 포도씨유 및 58.0% 증류수를 사용하여 달성한다.
혼합물이 상 전이 온도에 도달하지 않으면, 생성된 혼합물은 투여에 적절한 투명성에 도달하지 못하지만 반투명한 에멀젼을 형성한다. 다수의 상이한 종류의 오일을 포함하는 다양한 상이한 조합의 첨가제에 대해 테스트해 보았지만, 상기 첨가제를 사용할 때 투명성, 자극 부족 또는 투여 능력의 관점에서 얻어진 결과를 달성하지 못했다. 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에톡시 디글리콜을 사용하였으나, 생성된 혼합물은 너무 점성이어서 비강 투여될 수 있는 조성물을 생성하지 못하였다. 일부 실시형태에서, 조성물은 비강에 직접 투여될 수 있는 나노 에멀젼을 형성한다. 다른 실시형태에서, 조성물, 예를 들어, 증가된 테스토스테론을 함유하는 조성물은 프로-나노 에멀젼일 수 있다. 비강 투여에 사용될 수 있는 프로-나노 에멀젼은 현장에서 비강의 코 분비물에 의해 희석되어 나노 에멀젼을 형성한다. 에어로졸화를 위한 제형을 생성하는 추가적인 오일은 참기름, 올리브유, 이소프로필 미리스테이트 및 에틸 올레에이트를 포함한다. 이러한 오일들은, 나노 에멀젼, 테스토스테론의 침전, 감각 불내성 및 점도보다는 조질 에멀젼을 생성하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 이유들로 인해 실패하였다. 임의의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, Cremophor®와 같은 계면활성제의 농도는 비강 투여될 수 있는 나노 에멀젼을 유지할 뿐만 아니라 테스토스테론을 가용화시키는데 중요한 것으로 여겨진다. 추가적으로, 테스토스테론 및 다른 소수성 첨가제의 더 높은 농도가 사용될 때, 제형은 프로-나노 에멀젼일 수 있다. 임의의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 조성물이 비공에 투여될 때, 조성물은 코의 유체와 혼합되어 나노 에멀젼을 형성한다. 추가적으로, 추가의 소수성 첨가제, 예를 들어, Neobee® M-5 또는 다른 트리글리세라이드의 농도의 변형은 용액 점도에 영향을 줄 수 있고, 따라서 조성물의 점적 능력을 감소시키는데 사용될 수 있다.
2.2% w/w 테스토스테론 스프레이의 약동학적 프로파일은 도 1에 나타나 있다. 약동학적 프로파일은 대략 30분 후 "유리" 또는 생체이용가능한 테스토스테론 (생체활성인 것으로 간주되고 용이하게 세포 내로 들어갈 수 있는 분획)에 대한 테스토스테론의 최대 농도를 나타낸다 (도 1). 최대 농도 (476.6%)가 투여 후 약 30분에 달성된 후, 농도는 약 60분에 최대 농도에 비해 약 33% 만큼 감소하도록 감소하기 시작한다. 혈청 테스토스테론 농도는, DRG International, Inc.에 의해 제조된 항체 키트를 사용하여, 경쟁적 결합의 원리에 기초한 효소 결합 면역흡착 분석법 (ELISA)에 의해 측정하였다.
실시예 2: 불안 및 공포 장애를 치료하기 위한 테스토스테론의 투여
도 2~5에 예시된 연구는, 테스토스테론 수준이 코르티솔 또는 코르티솔 반응성 보다 더 큰 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 증상에 대한 예측 위험 인자인 것을 나타낸다. 코르티솔 반응성의 병원성 성질은 테스토스테론 수준의 상승과 결합할 때 완전히 중화되었다 (도 5 참조). 이러한 결과의 통계 분석은, 테스토스테론의 적용 전의 낮은 수준이 증가된 PTSD 증상의 병원성이면서 강력한 예측 인자인 것을 나타낸다 (표 1~4). 모든 호르몬 예측 인자는 자체의 외상성 스트레스 요인의 평균 수로부터의 군인 내 월별 편차 (PTEWP) 또는 시변 월별 외상성 스트레스 인자 계수 (time varying month-to-month traumatic stressor count) (PTETV)와 함께 모델링되었다. PTEWP와 함께 모델링될 때, 스트레스 요인에 대한 평균 노출의 효과는 스트레스 요인 노출의 더 높은 평균 수준 (PTEBP)을 가지는 군인 사이의 총 효과로서 해석될 수 있으며, 시변 스트레스 인자 (PTETV)와 함께 모델링될 때, 군인 사이의 효과는 맥락 효과 또는 구성 효과가 되어, 특정 수준의 전반적인 평균 스트레스 요인 노출을 가지는 효과를 반영하는 한편, 스트레스 요인 노출에서 월별 변동에 대해 군인을 동일시한다 (PTEComp). 스트레스 요인의 군인 사이, 군인 내 및 구성 성분을 명백하게 모델링하는 이러한 방법은 이들 효과가 동일하다는 문제 소지의 가정에 대한 도입을 방지한다 (문헌 [Hedeker & Gibbons, 2006; Hoffman & Stawski, 2009]). 월별 스트레스 요인 변동의 효과에 대해 군인을 동일시하면서 군인 사이에서 차이를 보이는 구성 효과와, 월별 스트레스 요인 변동의 효과에 대한 호르몬의 완화 효과를 분석에 이용하였다.
[표 1]
잠재적인 외상성 워존 스트레스 요인 및 코르티솔 수준으로부터의 PTSD 증상의 통계 분석
Figure pct00021
[표 2]
잠재적인 외상성 워존 스트레스 요인 및 코르티솔 반응성으로부터의 PTSD 증상의 통계 분석
Figure pct00022
[표 3]
잠재적인 외상성 워존 스트레스 요인 및 테스토스테론 수준으로부터의 PTSD 증상의 통계 분석
Figure pct00023
[표 4]
잠재적인 외상성 워존 스트레스 요인 및 테스토스테론 수준으로부터의 PTSD 증상의 통계 분석
Figure pct00024
또한, 테스토스테론은 큰 공포 감소 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 도 2의 (A)~(C)에 기재된 테스토스테론과 PTSD 및 우울 증상의 관계를 고려해 볼 때, 테스토스테론의 투여는 PTSD 및 우울증의 증상을 감소시키는 것으로 나타났다. 테스토스테론 수준은, 공포 유발 자극이 풍부할 때, 예를 들어, 스트레스 요인의 수가 많을 때, 공포 기반 장애를 예측한다.
실시예 3: 수행 스트레스 요인에 대한 여성의 스트레스 반응에 미치는 내인성 테스토스테론의 영향
불안 장애의 쇠약성 성질을 고려할 때, 병인의 더 많은 이해와 적절한 조기 개입의 개발이 중요하다. 임의의 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, 테스토스테론은 공포 및 불안의 감소에 관련되어 있기 때문에, 내인성 테스토스테론의 수준이 상승된 여성은 강렬하고 극심한 수행 스트레스 요인에 노출될 때 (코르티솔 배출량으로 측정하였을 때) 스트레스를 덜 경험할 것이다.
A. 절차
텍사스 대학교 오스틴 캠퍼스의 심리학과 SONA 참가자 풀로부터 52명의 여성 참가자를 모집하였다. 모든 참가자들은 HPA 축에 대해 생식 호르몬을 순환시킬 수 있는 효과를 최소화하기 위해서 월경 주기의 예상된 황체기 동안 (월경 개시 후 17일째 내지 28일째) 참여하도록 계획되었다. 주기 단계를 평가하기 위해서, 여성 참가자들에게 전화 선별 동안 가장 최근의 월경의 첫째날을 상기할 것을 요청하였다. 현재 호르몬 피임제를 복용 중인 참가자는 배제하였다.
연구 동안, 참가자들에게 트리어 사회 스트레스 과제 (Trier Social Stress Task)를 시행하였고, 총 7개의 타액 샘플을 수집하여 테스토스테론 및 코르티솔 농도에 대해 분석하였다.
표준화된 트리어 사회 스트레스 과제 (TSST; Kirschbaum, Pirke & Hellhammer, 1993)를 사용하여 HPA 축의 활성화를 유발하였다. 참가자들은 행동 전문가 패널에 의한 즉석 모의 인터뷰에서 언어적 기술 및 비언어적 기술 (예를 들어, 자세, 얼굴 표정 등)에 대해 평가받을 것이란 것을 전달받았다. 또한, 참가자들은 또한 자신의 연설이 5분에 걸쳐 이루어져야 하며, 자신의 수행이 후속적인 심층 분석을 위해 비디오 녹화될 것이란 것을 전달받았다. 참가자들은 자신의 프리젠테이션을 준비하기 위해 10분을 제공받았다. 자신의 연설에 할당된 5분이 경과할 때, 참가자들은 1,022에서 0까지 13씩 빼면서 셀 것을 요청받았으며, 여기서, 참가자들은 시퀀스의 어느 시점에서 잘못된 응답을 생성하면 다시 1,022부터 시작해야 한다.
도착 후 30분에, TSST를 준비하기 위해 또 다른 방으로 참가자들을 안내하였다. 일단 준비실에 앉으면, 참가자들에게 10 mL의 냉동 바이알에 타액 2 mL를 흘릴 것을 요청하였다. 그 직후에, 참가자들을 TSST 방으로 보내고, 여기에서 사전 녹음된 메시지를 통해 대중 연설에 대한 지시를 제공하였다. 그 다음에, 참가자들을 준비실로 다시 보냈으며, 이들이 왜 직책에 이상적인 후보자인지를 설명하는 연설을 준비할 것을 알려 주었다. 10분의 준비 후, 참가자들은 또 다른 타액 샘플을 제공하였으며, 그 다음 TSST를 시행하였다. TSST 후, 참가자들은 4개의 추가 샘플을 수집할 때까지 3번째 타액 샘플을 제공하였다. 총 7개의 타액 샘플을 수집하였다.
타액 테스토스테론 및 코르티솔의 농도는 상업적으로 입수가능한 Salimetrics 효소 면역분석 키트 (Salimetrics, 펜실베이니아 주립 대학)에 의해 사내에서 분석하였다. 냉동 타액 샘플을 완전히 해동시키고, 분석 직전에 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리하였다. 모든 샘플은 이중으로 분석하였다. 상관 관계, 요인 변량 분석 (factorial ANOVA) 및 독립 표본 t-검정 (independent samples t-test)에 의해 가설을 테스트하였다. Mac OS X용 PASW Statistics 21.0 (SPSS, Inc., 미국 일리노이주 시카고)을 사용하여 모든 분석을 수행하였다. .05의 알파 수준 컷오프를 사용하여 통계적 유의성을 결정하였다.
B. 결과
임의의 이론에 의해 구속되는 아니지만, 내인성 테스토스테론의 수준이 더 높은 여성 참가자는 TSST의 스트레스 유발 효과에 대해 비교적 면역이 되어, 코르티솔의 수준이 더 낮게 되는 것으로 여겨진다. 이러한 생각은 선형 회귀를 사용하여 테스트하였으며, 선형 회귀에서는 실험 과정에 걸친 테스토스테론의 총 증가 (곡선 아래의 면적 - 증가 또는 AUCi)를 사용하여 코르티솔의 총 증가를 예측한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 이러한 생각을 확인하였다. 총 테스토스테론은 TSST 유발 코르티솔 축적 (p < .001)과 선형적으로 연관되어 있었으며, 이러한 결과는 테스토스테론이 스트레스 유발성 환경적 위협 및 외상에 대해 보호 효과를 갖는다는 견해와 일치한다.
실시예 4: 불안에 대한 젊은 남성의 감정 및 행동 반응에 미치는 속효성 테스토스테론 비강 스프레이의 효과
젊은 남성의 공포 반응에 대한 속효성 테스토스테론 비강 스프레이의 효과를 테스트할 것이다. 2가지의 별개 불안 검사 (사회 및 비-사회)를 이중 맹검 무작위 실험 디자인에서 사용할 것이다. 본 연구는 테스토스테론 비강 스프레이를 투여받은 남성이 위약 스프레이를 투여받은 남성에 비해 2가지의 별개 (사회 및 비-사회) 불안 검사에 대한 반응에서 더 낮은 수준의 불안 (예측 및 상황) 및 더 높은 수준의 접근 행동을 갖는지의 여부를 결정할 것이다. 본 연구는 또한 불안 검사 유형 (사회 대 비-사회)이 검사에 대한 대상체의 반응에 미치는 테스토스테론 투여의 효과를 완화시키는지의 여부를 결정할 것이다. 마지막으로, 본 연구는 거부 민감도 (평가 위협에 대한 민감도의 상승)가 2가지 불안 검사 테스트에 대한 반응에 미치는 약물 조건의 효과를 완화시키는지의 여부를 결정할 것이다.
C. 절차
본 연구의 표적 집단은, 테스토스테론의 사용을 배제할 의학적 문제를 현재 가지지 않으며 테스토스테론 향상 제품을 현재 사용하고 있지 않은 18~25세의 약 80명의 남성일 것이다.
데이터 수집은 실험실 1회 방문으로 완료될 것이며, 이것은 2~3시간 지속될 것이다. 심박수의 기록을 위한 가슴 스트랩과 피부 전기 반응의 기록을 위한 손목 스트랩을 각각의 대상체에 장착할 것이다. 타액 테스토스테론 샘플을 2개의 상이한 시점에 수집할 것이다: 동의서에 서명한 후 및 검사전 배터리를 완료한 후 (비강 스프레이 후 30분). 타액 테스토스테론 및 코르티솔의 농도는 상업적으로 입수가능한 Salimetrics 효소 면역분석 키트 (Salimetrics, 펜실베이니아 주립 대학)에 의해 사내에서 분석할 것이다. 냉동 타액 샘플을 완전히 해동시키고, 분석 직전에 10분 동안 3000 rpm에서 원심분리할 것이다. 모든 샘플은 이중으로 분석할 것이다.
참가자들은 2가지의 개별 불안 검사 - 하나는 사회 불안을 유발하기 위해 설계되었으며, 하나는 비-사회 불안을 유발하기 위해 설계되었음 - 에 참여할 것이다. 각각의 검사는 2가지 단계 - 예측 단계 및 수행 단계로 이루어질 것이다. 테스토스테론/위약 투여 전에, 참가자들은 전산화된 투약 전 평가 배터리 (Pre-Medication Assessment Battery)를 완료할 것이다.
테스토스테론 스프레이는 용액 중의 테스토스테론 7 mg과 대략 pH 5의 식염수 50 mL 중의 0.5% 클로로부탄올 125mg으로 이루어질 것이다. 위약 스프레이는 테스토스테론을 함유하지 않은 테스토스테론 스프레이와 동일할 것이다. 2가지 용액 모두는 0.22 마이크론 필터를 사용하여 멸균되고 일회용 멸균 비강 어플리케이터에 삽입될 것이며, 이 어플리케이터는 실험자와 참가자가 약물 조건에 대해 알지 못하도록 조건별로 부호로 처리될 것이다.
1. 사회 불안 검사
참가자는 책상, 2명의 심사관 및 비디오 카메라 앞에 서게 될 것이다. 심사관은 만남 동안 무표정한 상태로 있을 것이며, 참가자와 시선 교차를 내내 유지할 것이다. 실험자는 녹음된 메시지를 켤 것이며, 사회 불안 검사에 대한 지시가 재생될 것이다. 지시를 들은 후, 실험자는 참가자를 준비실로 인도할 것이며, 여기서, 이들은 즉시 지시 후 평가 배터리 (Post-Instruction Assessment Battery)를 완료할 것이다. 지시 후 평가 배터리를 완료한 후, 실험자는 연설을 준비하는데 5분이 주어진다는 것을 대상체에게 상기시킬 것이다. 실험자는 방을 떠나고, 5분 후에 되돌아와서 촬영실의 문까지 참가자를 안내할 것이다. 실험자는 방 안으로 참가자를 안내하고, 밖에서 문을 닫을 것이다. 참가자는 하기 2가지 조건 중 하나를 만족할 때까지 말하기 시작하는 것을 지시받을 것이다: (a) 5분이 경과하였거나; 5분 제한 전에 참가자가 연설을 중단할 것을 선택한다. 참가자가 5분 미만 내에 자신의 연설을 마친다면, 심사관은 20초 동안 조용하게 있을 것이고, 참가자가 말하기를 끝낼 것인지의 여부를 물을 것이고, 그렇다면 그 다음에 참가자에게 5분의 산술 과제를 막 행할 것이라고 말할 것이다.
산술 과제에서, 참가자는 자신의 비언어적 행동과 자신의 산술 정확도가 평가될 5분의 산술 과제를 막 행할 것이라고 들을 것이다. 대상체는 가능한 한 빠르고 정확하게 1,022로부터 숫자 13을 연속적으로 빼도록 요청받을 것이다. 대상체가 실수할 때마다, 대상체는 중단하도록 지시받을 것이고, 그들이 틀렸으며 처음부터 다시 시작하여 1,022로부터 13을 빼야 한다고 알릴 것이다. 산술 과제는, a) 5분이 경과하였거나, b) 참가자가 과제를 중단할 때 종료할 것이다. 총 연설 시간은 기록될 것이며, 행동 접근의 주요 지표로서의 역할을 할 것이다. 연설 과정 동안 참가자를 비디오 녹화할 것이다.
사회 불안 검사의 완료시에, 참가자는 시험실로 다시 안내받을 것이고, "불안 검사 후 평가 배터리 (Post-Anxiety Challenge Assessment Battery)"와 함께 "속성 설문지 (Attribution Questionnaire)"를 시행받을 것이다. 일단 완료되면, 참가자는 폐소 공포증 불안 검사 전에 5분 동안 휴식을 취할 것을 지시받을 것이다.
2. 폐소 공포증 불안 검사
참가자는 지침을 제공하는 비디오 클립을 시청할 것이다. 비디오 클립을 시청한 직후, 참가자들은 지시 후 평가 배터리를 완료할 것이다. 그 다음 참가자들은 "폐소 공포증 방"으로 안내받고 혼자 준비하도록 5분을 제공받을 것이다. 5분이 경과한 후, 참가자는 챔버 안으로 도움을 받고 자신을 등 뒤에 위치시킬 것이며, 이때 등 뒤 지점에서 챔버 문이 닫히고 잠길 것이다. 과제는 하기 2가지 조건 중 하나를 만족할 때까지 계속될 것이다: (a) 5분이 경과하거나; (b) 5분 제한 전에 참가자가 나가기를 원하는 신호를 보냄으로써 참가자가 검사를 중단할 것을 선택한다.
폐소 공포증 불안 검사의 완료시에, 참가자는 시험실로 다시 안내받을 것이고, "불안 검사 후 평가 배터리"를 시행받을 것이다. 2가지 불안 검사 모두를 완료한 후, 참가자는 해명 배터리 (Debriefing battery)를 시행받을 것이다.
D. 판정
1. 투약 전 평가 배터리
전산화된 투약 전 평가 배터리는 다음의 경험적으로 뒷받침되는 심리 측정 자가 보고 척도로 이루어져 있다.
수용 및 행동 설문지 (Acceptance and Action Questionnaire) - 이러한 수용 및 행동 설문지 (AAQ; 문헌 [Hayes et al., 2004])의 9개 항목 형태는 경험 회피의 심리적 단어들을 평가하는데 널리 사용된다. 이러한 척도는 불안 지수에 대한 테스토스테론의 효과의 추정 조정자로서 경험 회피를 테스트하는데 사용될 것이다.
특성 불안 척도 (Trait Anxiety Scale) (STAI-T; 문헌 [Spielberger et al., 1983])는 특성 불안을 평가하기 위해 고안된 널리 사용되는 심리 측정학적으로 타당한 20개 항목의 자가 보고 설문지이다. 이러한 척도는 특성 불안이 2가지 불안 검사에 대한 참가자들의 공포 반응에 미치는 테스토스테론의 효과를 완화시키는지의 여부를 테스트하는데 사용될 것이다.
불안 민감도 지수-3 (Anxiety Sensitivity Index-3) (ASI-3; 문헌 [Taylor et al., 2007])은 불안의 공포와 연관된 육체적, 인지적 및 사회적 우려를 평가하기 위해 고안된 널리 사용되는 심리 측정학적으로 타당한 18개 항목의 자가 보고 설문지이다. 이러한 척도는 불안의 공포가 2가지 불안 검사에 대한 참가자들의 공포 반응에 미치는 테스토스테론의 효과를 완화시키는지의 여부를 테스트하는데 사용될 것이다.
사회적 상호작용 불안 척도 (Social Interaction Anxiety Scale) (SIAS; 문헌 [Mattick & Clarke, 1998])는 사회적 상호작용을 수반하는 상황에 대한 사람의 반응을 설명하는 널리 사용되는 20개 항목의 척도이다. 이러한 척도는 사회적 상호작용 불안의 참가자들의 수준이 폐소 공포증 검사에 대한 참가자들의 공포 반응에 미치는 테스토스테론의 효과를 완화시키는지의 여부를 테스트하는 데 사용될 것이다.
폐소 공포증 우려 설문지 (Claustrophobia Concerns Questionnaire) (CCQ; 문헌 [Valentiner et al., 1996])는 폐소 공포증의 정신 병원성에서 공통 인자인 포착 및 질식 우려 수준을 평가하기 위해 개발되었다. 이러한 척도는 불안의 공포가 폐소 공포증 검사에 대한 참가자들의 공포 반응에 미치는 테스토스테론의 효과를 완화시키는지의 여부를 테스트하는데 사용될 것이다.
기분 상태의 프로파일 - 간이 형식 (Short Form) (POMS-SF; 문헌 [Shachman, 1983])는 6가지의 상이한 기분 상태 - 피로, 활력, 불안, 우울, 분노 및 혼란에 대한 개별 지수로 기분 장애를 평가하기 위해 널리 사용되는 심리 측정학적으로 타당한 37개 항목의 자가 보고 척도이다. 이러한 척도는 실험 섹션의 상이한 단계들에 걸쳐서 기분 변화를 색인하는데 사용될 것이다.
2. 지시 후 평가 배터리
전산화된 지시 후 평가 배터리는 다음의 척도로 이루어져 있다.
POMS-SF - 상기를 참조한다.
기대 공포 (Anticipated Fear) (0~100). 기대된 (예상된) 공포의 전체적 등급은 검사에 대한 기대 공포 반응성의 참가자들의 인식에 미치는 테스토스테론/위약의 효과를 색인하기 위해 2가지 불안 검사 각각의 직전에 수집할 것이다.
자가 효능 대처 인식 (0~100). 대처 효능 인식의 전체적 등급은 자가 효능을 대처하는 참가자들의 인식에 미치는 테스토스테론/위약의 효과를 나타내기 위해 2가지 불안 검사 각각의 직전에 수집할 것이다.
3. 검사후 평가 배터리
참가자들은 전산화된 평가 배터리를 완료하여 그들의 최대 공포, 수행 인식 및 상태 분위기를 색인할 것이다. 본 배터리는 2회 (즉, 2가지 각각의 불안 검사 후 1회) 시행될 것에 주목한다. 구체적인 판정은 하기를 포함할 것이다.
POMS-SF - 상기를 참조한다.
최대 공포 등급 (0~100) - 참가자들은 불안 검사 동안 임의의 시점에서 자신이 경험한 공포의 최고 수준에 대해 등급을 매기도록 요청받을 것이다.
전체적 수행 등급 (0~100) - 참가자들은 검사 동안 0 (매우 불량한 수행) 내지 100 (매우 강력한 수행) 범위의 척도로 자신의 실제 수행에 대해 등급을 매길 것을 요청받을 것이다.
행동 접근 점수 (0~300) - 실험자는 참가자가 검사를 수행한 총 지속시간을 초 단위로 기록할 것이다. 참가자들은 300초의 수행 상한을 알지 못할 것에 주목한다.
신체 각성 설문지 - 15개 항목의 신체 감각 부척도 (bodily sensation subscale) (문헌 [Schmidt et al. 1997]) - 신체 각성 척도 (Body Vigilance Scale; BVS)는 내부 신호에 대한 자각 참여를 평가하기 위해 개발된 척도이다. 신체 각성 설문지의 15개 질문의 신체 감각 부척도는 참가자들의 불안 민감도의 척도로서 각각의 불안 검사 후 사용될 것이다. 신체 감각 부척도는 정신 장애 진단 및 통계 편람 (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994)에 따른 공황 발작에 대해 기재된 DSM-IV 육체 증상을 모두 포함하는 15가지의 신체 각성 및 불안 감각 (예를 들어, 심계 항진)에 대한 주의력에 대한 별개의 등급을 포함한다.
수행의 기여 - 사회 불안 검사 설문지 - 사회 검사에 대한 수행의 기여는 본 연구를 위해 만들어진 수행의 기여 - 사회 불안 검사 설문지를 이용하여 측정할 것이다. 상기 설문지는, 참가자들이 사회 불안 검사에 대해 다른 사람들과 비교하여 자신이 얼마나 잘 했다고 믿는지를 평가하는 3개의 항목과, 참가자들이 자신의 수행에 대해 비난하는지를 평가하는 2개의 항목에 대해 7점 리커트 척도 (Likert scale)로 응답하는 5개의 항목으로 이루어져 있다.
4. 해명 배터리
실험 종료시에, 참가자들은 판정을 완료하여 자신의 반추 사고, 자신의 인지된 약물 할당 및 인지된 약물 효과를 평가할 것이다.
사고 설문지 (Thoughts Questionnaire)의 14개 항목의 부정적 사고 부척도 (문헌 [Edwards et al., 2003]) - 사회 불안 검사에 대한 상태 반추 사고는 사고 설문지의 14개 항목의 부정적 사고 부척도를 사용하여 평가할 것이다. 참가자들은 "결코 안하는" (0) 내지 "매우 자주하는" (4) 범위의 5점 척도를 사용하여 사회 불안 검사에 대해 자신이 특정 사고를 얼마나 자주 하는지를 표시할 것이다. 항목은 전체 상태 반추 사고 점수로 합산될 것이다.
인지된 약물 할당 조사 - 본 2개 항목의 조사는 참가자들의 약물 할당에 대한 자신의 생각을 평가할 것이다. 첫번째 조사 항목은 자신이 어떤 약물 (테스토스테론 또는 위약)을 투여받았는지에 대해 표시할 것을 대상체에게 요청할 것이다. 두번째 항목은 0 내지 100점 척도를 사용하여 대상체의 약물 할당에서 자신의 신뢰도를 나타낼 것이다.
약물 효과 형태 - 본 30개 항목의 조사는 단시간 (30분)에 걸쳐서 약물의 가능한 육체적 효과를 평가한다. 참가자들은 30 가지의 가능한 증상을 제시받고 0점 (존재하지 않음) 내지 3점 (심각함) 범위의 4점 척도로 증상의 존재에 대해 등급을 매길 것을 요청받는다.
실시예 5: 젊은 남성의 감정 및 행동 반응에 미치는 속효성 테스토스테론 비강 스프레이의 효과
본 명세서에 기재된 수성 테스토스테론 비강 스프레이를 투여받은 환자는 자신의 감정적 및 성적 상태의 인지를 기록하였다 (도 4). 테스토스테론으로 치료받은 환자 (N=4)는 투여 후 30분 내지 투여 후 120분에서 위약 그룹 (N=3)에 비해 에너지, 성욕 및 전반적인 웰빙의 증가를 나타냈다. 유사하게, 테스토스테론 비강 스프레이로 치료받은 그룹은 동일한 기간 동안 위약 그룹에 비해 불안 및 이노성 경험의 감소를 보고하였다. 데이터는 온라인 데이터 수집 프로그램을 통해 수집하였다 (Survey Monkey Inc., 팔로 알토). 척도 값은 1 및 7로 고정하였으며, 1은 전혀 없음이고 7은 매우 높음이다.
실시예 6: 남성 및 여성 환자에서 불안 수준에 대한 테스토스테론 비강 스프레이의 효과
트리어 사회 스트레스 과제 (TSST)에 대한 반응에서 주관적 불안에 미치는 테스토스테론의 효과를 테스트하기 위해서 103명의 참가자들 (47 명의 여성)에 대한 연구를 수행하였다. 본 연구의 타임라인은 도 5에 도시되어 있다. 참가자들은 자신이 임신하였는지를 결정하는 것을 포함하는 가능한 배제 기준으로 선별되었다. 기준 설문지를 작성한 후, 참가자들은 테스토스테론 비강 스프레이 (14 mg) 또는 위약을 제공받았으며, 그 다음 트리어 사회 스트레스 테스트를 받았다. 본 실험에 사용된 특정 TSST는 대중 연설 검사이었다. 각각의 그룹에 의한 불안 경험에 대한 평균 점수는 도 6에 도시되어 있다. 위약을 투여받은 남성과 여성 대상체 사이의 차이에 대한 p 값은 통계적으로 유의성이 있었으며 (< 0.01), 위약을 투여받은 여성과 테스토스테론 투여받은 여성 사이의 차이는 통계적으로 유의성이 있었다 (p < 0.05). 위약을 투여받은 남성과 테스토스테론을 투여받은 남성 사이의 차이는 유의성이 없는 것으로 밝혀졌다 (p = 0.08).
* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
본 명세서에 개시되고 주장된 모든 조성물 및 방법은 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 개시 내용의 조성물 및 방법이 특정 실시형태의 관점에서 기재되었지만, 본 개시 내용의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기재된 조성물, 방법 및 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변화가 적용될 수 있는 것은 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 관련되어 있는 특정 작용제가 본 명세서에 기재된 작용제로 대체될 수 있는 한편, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 것이다는 것은 명백할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 개시 내용의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고문헌
하기 문헌들은, 본 명세서에 제시된 것들을 보완하는 모범적인 절차상의 세부 사항 또는 다른 세부 사항을 제공할 정도까지, 구체적으로 본 명세서에 참조로 삽입된다.
Figure pct00025
Figure pct00026

Claims (117)

  1. (A) 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체;
    (B) 물;
    (C) 하기 화학식 I의 화합물을 2개 이상 포함하는 지질 조성물: 및
    (D) 비이온성 계면활성제
    를 포함하는 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    상기 화학식 I에서,
    R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 알킬(C≤12), 알케닐(C≤12), 알키닐(C≤12) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 테스토스테론 유도체가 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물:
    [화학식 II]
    Figure pct00028

    상기 화학식 II에서,
    R1은 알킬(C≤18), 알케닐(C≤18), 아실(C≤18) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태; 또는 -Y1-R8이고, 여기서,
    Y1은 공유 결합, -C(O)-, 알칸디일(C≤8), -C(O)-알칸디일(C≤8), 치환된 알칸디일(C≤8) 또는 치환된 -C(O)-알칸디일(C≤8)이고;
    R8은 사이클로알킬(C≤8), 아릴(C≤8) 또는 이들 그룹 중 어느 하나의 치환된 형태이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 테스토스테론이 테스토스테론의 에스테르인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 테스토스테론이 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 또는 테스토스테론 운데카노에이트인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 테스토스테론이 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 또는 테스토스테론 운데카노에이트인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 테스토스테론은 테스토스테론 프로피오네이트가 아닌, 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 테스토스테론이 테스토스테론의 에테르인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 테스토스테론이 메틸 테스토스테론인, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 테스토스테론이 유리 테스토스테론인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테스토스테론이 2개 이상의 형태의 테스토스테론의 혼합물을 포함하는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 물이 증류수인, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 물은 프탈레이트 버퍼가 아닌, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 물은 버퍼가 아닌, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 지질 조성물이 2개 이상의 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 지질 조성물이 2개의 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진, 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 지질 조성물은 R2가 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인 것을 포함하는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 알킬(C6-12)인, 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R2가 옥틸 또는 데실인, 조성물.
  19. 제1항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, R3가 알킬(C6-12)인, 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R3가 옥틸 또는 데실인, 조성물.
  22. 제1항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 알킬(C≤12) 또는 치환된 알킬(C≤12)인, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, R4가 알킬(C6-12)인, 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R4가 옥틸 또는 데실인, 조성물.
  25. 제1항 및 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4 중 1개가 데실이고, R2, R3 및 R4 중 다른 2개가 옥틸인, 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 페길화된 (PEGylated) 트리글리세라이드인, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 식물로부터 유래하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 피마자로부터 유래하는, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 리시놀레산의 트리에스테르로부터 유래하는, 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 5 내지 약 50개의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함하는, 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 하기 화학식 III의 구조에 의해 추가로 정의되는, 조성물:
    [화학식 III]
    Figure pct00029

    상기 화학식 III에서,
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 알킬(C≤8) 또는 치환된 알킬(C≤8)이고;
    x, y, z, a, b 및 c는 서로 독립적으로 0~40으로부터 선택된 수이지만, 단, x, y, z, a, b 및 c 중 적어도 하나는 0이 아니다.
  32. 제31항에 있어서, R5, R6 및 R7이 수소인, 조성물.
  33. 제31항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 메틸인, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, R5, R6 및 R7이 메틸인, 조성물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, x, y 및 z의 합계가 30~40의 수인, 조성물.
  36. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, a, b 및 c의 합계가 30~40의 수인, 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응으로부터의 반응 혼합물인, 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 제2 지질 조성물을 추가로 포함하는, 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 복수의 트리글리세라이드들을 포함하는 조성물인, 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 유리산들 또는 트리글리세라이드 에스테르들로서 불포화 지방산들을 적어도 50 중량% 포함하는, 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 불포화 트리글리세라이드들을 적어도 80 중량% 포함하는, 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 불포화 트리글리세라이드들을 적어도 85 중량% 포함하는, 조성물.
  43. 제38항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 면실유, 올리브유, 평지씨유, 포도씨유 또는 홍화유인, 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 포도씨유 또는 평지씨유인, 조성물.
  45. 제38항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 코코넛 오일인, 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 0.5 wt. % 내지 약 7.5 wt. % 포함하는, 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 조성물이 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 1 wt. % 내지 약 7 wt. % 포함하는, 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 조성물이 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 3 wt. % 내지 약 4 wt. % 포함하는, 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 조성물이 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체를 약 5 wt. % 내지 약 7 wt. % 포함하는, 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물을 약 40 wt. % 내지 약 60 wt. % 포함하는, 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 조성물이 물을 약 50 wt. % 내지 약 60 wt. % 포함하는, 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 조성물이 물을 약 55 wt. % 내지 약 59 wt. % 포함하는, 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 조성물은 물이 58.7 wt. %인, 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 지질 조성물을 약 5 wt. % 내지 약 25 wt. % 포함하는, 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 조성물이 상기 지질 조성물을 약 10 wt. % 내지 약 20 wt. % 포함하는, 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 조성물이 상기 지질 조성물을 약 12 wt. % 내지 약 16 wt. % 포함하는, 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 조성물은 상기 지질 조성물이 14.1 wt. %인, 조성물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 비이온 계면활성제를 약 15 wt. % 내지 약 30 wt. % 포함하는, 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 상기 조성물이 상기 비이온 계면활성제를 약 20 wt. % 내지 약 30 wt. % 포함하는, 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 조성물이 상기 비이온 계면활성제를 약 22 wt. % 내지 약 26 wt. % 포함하는, 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 조성물은 상기 비이온 계면활성제가 24.4 wt. %인, 조성물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물의 혼합물을 약 1:1 내지 약 1:0의 비로 포함하는, 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물의 혼합물의 비가 약 2:1 내지 약 200:1인, 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 비가 약 3:1 내지 약 30:1인, 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물 58.7 wt. %, 비이온성 계면활성제 24.4 wt. % 및 지질 및 제2 지질 조성물 14.1 wt. %를 포함하는, 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 테스토스테론이 테스토스테론, 메틸 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 및 테스토스테론 운데카노에이트로부터 선택되는, 조성물.
  67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 지질 조성물과 상기 제2 지질 조성물이 약 7:2의 비로 존재하는, 조성물.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 지질 조성물이 평지씨유 또는 포도씨유인, 조성물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 비강 투여하기 위해 제형화되는, 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 조성물이 흡입기에 사용하기 위해 제형화되는, 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 흡입기가 계량식 용량 흡입기, 네불라이저 또는 비강 흡입기인, 조성물.
  72. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 설하 투여하기 위해 제형화되는, 조성물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 조성물이 점적기에 사용하기 위해 제형화되는, 조성물.
  74. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 환자에게 투여하기 위해 제형화되는, 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 환자가 포유동물인, 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 환자가 사람인, 조성물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 보존제를 추가로 포함하는, 조성물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 조성물이 상기 보존제를 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 포함하는, 조성물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 멸균되어 있는, 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 조성물이 여과에 의해 멸균되어 있는, 조성물.
  82. 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 공포 및 불안과 연관된 질병 또는 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 공포 처리 시스템의 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 자가 보고된 공포 또는 불안인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  86. 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 불안 장애, 주요 우울 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 비-사회 공포증, 사회 불안 장애 또는 강박 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 외상 후 스트레스 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 주요 우울 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  89. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 불안 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  90. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 범불안 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  91. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 공황 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  92. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 사회 공포증인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  93. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 비-사회 공포증인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  94. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 사회 불안 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  95. 제86항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 강박 장애인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  96. 제82항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 제2 치료제가 제2 약제, 심리 치료제 또는 인지 행동 치료제인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 제2 약제가 코르티솔인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  99. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 방법이 불안 또는 공포 관련 질병 또는 장애의 증상들을 하나 이상 감소시키는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  100. 제82항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 테스토스테론 결핍과 연관되어 있는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 테스토스테론 결핍이 성욕을 저하시키는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 성욕 저하가 자가 보고되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  103. 제101항에 있어서, 상기 성욕 저하는 환자가 성욕을 비교적 낮게 갖거나 전혀 갖지 않게 하는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성욕 저하가 남성 또는 여성 환자에서 존재하는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 환자가 여성인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 환자가 남성인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  107. 제82항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 성선기능 저하증과 연관되어 있는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  108. 제82항에 있어서, 상기 환자가 발기 부전을 앓고 있는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  109. 제108항에 있어서, 상기 발기 부전이 자가 보고되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  110. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 환자가 남성인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  111. 제82항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 사람인, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  112. 제82항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1일 당 1회 용량으로 투여되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  113. 제82항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1일 당 2회 이상의 용량으로 투여되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  114. 제82항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 필요에 따라 투여되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  115. 제82항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 적어도 2회 치료되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  116. 제82항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 1주 내지 6개월의 기간에 걸쳐 치료되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
  117. 제82항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 6개월 내지 5년의 기간 동안 치료되는, 환자의 질병 또는 장애의 치료 방법.
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