JP2024502466A - 抗発作治療薬の急速な送達のための方法および組成物 - Google Patents

抗発作治療薬の急速な送達のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 ベンゾジアゼピンを経鼻投与するための組成物、および発作を治療および予防するためのそれらの使用方法が提供される。本組成物は、投与後の副作用の発生率および／または重症度を低減させながら、急速な治療開始をもたらす。さらに、発作クラスターの治療のための組成物の使用は、2回目の発作までの時間および発作クラスター間の間隔の持続時間を増加させる。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月８日出願された米国仮出願第６３／１３５，２９１号、２０２１年１１月８日出願の米国仮出願第６３／２７６，７６０号、２０２１年１１月８日出願の米国仮出願第６３／２７６，７６１号、および２０２１年１１月３０日出願の米国仮出願第６３／２８４，０３３号に優先権を主張する。これらの出願の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、ベンゾジアゼピンおよびアルキルマルトシドを含む、鼻腔内投与に適し、発作および発作性障害の治療に有効な組成物に関する。
ベンゾジアゼピン系化合物は、鎮静作用、精神安定作用、筋弛緩作用を有し、発作、発作性疾患（てんかん等）、およびその症状の予防または治療に有用であることが確認されてきた。
現在、ベンゾジアゼピンを含む様々な製剤が利用可能であり、例えば、経口、直腸、非経口製剤がある。しかしながら、これらの種類の製剤を利用する能力は、例えば、投与の難しさ（例えば、非経口、直腸投与）、および、特に活発な発作エピソード中の救助治療として投与する場合（例えば、ＶＡＬＩＵＭ（登録商標）による経口投与）、望ましい治療効果を達成するには不十分な薬物動態プロファイルのために著しく制限されてきた。経口投与製剤において、ベンゾジアゼピンの全身循環が血漿中の治療上適切な濃度に達するのに必要な時間は、しばしば１時間以上である。発作や筋痙攣の性質上、患者や介護者がベンゾジアゼピン系薬剤を経口または直腸投与することは極めて困難な場合がある。静脈内投与は、全身的な治療血中濃度をより早く達成できる方法であるが、静脈内投与は一般に、厳しく管理された臨床現場で訓練を受けた医療従事者に限られている。
必要なのは、対象自身または医学的な訓練を受けていない介護者によって容易に投与することができ、ベンゾジアゼピンの高いバイオアベイラビリティと、発作を急速かつ効果的に停止させる速い治療効果とをもたらすベンゾジアゼピン組成物である。そのような組成物は、さらに、対象によって十分に許容され、この組成物による発作の治療の中止をもたらすような有害作用（ＡＥ）をほとんど引き起こさないだろう。
一態様において、本開示は、それを必要とする対象において発作を処置する方法を提供する。この方法は、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物の第１用量を、対象の鼻粘膜に経鼻的に投与する工程を含む。
別の態様において、本開示は、対象における発作を予防する方法を提供する。この方法は、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、発作の前駆期または前兆期の間に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。
別の態様において、本開示は、再発性発作を患っている対象において、第２の発作までの時間を増加させる方法を提供する。この方法は、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、最初の発作の前、途中、または後に対象の鼻粘膜に投与する工程を含み、組成物の投与は、対象の第２の発作までの時間を増加させる。
別の態様において、本開示は、再発性発作群に苦しむ対象において、発作群までの時間を増加させる方法を提供する。この方法は、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、最初の発作の前、最中、または後に対象の鼻粘膜に投与する工程を含み、組成物の投与は、対象の発作クラスター間間隔（ｉｎｔｅｒｓｅｉｚｕｒｅ ｃｌｕｓｔｅｒ ｉｎｔｅｒｖａｌ）（ＩＳＣＩ）の長さを長くする。
図１は、対象の血漿中濃度対時間を示しており、投与後ほぼ即効性のある治療効果が得られるにもかかわらず、投与後少なくとも１時間経過しないとＴｍａｘが達成されないことを示す。 図２Ａおよび図２Ｂは、経口投与（１０ｍｇ）、直腸投与（１５ｍｇまたは２０ｍｇ）、および経鼻投与（１５ｍｇまたは２０ｍｇ）のジアゼパムの血漿中濃度を示す図である。注目すべきは、経鼻投与された組成物において、より遅いＴｍａｘが達成されることである。 図３Ａおよび図３Ｂは、ジアゼパムの経鼻投与と直腸投与を比較したグラフを描いている。図３Ａは１５ｍｇの投与量を、図３Ｂは２０ｍｇの投与量を表す。 図４は、非発作群および発作群の平均ジアゼパム濃度曲線（ｎｇ／ｍＬ）を示す。 図５Ａおよび図５Ｂは、年齢別に分かれた平均ジアゼパム濃度曲線（ｎｇ／ｍＬ）を描いている。図５Ａは非発作群を、図５Ｂは発作群を示す。 図６は、ジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験における全データの平均ＱＯＬＩＥ（てんかんのクオリティオブライフ）スコアを示す。 図７は、ジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験において、試験を完了した対象の平均ＱＯＬＩＥスコアを示す。 図８は、自己投与した対象と自己投与していない対象を比較した自己投与ジアゼパム点鼻薬試験の平均ＱＯＬＩＥスコアを示す。 図９は、ジアゼパム点鼻薬の自己投与試験のＱＯＬＩＥスコアを「発作の心配」の指標についてのみ描いたものである。 図１０は、ジアゼパム点鼻薬の自己投与試験のＱＯＬＩＥスコアを「社会機能」の指標についてのみ示す。 図１１は、ジアゼパム点鼻薬を投与された発作性クラスター患者の２回目投与までの時間を調べた結果を６－１１歳、１２－６５歳の年齢別サブグループ別に示す。 図１２は、モデル予測されたジアゼパム濃度曲線を示しており、観測データの>９０％が予測データの５ｔｈおよび９５ｔｈパーセンタイルの範囲内に収まっていることがわかる。 図１３は、ジアゼパム点鼻薬の発作性集塊の急性期治療に関する第３相長期非盲検反復投与安全性試験を完了した者と完了しなかった者の数、および最も一般的な試験中止の理由を示す。 図１４は、ジアゼパム点鼻薬の第３相非盲検反復投与安全性試験から、慢性クロバザムまたは他の間欠的および慢性ベンゾジアゼピンを投与されているサブグループごとに分析したデータを示す。 図１５は、ジアゼパム点鼻薬の発作性クラスターに対する長期安全性試験において、患者とその介護者が評価したＱＯＬＩＥ－３１－ＰスコアのＱＯＬと治療満足度の平均結果を示す。 図１６は、ジアゼパム点鼻薬の発作性クラスターに対する長期安全性試験において、患者とその介護者が評価したＱＯＬＩＥ－４８スコアのＱＯＬと治療満足度の平均結果を示す。 図１７は、発作クラスターに対するジアゼパム点鼻薬の使用頻度が高いユーザーと低いユーザーのてんかんのＱＯＬＩＥ－３１－Ｐの総合スコアを示す。 図１８は、ジアゼパム点鼻液の発作群に対する使用頻度が高いユーザーと低いユーザーのてんかんにおけるＱＯＬのスケールの「発作の心配」ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐスコアを示す。 図１９は、発作クラスターに対するジアゼパム点鼻薬の使用頻度が高いユーザーと低いユーザーのてんかんのＱＯＬＩＥ－３１－Ｐスケールの「社会機能」スコアを示す。 図２０は、ジアゼパム点鼻薬の複数回投与製剤と単回投与製剤の両方の血漿濃度曲線を示す。 図２１は、少なくとも２つの発作クラスタを有する対象の年齢層とＩＳＣＩ持続時間を示すグラフを示す。 図２２は、ベンゾジアゼピン系点鼻薬を自己投与した対象群と自己投与しなかった対象群のＩＳＣＩ持続時間を示す。 図２３は、本試験において１２ヶ月未満しか活動しなかった対象と、１２ヶ月以上活動した対象のＩＳＣＩ持続時間を示す。 図２４は、本試験の最初の３ヶ月から最後の３ヶ月までのＩＳＣＩ持続時間の変化を示す。 図２５は、試験期間中、投薬の変更を併用した対象と併用しなかった対象のグループのＩＳＣＩ持続時間を示す。 図２６Ａおよび図２６Ｂは、ＩＳＣＩ期間の経時変化に関する複数期間感度解析の平均値（図２６Ａ）および中央値（図２６Ｂ）を示す。 図２７Ａ、図２７Ｂ、図２７Ｃは、期間１～４（図２７Ａ）、期間１～５（図２７Ｂ）、期間１～６（図２７Ｃ）について、一貫したコホートと２４時間以内の再治療を排除した複数期間の感度分析によるＩＳＣＩ期間の経時変化の平均を示す。 図２８Ａおよび図２８Ｂは、対象の２つのグループ（発作を治療するためにベンゾジアゼピン経鼻製剤の１回の投与を必要とする対象および２回の投与を必要とする対象）によるＩＳＣＩ期間の経時変化に関する複数期間感度分析の平均（図２８Ａ）および中央値（図２８Ｂ）を示す。
本組成物および方法を説明する前に、経鼻ベンゾジアゼピン組成物およびその使用方法の様々な側面が本明細書に開示されていることを理解されたい。本開示の所与の局面、特徴、実施形態、またはパラメータに対する好みおよび選択肢は、文脈が他に示さない限り、本開示の他の全ての局面、特徴、実施形態、およびパラメータに対するあらゆる好みおよび選択肢と組み合わせて開示されているとみなされるべきである。他に示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様または実施形態を説明する目的のみであり、範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。開示された経鼻組成物、その製造方法、およびそれらの使用方法は、組成物および方法によって付与される利益および利点から逸脱することなく、当業者が認識する範囲まで変化し得るので、記載された特定の組成物、工程、または方法に厳密に限定されない。当業者であれば、同等の手段または機能によって同じ結果を達成するためになされ得る明白な変形および置換を容易に認識するだろうが、鼻腔内ベンゾジアゼピン組成物、その製造方法、およびその使用方法の種々の側面および実施形態を説明する目的で、好ましい組成物および方法が今説明される。
本明細書に開示される組成物は、鼻腔への投与に適している。そのため、「鼻腔内溶液」、「鼻腔内組成物」、および「鼻腔内製剤」という語句は、鼻腔を画する鼻粘膜への投与に適した組成物を意味するものとして互換的に使用される。
本願の範囲を理解する上で、本明細書で使用される用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその派生語は、記載された特徴、要素、成分、グループ、整数、および／または工程の存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、グループ、整数および／または工程の存在を排除しないオープンエンドの用語であることを意図している。また、上記は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの派生語など、同様の意味を持つ言葉にも適用される。本明細書で使用される用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」およびその派生語は、記載された特徴、要素、構成要素、グループ、整数、および／または工程の存在を特定するが、他の記載されていない特徴、要素、構成要素、グループ、整数、および／または工程の存在を除外する閉じた用語であることを意図する。本明細書で使用される「実質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、記載された特徴、要素、構成要素、グループ、整数、および／または工程の存在、ならびに特徴、要素、構成要素、グループ、整数、および／または工程の基本および新規特性（複数）に実質的に影響しないものの存在を指定することを意図する。用語含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（または同種のもの）が移行句として使用される実施形態または請求項において、そのような実施形態は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「実質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に置き換えることも想定され得る。
当業者には理解されるであろうが、書面による説明を提供する点など、あらゆる目的のために、本明細書に開示されるすべての範囲は、そのサブレンジのあらゆる可能な組み合わせも包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、可能にすると容易に認識することができる。非限定的な実施例として、本明細書で議論される各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、上位３分の１などに容易に分解され得る。また、当業者には理解されるであろうが、「最大」、「少なくとも」などのすべての言語は、言及された数を含み、上で議論されたように、その後サブレンジに分解することができる範囲を意味する。最後に、当業者には理解されるであろうが、範囲は、個々の部材を含む。
本明細書で使用する「および／または」という用語は、記載された項目が、個別にまたは組み合わせて、存在する、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、リストされた項目の「少なくとも１つ」または「１つまたはそれ以上」が使用または存在することを意味する。
驚くべきことに、本明細書に開示されるような様々な鼻腔内組成物を介して対象の鼻粘膜にベンゾジアゼピンを投与すると、ベンゾジアゼピンの全身レベルの測定値に基づいて予想されるよりも実質的に早期に、対象に治療効果が誘発される。治療効果は、対象が経験するだけでなく、ベンゾジアゼピンの全身濃度が治療上関連するレベルに達するかなり前（例えば、投与後２分未満）に、脳波を介して測定される。本明細書で使用する場合、「薬力学」または「ＰＤ」という用語は、脳波データの変化、発作の長さまたは重症度の変化、それに関連する症状の変化、または投与されたベンゾジアゼピンに起因する副作用に関連する変化など、投与したベンゾジアゼピンが対象に及ぼす定性的な影響を表すために用いられる。「薬物動態学」または「ＰＫ」という用語は、薬物およびその代謝物（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）の血漿中濃度、バイオアベイラビリティ、半減期など、対象の身体によるベンゾジアゼピン系薬物の移動および処理について定量的に記述するために使用する。本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して鼻腔内に投与されるベンゾジアゼピンのＰＫプロファイルの様々な側面は、静脈内に投与されるベンゾジアゼピンのＰＫプロファイルの側面と類似するが（例えば、以下のように、同様のＡＵＣおよびバイオアベイラビリティ）および経口投与（例えば、同様のＣｍａｘおよびＴｍａｘ）により、ベンゾジアゼピンの静脈内、経口および直腸投与に伴う有害作用、例えば傾眠、頭痛、うつ／自殺思考および行動の多くが軽減される。したがって、本明細書で提供される経鼻組成物およびその使用方法は、投与後の治療効果の急速な実現および副作用の低減を経験した後の患者のコンプライアンスの改善の両方において、発作および発作性障害の治療における実質的な改善を示す。
組成物
このように、１つの局面において、本開示は、治療上有効な量のベンゾジアゼピン薬物；約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド；および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコールとを含む鼻腔内投与に適した組成物（「鼻腔内組成物」）を提供する。
ベンゾジアゼピン系化合物は、一般的な基本構造として式Ｉがある：
Figure 2024502466000001
ここで、Ｒ１－Ｒ１５は置換可能な化学部分である。Ｒ１は任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ４と任意に置換された複素環を形成してもよい（ここで、ヘテロ原子はジアゼピン環の窒素（Ｎ）である）；Ｒ２はハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）；Ｒ３は任意に置換されたアリール基（例えば、２－クロロまたは２－フルオロフェニル）である；Ｒ５は－Ｈまたは－ＯＨである；Ｒ４がＲ１と結合して任意に置換された複素環を形成しない場合、Ｒ４およびＲ４'は一緒にそれらが結合する炭素とカルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し得る；Ｒ３'とＲ６は一緒になって二重結合を形成してもよいし、それらが結合している原子でジアゼピン環に融合した任意に置換された複素環を形成するように結合してもよい。ベンゾジアゼピン類は塩基性化合物であり、そのため、薬学的に許容される酸、例えば薬学的に許容される鉱酸および薬学的に許容される有機酸と酸付加塩を形成し得る。本明細書におけるベンゾジアゼピンへの言及は、遊離塩基形態、酸付加塩、塩基付加塩、または溶媒和形態（水和物など）などの、任意の薬学的に許容される形態を指し、それを含む。
薬学的に許容される鉱酸としては、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、および当業者によって認識されるであろう他のものが挙げられる。薬学的に許容される有機酸としては、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセタイド安息香酸、４－アイソリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファー酸（＋）、カポール－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチスチン酸グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒップル酸、臭化水素酸、塩酸イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシリク酸）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、およびウンデシレン酸である。他の薬学的に許容される酸は、薬学的に許容される酸性（アニオン性）ポリマーまたは薬学的に許容される両性ポリマーであり得る。当業者であれば、他の塩基性医薬活性成分を前述の酸と組み合わせて酸付加塩を製造することができることを認識するだろう。
本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して鼻腔内に送達され得るベンゾジアゼピンの実施例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、オランザピン、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、任意の薬学的に許容できるその塩およびこれらの任意の組み合わせがあるが、これらに限定されない。例えば、特に有用な組成物は、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラム、またはその薬学的に許容される塩を含んでよい。
ベンゾジアゼピンを経鼻的に送達するための組成物（「経鼻組成物」）は、治療上有効な量のベンゾジアゼピン、例えば、約１０μＬ～約２００μＬの容量あたり約１ｍｇ～約２０ｍｇのベンゾジアゼピンを含むものである。例えば、鼻腔内組成物は、約５ｍｇ／ｍＬ（０．５％ｗ／ｖ）～約６００ｍｇ／ｍＬ（６０％ｗ／ｖ）、または約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬのベンゾジアゼピンを含んでもよく、これにはベンゾジアゼピンの約１％ｗ／ｖ～約５０％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖ、または約５％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖという濃度をも含める。これらの範囲には、開示された範囲内の任意の目立たない濃度、例えば、ベンゾジアゼピンの約５％ｗ／ｖ、約７．５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ、および約２０％ｗ／ｖが含まれる。
本明細書に開示される経鼻組成物は、天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系に溶解したベンゾジアゼピンを含む。
鼻腔内組成物は、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせを含んでいてもよく、例えば、天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約５０％ｗ／ｖ～約７５％ｗ／ｖ、約５０％ｗ／ｖ～約６０％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ～約６５％ｗ／ｖ、約４５％ｗ／ｖ～約８５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ～約６５％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ～約５５％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖ、または約４０％ｗ／ｖ～約４２％ｗ／ｖなどの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせを含む。
好適な天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールの実施例としては、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、そのいずれかの異性体、そのいずれかのエステル、そのいずれかのアナログまたは誘導体およびそのいずれかの組み合わせがあるが、それだけに限らない。合成トコフェロールは、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコールサクシネート）のように、ポリエチレングリコールなどのグリコールポリマーに共有結合していてもよい。あるいは、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、そのようなグリコール結合合成トコフェロールを含まない、または実質的に含まないものであってもよい。上記の様々なトコフェロールおよびトコトリエノールの溶媒の多くは、天然に存在するビタミンＥ化合物またはビタミンＥエステルである。ビタミンＥは、脂溶性のメチル化フェノール類の一種である。本明細書で使用する場合、ビタミンＥは、天然または合成のトコフェロール、トコトリエノール、それらの異性体、それらのエステル、またはそれらの任意のアナログまたは誘導体、およびそれらの組み合わせのいずれかを指す。ビタミンＥは、ベンゾジアゼピン類の有効なキャリアであり、敏感な粘膜を刺激しないことが見出されている。一般的に、ビタミンＥは疎水性であると考えられており、そのため、物理的に不安定になりがちな水性ベースのエマルジョン型組成物に使用されている。しかしながら、ビタミンＥ担体を１つまたはそれ以上の低級アルコールと一緒に真の溶液として含む場合、安定性が向上し、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与のための担体としての適性を有する組成物が提供され得る。いくつかの実施形態において、鼻腔内組成物は、約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥを含んでもよいし、いくつかの実施形態において、鼻腔内組成物は、約４０％ｗ／ｖ～約４２％ｗ／ｖのビタミンＥを含んでもよい。
したがって、本明細書に開示される鼻腔内組成物の担体系は、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールも含む。本明細書で使用する場合、「アルコール」は、飽和炭素原子に結合した少なくとも１つのヒドロキシル官能基（－ＯＨ）を有する分子を表すのに使用され、これには一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールが含まれる。アルコールは、低級アルコールであってもよく、これは、６個以下の炭素原子を有する化合物を含み、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、それらの任意の異性体、またはそれらの任意の組合せである。鼻腔内組成物は、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコール、例えば約１５％ｗ／ｖ～約５５％ｗ／ｖ、約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖ、約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールからなることがある。例えば、鼻腔内組成物は、ベンジルアルコール、エタノール、またはそれらの混合物の１５％ｗ／ｖ～約５５％ｗ／ｖ、または約２５％ｗ／ｖ～約４０％ｗ／ｖ、または約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖ、または約３０％ｗ／ｖを含んでよい。別の実施例では、鼻腔内組成物は、エタノールとベンジルアルコールの混合物を含んでよい。任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのエタノールおよび約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約１５％ｗ／ｖ～約２２％ｗ／ｖのエタノールおよび約７％ｗ／ｖ～約１２．ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのエタノールと約７．５％ｗ／ｖ～約１２．５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約１７％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖのエタノールと約１０％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含む。任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのエタノールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約７．５％ｗ／ｖ～約１２．５％ｗ／ｖエタノールと約１５％ｗ／ｖ～約２２．ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約７．５％ｗ／ｖ～約１２．５％ｗ／ｖのエタノールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約１０％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖのエタノールと約１７％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖのベンジルアルコールである。いくつかの実施形態では、鼻腔内組成物は、１５％ｗ／ｖ～約５５％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含んでもよい。いくつかの実施形態において、鼻腔内組成物は、約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含んでよい。いくつかの実施形態では、鼻腔内組成物は、約４０％ｗ／ｖ～約４２％ｗ／ｖのベンジルアルコールを含んでもよい。
任意選択で、かつ任意の実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、鼻腔内組成物を介して投与されるベンゾジアゼピンの治療上の利点を低下させることなく、ポリエチレングリコールなどのポリメリックグリコールを実質的に含まないか、または不含であることができる。例えば、任意の実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約２００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する高分子グリコールを実質的に含まないか、または含まないことができる。加えてまたは代替的に、任意の実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、非常に少ない水、実質的にない水、または完全に水を含まず、非水性であることを含んでいてもよい。例えば、鼻腔内組成物は、１）ベンゾジアゼピン系薬物、２）１つまたはそれ以上のアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭおよび／またはＴＤＭ）、および３）１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよびｂ）１つまたはそれ以上のアルコールからなる担体系から実質的になってもよく、任意で水を実質的に含まないものである。
上述のベンゾジアゼピンおよび担体系に加えて、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、例えばオクチル－、ノニル－、デシル－、ウンデシル－、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、またはオクタデシルα－もしくはβ－Ｄ－マルトシドを含む。任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、ドデシルマルトシド（ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドまたはＤＤＭ）およびテトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）の一方または両方を含んでもよい。例えば、任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）のアルキルマルトシド、例えば約０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．７５％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）、０．１２５％（ｗ／ｖ）～約０．７５％（ｗ／ｖ）または約０．１２５％（ｗ／ｖ）～約０．５％（ｗ／ｖ）を含んでもよい。特定の例では、鼻腔内組成物は、約０．１％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖのドデシルマルトシド（ＤＤＭ）、約０．１％ｗ／ｖ～約０．５％ｗ／ｖのＤＤＭ、約０．１５％ｗ／ｖ～約０．３％ｗ／ｖＤＤＭ、約０．１５％ｗ／ｖ～約０．５ｗ／ｖＤＤＭ、約０．１８％ｗ／ｖＤＤＭ、約０．２５％ｗ／ｖＤＤＭ、約０．５％ｗ／ｖＤＤＭまたは約０．７５％ｗ／ｖＤＤＭを含む。
有利なことに、本明細書に記載されるような鼻腔内組成物は、細菌の増殖を支持せず、したがって、いかなる抗菌剤または他の防腐剤も実質的に含まないか、または含まない可能性があることが観察されている。しかしながら、抗菌剤の使用は、本明細書に記載されるような鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンを投与することによる治療上の利点を排除するものではない。したがって、本明細書に開示されるような任意の鼻腔内組成物において、１つまたはそれ以上の追加の保存剤、抗分解剤、抗菌剤、または抗真菌剤が含まれることがある。本明細書に開示されるような経鼻組成物は、さらに任意で、外観、味、または臭いを向上させる１つまたはそれ以上の薬剤を含むことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される鼻腔内組成物または製剤のいずれかは、単回投与の鼻腔内投与用である。
いくつかの実施形態において、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール；および約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβＤマルトシド（ＤＤＭ）などを含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール；および約０．５０％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール；および約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。
いくつかの実施形態において、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβＤマルトシド（ＤＤＭ）などを含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール；および約０．５０％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。
いくつかの実施形態において、単回投与経鼻組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４１．８６％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４１．５０％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβＤマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４１．６８％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４１．５０％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。いくつかの実施形態では、単回投与鼻腔内組成物は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４１．５０％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４１．５０％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含み得る。
使用方法
本明細書に開示される鼻腔内組成物は、対象の鼻腔内粘膜に投与された場合に、対象に治療上の利益をもたらす。例えば、鼻腔内組成物は、ベンゾジアゼピン系薬物、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコールを含む担体系を含み、ここに開示するように、対象の鼻腔内粘膜に投与すると対象に対して治療利益を与える。鼻腔内組成物の投与は、治療有効量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を鼻腔内組成物を介して少なくとも１つの鼻孔に噴霧し、鼻腔内組成物が対象の鼻腔粘膜に接触するようにすることを含んでもよい。例えば、鼻内組成物の投与は、鼻内組成物が対象の鼻粘膜に接触するように、治療上有効な量のベンゾジアゼピンを鼻内組成物を介して少なくとも１つの鼻孔に単回投与で噴霧することを含んでもよい。別の実施例では、鼻腔内組成物の投与は、鼻腔内組成物を介して治療上有効な量のベンゾジアゼピンの単回投与量を少なくとも１つの鼻孔に噴霧し、任意で、時間遅延後に、鼻腔内組成物の第２の単回投与量を一方の鼻孔に噴霧する工程を含んでもよい。別の実施例では、鼻腔内組成物の投与は、治療上有効な量のベンゾジアゼピンの少なくとも一部を鼻腔内組成物を介して各鼻孔に噴霧することを含んでもよい。さらに別の実施例では、鼻腔内組成物の投与は、第１の量の鼻腔内組成物を第１の鼻孔に噴霧し、第２の量の鼻腔内組成物を第２の鼻孔に噴霧し、任意で予め選択された時間遅延後に、第３の量の鼻腔内組成物を第１の鼻孔に噴霧する工程を含んでもよい。任意で予め選択された時間遅延の後、鼻腔内組成物の第４の量を第２の鼻孔に投与することができる。
ベンゾジアゼピン系薬剤の投与が治療上の利益をもたらす可能性がある状態、障害、症候群、または疾患を治療するために、本明細書に開示されるような任意の鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンを投与することができる。治療上の利益のために、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与され得るベンゾジアゼピン類の非限定的な実施例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、デモキサゼパム、ジアゼパム．フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、オランザピン、ミダゾラム、ノルダゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム、任意の薬学的に許容できるその塩およびそれらの任意の組み合わせがある。状態、障害、症候群、または疾患は、ベンゾジアゼピンの投与によって改善され得る望ましくない症状を伴っている場合がある。一実施例では、状態、障害、症候群、疾患、またはその症状は、ベンゾジアゼピンで治療可能な状態、障害、症候群、または疾患の症状の発症前または発症後の任意の時期に、鼻腔内組成物を投与することによって治療され得る。例えば、ベンゾジアゼピンを含む、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、てんかんのような発作および発作性障害などの状態、障害、症候群、および疾患、ならびにそれらに関連する症状を治療するために使用することができる。
本明細書に開示されるような経鼻組成物は、発作または発作性障害、状態、症候群、または疾患を予防（すなわち、発作の発症を抑制）または治療する際に使用され得る。したがって、１つの局面において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン（ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、または類似物）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコール、を含む担体系を含む組成物を対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防または処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、ならびに約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約４０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコール（例えばベンジルアルコール）からなり得る。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象における発作の発症を阻害する方法または発作を治療する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単用量の鼻腔内組成物を対象に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象における発作の発症を阻害する方法または発作を治療する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単用量の鼻腔内組成物を対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象における発作の発症を阻害する方法または発作を治療する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単用量の鼻腔内組成物を対象に投与することを含み得る。本明細書に開示されるような任意の経鼻組成物は好適であり、発作、例えば、てんかん発作（難治性てんかんを含む）、欠神発作、ミオクロニー発作、クロニー発作、トニック発作、トニッククロニー発作、アトニー発作、焦点発作、アトニー発作、およびそれらの組み合わせの治療または予防に使用することができる。開示された鼻腔内組成物で治療され得る発作には、急性発作、急性反復発作（例えば、発作クラスターの一部である発作）などがある。
発作事象の進行は、相に分けられることがある。例えば、発作事象は、前駆期、発作前兆期、発作期／発作周辺期、および発作後期のうちの１つまたはそれ以上を含んでいてもよい。本明細書に開示される発作の発症を治療または抑制する方法に従って、ベンゾジアゼピンは、前駆期、発作前兆期、および発作期／発作周辺期、発作後期、または発作間などの任意の期間の間に、本明細書に開示される鼻腔内組成物を介して投与され得る。いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピンは、前駆期または発作前兆期の間に本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与され、切迫した発作の重症度または長さを防止または低減する。いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピンは、活動中の発作を急性的に処置するために、発作前兆または発作期の間に本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与される。いくつかの実施形態では、例えば、前駆期、発作前兆期、または発作期間に鼻腔内組成物を利用できない場合、鼻腔内組成物は、発作後期に投与されることがある。このような投与は、例えば、その後の発作を防止するため、または現在の発作事象からのあらゆる余韻を軽減するために役立つことがある。
対象は、前駆期を、混乱、不安、過敏、頭痛、震え、怒り、その他の気分障害などの感情や感覚として認識することも、しないこともできる。前駆期は、一般に、活動的な発作の一部として特徴付けられるものではないが、差し迫った発作の対象に対する警告サインとして機能することがある。したがって、任意の実施形態において、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、発作の発生を防止するため、または発作の重症度を低減するために前駆期中に投与され得る。対象が前駆期を自己認識しない場合、またはそれに加えて、対象は、差し迫った発作の識別を可能にするために対象の様々な生体データを測定する監視装置、例えば、ＥＭＰＡＴＩＣＡ（商標）から入手可能なものなどの医療装置を採用し、したがって、発作の開始前に、本明細書に開示するような経鼻組成物の投与を示唆することができる。したがって、別の態様において、本開示は、ジアゼパムの有効量、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、ならびに約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコールを含む担体系含む鼻内組成物を介して前駆期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む、対象における発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して前駆期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して前駆期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して前駆期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。
発作前兆（または発作初期）も同様に、すべての対象が経験するわけではないが、オーラや感覚障害の経験を含むことがある。例としては、視力低下／ぼやけ、視界のちらつき、幻覚、鳴動／ブザー音、異臭、苦味／酸味、体外離脱感覚、吐き気、しびれ、うずき、めまい、痛み、痙攣、強い感情、デジャヴ、またはジャマイヴが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。したがって、別の態様において、本開示は、有効量のジアゼパム、０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む鼻腔内組成物を介して、対象の鼻粘膜に、例えば自己投与により、発作前兆期の間にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む、対象における切迫発作の重症度または長さを防止または低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して発作前兆期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して発作前兆期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与鼻腔内組成物を介して発作前兆期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。
発作期／発作周辺期には、活発な発作が経験され、または生理学的に測定される時間帯が含まれ、混乱、記憶の喪失、注意散漫、離人症、目または頭が一方向に動く痙攣、動けない、話せないなどの症状があるが、これらに限定されない、膀胱および／または腸の制御不能、青白い／紅潮した皮膚、聴覚障害、奇妙な音、視覚障害、ぼやけ、閃光、咀嚼または唇鳴らし、異常な身体活動、歩行／走行、瞳孔拡張、呼吸困難、心臓の鼓動、発汗、震え、痙攣、腕または足の硬直、しびれ、またはよだれが出る。したがって、別の態様において、本開示は、有効量のジアゼパム、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１またはそれ以上のアルコールを含む担体系を、を含む鼻腔内組成物を介して、対象の鼻粘膜に発作期または発作周辺期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む、対象における活性発作の重症度または長さを低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作期または発作周辺期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作期または発作周辺期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のｎ－ドデシルβＤ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作期または発作周辺期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。
発作または発作後期が終了した後、対象は回復または発作後期を経験することがあり、それは１分以内の場合もあれば、数分、数時間、または数日間続く場合もある。発作後期の典型的な症状としては、眠気、混乱、記憶喪失、吐き気、全身倦怠感、体の痛み、名前や言葉を見つけることの困難さ、頭痛、口渇、腕や脚の脱力、高血圧、恐怖、恥ずかしさ、悲しみの感情などがあるが、これらに限定されない。発作後期と次の発作の開始との間の期間は、「発作間」期と称される。したがって、別の態様において、本開示は、有効量のジアゼパム、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１以上のアルコールを含む担体系を、を含む鼻腔内組成物を介して、対象の鼻粘膜に発作後期または発作間期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む、対象におけるその後の発作の重症度または長さを防止または低減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作後期または発作間期にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作後期または発作間期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象において発作を予防する、発作の発症を抑制する、または切迫した発作の重症度または長さを低減する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容できる塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む単回投与経鼻組成物を介して発作後期または発作間期中にベンゾジアゼピンを投与する工程を含む。
任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、有効量のジアゼパムを含むことができる。本明細書に開示されるように、経鼻組成物を介して投与され得るジアゼパムの有効量には、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、例えば、約５ｍｇ～約１５ｍｇのジアゼパム、約５ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパム、約１０ｍｇ～約２０ｍｇジアゼパムの、または約１５ｍｇ～約２０ｍｇがある。有効な投与量は、任意の実施形態において、ジアゼパムが投与される対象の体重に基づいて決定され得る。例えば、体重（ｋｇ単位）を有する任意の対象に対して、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．６０ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。例えば、好適な用量として、体重の約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５５ｍｇ／ｋｇが、対象に投与され得る。ジアゼパムは、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖを含む組成物に含まれてもよい。０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシドと、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を含み、経鼻組成物は約１０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約７５μＬ～１２５μＬ、約７５μＬ、約１００μＬまたは約１２５μＬの容量を有する。例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのジアゼパムを、約７５μＬ、１００μＬ、または１２５μＬの容量で投与することができる。投与量は、単一の鼻孔に投与してもよいし、鼻孔の間で分割して投与してもよい。例えば、１００μＬ中５ｍｇのジアゼパム、１００μＬ中７．５ｍｇのジアゼパム、１００μＬ中１０ｍｇのジアゼパム、または１００μＬ中２０ｍｇのジアゼパムを、１つの鼻孔に投与することができる。１０ｍｇの用量は、代替的に、１００μＬ中５ｍｇのジアゼパムの用量として各鼻孔に投与されることができる。同様に、１５ｍｇの用量は、例えば、１００μＬ中の７．５ｍｇのジアゼパムとして各鼻孔に投与することができる。２０ｍｇの用量は、例えば、各鼻孔に１００μＬ中１０ｍｇのジアゼパムを投与することができる。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、５％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖのＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび所望の容量（例えば１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、７．５％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールとを含む。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、１０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖのＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および望ましい容量（例えば１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールとを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される単回用量経鼻組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約３５％～約４５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約０．２５％ＤＤＭを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかに従って投与される単回投与経鼻組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約４０％～約４２％ｗ／ｖのビタミンＥ、約４０％～約４２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および約０．２５％のＤＤＭを含む。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される単回用量経鼻組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中、約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約３５％～約４５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および約０．５０％のＤＤＭを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される単回投与経鼻組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約４０％～約４２％ｗ／ｖのビタミンＥ、約４０％～約４２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および約０．５０％のＤＤＭを含む。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される単回用量経鼻組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約３５％～約４５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約０．７５％ＤＤＭを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される単回投与経鼻組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約４０％～約４２％ｗ／ｖのビタミンＥ、約４０％～約４２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および約０．７５％のＤＤＭを含む。
有効量のベンゾジアゼピンは、発作を効果的に治療または予防するために、必要に応じて複数回、本明細書に開示するような鼻腔内組成物を介して対象に投与することができる。本明細書に開示される方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。このように、別の態様において、本開示は、予防する方法を提供する（すなわち、、発作の発症を阻害する）または発作を処置する方法であって：有効量のベンゾジアゼピン、例えばジアゼパムを含む組成物の第１用量を投与すること、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシドを含む、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を、発作の間または前に対象の鼻粘膜に投与する、ここで、最初の用量の投与後、４時間、２時間、１時間、３０分、１５分、または１０分以内に発作の十分な停止または予防が達成されない場合、組成物の１つまたはそれ以上の後続用量が対象者に投与される。例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムを含む組成物、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１以上のアルコールとを含む担体系は、最初の用量で投与されてよく、発作の不十分な停止時に、その組成物の第２の用量が投与されてもよい。第２の用量は、第１の用量と体積および強度が同一であってもよい。任意選択で、発作の十分な停止または予防が、第２の用量の投与後４時間、２時間、１時間、３０分、１５分、または１０分以内に達成されない場合、方法は、組成物の第３の用量を投与する工程をさらに含むことができる。
有利なことに、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピンの対象への投与は、治療上関連するベンゾジアゼピン濃度が対象の血漿中に達成される前に実質的に対象に治療上の利益を誘導し得る。例えば、約２００ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書に記載の経鼻組成物を介してベンゾジアゼピンを投与してから約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間または約２時間のように、約１時間以上のＴｍａｘで到達しうる。このように、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物のＰＫプロファイルは、経口製剤に類似しているように見える（例えば、Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ & Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９２；５２（２）：１３９－１５０頁参照、これは参照によりその全体をここに組み入れる）。有利なことに、そして驚くべきことに、本明細書に開示されるような単回投与組成物のＰＫプロファイルは、複数回投与組成物のＰＫプロファイルより優れている。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単回用量の鼻腔内組成物の投与は、対象において２５０ｎｇ／ｍＬを超えるＣｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単回用量の鼻腔内組成物の投与は、対象において約２５８．７ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単回用量の鼻腔内組成物の投与は、対象において１．５時間未満のＴｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単回用量の鼻腔内組成物の投与は、対象において約１．２５時間のＴｍａｘをもたらす。したがって、１つの態様において、本開示は、対象において、ベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩の２５０ｎｇ／ｍＬ超のＣｍａｘ、１．５時間未満のＴｍａｘ、またはその両方に達する方法を提供し、この方法は、以下を含む組成物の単回投与鼻内投与を含む：有効量のベンゾジアゼピン（ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１以上のアルコール、を含む担体系を、対象の鼻粘膜に付着させる。いくつかの実施形態では、２５０ｎｇ／ｍＬ超のＣｍａｘ、１．５時間未満のＴｍａｘに到達する方法である。被験体におけるベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩の５時間またはその両方は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％の量のＮ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）を含む組成物を対象の鼻粘膜に対して単回経鼻投与を含む。いくつかの実施形態では、２５０ｎｇ／ｍＬ超のＣｍａｘ、１．５時間未満のＴｍａｘに到達する方法である。対象におけるベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩の５時間またはその両方は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％の量のＮ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む組成物を対象の鼻粘膜に対して単回経鼻投与を含む。いくつかの実施形態では、２５０ｎｇ／ｍＬ超のＣｍａｘ、１．５時間未満のＴｍａｘに到達する方法である。対象におけるベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩の５時間またはその両方は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％の量のＮ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を含む組成物を対象の鼻粘膜に対して単回経鼻投与を含む。上記実施形態のいずれかにおいて、２５０ｎｇ／ｍＬを超えるＣｍａｘは、約２５８．７ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘである。上記の実施形態のいずれかにおいて、１．５時間未満のＴｍａｘは、約１．２５時間のＴｍａｘである。
ベンゾジアゼピン（例：ジアゼパム）の経鼻製剤を用いた臨床試験がいくつか文献に報告されている。一般に、これらの製剤を介して投与されたベンゾジアゼピンの絶対的バイオアベイラビリティは低い（約５０％）ものであった。例えば、Ｇｉｚｕｒａｒｓｏｎ Ｓ．ａｎｄ Ｂｅｃｈｇａａｒｄ Ｅ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．１９９１；１２（２）：７１－８４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、ポリエチレングリコール２００中の５％グリコフロールに溶解した２０ｍｇ／ｍＬジアゼパム溶液の２ｍｇ用量を投与したことを報告している。ベンゾジアゼピンの平均バイオアベイラビリティは５０．４％±２３．３％で、Ｔｍａｘは１８±１１分であったと報告されている。Ｌｉｎｄｈａｒｄｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１；５２（５）：５２１－５２７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、７人の健康なボランティアにおいて、ポリエチレングリコール３００に４ｍｇおよび７ｍｇの用量のジアゼパムの経鼻製剤を、５ｍｇの静脈内投与に対して評価した。鼻腔内投与されたベンゾジアゼピンの相対的バイオアベイラビリティは４５％および４２％、Ｃｍａｘは９９ｎｇ／ｍＬおよび１７０ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘは４ｍｇおよび７ｍｇ用量でそれぞれ１８分および４２分であった。Ｉｖａｔｕｒｉ ｅｔ ａｌ．；Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００９；１２０（５）：３５３－３５７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、健康なボランティアに経鼻投与したジアゼパムのバイオアベイラビリティおよび忍容性に関する研究を行った。彼らは、５ｍｇおよび１０ｍｇのジアゼパム経鼻投与と５ｍｇのジアゼパム静脈内投与とを比較した。５ｍｇおよび１０ｍｇの投与後、Ｔｍａｘの中央値はそれぞれ２０分および３０分、Ｃｍａｘの中央値は１３４．３±６２ｎｇ／ｍＬおよび２４７．６±６１ｎｇ／ｍＬであった。ジアゼパムの推定バイオアベイラビリティは、両用量とも７５％であった。
対照的に、本明細書に開示されるような経鼻組成物を介して投与されるベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）の絶対バイオアベイラビリティは、同じベンゾジアゼピンを静脈内投与した場合（約９７％）と匹敵する。さらに、本明細書に記載の経鼻組成物の投与後のベンゾジアゼピンの平均消失半減期は、他の経鼻ベンゾジアゼピン組成物よりも著しく長い（すなわち、ｔ１／２が～４９時間に対して２～６時間）。この長い半減期は、より長い作用時間を提供し、第２の発作のリスクまたは再投与の必要性を低下させる。
したがって、いくつかの実施形態では、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および本明細書に記載の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与することは、対象の臨床発作活性を前記投与の少なくとも８時間後にわたって低減するのに有効である。いくつかの実施形態において、臨床発作活性は、前記投与後少なくとも１２時間の期間、前記投与後少なくとも１８時間の期間、前記投与後少なくとも２４時間の期間、前記投与後少なくとも３６時間の期間、前記投与後少なくとも４８時間の期間、または前記投与後>４８時間の期間、減少する。より長い半減期およびより長い作用時間は、発作群または急性反復発作を経験している対象の処置に特に有用である。
いくつかの実施形態において、発作中または発作前に、本明細書に記載の有効量のジアゼパムを含む組成物を対象の鼻粘膜に投与することは、当該投与後少なくとも８時間の期間、対象の第２の発作を予防するのに有効である。いくつかの実施形態において、対象における第２の発作は、前記投与後少なくとも１２時間の期間、前記投与後少なくとも１８時間の期間、前記投与後少なくとも２４時間の期間、前記投与後少なくとも３６時間の期間、前記投与後少なくとも４８時間の期間、または前記投与後>４８時間の期間、防止される。第２の発作の予防は、発作群または急性反復発作を経験している対象にとって特に有益である。
いくつかの実施形態では、発作中または発作前に、本明細書に記載の有効量のジアゼパムを含む組成物を対象の鼻粘膜に投与することは、対象の時間当たりのＤｅｔｅｃｔｉｏｎｓの数を、対象の時間当たりのベースライン数と比較して約２５％低減するのに有効である。本明細書の実施例においてより詳細に説明されるように、「検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓ）」は、検出および記録することができる予め決められた性格の電気グラフスパイクである。ベースライン検出レベルおよび治療後の検出レベルを検出および記録するのに適したデバイスとしては、限定されないが、脳波（ＥＥＧ）、応答性神経刺激（ＲＮＳ）デバイス、ポータブルＥＥＧヘッドバンド（例えば、ＩｎｔｅｒａＸｏｎ，Ｉｎｃ．Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＣａｎａｄａからのＭＵＳＥ）、リスト装着型アクチグラフデバイス（例えば、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ）のＡｃｔｉｗａｔｃｈ ２、額装着型睡眠モニタ（例えば、Ａｄｖａｎｃｅ Ｂｒａｉｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡのＳｌｅｅｐ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ）、および非接触型睡眠センサ（例えば、Ａｐｐｌｅ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ ＣＡのＢｅｄｄｉｔ ３ Ｓｌｅｅｐ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）である。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎを検出および記録することができるデバイス、例えば、対象はＲＮＳデバイスインプラントを有し、デバイスは、本明細書に記載の組成物の投与後の対象におけるベースライン検出率および検出率の減少を識別することができる。対象の１時間当たりの好適なベースライン検出率は、本明細書に記載のように確立することができ、例えば、定義された投与前観察期間（例えば、３－、４－、５－、６－、７－日またはそれ以上の投与前観察期間）における時間当たりの平均検出率である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を投与することにより、対象のベースライン平均の１時間あたりの検出値と比較して、対象の１時間あたりの検出値が約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、５０％以上減少する。いくつかの実施形態では、１時間当たりの検出の減少は、８時間にわたって、１２時間にわたって、１８時間にわたって、２４時間にわたって、３６時間にわたって、４８時間にわたって、または４８時間を超えて延びる期間にわたって維持される。
いくつかの実施形態では、発作中または発作前に、本明細書に記載の有効量のジアゼパムを含む組成物を対象の鼻粘膜に投与することは、対象の２４時間にわたるベースラインのロングエピソード（Ｌｏｎｇ Ｅｐｉｓｏｄｅｓ）の数と比較して、２４時間にわたって対象が経験するロングエピソードの数を低減するのに有効である。本明細書の実施例に記載されているように、「ロングエピソード」は、臨床発作の発生と相関する、より複雑な検出である。本実施形態によれば、２４時間にわたって対象が経験するロングエピソードの数は、２４時間にわたって１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または>１０減少し得る。いくつかの実施形態では、ロングエピソードの減少は、３６時間にわたって、４８時間にわたって、または４８時間超にわたって維持される。検出と同様に、ロングエピソードは、適切な装置を用いて検出、記録、監視等することができる。したがって、いくつかの実施形態では、対象は、ロングエピソードを検出および記録することができるデバイス（例えば、対象はＲＮＳデバイスインプラントを有する）、および特に、本明細書に記載の組成物の投与後のロングエピソードの低減を有する。
いくつかの実施形態では、発作中または発作前に、本明細書に記載の有効量のジアゼパムを含む組成物を対象の鼻粘膜に投与することは、最初の発作を経験してから２４時間以内に組成物の第２の投与の必要性を排除するのに有効である。いくつかの実施形態において、用量は、最初の発作を経験してから４８時間以上以内に組成物の第２の投与の必要性を排除するために有効である。
同様に驚くべきことは、開示された鼻腔内組成物の治療上の利益が、ＰＫベースの予測よりも前に対象において実現されることである。例えば、治療上の利益は、本明細書に開示される経鼻組成物を介したベンゾジアゼピンの経鼻投与後１０分以内、例えば、５分以内、１分以内、約３０秒～４分以内、約３０秒～約３分以内、約３０秒～約２分以内、または約３０秒～約１分以内に、対象において実現され得る。対象において実現され得る治療上の利点の例としては、ベンゾジアゼピンを経口または静脈内投与される対象と比較して、発作を経験しない、より重くない発作を経験する、またはより短い発作を経験することが挙げられるが、これらに限られない。
したがって、別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、以下の通り）を含む鼻腔内組成物の投与後約１０分以内に、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を阻害）または治療し、発作の重症度の低減をもたらす方法を提供する、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する。例えば、鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールからの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約５１．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施される。
本明細書に開示されるような経鼻投与されたベンゾジアゼピン系薬剤の発作活動に対する治療効果は、脳波によるβリズムまたはβ周波数のモニタリングにより定量的に検出することができる。本明細書に開示されるように、ジアゼパム２０ｍｇを経鼻投与した後のβ周波数の変化は、経鼻投与後約６分以内に観察される。これに対し、１０ｍｇのジアゼパムを経口投与した後のβ周波数は、約１．５～２時間まで変化しない（例えば、上記に開示したＦｒｉｅｄｍａｎ、他を参照）。ＰＤおよびＰＫプロファイルの乖離、より詳細には、本明細書に開示された方法に従って投与されるジアゼパムのＰＫプロファイルが、経口剤形のＴｍａｘおよびＣｍａｘを模倣するが、静脈内または直腸投与されるベンゾジアゼピンのバイオアベイラビリティおよび治療効果の急速な開始を有するという観察は、意外で予想外である。同様の全身薬物濃度にもかかわらず、発作の停止と測定可能なβ頻度の変化の両方で証明される治療上の利益は、経口剤形よりも本明細書に開示された鼻腔内組成物を使用してより急速に達成されている。さらに、治療上の利点は、高く危険な全身循環濃度を回避しながら、静脈内投与と同様の時間枠で実現される。
したがって、別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖと、１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖとを含む担体系を、を含む組成物を発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与することによって、対象のβ頻度を調節することからなる対象の発作を予防（すなわち、発症を阻害）または治療する方法を提供する。例えば、鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールからの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム・ベンゾジアゼピン、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示される方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施される。対象への鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）の投与後の対象におけるβ頻度の変化は、ベンゾジアゼピンの投与後約３０分以内、約２５分以内、約２０分以内、約１５分以内、約１０分以内、または約５分以内に生じうる。
定性的（または半定量的）に、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与されるベンゾジアゼピンの発作活動に対する治療効果は、対象によるてんかんのクオリティオブライフ尺度（ＱＯＬＩＥ）評価を用いて測定することができる。ＱＯＬＩＥスコアは、発作の心配、全体的なＱｏＬ、感情の幸福、エネルギー／疲労、認知機能、投薬効果、社会機能のそれぞれのカテゴリーにおける個々のサブスコアに基づく）が、ジアゼパム点鼻薬の頻繁な使用者および不頻度の使用者において分析された；特に、発作の心配および社会機能である。有利なことに、ここに開示されるように、鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンで発作クラスターを治療されている対象のＱＯＬＩＥスコアは、治療の継続により維持または改善される。したがって、別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖと、１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖとを含む担体系を含む組成物を発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、任意に難治性であってもよい群発発作を対象において治療する方法を提供する。例えば、鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールからの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム・ベンゾジアゼピン、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示される方法に従って、投与は、対象における群発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減し、ＱＯＬＩＥ評価によって測定される対象のＱＯＬを維持または改善するために実施される。
有利には、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピンは、鼻腔内組成物中のベンゾジアゼピンの効力に悪影響を与えることなく、クロバザムなどの第２のベンゾジアゼピンと組み合わせて、本明細書に開示するような鼻腔内組成物を介して対象に投与され得る。このように、別の態様において、本開示は、有効量の第１のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を含む組成物を発作間または発作前に、第２のベンゾジアゼピンによる治療中である対象の鼻粘膜に投与する工程を含み、それを必要とする対象の発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供する。任意の実施形態において、例えば、第１のベンゾジアゼピンはジアゼパムであってもよく、第２のベンゾジアゼピンはクロバザムであってもよい。例えば、鼻腔内組成物は、有効量の第１のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、ならびに約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでいてよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。第２のベンゾジアゼピンは、経口など、任意の適切な経路で投与することができる。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施され、その後、多幸感が低減するという付加的な利点を有することがある。
小児てんかん患者の約３分の１は、医療抵抗性発作（クラスタリングの有無にかかわらず）および発達障害を伴う難治性てんかんを発症する。有利なことに、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与されるベンゾジアゼピンは、６歳以上のてんかんを有する対象における医学的に抵抗性の発作を治療するのに有効であり得る。このように、別の態様において、本開示は、有効量の第１のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する。例えば、鼻腔内組成物は、有効量の第１のベンゾジアゼピン（約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、ならびに約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールからの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施され、その後、多幸感が低減するという追加の利点を有する場合がある。
ベンゾジアゼピン系薬剤の全身投与は、これらに限定されないが、傾眠、多幸感、頭痛／片頭痛、自殺念慮または行動、抑うつ、血管拡張、下痢、運動失調、めまい、協調性欠如、発疹、喘息、混乱、滑舌、筋力低下、記憶障害、ドライマウス、便秘、かすみ目などの副作用を伴うことが多い。そのため、副作用を避けたい対象の治療計画の遵守は、しばしば不良である。さらに、対象は副作用を避けるために、全身投与を遅らせることもある。
驚くべきことに、本明細書に開示されるように、鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンで処置された対象は、傾眠、多幸感、頭痛、自殺念慮および行動、抑うつ、協調性の欠如、発疹、喘息および血管拡張などのこれらの前述の有害作用の多くの発生率の低下および／または重症度の低減を報告する。これは、直接全身投与後に観察されるバイオアベイラビリティに匹敵する、対象におけるベンゾジアゼピンバイオアベイラビリティを示すという観点から、特に驚くべきことである。したがって、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を用いて治療を受けている対象は、経口、静脈内、または直腸投与されるベンゾジアゼピン組成物を用いる対象と比べて、発作を治療するための組成物の使用を中止または遅延する可能性が低くなり得る。
このように、別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、対象が投与後に多幸感の発生率または重症度の低減を体験する。例えば、陶酔感の発生率または重症度は、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与で投与した後に経験する陶酔感に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、または５０％を超えて対象において減少しうる。例えば、鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールもしくはトコトリエノール、ならびに約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノール混合物を含む場合がある。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールからなる。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施され、その後、多幸感が低減するという追加の利点を有する場合がある。
別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系をを含む組成物を発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、対象が投与後に頭痛の発生率または重量の低減を経験する。例えば、頭痛の発生率または重症度は、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与で投与した後に経験する頭痛に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または５０％を超えて対象において減少し得る。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施され、その後、頭痛の重症度または長さが低減するという追加の利益を有する場合がある。
別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系をを含む組成物を発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、対象が投与後に自殺思考、行動または傾向の減少した発症または重大性を体験する。例えば、自殺念慮、行動、または傾向の発生率または重症度は、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与した後に経験する自殺念慮、行動、または傾向に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、または５０％を超えて対象において減少しうる。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つ以上を低減するために実施され、その後、自殺的思考、行動、または傾向が低減するという追加の利点を有することがある。
別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、対象が投与後にうつ病の発現率または重症度の低減を経験する。例えば、うつ病の発生率または重症度は、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与で投与した後に経験するうつ病に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または５０％を超えて対象において減少し得る。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１またはそれ以上を低減するために実施され、その後うつ病が低減するという追加の利点を有する場合がある。
別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供、対象が投与後に傾眠の発生率または重症度の低減を経験する。例えば、傾眠の発生率または重症度は、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与で投与した後に経験する傾眠に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％または５０％を超えて対象において減少しうる。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施され、その後、傾眠が低減するという付加的な利点を有することができる。
副作用の発生率が低下しているため、代替のベンゾジアゼピン組成物を用いた治療レジメンと比較した場合、対象による本明細書に開示される組成物を用いた治療レジメンの遵守はより完全であり得る。したがって、別の態様において、本開示は、発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療するための所定の治療レジメンに対する患者のコンプライアンスを改善する方法を提供し、治療方法は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖおよび１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を含む組成物を発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、有効量のベンゾジアゼピン（例えば、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムなど）、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本開示のこの態様に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
対象による本明細書に開示された単回用量組成物を用いた治療レジメンの遵守は、代替の多回用量ベンゾジアゼピン組成物を用いた治療レジメンと比較すると、より完全であり得る。したがって、別の態様において、本開示は、発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療するための所定の治療レジメンに対する患者のコンプライアンスを改善する方法を提供し、治療方法は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に適用する。いくつかの実施形態において、単回用量組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、単回投与組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、単回投与組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）中の約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本開示のこの態様に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
対象の再発発作を効果的に治療するためには、処方された治療レジメンを遵守することが重要である。てんかん症候群で起こるような再発性発作が、治療不足、治療ミス、または治療されないまま放置されると、発作エピソードの繰り返しの後、神経学的な損傷をもたらすことがある。例えば、海馬硬化症に伴う側頭葉てんかん（ＴＬＥ－ＨＳ）における進行性の損傷の証拠は、神経画像および脳波検査を通じて特定されている（例えば、Ｃｏａｎ，Ａ．Ｃ．，ａｎｄ Ｃｅｎｄｅｓ，Ｆ．；Ｅｐｉｌｅｐｓｙ & Ｂｅｈａｖｉｏｒ；Ｍａｒｃｈ ２０１３，２６（３）：ｐａｇｅｓ ３１３－３２１、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。病理学的に、発作を特徴付ける過剰な神経細胞の興奮性は、神経細胞の大規模な脱分極、過剰なグルタミン酸放出、および最終的に細胞死をもたらす変化のカスケードを引き起こす細胞内カルシウムの増加をもたらす（例えば、Ｈｏｌｍｅｓ，Ｇ．Ｌ．；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １２，２００２，５９（９ Ｓｕｐｐｌ．５）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。再発する発作の有害な影響は、例えば、認知機能障害の増加、発作の重症度、長さ、または頻度の増加によって証明され得る。しかしながら、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピンの投与は、有利には、未治療のまま放置された、または別の投与経路で処置された対象の再発発作の重症度、長さおよび頻度と比較すると、認知機能の低下の遅延または停止、ならびに再発発作の重症度、長さまたは頻度の減少という結果をもたらす。
したがって、別の態様において、本開示は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、対象における再発性発作を処置する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール；および約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）含む単一用量経鼻組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象における再発性発作を処置する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ；約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）含む単一用量経鼻組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、対象における再発性発作を処置する方法は、約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄマルトシド（ＤＤＭ）含む単一用量経鼻組成物を投与する工程である。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
季節性アレルギーは鼻の炎症と関連しているため、鼻腔内発作救助薬の安全性が季節性アレルギーによって影響されないことを確立することが重要である。有利なことに、患者における季節性アレルギーまたは鼻炎は、本明細書に開示するように、鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピンの投与に関連する治療誘発性有害作用の数を増加させない。したがって、別の態様において、本開示は、季節性アレルギーまたは鼻炎に苦しむ対象における再発性発作を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を含む組成物を発作の間または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールからなる。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、季節性アレルギーまたは鼻炎を患っている対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度の１以上を低減するために実施される。
本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンを対象に投与することは、任意の実施形態において、対象が治療を受けない場合、または別のベンゾジアゼピン投与形態で治療されている場合に生じる、対象の再発発作による神経細胞損失を低減し得る。例えば、１％減少、２％減少、３％減少、４％減少、５％減少、６％減少、７％減少、８％減少、９％減少、１０％減少、１１％減少、１２％減少、１３％減少、１４％減少、１５％減少、１６％減少、１７％減少、１８％減少、１９％減少である、または、本明細書に開示されるように、鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピン投与後の対象において、治療がない場合または別のベンゾジアゼピン投薬形態で治療されている場合に生じるだろう神経細胞損失と比較して、神経細胞損失の２０％を超える削減が観察される。
再発性発作の治療のために、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンを投与することは、任意の実施形態において、治療を受けないかまたは別のベンゾジアゼピン投薬形態で治療されている対象において、さもなければ生じるだろう、対象の再発性発作によって生じる認知機能障害を低減または防止し得る。任意の実施形態において、１％減少、２％減少、３％減少、４％減少、５％減少、６％減少、７％減少、８％減少、９％減少、１０％減少、１１％減少、１２％減少、１３％減少、１４％減少、１５％減少、１６％減少、１７％減少、１８％減少、１９％減少、または２０％を超える認知機能障害の低減が、本明細書に開示されるように、鼻腔内組成物を介したベンゾジアゼピンの投与後に、治療を受けないかまたは別のベンゾジアゼピン投薬形態で治療されている対象で生じるであろう認知機能障害と比較して、対象において観察される。
現在入手可能なベンゾジアゼピンの剤形は、その剤形の投与により観察された様々な副作用のため、様々な禁忌を伴っている。例えば、ジアゼパムは、緑内障（特に急性狭隅角緑内障や未治療の開放隅角緑内障）の患者には、眼圧上昇の可能性があるため投与が禁忌とされる。副作用の発生率が低下することにより、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、併存する発作または発作性疾患もしくは症候群を治療するために、緑内障の対象に安全かつ効果的に投与することができる。したがって、別の態様において、本開示は、緑内障を有する対象における発作を治療または予防する（すなわち、発症を抑制する）方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖ、および１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を含む組成物を発作の間または前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態において、対象は狭角緑内障を有する。
また、ベンゾジアゼピンとオピオイドの共投与は、両薬剤が使用者を鎮静化し、呼吸を抑制するため、過剰摂取や呼吸困難による死亡のリスクが高くなるため禁忌とされる。副作用の発生率が低下することにより、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、いくつかの態様において、オピオイド投与を伴う治療を受けている対象に安全かつ効果的に投与され得る。したがって、別の態様において、本開示は、処方オピオイドを服用している対象の発作を治療または予防する（すなわち、発症を抑制する）方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖおよび１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を含む組成物を発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
発作を治療するためのベンゾジアゼピンの慢性投与（例えば、月に５回以上のベンゾジアゼピンの投与）は、ベンゾジアゼピンの経口、静脈、および直腸製剤においても、ベンゾジアゼピンへの反復全身曝露により耐性および／または依存を生じる傾向があるため禁忌となる。有利には、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、再発性発作を治療するために慢性的に投与される場合であっても、最初の投与後４時間以内、５時間以内、６時間以内、１２時間以内、１５時間以内などの対象内で耐性または依存を誘発せず、月単位で、少なくとも月６回まで、月１０回以上、または月１５回以上投与されうる。したがって、本明細書に開示される経鼻組成物は、事前の投与およびそのタイミングに関係なく、発作を予防または急性的に治療するために使用することができる。
したがって、別の態様において、本開示は、一連の再発発作内の発作を予防する（すなわち、発症を阻害する）または治療する方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピン、アルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせを含む担体系を含む、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む組成物を、再発発作のそれぞれの間またはその前に、対象の鼻粘膜に投与する工程を含み、ここで、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、またはそれ以上の発作が月に起こる。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
さらに、有利なことに、本明細書に開示される鼻腔内組成物は、第１の用量で十分に治療されなかった発作事象を治療するために第２の用量として投与された場合、いかなる治療誘発性の副作用も誘発しない。例えば、最初の用量と同じ強さであっても異なっていてもよい第２の用量は、進行中の発作クラスターを治療するために、必要に応じて、最初の用量から０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、または４時間以上後など、０．５～１２時間投与され得る。
したがって、別の態様において、本開示は、群発発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピン、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を、発作クラスターの間または前に対象の鼻粘膜に適用する、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示される方法に従って、投与は、対象における群発発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
発作クラスター（急性反復性発作）は、発作の長期化やてんかん状態のリスク上昇を伴う緊急事態であり、関連する罹患リスクを低下させるために急速な治療が必要である。発作クラスター間の時間枠は、発作クラスター間間隔（ＩＳＣＩ）として知られる。有利なことに、驚くべきことに、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介してベンゾジアゼピンを継続して投与して発作性クラスターを治療すると、対象におけるＩＳＣＩの持続時間が増加することになる。ＩＳＣＩの持続時間の増加は、最終的に、対象の発作クラスターの減少、ひいては発作の減少につながる。
したがって、別の態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるＩＳＣＩの持続時間を増加させる方法を提供し、該方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象における発作クラスターを処置する方法が提供され、該方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を対象に投与する工程を含み、該組成物の投与は、該対象における発作クラスター間間隔（ＩＳＣＩ）の長さを増加させる。いくつかの実施形態において、再発性発作群に罹患している対象において発作群までの時間を増加させる方法が提供され、前記方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を対象に投与する工程を含み、該組成物の投与は、対象においてＩＳＣＩの長さを増加させる。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、静脈内、直腸、または鼻腔内製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、被験体の鼻粘膜に投与される鼻腔内製剤である。
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作クラスターの間または前に対象の鼻粘膜に適用する、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
発作クラスターを有する対象におけるＩＳＣＩの持続時間を増加させるには、発作クラスター内の発作または急性反復発作の前、中、または後に、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を投与することが必要である。したがって、別の態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるＩＳＣＩの持続時間を増加させるか、または再発性発作クラスターを患う対象における発作クラスターまでの時間を増加させる方法を提供し、この方法は、ベンゾジアゼピンの有効量を含む組成物の少なくとも２つまたはそれ以上の用量を対象の鼻粘膜に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作クラスターの間または前に対象の鼻粘膜に供給し、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
いくつかの実施形態では、対象のＩＳＣＩ持続時間は、治療が進むにつれて増加し続ける。例えば、鼻腔内ベンゾジアゼピン組成物を使用する発作クラスターに苦しむ対象は、少なくとも３ヶ月の期間にわたってモニターした場合、ＩＳＣＩ持続時間の平均的な増加を見た。したがって、別の態様において、本開示は、少なくとも３ヶ月の期間にわたって、それを必要とする対象におけるＩＳＣＩの持続時間を増加させる方法、または再発性の発作性集塊に苦しむ対象における発作性集塊までの時間を増加させる方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物の少なくとも２以上の用量を対象の鼻粘膜に投与することを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作クラスターの間または前に対象の鼻粘膜に供給する、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
いくつかの実施形態では、ＩＳＣＩ持続時間の増加は、例えば１年という期間にわたる発作性集塊の頻度の明白な減少に見ることができる。したがって、別の態様において、本開示は、再発性の発作性集塊に苦しむ対象における発作性集塊の頻度を減少させる方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物の少なくとも２以上の用量を、対象の鼻粘膜に投与することを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作クラスターの間または前に対象の鼻粘膜に供給する、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
有効量のベンゾジアゼピンは、発作を効果的に治療または予防するために、必要に応じて、本明細書に開示するような鼻腔内組成物を介して対象に複数回投与され得る。対象が、発作クラスター内の発作を効果的に治療または予防するために複数の治療を必要とする場合であっても、対象は、経鼻ベンゾジアゼピン組成物の継続使用により、ＩＳＣＩ持続時間の増加を見ることができる。このように、別の態様において、本開示は、それを必要とする対象におけるＩＳＣＩの持続時間の増加、または再発性発作クラスターを患う対象における発作クラスターまでの時間の増加の方法を提供し、この方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物の第１用量を、発作中または発作前に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、ここで、第１の用量の投与後、４時間、２時間、１時間、３０分、１５分、または１０分以内に発作の十分な停止または予防が達成されない場合、組成物の１つまたはそれ以上の後続用量が対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭまたはＴＤＭ）と、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせと、約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの１つまたはそれ以上のアルコールとを含む担体系を、発作クラスターの間または前に、対象の鼻粘膜に適用する、ここで、発作クラスターが第１の用量で十分に処置されず、組成物の第２の用量が、少なくとも０．５時間の期間の後に対象の鼻粘膜に投与される。５時間後に第１の用量を投与する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
任意の実施形態において、鼻腔内組成物は、有効量のジアゼパムを含むことができる。本明細書に開示されるように、経鼻組成物を介して投与され得るジアゼパムの有効量には、ジアゼパムの約５ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、ジアゼパムの約５ｍｇ～約１５ｍｇ、ジアゼパムの約５ｍｇ～約１０ｍｇ、ジアゼパムの約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、または約１５ｍｇ～約２０ｍｇがある。有効な投与量は、任意の実施形態において、ジアゼパムが投与される対象の体重に基づいて決定され得る。例えば、体重（ｋｇ単位）を有する任意の対象に対して、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．６０ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。例えば、好適な用量として、体重の約０．２７ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５５ｍｇ／ｋｇが、対象に投与され得る。ジアゼパムは、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖを含む組成物に含まれてもよい。０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシドと、約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖの天然もしくは合成トコフェロール、天然もしくは合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせ、および約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を含み、経鼻組成物は約１０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約７５μＬ～１２５μＬ、約７５μＬ、約１００μＬまたは約１２５μＬの容量を有する。例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのジアゼパムを、約７５μＬ、１００μＬ、または１２５μＬの容量で投与することができる。投与量は、単一の鼻孔に投与してもよいし、鼻孔の間で分割して投与してもよい。例えば、１００μＬ中５ｍｇのジアゼパム、１００μＬ中７．５ｍｇのジアゼパム、１００μＬ中１０ｍｇのジアゼパム、または１００μＬ中２０ｍｇのジアゼパムを、１つの鼻孔に投与することができる。１０ｍｇの用量は、代替的に、１００μＬ中５ｍｇのジアゼパムの用量として各鼻孔に投与されることができる。同様に、１５ｍｇの用量は、例えば、１００μＬ中の７．５ｍｇのジアゼパムとして各鼻孔に投与することができる。２０ｍｇの用量は、例えば、各鼻孔に１００μＬ中１０ｍｇのジアゼパムを投与することができる。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、５％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖのＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および所望の容量（例えば１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。
一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、７．５％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖベンジルアルコール、および所望の容量（例えば１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、１０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、０．２５％ｗ／ｖのＤＤＭ、１０．５％ｗ／ｖのベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）になるように、２０％ｗ／ｖベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖビタミンＥ、約０．２５％ＤＤＭおよび約３５～約４５％ベンジルアルコールを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、２０％ｗ／ｖベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖビタミンＥ、約０．５％ＤＤＭ、および約３５～約４５％ベンジルアルコールを含む。一実施形態では、本明細書に開示された方法のいずれかに従って投与される鼻腔内組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、２０％ｗ／ｖベンゾジアゼピン、約３５％～約４５％ｗ／ｖビタミンＥ、約０．７５％ＤＤＭ、および約３５～約４５％ベンジルアルコールを含む。
歳以上の対象に適することに加えて、本明細書に開示される組成物は、２～５歳のような、より若い患者集団における投与に適する。したがって、別の態様において、本開示は、２歳、３歳、４歳、５歳、またはそれ以上の対象における発作を予防（すなわち、発症を抑制）または治療する方法を提供し、治療方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を投与することを含み、約０．０１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシド（例えば、以下のとおり、ＤＤＭまたはＴＤＭ）、および天然または合成トコフェロール、天然または合成トコトリエノール、またはそれらの組み合わせの約３０％ｗ／ｖ～約９０％ｗ／ｖおよび１つまたはそれ以上のアルコールの約１０％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖを含む担体系を、発作中または発作前に対象の鼻粘膜に適用する。例えば、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールおよび約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。本明細書に開示された方法に従って、投与は、対象における再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上を低減するために実施される。
経口、静脈内、または直腸などの他の投与経路と比較して、本明細書に開示される組成物は、鼻腔スプレーを介してはるかに簡単な方法で投与され得る。したがって、対象自身、特に発作の前駆期または前兆期にある場合、本明細書に開示されるような任意の鼻腔内組成物を、その鼻粘膜に効果的に自己投与することができる。さらに、介護者は、例えば静脈内投与において必要とされるように、組成物を対象に効果的に投与するために、訓練を受けた医療専門家である必要はない。したがって、有利なことに、本明細書に開示される組成物は、場合によっては長期的な利益を提供する能力を有する発作の急速かつ迅速な予防または治療のために、発作の前または中に投与され得る、容易に投与可能な剤形を提供する。
治療器
本開示の別の態様は、発作の状態、障害、症候群、または疾患を治療するための治療システムに関する。この治療システムは、神経学的モニタリングデバイスと、本明細書に記載の鼻腔内ベンゾジアゼピン組成物とを備える。神経学的モニタリングデバイスは、スマートウォッチ（例えば、ＥＭＰＡＴＩＣＡ（商標），Ｉｎｃ．によるＥｍｂｒａｃｅ）、皮膚に外部から適用される粘着性センサー（例えば、ＭＣ１０によるＢｉｏＳｔａｍｐ）、移植可能検出デバイス、電極パッチ（例えば、Ｂｒａｉｎ ＳｅｎｔｉｎｅｌによるＳＰＥＡＣ Ｓｙｓｔｅｍ）、または切迫した発作を示す神経学的または他の生理的パラメータの変化を検出するのに適した他の任意の検出デバイスからなることがある。代替的に、および／またはそれに加えて、発作効果の発症を予測するためのモニタリングデバイスおよびアルゴリズムも、この治療システムに採用または含まれ得る（例えば、Ｄａｕｏｄ ａｎｄ Ｂａｙｏｕｍｉ，"Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｄｅｅｐ Ｌｅａｒｎｉｎｇ，"ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｉｒｃｕｉｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ １３（５）：８０４（２０１９）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本開示のこの態様によれば、系の鼻腔内ベンゾジアゼピン組成物は、約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパム、約５５％ｗ／ｖ～約７０％ｗ／ｖの天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノール、および約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖのベンジルアルコールと約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖエタノールとの混合物を含有する。いくつかの実施形態において、鼻腔内ベンゾジアゼピン組成物は、約５％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、または約２０％ｗ／ｖのベンゾジアゼピン、約５６．５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、約１０．５％のベンジルアルコール、および所望の容量（例えば、１００μＬ）に達するのに十分な量のエタノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の体積（例えば、１００μＬ）になるように、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．２５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）中で、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．５０％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、所望の容量（例えば、１００μＬ）において、約５％～約２０％ｗ／ｖのジアゼパム、約３５％～約４５％ｗ／ｖのビタミンＥ、約０．７５％のＤＤＭ、および約３５％～約４５％のベンジルアルコールを含む。
本明細書の治療システムは、発作状態、障害、症候群、または疾患を治療するための適切な治療レジメンを構成する。モニタリングデバイスと本明細書に記載の経鼻ベンゾジアゼピン組成物とをペアリングすることにより、発作の状態、障害、症候群、または疾患を患う対象が、発作の発症または切迫した発症を認識し、発作の発症前または発症時に経鼻ベンゾジアゼピン組成物を投与して発作の発症を抑制するか、発作の回数、時間、および／または重症度を低減することができる。
本明細書に記載の治療システムは、発作に起因する怪我、例えば転倒を防止し、再発性発作症候群における脳への継続的またはさらなる損傷を防止する方法において採用するのにも適している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療システムは、慢性抗てんかん薬の代替療法またはアジュバント療法として採用され、それらの薬物の准長期副作用を低減または回避する。
製造方法
任意の実施形態において、鼻腔内投与用組成物は、ベンゾジアゼピン微粒子、ナノ粒子またはそれらの組合せを実質的に含まないことができる。任意の実施形態において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、１つまたはそれ以上のベンゾジアゼピン化合物を、１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールの混合物に加えることによって製造することができる。混合物は、１つまたはそれ以上のベンゾジアゼピン系薬剤が溶解するか、または実質的に溶解するまで撹拌される。次に、１つ以上のアルコールもしくはグリコール、またはそれらの任意の組み合わせを、この組成物に添加する。この組成物は、均質な組成物が達成されるまで攪拌することができる。
製剤工程は、鼻腔内組成物のバリエーションを考慮して調整することができる。例えば、ベンジルアルコールおよびエタノールを含む鼻腔内組成物は、最初にビタミンＥ、ベンジルアルコールおよびエタノールを組み合わせ、成分が均質になるまで混合し、アルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭおよび／またはＴＤＭ）を加え、アルキルマルトシドが溶解し溶液が均質になるまで混合して調製することができる。ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）を添加した後、混合物を、溶液の最終目標重量を達成するためにエタノール（Ｑ．Ｓ．）を添加することによって体積にすることができる。別の例として、ベンジルアルコールを含む鼻腔内組成物は、まずビタミンＥとベンジルアルコールを組み合わせ、成分が均質になるまで混合し、アルキルマルトシド（例えば、ＤＤＭおよび／またはＴＤＭ）を加え、アルキルマルトシドが溶解し溶液が均質になるまで混合することにより調製することができる。ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）を添加し、攪拌して溶解させ、その後、混合物を体積にして溶液の最終目標重量を達成することがある。このプロセスに従って製造された溶液は、５０ｍｇ／ｍＬ（５％ｗ／ｖ）、７５ｍｇ／ｍＬ（７．５％ｗ／ｖ）、１００ｍｇ／ｍＬ（１０％ｗ／ｖ）、１５０ｍｇ／ｍＬ（１５％ｗ／ｖ）または２００ｍｇ／ｍＬ（２０％ｗ／ｖ）など、異なる濃度のジアゼパムを準備できるが、これらに限らない。鼻粘膜への投与に適している、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、治療有効量のベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパムの１ｍｇ～約２０ｍｇ）を、約１０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約７５μＬ～１２５μＬ、約７５μＬ、約１００μＬ、または約１２５μＬなどの鼻腔内投与可能容量で有するスプレー可能組成物として配合することができる。
したがって、別の態様において、本開示は、本明細書に開示される任意の組成物の鼻腔内送達に適合されたデバイスを提供する。そのようなデバイスは、予めプライミングされたデバイスとして提供または供給され得るか、または使用前に対象によってプライミングされ得る。デバイスは、計量デバイスおよび／または単回投与デバイス、または二回投与デバイスなどの多回投与デバイスであり得る。このような装置は、典型的には、ピストン、スワールチャンバ、アクチュエータを備え、リザーバ内の組成物がスワールチャンバを通して押し出されるときに形成されるスプレーを送達する。装置は、親指をアクチュエータに乗せ、第２指と第３指の間に装置を保持することによって、対象によって作動させることができる。装置は、作動力および放出されるプルーム／スプレー特性の再現性を確保するために、加圧点機構を追加的に含むことができる。
開示の実施形態
本明細書で提供される実施形態はまた、以下を含むが、これらに限定されるものではない：
実施形態１．有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、対象の鼻粘膜に経鼻投与する工程を含む、それを必要とする対象の発作を治療する方法。
実施形態２．有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、発作の前駆期または前兆期の間に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む発作の発症を抑制する方法。
実施形態３．有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、発作前、発作中、または発作後に対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、それを必要とする対象の再発性発作を治療する方法。
実施形態４．前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中の約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５．前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中の約５ｍｇ～約１０ｍｇのジアゼパムである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．前記アルキルマルトシドが、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．前記組成物が、約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシドを含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．前記１つまたはそれ以上のアルコールが、エタノールとベンジルアルコールの混合物、またはベンジルアルコールのみを含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．前記組成物が、約１７％ｗ／ｖ～約２０％ｗ／ｖのエタノールと約１０％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖのベンジルアルコール、または約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコールのみの混合物を含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．前記対象の発作の前記重症度が投与後１０分以内に低減する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．投与後２分以内に、前記対象においてβ周波数の変化が測定される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．前記発作が、てんかんまたはてんかん性疾患によって引き起こされる、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．前記発作が、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．前記発作が、発作群内の発作または急性反復発作である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．前記投与が、前記対象または介護者によって行われる、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．前記投与が前記対象によって行われる、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．前記投与が、前記発作の前駆期または前兆期において行われる、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．前記投与が、前記発作の前兆期で行われる、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．前記投与が、１時間以上のジアゼパムのＴｍａｘを達成する、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．前記投与後、前記対象が、直腸投与、静脈内投与、または経口投与による治療有効量のジアゼパムの投与後に経験した傾眠と比較して、傾眠の発生率または重症度の低減を経験する、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．前記組成物の第２の有効量を前記投与から４時間以内に投与する工程、をさらに含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．前記組成物の第２の有効量の投与が、前記投与の２時間以内に実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．前記組成物の第２の有効量の投与が、前記投与の１時間以内に実施される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．第２の有効量の投与から４時間以内に、前記組成物の第３の有効量を投与する工程、をさらに含む、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２５．前記投与後、前記対象が、治療上有効な量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与した後に経験した多幸感と比較して、多幸感の発生率または重症度が低減することを経験する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．前記投与後、前記対象は、直腸投与、静脈内投与、または経口投与によるジアゼパムの投与後に経験した頭痛と比較して、頭痛の発生率または重症度の低減を経験する、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．前記投与後、前記対象が、治療有効量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与した後に経験した自殺念慮と比較して、自殺念慮および行動の低下を経験する、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．前記投与後、前記対象は、治療上有効な量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与した後に経験したうつ病と比較して、減少したうつ病を経験する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．前記組成物が、約０．１ｍＬの組成物を含む予めプライミングされた単一使用投薬デバイスで提供される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．前記投与が、０．１ｍＬの前記組成物を前記対象の各鼻孔に投与する工程、または０．１ｍＬの組成物を対象の一方の鼻孔に投与する工程を含む、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．前記対象が狭角緑内障を患っている、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．前記対象が、オピオイドの投与を含む治療を受けている、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．前記対象が２～５歳以上である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．前記再発性発作の頻度、長さ、および重症度のうちの１つまたはそれ以上が低減される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．前記方法は、前記再発性発作によって引き起こされる神経細胞損失を低減する、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６．前記方法は、前記再発性発作によって引き起こされる認知機能障害を遅らせるか、または停止させるものである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７．１ヶ月の期間内に６回またはそれ以上の発作が発生し、そのうちの少なくとも６回の発作の間に組成物が投与される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．前記投与後、直腸投与、静脈内投与、または経口投与による治療有効量のジアゼパムの投与後の治療中止の可能性と比較して、前記対象が前記組成物による治療を中止する可能性が低い、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．前記投与後、直腸投与、静脈内投与、または経口投与による治療有効量のジアゼパムの投与後の耐性発現の可能性と比較して、前記対象が前記組成物に対する耐性を発現する可能性が低い、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．再発性発作を患っている対象において、第２の発作までの時間を増加させる方法であって、前記方法は、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む組成物を、第１の発作の間または前に前記対象の鼻粘膜に投与する工程を含む、方法。
実施形態４１：前記対象が、季節性アレルギーを患っていると診断された、またはその疑いがある、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．前記対象が難治性てんかんと診断されている、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．前記対象にクロバザムを投与することをさらに含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．前記投与が、軽度から無度の鼻腔刺激を引き起こす、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．前記投与する工程が、ＱＯＬＩＥ評価によって測定される対象のＱＯＬを維持または改善する、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を前記対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作クラスタを治療する方法であって、前記組成物の投与が、前記対象における発作クラスター間間隔（ＩＳＣＩ）の長さを増加させる、方法。
実施形態４７．再発性発作群を患っている対象において発作群までの時間を増加させる方法は、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物を前記対象に投与する工程を含み、前記組成物の投与は前記対象におけるＩＳＣＩの長さを増加させる、方法。
実施形態４８．前記組成物が、経口、静脈内、直腸、または鼻腔内製剤である、実施形態４６または４７に記載の方法。
実施形態４９．前記組成物が、前記対象の鼻粘膜に投与される鼻腔内製剤である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．前記組成物が、発作クラスタ内の発作または急性反復発作の前、中、または後に対象に投与される、実施形態４６～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．前記発作が、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態５０の方法。
実施形態５２．前記方法が、有効量のベンゾジアゼピンを含む組成物の少なくとも２つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む、実施形態４６～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．前記方法が、少なくとも３ヶ月の期間にわたって、前記組成物の少なくとも２回またはそれ以上の用量を投与する工程を含む、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５４．前記対象が、発作クラスタの頻度の減少を有する、実施形態４６～５３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５．前記ＩＳＣＩ期間が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日増加する、実施形態４６～５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバゼパム、クロナゼパム、クロラゼパト、デモキセパム、ジアゼパム、エステゾラム、フルラゼパム．クアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダザパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ゾルピダム、ザレプロン、オランザピン、フルマネジル、またはそれらの組合せである、実施形態４６～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．前記ベンゾジアゼピンがジアゼパムである、実施形態４６～５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８．前記組成物が、有効量のジアゼパム、アルキルマルトシド、および１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールおよび１つまたはそれ以上のアルコールを含む担体系を含む、実施形態４６～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．ジアゼパムの前記有効量が、組成物の約１０μＬ～２００μＬの容量中の約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、実施形態５８に記載の方法。
実施形態６０．アルキルマルトシドが、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、またはそれらの組み合わせから選択される、実施形態５８または５９に記載の方法。
実施形態６１．前記組成物が、約０．１％ｗ／ｖ～約１％ｗ／ｖのアルキルマルトシドを含む、実施形態５８～６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２．前記１つまたはそれ以上のアルコールが、エタノールおよびベンジルアルコールの混合物を含む、実施形態５８～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３．前記１つまたはそれ以上のアルコールがベンジルアルコールを含む、実施形態５８～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４．前記発作または発作群が、てんかんまたはてんかん性障害によって引き起こされる、実施形態４６～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．前記投与が、対象または介護者によって行われる、実施形態４６～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６．前記投与が対象によって実行される、実施形態４６～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６７．前記投与が、発作の前駆期または前兆期において実行される、実施形態４６～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８．前記投与が、発作前兆期で行われる、実施形態４６～６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．前記投与が、発作の発作後期において行われる、実施形態４６～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０．前記組成物の第２の有効量を前記投与から４時間以内に投与する工程をさらに含む、実施形態４６～６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量の１つまたはそれ以上の天然もしくは合成のトコフェロルドまたはトコトリエノール、またはそれらの任意の組み合わせ、約３５％～約４５％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．１５％～約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）からなる鼻投与用の医薬溶液。
実施形態７２．前記ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、５～２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態７１に記載の医薬溶液。
実施形態７３．前記ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態７２に記載の医薬溶液。
実施形態７４．前記ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、前記医薬溶液の約１０μＬ～２００μＬの用量中に１００ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態７１に記載の医薬溶液。
実施形態７５．前記ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、医薬溶液の約１００μＬ中に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態７４に記載の医薬溶液。
実施形態７６．前記１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコファーソラン、その任意の異性体、その任意のエステル、その任意のアナログまたは誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態７１～７５のいずれか１つに記載の医薬溶液。
実施形態７７．前記１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、ビタミンＥである、実施形態７６に記載の医薬溶液。
実施形態７８．前記１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態７１～７７のいずれか１つに記載の医薬溶液。
実施形態７９．前記ベンジルアルコールが、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態７１～７８のいずれか１つに記載の医薬溶液。
実施形態８０．前記ＤＤＭが、約０．２５％～約０．７５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態７１～７９のいずれか１つに記載の医薬溶液。
実施形態８１．前記ＤＤＭが、約０．２５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態８０に記載の医薬溶液。
実施形態８２．前記ＤＤＭが、約０．５０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態８０に記載の医薬溶液。
実施形態８３．前記ＤＤＭが、約０．７５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、実施形態８０に記載の医薬溶液。
実施形態８４．前記鼻腔内投与が単回投与鼻腔内投与である、実施形態７１～８３のいずれか１つに記載の医薬溶液。
実施形態８５．約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．２５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）からなる、単剤鼻投与用医薬溶液。
実施形態８６．約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．５０％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）からなる、単剤鼻投与用医薬溶液。
実施形態８７．約２０％（ｗ／ｖ）の量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のビタミンＥ、約４０％～約４２％（ｗ／ｖ）の量のベンジルアルコール、および約０．７５％（ｗ／ｖ）の量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）からなる、単剤鼻投与用医薬溶液。
実施形態８８．実施形態７１～８７のいずれかの医薬溶液を、単回で対象の鼻粘膜に経鼻投与する工程を含む、ジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する、方法。
実施形態８９．実施形態７１～８７のいずれかの医薬溶液を、単回投与で対象の鼻粘膜に経鼻投与する工程を含む、それを必要とする対象における発作を治療する、方法。
実施形態９０．実施形態７１～８７のいずれかの医薬溶液を、前記発作の前駆期または前兆期に、対象の鼻粘膜に単回で経鼻投与する工程を含む、発作の発症を抑制する、方法。
実施形態９１．発作中または発作前に、実施形態７１～８７の医薬溶液のいずれかを前記対象の鼻粘膜に単回で経鼻投与する工程を含む、それを必要とする対象の再発性発作を治療する、方法。
実施形態９２．発作を予防または治療するための治療レジメンに対する患者のコンプライアンスを改善する方法であって、実施形態７１～８７の医薬溶液のいずれかを前記対象の鼻粘膜に単回投与で経鼻的に投与する工程を含む、前記方法。
実施形態９３．前記投与が、前記対象または介護者によって行われる、実施形態８８～９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４．前記投与が前記対象によって行われる、実施形態８８～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５．前記発作が、てんかんまたはてんかん性障害によって引き起こされる、実施形態８９～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６．前記発作が、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、実施形態８９～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９７．前記発作が、発作群内の発作または急性反復発作である、実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の方法。
使用例
実施例１：製剤－本明細書に記載のベンゾジアゼピンを含む鼻腔内組成物の様々な非限定的な例を、以下の表１に提供する。任意の実施形態において、アルキルマルトシドは、テトラデシルマルトシドまたはドデシルマルトシドであってもよく、好ましくはドデシルマルトシドである。任意の実施形態において、ビタミンＥは、例えば、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェロラン、好ましくはα－トコフェロールであってもよい。
Figure 2024502466000002
実施例２：治療効果の急速な発現－４３人の対象（６～５９歳の女性２４人／男性１９人）に、以下の表２に描かれているような組成物の１つを用いて、本明細書に開示されているように、ジアゼパムを経鼻的に１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇを投与した。１５ｍｇを投与される対象については、７５ｍｇ／ｍＬのジアゼパム溶液１００μＬが各鼻孔に投与された。同様に、２０ｍｇを投与する対象には、１０ｍｇ／ｍＬジアゼパム溶液１００μＬを各鼻孔に投与した。１０ｍｇの投与では、１０ｍｇ／ｍＬジアゼパム溶液を１００Ｌとして片方の鼻孔に投与した。
Figure 2024502466000003
ジアゼパムの鼻腔内投与は、対象のうち１６名において、活発な発作の最中に行われた。脳波で測定された発作の停止は、１人を除くすべての対象で約１分以内に達成された。以下の表３は、試験された各対象における組成物の投与から得られた急速な治療効果を示している（ａ＝午前、ｐ＝午後）。
Figure 2024502466000004
本明細書に開示されるような鼻腔内組成物は、例えば、発作のクラスター内で、将来の発作を予防するために使用することができる。したがって、いくつかの対象において、鼻腔内組成物を介したジアゼパムの対象への投与は、ＥＥＧによって測定されるように、発作が既に終了した後に行われた。これらのケースでは、観察期間中、いずれの対象もその後の発作を経験することはなかった。以下の表４は、試験された各対象における組成物の投与から得られた急速な治療効果を示している（ａ＝午前、ｐ＝午後）。
Figure 2024502466000005
実施例３：ＰＫデータ－最大血漿中濃度のタイミング：４人の対象に、実施例１に従って処方した２０ｍｇのジアゼパムを経鼻的に投与した。図１は、各対象の血漿濃度対時間を描写し、投与後のほぼ即時の治療的利益にもかかわらず、Ｔｍａｘが投与後少なくとも１時間まで達成されないことを図示する。図２Ａおよび図２Ｂは、経口投与（１０ｍｇ）、直腸投与（１５ｍｇまたは２０ｍｇ）、および経鼻投与（１５ｍｇまたは２０ｍｇ）のジアゼパムの血漿中濃度を示す。注目すべきは、経鼻投与された組成物では、より遅いＴｍａｘが達成されることである。
実施例４：ＰＫデータ－バイオアベイラビリティ／ＡＵＣ：２８名の対象に、実施例１に記載した方法でジアゼパム１５ｍｇまたは２０ｍｇを経鼻投与した。４３人の対象には、１５ｍｇまたは２０ｍｇのジアゼパムを直腸投与した（ＤＩＡＳＴＡＴ（登録商標））。図３Ａおよび図３Ｂに示すように、直腸投与されたジアゼパムと比較して、経鼻投与されたジアゼパムのＡＵＣ値は、２０ｍｇの用量で同等であり、１５ｍｇの用量ではわずかに低い。理論に縛られることはないが、１５ｍｇ投与時の値がわずかに低いのは、ＤＩＡＳＴＡＴ（登録商標）の投与量のばらつきに起因している可能性がある。
実施例５：副作用に関する臨床試験：対象１６３人および発作クラスター３８５３個にまたがる１年間の期間にわたって、有害作用（ＡＥ）の研究を実施した。実施例１に記載のように処方されたジアゼパムによる頻回発作またはブレークスルー発作の治療の４ヶ月後、１６３人の対象のうち１３４人が少なくとも１つのＡＥを報告したが、そのうち１３４人の対象のうち３０人のみのＡＥが治療に関連すると考えられた。治療関連ＡＥはいずれも重篤ではなかった。対象は、鼻の不快感（１０名）、頭痛（４名）、鼻出血（３名）、味覚異常（３名）、傾眠（３名）、咳（２名）、鼻出血（２名）、片頭痛（２名）、疲労（２名）、眼刺激（２名）、涙の増加（２名）などの治療関連のＡＥを報告した。鼻粘液障害、鼻そう痒症、発疹、咽頭刺激感、扁桃肥大、嗜眠、意識消失、感覚統合機能障害、鎮静、眼球充血、吐き気、レッチング、不眠、睡眠障害、投与部位痛がそれぞれ１名の対象から報告された。また、呼吸抑制の発生はなかった。全体として、安全性試験は、本明細書に開示された方法に従って経鼻的に投与されたジアゼパムが、頻繁にブレークスルー発作を起こすてんかんの対象において安全かつ良好な忍容性を示すことを示した。
実施例６：ＡＥに関する臨床試験：実施例１に記載の鼻腔内組成物によるジアゼパムの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの用量を、対象の体重に応じて選択した（最も近いｋｇに丸めた）。６～１１歳の子供で、体重１０ｋｇ～１８ｋｇの子供には、５ｍｇ用量（５０ｍｇ／ミリリットル［ｍＬ］、１００マイクロリットル［μＬ］）を左鼻孔に１回スプレーとして投与し、体重１９ｋｇ～３７ｋｇの子供には、１０ｍｇ用量（１００ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を左鼻孔に１回スプレーとして投与し、体重３８ｋｇ～５５ｋｇの子供は１５ｍｇ用量（７５ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を２回７．５ｍｇを２回に分けて各鼻孔に噴霧（左鼻孔を先に噴霧し、次に右鼻孔を噴霧）、体重５６ｋｇ～７４ｋｇにはジアゼパム２０ｍｇ（１００ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を１０ｍｇ２回に分けて各鼻孔に噴霧（左鼻孔を先に、次に右鼻孔を噴霧）した。１２歳以上で体重１４ｋｇ～２７ｋｇの対象には、５ｍｇ投与（５０ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を左鼻孔に１噴霧、体重２８ｋｇ～５０ｋｇの対象には１０ｍｇ投与（１００ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を左鼻孔に１噴霧、体重５１ｋｇ～７５ｋｇの対象には１５ｍｇ投与（７５ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）を２回７．５ｍｇのスプレーを各鼻孔に１つずつ（左の鼻孔が最初にスプレーされ、次に右の鼻孔がスプレーされる）、そして体重７６ｋｇ以上にはジアゼパムの２０ｍｇ用量（１００ｍｇ／ｍＬ、１００μＬ）が１０ｍｇスプレー２つで各鼻孔に１つずつ（左の鼻孔が最初にスプレーされ次に右の鼻孔）として投与された。１７５名のてんかん患者において、合計４０１５件の発作がジアゼパムで治療された。登録された１７５名の対象のうち、合計１６３名（９３．１％）が試験薬を投与され、安全性集団に含まれた。安全性集団に含まれた１６３名の対象のうち、４５名は６歳から１１歳であった。４５名の対象のうち、３名（６．７％）が６ヶ月未満、７名（１５．６％）が６ヶ月から１２ヶ月未満、３５名（７７．８％）が１２ヶ月以上治療を受けた。１～２回投与が８名（１７．８％）、３～１０回投与が１２名（２６．７％）、１１～２０回投与が９名（２０．０％）、２１～４０回投与が１０名（２２．２％）、４０回以上投与が６名（１３．３％）。この６～１１歳の年齢層では、１カ月に平均２回以上投与された対象が１９人（４２．２％）いた。安全性集団に含まれる１６３人の対象のうち、１１８人の対象が１２歳以上であった。１１８名の対象のうち、６名（５．１％）が６ヶ月未満、１４名（１１．９％）が６ヶ月から１２ヶ月未満、９８名（８３．１％）が１２ヶ月以上治療された。１～２回投与された対象は１５名（１２．７％）、３～１０回投与された対象は３０名（２５．４％）、１１～２０回投与された対象は２３名（１９．５％）、２１～４０回投与された対象は２５名（２１．２％）、そして４０回以上投与された対象は２５名（２１．２％）でした。この年齢層（１２歳以上）で、月平均２回以上投与している対象は６７名（５６．８％）であった。
安全性集団に含まれる１６３人の対象のうち、２７人の対象が、実施例１に記載の鼻腔内組成物を自己投与した。２７人の対象のうち、６ヶ月未満で治療された者はおらず、１人（３．７％）が６ヶ月から１２ヶ月未満で治療され、２６人（９６．３％）が１２ヶ月以上治療された。１～２回投与された対象は３名（１１．１％）、３～１０回投与された対象は２名（７．４％）、１１～２０回投与された対象は６名（２２．２％）、２１～４０回投与された対象は８名（２９．６％）、４０回以上投与された対象は８名（２９．６％）でした。この自己管理者グループにおいて、月平均２回以上投与している対象は１９名（７０．４％）であった。
安全性集団の１６３名の対象は、３８５３回の発作クラスターを経験した。３８５３件の発作クラスターのうち、４８５件（１２．６％）は２回目の投薬が必要であった。全体として、１６３名中１３４名（８２．２％）の対象に少なくとも１つのＡＥが認められた。３０名（１８．４％）の対象に、治療に関連すると考えられるＡＥが発生した。治療関連とされたＡＥはいずれも重篤なものではなかった。治療関連ＡＥは、鼻部不快感（１０名、６．１％）、頭痛（４名、２．５％）、鼻出血、味覚異常、傾眠（各３名、１．８％）、咳、鼻出血、片頭痛、眼刺激、流涙増加、疲労（各２名、１．２％）、鼻粘膜障害、鼻そう痒症、咽頭刺激感、扁桃肥大、嗜眠、意識消失、感覚統合機能障害、眼球充血、投与部位痛、吐き気、むかつき、不眠、睡眠障害、発疹（各１名、０．６％）などが認められた。全体として、実施例１による鼻腔内組成物を介して投与されたジアゼパムは、発作の治療に対して良好な安全性プロファイルを示した。
注目すべきは、登録された１７５人の対象のうち、２７人が自己投与者であり、前駆症状または前兆症状、例えば前兆による発作の発症前に組成物を投与することができたことである。自己管理者が経験した発作は、実施例１に記載の経鼻組成物を使用して投与された４３９０用量のうち９００以上であった。
実施例７：ＰＫプロファイルに関する臨床試験：２４人の対象を無作為化した。２４人の対象全員が、３つの方法：ジアゼパム鼻腔スプレー（懸濁液、１０ｍｇ）、ジアゼパム鼻腔スプレー（溶液、１０ｍｇ）、またはジアゼパム静脈内投与（５ｍｇ／ｍＬ、１分）のうちの１つでジアゼパムを投与された。１４日後、対象は再びジアゼパムを投与するため、最初の投与とは異なる投与方法で投与した。さらに１４日後、対象は最初の２回とは異なる最終用量のジアゼパムを投与され、試験期間中、３つの方法すべてでジアゼパムが投与された。以下の表５は、各用量タイプについて行われた様々なＰＫ測定値を報告している。
Figure 2024502466000006
代謝物であるデスメチルジアゼパムに関する溶液と懸濁液の差は、静脈内注射の場合と一致していた。メタボライトと親の比率は、初回通過代謝によるデスメチルジアゼパムの生成範囲への寄与がほとんどないことを示唆しており、したがって、鼻の奥から流れ出たものを飲み込んだ後に、経鼻投与されたジアゼパムが消化管から吸収される可能性は低いと考えられる。
安全性については、ジアゼパムの懸濁液および溶液による経鼻投与は、良好な忍容性を示した。ほとんどの対象が少なくとも１つのＡＥを経験し、最も多かったのは鼻出血（７名）および傾眠（６名）であった。ただし、傾眠は経鼻投与（各１名）よりも静注投与（４名）で多くみられた。また、鼻出血の報告は、ジアゼパムを静脈内投与した場合（５件）、本明細書に開示した経鼻投与用組成物を介してジアゼパムを経鼻投与した場合（３件）より高かった。
実施例８：ＡＥｓおよびＰＫデータに関する臨床試験：５７人の（５７）対象に、対象の体重に基づいて、実施例１に開示された組成物に従って、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇのジアゼパムを、発作期、発作周辺期、または発作間（非発作）期に経鼻的に投与した。図４、図５Ａ、および図５Ｂに示すように、てんかんを患う対象において、本明細書に開示されるような鼻腔内組成物を介して投与されたジアゼパムのＰＫプロファイルの種々の側面は、いずれの年齢群または評価されたいずれの用量においても、その生理的状態（例えば、発作または非発作状態）によって顕著な変化を受けなかった。
安全性集団には、５７名の対象全員が含まれた。３人の対象（５．３％）が、ジアゼパム鼻腔スプレーを受ける前に試験から離脱した。プロトコルに従って、各対象は、実施例１に記載の鼻腔内組成物を介して投与されたジアゼパムの２回の用量を受けることになった。対象の体重に基づいて、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇの用量が投与された。１３人の対象が１０ｍｇ投与群に、１９人の対象が１５ｍｇ投与群に、そして２５人の対象が２０ｍｇ投与群に入った。全体として、５７名中１７名（２９．８％）の対象が少なくとも１つのＡＥを経験した。８名（１４．０％）の対象が、治療関連と考えられるＡＥを経験した。全体として、最も一般的な治療関連ＡＥ（ＴＥＡＥ）は、味覚異常（３対象、５．３％）、発作、鼻咽頭炎、鼻の不快感（各２対象、３．５％）だった。鼻の刺激感については、投与前、投与中、投与後と用量に関連した傾向や変化はみられなかった。また、対象の大部分において、投与後のいずれの時点においても刺激は認められず、刺激を訴えた対象については、局所的な鼻粘膜の刺激または炎症のみが報告された。３名の対象に投与前に自殺念慮や行動がみられた。投与後のいかなる時点でも自殺念慮を抱いた対象はいなかった。
実施例９：発作クラスターに対するジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験によるてんかんＱＯＬ尺度。発作性クラスターの負担は患者のＱｏＬ（クオリティオブライフ）に影響を与えるが、この影響を調べた研究はほとんどない。ジアゼパム点鼻液は、６歳以上のてんかん患者における発作性集塊の急性期治療薬として承認されている。本実施例では、ジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験として、成人てんかん患者における患者報告式のＱＯＬＩＥ（てんかんにおけるクオリティオブライフ）質問票の結果を検証する。
ジアゼパム点鼻液（Ｖａｌｔｏｃｏ）（登録商標）の長期非盲検安全性試験において、６～６５歳の患者が発作クラスターの治療に５、１０、１５、２０ｍｇ（年齢と体重に基づく）の用量を使用した。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐは、成人患者における健康関連ＱｏＬを評価するためのてんかんに特化した指標である。１００点満点で構成される総スコアは、７つの１００点満点下位項目の加重合成値である：発作の心配、全体的なＱｏＬ、感情的な幸福感、エネルギー／疲労、認知機能、薬物の影響、社会的機能。スコアが高いほどＱｏＬが良好であることを示す。１８歳以上の患者は、ベースライン時（０日目）と３０日目、１５０日目、２７０日目、３６５日目にＱＯＬＩＥ－３１－Ｐを記入し、過去４週間分の回答を記録しました。各患者の利用可能なすべてのデータ（全データ）と、５つの時点すべてでＱＯＬＩＥ－３１－Ｐを完了した患者のサブセット（完了者）のデータを用いて、時点間の記述統計量を算出した。
治療を受けた１６３人のうち、７４人の成人（５９．５％が女性）がデータを提供し、平均年齢は３５．６歳であった。投与期間は６０名で１２カ月以上（範囲：３．１～４０．４カ月）、１カ月あたりの平均投与回数は２．４回であった。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐスコアの平均値は、全データ（ｎ＝５３－７１、図６）および完了者（ｎ＝４８、図７）解析の両方で３６５日目に最大となり、各時点で同等かわずかに増加する傾向があった。サブスコアの平均値は、「発作の心配」と「社会的機能」でベースラインからの数値上昇が最も大きかった。発作の心配」の０日目から３６５日目までの平均変化量は８．７５（全データ）、５．８８（完了者）、「社会的機能」の８．１０（全データ）、６．２９（完了者）である。総スコアは、０日目から３６５日目にかけて、５．２０点（全データ）、２．２１点（完了者）増加した。
忍容性については、全試験コホートで認められたものと同様であり、２３．０％が治療に関連する有害事象を報告した。そのいずれもが重篤であり、投与中止に至ったものではない。
本解析では、ジアゼパム点鼻液で発作性クラスターを治療した高度難治性てんかんの成人は、１２ヶ月の試験期間中、ＱＯＬＩＥスコアを維持し、概して小さな数値改善を示しました。「発作の心配」と「社会的機能」サブスケールのスコアは、時間の経過とともに明らかな改善がみられた。個々の下位尺度の結果の違いは、断続的な治療法の使用に対する感受性の違いを示唆しているのかもしれない。病院外での発作治療にジアゼパム点鼻薬が利用できるようになったことで、発作クラスターを治療するための患者の権限意識が向上する可能性がある。
実施例１０：発作クラスターに対してジアゼパム点鼻薬を自己投与する成人。発作性群発は、クオリティオブライフ（ＱｏＬ）に悪影響を及ぼす。第３相試験でジアゼパム点鼻薬を自己投与した患者のサブグループでは、７８％が使いやすいと感じ、４８％が主に発作が起こりそうな最初の兆候で投与した。この分析では、同試験の自己投与成人について、ＱＯＬＩＥ（てんかんにおけるクオリティオブライフ）質問票の結果を検証する。
６～６５歳の患者を対象とした第３相長期反復投与安全性試験において、年齢および体重に応じた用量のジアゼパム点鼻薬を使用した。成人（１８歳以上）の自己報告ツールであるＱＯＬＩＥ－３１－Ｐは、４週間の回想期間を用い、０日目（ベースライン）、３０、１５０、２７０、３６５日に実施された。全体的なスコアは、７つの下位尺度の加重合成である：スコアは、ジアゼパム点鼻薬を自己投与した成人について分析し、スコアが高いほどＱｏＬが良好であることを示した。記述統計量を算出し、非自己投与成人との比較には両側２標本ｔ検定を用いた。
治療を受けた１６３名のうち、２７名（１６．６％）がジアゼパム点鼻薬を自己投与した（成人２５名）。２４名（９６．０％）が３６５日目の最後の試験訪問を完了した。ジアゼパム点鼻薬の使用期間は、９６．３％が１２ヶ月以上（範囲：７．４－３９．７ヶ月）で、患者１人あたりの１ヶ月あたりの平均投与回数は２．８回、全体では１０５７回の総投与回数であった。
ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐは、成人の自己管理者２５名とその他の成人３０名に実施した。自己管理者のＱＯＬＩＥスコアは全体的に維持され、すべての時点でベースラインと同様であった（図８）。未調整の下位尺度では、発作の心配の平均スコアは、３６５日目まで、他の成人のスコアよりも自己管理者の方が７．３～１６．２ポイント高かった（図９）；社会機能の平均スコアは、自己管理者の方が７．０～２１．９ポイント高かった（図１０）。
成人自験例では７６．０％（１９／２５例）にＴＥＡＥが報告され、治療に関連するＴＥＡＥは３２．０％（８／２５例）に報告された。重篤なＴＥＡＥは６人に報告され、いずれも治療に関連するものではなかった。
今回報告されたＱＯＬＩＥスコア、特に「発作の心配」と「社会機能」サブスケールのスコアは、本試験でジアゼパム点鼻薬を自己投与できた成人患者２５名が、自己投与しなかった成人患者よりも機能状態が高かった可能性を示唆する。自己投与の可能性はジアゼパム点鼻薬の利点であり、自己投与者はベースラインから試験終了までＱＯＬＩＥ状態を維持しているようであった。
実施例１１．ジアゼパム点鼻薬で治療された発作クラスター患者の年齢サブグループにおける安全性および２回目の投与までの時間。非静注用ベンゾジアゼピン系薬剤は、てんかん患者における外来発作群の治療における重要なレスキュー療法である。本解析では、ジアゼパム点鼻薬の長期第３相非盲検反復投与安全性試験から、６～１１歳および１２～６５歳のてんかん患者における安全性および２回目の投与までの時間（効果の代理として）を評価した。
本試験では、６～６５歳の発作クラスターが頻発する患者を登録しました。患者とケアパートナーは、年齢（１１歳以下または１２歳以上）と体重に基づき、ジアゼパム点鼻薬５、１０、１５、２０ｍｇを投与する訓練を受け、必要に応じて４～１２時間後に２回目を投与するよう指示された。治験責任医師は、有効性または安全性の理由から投与量を調整することができた。発作、薬剤投与、およびＴＥＡＥは発作日誌に記録された。６－１１歳および≧１２歳の患者について、４、６、１２、および２４時間後の２回目の投与が評価された。
本試験には１７５名の患者が登録され、１６３名が治療を受け、安全性集団に含まれた。平均年齢は２３．１歳（６～１１歳、ｎ＝４５［２７．６％］、１２～６５歳、ｎ＝１１８［７２．４％］）であった。図１１に示すように、全体の平均曝露期間は１７．４ヶ月であり、６～１１歳群の３５名（７７．８％）および≧１２群の９８名（８３．１％）が１２ヶ月以上であった。６～１１群の総発作クラスター数は７８４個で、２回目の投与は４時間以内２２クラスター、４～６時間以内７クラスター、６～１２時間以内２２クラスター、１２～２４時間以内３９クラスターで行われ、合計９０回（１１．５％）の２回目の投与が行われた。≧１２グループの総発作数は３０６９件で、４時間以内に１３０件、４－６時間以内に６５件、６～１２時間以内に２３４件、１２～２４時間以内に１０５件、合計３９５件（１２．９％）の２回目の投与が行われた。
６～１１歳群では９１．１％の患者でＴＥＡＥが報告され、そのうち４０．０％が重篤なＴＥＡＥ、６．７％が治療関連ＴＥＡＥであった（表６を参照）。≧１２歳群では、７８．８％の患者でＴＥＡＥが報告され、そのうち重篤なＴＥＡＥは２７．１％、治療関連のＴＥＡＥは２２．９％であった。いずれの群でも重篤なＴＥＡＥはなく、治療関連とみなされた。≧１２歳群では、１人がＴＥＡＥにより投与を中止し、１人が死亡したが、いずれも治療に関連したものとはみなされなかった。全試験終了率は７１．８％で、試験終了による中止は７人であった。試験終了による中止を除けば、試験継続率は６～１１群で７５．５％、≧１２歳群で７６．３％であった。
Figure 2024502466000007
ジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験で得られた発作性集塊患者の年齢サブグループの解析では、２回目の投与、安全性、定着率はサブグループによらず同様であった。２回目の投与が２４時間以内に行われたのは、６～１１歳の患者では１１．５％、≧１２歳の患者さんでは１２．９％の発作クラスターでした。安全性プロファイルは，直腸用ジアゼパムの確立されたプロファイルと一致していた。投与継続率は両サブグループとも７６％であった。
実施例１２．臨床医および患者に関連する忍容性のエンドポイントを評価する。ジアゼパム点鼻薬（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））は、急速かつ非侵襲的なジアゼパム投与経路を提供し、年齢層を超えて直腸ジアゼパムと一致する安全性プロファイルを有することが示される。本書は、ジアゼパム点鼻薬の長期第３相安全性試験の最終データを分析したもので、以前に発表した先行試験の分析に続き、臨床医と患者に関連するＡＥについて考察する。
発作クラスターを経験しているてんかんの臨床診断を受けた６～６５歳の個人を対象とした。ケアパートナーと患者は、年齢と体重に応じた用量のジアゼパム点鼻薬を５、１０、１５、２０ｍｇ投与するための訓練を受けた。必要であれば、４～１２時間後に２回目の投与を行うことも可能であった。安全性評価には、ＴＥＡＥ、バイタルサイン、心電図が含まれた。その他の安全性／忍容性の評価項目には、訓練を受けた観察者による鼻の評価、ＮＩＨツールボックス臭い識別テストにおける嗅覚の変化などがあった。
合計１７５名の患者が登録され、１６３名（５４．６％女性、平均年齢２３．１歳）がジアゼパム点鼻薬を１回以上投与された。全体として、１３４名（８２．２％）の患者でＴＥＡＥが報告され、１名（０．６％）の患者が、治療とは無関係な中止を余儀なくされた。重篤なＴＥＡＥは５０人（３０．７％）であり、いずれも治療とは関係なく、１人の重篤なＴＥＡＥは死亡に至った。治療に関連すると考えられるＴＥＡＥは３０人（１８．４％）に報告され、２％以上の患者が鼻の不快感（６．１％）と頭痛（２．５％）であり、軽度または中等度であった。心肺系のＴＥＡＥの発生率は低かった（患者の５％未満）。呼吸抑制、心筋抑制、低血圧のＴＥＡＥは報告されていない。傾眠は１１名（６．７％）に、鎮静は２名（１．２％）に報告された。バイタルサインに臨床的に重要な異常は認められず、特にジアゼパム点鼻液の投与による呼吸数、血圧、脈拍の変化は認められなかった。鼻の刺激は、表７に示すように、まれであり、軽度であり、一過性であった。表７において、評価スケールは以下の通りであった：グレード０：鼻の刺激や粘膜びらんの兆候なし、グレード１Ａ：局所的な鼻粘膜の刺激または炎症、グレード１Ｂ：表面的な粘膜びらん、グレード２：中程度の粘膜びらん、グレード３：潰瘍、グレード４：中隔の穿孔。
Figure 2024502466000008
粘膜の浮腫、痂皮、紅斑、鼻出血、鼻汁のわずかな観察結果は、一般的に軽度で、ベースラインと同様であった。臭いの識別結果は、表８に示すように、対象年齢（６～１１歳および１２歳以上）の両方で、臨床的に関連する嗅覚の変化を示さなかった（高スコアは、より良いパフォーマンスを意味する）。
Figure 2024502466000009
今回の長期試験の最終データでは、発作クラスターに対するレスキュー療法としてのジアゼパム点鼻薬は、新たな安全性シグナルをもたらすことはなかった。臨床医および患者にとって特に関連性の高い、傾眠、鼻腔内忍容性、嗅覚変化などのＡＥは、６～６５歳の患者において頻度が低く、重症度も軽微であった。さらに、呼吸数、血圧、心拍数の変化も観察されなかった。これらの最終データは、これまでの分析結果を裏付けるものである。
実施例１３：発作クラスターを有する患者におけるジアゼパム点鼻薬の安全性に対する季節性アレルギーまたは鼻炎歴の影響の欠如。季節性アレルギーは鼻の炎症と関連しているため、鼻腔内の発作救助薬の安全性が季節性アレルギーの影響を受けないことを確立することが重要である。ジアゼパム点鼻液（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））は、イントラベール（登録商標）Ａ３（ドデシルマルトシド、吸収促進）およびビタミンＥ（溶解性向上）を配合し、６歳以上のてんかん患者の発作群に対する急性治療として、急速かつ非侵襲的にジアゼパムを投与する経路を提供する。本発表は、ジアゼパム点鼻薬の安全性プロファイルに季節性アレルギーまたは鼻炎歴が及ぼす影響を評価した長期第３相非盲検反復投与安全性試験の探索的解析の最終結果である。今回の調査は、季節をまたいでより長い期間患者に投与するものであり、事前の中間解析を更新するものである。
対象となったのは、運動発作または明確な意識変化を伴う発作を伴う部分てんかんまたは全般てんかんの診断を受け、発作のクラスターを経験した６～６５歳の患者である。患者およびケアパートナーは、年齢および体重に応じた用量のジアゼパム点鼻薬を５、１０、１５、２０ｍｇ投与し、必要に応じて４～１２時間後に２回目の投与を行う訓練を受けた。ＴＥＡＥは日記に記録され、試験薬との関連性が評価された。本解析では、季節性アレルギーや鼻炎の既往がある患者、ない患者のサブグループについて、全体および季節ごとに安全性データを評価した。
本試験に登録された１７５名の患者のうち、１６３名がジアゼパム点鼻薬を１回以上投与され（女性５４．６％、平均年齢２３．１歳）、安全性集団に含まれた。ジアゼパム点鼻薬への曝露期間は、これらの患者の８１．６％において１２カ月以上（すなわち、４シーズン全てにまたがる）であった。安全性集団のうち、７３名（４４．８％）は季節性アレルギーまたは鼻炎の既往があった。このサブグループでは、４５人（６１．６％）がＴＥＡＥを、７人（９．６％）が重篤なＴＥＡＥを、１人（１．４％）が治療関連ＴＥＡＥ（鼻そう痒症および鼻痛）を有した（表９）。
Figure 2024502466000010
アレルギーのない患者のサブグループ（ｎ＝９０［５５．２％］）では、合計７１人（７８．９％）がＴＥＡＥを発症し、２１人（２３．３％）が深刻なＴＥＡＥ、１５人（１６．７％）が治療関連のＴＥＡＥでした。このサブグループでは１人の死亡者がいたが、治療関連とは判断できなかった。いずれのサブグループでも、重篤な治療関連ＴＥＡＥはなかった。アレルギーサブグループのＴＥＡＥは、他の季節よりも冬（１月～３月）に多く発生した（表１０）。
Figure 2024502466000011
実施例１４：ジアゼパム点鼻薬の投与タイミングと投与し易さ発作クラスターに対するレスキュー療法。発作群は、発作の遷延やてんかん状態のリスクが高まる緊急事態であり、関連する罹患リスクを低下させるために急速な治療が必要である。急速な治療の必要性は、≧５分続く発作の治療を推奨するプロトコルによって強化されている。ベンゾジアゼピン系薬剤は、発作の治療の基礎となるものである。ジアゼパム点鼻薬は、吸収促進剤としてＩｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）Ａ３（ドデシルマルトシド）、可溶化剤としてビタミンＥを配合し、使いやすい携帯型デバイスで、発作群に対する急性治療のための急速、非侵襲的、社会的に受け入れられる投与経路を提供する。経鼻投与は急速であり、直腸投与に伴う社会的課題を回避することができる。この長期安全性試験の分析では、発作クラスターを経験したてんかん患者に対するジアゼパム点鼻薬の投与までの時間と使いやすさを検討した。
本試験では、６～６５歳のてんかんおよび発作性クラスターを有する患者を対象とした。患者と介護者は、年齢と体重に応じた量のジアゼパム点鼻薬を５、１０、１５、２０ｍｇ投与するよう訓練され、必要に応じて４～１２時間後に２回目を投与した。患者日記は、発作のタイミング、薬剤投与、およびＴＥＡＥｓを記録するために使用された。試験終了時、終了時、中止時に患者および介護者に調査票を配布し、ジアゼパム点鼻薬の使いやすさに関するデータを収集した。
登録された１７５名の患者のうち、１６３名が１回以上の試験治療を受けた（女性５４．６％、平均年齢２３．１歳、自己投与が報告されたのは２７名［１６．６％］）。４３９０用量のジアゼパム点鼻薬で治療された発作クラスタは、合計３８５３例であった。２４時間以下持続した３６２７件の発作群（ｎ＝１６２人、１人当たり１～１４３件の範囲）について、投与までの時間の完全な要約統計が入手可能でした。患者は、発作群の５０％が開始後２分以内に治療を受け、７５％が最初の５分以内に治療を受けた。自己管理する患者については、５０％が２分以内に、７５％が１０分以内に治療を受けた。介護者８４名と患者６７名（治療を自己管理した２７名を含む）が終了時アンケートに回答した（表１１）。
Figure 2024502466000012
ジアゼパム点鼻薬の投与は、介護者の９３．８％および自己投与した患者の７７．８％から非常に簡単または非常に簡単と評価された。全体として、治療関連のＴＥＡＥは患者の１８．４％（自己管理した患者では２９．６％）に報告された。
ジアゼパム点鼻薬の第３相安全性試験のこれらの結果は、患者／介護者がジアゼパムを急速に投与する（５分以内に７５％の発作を治療）ことを示唆する。アンケートでは、７５％以上が投与を非常に簡単または非常に容易と考えており、アンケート対象患者の４０％が自己投与と回答する。罹患率やてんかん状態への移行リスク、死亡率を低減するためには、発作群制御までの時間を短縮することが重要であるため、これは臨床医にとって有意義なことである。
実施例１５：ジアゼパム点鼻薬（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））４時間以内の２回目投与：母集団薬物動態（ＰＫ）解析。直腸ジアゼパムは、２０年間、発作クラスターに対する外来レスキュー療法であったが、社会的配慮とＰＫ変動によって制限されている。ジアゼパム点鼻薬（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））は、現在、６歳以上のてんかん患者の発作群に対する急性治療薬として承認されている。どちらの製品ラベルも、必要であれば４時間後に２回目の投与を許可している。このスケジュールは、１９９０年代の安全性と治療法の推定に基づく。最近のジアゼパム点鼻薬の臨床データでは、より短い投与間隔が含まれるが、安全性のシグナルはない。我々は、ジアゼパム点鼻薬の集団ＰＫモデルを開発し、個人間変動（ＩＩＶ）の原因を特定し、より短い投与間隔での２回目投与後のジアゼパム曝露量を推定するシミュレーション試験を実施した。
ジアゼパムのＰＫデータは、健康なボランティアまたはてんかん患者を対象とした３つの第１相試験から解析された。すべての参加者は、年齢（６～１１歳、≧１２歳）および体重に基づき、ジアゼパム点鼻薬（５、１０、１５、２０ｍｇ）を１回以上投与された。母集団ＰＫモデルは、非線形混合効果モデリングを用い、ＮＯＮＭＥＭで交互作用のある一次条件付き最尤推定で実行した。共変量モデルでは、観測されたバイアスを持つすべての関連する共変量を個別にテストし、すべての有意な共変量をまとめて追加して完全共変量モデルを作成した。パラメータと共変量の関係は、後方選択で検証した。てんかん患者における単回投与および反復投与後の注目すべきＡＥについて、曝露反応解析が計画された。
最終的なデータセットには１２６人のＰＫ測定値が含まれ（表１２）、中には１回以上の投与を受けている人もいた。
Figure 2024502466000013
一次入力と一次排泄の２コンパートメントオープンＰＫモデルがデータに適切にフィットした。このモデルには、クリアランス（ＣＬ）、中心部（Ｖ２）または末梢部（Ｖ３）での分布量、コンパートメント間クリアランス（Ｑ）、一次吸収速度定数（ｋａ）が含まれ、体重は等比共変量として追加された。観察されたＰＫに適合する最終モデルは、ｋａの共変数として人口（ボランティアまたは患者）を含めた場合に作成された。ＩＩＶの点推定値は、ＣＬ、Ｖ２、Ｖ３、Ｑ、ｋａについてそれぞれ４１．８％、４５．５％、４７．１％、６６．２％、および３６．２％だった。図１２に示すように、観測データの９０％以上が予測データの５ｔｈと９５ｔｈパーセンタイルの範囲内に収まっていた。最終的なＰＫモデルを用いたシミュレーションでは、ジアゼパム点鼻薬の２回目の投与により、最大濃度（～６５％）および総曝露量（～１００％）が増加した。また、投与間隔０．５～４時間で予測される曝露量は重複していた。なお，ＡＥと投与回数に関連性は認められなかったため，暴露反応解析は行わなかった。
ジアゼパム点鼻薬のＰＫは、一次吸収、一次排泄の２コンパートメントモデルで適切に記述される。このパターンは、健康なボランティアとてんかん患者で同様であった。投与間隔が４時間以下であれば、より多くの安全性イベントと関連せず、同等のジアゼパムレベルと曝露量になると予測される。
実施例１６：学校環境における発作性群発の治療に関する現在の実践、障壁、およびニーズを理解するための学校看護師調査の開発。てんかんの子どもや青少年は、学校にいるときに発作の群れを経験することがある。学校看護師は、発作救助薬の投与を含む個別の発作アクションプランを急速に実施する必要がある。ベンゾジアゼピン経鼻製剤は、直腸製剤に代わる効果的な製剤であり、特に正看護師がいない場合に、学区によっては社会的配慮や法的／政策的制約にうまく対応できる可能性がある。ジアゼパム点鼻薬（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））は、６歳以上のてんかん患者における発作群に対する急性期治療として承認される。本研究の目的は、発作クラスターに対する理解と治療に関する学校看護師の現在の実践を評価し、学校環境における急性発作の治療にジアゼパム点鼻薬を使用することの実践上の意味を明らかにすることであった。
一連のフォーカスグループの知見から、学校保健の場における発作のための鼻腔内救助薬の使用についてよりよく理解するための調査が作成された。この調査は、全米の約４万人の学校看護師を対象に電子メールで行われ、学校内での発作の頻度、発作時の行動計画に関する学校の要件、学校環境でジアゼパム点鼻薬を使用することの容易さと快適さの認識（学生の自己投与を含む）、スポーツなどの校外活動時の学校での実践の変化に関する３３項目の質問が含まれていた。
調査結果から、発作性集塊の学校内治療における障壁と解決策を明らかにし、養護教諭をはじめとする学校関係者への教育的取り組みを推進する予定である。
このタイムリーな調査から収集されたデータは、新しいトレーニングプログラムの内容や、学校現場での適切な教材開発の指針となる情報を提供する。
実施例１７：発作クラスター患者における４時間以内のジアゼパム点鼻薬の２回目の投与の安全性。発作クラスターに対するジアゼパム救助療法の２回目の投与は、１９９７年に米国食品医薬品局によって承認された直腸ゲル製剤の臨床開発プログラムに基づき、必要に応じて、最初の投与から４～１２時間後に歴史的に行われてきた。このタイミングは、潜在的な安全性の問題や薬物の血中濃度に対処することを意図していた。しかし、集団における２回目の発作の約３分の１は、１回目の発作から３時間以内に起こる。したがって、２回目の投与を待つことは、治療する医師にとって制限となる可能性がある。ジアゼパムは、さまざまな濃度で安全であることが示される。ジアゼパム点鼻薬の長期第３相非盲検反復投与安全性試験において、探索的分析により、初回投与から４時間以内に２回目を投与した場合の安全性プロファイルを記述的に評価した。
登録された患者は、発作のクラスターを経験した６～６５歳であった。患者およびケアパートナーは、年齢および体重に応じた量のジアゼパム点鼻薬を５、１０、１５、または２０ｍｇ投与する訓練を受けた。プロトコールに基づき、治験責任医師が適切と判断した場合には、投与量を調整することが可能であった。この解析では、初回投与後４時間以内および４～２４時間後に１回目以上の２回目投与を行った患者におけるジアゼパム点鼻薬の安全性を評価した。試験期間中の任意の時点で初回投与後４時間以内および４～２４時間後に１回目以上の２回目投与を行った。ＴＥＡＥを記録した。
登録された１７５名のうち、１６３名が少なくとも１回の投与を受けた（平均年齢２３．１歳、女性５４．６％）。ジアゼパム点鼻液の総投与量は４３９０回で、合計３８５３個の発作クラスタが治療された。そのうち、４８５回は７９名（４８．５％）の患者に２回目の投与が行われ、３８名（２３．３％）の患者が４時間以内に１回以上の２回目の投与を受け（４時間未満群；１５２回）、４１名（２５．２％）が４～２４時間後に２回目の投与を受けました（４～２４時間群；３３３回）（全群非重複）。ＴＥＡＥの全体的な発生率は、各群間で概ね同様であった（表１３）。
Figure 2024502466000014
４時間未満群の最も一般的な治療関連ＴＥＡＥ（≧２人以上）は、軽度または中程度の重症度であった。４～２４時間群で最も多く見られた治療関連ＴＥＡＥは、軽度であると評価された。４～２４時間群では、ＴＥＡＥによる中止が１件、死亡（いずれも治療関連ではない）が１件報告され、４時間未満群ではいずれも報告されなかった。いずれの群でも重篤な治療関連ＴＥＡＥは報告されていない。
これらの長期第３相非盲検反復投与安全性試験のデータでは、初回投与から４時間以内に２回目の投与を受けた患者、または４～２４時間後に２回目の投与を受けた患者において、治療関連のＴＥＡＥはほとんど見られなかった。これらの治療関連ＴＥＡＥは、通常、軽度または中等度だった。両サブグループの結果は、安全性集団全体における以前の中間解析および直腸ジアゼパムの確立されたプロファイルと一致した。これらの知見は、４時間以内に２回目の投与を受けた患者にとって心強いものである。
実施例１８：発作クラスターの急性期治療を目的としたジアゼパム点鼻薬の第３相、長期、非盲検、反復投与、安全性試験から中止する患者に対する試験エンドポイントの評価。重症でコントロール不良のてんかん患者は、てんかん重積状態を起こしやすく、てんかん重積状態は、てんかん重積状態や死亡のリスクを高めると言われている。本解析では、ジアゼパム点鼻薬の第３相長期非盲検反復投与安全性試験の患者を評価し、試験を完了した人と中止した人の結果を比較した。
対象となったてんかん患者は、年齢が６～６５歳で、発作のクラスターを経験している。患者とケアパートナーは、年齢と体重に応じた量の５、１０、１５、２０ｍｇのジアゼパム点鼻薬を投与し、必要に応じて４～１２時間後に２回目の投与を行う訓練を受けた。２回目の投与が行われた発作の割合が、有効性の代理指標となった。安全性評価では、ＴＥＡＥおよび試験薬との関連性を評価した。安全性集団は、ジアゼパム点鼻薬を１回以上投与された患者を対象とした。
登録された１７５名のうち、１６３名が安全性集団に含まれ、合計３８５３回の発作クラスターが発生し、合計４３９０回のジアゼパム点鼻液が投与された。全体の平均試験実施期間は１７．４カ月（範囲：１．８～４０．５カ月）だった。１６３名の患者のうち、１１７名（７１．８％）が試験を完了し、４６名（２８．２％）が早期に中止した。図１３に示すように、最も一般的な中止理由（１５％以上）は、患者による中止（４１．３％［１９／４６］）、追跡調査不能（２３．９％［１１／４６］）、試験終了（１５．２％［７／４６］）だった。
完了したグループと中止したグループの平均年齢は、それぞれ２３．６歳、２１．９歳と同程度であった。曝露期間は、完了者１１３名（９６．６％）、中止者２０名（４３．５％）において≧１２ヶ月であった。１ヶ月あたりの平均投与量は両群とも２．３回であった。２回目の投与の割合は、完了者の１２．６％（３１９５の発作クラスタ中４０１）、中止者の１２．８％（６５８の発作クラスタ中８４）と同様であった。投与完了者１０４名（８８．９％）でＴＥＡＥが報告され、そのうち重篤なＴＥＡＥは３９名（３３．３％）、治療関連ＴＥＡＥは２２名（１８．８％）であった（表１４）。
Figure 2024502466000015
投与中止となった患者のうち、ＴＥＡＥの割合は一貫して低かった。ＴＥＡＥは３０例（６５．２％）で報告され、そのうち重篤なＴＥＡＥは１１例（２３．９％）、治療関連ＴＥＡＥは８例（１７．４％）だった。投与中止のうち、１件は大うつ病、１件はてんかん性突然死によるもので、いずれも治療とは無関係であった。
この長期安全性試験の結果は、ジアゼパム点鼻薬の安全性と有効性が、投与完了者と投与中止者の間で類似していることを示す。中止の原因は、ＴＥＡＥが１件、死亡が１件のみで、いずれも治療との関連は認められなかった。これらの結果は、中止がジアゼパム点鼻薬の安全性または有効性のいずれにもほとんど影響を及ぼさないことを示唆する。
実施例１９：クロバザムを併用している発作性クラスター患者におけるジアゼパム点鼻薬の評価。ベンゾジアゼピン系薬剤は、発作性クラスター治療の主軸であり、一部の日常的な抗てんかん薬（ＡＳＤ）レジメンにも含まれる。したがって、ジアゼパム点鼻薬が、クロバザムによる慢性治療を含む他のベンゾジアゼピン系薬剤によって影響を受けるかどうかを理解することは、臨床的に重要である。この長期安全性試験のサブ解析では、クロバザムまたは他のベンゾジアゼピン系薬剤を投与されている患者のサブグループにおけるジアゼパム点鼻薬の有効性と安全性を評価した。
ジアゼパム点鼻薬の第３相非盲検反復投与安全性試験のデータを、慢性クロバザムまたは他の間欠的および慢性ベンゾジアゼピンを投与されているサブグループごとに分析した。患者は６～６５歳で、ＡＳＤが安定しているにもかかわらず、発作のクラスターが頻発する患者であった。ケアパートナーと患者は、ジアゼパム鼻腔スプレー（５、１０、１５、２０ｍｇ）を投与し、必要に応じて４～１２時間後に２回目の投与を行う訓練を受けた。治験責任医師は、有効性や安全性の理由から投与量を調整することができた。発作、薬剤投与、およびＴＥＡＥは発作日誌に記録された。２回目の投与は、発作後２４時間以内に評価された。
登録された１７５名の患者のうち、１６３名が治療を受けた。そのうち、１２５例（５２．８％女性）が今回の解析に含まれる。４６例（３６．８％、平均年齢１７．７歳）がクロバザムを使用し、７９例（６３．２％、平均年齢２６．０歳）が他のベンゾジアゼピンを使用した。ジアゼパム点鼻薬への曝露期間はほとんどの患者で≧１２ヶ月であり（クロバザム、８１．０％、その他のベンゾジアゼピン、９１．３％）、継続率（試験終了に関係なく試験を完了する）はクロバザムおよびその他のベンゾジアゼピンのサブグループでそれぞれ７２．２％と８０．４％となった。図１４に示すように、両サブグループの患者あたりの平均総投与量（クロバザム：２６．１、その他のベンゾジアゼピン：２７．８）および１ヵ月あたりの投与量（クロバザム：２．５、その他のベンゾジアゼピン：２．３）は同等であった。いずれのサブグループでも、発作エピソードの１５％未満が２回目の投与で治療された。
ＴＥＡＥを呈した患者の割合はクロバザムサブグループでわずかに高かった（８９．１％対８３．５％）。しかし、治療関連のＴＥＡＥ率は同程度であった（～２０％）（表１５）。重篤なＴＥＡＥはクロバザムサブグループで高かったが（４７．８％対２５．３％）、治療に関連すると判断された重篤なＴＥＡＥはなかった。呼吸抑制の事象は報告されなかった。いずれの群でも５％以上の患者に認められた唯一の治療関連ＴＥＡＥは、鼻の不快感であった（８．９％、他のベンゾジアゼピン系薬剤、４．３％、クロバザム）。
Figure 2024502466000016
この長期試験の最終結果は、ジアゼパム点鼻薬の有効性と安全性プロファイルは、慢性クロバザムの併用によって大きく変化しないことを示した。また、他の慢性または間欠的なベンゾジアゼピン系薬剤や試験全体と比較して、有効性の代用として用いられる１回あたりの２回目の投与に必要な回数、ジアゼパム点鼻薬の安全性／忍容性プロファイル、試験継続率に対する慢性クロバザムの目立った影響はなかった。
実施例２０：患者およびその介護者が評価した発作性クラスターに対するジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験におけるＱｏＬおよび治療満足度。発作クラスターを有する患者は、クオリティオブライフ（ＱｏＬ）が低下している可能性があり、どのような環境でも簡単に投与できるレスキュー治療が有益であると考えられる。ジアゼパム点鼻薬の長期安全性試験では、患者と介護者のＱＯＬＩＥ（てんかんにおけるクオリティオブライフ）と治療満足度を調査した。
ジアゼパム点鼻薬の長期非盲検安全性試験において、患者（６～６５歳）が発作クラスターの治療に５－、１０－、１５－、２０－ｍｇの用量（年齢、体重に基づく）を使用しました。ＱＯＬＩＥ－３１－ＰおよびＱＯＬＩＥ－４８は、それぞれ成人（≧１８歳）および青年（１１～１７歳）の健康関連ＱｏＬを評価するてんかんに特化した尺度である。１００点満点で、７項目（ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐ）または８項目（ＱＯＬＩＥ－４８）の１００点満点の下位項目の加重複合得点で構成される。スコアが高いほどＱｏＬが良好であることを示す。患者は、ベースライン（０日目）、３０日目、１５０日目、２７０日目、３６５日目に年齢相応の評価を行った。さらに、試験終了間際または試験終了／中止後に、患者と介護者のペアが、ＱｏＬに影響を与えるレスキュー薬の使用やジアゼパム点鼻薬の使い心地／使いやすさについての調査を実施した。ＱＯＬＩＥベースラインデータ（０日目または３０日目）、調査データ、および介護者が記入した調査票を有する患者のサブセットについて、ＱＯＬＩＥおよび調査票データに関する記述統計量を算出した。
１６３名の治療対象者のうち、成人５名、青年１４名とその介護者から、ＱＯＬＩＥと調査分析のためのデータが提供された。図１５に示すように、平均総ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐスコアは、平均発作心配サブスコアがベースラインから改善する数値傾向を示し、経時的に安定していた。また、図１６に示すように、ＱＯＬＩＥ－４８の平均総スコアも、サブスケールのスコアに一貫した傾向はなく、経時的に安定したままであった。ジアゼパム点鼻薬の自宅外への持ち運びの快適さに関する調査では、ほとんどの患者および介護者が非常に快適または非常に快適であった（それぞれ８４．２％および８８．９％）。ジアゼパム点鼻薬を使用しながら自宅外で活動する快適さに関する調査では、ほとんどの患者および介護者が非常に快適または非常に快適だった（それぞれ９４．７％と８８．９％）。
試験全体では、ジアゼパム点鼻薬の忍容性は直腸用ジアゼパムと同様であり、治療関連のＡＥで重篤とみなされたり、中止に至ったものはなかった。
この長期安全性試験の小規模なサブセット解析では、ＱＯＬＩＥスコアは概ね安定しており、成人では発作の心配が改善する傾向にあった。調査データによると、患者および介護者は、ジアゼパム点鼻薬を携帯し、家の外で日常生活を送ることに高い快適さを感じており、ＱｏＬに寄与している。ＱＯＬＩＥ評価は、治療に対する快適さを評価することを目的とした調査と比較して、間欠的な救助療法による変化を測定するための感度が低いかもしれない。どちらの評価も、ジアゼパム点鼻薬が使用可能であることが、発作の発生に対する懸念を減少させることを示唆する。
実施例２１：長期使用後の発作クラスターに対するジアゼパム点鼻薬による耐性の欠如。耐性が生じると、発作群に対するベンゾジアゼピン系救助療法の長期的な有効性に影響を及ぼす可能性がある。ジアゼパム点鼻液（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））は、≧６歳のてんかん患者における発作群に対する急性期治療として承認されており、急速かつ非侵襲的で、社会的に受け入れられる投与経路を提供するよう設計される。ジアゼパム点鼻薬の長期第３相安全性試験から得られたこの大規模な最終解析では、有効性の代用となる２回目の投与が維持されるかどうかについて、これまでの結果を更新するものである。
６～６５歳のてんかんおよび発作クラスターを有する患者が登録された。患者および介護者は、年齢および体重に応じた用量のジアゼパム点鼻薬を投与するための訓練を受けた。忍容性は、各患者の隣接する２つの期間（期間１［初回］と期間２［その後］）で評価し、期間１と２で２回目の投与が行われた事象の割合を比較した。両期間における「初期」「後発」の定義には、（１）最小イベント数、（２）特定の月数、の２つの方法を使用した。いずれの方法でも、初回に８回以上の発作が発生した対象に限定して検討した。発作クラスターは、最初のイベントから２４時間以内の発作を含むと定義した。
登録された１７５名の患者のうち、１６３名が平均１．５年の間に３８５３の発作クラスタに対してジアゼパム点鼻薬を投与された。患者集団の曝露範囲に基づき、各期間で４～３６カ月（合計８～７２カ月）、各期間で１～２２イベント（合計２～４４イベント）をカットオフとする２５６の解析を実施した（表１６）。第１期と第２期で２回目の投与回数に名目上有意な変化（Ｐ<０．０５）を示した解析結果は６件（２．３％）のみであり、偶然に予想されるよりも少なかった。名目上の有意な変化のうち、第２期の平均投与率は第１期より大きいものが４例、小さいものが２例であった。すべての解析において、２回目の投与率は一般的に第２期で低く、第２期の２回目の投与数は１６７（６５．２％）の解析で少なく、第１期の２回目の投与数は８９（３４．８％）の解析で少なくなった。ＴＥＡＥは１３４名（８２．２％）の患者で発生した。１名の患者が、治療関連ではないと判断されたＴＥＡＥ（大うつ病）により投与を中止した。死亡は１例（てんかん性突然死）であり、治療との関連性は低いと判断された。治療関連のＴＥＡＥ（３０人［１８．４％］）はいずれも深刻なものではなかった。
Figure 2024502466000017
ジアゼパム点鼻薬の２回目の使用に関する第３相安全性試験の最終データを分析した結果、発作クラスターに対する有効性は長期にわたって維持され、耐性は認められないことが示唆された。また、継続使用による安全性シグナルは現れなかった。複数の解析結果において、統計的に有意であったのはわずか２．３％であり、偶然に示唆された５％レベル以下であった。さらに、観察された変化の方向性は一貫しておらず、観察された名目上の有意差はランダムであることが示唆された。
実施例２２：発作群に対するジアゼパム点鼻薬の頻回使用者と非頻回使用者に対するてんかんのＱＯＬ尺度。根拠：適切な抗てんかん薬にもかかわらず、発作群発は日常生活や健康関連のクオリティオブライフ（ＱｏＬ）を乱す可能性がある。この長期安全性試験の解析では、成人てんかん患者において、発作性集塊の治療のためのジアゼパム点鼻薬の使用頻度に基づくサブグループにおいて、てんかんのＱＯＬＩＥスケール（ＱＯＬＩＥ）のスコアを評価した。
ジアゼパム点鼻薬の長期非盲検反復投与安全性試験には、６～６５歳のてんかん患者が参加した。参加者は、年齢および体重に応じた用量のジアゼパム点鼻薬を、発作群に対する外来治療として受けた。頻繁な治療は、平均２回／月以上の投与と定義された。成人（１８歳以上）の自己報告ツールであるＱＯＬＩＥ－３１－Ｐは、４週間の回想期間を用い、０日目（ベースライン）、３０、１５０、２７０、３６５日に実施された。ジアゼパム点鼻液の使用頻度が高い人と低い人を対象に、総合得点（１００点満点、得点が高いほどＱｏＬが高い）と７つの下位尺度得点（発作の心配、ＱｏＬ全体、感情的幸福、エネルギー／疲労、認知機能、薬効、社会機能）を分析し、特に発作の心配と社会機能は間欠発作のクラスター制御に最も関連すると予想されるため検討された。記述統計量を算出し、ジアゼパム点鼻薬の頻用者と非頻用者の比較には、２面２標本ｔ検定を用いた。
登録された１７５名のうち、１６３名の小児（ｎ＝７８）および成人（ｎ＝８５）患者が治療を受け、１１７名が試験を完了した。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐは、成人７４名（年齢中央値３３歳［範囲：１８－６５］、女性、５９．５％）が１つ以上の時点において記入しました。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐ回答者のうち、ジアゼパム点鼻薬の頻用者は４１名、非頻用者は３３名であった（１ヶ月あたりの平均用量［ＳＤ］はそれぞれ３．２［１．８０］、１．３［０．３３］である）。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐの総合得点は、図１７に示すように、頻回使用者と非頻回使用者の間で類似しており、試験期間中は両群でわずかに高く（改善）なっていた。ＱＯＬＩＥ－３１－Ｐのてんかんの心配および社会機能スコアの平均値は、図１８および図１９に示すように、頻繁に使用する人と頻繁に使用しない人の間で類似し、ベースラインからわずかに上昇した。忍容性は全試験と同様であり、２３．０％が治療関連のＴＥＡＥを報告したが、重篤なものや中止に至ったものはなかった。
発作クラスターに対するレスキュー治療薬として使用可能なジアゼパム点鼻薬の１年間で、使用頻度の高い群、低い群ともにＱＯＬＩＥ－３１－Ｐスコアは維持、わずかに改善し、てんかん患者に関連する有益性と忍容性の好ましい関係を示唆した。発作クラスターの頻度が低い（２８日の回想期間あたり約１．３回）患者は、ベースラインの総合ＱＯＬＩＥスコアが高かったが、総合的な改善度は使用頻度の高いグループでより高かった。
実施例２３：てんかん性脳症の小児患者におけるジアゼパム点鼻薬の安全性および有効性。小児てんかん患者の約３分の１は、医療抵抗性発作（クラスター化の有無は問わない）および発達障害を伴う難治性てんかんを発症する。本分析では、てんかん性脳症の小児患者を対象とした長期第３相非盲検反復投与安全性試験から、ジアゼパム点鼻薬の安全性と有効性を評価した。
本試験では、発作クラスターが頻発する６～６５歳の患者を登録した。ケアパートナーと患者は、年齢（≦１１歳以下または≧１２歳）と体重に基づき、ジアゼパム点鼻薬５、１０、１５、２０ｍｇを投与する訓練を受け、必要に応じて４～１２時間後に２回目を投与するよう指示された。治験責任医師は、有効性または安全性の理由から投与量を調整することができた。発作、薬剤投与、およびＴＥＡＥは発作日誌に記録された。発作クラスターに対する２４時間以内の２回目の投与は、有効性の代理指標となった。てんかん性脳症のサブグループは、患者の病歴に基づき決定された。
本試験には１７５名の成人および小児患者が登録され、安全性については、６～１７歳の７８名の患者を含む１６３名の治療対象患者が登録された。このうち、小児てんかん性脳症のサブグループには６４名（３９．３％）が含まれた（女性５４．７％、平均年齢［ＳＤ］：１０．１［３．２］、年齢範囲６～１７歳、表１７）。
Figure 2024502466000018
本サブグループにおけるジアゼパム点鼻薬への曝露期間は、５２例（８１．３％）で１２ヶ月以上であった。１ヶ月あたりのジアゼパム点鼻薬の平均（ＳＤ）投与回数は２．３回（１．４回）であった。本サブグループで治療された発作クラスタは１４０２例であり、１４９例（１０．６％）は２回目の投与で治療された。
この小児てんかん性脳症サブグループの５７例（８９．１％）でＴＥＡＥが報告され、そのうち２５例（３９．１％）が重症のＴＥＡＥ、１０例（１５．６％）が治療関連ＴＥＡＥでした（表１８参照）。
Figure 2024502466000019
最も多いＴＥＡＥ（≧１０例）は、痙攣１７例（２６．６％）、鼻咽頭炎１４例（２１．９％）、発熱１３例（２０．３％）、上気道感染１０例（１５．６％）であった。≧１名の患者における治療関連ＴＥＡＥは鼻出血（ｎ＝２）のみであった。このサブ解析では、治療関連の重篤なＴＥＡＥはなく、ＴＥＡＥや死亡による中止はなかった。４３名の患者が試験を完了し、７名が試験終了により中止となり、このサブグループにおける試験終了までの継続率は７８．１％であった。
ジアゼパム点鼻薬の長期第３相安全性試験で得られたてんかん性脳症の小児患者のサブグループの解析では、２回目の投与を行わない発作性クラスターの割合が高いことから、この高難度サブグループにおける初期投与の有効性が示唆された。発作性クラスターに対する治療において、これまでのジアゼパム製剤と比較して安全性に関するシグナルはなく、この長期試験では７８．１％という高い維持率が確認された。
実施例２４：ジアゼパム点鼻薬の単一用量作動製剤に対する２用量作動製剤の相対的な生体適合性を評価する単一用量クロスオーバー試験。
背景
てんかんは、２７０万人の米国人を含む、全世界で５，０００万人が罹患している重大な健康問題である。てんかんは、クオリティオブライフに悪影響を及ぼし、罹患率や死亡率を増加させている。米国では、毎年２５，０００～５０，０００人が発作やそれに関連した原因で死亡している。発作の緊急事態には、てんかん重積状態、遷延性発作、急性反復発作（［ＡＲＳ］、群発発作とも呼ばれる）などがある。ジアゼパムの静脈内投与製剤は、てんかん重積状態を含む世界中の発作性救急疾患の治療に３０年以上使用されているが、群発発作の外来管理における現在の標準治療製剤は、米国ではジアゼパムの直腸ゲル製剤が使用されている、１９９７年に承認されたＤｉａｓｔａｔ（登録商標）（Ｄｉａｓｔａｔ－２０１６）、２０２０年に承認されたジアゼパム点鼻薬Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標）（Ｖａｌｔｏｃｏ－２０２１）、２０１９年に承認されたミダゾラム点鼻薬Ｎａｙｚｉｌａｍ（登録商標）（Ｎａｙｚｉｌａｍ－２０２１）。
バルトコは、６歳以上のてんかん患者において、患者の通常の発作パターンとは異なる、間欠的で定型的な発作活動（発作群、急性反復発作）の急性期治療に適応されている。バルトコ点鼻薬の有効成分であるジアゼパムは、化学名７－クロロ－１，３－ジヒドロ－１－メチル－５－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンのベンゾジアゼピン系抗痙攣剤である。Ｉｎｔｒａｖａｉｌ Ａ３（登録商標）は、ジアゼパムを経鼻投与するための吸収促進剤として、Ｖａｌｔｏｃｏ製剤に配合される（治験薬パンフレット２０２０）。Ｉｎｔｒａｖａｉｌ Ａ３（ドデシルマルトシド）は、アルキルグリコシドとして知られる非イオン性界面活性剤の一種に属する。アルキルグリコシドは、様々な長さのアルキル鎖が糖部分に結合したもので、鼻腔、口腔、眼球の経路で薬物のバイオアベイラビリティの向上を促進する能力について広範囲に研究されている。ドデシルマルトシドは、マルトースと長鎖アルコールであるドデカノールの配糖体である。Ｉｎｔｒａｖａｉｌの化学名は、１－Ｏ－ｎ－ｄｏｄｅｃｙｌ－β－Ｄ－Ｍａｌｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（ＣＡＳ＃６９２２７－９３－６）である。同義語は、ドデシル－４－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－β－Ｄ－グルコピラノシド、ドデシルマルトシド、およびｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドである。
Ｖａｌｔｏｃｏのこれまでの薬物動態情報は、健康な成人対象、６歳以上の成人および小児てんかん患者を対象に実施された試験から得られている。健康成人対象を対象としたＰＫ試験において、Ｖａｌｔｏｃｏの鼻腔内投与後の最高血漿中ジアゼパム濃度は、１．５時間で到達した。定常状態におけるジアゼパムの推定分布容積は０．８～１．０Ｌ／ｋｇである。ジアゼパム静注に対するＶａｌｔｏｃｏの絶対的バイオアベイラビリティは９７％であった。Ｖａｌｔｏｃｏの１０ｍｇ投与後のジアゼパムのｔ1/2は約４９．２時間であることが判明した。健康な成人を対象とした別のＰＫ試験において、ジアゼパムの血漿中曝露量（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、５ｍｇから２０ｍｇまでの用量にほぼ比例して増加した。健康成人対象を対象とした相対的バイオアベイラビリティ試験では、Ｖａｌｔｏｃｏ点鼻薬１５ｍｇおよび２０ｍｇとジアゼパム直腸ゲルを投与した後のジアゼパム曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を評価した。ジアゼパムのＰＫパラメータは、Ｖａｌｔｏｃｏで２～４倍変動が少なく、ジアゼパム直腸ゲルで見られたパラメータの範囲内であった。てんかん患者を対象とした薬物動態試験において、ＰＫパラメータは発作状態と非発作状態の間で類似していた。
理由と目的
ジアゼパム点鼻液は、直腸ゲルなどの代替投与経路と比較して、便利で受け入れられやすいジアゼパムの投与経路を提供するために、ＡＲＳを経験する患者さんのために開発された。現在、Ｖａｌｔｏｃｏ ２０ｍｇの投与は、１０ｍｇを各鼻孔に２回ずつ点鼻することで行われている（参考）。本試験は、３種類の吸収促進剤を用いて、Ｖａｌｔｏｃｏ ２０ｍｇを１回で経鼻投与する方法（試験）の開発を支援し、試験製剤と基準製剤の相対的バイオアベイラビリティを決定するために計画されました。製剤をＴＡＢＬＥ１９に記載する。参照製剤（製剤Ａ、ＴＡＢＬＥ１９）は、参照製剤の対象内変動偏差を得るために、各配列で複製される。
Figure 2024502466000020
本試験の主要目的は、健康な対象において、Ｖａｌｔｏｃｏ点鼻薬の試験製剤および参照製剤を用いてジアゼパム２０ｍｇを投与した後のジアゼパムのＰＫの差異を明らかにし、相対的な生体適合性を評価することである。副次的な目的は、１）健常人において、現在のＶａｌｔｏｃｏ製剤（参照製剤Ａ）の２回の１０ｍｇ投与が、異なる量の吸収促進剤を用いた新しいＶａｌｔｏｃｏ製剤（試験製剤Ｂ、Ｃ、Ｄ、表１９）の単一の２０ｍｇ投与と生物学的に同等であるかどうかを決定する、２）健康人において異なる量の吸収促進剤を用いたＶａｌｔｏｃｏの単一の２０ｍｇ投与が経鼻投与され安全性および耐容性を評価する。
研究デザイン
本試験は、健康な対象を対象としたパイロット試験で、第１相、非盲検、無作為化、５周期、部分反復クロスオーバー試験であり、Ｖａｌｔｏｃｏの現行製剤（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ製剤Ａ）の２回の鼻腔スプレー作動とＶａｌｔｏｃｏの３つの新製剤（Ｔｅｓｔ製剤Ｂ、Ｃ、Ｄ）の１回の鼻腔スプレー作動について、相対的生体比較可能性を判定した。Ｖａｌｔｏｃｏ点鼻薬のＴｅｓｔ製剤およびＲｅｆｅｒｅｎｃｅ製剤を用いて、ジアゼパムに関する生物学的同等性、およびジアゼパム２０ｍｇの安全性および忍容性を評価した。
体重７６～１１１ｋｇ（含む）、ＢＭＩ１８～３２の約２５名の対象者を、８時間以上の絶食後に１０種類の治療シーケンス（表２０）のいずれかにランダム化し、５つの治療期間（治療期間１、２、３、４、および５）において、２回の経鼻スプレー（各１デバイス）または１回の経鼻スプレーによるＶａｌｔｏｃｏの単回投与を行った。対象は、治療期間１～５のそれぞれの１日目に投与された。治療期間は、最低１４日間のウォッシュアウト期間によって区切られた。
Figure 2024502466000021
安全性評価は、各試験の訪問時に実施された。対象は、治療期間５の１４日目まで追跡調査された。鼻の評価は、試験薬の各投与後に実施された。採点は、訓練を受けた観察者が鼻粘膜の評価に基づいて行った。炎症は、粘膜の刺激、炎症、びらん、潰瘍、中隔穿孔の程度を評価し、６段階のスコアリングシステムを用いて評価した。鼻粘膜の鼻出血、浮腫、分泌物、紅斑、痂皮は４点満点の採点法で評価した。対象は、実際の評価時点の間に出血や炎症が起こった場合は、その旨を報告するよう求められた。
鎮静の評価は、試験薬投与後に対象の眠気の程度を評価するために、６段階（０～５）の鎮静スコアリングシステムを用いて行われた。鎮静のスコアは、対象（覚醒している場合）および訓練された観察者が同じ評価尺度を用いて報告した。また、対象は訓練された観察者から眠気の程度について質問された。
試験薬投与後の急性痛の評価には、１０ｃｍ（１００ｍｍ）の水平直線からなるＶＡＳを使用した。スケールの両端は、痛覚の極限と定義される：０＝痛みなし、１０＝激痛。対象には、痛みと不快感の強さを最もよく表すスケール上の点をマークするよう求めた。各時点での印の位置が測定され、報告されたスコアとして記録された。
ジアゼパムの血漿中濃度を測定するための血液サンプルを採取した。本試験の少なくとも１期間を終了したすべての対象の血漿試料を分析した。
結果
予備的なＰＫの結果を表２１および図２０に示す。
Figure 2024502466000022
その結果、ジアゼパム２０％（ｗ／ｖ）とアルキルマルトシドｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）０．５０％（ｗ／ｖ）を含む単回投与製剤Ｃは、バルトコ現行製剤の点鼻用２剤投与である基準製剤Ａと同等のＣｍａｘとＴｍａｘを有していることが示された。驚くべきことに、アルキルマルトシドｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を０．５０％（ｗ／ｖ）添加した製剤Ｃは、アルキルマルトシドｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を０．２５％（ｗ／ｖ）添加した試験製剤Ｂ、アルキルマルトシドｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシド（ＤＤＭ）を０．７５％（ｗ／ｖ）添加した製剤Ｄに対して、高Ｃｍａｘ、早Ｔｍａｘだった。
実施例２５：ジアゼパム経鼻投与による発作活動抑制の持続時間に関する臨床試験：Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＲＮＳ）は、２０１３年に難治性焦点性てんかんの治療法としてＦＤＡに承認された装置である。この装置は電極で構成されており、電気痙攣やあらかじめ決められた特性の電気痙攣、すなわち検出が記録された時に、記録と刺激の両方を行った。また、この装置は、様々な種類の検出、刺激、および「ロングエピソード」と呼ばれるより複雑な検出（１０秒以上、２０秒以上、３０秒以上、５０秒以上など、あらかじめ決められた時間を超える検出）の連続外来頭蓋内電極モニタリングによる長期記録を保持する。ニューロペース社は、ＲＮＳデバイスを装着した患者の日常管理に使用される患者データ管理システム（ＰＤＭＳ）を介して、ＲＮＳデータのダウンロードと共有のためのデータ構造とソフトウェアツールを開発した。本研究では、ＰＤＭＳを介したＲＮＳデータを受動的に使用し、検出とロングエピソードの数と変動を測定し、ジアゼパムを経鼻投与した際の抗痙攣効果の持続時間を定量化する。検出または刺激パラメータは、試験中に変更されていない。潜在的な試験候補者６名のベースラインデータは、以下の表２２に要約される。
Figure 2024502466000023
試験対象の包含基準は以下：（１）年齢１８歳以上（２）体重５０ｋｇ以上（３）通常治療用のＲＮＳインプラントを３ヶ月以上使用し、少なくとも３０日間検出設定が安定している（４）試験の３０日前および試験期間中に、ＡＥＤ投与量、ＶＮＳ設定（参加者がＶＮＳを有する場合）、ＲＮＳ検出または刺激パラメータに変更がない；（５）投与前のベースライン観察期間である４８時間において、午前９時から午後５時までの時間帯の平均検出率が１時間あたり１０回以上、かつ午前９時から午後５時までの時間帯の検出率が５回以下であること（６）投与前ベースライン４８時間の午前９時から午後５時までの観察期間において、最高から最低までの１時間の検出値の変化が９０％以下であること（７）ＥＥＧまたはＭＲＩデータのいずれかによって裏付けられたＩＬＡＥ基準に合致する局所てんかんであり、ＩＬＡＥ定義による難治性てんかんを満たすこと；（８）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、非定型抗精神病薬の処方用量がある場合、少なくとも３カ月間安定していること、である。
試験対象者の除外基準は以下：（１）妊娠中（２）同意に署名する能力が不十分（３）過去２年以内の薬物乱用歴（ただし、ＥｐｉｄｉｏｌｅｘＲとしてのカンナビジオールは安定投与されている（４）、過去３０日間に他の形態のマリファナ、カンナビノイドおよび／または誘導体の娯楽的または薬事的使用歴を有する（５）治験責任医師が判断する服薬コンプライアンス不良の既往歴（６）治験責任医師が試験への確実な参加を損なうと考える医学的または精神医学的状態（７）現在または過去３０日間に治験製品／デバイス試験に参加（８）心因性または非てんかん性発作のみとの診断を受けている（９）ベースライン検出率評価開始前１４日未満のレスキューベンゾジアゼピンの使用（試験参加前３０日間の処方ベンゾジアゼピンの安定投与は認められる）（１０）投与９６時間前からジアゼパム経鼻投与後４８時間までの期間に臨床発作が発生した（１１）ジアゼパムもしくはミダゾラム、またはバルトコ（登録商標）の成分に対するアレルギー歴（１２）ジアゼパムもしくはミダゾラムに対する副作用歴があり、治験責任医師が参加者の健康を脅かす、または試験結果の解釈を妨げると判断した場合、である。
対象は、投与予定日の７日前から４８時間前までにスクリーニングを受ける。投与当日、ＲＮＳの患者データ管理システム（ＰＤＭＳ）から過去７日間のレトロスペクティブなデータ収集が行われる。７日間のベースライン期間のデータは、投与後の比較に使用される。臨床基準に基づき、過去にＲＮＳシステムを移植して３ヶ月以上経過し、記録および刺激のＲＮＳパラメータが少なくとも３０日間安定している最大８名（４名を完了するため）の参加者が登録される。
参加者は体重に応じたジアゼパム鼻腔内投与量を１回投与され、クリニックで４時間観察された後、帰宅する。ジアゼパム経鼻剤の投与は、処方情報に従って体重ベースで行われる。体重５１ｋｇ～７５ｋｇの対象には、ジアゼパム１５ｍｇを各鼻孔に７．５ｍｇとして投与する。体重７６ｋｇ以上の参加者には、２０ｍｇのジアゼパムを１０ｍｇとして各鼻孔に投与する。参加者は、ジアゼパム経鼻投与後７日間、１日１回ＲＮＳデータをアップロードする（ＲＮＳ患者の標準プロトコルと同様）。治験コーディネーターは、投与後７日間、毎日アップロードするよう参加者に注意を促すために電話をかける。
本試験における主要なデータ測定は、対象対象で通常記録される検出数が多いため、検出数です。これにより、投与前の７日間（１６８時間）のベースラインと投与後４８時間の評価期間との差を測定するのに十分なサンプルサイズを確保することができる。ＲＮＳ基準を用いた早期反応に基づく抗てんかん薬（ＡＥＤ）効果の長期予測に関する既報の研究では、ベースライン観察期間中、ロングエピソード率の中央値は１日あたり１（範囲：０～１４３）、検出（研究において「エピソード開始」と呼ばれる）率の中央値は１日あたり７５０（範囲：２０～５０９７）だった。（Ｑｕｒａｉｓｈｉ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ２０１９）この研究の主な焦点は、個々の参加者の利用可能な電極のうち最もアクティブな電極ペアにあり、すべての参加者が複数の電極を持つ。しかし、ＲＮＳ電極のすべてのペアからのデータが評価される。
本試験の参加者の検出率には２つの特徴があることが重要である。まず、ベースラインの検出率は、治療の効果を示すのに十分である。最も検出率が高いのは、中側頭葉（ＭＴＬ）発作のある患者である。ＲＮＳの主要試験において、両側ＭＴＬ患者全員を対象とした試験（１年目）の検出率の平均値は１４６５／日、中央値は８２８／日、範囲は０～４２２９／日、四分位範囲は９２～２３５２／日であった。第二に、検出率の日ごとのばらつきは大きくない。主要な研究において、ある参加者は１日ごとの検出数の変動が大きかったが、他の参加者は検出数が安定していた。ベースライン時の検出率のばらつきを考慮し、検出カウントのベースラインを投与７日前まで延長する。
ＲＮＳ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｓを主なアウトカムとして使用する利点は、すべての対象がベースラインの記録履歴を豊富に持ち、場合によっては数年に及ぶこともあることである。さらに、ベースライン期と治療期を同じ時間帯に行うことで、発作のある人によく見られるスパイクや発作の概日リズムをコントロールすることができる（Ｂａｕｄ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１８）。
ロングエピソードは臨床発作と最も相関があるため、ロングエピソードも測定される。ＲＮＳの大規模なサンプルを分析した結果、ある日にＬｏｎｇ Ｅｐｉｓｏｄｅｓが記録されていない場合、患者が臨床的な発作を報告する可能性は低いことがわかった。一方、陽性的中率は４２．４％であり、記録されたすべてのロングエピソードが発作として報告されたわけではないことを示す。（Ｔａｒａ Ｓｋａｒｐａａｓ，ＮｅｕｒｏＰａｃｅ，ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）。臨床発作として報告されなかったＬｏｎｇ Ｅｐｉｓｏｄｅｓは、不顕性発作であったり、睡眠中に発生したり、患者が目撃しておらず忘れていたり、あるいは偽陽性検出の可能性がある。
データは、投与後の観察期間の最初の８時間の間、各時間について別々に計算された検出の変化率について収集される。投与後８時間の各時間の検出数は、７日間の投与前観察期間の７つの比較可能な８時間のセッションの間の同じ時間と比較される。すなわち、投与が０日目の午前９時に行われた場合、ベースライン時の平均検出数は、－１日目から－７日目の午前９時から午前１０時までの平均検出数として計算され、検出数の変化率は、（投与後１時間の検出数）／（－１日目から－７日目の１時間の平均検出数）として計算する。同じ時間ごとの変化を投与後８時間のそれぞれについて計算する。これらの指標で一般的に見られる時間ごとの変動を最小限に抑えるため、比較は毎日同じ時間に行われます。
「詳細診断」を用いて、分単位の検出の視覚的分析を行い、投与後８時間における関心のある明らかなパターンを検討する。特定されるパターンには、（１）投与後４８時間の観察期間中、検出数が投与前７日間の平均時間当たり検出率の５０％未満である時間の総数、（２）投与後４８時間の観察期間中の長いエピソードの数と比較した投与前７日間の観察期間中に記録した長いエピソードの数、（３）期間、回数、形態などの長いエピソードの特性、（４）投与後観察期間中に日記に記録された発作の数、（５）投与前４８時間および投与後４８時間の１時間当たりの検出率の最高２点の定量化、（６）投与前７日間のベースラインから午前９時から午後５時のベースラインの９０％信頼区間に毎日の検出率が入るために必要な日数、および（７）投与当日のＥＣｏＧ記録試料におけるβ活性の観察できる変更の時間経過、などがあるが、これらに限定されない。
記述統計は、研究成果の集計と要約に使用される。連続変数は、記述統計（サンプルサイズ、平均値と標準偏差、中央値、最小値と最大値）により要約される。離散変数は、頻度とパーセンテージで要約される。有害事象は、有害事象が発生した患者の数と割合を示すことによって要約される。データを調べるために実行されたあらゆる統計的検定は、さらなる検討を必要とする可能性のある興味深い比較を強調するためにのみ使用される。
本試験では、治療上問題となる有害事象（ＴＥＡＥ）に関するデータが収集される。ＴＥＡＥとは、ベースライン時に存在しないか、存在しても重症度が悪化した事象である。ＡＥは、ジアゼパム経鼻剤の投与後、フォローアップの電話連絡が完了するまで評価される。対象から報告された、または治験責任医師もしくはその代理人が指摘したすべてのＡＥは、因果関係についての治験責任医師の見解にかかわらず、症例報告用紙（ＣＲＦ）に記録される。各ＡＥについて、事象の説明、発症日時、消失日時、重症度、試験薬との因果関係、転帰、試験薬に対する処置、投与された治療などの情報を記録する。臨床的に重要な身体所見、バイタルサインのベースラインからの異常な変化をすべて収集し、重症度または臨床的意義について評定し、因果関係を評価し、ＣＲＦに記録する。
ＣＲＦに記載されるＡＥは、最新のＦＤＡの定義に基づき、国際整合性会議（ＩＣＨ）のガイドラインに沿った方法で分類される。そのため、以下の定義が使用される：
ＡＥとは、治験薬（ＩＰ）またはその他の治験実施計画書の介入に一時的に関連する、好ましくない意図しない徴候、症状、または疾病のことで、起因は問わない。ＡＥには、既往症（例：喘息の悪化）の増悪（頻度、重症度、特異性の増加）を表す併発する疾病や傷害が含まれることがある。臨床検査値の異常は、臨床的な後遺症に関連する場合、または治療的介入を必要とする場合にのみ、「有害事象」症例報告用紙に報告される。可能な限り、診断に関連する一連の症状ではなく、診断をＡＥ用語として記録することが望ましい。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）に従ってコード化し、ＣＴＣＡＥ（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ５．０ （Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ｃ）に従って等級を付ける。
非重篤なＡＥの報告期間は、０日目の試験薬初回投与後から２日目の電話連絡が完了した時点までとする。
日目の電話連絡でＡＥが未解決の場合、治験責任医師の判断により、事象が解決されるまで対象を追跡調査する。ＳＡＥは、試験報告期間を超えても、ＰＩが解決するまで追跡される。解決とは、ベースラインの状態に戻ること、または慢性的な状態が続くと予想される状態で状態が安定することと定義される。
治験責任医師は、重症度、知的財産との関係、および事象が１つ以上のＳＡＥの定義に合致するか否かを評価する。評価は、以下の表２３に定義されたカテゴリーを使用して、原資料およびＡＥＣＲＦに記録される。
Figure 2024502466000024
有害事象や疾病を分類するために、ＭｅｄＤＲＡを用いて、ＣＲＦに入力されたオリジナルの用語にスポンサーまたはその指名した者が優先用語を割り当てる。
ＣＴＣＡＥｖ５．０に記載されていないＡＥについては、３段階評価（軽度、中度、重度）で評価し、ＣＲＦに記載された通りに報告する。そのようなＡＥの強度は、表２４に示すように定義される。
Figure 2024502466000025
ＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｅ６）によると、ＳＡＥとは、臨床試験の過程で発生した医療上の不都合な出来事で、以下の１つ以上を特徴とするものである：
－死亡に至る
－生命を脅かすものである
－対象の入院または既存の入院の延長を必要とする
－持続的または重大な障害／能力喪失をもたらす
－先天性異常／出生時の欠陥である
－重要な医療イベント
安全性神経学的検査、バイタルサイン、ＳＳＳ評価の実測値およびベースライン値からの変化について記述統計が提供される。試験中に報告されたＴＥＡＥの発生率と重症度、および試験薬との関係を表にする。ＴＥＡＥはＭｅｄＤＲＡを用いてコード化され、身体系ごとに表示される。併用薬の分類には、ＷＨＯＤＤ（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）を使用し、治療クラスと優先用語で分類している。併用薬の使用状況は、各治療クラスで各薬剤を投与されている対象の数と割合で要約される。
眠気の評価テスト薬投与後の対象の眠気の程度を評価するため、下記表２５に示すＳＳＳ７点（１→７）を用いて客観的な眠気の評価を行う。眠気スコアは、投与前（ベースライン）および投与後１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１５０、１８０および２４０分に、同じ評価尺度を用いて、対象および訓練された観察者から報告される。また、ベースラインへの復帰を確認するため、退院前にもＳＳＳを実施する。対象は退院後４８時間、自動車や機械の操作を禁止される。
Figure 2024502466000026
コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）：Ｃ－ＳＳＲＳ（ベースラインスクリーニング版）は、投与前のベースライン時に実施する。Ｃ－ＳＳＲＳ（最終来院時以降バージョン）は、退院前のジアゼパム経鼻投与４時間後に実施する。
皮質内電極によるスパイクの検出と電気痙攣は、痙攣の代用となり、抗痙攣効果の持続時間、すなわち薬力学的効果の指標をより急速かつ効率的に提供するものである。実際の発作を測定するほど決定的なものではないが、今回の知見は、薬物動態学的半減期が経鼻ジアゼパムの抗けいれん効果の持続につながるという仮説を間接的に検証するものである。
この研究は、ジアゼパム経鼻投与が、研究期間中にＲＮＳ検出値を測定可能な程度に減少させることができるという概念実証を行うために、ジアゼパム経鼻投与のみを用いたパイロット１である。パイロット２試験では、同規模の集団において、ミダゾラムの経鼻投与が測定可能な程度の検出値の減少をもたらすかどうかを判定することができる。このような研究は、４期間、反復、クロスオーバー、盲検化デザインで、治療間に４週間のウォッシュアウトを設け、ＲＮＳ患者の検出抑制の大きさと期間についてジアゼパム経鼻剤とミダゾラム経鼻剤を比較することが考えられる。
実施例２６：ジアゼパム鼻腔スプレーで治療された発作クラスター患者における発作クラスター間間隔（ＩＳＣＩ）の増加。非静注用ベンゾジアゼピン系薬剤は、てんかん患者の外来発作クラスター治療における重要なレスキュー療法である。発作群、すなわち急性反復発作は、発作の長期化やてんかん重積状態のリスクを高める緊急事態であり、関連疾患のリスクを低下させるために急速な治療が必要である。ジアゼパム点鼻液は、６歳以上のてんかん患者における発作性クラスターの急性治療薬として承認される。本研究では、発作データを用いて、ジアゼパム点鼻薬（Ｖａｌｔｏｃｏ（登録商標））の投与間隔を調べることで、個人および対象コホート全体の発作群パターンを把握した。
本試験では、６～６５歳の発作クラスターが頻発する患者を登録した。ケアパートナーと患者は、年齢（≦１１歳または≧１２）と体重に基づき、ジアゼパム点鼻薬５、１０、１５、２０ｍｇを投与する訓練を受け、必要に応じて４～１２時間後に２回目を投与するよう指示された。治験責任医師は、有効性または安全性の理由から投与量を調整することができた。発作、薬剤投与、ＴＥＡＥは発作日誌に記録された。ＩＳＣＩは、発作群の治療のためにジアゼパム点鼻薬を投与する間の時間（日数）として測定される。
本試験には１７５名の対象が登録された。１６３名の対象がジアゼパム点鼻薬を少なくとも１回投与され、そのうち１５１名が少なくとも１回のＩＳＣＩ（すなわち、少なくとも２回の発作クラスタ）を有していた。これらの１５１人の対象のうち、ＩＳＣＩの平均値と中央値は、すべての年齢層で比較的均一であった。１５１人全員の平均ＩＳＣＩは３０．７日、中央値は２２．５日、６～１１歳の対象（ｎ＝３９）の平均ＩＳＣＩは３１．０日、中央値は２０．７日、１２～１７歳の対象（ｎ＝３０）の平均ＩＳＣＩは３８．６日、中央値は２８．５日、１８歳以上（ｎ＝８２）の平均ＩＳＣＩは２７．７日、中央値は２１．１日（図２１）だった。このように、対象の年齢はＩＳＣＩの持続時間に影響を与えないようである。
しかし、興味深いことに、対象が薬を自己投与したかどうか、および患者が研究に参加した期間は、ＩＳＣＩ期間に影響を及ぼした。ジアゼパム点鼻薬を自己投与した対象では、平均ＩＳＣＩは２６．８日、中央値は１９．１日であった（ｎ＝２６）。しかし、対象が自己投与しなかった場合、すなわち、世話人やヘルパーが日常的に点鼻薬を投与して正しく使用されていることを確認した場合、平均ＩＳＣＩは３１．５日、中央値は２３．２日（ｎ＝１２５）に増加した（図２２）。１２ヶ月未満の対象では、平均ＩＳＣＩは２３．６日、中央値は１９．３日（ｎ＝２６）であった。一方、１２ヶ月以上活動した対象では、平均ＩＳＣＩは３２．２日、中央値は２３．１日（ｎ＝１２５）であった（図２３）。このように、ジアゼパム点鼻薬を適切かつ効果的に長期間使用するだけで、ＩＳＣＩ期間が改善される可能性がある。
ＩＳＣＩ期間の経時的変化を分析するため、試験開始後３ヶ月間のデータ（期間Ａ）と試験終了後３ヶ月間のデータ（期間Ｂ）を比較した。期間Ａでは、平均１３．９日、中央値１０．４日であったが、期間Ｂでは、平均１３．９日、中央値１０．４日となり、期間Ａ、Ｂともに少なくとも１回はＩＳＣＩを発症した対象が１０３名いた。しかし、期間Ｂでは、平均ＩＳＣＩは１７．２日に増加し、中央値は１４．９日であった。これは、平均３．３日、中央値１７日という統計的に有意な増加である（ｐ＝０．００８７、図２４）。これは、ジアゼパム点鼻薬の使用が、発作クラスターを治療できるだけでなく、実際にＩＳＣＩ持続時間を増加させ、継続使用により対象発作が少なくなることを示す驚くべき結果である。この結果が正確であり、日常的に使用する薬の変更によるものではないことを確認するため、対象を試験中に併用薬の変更があったかどうかで分けた。併用薬の変更は、長期間の研究ではよくあることで、ＩＳＣＩの持続時間に影響を与える可能性があった。しかし、併用薬の変更の有無にかかわらず、ＩＳＣＩ期間の延長が認められました。併用薬変更なし群では、期間Ａから期間Ｂへの平均ＩＳＣＩ増加日数は４．５日、中央値は１．７日（ｎ＝３７）、併用薬変更群では、平均ＩＳＣＩ増加日数は２．６日、中央値は１．６日（ｎ＝６６）でした（図２５）。したがって、ＩＳＣＩ期間の延長は、他の併用薬の変更ではなく、ジアゼパム点鼻薬の使用によるものと思われる。
ＩＳＣＩ期間の経時変化をさらに分析するために、複数期間の感度分析を実施した。期間１は、研究の最初の３ヶ月間（１～９０日目）とし、次の連続する３ヶ月間を各期間とした：期間２（９１～１８０日、ｎ＝１１１）、期間３（１８１～２７０日、ｎ＝１０４）、期間４（２７１～３６０日、ｎ＝８７）、期間５（３６１～４５０日、ｎ＝５２）、期間６（４５１～５４０日、ｎ＝３６）。第２期～第６期を第１期と比較し、試験の進行に伴うＩＳＣＩ持続時間の変化を調べた。その結果、ＩＳＣＩ持続時間は一般的に時間が経過するにつれて長くなることがわかった。期間２は、期間１と比較して、平均ＩＳＣＩ差が１２．２日、中央値が１．９日、期間３は、期間１と比較して、平均ＩＳＣＩ差が１３．３日、中央値が１．８日、期間４は、平均ＩＳＣＩ差が２１．９日、中央値は２。７日、期間５は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差１５．９日、中央値３．４日、期間６は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差１９．６日、中央値７．７日（ｐ≦０．００１、図２６Ａおよび２６Ｂ）である。期間６の結果を例にしてこれらの結果を整理すると、１９．６日の平均ＩＳＣＩ増加は、１年あたり約４～５個少ない発作クラスタに相当する。
複数期間の感度分析は、一貫したコホート：期間１－４、１－５、１－６を通じてデータを提供した同一対象のグループ、および２４時間以内の再治療データの排除を用いることにより、さらに洗練されたものとすることができる。期間１－６の期間は上記と同じであり、期間２－６を期間１と再度比較し、各グループの試験の進行に伴うＩＳＣＩ期間の変化を決定した。期間１～４（ｎ＝７６）については、期間２は期間１との平均ＩＳＣＩ差７．５日、期間３は期間１との平均ＩＳＣＩ差７．８日、期間４は期間１との平均ＩＳＣＩ差１２．９日（図２７Ａ）である。期間１－５（ｎ＝４１）については、期間２は期間１との平均ＩＳＣＩ差が５．５日、期間３は期間１との平均ＩＳＣＩ差が４．２日、期間４は期間１との平均ＩＳＣＩ差が９．２日、期間５は期間１との平均ＩＳＣＩ差が５．７日（図２７Ｂ）です。期間１～６（ｎ＝２６）については、期間２は期間１から１．１日の平均ＩＳＣＩ差、期間３は期間１から４．４日の平均ＩＳＣＩ差、期間４は期間１から６．８日の平均ＩＳＣＩ差、期間５は期間１から２．７日の平均ＩＳＣＩ差、期間６は期間１から１２．３日の平均ＩＳＣＩ差（図２７Ｃ）だった。これらの結果を総合すると、治療により発作群頻度の制御が経時的に改善されることが引き続き示された。
最終的な分析として、複数期間の感度分析データを、発作の治療にジアゼパム点鼻薬を１回だけ投与する必要がある対象と、２回目の投与が必要なほど発作が重篤な対象にさらに分離した。第１～６期間の期間は上記と同様であり、第２～６期間を第１期間と再度比較し、各群の試験進行に伴うＩＳＣＩ期間の変化を検討した。２回目の投与対象については、期間２（ｎ＝７３）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差８．０日、中央値１．０日、期間３（ｎ＝６８）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差６．２日、中央値１．１日、期間４（ｎ＝５８）は平均ＩＳＣＩ差７．７日、中央値１．０日、期間５（ｎ＝３４）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差１０．１日、中央値２．４日、期間６（ｎ＝２４）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差１５．１日、中央値６．１日となった。２回目投与なしの対象については、期間２（ｎ＝３８）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差が２０．４日、中央値が３．５日、期間３（ｎ＝３６）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差が２６．９日、中央値が７．２日、期間４（ｎ＝２９）は平均ＩＳＣＩ差は５０．４日、中央値は２２．１日、期間５（ｎ＝１８）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差は２６．７日、中央値は１５．６日、期間６（ｎ＝２４）は期間１と比較して平均ＩＳＣＩ差は２８．６日、中央値は２５．０日（まとめて図２８Ａ、２８Ｂ）であった。これらの結果は、対象が発作を治療するためにジアゼパム点鼻薬の２回目の投与を必要としたか否かにかかわらず、ＩＳＣＩ期間が試験期間中に増加したことを示す。

Claims (66)

  1. 再発性発作に苦しむ対象の発作を急速に治療する方法であって、前記方法は、前記対象の鼻粘膜に、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３０％ｗ／ｖ～約９５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールと、および
    約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上のアルコールと、
    を含む組成物を投与する工程を含み、
    ここで、前記組成物の投与は、前記発作の前記重症度を急速に低減させる、方法。
  2. 前記投与が前記発作の前兆期の間である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記投与により、前記発作の長さが短縮される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記投与が前記発作を停止させる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記重症度の低下が投与約２分以内に起こる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記発作が欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  7. 前記発作が発作クラスター内の発作または急性反復性発作である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記投与が介護者により行われる、請求項１に記載の方法。
  9. 前記投与が前記対象によって行われる、請求項１に記載の方法。
  10. 前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中で約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、請求項１記載の方法。
  11. 前記ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドが、約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの濃度である、請求項１に記載の方法。
  12. 前記１つ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記１つ以上のアルコールが、エタノールおよびベンジルアルコールの組み合わせ、またはベンジルアルコールのみである、請求項１に記載の方法。
  14. 前記組成物が、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のビタミンＥと、および
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のベンジルアルコールと、
    からなる、請求項１に記載の方法。
  15. 再発性発作を患う対象のβ周波数を調節する方法であって、
    前記方法は、発作の発作期の間に前記対象の鼻粘膜に、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３０％ｗ／ｖ～約９５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールと、および
    約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上のアルコールと、
    を含む組成物を投与する工程を含み、
    ここで、前記組成物の投与は、前記対象のβ周波数を変調させる、方法。
  16. 前記投与が前記発作の前記発作期の間である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記投与が前記発作の重症度を低減させる、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記投与が前記発作を停止させる、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記β周波数変調が投与後約６分以内に起こる、請求項１５に記載の方法。
  20. 前記発作が欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記発作が発作クラスター内の発作または急性反復発作である、請求項１５に記載の方法。
  22. 前記投与が介護者により行われる、請求項１５に記載の方法。
  23. 前記投与が前記対象によって行われる、請求項１５に記載の方法。
  24. 前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中で約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、請求項１５に記載の方法。
  25. 前記ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドが、約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの濃度である、請求項１５に記載の方法。
  26. 前記１つ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  27. 前記１つ以上のアルコールが、エタノールとベンジルアルコールの組み合わせ、またはベンジルアルコールのみである、請求項１５に記載の方法。
  28. 前記組成物が、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のビタミンＥと、および
    約３５％ｗ／ｖから約４５％ｗ／ｖの量のベンジルアルコールと
    からなる、請求項１５に記載の方法。
  29. 再発性発作を患う対象における発作を治療または予防する方法であって、
    前記方法は、前記対象の鼻粘膜に、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３０％ｗ／ｖ～約９５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールと、および
    約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上のアルコールと、
    を含む組成物を投与する工程を含み、
    ここで、前記対象は、前記投与後、傾眠の低減した発生率または重症度を経験する、方法。
  30. 前記組成物が、発作の前、間、または後に前記対象に投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記傾眠の低減した発生率または重症度が、治療上有効な量のジアゼパムを直腸投与、静脈内投与、または経口投与した後に経験した傾眠と比較した場合である、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記発作が欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記発作が発作クラスター内の発作または急性反復発作である、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記投与が介護者により行われる、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記投与が前記対象によって行われる、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中で約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、請求項２９に記載の方法。
  37. 前記ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドが、約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの濃度である、請求項２９に記載の方法。
  38. 前記１つ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
  39. 前記１つ以上のアルコールが、エタノールとベンジルアルコールの組み合わせ、またはベンジルアルコールのみである、請求項２９に記載の方法。
  40. 前記組成物が、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のビタミンＥと、および
    約３５％ｗ／ｖから約４５％ｗ／ｖの量のベンジルアルコールと、
    からなる、請求項２９に記載の方法。
  41. 再発性発作を患う対象において、第２の発作までの時間を増加させる方法であって、
    前記方法は、前記対象の鼻粘膜に、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３０％ｗ／ｖ～約９５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールと、および
    約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上のアルコールと、
    を含む組成物を投与する工程を含み、
    ここで、前記組成物の投与は、前記対象における第２の発作までの時間を増加させる、方法。
  42. 前記発作クラスター内の発作または急性反復発作の前、中、または後に、前記組成物を前記対象に投与する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記方法が、前記組成物の少なくとも２つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
  44. 第２の発作までの時間が、前記組成物の投与後少なくとも８時間である、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記方法が、前記組成物の最初の投与から少なくとも２４時間以内に前記組成物の第２の投与の必要性を排除する、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記発作が欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
  47. 前記投与が介護者により行われる、請求項４１に記載の方法。
  48. 前記投与が前記対象によって行われる、請求項４１に記載の方法。
  49. 前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中で約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、請求項４１に記載の方法。
  50. 前記ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドが、約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの濃度である、請求項４１に記載の方法。
  51. 前記１つ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
  52. 前記１つ以上のアルコールが、エタノールとベンジルアルコールの組み合わせ、またはベンジルアルコールのみである、請求項４１に記載の方法。
  53. 前記組成物が、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のビタミンＥと、および
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のベンジルアルコールと、
    からなる、請求項４１に記載の方法。
  54. 再発性発作クラスターを患う対象の発作クラスターまでの時間を増加させる方法であって、
    前記方法は、前記対象の鼻粘膜に、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３０％ｗ／ｖ～約９５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールと、および
    約２５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量の１つまたはそれ以上のアルコールと、
    を含む組成物を投与する工程を含み、
    ここで、前記組成物の投与は、前記対象の発作クラスター間間隔（ＩＳＣＩ）の長さを増加させる、方法。
  55. 発作クラスター内の発作または急性反復発作の前、中、または後に、前記組成物を前記対象に投与する、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記方法が、前記組成物の少なくとも２つまたはそれ以上の用量を投与する工程を含む、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記対象が、前記発作クラスターの頻度の減少を有する、請求項５４に記載の方法。
  58. 前記ＩＳＣＩ期間が少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日増加する、請求項５４に記載の方法。
  59. 前記発作が、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、無緊張発作、焦点発作、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５４に記載の方法。
  60. 前記投与が介護者により行われる、請求項５４に記載の方法。
  61. 前記投与が前記対象によって行われる、請求項５４に記載の方法。
  62. 前記ジアゼパムの有効量が、前記組成物の約１０μＬ～２００μＬの体積中で約５ｍｇ～約２０ｍｇのジアゼパムである、請求項５４に記載の方法。
  63. 前記ｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドが、約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの濃度である、請求項５４に記載の方法。
  64. 前記１つ以上の天然または合成トコフェロールまたはトコトリエノールが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、トコフェラン、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  65. 前記１つ以上のアルコールが、エタノールとベンジルアルコールの組み合わせ、またはベンジルアルコールのみである、請求項５４に記載の方法。
  66. 前記組成物が、
    有効量のジアゼパムまたはその薬学的に許容される塩と、
    約０．２５％ｗ／ｖ～約０．７５％ｗ／ｖの量のｎ－ドデシルβ－Ｄ－マルトシドと、
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のビタミンＥと、および
    約３５％ｗ／ｖ～約４５％ｗ／ｖの量のベンジルアルコールと、
    からなる、請求項５４に記載の方法。
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