JP6838074B2 - 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月8日に出願された米国出願第62/305,279号、2016年6月27日に出願された米国出願第62/355,174号、2016年6月28日に出願された米国出願第62/355,669号、2016年7月11日に出願された米国出願第62/360,758号、および2016年7月11日に出願された米国出願第62/360,762号に基づく優先権を主張しており、これら米国出願のすべてはそれらの全体が参考として本明細書中に援用される。
神経刺激性ステロイド、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプロゲステロンおよびその代謝産物の、振顫(例えば、本態性振顫)、うつ病(例えば、産後うつ病、大うつ病性障害)、および不安障害の処置および予防への使用を裏付ける証拠が増えつつある。
本開示は、中でも、例えばCNS関連障害、例えば振顫、うつ病(例えば、産後うつ病、大うつ病性障害)、または不安障害を処置するために、神経刺激性ステロイド、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン(alphaxolone)、または下記の化合物9、または神経刺激性ステロイド(例えばブレキサノロン)を含む薬学的組成物を、被験体に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、非経口送達(例えば、静脈内送達(IV))のために製剤化される。本開示は、CNS障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後うつ病、および不安障害を有する被験体を処置する方法に関し、この方法は、被験体に、本明細書中に記載される組成物、例えば神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばCAPTISOL(登録商標)を投与する工程を含む。本開示はまた、中でも、神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばCAPTISOL(登録商標)を含む組成物に関する。
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種である。
である。
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を投与する工程を含む。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ヒト被験体を処置するための方法であって、
うつ病または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と、
前記被験体に、治療有効量の治療剤または治療剤を含む薬学的組成物を投与する工程と
を含む、方法。
(項目2)
前記治療剤は、前記被験体に、分娩の3日、2日、1日、24時間以内に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記被験体は、出産している、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記被験体は、出産予定である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記被験体は、9、8、7、6、5、4、3、2もしくは1ヶ月、4、3、2もしくは1週間、または7、6、5、4、3、2もしくは1日以内に出産予定である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記被験体は、妊娠合併症を有している、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、項目7に記載の方法。
(項目13)
前記被験体は、ストレスを有する、項目7に記載の方法。
(項目14)
前記被験体は、社会的支援を受けていない、項目7に記載の方法。
(項目15)
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、項目7に記載の方法。
(項目16)
前記治療剤は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイドである、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記治療剤は、
である、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記治療剤は、
の薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の方法。
(項目20)
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療有効量の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいは神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目21)
前記うつ病は、臨床的うつ病、産後(postnatal)もしくは産後(postpartum)うつ病
、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病(PMD)、緊張性うつ病、季節性感情障害(SAD)、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害(DPD)、反復性短期うつ病(RBD)、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記うつ病は、重度のうつ病である、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記うつ病は、産後うつ病である、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記うつ病は、大うつ病性障害である、項目20に記載の方法。
(項目25)
前記うつ病の急性処置を提供する、項目20に記載の方法。
(項目26)
維持処置または予防的処置を提供する、項目20に記載の方法。
(項目27)
前記うつ病または不安障害の急性処置を提供する、項目20に記載の方法。
(項目28)
効力の急速な開始をもたらす、項目20に記載の方法。
(項目29)
治療効果は、持続的である、項目20に記載の方法。
(項目30)
効力は、単一の処置過程後に維持される、項目20に記載の方法。
(項目31)
治療効果は、有害事象を引き起こさない、項目20に記載の方法。
(項目32)
複数回の用量または処置周期を伴う処置過程を含む、項目20に記載の方法。
(項目33)
第1および第2の用量または処置周期は、同じ化合物を含む、項目20に記載の方法。
(項目34)
第1の用量または処置周期は、第1の化合物を含み、第2の用量または処置周期は、前記第1の化合物とは異なる第2の化合物を含む、項目20に記載の方法。
(項目35)
前記被験体は、前記投与の3、2もしくは1日、または24、20、16、12、10、8時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも1つの症候が実質的に緩和される、項目20に記載の方法。
(項目36)
前記被験体は、1、2、3、4、5、6もしくは7日間、1、2、3もしくは4週間、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12ヶ月間、またはそれより長期間、少なくとも1つの症候が実質的に緩和される、項目20に記載の方法。
(項目37)
前記神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、項目20に記載の方法。
(項目38)
前記神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである、項目20に記載の方法。
(項目39)
前記神経刺激性ステロイドは、エストロールである、項目20に記載の方法。
(項目40)
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、項目20に記載の方法。
(項目41)
前記神経刺激性ステロイドは、
である、項目20に記載の方法。
(項目42)
前記薬学的に受容可能な塩は、
の薬学的に受容可能な塩である、項目20に記載の方法。
(項目43)
前記神経刺激性ステロイドは、前記被験体に、分娩の3日、2日、1日、24時間以内に投与される、項目20に記載の方法。
(項目44)
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、項目20に記載の方法。
(項目45)
前記被験体は、出産している、項目20に記載の方法。
(項目46)
前記被験体は、出産予定である、項目20に記載の方法。
(項目47)
前記被験体は、9、8、7、6、5、4、3、2もしくは1ヶ月、4、3、2もしくは1週間、または7、6、5、4、3、2もしくは1日後に出産予定である、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、項目20に記載の方法。
(項目49)
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体は、妊娠合併症を有している、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記被験体は、ストレスを有する、項目48に記載の方法。
(項目55)
前記被験体は、社会的支援を受けていない、項目48に記載の方法。
(項目56)
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、項目48に記載の方法。
(項目57)
前記被験体は、女性である、項目20に記載の方法。
(項目58)
前記女性は、母乳養育していない、項目56に記載の方法。
(項目59)
前記被験体は、成人である、項目20に記載の方法。
(項目60)
前記被験体は、18〜45歳である、項目20に記載の方法。
(項目61)
前記被験体は、産後うつ病に罹患している、項目20に記載の方法。
(項目62)
前記被験体は、産褥期において大うつ病エピソードを経験している、項目20に記載の方法。
(項目63)
前記期間は、分娩後最初の4週間以内に開始する、項目62に記載の方法。
(項目64)
本明細書中に記載される障害を処置するための方法であって、約10mg〜約100mgの1日総用量の化合物9もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。
(項目65)
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療有効量の化合物9を投与する工程を含む、方法。
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くことができる神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、本明細書中に記載される障害、例えば、振顫(例えば、本態性振顫)、うつ病(例えば、産後うつ病、大うつ病性障害)、不安障害を処置するための治療剤として有用であると予測され、被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む。
が挙げられる。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
本明細書中に記載される方法は、神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物9の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えばそれらの内容全体が本明細書中に組み込まれるWO2013/112605およびWO/2014/031792に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
また本明細書中では、気分障害、例えば臨床的うつ病、産後(postnatal)うつ病もしくは産後(postpartum)うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に、治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載される疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または状態)と関連する。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
本明細書中では、女性の健康に関する状態または障害を処置するための方法が提供される。女性の健康に関する状態または障害としては、婦人科的な健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠の問題(例えば、流産、堕胎)、不妊症および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康およびウェルネスに関する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
神経刺激性ステロイド(または神経ステロイド)は、神経伝達物質依存性イオンチャネルとの相互作用によってニューロン興奮性を急速に変える、天然、合成、または半合成ステロイドである。神経刺激性ステロイドは、GABAA、NMDA、およびシグマレセプターを含む、阻害性および(または)興奮性神経伝達物質のレセプターなどの膜結合型レセプターへの結合をもたらす。
が挙げられる。
いくつかの神経刺激性ステロイドは、水溶解性が限られている。治療上有効な投与量を送達することができる製剤を提供するために、様々な方法を用いて、神経刺激性ステロイドの溶解性およびバイオアベイラビリティを高めることができる。例えば、「Water-Insoluble Drug Formulation」、第2版、Rong Liu編(CRC Press、Boca Raton、FL、2008年)を参照されたい。下記の技術を使用して、1つまたはそれより多くの神経刺激性ステロイドの可溶化製剤を調製することができる。
神経刺激性ステロイドの溶解性は、包接複合体形成(例えば、ホスト−ゲスト製剤)によって改善することができる。包接複合体は、非極性分子(すなわち、水中安定性が低い薬物などのゲスト)または分子の一部が、別の分子または分子の群(すなわちホスト)の非極性空洞に挿入されるときに形成される。1つまたはそれより多いホスト分子が、良好な水溶性を呈する場合、ホスト−ゲスト複合体の溶解性は、ゲスト単独の溶解性よりも高い。
1つの局面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に記載される薬学的組成物(例えば、非経口注射のために製剤化された薬学的組成物)は、緩衝液(例えば、約3〜約8の間(例えば、約5〜約7の間、約5.5〜約6.5の間、約5.9〜約6.1の間)のpHの緩衝液)を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「緩衝液」、「緩衝液系」または「緩衝成分」は、通常、少なくとも1つの他の化合物と組み合わさって、緩衝能、すなわち元のpH(例えば強酸または強塩基によって、例えば影響を受ける前のpH)における変化を相対的に小さく抑えるか、または変化を起こさずに、それぞれ強酸または強塩基(アルカリ)のいずれかのpH低下効果またはpH上昇効果を、制限内で中和する能力を呈する、溶液中の化学系を提供する化合物を指す。例えば、本明細書中に記載される緩衝液は、溶液のpHを、ある特定のpH範囲に維持または制御する。例えば「緩衝能」は、緩衝溶液1リットル(標準単位)に添加される場合に、pHを1単位変化させるのに必要な、強酸または強塩基(またはそれぞれ、水素イオンまたは水酸化物イオン)のミリモル(mM)を指すことができる。この定義から、特定量の酸またはアルカリの添加によって引き起こされる溶液のpH変化が小さいほど、溶液の緩衝能が高いことが明らかである。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania(第19版、1995年)、第17章、225〜227頁を参照されたい。緩衝能は、緩衝液成分の種類および濃度によって決まる。
本明細書中に記載される化合物(例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン)は、非経口投与のために製剤化され得る。好ましい用量、剤形、または投与様式は、非経口、例えば、鼻腔内、頬側、静脈内、筋肉内、皮下、非経口内(intraparenteral)、粘膜(bucosal)、舌下、眼内、および局所的(例えば、静脈内または筋肉内)である。別の実施形態において、情報材料は、本明細書に記載される化合物を、好適な被験体、例えばヒト、例えば本明細書中に記載される障害を有するか、またはその危険があるヒトに投与するための指示を含み得る。いくつかの好ましい実施形態において、神経刺激性ステロイドは、非経口投与のために製剤化される。
本明細書中に記載される組成物は、非経口投与に好適な剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばCAPTISOL(登録商標)を含む。本明細書中に記載される組成物は、経口投与に好適な剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばCAPTISOL(登録商標)を含む。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、WIPO公報WO2013/188792、WO2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO2014/100228、米国特許第5,232,917号、米国特許第8,575,375号および米国特許第8,759,330号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
化合物9を用いる非臨床研究
GABAA陽性アロステリック調節因子である化合物9は、前臨床抗痙攣剤モデルにおいて経口で活性であり、化学的痙攣(chemoconvulsant)、痙攣誘発刺激、および遺伝的素因を含む様々な刺激から生じる発作を抑制した。化合物9は、過度な薬理作用の徴候として鎮静および運動失調を引き起こした。化合物を、14日間のラットおよびイヌの毒性研究で、イヌには化合物9のHPBCD溶液として、ラットにはLabrasol(登録商標)として毎日投与することによってアセスメントした。
健康なボランティアにおける化合物9の経口溶液の最大耐量(MTD)、薬物動態および薬力、ならびに本態性振顫を有する被験体における化合物9の安全性、忍容性および薬物動態を決定するための、第I相、二重盲検、プラセボ対照、単一逓増用量治験。
目的
18〜55歳の健康なボランティアにおける化合物9の経口溶液の最大耐量(MTD)を決定すること。健康なボランティアにおいて、
・化合物9の経口溶液の安全性および忍容性をアセスメントすること、
・化合物9の経口溶液の単回用量の薬物動態(PK)プロファイルをアセスメントすること(食品を伴うおよび伴わない)、
・化合物9の代謝産物の血漿濃度および化合物9の尿中濃度を調査すること、
・EEGおよび精神運動検査を使用して化合物9の経口溶液のMTDの薬力学的作用をアセスメントすること。本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体において、
・化合物9の安全性、忍容性および薬物動態(PK)をアセスメントすること。
化合物9の経口溶液を、40%HPBCDおよび0.0025%スクラロースを含有する化合物9の薬物物質の1mg/mLおよび6mg/mL原液水溶液として調製した。1mg/mLおよび6mg/mLの化合物9の経口原液を、ボトルに入れた化合物9の薬物物質粉末およびボトルに入れた添加剤(単数または複数)から配合し(cGMP条件下で製造された)、臨床現場において投薬のための調製でさらに混合した。プラセボを、各コホートにおいて治験薬物とマッチングさせる。
対象用量は、すべてを一度に嚥下し、続いて投薬ボトルをすすぐために使用されるおよそ200mLの水を嚥下できるように、およそ40mLの経口溶液として調製される。およそ40mLの経口溶液の嚥下の開始時間を、すべてのアセスメントについて時間ゼロとする。
EEGコホート:単回用量のMTDが決定された後、EEGコホートの被験体は、MTDの化合物9の経口溶液もしくはプラセボ、またはSADから得られた50%MTDに最も近似する用量もしくはプラセボのいずれかを受けるために、1:1の盲検方式で無作為に割り当てられる。
この四部治験によって、化合物9の単回用量の作用をアセスメントする。治験の初期パートは、化合物9の経口溶液の最大耐量(MTD)および薬物動態(PK)プロファイルを特定することを目的とした、健康な成人ボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照の単一逓増用量(SAD)設計である。次の用量までの漸増は、安全性およびPKデータが安全性審査委員会(SRC)によって審査され、用量の増大が安全であるという同意に達した後に初めて行われる。SRCは、完全な安全性審査に基づいて、被験体および/またはコホートを非盲検にすることにSRCが同意しない限り、いかなる非盲検PKデータも受け取らない。
単一逓増用量(SAD)およびMTDの決定
SADコホートのそれぞれにおいて、被験体は、化合物9(6人の被験体)またはプラセボ(2人の被験体)のいずれかを受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる。例えば、コホート1は用量1を受け、コホート2は用量2を受ける。食品コホートを除き、治験薬物は絶食状態で投与され(過去12時間、水だけで食品なし)第I相病棟の標準食は、投薬のおよそ4〜5時間後に開始して投与される。第1のコホートのセンチネル投薬スキームの後(2人の被験体は、初日に治験薬物を盲検で投与され、1人は化合物9を受け、もう1人はプラセボを受け、続いてコホートの被験体の残りは、およそ24時間後に治験薬物を投与される)、各コホートのすべての被験体は、SRCが安全性、忍容性、および薬物動態データの審査を行い(SRCは、公式の非盲検手順に従われない限り、非盲検PKデータを受け取らない)、それによって、計画通り投薬スキームを継続することが受容可能かどうかを決定するために、およそ1週間空けて同日に治験薬物を投与される。治験のこのパートのために各訪問時に行ったアセスメントの詳細な概要を、事象スケジュールに提供する(表6)。
MTDが特定された後、被験体に第I相病棟の標準食を消費させ、続いて化合物9のMTDの50%に最も近似するSADにおける用量の化合物9を消費させることによって、化合物9の薬物動態、安全性および忍容性に対する食品の作用を決定する。治験のSAD部分において、この用量の化合物9の経口溶液を用いる活性剤による処置を受けた同じ6人の被験体は、摂食状態で同じ用量を受ける。この用量のプラセボを受けた被験体は、食品作用コホートには含まれない。事象スケジュールを参照されたい(表6)。
化合物9の経口溶液のMTDの薬力学的(PD)作用を、EEG、視標追跡、気分、精神運動検査および主観的薬物作用によってアセスメントする。治験のEEG部分に参加する被験体のための投薬スケジュールは、下記の方式で決定される。化合物9の経口溶液のMTDが決定されたら、最後の2つのコホートの被験体は、表2に示されるように、処置を受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる(コホートEEG−AおよびEEG−B、各コホートに8人の被験体)。コホートEEG−Aの被験体は、SADから得られたMTDの50%に最も近似する用量またはプラセボのいずれか、次に1週間のウォッシュアウト後にその他の処置のクロスオーバーに無作為化される。コホートEEG−Bの被験体は、MTDまたはプラセボのいずれか、次に1週間のウォッシュアウト後にその他の処置のクロスオーバーに無作為化される。治験のこのパートの被験体は、投薬開始後およそ24時間にわたって、連続EEGを回収され、標準視標追跡および精神運動検査も行われる(表8)。
化合物9の安全性、忍容性および薬物動態を、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な6人の被験体でアセスメントする。すべての6人の被験体は、SADのMTDに近似する用量をオープンラベル方式で受けるために割り当てられる(表9)。このコホートの被験体は、臨床医が評価するTETRAS(パフォーマンス下位尺度)および加速度計に基づく動揺病測定(Great Lakes NeuroTechnologies、オハイオ州、バレービュー)を行って、探索的振顫振幅データを作成し、それを使用して、本態性振顫に可能な第2相治験設計の情報を提供する。本態性振顫コホートの被験体は、標準朝食を取った後、投与を受ける。
治験のSAD部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたAEは、使用されているバージョンのMedDRA(商標)を使用してコード化される。AEの全体的発生率は、器官別大分類(SOC)、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。AEの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ECG、およびC−SSRSから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート(適用できる場合)によってまとめる。
94人までの被験体が、治験を行うコホートの数に応じて治験に動員され、これらの被験体には、88人の健康な被験体、および本態性振顫を有するがそれ以外は健康な6人の被験体が含まれる。被験体は、治験薬物投薬の前に取り消す/取り消される場合にのみ置き換えられる。特に、本態性振顫を有する被験体は、入院後にTETRASで適格性を与えられず、投薬前に治験から取り消される場合があることに留意されたい。これらの被験体は、このコホートにおいて6人の被験体が確実に投与を受けるように置き換えられる。被験体は、食品コホート、またはEEGコホートもしくは本態性振顫コホートの一方において計画された第2の用量の前に取り消す/取り消される場合には、置き換えられない。
SADコホートのそれぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物9の経口溶液(6人の被験体)またはプラセボ(2人の被験体)のいずれかで受ける。治験のSADパートに提案される用量漸増スキームを、表3に提示する。食品コホートでは、MTDの50%に最も近似する用量を受けた6人の被験体は、標準食の摂取後に2度目のこの用量を受ける。治験のEEGパートでは、それぞれ8人の被験体の2つのコホートは、2つの投薬期間を使用して検査される。
・重篤な有害事象:コホートの任意の被験体が、SRCによって化合物9と関連すると決定される重篤な有害事象(SAE)を有する場合、SRCは、事象の性質に応じて、治験のSAD相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象:活性剤による処置を受けたコホートの3人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物9と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量(単数または複数)に応じて、治験のSAD相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・MOAA/Sスコア:化合物9に曝露されたコホート内の少なくとも1人の被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、2もしくはそれ未満(≦2)のMOAA/Sスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物9に曝露された2人もしくはそれより多い(≧2)被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、3もしくはそれ未満(≦3)の確認されたMOAA/Sスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量(単数または複数)に応じて、化合物9をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが第1のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でSSSスコアと一致する場合だけ、MOAA/Sスコアが停止基準を満たすものとみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物9の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも2人の被験体において生じる場合、少なくとも2人の被験体が同じ知見を報告するならば、SRCは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、SRCは、計画よりも少ない増分で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、SRCは、用量反復または用量低減を許可することができる。
○仰臥位収縮期圧が投与前から60mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦70mmHgもしくは≧200mmHgが、少なくとも5分間持続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から40mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦40mmHgもしくは≧110mmHgが、少なくとも5分間持続する。
○仰臥位心拍が投与前から50bpm上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から30bpm低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍≦45bpmもしくは≧170bpmが、少なくとも5分間持続する。
○QTcFと定義されるQTc延長が、≧60ミリ秒に増大し、少なくとも10分間持続するか、またはQTcF>500ミリ秒になり、少なくとも30分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が、>3×正常上限(ULN)に持続的に上昇する(>3×ULNの上昇は、48時間以内に確認されなければならない)。
○>2×ULNの総ビリルビン上昇が、反復検査で48時間以内に確認される。
○総ビリルビン>1.5×ULNと同時のALTまたはAST>2×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
○血清クレアチニン>1.5×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
○白血球数<2.5×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○好中球数<1.0×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○血小板数<100×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○AUCおよびCmax:前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの>50%のCmaxが、400ng/mL(雌性ラットの14日目の最低NOAELであるCmaxに基づく推定ヒトCmax)を超えると予想される場合、SRCは、次のコホートのための用量の調整(用量低減、用量反復、または用量漸増の低減)を考慮する。さらに、SRCは、毒性治験において最低NOAEL曝露を上回るAUCをもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない(雄性ラットの14日目の毒性、AUC5,050ng.h/mL)。
SRCは、SAD相内で忍容性を示された用量に基づいて、食品作用コホートのための用量を選択する。MTDの50%に最も近似する用量は、治験の食品部分のために利用される。
2つのコホートを、治験のEEG相中に検査する。一方のコホートは、最大耐量(MTD)またはプラセボを受け(EEG−A)、他方のコホートは、MTDの50%に最も近似する用量またはプラセボを受ける(EEG−B)。各コホートは、およそ1週間で戻って、そのコホート内でその他の処置のクロスオーバーを受ける。
本態性振顫コホートの被験体は、化合物9の経口溶液の治験薬物の単回用量を、SADのMTDに最も近似する用量で受ける。
治験のSADパート中、治験依頼者のPK主任は、各用量の投与後最初の24時間の血漿PKデータを審査して、結果が、用量増大に比例する前の用量から線形増加を示すかどうか、およびコンパートメント症候群または閾値効果の任意の徴候があるかどうかを決定する。次に、治験依頼者のPK主任は、全体的なPK結果に関して治験依頼者の治験医にフィードバックを提供し、それに応じて、SRCは議論を行う。SRCは、コホートに関する完全な安全性審査に基づいて、被験体および/またはコホートを非盲検にすることにSRCが同意しない限り、いかなる非盲検PKデータも受け取らない。
・治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われること。
・ニコチンまたはタバコを使用しておらず、治験責任医師によって決定される既往歴または臨床的に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング時に≧18歳〜≦55歳の健康な外来の男性および女性被験体(適格性について疑問がある場合には、医師と相談する)。
・スクリーニング訪問時に、体重≧60kgおよび肥満度指数(BMI)≧18.0および≦30.0kg/m2。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値(1回の反復検査が許容される)、バイタルサイン(治験責任医師による正常な範囲、1回の反復が許容される)、ならびに心電図(ECG)は、治験責任医師および治験依頼者に臨床的に受容可能である。
・男性被験体は、治験中、および治験薬物の投与を受けた後13週間は、受容可能な有効な受胎調節法を実施することに同意しなければならない。有効な受胎調節法としては、禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含むコンドーム(男性)と、女性パートナーの方法、例えばホルモン受胎調節、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験体は、妊娠能力を有していてはならず、例えば閉経後であるか(最終月経から少なくとも12ヶ月)、または外科的に生殖不能になっていなければならない(卵管結紮、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術)。
・男性は、治験中、治験薬物の投与を受けた後13週間を通して、精子提供を控える意思がなければならない。本態性振顫コホートについては改正される(指示通り改正された場合を除き、上記の基準を満たさなければならない)
・入院訪問時に≧8のTETRAS上肢総スコアによって確認されるように上肢症状が明らかに存在する、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体の本態性振顫の診断。
・処置を行う神経科医によって確認されるように、スクリーニング前少なくとも3年間に振顫が存在すること。
・男性または女性、≧18歳〜≦75歳。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン(治験責任医師による正常な範囲)、ならびに心電図(ECG)は、臨床的に受容可能である。
・スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に重要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能である。
・2年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは−1日目の訪問時にC−SSRSの質問3、4もしくは5にはいと答えた被験体、または治験責任医師の意見により現在自殺の危険がある被験体。
・スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または12誘導心電図(ECG)の臨床的に重要な異常。注記:男性でQTc(F)間隔>450ミリ秒または女性で>470ミリ秒は、治験からの除外の基礎となる。ECGは、得られた初期値が特定の制限を超える場合に、確証目的で反復することができる。
・肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または腫瘍学的疾患の重要な既往歴および/または存在。
・精神医学的または神経学的疾患または状態(てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴う閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない)の既往歴または存在。本態性振顫の診断は、本態性振顫コホートの被験体の除外基準ではない。
・アルコールおよび薬物使用/乱用。
○治験のSAD、食品およびEEGパートの被験体は、アルコールもしくは薬物乱用の最近の既往歴(過去6ヶ月以内)があるか(治験責任医師によって判断される)、またはスクリーニング直前の3ヶ月間中、>2杯のアルコール飲料/日を消費している場合(1杯は、ビール[284mL]、ワイン[125mL/4オンス]、または蒸留酒[25mL/1オンス]と、およそ当量である)、除外される。1日あたりアルコール飲料3杯を消費するが、週に14杯未満の被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性スクリーニング値であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
○本態性振顫コホートの被験体は、アルコールまたは薬物乱用の最近の既往歴(過去6ヶ月以内)がある場合(治験責任医師によって判断される)、除外される。被験体は、アルコールに関して自己治療できると理解されるので、このコホートではアルコール消費量について特定される量はない。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性の結果であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
・喫煙:
○治験のSAD、食品およびEEGパートの被験体は、タバコもしくはタバコ含有製品(シガレット、パイプなど)を現在使用しているか、またはスクリーニング前の少なくとも1ヶ月間、定期的に使用している場合、あるいはスクリーニングもしくは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である場合(>400ng/mL)、除外される。
○本態性振顫コホートの被験体は、タバコ使用者であってよく、スクリーニングまたは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性であってもよい。
・B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、またはHIV抗体1および2について血清学的に陽性の結果の既往歴、存在および/または現在の証拠がある任意の被験体。
・投薬前60日以内の1単位もしくはそれより多い単位の献血、または当量の急速な失血(1単位=450mL)。
・治験薬物の投与前30日間または治験薬物の5半減期中に、いずれが長期間であろうと、規制当局の承認を受けていない治験薬物またはデバイスによる処置を受けている任意の被験体。
・薬剤
○治験のSAD、食品およびEEGパートの被験体は、任意の処方箋もしくは市販薬剤、漢方薬、ビタミン、またはミネラルサプリメントを使用しているか、あるいは治験薬物の投与前14日以内に使用している場合、除外される。1日あたり3gまでのアセトアミノフェンは許容される。
○本態性振顫コホートの被験体は、治験薬物の投与前少なくとも48時間または最短5半減期(いずれが長期間であろうと)は、任意の薬剤の使用を停止しなければならず、スクリーニング期間中に治験依頼者の治験医によって承認されない限り、治験薬物の投与後48時間よりも早く薬剤を摂取することができない。治験医によって処方される薬剤同様、1日あたり3gまでのアセトアミノフェンは許容されるが、被験体は、病棟に収容される。
○薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用:治験薬物の第1の投与を受ける前14日または5半減期以内(いずれが長期間であろうと)の、任意の公知のCYP450阻害剤および/または誘導物質の使用、あるいは30日以内のグレープフルーツ果汁、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生成物の消費。
・入院前30日以内に1日あたり6杯を超えるコーヒー、茶、コーラ、または他のカフェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意の被験体(1杯は、カフェインおよそ120mg当量)。
・治験薬物に過去に曝露されたか、または化合物9もしくはその主な添加剤であるHPBCDを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体。
・治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者(生物学的であろうと合法的に養子縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹)。
・治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
治験の二重盲検、無作為化部分に参加する被験体は、独立な統計学者によって準備された無作為化スケジュールに従って、プラセボまたは化合物9の経口溶液を用いる活性剤による処置のいずれかに無作為に割り当てられる。食品コホートの被験体は、MTDが決定されたら、MTDの50%に最も近似する用量の治験薬物をオープンラベル方式で受ける。EEGコホートの被験体は、最初に、化合物9(MTDまたはMTDの50%に最も近似する用量)またはプラセボのいずれかを、1:1の二重盲検式で受け、治験のクロスオーバー部分のために戻って、そのコホートのその他の処置を受ける。SADコホートのそれぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物9の経口溶液(6人の被験体)またはプラセボ(2人の被験体)のいずれかにより受ける。
SADコホートは、投薬の28日前までおよび投薬後14日間までの期間にわたって、6回までの訪問からなる。
主任治験責任医師、治験依頼者の治験医およびCRO薬物安全性担当医から構成される安全性審査委員会(SRC)が設置される。SRC認可状に従う被指名人が利用され得る。必要に応じて任意選択の出席者が参加してもよい。SRCの役割および責任は、投与される治験薬物の第1の投与の前に同意および署名されるSRC認可状に記載される。SRCの役割は、用量レベルごとに回収される安全性、忍容性および薬物動態の情報をアセスメントし、次のコホートが、
○次の計画用量レベルに進むべきか、
○次の計画用量レベルよりも低い用量に進むべきか、または
○前の用量レベルを反復するべきか
について決定することである。
・重篤な有害事象:コホートの任意の被験体が、SRCによって化合物9と関連すると決定される重篤な有害事象(SAE)を有する場合、SRCは、事象の性質に応じて、治験のSAD相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象:活性剤による処置を受けたコホートの3人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物9と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量(単数または複数)に応じて、治験のSAD相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・MOAA/Sスコア:化合物9に曝露されたコホート内の少なくとも1人の被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、2もしくはそれ未満(≦2)のMOAA/Sスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物9に曝露された2人もしくはそれより多い(≧2)被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、3もしくはそれ未満(≦3)の確認されたMOAA/Sスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量(単数または複数)に応じて、化合物9をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが第1のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でSSSスコアと一致する場合だけ、MOAA/Sスコアが停止基準を満たすものとみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物9の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも2人の被験体において生じる場合、少なくとも2人の被験体が同じ知見を報告するならば、SRCは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、SRCは、計画よりも低用量で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、SRCは、用量反復または用量低減を許可することができる。
・仰臥位収縮期圧が投与前から60mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦70mmHgもしくは≧200mmHgが、少なくとも5分間持続する。
・仰臥位拡張期圧が投与前から40mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦40mmHgもしくは≧110mmHgが、少なくとも5分間持続する。
・仰臥位心拍が投与前から50bpm上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から30bpm低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍≦45bpmもしくは≧170bpmが、少なくとも5分間持続する。
・QTcFと定義されるQTc延長が、≧60ミリ秒に増大し、少なくとも10分間持続するか、またはQTcF>500ミリ秒になり、少なくとも30分間持続する。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が、>3×正常上限(ULN)に持続的に上昇する(>3×ULNの上昇は、48時間以内に確認されなければならない)。
・>2×ULNの総ビリルビン上昇が、反復検査で48時間以内に確認される。
・総ビリルビン>1.5×ULNと同時のALTまたはAST>2×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
・血清クレアチニン>1.5×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
・白血球数<2.5×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
・好中球数<1.0×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
・血小板数<100×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
・AUCおよびCmax:前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの>50%のCmaxが、400ng/mL(雌性ラットの14日目の最低NOAELであるCmaxに基づく推定ヒトCmax)を超えると予想される場合、SRCは、次のコホートのための用量の調整(用量低減、用量反復、または用量漸増の低減)を考慮する。さらに、SRCは、毒性治験において最低NOAEL曝露を上回るAUCをもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない(雄性ラットの14日目の毒性、AUC5,050ng.h/mL)。
薬物動態的血液試料を採取し、化合物9の濃度について分析するために処理する。選択された試料を、化合物9の代謝産物の濃度について分析することもでき、化合物9の濃度について、尿試料も検査する。
PK分析のための血漿試料は、SAD、食品および本態性振顫コホートについては表4、ならびにEEGコホートについては表5に特定されている試料採取回収時間に従って回収する。治験薬物の投与の開始時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、この時間に対する時間とする。治験責任医師および被指名人は、生物分析のために、血漿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
SAD相中のみ、すべての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする:投与前、0〜4時間、4〜8時間、8〜12時間、12〜24時間、24〜36時間、36〜48時間。試料を、プールした各試料から得、化合物9の濃度の分析のために処理する。試料は、化合物9の代謝産物の濃度のために回収され得る。投与前の尿試料は、投薬直前に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品、EEGおよび本態性振顫相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−70〜−80℃で凍結させておくべきである。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイスを用いて少なくとも72時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式または等価物が完備され、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、PK指示に詳説されるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
化合物9レベルを決定するための血漿試料の生物分析は、Agilux Laboratories、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのLC−MS/MS法を利用して実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用してAgiluxによって後に実施される。
・血液学的検査:鑑別を伴う好塩基球、鑑別を伴う好酸球、鑑別を伴うリンパ球、鑑別を伴う単球、鑑別を伴う好中球、網状赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、赤血球数、白血球数。
・生化学検査、腎臓:グルコース、カルシウム、リン、血液尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩。
・生化学検査、肝臓:アルブミン、ALT、AST、総ビリルビン、直接ビリルビン、間接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、GGT。
・他の検査:トリグリセリド、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、プロトロンビン時間、INR、HBsAG、抗HCV抗体、HIV−1および−2抗体。
・検尿:タンパク質、グルコース、pH、血液、白血球、ウロビリノーゲン、ビリルビン、ケトン、亜硝酸塩。
・他の検査:スクリーニング中に、FSHおよび血清妊娠検査を検査する。
各投与のおよそ1時間後に、被験体は、100mmの視覚的アナログ尺度を完了するように求められ、ここで0は、「今までに嚥下した中で最も味の悪い液体」であり、100は、「今までに嚥下した中で最も味の良い液体」である。被験体は、薬剤の味を説明するように求められる(「苦い」または「甘い」などの言葉を使用する)。味のアセスメント尺度は、付録11に提供される。
仰臥位12誘導ECGを、以下に特定される時点に記録される標準間隔で、ならびに任意の異常がある時点で行う。12誘導ECGを、SADではV1(スクリーニングおよび−1日目[入院])、SADではV5、食品ではV1およびV8、EEGではV1およびEEGではV8においてアセスメントする。すべての時点は、投薬時に対する時点である。ECGを計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
連続パルスオキシメトリは、すべてのコホートにおいてバイタルサインと同じ時点で記録し、投薬の30分前に開始し、投与後最初の24時間にわたって継続する。パルスオキシメトリの読取りは、V1(スクリーニング)にも行う。連続パルスオキシメトリは、睡眠時間中も解除されず、スケジュールされたすべての時点で回収し続ける。
連続ECGモニタリングは、投与のおよそ1時間前から退院日の最終アセスメント時点まで実施する。被験体は、任意の心律動の異常を検出するために、連続ECGモニタリング(遠隔測定)を受ける。このような任意の臨床的に重要な
「ベースライン/スクリーニング」C−SSRS様式は、入院訪問中にすべて記入される(生涯既往歴および過去24ヶ月)。「最終訪問以降」のC−SSRS様式は、以下に詳説されるスケジュールされたその後のすべての時点で、すべて記入される。C−SSRSは、付録4に提供される。
SSSは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。SSSは、付録5に提供される。SSSは、MOAA/Sスコアの前に行われるべきである。
MOAA/Sによって、SSSよりも深い鎮静状態を探索することができる。MOAA/Sは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。3またはそれ未満(≦3)のMOAA/Sスコアが観察される場合、およそ10分間待ち、MOAA/Sアセスメントを再び行うことによって、スコアを確認する。スケジュールされたアセスメントおよびスケジュールされていないアセスメントの両方を記録する。
EEGおよび本態性振顫コホート中だけで、Bond−Lader気分評価尺度を使用して気分をアセスメントする。これは、100mmの視覚的アナログ尺度を用いて自己報告された気分の異なる局面を探索する、16パートの自己管理式質問票である。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。BL−VASは、付録7に提供される。
薬物作用質問票(DEQ−5)は、以下のように行われる。
1.現時点で、薬物作用を感じるか。
2.現時点で、効いているか。
3.現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
4.現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
5.現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
SADコホート:V2−投与前、ならびに投与の2、4、12および24時間後。
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
EEGコホートだけについて、連続記録のために設定された最少24チャネルを有するEEGを、投薬のおよそ2時間前に適用し、投薬後およそ36時間、適切に維持する。以下に列挙した時点で、5分間のリラクゼーションエポックを実施する。これらのエポック中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。リラクゼーションエポックが、別のアセスメントと同時にスケジュールされる場合、リラクゼーションエポックが先行する。PK試料が予定されている場合、試料は、リラクゼーションエポックを始める直前に採取されるべきである。EEGリラクゼーションエポック:5分間のリラクゼーションエポックを、V2およびV5:投薬の−20〜−15分前;投与の60(+1時間)〜65分、120(+2時間)〜125分(+2時間)、420分+7時間)〜425分、投薬の1,380〜1,385分(+23時間)後に実施する。リラクゼーションエポックは、追加することができ、またはリラクゼーションエポックのタイミングを、治験のSADパート中に観察されたTmaxもしくは他の知見に基づいて調整することができる。
EEGコホートだけで、視標追跡を以下の時点でアセスメントする。計画された時点が、毎日≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびEEG相中、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
本態性振顫コホートについて、TRG本態性振顫評価アセスメント尺度(TETRAS)パフォーマンス下位尺度(付録12)および加速度計に基づく動揺病アセスメントを、以下に示される時点で行う。訪問1(入院)中に実施した検査のTETRASスコアは、適格性を決定するために使用され、≧8でなくてはならないことに留意されたい。訪問2で投薬直前に行った検査は、任意の結果が<8であっても、被験体を不適格としない。投薬は、第3の投与前のTETRASを完了した後、可能な限り速やかに行われるべきである。本態性振顫コホートの動揺病およびTETRAS検査:V1−入院(適格性を決定するため);V2−投与前−少なくとも30分間隔てて3回の検査;V2−投与の1、2、4、6、8、12時間後および投薬の24時間後。
有害事象(AE)
AEは、医薬製品に因果的に(casually)関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬製品への曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化である。臨床治験では、AEには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまたはウォッシュアウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
重篤な有害事象は、任意の治験相(すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト、または追跡調査)中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以下の1つまたはそれより多くを満たすAEである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの、
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の1つを予防するための医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
鎮静を、この治験において特別評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象報告に一貫性を与えるために、治験責任医師は、SSSがスコア≧5、および/またはMOAA/Sがスコア≦2でない限り、鎮静を有害事象として記録しない。鎮静の特徴を説明するのに最も適切な用語について考慮されるべきである。
医療の資格を有する治験責任医師は、AEごとに治験薬との関係を決定しなければならない(関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり)。治験責任医師は、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、AEは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とAEの発生の間に可能な因果関係があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、AEは「関連あり」とみなされるべきである。
被験体によって自発的に報告されるか、および/または治験担当者からのオープンクエスチョンへの応答において、または観察によって明らかになった有害事象は、治験現場の治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験責任医師によって医学的な早期是正措置が取られ、SAEを構成するか、または治験薬物の投与の中断に至らない限り、AEとして報告する必要はない。
・軽度(徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる)
・中程度(正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある)
・重症(体の自由が奪われ、正常な活動ができない)
すべてのSAE(関連ありおよび関連なし)は、同意書への署名から治験薬物の最終投与の28日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるSAEも、報告されるべきである。すべてのSAEは、すぐにまたは可能な限り速やかに、ただし6時間以内に電話によって、治験依頼者または治験依頼者の被指名人に報告され、事象を最初に意識してから24時間以内に筆記されなければならない。治験責任医師は、SAEページにすべて記入し、署名し、日付を記入し、SAEページに記録した情報の精度を、被指名人への対応する原資料により検証しなければならない。
治験のSAD部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたAEは、使用されているバージョンのMedDRA(商標)を使用してコード化される。AEの全体的発生率は、器官別大分類(SOC)、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。AEの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ECG、およびC−SSRSから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およびコホート(適用できる場合)によってまとめる。連続エンドポイントを、n、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
導出PKパラメータには、血漿濃度曲線下面積(AUC0−inf)、分布相半減期および終末相半減期(t1/2)、最大濃度(Cmax)、最大濃度に達するまでの時間(Tmax)、ならびにクリアランス(CL)および排尿が含まれる。PKパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間(Tmax)は、n、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
食品作用分析では、対数変換したAUCおよびCmaxを、対応のあるt−検定を使用して食品条件にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行われ得る。
SSS、MOAA/S、BL−VAS、およびDEQ−5値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。EEGエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、PK/PD探索的分析を、鎮静、気分、EEGおよび精神運動データを利用して行う。本態性振顫コホートでは、TRG本態性振顫評価アセスメント尺度(TETRAS)パフォーマンス下位尺度および加速度計に基づく動揺病スコアの探索的エンドポイントを、安全性および二次エンドポイントについて記載されるようにまとめる。
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態(PK)集団は、化合物9を投与され、化合物9の血漿濃度について少なくとも1つの生物分析結果を有するすべての被験体と定義される。
健康なボランティアにおける化合物9の経口溶液の安全性、忍容性、薬物動態および薬力を決定するための、第I相、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用量治験。
・18〜55歳の健康なボランティアにおいて、自発的に報告された有害事象、身体検査、バイタルサイン測定、臨床検査、12誘導ECG、スタンフォード眠気尺度(SSS)、覚醒/鎮静の観察者による修正アセスメント尺度(MOAA/S)、およびコロンビア−自殺重症度評価尺度(C−SSRS)によってアセスメントされるように、化合物9の経口溶液の複数回投与の安全性および忍容性を決定すること。
・標準PKパラメータの算出によってアセスメントされるように、化合物9の経口溶液の複数回投与の薬物動態(PK)プロファイルを決定すること、
・複数回経口投薬後の血漿および尿中の化合物9の代謝産物の濃度を調査すること、
・精神運動検査(検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびGroton Maze学習検査からなるCogstate初期相バッテリー)、気分、不安およびうつ病(Bond−Lader VAS、ならびに病院不安およびうつ病尺度)、薬物の好ましさ(薬物作用質問票−5)、および視標追跡を伴う脳波検査(EEG)によってアセスメントされるように、化合物9の経口溶液の複数回用量の薬力学的作用を調査すること、
・薬物−薬物相互作用(DDI)コホートにおいて、化合物9への曝露前および後にシンバスタチンおよびブプロピオンを投薬することによってアセスメントされるように、化合物9の経口溶液が、CYP3A4およびCYP2B6経路を介して代謝される薬物の代謝を誘導するかどうかを調査すること。
化合物9の経口溶液は、40%HPBCD(Kleptose(登録商標))および0.0025%スクラロースを含有する化合物9の薬物物質の1mg/mLおよび6mg/mL原液水溶液として利用可能であり、これは、選択された投与量に達するために注射用の滅菌水でさらに希釈される。1mg/mLおよび6mg/mLの化合物9の経口原液を、ボトルに入れた化合物9の薬物物質粉末およびボトルに入れた添加剤(単数または複数)から配合し(PharmatekにおいてcGMP条件下で製造された)、臨床現場において投薬のための調製でさらに混合する。プラセボを、各投与コホートにおいて治験薬物とマッチングさせる。治験薬物の調製のための詳細な指示は、薬事マニュアルに提供される。PAREXEL臨床第I相病棟は、CYP誘導薬物(ブプロピオンおよびシンバスタチン)の調達に関与する。ブプロピオンを投薬するためには、Wellbutrin IR(登録商標)が好ましいが、治験依頼者の許可があれば後発医薬品で代用してもよい。シンバスタチンについては、Zocor(登録商標)の後発医薬品の等価物が受容可能である。
この治験は、健康な成人ボランティアにおける、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用量(MAD)治験、続いてプラセボなしのオープンラベル薬物−薬物相互作用治験(DDI)を含む。合計48人の被験体になるように、それぞれ12人の被験体の4つのコホートが動員される。コホート1、2、および3の被験体は、治験の複数逓増用量(MAD)パートに参加し、コホート4の被験体は、治験の薬物−薬物相互作用(DDI)パートに参加する。
・コホート1:およそ400ng*h/mLのAUCを達成する第I相SAD治験から得られた用量
・コホート2:コホート1で検査された用量のおよそ2〜4倍
・コホート3:SAD治験から得られたおよそのMTD
・コホート1:化合物9の1日総用量は、およそ400ng*h/mLのAUC中央値をもたらしたSAD用量に近似する。
・コホート2:化合物9の1日総用量は、コホート1から得られた臨床観察に基づいて、コホート1のMADを2〜4倍増量した用量に近似する。
・コホート3:化合物9の1日総用量は、SAD治験のMTDに近似する。1日1回の投薬が用いられる場合、コホート3のパート1は、毎朝およそ08:00時〜09:00時の間に1日総用量の化合物9/プラセボを投与され、コホート3のパート2は、およそ19:00時〜20:00時の間に1日総用量の化合物9/プラセボを投与される。1日2回の投薬が用いられる場合、コホート3は、1つのパートだけを有することができる。
・コホート3のパート2が、夕方の投薬に利用されない場合、SRCは、1日総用量が治験のMADパートで使用される1日総用量を超えない限り、探索的用量または投薬レジメンのためにコホート3の第2のパートを使用することができる。
治験のDDIパート(コホート4)によって、化合物9の複数回投薬が、CYP3A4またはCYP2B6酵素のいずれかの代謝を誘導するかどうかを調査する。治験のDDIパートのすべての12人の被験体は、治験のMADパートで投与された、充分に忍容性が示された最大単回用量に近似する化合物9の1日総用量で、化合物9をオープンラベル式で受ける。
1日目:ブプロピオン100mg(Wellbutrin IR(登録商標)または後発医薬品の等価物)
2日目:シンバスタチン20mg(Zocor(登録商標)または後発医薬品の等価物)
3〜9日目:MADのおよそのMTDの化合物9
10日目:シンバスタチン20mg(Zocor(登録商標)または後発医薬品の等価物)
11日目:ブプロピオン100mg(Wellbutrin IR(登録商標)または後発医薬品の等価物)
SRCは、以下のいずれかが生じる場合には、用量漸増を停止することができ、進行中の投薬を、同じまたはそれより低い1日総用量で許可することができる。
・重篤な有害事象:コホートの任意の被験体が、SRCによって化合物9と関連すると決定される重篤な有害事象(SAE)を有する場合、SRCは、事象の性質に応じて、治験のMAD相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象:活性剤による処置を受けたコホートの3人またはそれより多い被験体が、安全性委員会によって化合物9と関連すると決定される重度の有害事象を有する場合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量(単数または複数)に応じて、治験のMAD相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物9の投薬の継続を許可することができる。
・MOAA/Sスコア:化合物9に曝露されたコホート内の少なくとも1人の被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、2もしくはそれ未満(≦2)のMOAA/Sスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、または化合物9に曝露された2人もしくはそれより多い(≧2)被験体が、正常な起床時間(≧08:00時〜≦22:00時)中の任意の時点で、3もしくはそれ未満(≦3)の確認されたMOAA/Sスコアを有する場合、次の計画用量への用量漸増は行われない。
○仰臥位収縮期圧が投与前から60mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位収縮期圧≦70mmHgもしくは≧200mmHgが、少なくとも5分間持続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から40mmHg上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧が投与前から30mmHg低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位拡張期圧≦40mmHgもしくは≧110mmHgが、少なくとも5分間持続する。
○仰臥位心拍が投与前から50bpm上昇し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍が投与前から30bpm低下し、少なくとも5分間持続するか、または仰臥位心拍≦45bpmもしくは≧170bpmが、少なくとも5分間持続する。
○QTcFと定義されるQTc延長が、>60ミリ秒に増大し、少なくとも10分間持続するか、またはQTcF>500ミリ秒になり、少なくとも30分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が、>3×正常上限(ULN)に持続的に上昇する(>3×ULNの上昇は、48時間以内に確認されなければならない(Liver Safety Assessment Best Practices Workshop 2014年の指針[Aviganら、2014年]))。
○>2×ULNの総ビリルビン上昇が、摂食状態において反復検査で48時間以内に確認される。
○総ビリルビン>1.5×ULNと同時のALTまたはAST>2×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
○血清クレアチニン>1.5×ULNが、反復検査で48時間以内に確認される。
○白血球数<2.5×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○好中球数<1.0×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○血小板数<100×109/Lが、反復検査で48時間以内に確認される。
○AUCおよびCmax:前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの>50%のCmaxが、400ng/mL(雌性ラットの14日目の最低NOAELであるCmaxに基づく推定ヒトCmax)を超えると予想される場合、SRCは、次のコホートのための用量の調整(用量低減、用量反復、または用量漸増の低減)を考慮する。さらに、SRCは、毒性治験において最低NOAEL曝露を上回るAUC中央値をもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない(雄性ラットの14日目の毒性、AUC5,050ng.h/mL)。
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態(PK)集団は、化合物9を投与され、化合物9の血漿濃度について少なくとも1つの生物分析結果を有するすべての被験体と定義される。この安全性および忍容性治験では、公式の被験者数の算出は行わなかった。各コホートおよび各用量レベルの被験体の数は、化合物9の複数回用量後に予備的な安全性および忍容性をアセスメントするのに充分であると考えられる。この第I相治験では、効力パラメータは回収または分析されない。
治験のMADパートのコホート1および2は、投薬の28日前まで、およそ11日間の病棟収容(入院、化合物9の7日間の投薬、および3日間までの追跡調査)、および化合物9の最終投与後およそ14日間の期間にわたって、14回までの訪問からなる。
およそ48人の健康な被験体が、治験に動員される。
1.治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われること。
2.治験依頼者との相談において治験責任医師によって決定される既往歴または臨床的に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング訪問時に≧18〜≦55歳の健康な外来の男性および女性被験体。
3.スクリーニング訪問時に、体重≧50kgおよび肥満度指数(BMI)≧18.0および≦32.0kg/m2。
4.身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン(治験責任医師による正常な範囲)、ならびに心電図(ECG)は、治験責任医師に臨床的に受容可能である。
5.男性被験体は、スクリーニング訪問時から、治験中、および治験薬物の最終投与を受けた後13週間は、受容可能な高度に有効な受胎調節法を実施することに同意しなければならない。高度に有効な受胎調節法としては、禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含むコンドーム(男性)と、高度に有効な女性パートナーの方法、例えばホルモン受胎調節、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験体は、妊娠能力を有していてはならず、例えば閉経後であるか(最終月経から少なくとも12ヶ月)、または外科的に生殖不能になっていなければならない(卵管結紮、両側卵巣摘出術、子宮摘出術)。
6.男性は、スクリーニング訪問時から、治験中、治験薬物の最終投与を受けた後13週間を通して、精子提供を控える意思がなければならない。
1.スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に重要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能である。
2.2年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは入院訪問時にC−SSRSの質問3、4もしくは5にはいと答えた被験体、または治験責任医師の意見により現在自殺の危険がある被験体。
3.スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または12誘導心電図(ECG)の臨床的に重要な異常。注記:男性でQTcF間隔≧450ミリ秒または女性で≧470ミリ秒は、治験からの除外の基礎となる。ECGは、得られた初期値が特定の制限を超える場合に、確証目的で反復することができる。
4.肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または腫瘍学的疾患の重要な既往歴および/または存在。
5.精神医学的または神経学的疾患または状態(てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴う閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない)の既往歴または存在。
6.アルコールもしくは薬物乱用の最近の既往歴(スクリーニング前の過去6ヶ月以内)があるか(治験責任医師によって判断される)、またはスクリーニング直前の3ヶ月間中、>2杯のアルコール飲料/日を消費している(1杯は、ビール[284mL]、ワイン[125mL/4オンス]、または蒸留酒[25mL/1オンス]と、およそ当量である)。1日あたりアルコール飲料3杯を消費するが、週に14杯未満の被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性スクリーニング値であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
7.タバコもしくはタバコ含有製品(シガレット、パイプなど)を現在使用しているか、またはスクリーニング前の少なくとも30日間、定期的に使用しているか、あるいはスクリーニングもしくは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である(>400ng/mL)任意の被験体。
8.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、またはHIV抗体1もしくは2について血清学的に陽性の結果の既往歴、存在および/または現在の証拠がある任意の被験体。
9.スクリーニング訪問前60日以内の献血または急速な失血。
10.スクリーニング訪問前30日間または5半減期中に、いずれが長期間であろうと、治験薬物による処置を受けている任意の被験体。スクリーニング訪問の30日以内の治験医療デバイスへの曝露。
11.治験薬物の第1の投与前14日以内の、任意の処方箋もしくは市販薬剤、漢方薬、ビタミン、またはミネラルサプリメントの使用。
12.薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用。治験薬物の第1の投与前14日または5半減期以内(いずれが長期間であろうと)の、任意の公知のCYP3A4阻害剤またはCYP2B6阻害剤および/または誘導物質の使用、あるいは治験薬物の第1の投与前30日以内の、グレープフルーツ果汁、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生成物の消費。
13.スクリーニング訪問前30日以内に1日あたり6杯を超えるコーヒー、茶、コーラ、または他のカフェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意の被験体(1杯は、カフェインおよそ120mg当量)。
14.化合物9に過去に曝露されたか、または化合物9もしくはその主な添加剤であるHPBCDを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体、あるいはコホート4についてはブプロピオンまたはシンバスタチンに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体。シンバスタチンおよび/またはブプロピオンへの過去の曝露は、許容される。
15.治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者(生物学的であろうと合法的に養子縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹)。
16.治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
薬物動態的血液試料を採取し、記載される時点において化合物9の濃度について分析するために処理する。選択された試料を、化合物9の代謝産物の濃度について分析することもでき、化合物9の濃度について、尿試料も検査する。コホート4に参加した被験体から得られた試料は、シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオンおよびヒドロキシル−ブプロピオンの濃度についても検査する。
PK分析のための血漿試料は、MADおよびDDIコホートについて特定されている試料採取回収時間に従って回収される。治験薬物の投与時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、この時間に対する時間とする。治験責任医師または被指名人は、生物分析のために、血漿試料を指示通りに処理し、保存し、輸送するよう手配する。
MAD相中のみ(コホート1および2;コホート3のパート1)、1および7日目にすべての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする:投与前、0〜4時間、4〜8時間、および8〜12時間。試料を、プールした各試料から得、化合物9の濃度の分析のために処理する。尿試料は、化合物9の代謝産物の濃度についても分析され得る。投与前の尿試料は、投薬前およそ60分以内に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−70℃〜−80℃で凍結させておくべきである。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイスを用いて少なくとも72時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式が完備され、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、PK指示に詳説されるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
化合物9を決定するための血漿試料の生物分析は、Agilux Laboratories、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのLC−MS/MS法を利用して行う。シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオン、およびヒドロキシルブプロピオンレベルを決定するための血漿試料の生物分析は、資格を与えられた検査室において実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用して後に実施される。
血漿試料を、すべてのコホートの同意した参加者から−1日目(入院)に採取し(1日目のタイミングは融通が利き、PAREXELによって決定される)、将来的に可能なゲノム研究のために保持される。ゲノム試料は、治験依頼者が好適な検査室を特定するまで、PAREXELに保存される。この試料の提供は、別個の同意書の下で、被験体にとって任意選択であることに留意されたい。
化合物9の複数回用量の安全性および忍容性は、有害事象報告、バイタルサイン測定、検査データ、ECGパラメータ、鎮静スコアおよびコロンビア−自殺重症度評価尺度(C−SSRS)を使用する希死念慮アセスメントによってアセスメントする。
12誘導ECGアセスメントを、被験体が少なくともおよそ5分間仰臥位になった後、記録される標準間隔で、ならびに任意の異常があった後に行う。すべての時点は、投薬時に対する時点である。ECGを計画された時点が、毎日およそ≧22:00時〜≦08:00時の間である場合、または被験体が、最終時点の前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。このアセスメントのタイミングは、実施例2のSAD治験で観察されたTmaxのタイミングに応じて調整され得る。タイミングを、以下に提示する。日中のPK頻回試料採取日(1および7日目に関する):1日1回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与の2、4、8および12時間後に得、または1日2回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の2、4、8、12時間後、および夕方の投与の2時間後に得る。
被験体は、病棟に収容されている間、化合物9/プラセボ投薬の1および7日目について連続ECGモニタリング(遠隔測定)を受け、cECG記録が4時間ごとに印刷される。任意の臨床的に重要な異常は、有害事象として記録され、対応するcECG記録は、治験に関する原資料に保存される。
この尺度は、MADコホート中だけアセスメントする。「ベースライン/スクリーニング」C−SSRS様式は、スクリーニング中にすべて記入される。「最終訪問以降」のC−SSRS様式は、化合物9/プラセボ投薬日の7日目に、すべて記入される。付録4を参照されたい。
この尺度は、覚醒/鎮静のレベルを測定する。付録5を参照されたい。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日およそ22:00時〜08:00時の間である場合、または被験体が、スケジュールされた最終時点の前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
MOAA/Sによって、SSSよりも深い鎮静状態を探索することができる。すべての時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日22:00時〜08:00時の間である場合、または被験体が、+72時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。被験体が起床困難である場合、PIの裁量でさらなるMOAA/Sアセスメントを行うことができる。3またはそれ未満の任意のMOAAスコアは、反復しなければならない。MOAA/Sアセスメントは、同じ時点にスケジュールされる他のアセスメント後に実施されるべきである。すべての時点は、治験薬物の投与に関する。
Bond−Lader気分評価尺度を使用して気分をアセスメントする(付録7)。これは、100mmの視覚的アナログ尺度を用いて自己報告された気分の異なる局面を探索する、16パートの自己管理式質問票である。気分尺度は、以下の時点で行われる。
日中に化合物9/プラセボの最初および最終の投薬を行う日(1および7日目に関する):1日1回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ2、4および12時間後に得、または1日2回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ2、4、8および12時間後、ならびに夕方の投与の2時間後に得る(投与後のアセスメントのタイミングは、実施例2のSADのTmaxに応じて調整され得る)。
夕方に化合物9を投薬する1および7日目:投与前および投与のおよそ12時間後。
不安を、病院不安およびうつ病尺度(HADS)を使用して、以下の時点でアセスメントする(ZigmondおよびSnaith、1983年)。
日中に化合物9/プラセボの最初および最終の投薬を行う日(1および7日目に関する):1日1回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ2、4および12時間後に得、または1日2回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ2、4、8および12時間後、ならびに夕方の投与の2時間後に得る(投与後のアセスメントのタイミングは、実施例2のSADのTmaxに応じて調整され得る)。
夕方に化合物9/プラセボを投薬する1および7日目:投与前および投与のおよそ12時間後。
化合物9の濃度を分析するための血漿試料は、投薬に対して示される時点で回収される。
各試料は、CROによって決定され、治験依頼者に同意される、独特の識別子を用いて印を付けられる。
日中に投薬するMADコホート中(1、2および3[パート1])、1日目および7日目の以下の期間にわたって、すべての排尿を回収し、プールする:投与前、0〜4時間、4〜8時間、および8〜12時間。試料を、プールした各試料から得、化合物9の濃度の分析のために処理する。尿試料は、化合物9の代謝産物の濃度についても分析され得る。投与前の尿試料は、投薬直前に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。
薬物作用質問票(DEQ−5)(付録8を参照されたい)は、以下のように行われる。
1.現時点で、薬物作用を感じるか。
2.現時点で、効いているか。
3.現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
4.現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
5.現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
日中に化合物9/プラセボの最初および最終の投薬を行う日(1および7日目に関する):1日1回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ2、4、8および12時間後に得、または1日2回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の2、4、8および12時間後、ならびに夕方の投与の2時間後に得る。
夕方に化合物9/プラセボを投薬する1および7日目:投与前および投与の12時間後。
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。精神運動検査の例としては、検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびGroton Maze学習検査が挙げられる。
脳電気活動の測定は、神経系に対する任意の直接的影響を示し、行動学的アセスメントの非常に重要な補助として使用される。知見を使用して、化合物9の無症状的な行動学的作用を調査することができ、容易に定量化し、薬物動態測定の変化と比較することができる。試料を、EMG、眼球運動、頭の動きまたは他の非大脳性人為現象のために整理する。次に、整理データをパワースペクトル分析に提出して、脳に対する影響を、経時的に定量的にアセスメントする。ベンゾジアゼピンミダゾラムを用いる過去の治験では、著しい用量依存的な、ピーク速度、ピーク加速度、ピーク減速度の緩徐、サッカード加速度/減速度比の低下およびサッカード精度、ならびに鎮静増大の自己評価が示されている。現在の治験では、サッカード速度の測定を使用して、化合物9の鎮静作用をアセスメントする。連続記録のために設定された少なくとも24チャネルを有するEEGを、投薬のおよそ1時間前に適用し、1および7日目にMADコホート1、2および3(パート1だけ)に参加した被験体に投薬した後およそ9時間、適切に維持する。EEGリラクゼーションエポックおよび視標追跡は、投与のおよそ30分前、ならびに投与のおよそ2および8時間後に完了する。投与後のアセスメントのタイミングは、SAD治験の実施例2または前のMADコホートから得られた初期PK結果に応じて調整され得る。リラクゼーションエポック中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。視標追跡は、EEGが記録されるのと同時にアセスメントする。
内部使用のために作製された、被験体が評価する6項目の睡眠の質の質問票を、16〜22日目の朝、起床時にコホート3のパート2(夜間投薬)の被験体で行う。
治験手順に関する名目上の時間と実際の時間との間の間隔について受容可能な時間可能域(例えばPK試料採取時間については±5分である)をまとめた「時間可能域許容文書」文書を準備する。これは、複数の手順が同じ時点にスケジュールされる場合、例えばPK試料採取およびバイタルサインが、共に「投薬の1時間後」に得られる場合には、融通が利く。
AEは、医薬製品に因果的に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬製品への曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化である。臨床治験では、AEには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまたはウォッシュアウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
重篤な有害事象は、任意の治験相(すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト、または追跡調査)中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以下の1つまたはそれより多くを満たすAEである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の1つを予防するための医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
鎮静を、この治験において特定評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象報告に一貫性を与え、スコアリング尺度を使用して鎮静の頻繁なアセスメントを考慮するために、治験責任医師は、SSSがスコア≧5、および/またはMOAA/Sがスコア≦2でない限り、鎮静を有害事象として記録する必要はない。鎮静の特徴を説明するのに最も適切な用語について考慮されるべきである。
医療の資格を有する治験責任医師は、AEごとに治験薬との関係を決定しなければならない(関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり)。治験責任医師は、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、AEは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とAEの発生の間に可能な因果関係があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、AEは「関連あり」とみなされるべきである。
被験体/被験体によって自発的に報告されるか、および/または治験担当者からのオープンクエスチョンへの応答において、または観測によって明らかになった有害事象は、治験現場の治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験責任医師によって医学的な早期是正措置が取られ、SAEを構成するか、または治験薬物の投与の中断に至らない限り、AEとして報告する必要はない。
強度は、以下の尺度に従ってアセスメントする。
・軽度(徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる)
・中程度(正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある)
・重症(体の自由が奪われ、正常な活動ができない)
すべてのSAEは(因果関係に関係なく)、同意書への署名から治験薬物の最終投与の28日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるSAEも、報告されるべきである。すべてのSAEは、すぐに治験依頼者または治験依頼者の被指名人に電話によって報告され、事象を最初に意識してから24時間以内に筆記されなければならない。
治験のMAD部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわたってプールされる。臨床治験報告で特定されたAEは、使用されているバージョンのMedDRA(商標)を使用してコード化される。AEの全体的発生率は、器官別大分類(SOC)、好ましい用語、および投与群によって呈示される。AEの発生率は、最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ECG、およびC−SSRSから得られたデータを、適用できる場合には記述統計を使用し、投与群および時点によってまとめる。
導出PKパラメータには、血漿濃度曲線下面積(AUC0−inf)、分布相半減期および終末相半減期(t1/2)、最大濃度(Cmax)、最大濃度に達するまでの時間(Tmax)、ならびにクリアランス(CL)および排尿が含まれる。PKパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間(Tmax)は、n、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのPKパラメータは、n、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
検査薬物のシンバスタチンおよび検査薬物のブプロピオンの血漿PKプロファイルに対する化合物9の投与の作用を評価するために、シンバスタチンおよびブプロピオンのAUCおよびCmaxのPKパラメータを、自然対数変換し、処置に関する固定効果項と共に線形混合効果モデルを使用して評価する。非構造化共分散マトリックスを使用して、不等処置分散を可能にし、SAS PEOC MIXEDのREPEATEDステートメントによって、各被験体における処置測定間の相関をモデル化する。KenwardおよびRogerの方法を使用して、固定効果に関する分母の自由度を算出する(DDFM=KR)。
SSS、MOAA/S、BL−VAS、HADS、およびDEQ−5値の二次エンドポイント、ならびに探索的な睡眠の質のデータを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。EEGエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、PK/PD探索的分析を、鎮静、気分、不安、うつ病、EEGおよび精神運動データを利用して行う。睡眠の質を、自己管理式の睡眠の質問票によってアセスメントする。PK/PD分析は、SSS、MOAA/S、BL−VAS、HADSおよびDEQ−5転帰と関連する数値評価またはスコアに対してPK濃度をプロットする説明図からなる。
重度のPPDを有する21人の女性入院患者における、ブレキサノロンの二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第2相登録治験。
材料および方法
治験設計および参加者
この多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照試験(NCT02614547)を、各治験現場からのIRB承認を得て米国11ヶ所で実施した。Sage Therapeutics,Inc.は、試験設計の主任治験責任医師(SMB)、ならびに試験およびデータ回収を行うすべての治験責任医師と共同研究を行った。すべての著者は、データの精度および完全性、データ分析、ならびに治験プロトコールへのこの報告の忠実度を保証する。さらなる治験実施詳細は、補足的な付録に提供される。
登録には、インフォームドコンセントへの記入が必要であった。適格な被験体は、第3期以降から分娩後最初の4週間以内に始まった大うつ病エピソードを有しており、登録時に産後6ヶ月以内である必要があった。PPD診断は、DSM−IV Axis I障害(SCID−I)のために構造化された臨床面接によって確認された。登録には、17項目のハミルトンうつ病評価尺度(HAM−D)総スコアが≧26であることが必要であった。被験体は、60時間の治験注入期間中、入院患者として残留した。
各被験体には、盲検治験モニタリング担当者によって、次の無作為化番号が順番に提供された。次に被験体は、コンピューターによって作成された無作為化スケジュールに従って、ブレキサノロンまたはプラセボに1:1に無作為化された。無作為化スケジュールは、Applied Statistics and Consulting(ノースカロライナ州、スプルースパイン)において独立な統計学者によって作成された。被験体、臨床医、および治験チームは、処置の割当てを盲検にされた。プラセボ群の被験体は、注入を等しい速度で受け、両方の処置は、外見上同じであった。無作為化スケジュールに従って輸液バッグを準備した各現場の薬剤師、および治験中に薬物の説明責任を有していた非盲検モニタリング担当者は、非盲検にされた。他の治験担当者は、治験データベースの公式なロック後まで非盲検にされなかった。診療所の薬剤師だけは、無作為化スケジュールのコピーを与えられた。医療緊急事態の事象においては、薬剤師は、緊急事態の治験依頼者に警告することになっている主任治験責任医師に、実際の注入内容物を明らかにすべきとした。すべての場合において、被験体への治験薬物の割当てが非盲検とされた場合には、関連情報(非盲検にした理由を含む)を、被験体の記録およびeCRFに記録すべきとした。被験体または治験センター担当者が非盲検にされた場合、被験体は、治験を終了すべきとした。治験中、このような非盲検は生じなかった。
ブレキサノロンは、クエン酸で緩衝された、5mg/mLのアロプレグナノロンの250mg/mLのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)無菌溶液であり、これは、注射用の滅菌水で希釈されて、IV注入のために等張にされる。各被験体は、入院患者ケア中、以下のスケジュールで60時間の盲検治験薬物の単一連続的IV注入を受けた:30μg/kg/時間(0〜4時間)、60μg/kg/時間(4〜24時間)、90μg/kg/時間(24〜52時間)、60μg/kg/時間(52〜56時間)、30μg/kg/時間(56〜60時間)。注入速度の調整は、忍容性、副作用、および事前に決定されたプロトコール規則に基づいて許容された。投薬は、PPDにおける過去のオープンラベル探索的試験(Kanesら、2016年;Human Psychopharmacology、近刊)および薬物動態(PK)モデル化の両方に基づいていた。投薬が完了した後、被験体を30日目まで追跡し、7および30日目に臨床アセスメントおよび安全性アセスメントを得た。
主要転帰尺度は、処置期間(60時間)終了時の、HAM−D総スコアにおけるベースラインからの変化(プラセボに対するブレキサノロン)であった。二次分析には、2時間目におけるベースラインから30日間までのHAM−Dの変化が含まれていた。二次HAM−Dエンドポイントには、寛解率(総スコア≦7)、応答率(総スコアの≧50%低下)、Bech−6サブスコアにおけるベースラインからの変化が含まれており、それらによって、大うつ病の中核症状、およびHAM−D抑うつ気分項目スコアの変化をアセスメントする。さらなる事前に特定された二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントは、表17に詳説されており、これには、Montgomery Asbergうつ病評価尺度(MADRS)総スコア、臨床全般印象改善(CGI−I)、全般性不安障害質問票(GAD−7)、エジンバラ産後うつ病尺度(EPDS)、患者健診質問票−9(PHQ−9)、およびBarkin母性機能指数(BIMF)が含まれる。
安全性解析集団には、治験薬物またはプラセボの注入を開始した、無作為化されたすべての被験体が含まれていた。効力(EFF)集団には、ベースラインHAM−Dアセスメントおよび少なくとも1つのベースライン後HAM−Dアセスメントを完了した安全性解析集団のサブセットが含まれていた。HAM−DおよびMADRS総スコアにおけるベースラインからの変化を、反復測定のための混合効果モデル(MMRM)を使用して分析した。このモデルには、説明変数として、施設、処置、ベースラインHAM−D総スコア、アセスメント時点、および処置による時点が含まれていた。施設を変量効果として処理し、他のすべての説明変数を固定効果として処理した。点推定値(すなわち、LS平均、95%信頼区間、およびp値)に基づくモデルを、時点ごとに報告した。一次比較は、60時間の時点におけるブレキサノロンとプラセボの間で行った。ベースラインエンドポイントからの他の変化は、類似の方法を使用して分析した。各時点におけるHAM−D応答率および寛解率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して分析した。モデルベースの点推定値(すなわち、オッズ比)、95%信頼区間、およびp値を報告した。
重度のPPD(HAM−D≧26)を有する23人の被験体が、この治験に登録され、治験は、2015年12月15日から2016年5月19日まで実施された。その後、21人を無作為化し(ブレキサノロン10人、プラセボ11人)、全員が、60時間の入院患者用投薬プロトコールおよび全試験を完了した(図10、表15)。平均年齢(SD)は、プラセボ群では28.8(4.58)であり、ブレキサノロン群では27.4(5.34)であった。精神医学的状態の過去の既往歴を有する被験体の百分率は、不安(20.0%ブレキサノロン、45.5%プラセボ)を除き、処置群の間で同等であった。PPDの少なくとも1つの過去エピソードを有する被験体の百分率は、プラセボ処置群で36.3%であり、ブレキサノロン群で70.0%であった。抗うつ薬剤の使用は、ブレキサノロンとプラセボ処置群との間で釣り合っていた(それぞれ30.0%および27.3%)。人口統計の特徴を、表15にまとめる。
実施例4に記載される治験における、平均HAM−D総スコア(図11A)および平均MADRS総スコア(図11B)に対する、ブレキサノロンまたはプラセボの経時的な効果。パネルAについて:HAM−Dの平均総スコアを、示される各時点において、ならびに7日目および30日目の追跡調査においてアセスメントした。HAM−Dは、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用される、17項目の診断質問票である。この質問票は、以下の症状に関連する個人評価から構成される:抑うつ気分(悲哀、無希望、無力感、無価値)、罪業感、自殺、不眠症(入眠障害、熟睡障害、早朝睡眠障害)、仕事および趣味、精神運動抑制(思考および会話の抑制;集中力低下;運動活性の低下)、動揺、不安(精神的および身体的)、身体的症状(消化器系および一般的)、生殖器症状、心気症、体重減少、ならびに病識。HAMD−Dスコアが高いほど、重度のうつ病であることを示す。パネルBについて:MADRSの平均総スコアを、示される各時点において、ならびに7日目および30日目の追跡調査においてアセスメントした。MADRSは、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用される、10項目の診断質問票である。MADRSスコアが高いほど、重度のうつ病であることを示し、各項目で0〜6のスコアが得られ、総スコアは0〜60の範囲になる。*は、プラセボに対する統計的有意性を示す。*=p≦0.01。
実施例4に記載される治験における、経時的なHAM−D寛解率(図12)。寛解は、HAM−D総スコア≦7を有すると定義された。各時点における寛解率を算出した。各時点+2時間後に、ブレキサノロン群において、プラセボ群よりも高い百分率の被験体が、HAM−D寛解を達成した。差は、24(p=.024)、48(p=.030)、60(p=.008)、および72時間目(p=.030)、ならびに7(p=.003)および30日目(p=.030)において統計的に有意であった。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
TRG本態性振戦評点アセスメント尺度(TETRAS(著作権))V3.1
日常生活動作サブスケール
日常生活動作における振戦の影響を評点する(0〜4スコアリング)。
1.会話
0=正常。
1=「神経質」なときのみ軽微な声の震え。
2=軽度音声振戦。全ての言葉が容易に理解できる。
3=中等度音声振戦。いくつかの言葉は理解が困難である。
4=重度音声振戦。大部分の言葉は理解が困難である。
2.スプーンによる食事
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、スプーンによる食事を妨げない。
2=軽度に異常。少しこぼす。
3=中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業を完了するために戦略を変更する。
4=重度に異常。スプーンで食事することができない。
3.グラスから飲む
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、グラスから飲むことを妨げない。
2=軽度に異常。少しこぼす。
3=中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業を完了するために戦略を変更する。
4=重度に異常。グラスから飲むことができない、またはストローもしくはシッピーカップを使用する。
4.衛生
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、衛生を妨げない。
2=軽度に異常。若干困難であるが、作業を完了することができる。
3=中等度に異常。両手を使用するまたは罹患が軽い方の手を使用する等、戦略を変更しない限り、口紅を塗るまたは髭を剃る等、大部分の細かい作業を行うことができない。
4=重度に異常。衛生動作を独力で完了することができない。
5.更衣
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、更衣を妨げない。
2=軽度に異常。全てを行うことができるが、振戦による困難を抱える。
3=中等度に異常。Velcroを使用する、着用する前にシャツにボタンを掛ける、または紐のついた靴を避ける等の戦略を使用しない限り、大部分の更衣を行うことができない。
4=重度に異常。独力で更衣できない。
6.注ぐ
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、注ぐことを妨げない。
2=軽度に異常。こぼさないように非常に慎重にならなければならないが、時折こぼすことがある。
3=中等度に異常。両手を使用しなければならない、またはこぼさないために他の戦略を使用する。
4=重度に異常。注ぐことができない。
7.食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶ
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶことを妨げない。
2=軽度に異常。食事のトレイに物をこぼさないように非常に慎重にならなければならない。
3=中等度に異常。しっかりと体に押し付けて抱えて運ぶ等、戦略を使用する。
4=重度に異常。食事のトレイまたは同様の物を運ぶことができない。
8.鍵の使用
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、難なく片手で鍵を挿入することができる。
2=軽度に異常。よく標的の的を外すが、依然として日常的に片手で鍵を鍵穴に入れる。
3=中等度に異常。鍵を鍵穴に入れるために、両手または他の戦略の使用が必要。
4=重度に異常。鍵を鍵穴に入れることができない。
9.筆記
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、筆記を妨げない。
2=軽度に異常。振戦により筆記困難。
3=中等度に異常。書字手をもう一方の手で握る、異なった仕方でペンを握るまたは大型のペンを使用する等の戦略を使用せずに筆記することができない。
4=重度に異常。筆記することができない。
10.労働。患者が退職している場合、未だ在職中であるかのように尋ねる。患者が主婦である場合、家事に関連するものとして質問をする:
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、職場または家庭におけるパフォーマンスに影響を与えない。
2=軽度に異常。振戦は、労働を妨げる;全て行うことができるが、間違いを伴う。
3=中等度に異常。仕事の変更または特殊な機器の使用等の戦略を使用しなければ、労働を続けることができない。
4=重度に異常。いかなる仕事または家事労働も行うことができない。
11.最も影響を受けた作業による全般的障害(作業、例えば、コンピュータマウスの使用、筆記等を挙げよ)
作業_______
0=正常。
1=僅かに異常。振戦は存在するが、作業に影響を与えない。
2=軽度に異常。振戦は、作業を妨げるが、依然として作業を行うことができる。
3=中等度に異常。作業を行うことができるが、戦略を使用しなければならない。
4=重度に異常。作業を行うことができない。
12.社会的影響
0=なし。
1=振戦に気付いているが、ライフスタイルまたは職業人生に影響を与えない。
2=いくつかの社会的状況または専門会議において、振戦によって戸惑いを感じる。
3=振戦のためにいくつかの社会的状況または専門会議への参加を避ける。
4=振戦のために大部分の社会的状況または専門会議への参加を避ける。
パフォーマンスサブスケール
指示
スコアリングは、0〜4である。大部分の項目に関して、スコアは、整数のみによって定義されるが、評点が2つの整数評点の間にあり、どちらかの整数に決めることができないと感じる場合、0.5増分を使用することができる。評点における各0.5増分は、上肢姿勢および運動性振戦のアセスメントならびに点近似(dot approximation)作業(項目4および8)のために特に定義される。立位振戦を除く試験の全項目は、楽に腰かけた患者により行われる。項目毎に、試験中のいずれかのポイントにおいて見られる最高振幅をスコア化する。振戦を抑えようと試みず、表に出すように患者に指示する。
1.頭部振戦:頭部が十分に左右に回転され、続いて中央位置に10秒間観察される。次に患者は、頭部を中央位置に置いたまま、左、次に右を十分に注視するよう指示される。鼻は、試験における最大振幅可動域をアセスメントおよび評点するための目印として使用するべきである。
0=振戦なし。
1=軽微な振戦(<0.5cm)。
2=軽度振戦(0.5〜<2.5cm)。
3=中等度振戦(2.5〜5cm)。
4=重度または外観が損なわれる振戦(>5cm)。
2.顔面(下顎を含む)振戦:笑い、目を閉じ、口を開け、唇をすぼめる。安静または活動時に生じるかにかかわらず、大部分の関与される顔面解剖学的形態の最高振幅がスコア化される。反復的瞬目またはウインクは、顔面振戦の一部として考慮するべきではない。
0=振戦なし。
1=軽微;ほとんど知覚できない振戦。
2=軽度:目立った振戦。
3=中等度:明らかな振戦、大部分の随意的顔面収縮に存在する。
4=重度:著しく外観が損なわれる振戦。
3.音声振戦:先ず対象に、延びた「あー(aaah)」音および「いー(eee)」音を各5秒間発するよう求める。続いて、患者に「普段どのように過ごされていますか?」と尋ねることにより、通常対話におけるスピーチをアセスメントする。
0=振戦なし。
1=軽微:「あー」および「いー」の際の振戦ならびにスピーチの際の振戦なし。
2=軽度:「あー」および「いー」における振戦ならびにスピーチにおける最小の振戦。
3=中等度:十分に理解できるスピーチにおける明らかな振戦。
4=重度:いくつかの言葉は理解が困難。
4.上肢振戦:振戦は、3種の動作の際にアセスメントされる:前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢および指鼻指テスト。各上肢がアセスメントされ、個々にスコア化される。前方水平リーチ姿勢は、5秒間保持される。
側方ウイングビート姿勢は、20秒間保持される。指鼻指動作は、3回実行される。振幅アセスメントは、いずれか単一の平面に沿った最大移動のポイントにおける、手の最大に移動されたポイントを使用して推定するべきである。例えば、手首の周りを旋回する純粋回外運動−回内運動振戦の振幅は、母指または第五指のいずれかにおいてアセスメントすることができる。
a.前方に差し伸べた姿勢の振戦:対象は、腕を前方に、正中に対して僅かに側方に、地面に対して平行になるよう運ぶべきである。手首も真っ直ぐにし、指を互いに触れないように外転させるべきである。
b.側方「ウイングビート」姿勢の振戦:対象は、地面に対し平行に腕を外転させ、両手が互いに完全に触れず、鼻のレベルになるように肘を曲げるであろう。指を互いに触れないように外転させる。姿勢は、20秒間保持されるべきである。
c.運動性振戦:対象は、人差し指のみを延ばす。次に、同じ高さ(地面に対し平行)かつ正中に対し僅かに側方に位置する、対象のリーチの完全範囲に位置するセット物体または試験者の指に触れる。続いて対象は、自身の鼻(または振戦が重度である場合は頤)に触れ、これを往復3回反復する。最大振戦振幅の軌跡に沿った位置のみをアセスメントする。これは典型的には、鼻または完全四肢伸展のポイントのいずれかになるであろう。
全3種の手振戦評点に関して
0=振戦なし。
1=振戦はほとんど目に見えない。
1.5=振戦は目に見えるが、1cm未満である。
2=振戦は、1〜<3cm振幅である。
2.5=振戦は、3〜<5cm振幅である。
3=振戦は、5〜<10cm振幅である。
3.5=振戦は、10〜<20cm振幅である。
4=振戦は、≧20cm振幅である。
5.下肢振戦:各下肢を地面に対して平行になるよう水平に各5秒間上げる。続いて、標準的な踵脛検査(heel to shin)の手順を各脚により3回行う。いずれかの手順における最大振戦をスコア化し、最大振戦を有する肢のみをスコア化する。振戦は、足を含む肢のいずれかの部分に存在し得る。
0=振戦なし。
1=軽微:ほとんど知覚できない。
2=軽度、いずれかのポイントにおける1cm未満。
3=中等度振戦、いずれかのポイントにおける5cm未満。
4=重度振戦、5cmを超える。
6.アルキメデスの螺旋:標準(便箋)紙の掛け線がついていない頁のおよそ1/4を占めるアルキメデスの螺旋の描き方を実演する。螺旋の線同士は、およそ1.3cm(0.5インチ)離れているべきである。続いて対象に、螺旋を複写するように求める。各手を別々に検査しスコア化する。ボールペンを使用する。肢のどの部分もテーブルに触れないように、ペンを保持するべきである。患者の描画スタイルに適したテーブル上の位置に紙を固定する。肢の動作ではなく、螺旋における振戦をスコア化する。
0=正常。
1=軽微:振戦はほとんど目に見えない。
2=軽度:明らかな振戦。
3=中等度:図の一部が認識できない。
4=重度:図が認識できない。
7.手書き:患者に、利き手のみを使用して、標準文章「これは私の最良の手書きサンプルです(This is a sample of my best handwriting)」を筆記させる。患者は、筆記体で(すなわち、活字体ではなく)筆記しなければならない。患者は、手をもう一方の手で保持または安定化することができない。ボールペンを使用する。患者の筆記スタイルに適したテーブル上の位置に紙を固定する。肢の動作ではなく、筆記における振戦をスコア化する。
0=正常。
1=軽微:ほとんど目に見えない振戦のため乱雑。
2=軽度:判読可能であるが、相当な振戦がある。
3=中等度:いくつかの言葉が判読不能である。
4=重度:完全に判読不能である。
8.点近似作業:試験者は、点またはXを作り、「可能な限り点(またはXの中心)の近くに、これに触れることなく(理想的にはおよそ1mm)10秒間」ペンの先端を保持するように対象に指示する。各手を別々にスコア化する。
0=振戦なし。
1=振戦はほとんど目に見えない。
1.5=振戦は目に見えるが、1cm未満である。
2=振戦は、1〜<3cm振幅である。
2.5=振戦は、3〜<5cm振幅である。
3=振戦は、5〜<10cm振幅である。
3.5=振戦は、10〜<20cm振幅である。
4=振戦は、≧20cm振幅である。
9.立位振戦:対象は、可能であれば補助なしで立っている。膝を10〜20cm離し、10〜20°曲げる。腕は対象の側面に下ろす。振戦は、脚または体幹におけるいずれかのポイントでアセスメントする。
0=振戦なし。
1=ほとんど知覚できない振戦。
2=明らかであるが、軽度振戦、不安定性を引き起こさない。
3=中等度振戦、スタンスの安定性を損なう。
4=重度振戦、援助なしでは立つことができない。
コロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS)
ベースライン/スクリーニングバージョン
第1相試験
バージョン1/14/09
Posner, K.;Brent, D.;Lucas, C.;Gould, M.;Stanley, B.;Brown, G.;Fisher, P.;Zelazny, J.;Burke, A.;Oquendo, M.;Mann, J.
免責条項:
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されている。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示(suggested probe)である。最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、John Mann、MDおよびMaria Oquendo、MD、Conte Center for the Neuroscience of Mental Disorders(CCNMD)、New York State Psychiatric Institute、1051 Riverside Drive、New York、NY、10032(Oquendo M. A.、Halberstam B.およびMann J.J.、Risk factors for suicidal behavior: utility and limitations of research instruments. In M. B. First[編]Standardized Evaluation in Clinical Practice、103〜130頁、2003年)によって開発されたコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
C−SSRSの転載に関しては、Kelly Posner、Ph.D.、New York State Psychiatric Institute、1051 Riverside Drive、New York、New York 10032に連絡されたい;照会および訓練の要求に関しては、posnerk@childpsych.columbia.eduに連絡されたい。
(C)2008 The Research Foundation for Mental Hygiene,Inc.
最後の来診以来
バージョン1/14/09
Posner, K.;Brent, D.;Lucas, C.;Gould, M.;Stanley, B.;Brown, G.;Fisher, P.;Zelazny, J.;Burke, A.;Oquendo, M.;Mann, J.
免責条項:
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されている。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示である。最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、John Mann、MDおよびMaria Oquendo、MD、Conte Center for the Neuroscience of Mental Disorders(CCNMD)、New York State Psychiatric Institute、1051 Riverside Drive、New York、NY、10032(Oquendo M. A.、Halberstam B.およびMann J.J.、Risk factors for suicidal behavior: utility and limitations of research instruments. In M.B. First[編]Standardized Evaluation in Clinical Practice、103〜130頁、2003年)によって開発されたコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
C−SSRSの転載に関しては、Kelly Posner、Ph.D.、New York State Psychiatric Institute、1051 Riverside Drive、New York、New York 10032に連絡されたい;照会および訓練の要求に関しては、posnerk@nyspi.columbia.eduに連絡されたい。
(著作権)2008 The Research Foundation for Mental Hygiene,Inc.
エジンバラ産後うつ病尺度1(EPDS)
母氏名: 住所:
あなたの誕生日:
赤ちゃんの誕生日: 電話番号:
現在妊娠しているか、または最近出産した場合、あなたの気分についてお聞かせください。今日だけでなく、過去7日間にあなたが感じたことに最も近い答えにチェックを入れてください。
これは一例であり、既にチェックが入っています。
1出典: Cox J.L.、Holden, J.M.、およびSagovsky, R. 1987年。Detection of postnatal depression: Development of the 10-item Edinburgh Postnatal Depression Scale. British Journal of Psychiatry 150巻:782〜786頁。
2出典: K.L. Wisner、B.L. Parry、C.M. Piontek、Postpartum Depression N Engl J Med、347巻、3号、2002年7月18日、194〜199頁
使用者は、あらゆる複製コピーに作者氏名、タイトルおよび出典を引用することによって著作権を尊重するならば、さらなる許可なしに尺度を複製することができる。
産後うつ病は、出産の最も一般的な合併症である2。10項目のエジンバラ産後うつ病尺度(EPDS)は、「周産期」うつ病の危険がある患者を特定する、有用で効率的な方法である。EPDSは、容易に行うことができ、有効なスクリーニングツールであることが証明されている。
スコアが13点を超える母親は、様々な重症度のうつ病に罹患している可能性が高い。EPDSスコアは、臨床判断を覆すものではない。診断を確認するには、慎重な臨床アセスメントが行われるべきである。この尺度は、母親が過去1週間にどのように感じたかを示す。疑わしい場合には、2週間後にこのツールを反復することが有用となり得る。この尺度は、不安神経症、恐怖症またはパーソナリティ障害を有する母親を検出するものではない。
産後うつ病を有する女性は、孤立を感じる必要はない。米国立女性健康情報センター(National Women’s Health Information Center)<www.4women.gov>のウェブサイト、ならびに国際産後サポート(Postpartum Support International)<www.chss.iup.edu/postpartum>および産後うつ病(Depression after Delivery)<www.depressionafterdelivery.com>などのグループから、有用な情報を得ることができる。
1.母親に、過去7日間に感じたことに最も近い答えにチェックを入れるように求める。
2.すべての項目に答えなければならない。
3.母親が自分の答えを他人と比べるおそれがないように、注意しなければならない。(答えは、その母親または妊娠中の女性自身のものであること)。
4.母親は、英語が苦手でないまたは読むことが困難でない限り、自分自身で尺度のすべてに答えなければならない。
1出典: Cox J.L.、Holden, J.M.、およびSagovsky, R. 1987年。Detection of postnatal depression: Development of the 10-item Edinburgh Postnatal Depression Scale. British Journal of Psychiatry 150巻:782〜786頁。
2出典: K.L. Wisner、B.L. Parry、C.M. Piontek、Postpartum Depression N Engl J Med、347巻、3号、2002年7月18日、194〜199頁
試験ID:__ 日付:__
ハミルトンうつ病評価尺度(17項目)
スタンフォード眠気尺度
本尺度は、自分がどの程度覚醒していると感じているかアセスメントする迅速な手段である。あなたが仕事に取り掛かるのが日中の場合、理想的には評点1を欲する筈である。多くの人々は、毎日2ピークの覚醒時間をだいたい9a.m.および9p.m.に有することを考慮に入れる。覚醒は、3p.m.前後にその最低ポイントへと衰退し、その後、再度上昇し始める。日中の異なる時点であなたの覚醒度を評点する。覚醒を感じているべきときに3を超えた場合、これは、あなたが重篤な睡眠負債を有しており、もっと多くの睡眠を必要としていることの指標である。
眠気の内観的基準
スタンフォード眠気尺度(SSS)
薬物作用質問票(DEQ−5)
病院不安およびうつ病尺度(HADS)
パフォーマンス下位尺度
指示
スコア付けは0〜4で行われる。ほとんどの項目について、スコアは整数だけで規定されているが、評価が2つの整数評価の間にあると思われ、1つの整数に一致させることができない場合には、0.5の増分を使用してもよい。評価のそれぞれ0.5の増分は、特に、上肢姿勢の振顫および運動性振顫、ならびに点接近タスク(項目4および8)のアセスメントについて規定されている。起立性振顫を除くすべての検査項目を、患者が心地よく座った状態で行う。項目ごとに、検査中の任意の時点で見られる最大振幅をスコア化する。患者に、振顫が生じるままにし、抑制しないように指示する。
1.頭部振顫:頭部を、左および右にいっぱいまで回転させ、次に中心位置で10秒間観測する。次に患者に、頭部を中心位置に置いたまま、左をいっぱいまで凝視し、次に右をいっぱいまで凝視するように指示する。検査中、最大振幅可動域をアセスメントし評価するための目印として、鼻を使用するものとする。
0=振顫なし
1=軽微な振顫(<0.5cm)
2=軽度の振顫(0.5〜<2.5cm)
3=中程度の振顫(2.5〜5cm)
4=重症のまたは外観を損なう振顫(>5cm)
2.顔(顎を含む)の振顫:ほほ笑む、目を閉じる、口を開ける、唇をすぼめる。安静時または活動中のいずれに生じるかにかかわらず、最も関連する顔の構造の最大振幅をスコア化する。反復性瞬目または目のまばたきは、顔の振顫の一部とみなされるべきではない。
0=振顫なし
1=軽微:ほとんど知覚できない振顫
2=軽度:目立つ振顫
3=中程度:ほとんど随意的な顔の収縮で存在する、明白な振顫
4=重症:全体的外観を損なう振顫
3.声の振顫:まず被験体に、長音「あー」および「いー」を、それぞれ5秒間発するように求める。次に、普通の会話中、患者に「普段はどのように過ごしていますか」と尋ねることによって、発話をアセスメントする。
0=振顫なし
1=軽微:あーおよびいーの最中に振顫があるが、発話中にはない
2=軽度:「あー」および「いー」における振顫、ならびに発話における最小限の振顫
3=中程度:完全に理解できる発話における明白な振顫
4=重症:理解困難な用語がある
4.上肢振顫:振顫を、3つの手技:前方水平方向に手を伸ばす姿勢、側方「羽ばたき運動」姿勢および指鼻指検査中にアセスメントする。それぞれの上肢を、個々にアセスメントし、スコア化する。前方水平方向に手を伸ばす姿勢は、5秒間保持される。側方羽ばたき運動姿勢は、20秒間保持される。指鼻指運動は、3回実施される。振幅アセスメントは、任意の単一面に沿って最も大きい変位点における、手の最大変位点を使用して推定されるべきである。例えば、手首周りの単なる回外−回内振顫の振幅は、親指または小指のいずれかにおいてアセスメントすることができる。
a.前方に差し出された姿勢の振顫:被験体は、被験体の腕を、前方の正中線からわずかに側方に、地面と平行に出すものとする。手首も真っ直ぐにし、指を外転させて、指が互いに触れ合わないようにする。
b.側方「羽ばたき運動」姿勢の振顫:被験体は、被験体の腕を、地面と平行に外転させ、肘を曲げて、両手が互いに全く触れ合わないようにし、鼻の高さになるようにする。指を外転させて、指が互いに触れ合わないようにする。その姿勢を20秒間保持するものとする。
c.運動性振顫:被験体は、被験体の人差し指だけを伸ばす。次に被験体は、同じ高さ(地面と平行に)の、正中線からわずかに側方に位置する、設定された目標物または置かれた検査員の指に、いっぱいに伸ばした被験体の手先で触れる。次に被験体は、被験体自身の鼻(または振顫が重症である場合には顎)に触れ、この行来を3回反復する。最大振顫振幅の軌道に沿う位置だけをアセスメントする。この位置は、典型的に鼻、または上肢をいっぱいに伸ばした点のいずれかになる。
すべての3つの手の振顫評価について、
0=振顫なし
1=振顫は、ほとんど目に見えない
1.5=振顫は、目に見えるが1cm未満である
2=振顫は、1〜<3cmの振幅である
2.5=振顫は、3〜<5cmの振幅である
3=振顫は、5〜<10cmの振幅である
3.5=振顫は、10〜<20cmの振幅である
4=振顫は、≧20cmの振幅である
5.下肢振顫:それぞれ下肢を、それぞれ5秒間、地面と平行に上げる。次に、標準の踵脛手技を各脚3回実施する。いずれかの手技の最大振顫をスコア化し、最大振顫を有する下肢だけをスコア化する。振顫は、足を含む肢の任意の部分に存在し得る。
0=振顫なし
1=軽微:ほとんど知覚できない
2=軽度、いずれかの点で1cm未満
3=中程度の振顫、いずれかの点で5cm未満
4=重症の振顫、5cmを超える
6.アルキメデスの螺旋:標準紙(便箋)の罫線がないページのおよそ1/4にわたってアルキメデスの螺旋を描く方法を、実際にやってみせる。螺旋の線は、およそ1.3cm(0.5インチ)離すものとする。次に、被験体にその螺旋を複写するように求める。それぞれの手を別個に検査し、スコア化する。ボールペンを使用する。ペンは、肢のどの部分もテーブルに触れないように保持するものとする。テーブル上の、患者の書き方に合った位置に紙を固定する。肢の運動ではなく、螺旋における振顫をスコア化する。
0=正常
1=軽微:ほとんど目に見えない振顫。
2=軽度:明白な振顫
3=中程度:図の一部が認識できない。
4=重症:図が認識できない
7.手書き:患者に、利き手だけを使用して、「これは、最も上手に書けた試料です」などの標準文を書かせる。患者は、筆記体で書かなければならない(すなわち、ブロック体ではない)。患者は、手を他方の手で支えることはできず、または安定にすることはできない。ボールペンを使用する。テーブル上の、患者の書き方に合った位置に紙を固定する。肢の運動ではなく、筆記における振顫をスコア化する。
0=正常
1=軽微:振顫に起因する、ほとんど目に見えない乱れ。
2=軽度:判読可能であるが、かなりの振顫を伴う。
3=中程度:判読不能な用語がある。
4=重症:完全に判読不能
8.点接近タスク:検査員は、点またはXを作成し、被験体に、ペン先を「点(またはXの中心)に触れずに可能な限り近づけて(理想的にはおよそ1mm)10秒間」保持するように指示する。それぞれの手を、別個にスコア化する。
0=振顫なし
1=振顫は、ほとんど目に見えない
1.5=振顫は、目に見えるが、1cm未満である
2=振顫は、1〜<3cmの振幅である
2.5=振顫は、3〜<5cmの振幅である
3=振顫は、5〜<10cmの振幅である
3.5=振顫は、10〜<20cmの振幅である
4=振顫は、≧20cmの振幅である
9.起立性振顫:被験体は、可能な限り助けを借りずに起立する。膝を10〜20cm離し、10〜20°曲げる。被験体の両腕は脇に下ろしておく。脚または体躯の任意の点の振顫をアセスメントする。
0=振顫なし
1=ほとんど知覚できない振顫
2=明白であるが、不安定性を引き起こさない軽度の振顫
3=足元の安定性を妨害する、中程度の振顫
4=補助なしには起立していられない、重症の振顫
Claims (10)
- 産後うつ病の処置を必要とするヒト被験体における産後うつ病を処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、アロプレグナノロンを含み、前記方法は、約60時間にわたる投薬レジメンでアロプレグナノロンを投与することを含み、前記投薬レジメンは、
約0時間目から約4時間目までの30μg/kg/時間のアロプレグナノロン;
約4時間目から約24時間目までの60μg/kg/時間のアロプレグナノロン;
約24時間目から約52時間目までの90μg/kg/時間のアロプレグナノロン;
約52時間目から約56時間目までの60μg/kg/時間のアロプレグナノロン;および
約56時間目から約60時間目までの30μg/kg/時間のアロプレグナノロン
の連続注入を含む、組成物。 - アロプレグナノロンが、アロプレグナノロンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む滅菌水溶液中にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、クエン酸で緩衝されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、約0.1mg/mL〜約10mg/mLのアロプレグナノロンを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、約0.1mg/mL〜約5mg/mLのアロプレグナノロンを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、約1mg/mLのアロプレグナノロンを含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、滅菌水溶液の体積あたり約1重量%〜約30重量%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、滅菌水溶液の体積あたり約1重量%〜約15重量%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、滅菌水溶液の体積あたり約1重量%〜約5重量%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記滅菌水溶液が、滅菌水溶液の体積あたり約5重量%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む、請求項9に記載の組成物。
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