JP2021073309A - 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 - Google Patents

神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 Download PDF

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ジェイ． ケインズ スティーブン
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Colquhoun Helen
コルクホーン ヘレン
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Abstract

【課題】神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用の提供。【解決手段】障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後（postpostum）うつ病、および不安障害を処置する方法が、本明細書中に記載され、この方法は、障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後うつ病、不安障害に罹患しているヒト被験体に、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む組成物（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン）を投与する工程を含む。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０１６年３月８日に出願された米国出願第６２／３０５，２７９号、２０
１６年６月２７日に出願された米国出願第６２／３５５，１７４号、２０１６年６月２８
日に出願された米国出願第６２／３５５，６６９号、２０１６年７月１１日に出願された
米国出願第６２／３６０，７５８号、および２０１６年７月１１日に出願された米国出願
第６２／３６０，７６２号に基づく優先権を主張しており、これら米国出願のすべてはそ
れらの全体が参考として本明細書中に援用される。
プロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明
されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．
Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗ
ｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅ
ｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔ
ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲ
ステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステ
ロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている
。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。
月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏
頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ
ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅ
ａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れ
て月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病（postnatal depress
ion；ＰＮＤ）または産後うつ（postpartum depression；ＰＰＤ）である。出産直後に
、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽
度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（
ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処
置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌ
ｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔ
ｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａ
ｇｏ（１９８４））。
さらに、いくつかの証拠は、小脳橋−視床皮質経路を介する小脳機能不全が、本態性振
顫（本態性振戦）（ＥＴ）において非常に重要な役割を果たすことを示唆している（McAu
ley ２０００年、Pinto ２００３年、Elble ２００９年、Schnitzler ２００９年、D
euschl ２００９年）。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）による活性化研究では、安静時お
よび片腕の伸展によって振顫が引き起こされる場合の両方において、小脳（cerebellus）
への局所的脳血流が異常に増大したことが示されている（Boechker １９９４年、Wills
１９９６年）。死後分析では、ＥＴ患者からの小脳の歯状核において、ＧＡＢＡＡレセ
プターが３５％低減し、ＧＡＢＡＢレセプターが２２〜３１％低減することが明らかにな
った（Paris-Robidas ２０１２年）。
神経刺激性ステロイド、例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例え
ばプロゲステロンおよびその代謝産物の、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば
、産後うつ病、大うつ病性障害）、および不安障害の処置および予防への使用を裏付ける
証拠が増えつつある。
Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５） Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：８０８−８１４（１９８３） Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８） Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７） Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
発明の要旨
本開示は、中でも、例えばＣＮＳ関連障害、例えば振顫、うつ病（例えば、産後うつ病
、大うつ病性障害）、または不安障害を処置するために、神経刺激性ステロイド、例えば
、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナ
ノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン（alphaxolone）、または下
記の化合物９、または神経刺激性ステロイド（例えばブレキサノロン）を含む薬学的組成
物を、被験体に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、神経刺
激性ステロイドは、非経口送達（例えば、静脈内送達（ＩＶ））のために製剤化される。
本開示は、ＣＮＳ障害、例えば振顫、例えば本態性振顫、うつ病、例えば産後うつ病、お
よび不安障害を有する被験体を処置する方法に関し、この方法は、被験体に、本明細書中
に記載される組成物、例えば神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグ
ナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じ
てシクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ
−シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ
−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を投与する工程を含む。本
開示はまた、中でも、神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロ
ン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、および必要に応じてシク
ロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シク
ロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シク
ロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む組成物に関する。
一つの局面において、ヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、うつ
病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と
、被験体に、治療有効量の治療剤（例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイ
ド（例えばアロプレグナノロン））または治療剤（例えば、本明細書中に記載される薬学
的組成物、例えばブレキサノロン）を含む薬学的組成物を投与（例えば、経口、静脈内（
intraveneously））する工程とを含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、被験体
に、分娩の３日、２日、１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内
、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびう
つ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定さ
れる。
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において
、被験体は、３、２もしくは１日以内、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２も
しくは１時間以内、または６０、４５、３０、１５、１０もしくは５分以内に出産してい
る。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態にお
いて、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは
１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である。いくつかの
実施形態において、被験体は、妊娠第３期である。いくつかの実施形態において、被験体
は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、例えば神経刺
激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態において、被験
体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を
含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する。いくつかの実施形態において、被験体
は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤独感、またはうつ病の既往歴に起因して
障害を受けているか、または健康状態が悪い。いくつかの実施形態において、被験体は、
低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活のストレス、社会的支援の減少、シング
ル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児気質、過去産後うつ病、より低い社会経
済的状態、または予定外妊娠を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪
阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の
形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊
急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣ
Ｕ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつかの実施形態において、被験
体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経
験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠
喪失、多胎児（muliples）出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質を有していた
か、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家庭内暴力、性
的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成人として虐待
された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期を有している
（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、被験体は、ス
トレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態
、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けていない。いく
つかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する。
いくつかの実施形態において、治療剤は、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ
）である。
いくつかの実施形態において、治療剤は、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイ
ド（例えばプレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、および
アロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイド）またはその薬学的に受容可能
な塩もしくは同位体分子種である。いくつかの実施形態において、治療剤は、
Figure 2021073309
Figure 2021073309
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種である。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ブレキサノロンである。いくつかの実
施形態において、治療剤は、化合物９またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分
子種である。
いくつかの実施形態において、治療剤がアロプレグナノロンである場合、治療剤または
治療剤を含む薬学的組成物（例えばブレキサノロン）は、非経口投与され、ここで投与は
、断続的静脈内注入または連続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態にお
いて、治療剤が化合物９である場合、治療剤または治療剤を含む薬学的組成物は、経口投
与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロ
イドを含む薬学的組成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、神経刺
激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、急性的に投与される
。
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病または大うつ病性障害）または不安
障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に
、治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）またはその薬学的に
受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいは神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に
受容可能な塩もしくは同位体分子種を含む薬学的組成物（例えばブレキサノロン）を投与
する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
いくつかの実施形態において、うつ病は、臨床的うつ病（例えば、重度のうつ病）、産
後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ
病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調
症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病
性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によっ
て引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、また
は自殺行動である。いくつかの実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。いく
つかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、
うつ病は、大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態において、この方法は、維持処置または予防的処置を提供する。
いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病の急性処置を提供する（例えば、７
２時間、６０時間、４８時間、２４時間、１２時間またはそれより短期間以内）。いくつ
かの実施形態において、この方法は、うつ病または不安障害の急性処置を提供する（例え
ば、１週間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）
に症候の緩和を提供する）。
いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（例えば、う
つ病または不安障害の症候の急速な低減を提供し、うつ病または不安障害の症候を低減す
るのに急速に有効となり、例えば被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３
日、２日、１日、または１２時間以内）に本明細書中に記載されるうつ病または不安障害
の症候の緩和を経験する）。
いくつかの実施形態において、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安
障害の症候を有効に処置し、効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日
間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間
、４ヶ月間、５ヶ月間もしくは６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、
１１ヶ月間、１年間、２年間、またはそれより長期間）維持される）。
いくつかの実施形態において、効力は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプ
レグナノロン）または本明細書中に記載される薬学的組成物（例えばブレキサノロン）に
よる単一の処置過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置周期）後に維持される
。
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例え
ば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９
０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１
０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事
象を引き起こさない）。
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の用量または処置周期を伴う処置過
程を含む（例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用量、例えばｉ．ｖ．用量であ
り、第２の用量または処置周期は、経口用量である）。いくつかの実施形態において、第
１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を含む。いくつかの実施形態において
、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例えば、本明細書中に記載される第１の
化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の用量または処置周期は、第１の化合
物とは異なる第２の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、被験体は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６
、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に
緩和される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６もしくは
７日間、１、２、３もしくは４週間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０
、１１、１２ヶ月間、またはそれより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和され
る。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロ
ン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。い
くつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンであ
る。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、エストロール（estrol）で
ある。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、
Figure 2021073309
Figure 2021073309
である。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ブレキサノロンである。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、本明細書中に記載される化合
物９である。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドがアロプレグナノロンである場合
、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物（例えばブレキ
サノロン）は、非経口投与され、ここで投与は、断続的静脈内注入によって行われる。い
くつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドが化合物９である場合、神経刺激性ス
テロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、経口投与される。いくつか
の実施形態において、神経刺激性ステロイドまたは神経刺激性ステロイドを含む薬学的組
成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドまた
は神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、急性的に投与される。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドもしくはその薬学的に受容可能な
塩、または神経刺激性ステロイドを含む薬学的組成物は、被験体に、分娩の３日、２日、
１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以
内、１時間以内、３０分以内）に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびう
つ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定さ
れる。
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において
、被験体は、３、２もしくは１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２もしく
は１時間、または６０、４５、３０、１５、１０もしくは５分以内に出産している。いく
つかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被
験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは１週間、
または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である。
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明
細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する
）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患
）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する
。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤
独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。い
くつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活
のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児
気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。いくつか
の実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂
取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は
、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死
に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと
）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感
情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置
を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難
しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、
被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子
どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷
となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形
態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、
離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的
支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配し
たがる人格を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、女性である。いくつかの
実施形態において、女性は、母乳養育していない。いくつかの実施形態において、被験体
は、成人である。いくつかの実施形態において、被験体は、１８〜４５歳である。いくつ
かの実施形態において、被験体は、産後うつ（例えば、重度の産後うつ）に罹患している
（例えば、診断されている）。いくつかの実施形態において、被験体は、産褥期において
大うつ病エピソードを経験している。いくつかの実施形態において、その期間は、分娩後
最初の４週間以内に開始する。
一つの局面において、振顫に罹患しているヒト被験体を処置する方法が提供され、この
方法は、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与する工程を含む。いくつかの実施形態
において、この方法は、鎮静をもたらさない。いくつかの実施形態において、振顫は、本
態性振顫である。
いくつかの実施形態において、投与は、非経口的に行われる。いくつかの実施形態にお
いて、投与は、静脈内に行われる。
いくつかの実施形態において、投与は、経口的に行われる。
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うこと
を含み、処置周期は、第１の用量の神経刺激性ステロイドを投与し、第２の用量の神経刺
激性ステロイドを投与し、第３の用量の神経刺激性ステロイドを投与することを含み、前
記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
いくつかの実施形態において、第１の用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、
約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。いくつかの実施形態において
、第２の用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８
μｇ／ｋｇ／時間）である。いくつかの実施形態において、第３の用量は、８０〜１００
μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。
いくつかの実施形態において、第１、第２および第３のそれぞれの用量は、持続時間が２
〜６時間（例えば、４時間）である。いくつかの実施形態において、第１、第２および第
３のそれぞれの用量は、持続時間が１、２、３、４、５または６時間である。いくつかの
実施形態において、第１、第２および第３のそれぞれの用量は、等しい持続期間で投与さ
れる。
いくつかの実施形態において、投与は、２つの処置周期を行うことを含む。
いくつかの実施形態において、第１の処置周期に、休薬期間が続く（例えば、直後は、
６０、３０、２０、１０、５、２もしくは１分後未満である）。いくつかの実施形態にお
いて、休薬期間は、第２の処置周期に先行する。いくつかの実施形態において、休薬期間
は、第１の処置周期に続き、第２の処置周期に先行する。いくつかの実施形態において、
休薬期間は、持続時間が６〜８日間（例えば、７日間）である。
いくつかの実施形態において、第２の用量の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神
経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の用量の送達量／単位時間よりも１〜２
倍多い。いくつかの実施形態において、第３の用量の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定さ
れる神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の用量の送達量／単位時間よりも
２〜４倍多い。
いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、１０〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ
、４０〜６０または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記
第２の用量は、２０〜２００ｎＭ、５０〜１５０ｎＭ、８０〜１２０または１００ｎＭの
血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第３の用量は、３０〜３００ｎ
Ｍ、１００〜２００ｎＭ、１２０〜１８０ｎＭまたは１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態において、前記第１の用量は、５０＋／−１０ｎＭ、５０＋／−５ｎ
Ｍ、５０＋／−２ｎＭ、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態にお
いて、前記第２の用量は、１００＋／−２０ｎＭ、１００＋／−１０ｎＭ、１００＋／−
５ｎＭ、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第
３の用量は、１５０＋／−３０ｎＭ、１５０＋／−２０ｎＭ、１５０＋／−１０ｎＭ、ま
たは１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、前記第１の用量は
、６、５、４または３時間以下の期間にわたって行われる。いくつかの実施形態において
、前記第１の用量は、少なくとも２、３または４時間の持続期間にわたって行われる。い
くつかの実施形態において、第２の用量の投与は、第１の用量の投与直後に行われる。い
くつかの実施形態において、第３の用量の投与は、第２の用量の投与直後に行われる。
いくつかの実施形態において、投与持続期間は、持続時間が少なくとも１２、２４、４
８、７２または９６時間である。いくつかの実施形態において、投与持続期間は、約４０
、５０、６０または７０時間である。いくつかの実施形態において、投与は、連続的に行
われる。
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うこと
を含み、処置周期は、神経刺激性ステロイドを単回注入することを含む。
いくつかの実施形態において、投与は、１つまたはそれより多くの処置周期を行うこと
を含み、処置周期は、神経刺激性ステロイドの第１の注入の実施および神経刺激性ステロ
イドの第２の注入の実施を含み、前記神経刺激性ステロイドの注入は、前記被験体を処置
するのに充分である。
いくつかの実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の直後に行われ
る。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される
神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間よりも多い
。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時間で測定される神
経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位時間よりも少なく
とも１〜２倍多い。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時
間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位
時間よりも少ない。いくつかの実施形態において、第２の注入の、例えばμｇ／ｋｇ／時
間で測定される神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入の送達量／単位
時間の多くとも１〜２分の１である。
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の注入を行う工程を含む。いくつか
の実施形態において、この方法は、第１および第２の注入を行う工程を含む。いくつかの
実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の開始後または終了後９０、
６０、３０、１０または５分以内に始まる。いくつかの実施形態において、第２の注入は
、第１の注入の実施の開始後または終了後０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０また
は０〜５分に始まる。いくつかの実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の
終了後６０、３０、２０、１０、５、４、３、２または１分以内に始まる。いくつかの実
施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了時に始まる。いくつかの実施形
態において、第１の注入および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば同じカニ
ューレまたはリザーバーで行われる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイ
ドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変わる。
いくつかの実施形態において、第１の（逓増）注入は、第２の（維持）注入よりも少量
の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。いくつかの実施形態において、第１の（
逓増）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、ここで、後のそれぞれの段階的
用量は、それより前の段階的用量よりも多量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達す
る。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第２の（
逓降）注入中に変わる。いくつかの実施形態において、第２の（逓降）注入は、第１の（
維持）注入よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。いくつかの実施形
態において、第２の（逓降）注入は、複数の段階的用量を投与することを含み、ここで、
後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的用量よりも少量の神経刺激性ステロイ
ド／単位時間を送達する。
いくつかの実施形態において、被験体は、３５〜７５歳である。いくつかの実施形態に
おいて、被験体は、「上肢振顫」検査において、前方水平方向に手を伸ばす姿勢、側方「
羽ばたき運動」姿勢、または指鼻指検査から選択される少なくとも１つの手技について２
またはそれより高いＴＥＴＲＡＳパフォーマンス下位尺度スコアを有する。
いくつかの実施形態において、この方法は、振顫の急性処置を提供する（例えば、１週
間未満（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に症候の
緩和を提供する）。
いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（例えば、振
顫の症候の急速な低減を提供し、振顫の症候を低減するのに急速に有効となり、例えば被
験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以
内）に振顫の症候の緩和を経験する）。
いくつかの実施形態において、治療効果は、持続的である（例えば、振顫の症候を有効
に処置し、効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日
間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ
月間、または６ヶ月間）維持される）。
いくつかの実施形態において、効力は、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプ
レグナノロン）による単一の処置過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置周期
）後に維持される。
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例え
ば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９
０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１
０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事
象を引き起こさない）。
いくつかの実施形態において、この方法は、複数回の用量または処置周期を伴う処置過
程を含む（例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用量、例えばｉ．ｖ．用量であ
り、第２の用量または処置周期は、経口用量である）。
いくつかの実施形態において、第１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を
含む。いくつかの実施形態において、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例え
ば、本明細書中に記載される第１の化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の
用量または処置周期は、第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、被験体は、本態性振顫を有すると診断されている。いく
つかの実施形態において、被験体は、振顫に少なくとも２年間罹患している。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方
法が提供され、この方法は、その用量が５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿
レベルをもたらす第１の用量の投与、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
たは１０日から構成される休薬期間、およびその用量が５０〜３００ｎＭの神経刺激性ス
テロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投与を含み、まとめると、投与は、前記被
験体を処置するのに充分な量で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、
鎮静をもたらさない。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方
法が提供され、この方法は、その用量が少なくとも１日続き、１００〜２００ｎＭの神経
刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第１の用量の投与、少なくとも５、６または７
日から構成される休薬期間、およびその投与が少なくとも１日続き、１００〜２００ｎＭ
の神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投与を含み、まとめると、
投与は、前記被験体を処置するのに充分な量で提供される。いくつかの実施形態において
、この方法は、鎮静をもたらさない。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方
法が提供され、この方法は、その投与が１日続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの
血漿レベルをもたらす第１の用量の投与、７日から構成される休薬期間、およびその投与
が１日続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす第２の用量の投
与を含み、ここでまとめると、投与は、前記被験体を処置するのに充分な量で提供される
。いくつかの実施形態において、この方法は、鎮静をもたらさない。
いくつかの実施形態において、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の開始後または
終了後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２日以内に始まる。い
くつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量の投与の開始後または終了後１〜
１４、３〜１２、５〜１０または７日目に始まる。いくつかの実施形態において、第２の
用量は、第１の用量の投与の終了後１４、１２、１０、９、８、７、６、５、３、２また
は１日以内に始まる。いくつかの実施形態において、第１の用量および第２の用量の開始
は、同じ送達デバイス、例えば同じカニューレまたはリザーバーで行われる。いくつかの
実施形態において、前記第３の用量の血漿濃度は、事前に選択された時点に、例えば前記
第３の用量の開始１０、１５、２０、３０、４５もしくは６０分後、２、３、４、５、６
、８、１０、１２もしくは２４時間後、または２、３もしくは４日後に測定される。いく
つかの実施形態において、前記第３の用量は、事前に選択された時点に、例えば前記第３
の用量の開始１０、１５、２０、３０、４５もしくは６０分後、２、３、４、５、６、８
、１０、１２もしくは２４時間後、または２、３もしくは４日後に測定されるように、１
５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を処置する方
法が提供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまた
は化合物９）を用いて処置した被験体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺
激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を
受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンま
たは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体の振顫（例えば、振顫の症状）が
低減されることを示している場合、被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投
与し、それによって被験体を処置する工程とを含む。
一つの局面において、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物
９）を用いて処置されたヒト被験体の振顫（例えば、本態性振顫）を処置するための治療
剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する方法が提供され、この方法は、ａ）被験体
の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナ
ノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神
経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と
比較して、被験体の振顫（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されることを示
している場合、治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を選択する工程とを含む。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を評価する（
例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方
法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を用いて処置された被験
体の振顫（例えば、振顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグ
ナノロン）の治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例え
ばアロプレグナノロン）を受ける前の被験体と比較して、被験体の振顫（例えば、振顫の
症状）が低減されているかどうかを決定し、それによって被験体を評価する工程とを含む
。
いくつかの実施形態において、情報は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノ
ロン）の投与の、例えば、約１、２、３、４、５または６日、約１、２または３週間、約
１、２または３ヶ月後に受け取られる。
いくつかの実施形態において、被験体は、情報を受け取る前に約３ヶ月未満（例えば、
約２または１ヶ月、３、２または１週間、６、５、４、３、２または１日未満）、神経刺
激性ステロイドを投与されている。いくつかの実施形態において、被験体は、神経刺激性
ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内注入によって投与されている。
いくつかの実施形態において、治療剤は、経口投与によって投与される。いくつかの実
施形態において、治療剤は、固体組成物（例えば、固体剤形）として投与される。
一つの局面において、振顫（例えば、本態性振顫）に罹患している被験体を評価する（
例えば、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方
法は、ａ）被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投与する工程と、ｂ）神経
刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）で処置された被験体の振顫（例えば、振
顫の症状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）の治療効果
に関する情報を受け取り、それによって被験体を評価する工程とを含む。いくつかの実施
形態において、情報は、被験体または被験体由来の試料を画像化することによって獲得さ
れる。いくつかの実施形態において、情報は、ｆＭＲＩによって獲得される。いくつかの
実施形態において、情報は、ＳＰＥＣＴによって獲得される。
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患しているヒ
ト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、神経刺激性ステロイドの第１の
注入を行う工程と（前記第１の／逓増注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）行われ
る）、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を行う工程と（前記第２の／維持注入は
、２４〜４８時間（例えば、３６時間）行われる）、および神経刺激性ステロイドの第３
の注入を行う工程と（前記第３の／逓減注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）行わ
れる）を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分であ
る。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびう
つ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定さ
れる。
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している。いくつかの実施形態において
、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６
０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産している。いくつかの実施形態において、
被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６、
５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出
産予定である。
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明
細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する
）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患
）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する
。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤
独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。い
くつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活
のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児
気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。
いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体
の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において
、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院
、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵ
にいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児に
ついて、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、
不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝
痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態
において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（
例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は
、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつ
かの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財
政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体
は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者ま
たは支配したがる人格を有する。
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病または大うつ病性障害）または不安
障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、神経刺激
性ステロイドの第１の注入を行う工程と（前記第１の／逓増注入は、５〜１００μｇ／ｋ
ｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間、または３０μｇ
／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で、連続的に増量される神経刺激性
ステロイドを投与することを含む）、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を行う工
程と（前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋ
ｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド
／単位時間の量で投与することを含む）、神経刺激性ステロイドの第３の注入を行う工程
と（前記第３の／逓減注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時
間、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間、または９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド
／単位時間の量で、連続的に減量される神経刺激性ステロイドを投与することを含む）を
含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被験体を処置するのに充分である。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２もしくは１日、または２４、２
０、１６、１２、１０もしくは８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたら
す（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低下によって測定されるように）
。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、投与の１２、
２４もしくは４８時間後、または２４、４８、６０、７２もしくは９６時間、またはそれ
より長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２もしくは１日以内、または２４
、２０、１６、１２、１０もしくは８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をも
たらす（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の低下によって測定されるよう
に）。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善であ
る。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１
２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、臨床全
般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態にお
いて、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、様々な形態の患者健診質問票（ＰＨＱ）または病院不安およびう
つ病尺度または老年期うつ病尺度などのスクリーニング用具によって危険があると特定さ
れる。
いくつかの実施形態において、被験体は、出産している（例えば、生児出産、死産、流
産）。いくつかの実施形態において、被験体は、３、２、１日、２４、２０、１６、１２
、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に出産してい
る。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの実施形態にお
いて、被験体は、妊娠の第３期である。いくつかの実施形態において、被験体は、満期妊
娠（例えば、初期（すなわち、３７週〜３８週および６日の間）、満期（すなわち、３９
週〜４０週および６日の間、後期（すなわち、４１週〜４１週および６日の間）もしくは
過期（すなわち、４２週およびそれを超える））に達しているか、または初期、満期、後
期もしくは過期出産している。いくつかの実施形態において、被験体は、９、８、７、６
、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に
出産予定である。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠期間が終了している。い
くつかの実施形態において、被験体は、堕胎している。
いくつかの実施形態において、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明
細書中に記載される障害、例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する
）。いくつかの実施形態において、被験体は、慢性疾病（例えば、がんまたは心血管疾患
）、他の精神衛生上の障害（薬物誤用を含む）、または家族の精神医学的障害歴を有する
。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的疾病、複雑な悲嘆、慢性睡眠障害、孤
独感、またはうつ病の既往歴に起因して障害を受けているか、または健康状態が悪い。い
くつかの実施形態において、被験体は、低い自尊心、育児ストレス、出生前の不安、生活
のストレス、社会的支援の減少、シングル／独身関連状態、うつ病の既往歴、難しい乳児
気質、過去産後うつ病、より低い社会経済的状態、または予定外妊娠を有する。
いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体
の適切な摂取を妨げる、例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において
、被験体は、妊娠合併症を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院
、胎児仮死に関する懸念および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵ
にいたこと）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児に
ついて、感情的に有痛性のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、
不妊の処置を受けたか、過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝
痛または難しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態
において、被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（
例えば、子どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は
、心的外傷となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつ
かの実施形態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財
政的苦境、離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体
は、社会的支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者ま
たは支配したがる人格を有する。
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を処置する方法が提
供され、この方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合
物９）で処置された被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症
状）を低減する、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の
治療効果に関する情報を受け取る工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例え
ばアロプレグナノロンまたは化合物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病
または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が低減されることを示している
場合、被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイド）を投与し、それによって被験体を
処置する工程とを含む。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害である
。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。
一つの局面において、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物
９）を用いて処置されたヒト被験体のうつ病または不安障害を処置するための治療剤（例
えば神経刺激性ステロイド）を選択する方法が提供され、この方法は、ａ）被験体のうつ
病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経刺激性ステ
ロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報を受け取る
工程と、ｂ）その情報が、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合
物９）を受ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病
または不安障害の症状）が低減されることを示している場合、治療剤（例えば神経刺激性
ステロイド）を選択する工程とを含む。いくつかの実施形態において、うつ病は、大うつ
病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を評価する（例えば
、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、
ａ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）を用いて処置さ
れた被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する
、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関す
る情報を受け取る工程と、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）を受
ける前の被験体と比較して、被験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安
障害の症状）が低減されているかどうかを決定し、それによって被験体を評価する工程と
を含む。いくつかの実施形態において、情報は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレ
グナノロン）の投与の、例えば、約１、２、３、４、５または６日、約１、２または３週
間後、約１、２または３ヶ月後に受け取られる。いくつかの実施形態において、被験体は
、情報を受け取る前に約３ヶ月未満（例えば、約２または１ヶ月、３、２または１週間、
６、５、４、３、２または１日未満）、神経刺激性ステロイドを投与されている。いくつ
かの実施形態において、被験体は、神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロン）
を静脈内注入によって投与されている。いくつかの実施形態において、治療剤は、経口投
与によって投与される。いくつかの実施形態において、治療剤は、固体組成物（例えば、
固体剤形）として投与される。
一つの局面において、うつ病または不安障害に罹患している被験体を評価する（例えば
、診断する、予知する、およびその処置過程を決定する）方法が提供され、この方法は、
ａ）被験体に治療剤（例えば神経刺激性ステロイドまたは化合物９）を投与する工程と、
ｂ）神経刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）で処置された被
験体のうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減する、神経
刺激性ステロイド（例えばアロプレグナノロンまたは化合物９）の治療効果に関する情報
を受け取り、それによって被験体を評価する工程とを含む。いくつかの実施形態において
、情報は、被験体または被験体由来の試料を画像化することによって獲得される。いくつ
かの実施形態において、情報は、ｆＭＲＩによって獲得される。いくつかの実施形態にお
いて、情報は、ＳＰＥＣＴによって獲得される。
一つの局面において、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）に罹患している被
験体を処置する方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイ
ド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静
脈内注入または断続的静脈内注入によって行われる。いくつかの実施形態において、アロ
プレグナノロンの血漿濃度は、正常な被験体における血漿濃度よりも高い。いくつかの実
施形態において、アロプレグナノロンの血漿濃度は、血漿中１０ｎＭまたはそれ未満であ
る。
一つの局面において、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）の症候を処置する
方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えばアロ
プレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静脈内注入によっ
て行われる。いくつかの実施形態において、症候は、処置を受けていない被験体に観察さ
れる症候とは異なる大きさまたは率で低減される。
一つの局面において、被験体（例えば、正常なレベルのアロプレグナノロンを有する被
験体と比較して低レベルのアロプレグナノロンを有する被験体）のアロプレグナノロンレ
ベルを増大する方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の神経刺激性ステロイ
ド（例えばアロプレグナノロン）を静脈内投与する工程を含み、ここで投与は、連続的静
脈内注入または断続的注入によって行われる。
一つの局面において、本明細書中に記載される疾患または障害を処置するための方法が
本明細書中に提供され、この方法は、被験体に、治療有効量の化合物９
Figure 2021073309
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種を投与する工程を含む。
一つの局面において、本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法が
提供され、この方法は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日総用量の化合物９、またはその
薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物を、それを必要
とする被験体に経口投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、化合物９、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同
位体分子種、あるいはその薬学的組成物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態に
おいて、化合物９、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはそ
の薬学的組成物は、急性的に投与される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＧＡＢＡ関連疾患または障害である
。いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡレセプターは、調節される（例えば、脳波（Ｅ
ＥＧ）を使用して脳内の電気活動をアセスメントすることによって決定されるように）。
いくつかの実施形態において、ＧＡＢＡレセプターは、調節される（例えば、ベータ帯域
ＥＥＧによって脳内の電気活動をアセスメントすることによって決定されるように）。
いくつかの実施形態において、被験体は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ（例えば、約１０ｍ
ｇ〜約６０ｍｇ）の化合物を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、約１
０ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約３５ｍｇ）の化合物を投与される。いくつかの実施形態
において、被験体は、約１００ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０未満
、約４０未満、約２０ｍｇ未満を投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの
実施形態において、被験体は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日間
投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６、７日間
投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、４、６、８、１２、２４時間、食品
を摂取していない。いくつかの実施形態において、被験体は、投与の１、２、４、６、８
、１２、２４時間以内に食品を摂取している。
いくつかの実施形態において、被験体は、薬学的組成物として投与される。いくつかの
実施形態において、被験体は、溶液製剤を投与される。いくつかの実施形態において、被
験体は、懸濁液製剤を投与される。いくつかの実施形態において、被験体は、固体投与製
剤を投与される。
いくつかの実施形態において、組成物は、シクロデキストリン（例えば、スルホアルキ
ルエーテルβ−シクロデキストリン（ＳＡＥＢＣＤ）またはヒドロキシプロピルβ−シク
ロデキストリン（ＨＰＢＣＤ））を含む。
いくつかの実施形態において、障害は、発作またはてんかん障害（例えば、希少てんか
ん（例えば、ドラベ症候群、レノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症
候群、ＰＣＤＨ１９てんかん）、神経学的障害と関連する発作）である。
いくつかの実施形態において、障害は、うつ病（例えば、産後うつ病）である。いくつ
かの実施形態において、被験体は、有害作用（例えば、本明細書中に記載される重篤な有
害事象または重度の有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、
投与の１、２、４、８、１２、２４時間またはそれより長期間後に、投与前の仰臥位血圧
（例えば、収縮期、拡張期）からの上昇を経験しない。いくつかの実施形態において、被
験体は、投与の１、２、４、８、１２、２４時間またはそれより長期間後から、心拍上昇
を経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、鎮静（例えば、軽度、一過性、
および毎日のピークへの曝露と関連）を経験する。いくつかの実施形態において、被験体
は、鎮静を経験しない（例えば、構造化評価尺度（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓ）によって定義
される、中程度から深い鎮静の割合は、プラセボに匹敵する（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓは、
３未満であり、ＭＯＡＡ／Ｓは、２未満である）。いくつかの実施形態において、被験体
は、参照標準と比べて鎮静しない。いくつかの実施形態において、参照標準は、プラセボ
を投与された被験体に関する鎮静の量である。いくつかの実施形態において、被験体は、
ＭＯＡＡ／Ｓによって測定される３またはそれ未満のスコアで測定される（例えば、ＭＯ
ＡＡ／Ｓによって測定される２またはそれ未満のスコアで測定される）鎮静を、経験しな
い（例えば、構造化評価尺度（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓ）によって定義される、中程度から
深い鎮静の割合は、プラセボに匹敵する（例えば、ＭＯＡＡ／Ｓは、３またはそれ未満で
あり、ＭＯＡＡ／Ｓは、２またはそれ未満である））。いくつかの実施形態において、被
験体は、例えば、ＳＳＳによって測定される５またはそれを超えるスコアによって測定さ
れる鎮静を、経験しない。いくつかの実施形態において、被験体は、例えば、精神運動機
能、注意力、視覚学習、または実行機能の検査によって測定される認知への影響を、経験
しない。
いくつかの実施形態において、この方法は、さらなる治療剤を投与する工程をさらに含
む。
一つの局面において、ヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、うつ
病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と
、被験体に治療有効量の化合物９を投与する（例えば、経口、静脈内）工程とを含む。
いくつかの実施形態において、治療剤は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時
間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３
０分以内）に投与される。いくつかの実施形態において、化合物９または化合物９を含む
組成物は、経口投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、出産している（例えば、被験体は、３、２、１日、２４、２０、
１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に
出産している）。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの
実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、
１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態にお
いて、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、
例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態に
おいて、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、
例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症
を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念
および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつか
の実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性
のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、
過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児（muliples）出産、特殊なニーズ、疝痛または難
しい乳児気質を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、
被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子
どもまたは成人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷
となる小児期を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形
態において、被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、
離婚、人間関係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的
支援を受けていない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配し
たがる人格を有する。いくつかの実施形態において、治療剤は、選択的セロトニン再取込
み阻害薬（ＳＳＲＩ）である。
一つの局面において、大うつ病性障害（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患し
ているヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の
化合物９を投与する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
一つの局面において、うつ病（例えば、産後うつ病）または不安障害に罹患しているヒ
ト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に治療有効量の化合物９
を投与する（例えば、経口、静脈内）工程を含む。
いくつかの実施形態において、うつ病は、臨床的うつ病（例えば、重度のうつ病）、産
後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ
病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調
症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病
性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、慢性病状によっ
て引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死念慮、また
は自殺行動である。いくつかの実施形態において、うつ病は、重度のうつ病である。いく
つかの実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、
うつ病は、大うつ病性障害である。
いくつかの実施形態において、この方法は、うつ病の急性処置を提供する（例えば、７
２時間、４８時間、２４時間、１２時間またはそれより短期間以内）。いくつかの実施形
態において、この方法は、維持処置または予防的処置を提供する。いくつかの実施形態に
おいて、この方法は、うつ病または不安障害の急性処置を提供する（例えば、１週間未満
（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に症候の緩和を
提供する）。いくつかの実施形態において、この方法は、効力の急速な開始をもたらす（
例えば、うつ病または不安障害の症候の急速な低減を提供し、うつ病または不安障害の症
候を低減するのに急速に有効となり、例えば被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日
、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に本明細書中に記載されるうつ病また
は不安障害の症候の緩和を経験する）。いくつかの実施形態において、治療効果は、持続
的である（例えば、うつ病または不安障害の症候を有効に処置し、効力は、少なくとも１
日（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３
週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間もしくは６ヶ月間、７ヶ月間
、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、２年間、またはそれより長期
間）維持される）。いくつかの実施形態において、効力は、化合物９による単一の処置過
程（例えば、単回投与、複数回投与、または処置周期）後に維持される。
いくつかの実施形態において、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、例え
ば処置中、または処置後３日間、７日間、１０日間、２０日間、３０日間、６０日間、９
０日間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１
０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間もしくはそれより長期間、重度または中程度の有害事
象を引き起こさない）。
いくつかの実施形態において、被験体は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６
、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に
緩和される。いくつかの実施形態において、被験体は、１、２、３、４、５、６、７日間
、１、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月間
、またはそれより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される。
いくつかの実施形態において、化合物９は、妊娠中の被験体に投与される。いくつかの
実施形態において、被験体は、妊娠中である。いくつかの実施形態において、化合物９は
、妊娠第３期の妊娠中の被験体に投与される。
いくつかの実施形態において、化合物９は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４
時間以内（例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、
３０分以内）に投与される。
いくつかの実施形態において、被験体は、スクリーニング法（例えば、エジンバラ産後
うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、例えば、ＥＰＤＳで１０またはそれを超えるスコア、ＥＰＤＳ
で１３またはそれを超えるスコア）によって危険があると特定される。いくつかの実施形
態において、被験体は、出産している（例えば、被験体は、３、２、１日、２４、２０、
１６、１２、８、６、４、３、２、１時間、６０、４５、３０、１５、１０、５分以内に
出産している）。いくつかの実施形態において、被験体は、出産予定である。いくつかの
実施形態において、被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２、１ヶ月、４、３、２、
１週間、７、６、５、４、３、２、１日以内に出産予定である。いくつかの実施形態にお
いて、被験体は、ある特質、特徴、または曝露を有する（本明細書中に記載される障害、
例えば神経刺激性ステロイド欠乏を発症する可能性を増大する）。いくつかの実施形態に
おいて、被験体は、妊娠悪阻を有する（例えば、食品および流体の適切な摂取を妨げる、
例えば、早朝嘔吐の重度の形態）。いくつかの実施形態において、被験体は、妊娠合併症
を有している（例えば、緊急帝王切開、子癇前症、妊娠中の入院、胎児仮死に関する懸念
および特別治療室（ＮＩＣＵ）への乳児の入院、乳児がＮＩＣＵにいたこと）。いくつか
の実施形態において、被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性
のまたはストレスを伴う経験を有している（例えば、被験体は、不妊の処置を受けたか、
過去の流産または他の妊娠喪失、多胎児出産、特殊なニーズ、疝痛または難しい乳児気質
を有していたか、哺乳困難を有していた）。いくつかの実施形態において、被験体は、家
庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している（例えば、子どもまたは成
人として虐待された）。いくつかの実施形態において、被験体は、心的外傷となる小児期
を有している（例えば、親の喪失、親との厄介な関連）。いくつかの実施形態において、
被験体は、ストレスを有する（例えば、近親者の喪失、失業、財政的苦境、離婚、人間関
係の緊張状態、引越し）。いくつかの実施形態において、被験体は、社会的支援を受けて
いない。いくつかの実施形態において、被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を
有する。いくつかの実施形態において、被験体は、女性である。いくつかの実施形態にお
いて、女性は、母乳養育していない。いくつかの実施形態において、被験体は、成人であ
る。いくつかの実施形態において、被験体は、１８〜４５歳である。いくつかの実施形態
において、被験体は、産後うつ病（例えば、重度の産後うつ病）に罹患している（診断を
受けている）。いくつかの実施形態において、被験体は、産褥期において大うつ病エピソ
ードを経験している。いくつかの実施形態において、その産褥期は、分娩後最初の４週間
以内に開始する。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期
表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記
載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分
および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９
；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書中に記載される化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得るので
、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し
得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオ
マーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物
、および１つまたはそれより多くの立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり
得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；また
は好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎ
ａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅ
ｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，
１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
ｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅ
ｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，
ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他
の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物
として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチ
オマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言す
れば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナ
ンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマ
ー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１
重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、
９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９
９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．
９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、
化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成
分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ−化合物を
含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純
粋なＲ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオ
マー的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％
のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、エナンチオマ
ー的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０
％のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物を含み得る。特定の実施形態において、このよ
うな組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対し
て少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得
る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化
され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（
すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例とし
て、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いア
ナログを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害また
は相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢ
Ａレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニス
トであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の
対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方
または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方
に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬
理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり
、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得
る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサ
ン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒド
ロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン
−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第
三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サ
リチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物
中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオ
ン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配
位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能
なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリ
ウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テ
トラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
「溶媒和物」とは、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも称
される）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。従来
の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結
晶形で調製され得、そして溶媒和または水和され得る。適切な溶媒和物としては、薬学的
に受容可能な溶媒和物、例えば水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物および非化学量論
的溶媒和物の両方がさらに挙げられる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個または
それより多くの溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離することができ
るであろう。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代
表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間にお
ける原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである
。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像
ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせること
ができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中
心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能
である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカ
ーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が
偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞ
れ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー
として、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオ
マーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水
素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、２つの構造は、π電子
および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケ
トンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性
体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェ
ニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適
な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
「ブレキサノロン」は、クエン酸で緩衝した２５０ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル
−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）中５ｍｇ／ｍＬのアロプレグナノロンの無菌溶
液を指し、これは、ＩＶ注入に合わせて等張にするために注射用の滅菌水で希釈される。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児
被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人ま
たは高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例え
ば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、
げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定
の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、
非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能
に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）
」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験
体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態
の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅
くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状
態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
本明細書中で使用される場合、別段特定されない限り、「処置周期」は、神経刺激性ス
テロイドの第１の用量の投与、神経刺激性ステロイドの第２の用量の投与、および神経刺
激性ステロイドの第３の用量の投与を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記被
験体を処置するのに充分である。
一般的に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、例えばＣＮＳ関連
障害、例えば、本明細書中に記載される障害（例えば、振顫（例えば、本態性振顫）、う
つ病（例えば、産後うつ病）、または不安障害）を処置するのに充分な量を指す。当業者
によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の
薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、およ
び状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含
する。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、
疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障
害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にする
ために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置にお
いて治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を
意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状また
は原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を
包含し得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、
疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそ
れより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。
化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供
する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効
量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得
る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ヒト被験体を処置するための方法であって、
うつ病または不安障害に罹患する危険がある被験体を特定する工程と、
前記被験体に、治療有効量の治療剤または治療剤を含む薬学的組成物を投与する工程と
を含む、方法。
（項目２）
前記治療剤は、前記被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内に投与される、
項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、項目１に記載の方
法。
（項目４）
前記被験体は、出産している、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記被験体は、出産予定である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは
１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日以内に出産予定である、項目５に記
載の方法。
（項目７）
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、
項目１に記載の方法。
（項目８）
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記被験体は、妊娠合併症を有している、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレ
スを伴う経験を有している、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、項目
７に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、項目７に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体は、ストレスを有する、項目７に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体は、社会的支援を受けていない、項目７に記載の方法。
（項目１５）
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、項目７に記載の方法。
（項目１６）
前記治療剤は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、
およびアロプレグナノロンから選択される神経刺激性ステロイドである、項目１に記載の
方法。
（項目１７）
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記治療剤は、
Figure 2021073309

Figure 2021073309

である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記治療剤は、
Figure 2021073309

Figure 2021073309

の薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記
被験体に、治療有効量の神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは
同位体分子種、あるいは神経刺激性ステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは
同位体分子種を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目２１）
前記うつ病は、臨床的うつ病、産後（postnatal）もしくは産後（postpartum）うつ病
、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季
節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）、反復
性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、心的外
傷後ストレス障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性
うつ病、自殺傾向、希死念慮、または自殺行動である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記うつ病は、重度のうつ病である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記うつ病は、産後うつ病である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記うつ病は、大うつ病性障害である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記うつ病の急性処置を提供する、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
維持処置または予防的処置を提供する、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記うつ病または不安障害の急性処置を提供する、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
効力の急速な開始をもたらす、項目２０に記載の方法。
（項目２９）
治療効果は、持続的である、項目２０に記載の方法。
（項目３０）
効力は、単一の処置過程後に維持される、項目２０に記載の方法。
（項目３１）
治療効果は、有害事象を引き起こさない、項目２０に記載の方法。
（項目３２）
複数回の用量または処置周期を伴う処置過程を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３３）
第１および第２の用量または処置周期は、同じ化合物を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３４）
第１の用量または処置周期は、第１の化合物を含み、第２の用量または処置周期は、前
記第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む、項目２０に記載の方法。
（項目３５）
前記被験体は、前記投与の３、２もしくは１日、または２４、２０、１６、１２、１０
、８時間、またはそれより短期間以内に、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される、
項目２０に記載の方法。
（項目３６）
前記被験体は、１、２、３、４、５、６もしくは７日間、１、２、３もしくは４週間、
または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月間、またはそ
れより長期間、少なくとも１つの症候が実質的に緩和される、項目２０に記載の方法。
（項目３７）
前記神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アル
ファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目３８）
前記神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである、項目２０に記載の
方法。
（項目３９）
前記神経刺激性ステロイドは、エストロールである、項目２０に記載の方法。
（項目４０）
前記薬学的組成物は、ブレキサノロンである、項目２０に記載の方法。
（項目４１）
前記神経刺激性ステロイドは、
Figure 2021073309

Figure 2021073309

である、項目２０に記載の方法。
（項目４２）
前記薬学的に受容可能な塩は、
Figure 2021073309

Figure 2021073309
の薬学的に受容可能な塩である、項目２０に記載の方法。
（項目４３）
前記神経刺激性ステロイドは、前記被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内
に投与される、項目２０に記載の方法。
（項目４４）
前記被験体は、スクリーニング法によって危険があると特定される、項目２０に記載の
方法。
（項目４５）
前記被験体は、出産している、項目２０に記載の方法。
（項目４６）
前記被験体は、出産予定である、項目２０に記載の方法。
（項目４７）
前記被験体は、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ヶ月、４、３、２もしくは
１週間、または７、６、５、４、３、２もしくは１日後に出産予定である、項目４６に記
載の方法。
（項目４８）
前記被験体は、うつ病を発症する可能性を増大する特質、特徴、または曝露を有する、
項目２０に記載の方法。
（項目４９）
前記被験体は、妊娠悪阻を有する、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記被験体は、妊娠合併症を有している、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記被験体は、妊娠、出産、または初期育児について、感情的に有痛性のまたはストレ
スを伴う経験を有している、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記被験体は、家庭内暴力、性的虐待または他の虐待を受けた過去を有している、項目
４８に記載の方法。
（項目５３）
前記被験体は、心的外傷となる小児期を有している、項目４８に記載の方法。
（項目５４）
前記被験体は、ストレスを有する、項目４８に記載の方法。
（項目５５）
前記被験体は、社会的支援を受けていない、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
前記被験体は、完璧主義者または支配したがる人格を有する、項目４８に記載の方法。
（項目５７）
前記被験体は、女性である、項目２０に記載の方法。
（項目５８）
前記女性は、母乳養育していない、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記被験体は、成人である、項目２０に記載の方法。
（項目６０）
前記被験体は、１８〜４５歳である、項目２０に記載の方法。
（項目６１）
前記被験体は、産後うつ病に罹患している、項目２０に記載の方法。
（項目６２）
前記被験体は、産褥期において大うつ病エピソードを経験している、項目２０に記載の
方法。
（項目６３）
前記期間は、分娩後最初の４週間以内に開始する、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
本明細書中に記載される障害を処置するための方法であって、約１０ｍｇ〜約１００ｍ
ｇの１日総用量の化合物９もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物
を、それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。
（項目６５）
うつ病または不安障害に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記
被験体に、治療有効量の化合物９を投与する工程を含む、方法。
図１は、脳内の（Ａ）シナプス外または（Ｂ）シナプス電気活動に対する化合物９およびジアゼパムの例示的効果を示す。
図２は、化合物９およびジアゼパムの例示的な比較効果を示す。（Ａ）７日間にわたる亜慢性投薬後のＰＴＺ閾値、および（Ｂ）薬力抵抗性ＳＥモデル。
図３は、げっ歯類における例示的な前臨床抗痙攣剤の効力を示す。
図４は、化合物９の例示的なＰＫ／ＰＤプロファイルおよび脳内曝露を示す。（Ａ）ラットにおける単回経口用量後のアロプレグナノロンおよび化合物９の曝露レベル、（Ｂ）ラットの血漿および脳内の化合物９の曝露レベル。
図５は、単一逓増用量治験中の化合物９の例示的な薬物動態を示す。
図６は、複数逓増用量治験中の化合物９の例示的な薬物動態を示す。
図７は、治験した複数用量範囲にわたる例示的な用量線形性を示す。
図８は、単一逓増用量治験の例示的なＭＯＡＡ／Ｓ平均スコアを示す。
図９は、複数逓増用量治験の例示的なＭＯＡＡ／Ｓ平均スコアを示す。
図１０は、重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験の概要を示す。
図１１Ａは、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における平均ＨＡＭ−Ｄ総スコアに対する、経時的なブレキサノロンまたはプラセボの効果を示す。
図１１Ｂは、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における平均ＭＡＤＲＳ総スコアに対する、経時的なブレキサノロンまたはプラセボの効果を示す。
図１２は、ブレキサノロンの例示的な二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第２相登録治験に参加した重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、経時的な例示的ＨＡＭ−Ｄ寛解率を示す。
発明の特定の実施形態の詳細な説明
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働
くことができる神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化
合物は、本明細書中に記載される障害、例えば、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（
例えば、産後うつ病、大うつ病性障害）、不安障害を処置するための治療剤として有用で
あると予測され、被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を
含む。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。特定の
実施形態において、この化合物は、経口投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、例えば、本明細書中に
記載される神経刺激性ステロイド、例えばアロプレグナノロンまたは化合物９は、被験体
にホルモンまたはステロイド補充治療として投与され得る。一実施形態において、本明細
書中に記載される被験体は、本明細書中に記載される化合物による処置の前に、ステロイ
ドまたはホルモンレベルの低下を経験している。例えば被験体は、一般的に、乳児出産後
にアロプレグナノロンの低下を経験している。一実施形態において、神経刺激性ステロイ
ドは、被験体に、分娩の３日、２日、１日、または２４時間以内（例えば、１２時間以内
、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、または３０分以内）に投与される
。一実施形態において、被験体は、ステロイドまたはホルモンレベルの低下を経験した後
、本明細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）を投与され得る。一実施
形態において、ホルモンまたはステロイドレベルの低下は、多くとも２分の１（例えば、
多くとも３、４、５、１０または１００分の１）である。
また、本明細書中に記載される障害を処置または予防するための方法が本明細書中に提
供され、この方法は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの１日総用量の化合物９、
Figure 2021073309
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは同位体分子種、あるいはその薬学的組成物を、
それを必要とする被験体に経口投与する工程を含む。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ＧＡＢＡ機能を調節し得、従って、
被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして作
用し得る。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害また
は相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物で
は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または
処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列
挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にと
って有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらに
まで及ぶ。
例示的な神経刺激性ステロイド化合物としては、
Figure 2021073309
Figure 2021073309
が挙げられる。
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、
気分障害［例えば、ＰＮＤ、大うつ病性障害、または周産期うつ病などのうつ病、気分変
調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、
不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷
後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調
症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、て
んかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の
障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば
、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅ
ｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病
］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害
（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自
閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、
疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外
傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害お
よび／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの
嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が
提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、ま
たは他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである
任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）
によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体
において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、
有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
さらに別の局面において、被験体の振顫を処置または予防する方法が提供され、この方
法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を
含む。特定の実施形態において、振顫は、本態性振顫である。
さらに別の局面において、被験体の気分障害を処置または予防する方法が提供され、こ
の方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工
程を含む。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。いくつかの実施形態に
おいて、気分障害は、産後うつ病である。いくつかの実施形態において、気分障害は、大
うつ病性障害である。
さらに別の局面において、被験体のＰＭＳ、ＰＮＤ、大うつ病性障害、または周産期う
つ病を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被
験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。
さらに別の局面において、被験体のストレスまたは不安を処置または予防する方法が提
供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物ま
たはその組成物を投与する工程を含む。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、
この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその
組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベ
ルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され
、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、
認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害
はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって
、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤ
ＨＤである。
いくつかの実施形態において、治療剤（例えば神経刺激性ステロイドまたは本明細書中
に記載される化合物）は、被験体に、分娩の３日、２日、１日、２４時間以内（例えば、
１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内）に投与
される。
一実施形態において、この方法は、本明細書中に記載される障害の急性処置を含む。例
えば一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、１週間未満（例えば、６日、
５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間以内）に、本明細書中に記載される症候
の緩和を提供する。一実施形態において、被験体は、本明細書中に記載される化合物（例
えばアロプレグナノロン）の投与時に、化合物の効力の急速な開始を経験する。例えば一
実施形態において、被験体は、１週間以内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１
日、または１２時間以内）に、本明細書中に記載される障害の症候の緩和を経験する。
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、本明細書中に記載される化合物
による処置時に、持続的効力をもたらす。例えば一実施形態において、被験体は、本明細
書中に記載される化合物で処置され、ここでこの処置は、本明細書中に記載される障害の
症候を有効に処置し、その効力は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日間、３日間
、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、
４ヶ月間、５ヶ月間、または６ヶ月間）維持される。一実施形態において、効力は、本明
細書中に記載される化合物（例えばアロプレグナノロン）による単一の処置過程後に維持
される。処置過程は、本明細書中に記載されるように、障害の症候への効力を被験体にも
たらすために被験体に投与される処置レジメンである。一実施形態において、処置過程は
、単回用量である。別の実施形態において、処置過程は、本明細書中に記載される化合物
の複数回用量を含む。別の実施形態において、処置過程は、本明細書中に記載される化合
物の処置周期を含む。
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、複数回の投薬または処置周期を
伴う処置過程を含むことができ、ここで例えば、第１の用量または処置周期は、非経口用
量、例えば静脈内用量であり、第２の用量または処置周期は、経口用量である。一実施形
態において、第１および第２の用量または処置周期は、本明細書中に記載される同じ化合
物を含む。別の実施形態において、第１の用量または処置周期は、第１の化合物（例えば
、本明細書中に記載される第１の化合物、例えばアロプレグナノロン）を含み、第２の用
量または処置周期は、第１の化合物とは異なる第２の化合物を含む。
一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、重度の有害事象を引き起こすこ
となく、有効な処置をもたらす。一実施形態において、本明細書中に記載される方法は、
中程度または重度の有害事象を引き起こすことなく、有効な処置をもたらす。一実施形態
において、本明細書中に記載される方法は、有害事象を引き起こすことなく、有効な処置
をもたらす。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形
態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投
与される。
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提
供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不
全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の
状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。
視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例え
ば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の
他の神経内分泌機能に影響し得る。いくつかの実施形態において、神経内分泌障害または
機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書中に記載される女性の健康障
害または状態）と関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態と
関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関
連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状とし
ては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注
意困難、性欲減退（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｏ）、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹
部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙
げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害
本明細書中に記載される方法は、神経変性疾患および障害を処置するために使用され得
る。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニ
ューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては
、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する
）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣
（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置
するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性
健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げら
れる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；
痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬
物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により
誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩
薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジ
ル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病
；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症お
よび無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系
統萎縮症、振顫麻痺−ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性
核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞
踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンテ
ィングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー
（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクロー
ヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ ｃｙｌｏｃｌｏ
ｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫）ならび
に失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性
失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏ
ｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニュー
ロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳
卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産
期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状
態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例
えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙
げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳
卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産
期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経
変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能
の喪失を処置または予防することを包含する。
てんかん
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物９の化合物もしくはその薬学的に受容可
能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば
それらの内容全体が本明細書中に組み込まれるＷＯ２０１３／１１２６０５およびＷＯ／
２０１４／０３１７９２に記載されるように、例えば本明細書中に記載される障害、例え
ばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。て
んかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てん
かん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を
伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、
側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができ
る。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、
早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状
態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性て
んかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；
および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は
、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確
立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積
状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確
立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん
重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態
は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作
によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態
は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処
置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例
えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状
態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば
、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積
状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
本明細書に記載される化合物、例えば、化合物９の化合物、または薬学的に受容可能な
塩、またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例え
ば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例え
ば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重
積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般
性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放
電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することがで
きる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または
変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒト
の身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛
緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身
および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは
、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比
較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生さ
せる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であ
るものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識
を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」
段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜
６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ
）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故
（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消
失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼ
んやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患
者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付
かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、こ
れらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落と
すこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、
転倒をもたらす。
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作
；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性
てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；
強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型
欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性
発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクロ
ーヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微
細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または
離脱発作を含むことができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レ
ノックス−ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児て
んかんと関連する全身発作である。
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用さ
れる場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種
々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振
顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングト
ン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよ
びトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障
害が挙げられるが、これらに限定されない。
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニ
ー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または
赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺
伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および
本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および
低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性
糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マン
ガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉ
ｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テ
オフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン
、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振
顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ
ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタ
スク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、
小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性
または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒ
ダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮
および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振
顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性
変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／また
は有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている
個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー
性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は
、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側
が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手
であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて
減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低
血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長
期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミ
カルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立
するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫
を有する患者に起こることがある。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる
。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸
薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソ
ン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で
始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての
随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ
ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起
こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中
に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得
る。
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫に
より特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する
状態に関連し得る。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋
硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、
硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症
状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的また
は断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化
し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または
悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付け
られる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患で
ある。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティ
ングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語
および眼球運動に影響し得る。
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性また
は前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正
常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意
運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に
関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ
得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが
関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、
複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けら
れる神経性の感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮およ
び筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の
脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単
位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をも
たらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ
）症候群」が挙げられる。
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式ま
たはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な
歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌ
ｅｇｉｃ ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病
様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
気分障害
また本明細書中では、気分障害、例えば臨床的うつ病、産後（postnatal）うつ病もし
くは産後（postpartum）うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリーうつ病、精
神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性人
格障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性
病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、希死
念慮、または自殺行動を処置するための方法が提供される。いくつかの実施形態において
、本明細書中に記載される方法は、うつ病（例えば、中程度または重度のうつ病）に罹患
している被験体に、治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、気分障害は、本
明細書中に記載される疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾
患および障害（例えば、てんかん）、運動障害、振顫（例えば、パーキンソン病）、女性
の健康障害または状態）と関連する。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、
単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動へ
の興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられ
る精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概
して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考える
かおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ
病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないか
のように感じることがある。
周産期うつ病は、妊娠のうつ病を指す。症状としては、神経過敏、号泣、落ち着かない
感情、睡眠障害、極度の疲労（感情的および／または身体的）、食欲の変化、集中困難、
不安および／または心配の増大、乳児および／または胎児とのつながりを感じられない、
ならびに以前は楽しめた活動への興味喪失が挙げられる。
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的
うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的
願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形
態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性
うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明
細書中に記載される難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する被験体は、うつ病、または妊娠（pregan
ancy）中のうつ病の症候も経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と
称される。一実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験す
る危険性が高い。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃ
ａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴
付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感
、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、
楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な
体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの
精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エ
ピソードのことを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体
は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくな
るか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのう
つ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な
問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２
年）続く傾向がある。
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり
抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｒｉｅｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢ
Ｄ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各
エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病の
ことを指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）お
よびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、
個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがあ
る。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた
決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあ
り、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることが
ある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０〜４０％が
自傷（ｓｅｌｆ ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生
上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ス
トレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のこ
とを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセ
リング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつ
かの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難
治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻
害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置
（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）
に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
術後うつ病は、外科手術後のうつ感情を指す（例えば、自身の死亡率に直面した結果と
して）。例えば、個体は、持続的な悲哀または虚ろな感情、通常楽しんでいた趣味および
活動の楽しみもしくは興味の喪失、または持続的な無価値もしくは無希望な感情（fellin
g）を感じる場合がある。
女性の健康の状態または障害と関連する気分障害は、女性の健康の状態または障害（例
えば、本明細書中に記載されるように）と関連する（例えばそれらから生じる）気分障害
（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は
、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、
瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大き
く異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会
的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況に
ついて望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまた
は自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げら
れる。
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観
主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（
ｍｏｔｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低
下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、
過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存
在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその
緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、９６、８４、７２、６
０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療
効果をもたらす（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低下によって測定さ
れるように）。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、
投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、またはそれより長期間後
）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。いくつかの実施形態にお
いて、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下は、重症（例えば、２４またはそれを超
えるＨＡＭ−Ｄスコア）から、症候なし（例えば、７またはそれより低いＨＡＭ−Ｄスコ
ア）への低下である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、約１０〜５
２（例えば、１０、１５、または２０を超え、１０〜５２、１２〜５２、１５〜５２、１
７〜５２、２０〜５２、２２〜５２）である。いくつかの実施形態において、ベースライ
ンスコアは、少なくとも１０、１５または２０である。いくつかの実施形態において、処
置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアは、約０〜１０（例えば、１０未満、０〜１０、０〜６
、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である。いくつかの実施形態において、処置期間終
了時のＨＡＭ−Ｄスコアは、１０、７、５もしくは３未満である。いくつかの実施形態に
おいて、ＨＡＭ−Ｄスコアの低下は、約２０〜３０（例えば、２２〜２８、２３〜２７、
２４〜２７、２５〜２７、２６〜２７）のベースラインスコアから、約０〜１０（例えば
、１０未満、０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）の処置期間終了時の
ＨＡＭ−Ｄスコアへの低下である。いくつかの実施形態において、ベースラインＨＡＭ−
Ｄスコアから処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアへの低下は、多くとも１、２、３、４、
５、７、１０、２５、４０、５０または１００分の１である。いくつかの実施形態におい
て、ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアから処置期間終了時のＨＡＭ−Ｄスコアへの低下百分
率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である。いくつか
の実施形態において、治療効果は、少なくとも１０、１５もしくは２０ポイントの、処置
期間の終了時（例えば、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、
またはそれより長期間後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。
いくつかの実施形態において、治療効果は、プラセボ処置によってもたらされる治療効果
と比較して、少なくとも５、７または１０ポイントを超える、処置期間の終了時（例えば
、投与の１２、２４、４８時間後、２４、４８、７２、９６時間、またはそれより長期間
後）における、ＨＡＭ−Ｄスコアベースラインからの低下である。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、９６、８４、７２、６
０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療
効果をもたらす（例えば、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤ
ＲＳ）の低下によって測定されるように）。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ病
評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、精神科医が気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症
度を測定するために使用する、１０項目の診断用質問票である（外見に表出される悲哀、
言葉で表現された悲哀、内的緊張、睡眠減少、食欲低下、集中困難、倦怠感、感情の消失
、悲観的思考、および自殺思考に関する）。０〜６は、正常／症候なしを示し、７〜１９
は、軽度のうつ病を示し、２０〜３４は、中程度のうつ病を示し、＞３４は、重度のうつ
病を示す。いくつかの実施形態において、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、投与
の１２、２４、４８時間後、２４、４８、６０、７２、９６時間またはそれより長期間後
）における、ＭＡＤＲＳスコアベースラインからの低下である。いくつかの実施形態にお
いて、ＭＡＤＲＳスコアベースラインからの低下は、重症（例えば、３０またはそれを超
えるＭＡＤＲＳスコア）から症候なし（例えば、２０またはそれより低いＭＡＤＲＳスコ
ア）への低下である。例えば、本明細書中に記載される化合物を用いる処置からのＭＡＤ
ＲＳ総スコアベースラインからの平均変化は、約−１５、−２０、−２５、−３０であり
、一方、プラセボを用いる処置からのＭＡＤＲＳ総スコアベースラインからの平均変化は
、約−１５、−１０、−５である。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１
２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、エジン
バラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形
態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１
２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、臨床全
般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定されるように）。いくつかの実施形態にお
いて、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
いくつかの実施形態において、この方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１
２、１０、８時間、またはそれより短期間以内に、治療効果をもたらす（例えば、全般性
不安障害７項目尺度（ＧＡＤ−７）の低下によって測定されるように）。
不安障害
不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後
ストレス障害）を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種
の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語であ
る。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期に
わたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々
は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するよ
うになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、し
ばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパ
ニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快
と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも
誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパ
ニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜
在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行
動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、
特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常
の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパ
ニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能
の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起
こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈さ
れる（すなわち、過度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の
、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により
主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない
原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロ
セスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫
した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強
迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂すること
の衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫
観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および
不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的
に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇するこ
とからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である
。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難
でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝
露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない
兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられ
る。
女性の健康障害
本明細書中では、女性の健康に関する状態または障害を処置するための方法が提供され
る。女性の健康に関する状態または障害としては、婦人科的な健康および障害（例えば、
月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠の問題（例えば、流
産、堕胎）、不妊症および関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、他の
障害および状態、ならびに女性の全体的な健康およびウェルネスに関する問題（例えば、
閉経）が挙げられるが、これらに限定されない。
女性に影響を及ぼす婦人科的な健康および障害としては、月経および月経不順；尿失禁
および骨盤底障害を含む尿路健康；ならびに細菌性腟炎，腟炎、子宮筋腫および外陰部痛
などの障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）は、月経前の１〜２週間に生じる身体的および感情的症状を指
す。症状は変わるが、それらとしては、出血、気分変動、乳房の張り、大食、疲労、神経
過敏、座瘡、およびうつ病を挙げることができる。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、ＰＭＳの重度の形態である。ＰＭＤＤの症状は、
ＰＭＳに類似しているが、より重度であり、仕事、社会活動および人間関係を妨害するお
それがある。ＰＭＤＤの症状としては、気分変動、気分の落込みまたは絶望感、著しい怒
り、対人間葛藤の増大、緊張および不安、神経過敏、通常の活動への興味の低下、集中困
難、疲労、食欲変化、抑えが利かないまたは圧倒される感情、睡眠の問題、身体の問題（
例えば、腹部膨満、乳房の張り、浮腫、頭痛、関節または筋肉の疼痛）が挙げられる。
妊娠の問題としては、妊娠前ケアおよび出生前ケア、妊娠喪失（流産および死産）、早
期分娩および早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、母乳養育、ならびに出生時欠損が挙
げられる。
流産は、妊娠期間の最初の２０週以内に自然に終了する妊娠を指す。
堕胎は、妊娠の計画的な停止を指し、妊娠の最初の２８週中に行われ得る。
不妊症および関連障害としては、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および
原発性卵巣機能不全症が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖年齢の女性の内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳ
は、女性における男性ホルモンの上昇から生じる一組の症状である。ＰＣＯＳを有するほ
とんどの女性は、卵巣上に多くの小嚢胞が生じる。ＰＣＯＳの症状としては、不規則な月
経期間または月経期間がなくなること、重い生理、体および顔の毛髪が濃くなること、座
瘡、骨盤痛、妊娠困難、ならびに厚くなり黒ずんだベルベット状の皮膚斑点が挙げられる
。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮
内膜がんを含む状態と関連し得る。
女性だけに影響を及ぼす他の障害および状態としては、ターナー症候群、レット症候群
、ならびに卵巣がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
女性の全体的な健康およびウェルネスに関する問題としては、女性への暴力、身体障害
を伴う女性およびそうした女性独自の困難、骨粗鬆症および骨の健康、ならびに閉経が挙
げられる。
閉経は、最終月経期間後、１２ヶ月経過していることを指し、月経周期の終了を示す。
閉経は、典型的に女性の４０代または５０代で生じる。閉経のホットフラッシュなどの身
体的症状および感情的症状は、睡眠を妨害し、活力を低下させ、または不安もしくは悲哀
の感情もしくは喪失感を誘発する場合がある。閉経には、自然閉経および外科的閉経が含
まれ、後者は、外科手術（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術；がん）などの事象に起因し
て閉経を誘導する種類の閉経である。外科的閉経は、卵巣が、例えば放射線、化学療法、
または他の薬剤によって多大な損傷を受けた場合に誘導される。
神経刺激性ステロイド
神経刺激性ステロイド（または神経ステロイド）は、神経伝達物質依存性イオンチャネ
ルとの相互作用によってニューロン興奮性を急速に変える、天然、合成、または半合成ス
テロイドである。神経刺激性ステロイドは、ＧＡＢＡＡ、ＮＭＤＡ、およびシグマレセプ
ターを含む、阻害性および（または）興奮性神経伝達物質のレセプターなどの膜結合型レ
セプターへの結合をもたらす。
化学的構造および生理的活性に従って官能基に分類され得るステロイドとしては、エス
トロゲンホルモン、プロゲステロンホルモン、およびアンドロゲンホルモンが挙げられる
。特に興味深いのは、本明細書中で「プロゲスチン」または「プロゲストーゲン」と称さ
れるプロゲステロンホルモン、ならびにそれらの誘導体および生理活性代謝産物である。
この広範なファミリーのメンバーとしては、Remington's Pharmaceutical Sciences,
Gennaroら、Mack Publishing Co.（第１８編、１９９０年）９９０〜９９３頁に開示さ
れているステロイドホルモンが挙げられる。ステロイドの他のすべてのクラスに関して、
立体異性は、性ホルモンでは根本的に重要である。本明細書中で使用される場合、様々な
プロゲスチン（例えばプロゲステロン）、ならびに合成および天然産物の両方を含むそれ
らの誘導体、ならびにプロゲスチン代謝産物、例えばプロゲステロンが使用され得る。
用語「プロゲステロン」は、本明細書中で使用される場合、プロゲスチンファミリーの
メンバーを指し、プロゲステロンとしては、２１炭素のステロイドホルモンが挙げられる
。プロゲステロンは、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン、Δ４−プレグネン−３，２
０−ジオン、またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとしても公知である。本明細
書中で使用される場合、「合成プロゲスチン」は、プロゲステロン構造と関連する構造を
有し、合成によって導出され、プロゲステロンの生物学的活性を保持している分子である
。
代表的な合成プロゲスチンとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシル基、アセ
チル基、ヒドロキシルアセチル基、脂肪族基、ニトロ基または複素環式基を導入するため
のプロゲステロン環の１７位における置換、１７α−ＯＨエステル（例えば、１７α−ヒ
ドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル）を産生するための修飾、ならびにプロゲス
テロン上に６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換基を導入する修飾（例えば、メ
ドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、およびクロルマジ
ノン（chlomadinone）酢酸エステル）が挙げられ、これらは、プロゲステロンの生物学的
活性を保持している。このようなプロゲスチン誘導体としては、５−デヒドロプロゲステ
ロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、アロプレグナノロン
（アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン）、エチノジオール二酢酸エス
テル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル（プレグン−４−エン−３，２０−
ジオン、１７−（１−オキソヘキシ）オキシ）；レボノルゲストレル、ノルエチンドロン
、ノルエチンドロン酢酸エステル（１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オ
ン、１７−（アセチルオキシ）−、（１７α）−）；ノルエチノドレル、ノルゲストレル
、プレグネノロン、ガナキソロン（ＣＣＤ−１０４２またはＩＮＮとも称される）、およ
び酢酸メゲストロールが挙げられる。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイ
ドは、ガナキソロンである。
有用なプロゲスチンとしては、アロプレグノン（allopregnone）−３αもしくは３β，
２０αもしくは２０β−ジオール（Merck Index ２５８〜２６１頁を参照されたい）；
アロプレグナン−３β，２１−ジオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，
１７α−ジオール−２０−オン；３，２０−アロプレグナンジオン、アロプレグナン、３
β，１１β，１７α，２０β，２１−ペントール；アロプレグナン−３β，１７α，２０
β，２１−テトロール；アロプレグナン−３αもしくは３β，１１β，１７α，２１−テ
トロール−２０−オン、アロプレグナン−３β，１７αもしくは２０β−トリオール；ア
ロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン
−３β，１１β，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３β，１７α，２１
−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３αもしくは３β−オール−２０−オン；
プレグナンジオール；３，２０−プレグナンジオン；プレグナン−３α−オール−２０−
オン；４−プレグネン−２０，２１−ジオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１
１β，１７α，２０β，２１−テトロール−３−オン；４−プレグネン−１７α，２０β
，２１−トリオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリ
オール−３−オン、およびプレグネノロンメチルエーテルを挙げることもできる。さらな
るプロゲスチン誘導体としては、非毒性の有機酸、例えば酢酸、安息香酸、マレイン酸、
リンゴ酸、カプロン酸およびクエン酸、ならびに無機塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
、重炭酸塩および炭酸塩とのエステルが挙げられる。他の好適なプロゲスチンとしては、
アルファキサロン（ＩＮＮ、アルファキソロン（alfaxolone）、およびアルファキソロン
（alphaxolone）とも称される）、アルファドロン（alphadolone）（アルファドロン（al
fadolone）とも称される）、ヒドロキシジオン、およびミナキソロンが挙げられる。いく
つかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンである。
さらなる好適な神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０１３／１８８７９２、
ＷＯ２０１３／０５６１８１、ＷＯ２０１５／０１００５４、ＷＯ２０１４／１６９８３
２、ＷＯ２０１４／１６９８３６、ＷＯ２０１４／１６９８３３、ＷＯ２０１４／１６９
８３１、ＷＯ２０１５／０２７２２７、ＷＯ２０１４／１００２２８、米国特許第５，２
３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号および同第８，７５９，３３０号に開示され
ており、これらの文書は、それらに記載されている神経刺激性ステロイドについて、参照
によって本明細書中に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、治療剤は、神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノ
ロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンか
ら選択される神経刺激性ステロイド）である。
例示的な神経刺激性ステロイド化合物としては、
Figure 2021073309
Figure 2021073309
が挙げられる。
具体的な実施形態において、ステロイドは、それぞれプロゲステロンおよびデオキシコ
ルチコステロンの主な代謝産物である、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナ
ン−２０−オン（アロプレグナノロン）および３アルファ，２１−ジヒドロキシ−５アル
ファ−プレグナン−２０−オン（アロテトラヒドロＤＯＣ）を含む、１つまたはそれより
多い一連の鎮静催眠性３アルファ−ヒドロキシ環Ａ還元型プレグナンステロイドである。
これらの３アルファ−ヒドロキシステロイドは、古典的な細胞内ステロイドレセプターと
相互作用しないが、脳内の主な阻害性神経伝達物質であるガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢ
Ａ）のためのレセプターに、高親和性で立体選択的に結合する。
特定の実施形態において、神経刺激性ステロイドは、プロゲステロン、プレグナノロン
、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキサロン、また
は他のプロゲステロン類似体である。具体的な実施形態において、神経刺激性ステロイド
は、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、神経刺
激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。例示的な誘導体としては、（２０Ｒ）−
１７ベータ−（１−ヒドロキシ−２，３−ブタジエニル）−５アルファ−アンドロスタン
−３アルファ−オール（ＨＢＡＯ）が挙げられるが、これに限定されない。さらなる誘導
体は、ＷＯ２０１２／１２７１７６に記載されている。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。いくつか
の実施形態において、神経刺激性ステロイドは、アルファキサロンである。
本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えば
、「アロプレグナノロン」、「ガナキソロン」および「アルファキサロン」は、別段の注
記がない限り、個々のエナンチオマー（右旋性（dextrogyral）および左旋性（levrogyra
l）エナンチオマー）およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エナンチオマーおよびそれ
らの薬学的に受容可能な塩の混合物、ならびに活性な代謝産物およびそれらの薬学的に受
容可能な塩を含む、薬学的に受容可能な薬理学的に活性な誘導体も包含する。ある場合に
は、エナンチオマー、誘導体、および代謝産物の投与量は、神経刺激性ステロイド、例え
ばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルフ
ァキサロンのラセミ混合物の相対的活性に基づいて調整する必要があり得ると理解される
。
神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン
、ガナキソロン、またはアルファキサロン）の親油性性質によって、このステロイドは、
インビボ投与のために製剤化することが困難になる場合がある。先に論じたように、神経
刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナ
キソロン、またはアルファキサロン）は、溶解性を改善するためにシクロデキストリンな
どのホストと共に製剤化することができる。代替として、またはさらに、神経刺激性ステ
ロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、
またはアルファキサロン）は、溶解性を改善するために修飾することができる。例えば、
Kasalら、J. Med. Chem.、５２巻（７号）、２１１９〜２１５頁（２００９年）に記載
されているように、水溶性、脳への到達性、および神経刺激性ステロイドの効力を増大す
る目的で、極性基を１６α位上に導入することができる。
神経刺激性ステロイドの可溶化
いくつかの神経刺激性ステロイドは、水溶解性が限られている。治療上有効な投与量を
送達することができる製剤を提供するために、様々な方法を用いて、神経刺激性ステロイ
ドの溶解性およびバイオアベイラビリティを高めることができる。例えば、「Water-Inso
luble Drug Formulation」、第２版、Rong Liu編（CRC Press、Boca Raton、FL、２
００８年）を参照されたい。下記の技術を使用して、１つまたはそれより多くの神経刺激
性ステロイドの可溶化製剤を調製することができる。
包接複合体
神経刺激性ステロイドの溶解性は、包接複合体形成（例えば、ホスト−ゲスト製剤）に
よって改善することができる。包接複合体は、非極性分子（すなわち、水中安定性が低い
薬物などのゲスト）または分子の一部が、別の分子または分子の群（すなわちホスト）の
非極性空洞に挿入されるときに形成される。１つまたはそれより多いホスト分子が、良好
な水溶性を呈する場合、ホスト−ゲスト複合体の溶解性は、ゲスト単独の溶解性よりも高
い。
１つまたはそれより多くの神経刺激性ステロイドを含有するかまたは含む包接複合体は
、１つまたはそれより多い任意の好適なホスト分子を使用して形成することができる。例
えば、神経刺激性ステロイドの水溶性は、シクロデキストリンと包接複合体を形成するこ
とによって増大させることができる。ステロイド−シクロデキストリン複合体は、当技術
分野で公知である。例えば、Backensfeldらの米国特許第７，５６９，５５７号、およびZ
oppettiらの米国特許出願第２００６／００５８２６２号を参照されたい。
デキストランは、細菌および酵母によって産生される可溶性多糖類である。これらは、
典型的に枝分かれ点１，２における、α（１−６）骨格結合の優勢（＞９５％）、ならび
に様々な割合のα（１−２）、α（１−３）およびα（１−４）結合によって特徴付けら
れる。デキストリンは、排他的にα（１−４）骨格結合から構成される、部分的に加水分
解されたグルコースホモポリマーである。
シクロデキストリンは、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキスト
リン）、８個（γ−シクロデキストリン）、またはそれより多いα−（１，４）結合グル
コース残基を含有するかまたは含む環式オリゴ糖である。シクロデキストリンのヒドロキ
シル基は、環の外側に対して配向しており、一方、グルコシド酸素および交換不可能な水
素原子の２つの環は、空洞内部に向いている。その結果、シクロデキストリンは、水溶性
を付与する親水性外部と組み合わさった疎水性内部空洞を有する。神経刺激性ステロイド
などの疎水性薬物と組み合わせると、神経刺激性ステロイド（すなわち、ゲスト）は、シ
クロデキストリン（すなわち、ホスト）の疎水性内部に挿入される。ホスト−ゲスト複合
体は、シクロデキストリン環の疎水性外部の結果として、水溶性を保持する。
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、溶解性によって許容されるよう
に、下記の非経口および非経口ではない製剤のいずれかに組み込むことができる。所望に
応じて、固体神経刺激性（neuoractive）ステロイド−シクロデキストリン複合体の水溶
解性は、凍結乾燥により神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体を固体として
単離することによって、および／または固体神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン
複合体を微粒子化することによって、さらに高めることができる。
Figure 2021073309
この環の配向は、外部が親水性であり、内部が親油性である円錐台構造をもたらす。シ
クロデキストリン複合体は、ゲスト分子が空洞内部に部分的または完全に含有されると形
成される。親α−、β−、およびγ−シクロデキストリン（特にβ）は、水溶解性が制限
されており、非経口投与されると毒性を示す。したがって、親シクロデキストリン構造を
化学修飾して、非経口的に安全なＣＤ誘導体を生じさせることができる。修飾は、典型的
に、１つまたはそれより多くの２、３または６位のヒドロキシルにおいて行われる。
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、好ましくはα−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの誘導体からな
る群から選択されるシクロデキストリンから形成される。シクロデキストリンは、大環状
分子の第一級もしくは第二級ヒドロキシル基またはその両方のいくつかまたはすべてが、
ペンダント基で官能化されるように、化学的に修飾され得る。好適なペンダント基として
は、１つまたはそれより多く（例えば、１、２、３もしくは４個）のヒドロキシ、カルボ
キシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソまたはそれらの組合せにより必要に応じて置
換されている、スルフィニル基、スルホニル基、ホスフェート基、アシル基、およびＣ１
〜Ｃ１２アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアルコール残基を
修飾する方法は、当技術分野で公知であり、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ（カリフォルニア州、ラホヤ）製の商標ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で利用可能な
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含めた多くのシクロデキストリン誘導体
が、商業的に利用可能である。
神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン
、ガナキソロン、またはアルファキサロン製剤において使用するのに好適なシクロデキス
トリンの例としては、参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許第５，８７４，４
１８号、同第６，０４６，１７７号および同第７，６３５，７３３に開示されているシク
ロデキストリンを挙げることができる。神経刺激性ステロイド製剤において使用するのに
好適なシクロデキストリンの他の例としては、非排他的に、α−シクロデキストリン；β
−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチ
ルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキスト
リン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シク
ロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキス
トリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロ
デキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピ
ルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα
−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキスト
リン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシ
ニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シク
ロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリ
ン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリ
ン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グル
コシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シ
クロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキスト
リン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；β−シクロデキストリンカル
ボキシメチルエーテル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；カルボキシ
メチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸
エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメ
チルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエー
テルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメ
チルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、およびそれら
の組合せが挙げられる。
好ましいシクロデキストリンとしては、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアル
キルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、カルボキ
シアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例え
ばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限定されない
。
具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、表面上に複数の電荷（例えば、負
または正）を有する、アルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリンである。さら
に具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、生理的ｐＨで負に帯電している複
数の官能基を含有するかまたは含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の
例としては、カルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３ −）、ホスホ
ネート基、ホスフィネート基、および生理的ｐＨで負に帯電しているアミノ酸が挙げられ
るが、これらに限定されない。帯電している官能基は、シクロデキストリンに直接結合す
ることができ、またはアルキレン鎖などのスペーサーによって結合することができる。ア
ルキレン鎖の炭素原子の数は変わり得るが、一般的に約１〜１０個の間の炭素、好ましく
は１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素である。高度に硫酸化されたシクロデ
キストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載されている。
一実施形態において、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化
されたβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商標ＣＡＰＴ
ＩＳＯＬ（登録商標）で販売されている。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基、またはスルホブチル
エーテル（ＳＢＥ）によって親油性空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有する
ポリアニオン性ベータ−シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標
）は、単一化学種ではないが、不純物を制御するために一貫して実施され改善されてきた
特許権を有する製造方法によって、均一なパターンへと決定づけられ制御された、様々な
度合いの置換および位置的／領域的異性体を有する多数のポリマー構造から構成される。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子１個あたり６〜７個のスル
ホブチルエーテル基を含有する。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、そのスルホン酸基の
ｐＫａが非常に低いので、生理的に適合性のあるｐＨ値において複数の負電荷を担持する
。末端基負電荷の斥力と合わさった４炭素のブチル鎖は、シクロデキストリンの空洞を「
拡大」することができる。これによって、他の修飾シクロデキストリンを使用して達成さ
れ得る結合よりも強力な薬物候補への結合がしばしば生じる。それによって、シクロデキ
ストリンと正に帯電した薬物分子との間のイオン電荷相互作用の潜在可能性も提供される
。さらに、これらの誘導体は、分子に、例外的な溶解性および非経口的安全性を付与する
。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ベータ−シクロデキストリンと比較して、より高い
相互作用の特徴、および５０倍の改善となる１００グラム／１００ｍｌを超える優れた水
溶性をもたらす。
他の実施形態において、シクロデキストリンは、生理的ｐＨにおいて負に帯電している
複数の官能基を有する。好適な正電荷の基としては、第四級アンモニウム基が挙げられる
が、これに限定されない。例示的なシクロデキストリンとしては、モノ−６（Ａ）−ブチ
ルアンモニウム−６（Ａ）−デオキシ−ベータ−シクロデキストリントシレート（ＢｕＡ
Ｍ−ベータ−ＣＤ）、ならびにアミン−およびグアニジン−誘導体化β−シクロデキスト
リン（βＣＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、シクロデキストリンは、全体的な製剤の約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、好
ましくは約５％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約４０％ｗ／ｗ、最も好ま
しくは約１０％〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、シクロデキ
ストリンの濃度は、約１５％〜約３５％ｗ／ｗ、好ましくは約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、
より好ましくは約３０％〜約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、製剤は、シクロ
デキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）１ｍＬあたり約１〜約２、好ましく
は約１．５ｍｇの神経刺激性ステロイド（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、
アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）を含有する。
薬学的組成物
１つの局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および
薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において
、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成
物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予
防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注
射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内
（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定され
ない）によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される
化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与
される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含
む）に照らして、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は
、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レ
ベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危
険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の
発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被
験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢
性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか
、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物ま
たはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、
長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特
定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化
合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、
身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラ
ス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボ
ーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性
成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成
物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活
性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、
この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ
得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態
をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形
で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与
量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とと
もに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤
形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または
固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化
合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量
％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに
役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、
代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１
〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々
、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低
い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、
好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量
％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範
囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／
ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ
ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量
は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み
得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得
る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤
（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅ
ｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤
（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）
；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）
。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝
生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どお
り、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０
重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはク
リームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パ
ラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば
、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤
は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高
めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書
中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、
経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパ
ッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載
された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９
８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙ
ｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な
徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可
能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許
容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩
、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する
酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む
薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全
ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防
腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般
的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉ
ｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤お
よび懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦
形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙
げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。
最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれ
より多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル
化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない
）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα
−、β−およびγ−シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキス
トリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ
（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例え
ば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は
、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組
成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅
菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅
菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化
合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与さ
れる実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に
照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒ
ト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のこ
とを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算さ
れる所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され
予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は
、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）で
あり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立
つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活
性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、
別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者
に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与
が挙げられる）によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を
主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であ
ることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物へ
の投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有
する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬
学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ
第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見
出すことができる。
緩衝液
本明細書中に記載される薬学的組成物（例えば、非経口注射のために製剤化された薬学
的組成物）は、緩衝液（例えば、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５〜
約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）のｐＨの緩衝液）を含み得る。本明細書中で使
用される場合、用語「緩衝液」、「緩衝液系」または「緩衝成分」は、通常、少なくとも
１つの他の化合物と組み合わさって、緩衝能、すなわち元のｐＨ（例えば強酸または強塩
基によって、例えば影響を受ける前のｐＨ）における変化を相対的に小さく抑えるか、ま
たは変化を起こさずに、それぞれ強酸または強塩基（アルカリ）のいずれかのｐＨ低下効
果またはｐＨ上昇効果を、制限内で中和する能力を呈する、溶液中の化学系を提供する化
合物を指す。例えば、本明細書中に記載される緩衝液は、溶液のｐＨを、ある特定のｐＨ
範囲に維持または制御する。例えば「緩衝能」は、緩衝溶液１リットル（標準単位）に添
加される場合に、ｐＨを１単位変化させるのに必要な、強酸または強塩基（またはそれぞ
れ、水素イオンまたは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を指すことができる。この定
義から、特定量の酸またはアルカリの添加によって引き起こされる溶液のｐＨ変化が小さ
いほど、溶液の緩衝能が高いことが明らかである。例えば、Remington：The Science a
nd Practice of Pharmacy、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania（第１９
版、１９９５年）、第１７章、２２５〜２２７頁を参照されたい。緩衝能は、緩衝液成分
の種類および濃度によって決まる。
いくつかの実施形態によれば、緩衝成分は、溶液中に１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍ
Ｍ、２０ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、２００ｍＭ、２５０ｍＭ
またはそれより多く存在する。
好ましい緩衝液としては、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホ
ン酸（ＴＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン
−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ジメチルアルシン酸（カコ
ジル酸）、クエン酸（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸アンモ
ニウムの生理食塩水）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、リン酸（
例えば、ＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ）、コハク酸（すなわち、２（Ｒ）−２−（メチルアミノ）
コハク酸）、酢酸、ジメチルグルタル酸、マレイン酸、イミダゾール、Ｎ−（２−アセト
アミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、Ｂｉｃｉｎｅ、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、ホ
ウ酸、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、グリシン、３
−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰ
ＳまたはＥＰＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノプロパン
スルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］
−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、トリシン、Ｔｒｉｓ、Ｔｒｉｓ塩基、Ｔｒｉｓ
緩衝液、Ｔｒｉｓ−グリシン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、コリジン、酢酸ベロナール、Ｎ−（２
−アセトアミド）イミノ二酢酸；Ｎ−（カルバモイルメチル）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、
β−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸、３−モルホリノ−２−ヒドロキシ
プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、塩化コラミン、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキ
シエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、アセトアミド
グリシン、３−｛［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロパニル
］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ
，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ
）、Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（N-cycloxhexyl-2-aminoethanes
ulfonic acid；ＣＨＥＳ）、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰ
ｄ）、およびグリシンアミドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、一塩基酸を含む。いくつかの実施形態におい
て、緩衝液は、多塩基酸（例えば、クエン酸またはリン酸塩）を含む。いくつかの実施形
態において、緩衝液は、１つまたはそれより多くの物質（例えば、弱酸および弱塩基の塩
；弱酸およびその弱酸と強塩基との塩の混合物）の溶液である。いくつかの実施形態にお
いて、緩衝液は、ピペラジン（例えば、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ
）を含む。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、非金属錯化化合物（例えば、ＭＥＳ、ＭＯＰ
Ｓ、ＰＩＰＥＳ）を含む。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、金属錯化化合物（すなわち、金属キレート剤
）を含む。いくつかの実施形態において、金属キレート剤は、クエン酸である。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。いくつかの実施形態
において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、ヒ
スチジン緩衝液である。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１
、５、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、５００ｍＭまたはそれより高い濃度
で存在する。いくつかの実施形態において、緩衝液は、約１〜約５００ｍＭ、約１〜約３
００ｍＭ、約１〜約２００ｍＭ、約１〜約１００ｍＭ、約１〜約５０ｍＭ、約１０〜約５
００ｍＭ、約１０〜約３００ｍＭ、約１０〜約２００ｍＭ、約１０〜約１００ｍＭ、約１
０〜約５０ｍＭの濃度で存在する。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、約０．０１〜約１０ｍＭ、約０．０５〜約５
ｍＭ、約０．０５〜約５ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭ、約０．１〜約３．５ｍＭの濃度で存
在する。
いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、生理的ｐＨまたは生理的ｐＨ近くであ
る。好ましくは、水溶液のｐＨは、約３〜約８の間（例えば、約５〜約７の間、約５．５
〜約６．５の間、約５．９〜約６．１の間）、または前記範囲内の任意の具体的な値であ
る。いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、約５〜約６．５の間、または前記範
囲内の任意の具体的な値（例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．
１、６．２、６．３、６．４）である。いくつかの実施形態において、水溶液のｐＨは、
約６である。当業者であれば、ｐＨは、溶液中に含まれる神経刺激性ステロイドおよびス
ルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンの安定性に応じて、より最適なｐＨに調
整され得ることを認識されよう。ｐＨは、例えば塩酸、リン酸または有機酸、例えばクエ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、コハク酸、およびそれらの組合せを
用いて調整され得る。いくつかの実施形態において、ｐＨは、塩基（例えば、１Ｎ水酸化
ナトリウム）または酸（例えば、１Ｎ塩酸）を用いて調整される。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液であり、ｐＨは、約３〜約８
の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液であり、ｐＨは、
約３〜約７．４の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液で
あり、ｐＨは、約５．５〜約６．２の間である。
いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であり、ｐＨは、約３〜約９の
間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であり、ｐＨは、約６
．２〜約８．２の間である。いくつかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液であ
り、ｐＨは、約７．４である。
投与、例えば非経口投与のための製剤
本明細書中に記載される化合物（例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルフ
ァダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）は、非経口投与のために製剤化され得る。
好ましい用量、剤形、または投与様式は、非経口、例えば、鼻腔内、頬側、静脈内、筋肉
内、皮下、非経口内（intraparenteral）、粘膜（bucosal）、舌下、眼内、および局所的
（例えば、静脈内または筋肉内）である。別の実施形態において、情報材料は、本明細書
に記載される化合物を、好適な被験体、例えばヒト、例えば本明細書中に記載される障害
を有するか、またはその危険があるヒトに投与するための指示を含み得る。いくつかの好
ましい実施形態において、神経刺激性ステロイドは、非経口投与のために製剤化される。
非経口製剤は、当技術分野で公知の技術を使用して水性組成物として調製され得る。典
型的に、このような組成物は、注射可能な製剤、例えば溶液または懸濁液；注射前に再構
成媒体を添加して、溶液または懸濁液を調製するために使用するのに好適な固体形態；エ
マルション、例えば油中水（ｗ／ｏ）エマルション、水中油（ｏ／ｗ）エマルション、お
よびそれらのマイクロエマルション、リポソーム、またはエマルソーム（emulsome）とし
て調製され得る。
いくつかの実施形態において、非経口製剤は、例えば静脈内投与のために、注射可能な
製剤として調製される。いくつかの実施形態において、非経口製剤は、化合物（例えば、
本明細書中に記載される神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノ
ロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキサロン）、およびシクロデキストリン
、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン
、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、非経口
製剤は、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、または
アルファキサロンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴ
ＩＳＯＬ（登録商標）を含む。
担体は、例えば、水（例えば、注射用の水、ＵＳＰ）、エタノール、１つまたはそれよ
り多くのポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエ
チレングリコール）、油、例えば植物油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ
油など）、ならびにそれらの組合せを含有するかまたは含む、溶媒または分散媒であり得
る。
適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散
液の場合には必要な粒径を維持することによって、および／または界面活性剤を使用する
ことによって維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含む
ことが好ましい。
遊離酸もしくは塩基としての活性化合物、または薬理学的に受容可能なそれらの塩の溶
液および分散液は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤
、およびそれらの組合せを含む１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤と好
適に混合された、水または別の溶媒または分散媒中で調製され得る。
好適な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性表面活性剤であ
り得る。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンお
よび硫酸イオンを含有するかまたは含む界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されな
い。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖スルホン酸アルキルおよびアリールスルホ
ン酸アルキルのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えばドデシルベンゼンスルホン
酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン
酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばビス−（２−エチルチオキ
シル）−スルホコハク酸ナトリウム；ならびにアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナト
リウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物、例え
ば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジ
メチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが挙げられるが
、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレ
ングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステ
アリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−４、ソルビタンアシレート、スクロー
スアシレート、ラウリン酸ＰＥＧ−１５０、モノラウリン酸ＰＥＧ−４００、ポリオキシ
エチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテ
ル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプ
ロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロ
イルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げら
れる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウ
リル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート（myristoampho
acetate）、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
製剤は、微生物の成長を予防するための防腐剤を含有し得る。好適な防腐剤としては、
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが挙げられ
るが、これらに限定されない。製剤は、活性薬剤（単数または複数）の分解を予防するた
めの抗酸化剤も含有し得る。
いくつかの実施形態において、製剤は、典型的に、再構成時に非経口投与のためにｐＨ
３〜９に緩衝される。好適な緩衝液としては、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝
液、または本明細書中に記載される他の緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤においてしばしば使用される。好適な水溶
性のポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロ
ース、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
注入可能な滅菌溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて先に列挙した１つまたは
それより多い賦形剤と共に適切な溶媒または分散媒に組み込み、続いて滅菌濾過すること
によって調製され得る。一般的に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を、基本的分散
媒および先に列挙した成分から必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことに
よって調製される。注入可能な滅菌溶液を調製するための滅菌散剤の場合、好ましい調製
方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、活性成分と、既に滅菌濾過
されたその溶液から得られた任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる。散剤は、粒子
が、粒子の溶解を増大し得る多孔質の性質であるように調製され得る。多孔質粒子を作成
するための方法は、当技術分野で周知である。
本明細書中に記載される非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出、
およびそれらの組合せを含む制御放出のために製剤化され得る。いくつかの実施形態にお
いて、神経刺激性ステロイドは、シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン、
例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商
標）を含む組成物で提供される。
いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの神
経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステ
ロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、
８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実
施形態において、神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイド
の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍ
ｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、神
経刺激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される
。いくつかの実施形態において、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ス
テロイドの濃度で提供される。
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あた
り１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで存在する
。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あた
り１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、２５または３０重量％のシクロデキストリ
ンで存在する。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成
物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在する。いくつかの実施形態におい
て、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり２５重量％のシクロデキス
トリンで存在する。
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あた
り１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％、または２０〜３０重量％のシク
ロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２
．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステ
ロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成
物中に、組成物の体積あたり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、２５または３０
重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、
１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９または１０ｍｇ／ｍＬの神
経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキスト
リンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神
経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いく
つかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり２５
重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺
激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキストリン
は、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺
激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。い
くつかの実施形態において、シクロデキストリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１
２重量％のシクロデキストリンで存在し、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍｇ／ｍＬの
神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、シクロデキス
トリンは、組成物中に、組成物の体積あたり１２重量％のシクロデキストリンで存在し、
神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供され
る。
投与量および薬物動態
本明細書中に記載される組成物は、非経口投与に好適な剤形で提供される、治療有効量
の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン
、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキストリン、例えばβ−シクロ
デキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えばＣＡＰＴＩ
ＳＯＬ（登録商標）を含む。本明細書中に記載される組成物は、経口投与に好適な剤形で
提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えばプレグナノロン、アロプレグナ
ノロン、アルファダロン、ガナキソロンまたはアルファキサロン、およびシクロデキスト
リン、例えばβ−シクロデキストリン、例えばスルホブチルエーテルβ−シクロデキスト
リン、例えばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。いくつかの実施形態において、神経
刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、神経刺
激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、
神経刺激性ステロイドは、エストロールである。いくつかの実施形態において、神経刺激
性ステロイドは、ＷＩＰＯ公報ＷＯ２０１３／１８８７９２、ＷＯ２０１３／０５６１８
１、ＷＯ２０１５／０１００５４、ＷＯ２０１４／１６９８３２、ＷＯ２０１４／１６９
８３６、ＷＯ２０１４／１６９８３３、ＷＯ２０１４／１６９８３１、ＷＯ２０１５／０
２７２２７、ＷＯ２０１４／１００２２８、米国特許第５，２３２，９１７号、米国特許
第８，５７５，３７５号および米国特許第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺
激性ステロイドから選択される。
曲線下面積（ＡＵＣ）は、参照神経刺激性ステロイド標準のＩＶ投与後の所与の時間に
わたる神経刺激性ステロイドの血清濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を追跡する曲線下面積を指す。
「参照神経刺激性ステロイド」とは、所望のプラス効果、すなわち神経刺激性ステロイド
を投与しなかった場合に観察される改善と比較して改善されたプラスの治療応答を達成す
るために、振顫（例えば、本態性振顫）、うつ病（例えば、産後うつ病）、または不安障
害を有するヒト被験体に投与される１時間当たりの神経刺激性ステロイドの総用量を決定
するためのベースとして作用する、神経刺激性ステロイド製剤を意図する。一実施形態に
おいて、投与される神経刺激性ステロイドの用量によって、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０
００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ〜約１４５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ〜約
２５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約
４５０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約
５５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約
７５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約
９５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ
〜約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ
／ｍＬ〜約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍＬの神経刺
激性ステロイドの最終血清レベルがもたらされる。特定の実施形態において、神経刺激性
ステロイドの血清レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ
、３５０ｎｇ／ｍＬ、３６０ｎｇ／ｍＬ、３７０ｎｇ／ｍＬ、３８０ｎｇ／ｍＬ、３９０
ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、４１０ｎｇ／ｍＬ、４２０ｎｇ／ｍＬ、４３０ｎｇ／ｍ
Ｌ、４４０ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、９０
０ｎｇ／ｍＬ、１２００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ、または１６００ｎｇ／ｍＬで
ある。
一実施形態において、投与される神経刺激性ステロイドの用量によって、約１００ナノ
モル／Ｌ〜約５０００ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２５００ナノモル／Ｌ、
約１００ナノモル／Ｌ〜約１０００ナノモル／Ｌ、１００ナノモル／Ｌ〜約５００ナノモ
ル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２５０ナノモル／Ｌ、約１００ナノモル／Ｌ〜約２０
０ナノモル／Ｌ、約１２５ナノモル／Ｌ〜約１７５ナノモル／Ｌ、または約１４０ナノモ
ル／Ｌ〜約１６０ナノモル／Ｌの神経刺激性ステロイドの最終血清レベルがもたらされる
。特定の実施形態において、神経刺激性ステロイドの血清レベルは、約１００ナノモル／
Ｌ、１２５ナノモル／Ｌ、１５０ナノモル／Ｌ、１７５ナノモル／Ｌ、２００ナノモル／
Ｌ、２５０ナノモル／Ｌ、３００ナノモル／Ｌ、３５０ナノモル／Ｌ、５００ナノモル／
Ｌ、７５０ナノモル／Ｌ、１０００ナノモル／Ｌ、１５００ナノモル／Ｌ、２０００ナノ
モル／Ｌ、２５００ナノモル／Ｌ、または５０００ナノモル／Ｌである。
本明細書中では、例えば、治療剤（例えば、本明細書中に記載される神経刺激性ステロ
イド）または治療剤を含む組成物を、被験体に、例えばＩＶ注入によって投与する方法が
提供される。
一実施形態において、注入は、少なくとも１、２、３、４、５、６または７日間行われ
る。一実施形態において、注入は、１、２、３、４、５、６または７日間にわたって行わ
れる。
一実施形態において、注入は、ボーラス注入（例えば、単回用量、単回注入）である。
一実施形態において、注入は、複数回のボーラス注入（例えば、複数回のボーラス注入、
例えば、２回以上のボーラス注入、例えば、２、３、４、５回またはそれより多いボーラ
ス注入）である。一実施形態において、複数回のボーラス注入は、１日間、２日間、３日
間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間
、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間またはそれより長期間、投与される。一実施形態におい
て、注入は、断続的注入（例えば、不規則な間隔で行われる注入）である。一実施形態に
おいて、注入は、連続注入である。一実施形態において、この方法は、複数回の注入を行
う工程を含む。一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の注入を行う
工程を含む。一実施形態において、第２の注入の実施は、第１の注入の実施の開始または
終了後、９０、６０、３０、１０または５分以内に開始される。一実施形態において、第
２の注入は、第１の注入の実施の開始または終了後、０〜９０、０〜６０、０〜３０、０
〜１０または０〜５分に開始される。一実施形態において、第２の注入は、第１の注入の
実施の終了後、６０、３０、２０、１０、５、４、３、２または１分以内に開始される。
一実施形態において、第２の注入は、第１の注入の実施の終了時に開始される。一実施形
態において、第１の注入および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば同じカニ
ューレまたはリザーバーで行われる。
一実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変
わる。一実施形態において、第１の（逓増）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の神
経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態において、第１の（逓増）注入は
、複数の段階的用量を含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前の段階的
用量よりも多量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一実施形態において、前記第３の注入は、５〜２０時間の間、８〜１６時間の間、１０
〜１５時間の間、または１０〜１３時間の間にわたって行われる。一実施形態において、
前記第１の注入は、１２＋／−２時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第
１の注入は、１２時間にわたって行われる。
一実施形態において、神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、第１の注入中に変
わる。
一実施形態において、前記逓増用量の投与は、連続的に増量される神経刺激性ステロイ
ドまたは神経刺激性ステロイドを含む組成物を投与することを含む。一実施形態において
、前記逓増用量の投与は、連続的に増量される神経刺激性ステロイド／単位時間を投与す
ることを含む。
一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の段階的投与を含む。
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、
２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施
形態において、前記第１の段階的用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／
ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時
間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／
単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋ
ｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記
第２の段階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）
の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段
階的用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０
μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋ
ｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記
第２の段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行
われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間
の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段
階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７
０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／
時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ
る。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性
ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、神経刺激性ステロイドがア
ロプレグナノロンである場合、第１の段階的用量、第２の段階的用量、および第３の段階
的用量は、断続的注入によって行われ、ここで前記第１の段階的用量は、３０μｇ／ｋｇ
／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第２の段階的用量は、６０
μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第３の段階的用
量は、９０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施
形態において、神経刺激性ステロイドがアロプレグナノロンである場合、第１の段階的用
量および第２の段階的用量は、断続的注入によって行われ、ここで前記第１の段階的用量
は、３０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われ、前記第２の
段階的用量は、６０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる
。
一実施形態において、第３の（逓降／逓減）注入は、第２の（維持）注入よりも少量の
神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態において、第３の（逓降／逓減
）注入は、複数の段階的用量を含み、ここで、後のそれぞれの段階的用量は、それより前
の段階的用量よりも少量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一実施形態にお
いて、前記第３の注入は、５〜２０時間、８〜１６時間、１０〜１５時間、または１０〜
１３時間の間にわたって行われる。一実施形態において、前記第３の注入は、１２＋／−
２時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第３の注入は、１２時間にわたっ
て行われる。
一実施形態において、前記逓減用量の投与は、連続的に減量される神経刺激性ステロイ
ドを投与することを含む。一実施形態において、前記逓減用量の投与は、連続的に減量さ
れる神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
一実施形態において、この方法は、第１、第２、および第３の段階的用量を含む。
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例え
ば、３０μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。一実施
形態において、前記第１の段階的用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００
μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋ
ｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロ
イド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜
１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単
位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第２の段階的用量は、１０〜１００μ
ｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ
／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロ
イド／単位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、５〜５
０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単
位時間の量で行われる。一実施形態において、前記第３の段階的用量は、５〜５０μｇ／
ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋ
ｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／
時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で行われる。
一実施形態において、この方法は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、８６μｇ
／ｋｇ／時間または６０μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入
を行う工程を含む。一実施形態において、第２の／維持注入は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ
／時間、６０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜９０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ
／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間である。一実施形態におい
て、前記第２の／維持注入は、５〜８０時間、１０〜７０時間、２０〜５０時間、または
３０〜４０時間の間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入は
、３６＋／−５時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入は
、３６時間にわたって行われる。一実施形態において、前記第２の／維持注入の血漿濃度
は、事前に選択された時点に、例えば前記第２の／維持注入の開始１０、１５、２０、３
０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に
測定される。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、例えば事前に選択された時
点に、例えば前記第２の／維持注入の開始１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、
３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定されるように、１５
０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一実施形態において、前記第２の／維持注入は、第２の／
維持注入全体にわたって同量の神経刺激性ステロイド／単位時間で投与される。
一実施形態において、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注入の１０〜４０％（例
えば、２５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注入の３０〜７０％（例
えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注入の６０〜９０％（例
えば、７５％）である。一実施形態において、前記第１の段階的用量は、第２の／維持注
入の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、前記第２の段階的用量は、第２の／維持注
入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量は、第２の／維持注
入の１０〜４０％（例えば、２５％）である。一実施形態において、前記第１の段階的用
量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ス
テロイドの送達量／単位時間の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、前記第２の段階
的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経刺激
性ステロイドの送達量／単位時間の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３の
段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前記第２の／維持注入の神経
刺激性ステロイドの送達量／単位時間の６０〜９０％（例えば、７５％）である。一実施
形態において、前記第１の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は、前
記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の６０〜９０％（例えば
、７５％）であり、前記第２の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間は
、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の３０〜７０％（例
えば、５０％）であり、前記第３の段階的用量の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時
間は、前記第２の／維持注入の神経刺激性ステロイドの送達量／単位時間の１０〜４０％
（例えば、２５％）である。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す
。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、
薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限
定すると解釈されるべきでない。以下の表のいくつか（すなわち、表１０、表１１、表１
２、表１３、および表１４）において、本明細書中に記載される化合物９は、「式Ｉ」と
称することもできる。
（実施例１）
化合物９を用いる非臨床研究
ＧＡＢＡＡ陽性アロステリック調節因子である化合物９は、前臨床抗痙攣剤モデルにお
いて経口で活性であり、化学的痙攣（chemoconvulsant）、痙攣誘発刺激、および遺伝的
素因を含む様々な刺激から生じる発作を抑制した。化合物９は、過度な薬理作用の徴候と
して鎮静および運動失調を引き起こした。化合物を、１４日間のラットおよびイヌの毒性
研究で、イヌには化合物９のＨＰＢＣＤ溶液として、ラットにはＬａｂｒａｓｏｌ（登録
商標）として毎日投与することによってアセスメントした。
ラットにおけるＮＯＡＥＬは、３ｍｇ／ｋｇ（雌性）および２２．５ｍｇ／ｋｇ（雄性
）であり、イヌでは２．５ｍｇ／ｋｇであった。主な毒性研究では、イヌまたはラットに
有害作用はなかった。毒物動態研究では高用量で１匹の雌性ラットのみの死亡が観察され
たが、これは過度な薬理作用と関連すると疑われた。
（実施例２）
健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）、薬物動態およ
び薬力、ならびに本態性振顫を有する被験体における化合物９の安全性、忍容性および薬
物動態を決定するための、第Ｉ相、二重盲検、プラセボ対照、単一逓増用量治験。
目的
１８〜５５歳の健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）
を決定すること。健康なボランティアにおいて、
・化合物９の経口溶液の安全性および忍容性をアセスメントすること、
・化合物９の経口溶液の単回用量の薬物動態（ＰＫ）プロファイルをアセスメントする
こと（食品を伴うおよび伴わない）、
・化合物９の代謝産物の血漿濃度および化合物９の尿中濃度を調査すること、
・ＥＥＧおよび精神運動検査を使用して化合物９の経口溶液のＭＴＤの薬力学的作用を
アセスメントすること。本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体において、
・化合物９の安全性、忍容性および薬物動態（ＰＫ）をアセスメントすること。
材料および方法
化合物９の経口溶液を、４０％ＨＰＢＣＤおよび０．００２５％スクラロースを含有す
る化合物９の薬物物質の１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬ原液水溶液として調製した。１
ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬの化合物９の経口原液を、ボトルに入れた化合物９の薬物
物質粉末およびボトルに入れた添加剤（単数または複数）から配合し（ｃＧＭＰ条件下で
製造された）、臨床現場において投薬のための調製でさらに混合した。プラセボを、各コ
ホートにおいて治験薬物とマッチングさせる。
化合物９の経口原液１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬのバッチ配合
対象用量は、すべてを一度に嚥下し、続いて投薬ボトルをすすぐために使用されるおよ
そ２００ｍＬの水を嚥下できるように、およそ４０ｍＬの経口溶液として調製される。お
よそ４０ｍＬの経口溶液の嚥下の開始時間を、すべてのアセスメントについて時間ゼロと
する。
ＳＡＤコホート：ＳＡＤコホートのそれぞれにおいて、被験体は、化合物９（６人の被
験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかを受けるために盲検方式で無作為に割
り当てられる。例えば、コホート１は用量１を受け、コホート２は用量２を受ける。
食品コホート：化合物９の単回用量のＭＴＤが特定された後、被験体は、オープンラベ
ル方式で、特定されたＭＴＤの５０％に最も近似する用量で処置される。
ＥＥＧコホート：単回用量のＭＴＤが決定された後、ＥＥＧコホートの被験体は、ＭＴ
Ｄの化合物９の経口溶液もしくはプラセボ、またはＳＡＤから得られた５０％ＭＴＤに最
も近似する用量もしくはプラセボのいずれかを受けるために、１：１の盲検方式で無作為
に割り当てられる。
次に被験体は、およそ１週間後に診療所に戻り、被験体のコホート内でその他の処置のク
ロスオーバーを受ける。
本態性振顫コホート：単回用量のＭＴＤが決定された後、本態性振顫コホートは、ＭＴ
Ｄに近似する用量の化合物９の経口溶液をオープンラベル方式で受けるために割り当てら
れる。
この第Ｉ相治験に推奨される最大出発用量は、０．２５ｍｇである。用量は、コホート
ごとに、以下に示される用量漸増スキームに基づいて調製されるが、このスキームは、以
下の節に記載される安全性審査委員会（ＳＲＣ）の用量漸増決定に応じて改正され得る。
Figure 2021073309
治験設計
この四部治験によって、化合物９の単回用量の作用をアセスメントする。治験の初期パ
ートは、化合物９の経口溶液の最大耐量（ＭＴＤ）および薬物動態（ＰＫ）プロファイル
を特定することを目的とした、健康な成人ボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照
の単一逓増用量（ＳＡＤ）設計である。次の用量までの漸増は、安全性およびＰＫデータ
が安全性審査委員会（ＳＲＣ）によって審査され、用量の増大が安全であるという同意に
達した後に初めて行われる。ＳＲＣは、完全な安全性審査に基づいて、被験体および／ま
たはコホートを非盲検にすることにＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータ
も受け取らない。
治験の第２のパートでは、元々この用量を検査していた同じコホートで標準食が消費さ
れた後、ＭＴＤの５０％に最も近似する単回用量のＰＫプロファイルを観察することによ
って、食品作用をアセスメントする。この用量レベルは、安全性の理由で調整することが
できる。
治験の第３のパートでは、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する化合物９の薬力学的作用を、
ＣＮＳ作用を示す脳波計（ＥＥＧ）および他の検査を使用して、絶食状態の被験体の２つ
のコホートにおいてアセスメントする。１つのＥＥＧコホートでは、被験体は、ＭＴＤま
たはプラセボのいずれかを受け、次に診療所に戻って、その他の処置をクロスオーバー式
で受ける。第２のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量またはプラセボ
のいずれかを受け、次に診療所に戻って、その他の処置をクロスオーバー式で受ける。２
つのＥＥＧコホートは、クロスオーバー期間の合間におよそ１週間を有する。
単回用量のＭＴＤが特定された後、治験の第４のパートによって、本態性振顫を有する
がそれ以外は健康な６人の被験体のコホートにおいて、オープンラベル式で化合物９の単
回用量の安全性、忍容性および薬物動態をアセスメントする。被験体は、投薬前に診療所
の標準朝食を取る。このコホートへの登録は、６人の被験体が投与を受けるまで継続され
る。
ＳＡＤおよびＥＥＧコホートは、活性剤またはプラセボ処置に無作為に割り当てられた
８人の被験体からなる。第１のＳＡＤコホートではセンチネル投薬が用いられ、初日に、
１人の被験体は化合物９を受け、その他の被験体はプラセボを受けるために無作為化され
る。第１のコホートのその他の６人の被験体は、およそ２４時間後に投与を受ける。食品
作用コホートは、６人までの被験体から構成され、６人全員が活性剤による処置を受ける
。第１のコホートではセンチネル投薬が用いられ、初日に、１人の被験体は化合物９を受
け、その他の被験体はプラセボを受けるために無作為化される。第１のコホートのその他
の６人の被験体は、およそ２４時間後に投与を受ける。各コホートは、安全性およびＰＫ
データの回収および審査に適した時間を設けるために、およそ週１回の間隔で投与を受け
る。本態性振顫コホートは、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量をオープンラベル式で受ける
ために割り当てられた６人の被験体から構成される。
Figure 2021073309
手順
単一逓増用量（ＳＡＤ）およびＭＴＤの決定
ＳＡＤコホートのそれぞれにおいて、被験体は、化合物９（６人の被験体）またはプラ
セボ（２人の被験体）のいずれかを受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる。例
えば、コホート１は用量１を受け、コホート２は用量２を受ける。食品コホートを除き、
治験薬物は絶食状態で投与され（過去１２時間、水だけで食品なし）第Ｉ相病棟の標準食
は、投薬のおよそ４〜５時間後に開始して投与される。第１のコホートのセンチネル投薬
スキームの後（２人の被験体は、初日に治験薬物を盲検で投与され、１人は化合物９を受
け、もう１人はプラセボを受け、続いてコホートの被験体の残りは、およそ２４時間後に
治験薬物を投与される）、各コホートのすべての被験体は、ＳＲＣが安全性、忍容性、お
よび薬物動態データの審査を行い（ＳＲＣは、公式の非盲検手順に従われない限り、非盲
検ＰＫデータを受け取らない）、それによって、計画通り投薬スキームを継続することが
受容可能かどうかを決定するために、およそ１週間空けて同日に治験薬物を投与される。
治験のこのパートのために各訪問時に行ったアセスメントの詳細な概要を、事象スケジュ
ールに提供する（表６）。
食品作用
ＭＴＤが特定された後、被験体に第Ｉ相病棟の標準食を消費させ、続いて化合物９のＭ
ＴＤの５０％に最も近似するＳＡＤにおける用量の化合物９を消費させることによって、
化合物９の薬物動態、安全性および忍容性に対する食品の作用を決定する。治験のＳＡＤ
部分において、この用量の化合物９の経口溶液を用いる活性剤による処置を受けた同じ６
人の被験体は、摂食状態で同じ用量を受ける。この用量のプラセボを受けた被験体は、食
品作用コホートには含まれない。事象スケジュールを参照されたい（表６）。
薬力学（ＥＥＧおよび精神運動検査）
化合物９の経口溶液のＭＴＤの薬力学的（ＰＤ）作用を、ＥＥＧ、視標追跡、気分、精
神運動検査および主観的薬物作用によってアセスメントする。治験のＥＥＧ部分に参加す
る被験体のための投薬スケジュールは、下記の方式で決定される。化合物９の経口溶液の
ＭＴＤが決定されたら、最後の２つのコホートの被験体は、表２に示されるように、処置
を受けるために盲検方式で無作為に割り当てられる（コホートＥＥＧ−ＡおよびＥＥＧ−
Ｂ、各コホートに８人の被験体）。コホートＥＥＧ−Ａの被験体は、ＳＡＤから得られた
ＭＴＤの５０％に最も近似する用量またはプラセボのいずれか、次に１週間のウォッシュ
アウト後にその他の処置のクロスオーバーに無作為化される。コホートＥＥＧ−Ｂの被験
体は、ＭＴＤまたはプラセボのいずれか、次に１週間のウォッシュアウト後にその他の処
置のクロスオーバーに無作為化される。治験のこのパートの被験体は、投薬開始後およそ
２４時間にわたって、連続ＥＥＧを回収され、標準視標追跡および精神運動検査も行われ
る（表８）。
本態性振顫
化合物９の安全性、忍容性および薬物動態を、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な
６人の被験体でアセスメントする。すべての６人の被験体は、ＳＡＤのＭＴＤに近似する
用量をオープンラベル方式で受けるために割り当てられる（表９）。このコホートの被験
体は、臨床医が評価するＴＥＴＲＡＳ（パフォーマンス下位尺度）および加速度計に基づ
く動揺病測定（Ｇｒｅａｔ Ｌａｋｅｓ ＮｅｕｒｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、オハイ
オ州、バレービュー）を行って、探索的振顫振幅データを作成し、それを使用して、本態
性振顫に可能な第２相治験設計の情報を提供する。本態性振顫コホートの被験体は、標準
朝食を取った後、投与を受ける。
結果
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわた
ってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅ
ｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（Ｓ
ＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、
最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測
定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およ
びコホート（適用できる場合）によってまとめる。
連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてま
とめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用
してまとめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカ
テゴリー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数お
よび百分率を含む。
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期お
よび終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（
Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、
適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、
平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫ
パラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまと
める。
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ
）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推
定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。食品作用分
析では、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用して食品条件
にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行わ
れ得る。
ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定との
それらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤの探索的分析を、鎮静
、気分、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−Ｖ
ＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、安全性変数について先に記載される
ものと同じ記述統計を使用してまとめる。
被験体
９４人までの被験体が、治験を行うコホートの数に応じて治験に動員され、これらの被
験体には、８８人の健康な被験体、および本態性振顫を有するがそれ以外は健康な６人の
被験体が含まれる。被験体は、治験薬物投薬の前に取り消す／取り消される場合にのみ置
き換えられる。特に、本態性振顫を有する被験体は、入院後にＴＥＴＲＡＳで適格性を与
えられず、投薬前に治験から取り消される場合があることに留意されたい。これらの被験
体は、このコホートにおいて６人の被験体が確実に投与を受けるように置き換えられる。
被験体は、食品コホート、またはＥＥＧコホートもしくは本態性振顫コホートの一方にお
いて計画された第２の用量の前に取り消す／取り消される場合には、置き換えられない。
さらなるコホートは、用量反復または治験のＳＡＤパートで計画されたものよりも遅い
用量漸増に適応するとみなされ得る。治験の二重盲検、無作為化部分に参加する被験体は
、独立な統計学者によって準備された無作為化スケジュールに従って、プラセボまたは化
合物９の経口溶液を用いる活性剤による処置のいずれかに無作為に割り当てられる。食品
コホートの被験体は、ＭＴＤが決定されたら、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の治験
薬物をオープンラベル方式で受ける。ＥＥＧコホートの被験体は、最初に、化合物９のＭ
ＴＤまたはＭＴＤの５０％に最も近似する用量もしくはプラセボのいずれかを、１：１の
二重盲検式で受け、治験のクロスオーバー部分のために戻って、そのコホートのその他の
処置を受ける。
本態性振顫コホートの被験体は、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用量をオープンラベル方式で
受けるために割り当てられる。
化合物９の投薬レジメン
ＳＡＤコホートのそれぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物９の経口溶液（
６人の被験体）またはプラセボ（２人の被験体）のいずれかで受ける。治験のＳＡＤパー
トに提案される用量漸増スキームを、表３に提示する。食品コホートでは、ＭＴＤの５０
％に最も近似する用量を受けた６人の被験体は、標準食の摂取後に２度目のこの用量を受
ける。治験のＥＥＧパートでは、それぞれ８人の被験体の２つのコホートは、２つの投薬
期間を使用して検査される。
一方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤを受け、他方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に
最も近似する用量を受ける。各ＥＥＧコホートの第１の投薬期間中、被験体は、化合物９
またはマッチングするプラセボのいずれかの単回用量を受ける（活性剤およびプラセボ処
置につき４人の被験体）。これらの被験体は、およそ１週間のウォッシュアウト期間後に
戻って、被験体のコホートにおいて、ＭＴＤもしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ａ）、
またはＭＴＤの５０％に最も近似する用量もしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ｂ）をク
ロスオーバー式で受ける。すべての８人の被験体は、第１または第２の投薬期間のいずれ
かの最中に、２つのＥＥＧコホートのそれぞれにおいて活性剤による処置を受ける。化合
物９の経口溶液またはプラセボの適切な用量は、薬剤師に利用可能な無作為化スケジュー
ルに従って投与される。用量漸増パターンは、安全性審査委員会によって修正され得る。
本態性振顫コホートの被験体は、治験薬物の単回用量を、ＳＡＤのＭＴＤに近似する用
量の化合物９の経口溶液によりオープンラベル方式で受ける。
用量は、すべてを一度に嚥下し、続いて投薬ボトルをすすぐために使用されるおよそ２
００ｍＬの水を嚥下できるように、およそ４０ｍＬの経口溶液として調製される。およそ
４０ｍＬの経口溶液の嚥下の開始時間を、すべてのアセスメントについて時間ゼロとする
。本態性振顫コホートの被験体は、治験薬剤を摂取するときに診療所スタッフから補助を
受けることができる。このコホートの被験体は、診療所の標準朝食の消費後に投与を受け
る。
Figure 2021073309
用量漸増および停止規則（ＳＡＤコホート）
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると
決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治
験のＳＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験
体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場
合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、
治験のＳＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が
、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそ
れ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセ
スメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれよ
り多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意
の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このス
コアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量
への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静
が生じる用量（単数または複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによ
って、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審
査委員会は、確認スコアが第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同
じ時点でＳＳＳスコアと一致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすもの
とみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも
２人の被験体において生じる場合、少なくとも２人の被験体が同じ知見を報告するならば
、ＳＲＣは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告し
た場合、ＳＲＣは、計画よりも少ない増分で用量漸増を許可することができる。あらゆる
環境において、ＳＲＣは、用量反復または用量低減を許可することができる。
○仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
○仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または
仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位
心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
○ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、≧６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間
持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトラン
スフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬ
Ｎの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない）。
○＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、反復検査で４８時間以内に確認される。
○総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復
検査で４８時間以内に確認される。
○血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次の
コホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯ
ＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは
、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考
慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもた
らすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性
、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
食品作用コホートの用量の決定
ＳＲＣは、ＳＡＤ相内で忍容性を示された用量に基づいて、食品作用コホートのための
用量を選択する。ＭＴＤの５０％に最も近似する用量は、治験の食品部分のために利用さ
れる。
薬力学的（ＰＤ）／ＥＥＧコホートの用量の決定
２つのコホートを、治験のＥＥＧ相中に検査する。一方のコホートは、最大耐量（ＭＴ
Ｄ）またはプラセボを受け（ＥＥＧ−Ａ）、他方のコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近
似する用量またはプラセボを受ける（ＥＥＧ−Ｂ）。各コホートは、およそ１週間で戻っ
て、そのコホート内でその他の処置のクロスオーバーを受ける。
本態性振顫コホートの用量の決定
本態性振顫コホートの被験体は、化合物９の経口溶液の治験薬物の単回用量を、ＳＡＤ
のＭＴＤに最も近似する用量で受ける。
用量を調整または停止するための薬物動態基準
治験のＳＡＤパート中、治験依頼者のＰＫ主任は、各用量の投与後最初の２４時間の血
漿ＰＫデータを審査して、結果が、用量増大に比例する前の用量から線形増加を示すかど
うか、およびコンパートメント症候群または閾値効果の任意の徴候があるかどうかを決定
する。次に、治験依頼者のＰＫ主任は、全体的なＰＫ結果に関して治験依頼者の治験医に
フィードバックを提供し、それに応じて、ＳＲＣは議論を行う。ＳＲＣは、コホートに関
する完全な安全性審査に基づいて、被験体および／またはコホートを非盲検にすることに
ＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータも受け取らない。
ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもたらすと予測され
る用量を超える用量漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性、ＡＵＣ５，０５０
ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次のコホートの
＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯＡＥＬであ
るＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは、次のコホ
ートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考慮する。
組み入れ基準
・治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われること
。
・ニコチンまたはタバコを使用しておらず、治験責任医師によって決定される既往歴ま
たは臨床的に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング時に≧１８歳〜≦５５歳
の健康な外来の男性および女性被験体（適格性について疑問がある場合には、医師と相談
する）。
・スクリーニング訪問時に、体重≧６０ｋｇおよび肥満度指数（ＢＭＩ）≧１８．０お
よび≦３０．０ｋｇ／ｍ２。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値（１回の反復検査が許容される）、バイタ
ルサイン（治験責任医師による正常な範囲、１回の反復が許容される）、ならびに心電図
（ＥＣＧ）は、治験責任医師および治験依頼者に臨床的に受容可能である。
・男性被験体は、治験中、および治験薬物の投与を受けた後１３週間は、受容可能な有
効な受胎調節法を実施することに同意しなければならない。有効な受胎調節法としては、
禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含むコンドーム（男性）と、女性パートナーの方法
、例えばホルモン受胎調節、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験
体は、妊娠能力を有していてはならず、例えば閉経後であるか（最終月経から少なくとも
１２ヶ月）、または外科的に生殖不能になっていなければならない（卵管結紮、両側卵巣
摘出術、または子宮摘出術）。
・男性は、治験中、治験薬物の投与を受けた後１３週間を通して、精子提供を控える意
思がなければならない。本態性振顫コホートについては改正される（指示通り改正された
場合を除き、上記の基準を満たさなければならない）
・入院訪問時に≧８のＴＥＴＲＡＳ上肢総スコアによって確認されるように上肢症状が
明らかに存在する、本態性振顫を有するがそれ以外は健康な被験体の本態性振顫の診断。
・処置を行う神経科医によって確認されるように、スクリーニング前少なくとも３年間
に振顫が存在すること。
・男性または女性、≧１８歳〜≦７５歳。
・身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン（治験責任医師による正
常な範囲）、ならびに心電図（ＥＣＧ）は、臨床的に受容可能である。
除外基準
・スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に重
要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能であ
る。
・２年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは−１日目の訪問
時にＣ−ＳＳＲＳの質問３、４もしくは５にはいと答えた被験体、または治験責任医師の
意見により現在自殺の危険がある被験体。
・スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または１２誘導心電図（ＥＣＧ）の臨
床的に重要な異常。注記：男性でＱＴｃ（Ｆ）間隔＞４５０ミリ秒または女性で＞４７０
ミリ秒は、治験からの除外の基礎となる。ＥＣＧは、得られた初期値が特定の制限を超え
る場合に、確証目的で反復することができる。
・肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または腫
瘍学的疾患の重要な既往歴および／または存在。
・精神医学的または神経学的疾患または状態（てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴う
閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない）
の既往歴または存在。本態性振顫の診断は、本態性振顫コホートの被験体の除外基準では
ない。
・アルコールおよび薬物使用／乱用。
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、アルコールもしくは薬物乱用
の最近の既往歴（過去６ヶ月以内）があるか（治験責任医師によって判断される）、また
はスクリーニング直前の３ヶ月間中、＞２杯のアルコール飲料／日を消費している場合（
１杯は、ビール［２８４ｍＬ］、ワイン［１２５ｍＬ／４オンス］、または蒸留酒［２５
ｍＬ／１オンス］と、およそ当量である）、除外される。１日あたりアルコール飲料３杯
を消費するが、週に１４杯未満の被験体は、治験責任医師の裁量で登録され得る。スクリ
ーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制物質について陽性スクリーニング値で
あれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない。
○本態性振顫コホートの被験体は、アルコールまたは薬物乱用の最近の既往歴（過去
６ヶ月以内）がある場合（治験責任医師によって判断される）、除外される。被験体は、
アルコールに関して自己治療できると理解されるので、このコホートではアルコール消費
量について特定される量はない。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規
制物質について陽性の結果であれば、その被験体には治験への参加適格性が与えられない
。
・喫煙：
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、タバコもしくはタバコ含有製
品（シガレット、パイプなど）を現在使用しているか、またはスクリーニング前の少なく
とも１ヶ月間、定期的に使用している場合、あるいはスクリーニングもしくは入院訪問時
に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である場合（＞４００ｎｇ／ｍＬ）、除外され
る。
○本態性振顫コホートの被験体は、タバコ使用者であってよく、スクリーニングまた
は入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性であってもよい。
・Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体１および２について血清学的に
陽性の結果の既往歴、存在および／または現在の証拠がある任意の被験体。
・投薬前６０日以内の１単位もしくはそれより多い単位の献血、または当量の急速な失
血（１単位＝４５０ｍＬ）。
・治験薬物の投与前３０日間または治験薬物の５半減期中に、いずれが長期間であろう
と、規制当局の承認を受けていない治験薬物またはデバイスによる処置を受けている任意
の被験体。
・薬剤
○治験のＳＡＤ、食品およびＥＥＧパートの被験体は、任意の処方箋もしくは市販薬
剤、漢方薬、ビタミン、またはミネラルサプリメントを使用しているか、あるいは治験薬
物の投与前１４日以内に使用している場合、除外される。１日あたり３ｇまでのアセトア
ミノフェンは許容される。
○本態性振顫コホートの被験体は、治験薬物の投与前少なくとも４８時間または最短
５半減期（いずれが長期間であろうと）は、任意の薬剤の使用を停止しなければならず、
スクリーニング期間中に治験依頼者の治験医によって承認されない限り、治験薬物の投与
後４８時間よりも早く薬剤を摂取することができない。治験医によって処方される薬剤同
様、１日あたり３ｇまでのアセトアミノフェンは許容されるが、被験体は、病棟に収容さ
れる。
○薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用：治験薬物の第１の投与を受ける
前１４日または５半減期以内（いずれが長期間であろうと）の、任意の公知のＣＹＰ４５
０阻害剤および／または誘導物質の使用、あるいは３０日以内のグレープフルーツ果汁、
グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生
成物の消費。
・入院前３０日以内に１日あたり６杯を超えるコーヒー、茶、コーラ、または他のカフ
ェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意の被験体（１杯は、
カフェインおよそ１２０ｍｇ当量）。
・治験薬物に過去に曝露されたか、または化合物９もしくはその主な添加剤であるＨＰ
ＢＣＤを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被験体
。
・治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者（生物学的であろうと合法的に養子
縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹）。
・治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
処置
治験の二重盲検、無作為化部分に参加する被験体は、独立な統計学者によって準備され
た無作為化スケジュールに従って、プラセボまたは化合物９の経口溶液を用いる活性剤に
よる処置のいずれかに無作為に割り当てられる。食品コホートの被験体は、ＭＴＤが決定
されたら、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の治験薬物をオープンラベル方式で受ける
。ＥＥＧコホートの被験体は、最初に、化合物９（ＭＴＤまたはＭＴＤの５０％に最も近
似する用量）またはプラセボのいずれかを、１：１の二重盲検式で受け、治験のクロスオ
ーバー部分のために戻って、そのコホートのその他の処置を受ける。ＳＡＤコホートのそ
れぞれの被験体は、治験薬物の単回用量を、化合物９の経口溶液（６人の被験体）または
プラセボ（２人の被験体）のいずれかにより受ける。
食品コホートでは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受けた６人の被験体は、標準
食の摂取後に２度目のこの用量を受ける。治験のＥＥＧパートでは、それぞれ８人の被験
体の２つのコホートは、２つの投薬期間を使用して検査される。一方のＥＥＧコホートは
、ＭＴＤを受け、他方のＥＥＧコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量を受ける
。
各ＥＥＧコホートの第１の投薬期間中、被験体は、化合物９またはマッチングするプラ
セボのいずれかの単回用量を受ける（活性剤およびプラセボ処置につき４人の被験体）。
これらの被験体は、およそ１週間のウォッシュアウト期間後に戻って、被験体のコホート
において、ＭＴＤもしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ａ）、またはＭＴＤの５０％に最
も近似する用量もしくはプラセボ（コホートＥＥＧ−Ｂ）をクロスオーバー式で受ける。
すべての８人の被験体は、第１または第２の投薬期間のいずれかの最中に、２つのＥＥＧ
コホートのそれぞれにおいて活性剤による処置を受ける。
本態性振顫コホートでは、６人の被験体は、化合物９の経口溶液の単回用量を、ＳＡＤ
のＭＴＤに最も近似する用量で受ける。被験体は、診療所の標準朝食後に投与を受ける。
本態性振顫を有する被験体は、入院後にＴＥＴＲＡＳで適格性を与えられず、投薬前に治
験から取り消される場合があることに留意されたい。これらの被験体は、このコホートに
おいて６人の被験体が確実に投与されるように置き換えられる。
化合物９の経口溶液またはプラセボの適切な用量は、薬剤師に利用可能な無作為化スケ
ジュールに従って投与される。用量漸増パターンは、安全性審査委員会によって修正され
得る。
手順／測定
ＳＡＤコホートは、投薬の２８日前までおよび投薬後１４日間までの期間にわたって、
６回までの訪問からなる。
食品作用コホートは、投薬の２８日前までおよび最初の投薬後２１日間までの期間にわ
たって、９回の訪問からなる。このコホートは、ＭＴＤの５０％に最も近似する用量の反
復を投与される。
ＥＥＧコホートは、投薬の２８日前までおよび最初の投薬後２１日間までの期間にわた
って、９回の訪問からなる。
本態性振顫コホートは、投薬の２８日前までおよび投薬後およそ１４日間までの期間に
わたって、５回までの訪問からなる。
治験の各相中、被験体は、予想された投薬時間のおよそ２４時間前に、病棟に入院する
。治験のＳＡＤパート中、被験体は、各用量後およそ７２時間、病棟に収容される。治験
の食品作用パートでは、被験体は、投薬後およそ４８時間、病棟に収容され、被験体は、
薬物の血漿濃度が投薬の４８時間後よりも早く定量レベル未満になると予測される場合、
より早期に開放され得る。治験のＥＥＧ部分中、被験体は、およそ３６時間、または薬物
の血漿濃度が定量レベル未満になると予測されるまで病棟に収容される。本態性振顫コホ
ートの被験体は、投薬後２４時間、病棟に収容される。
被験体は、治験薬物に関連するおそれがある継続的な有害事象を有していないことが治
験責任医師によって確信されるまで、病棟から退院することができない。
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観
察は、すべてのコホートについて事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺
度（Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale）（ＭＯＡＡ
／Ｓ）を使用して、鎮静作用をアセスメントする。Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳによっ
て、自己報告された気分の異なる局面をアセスメントし、薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
によって、被験体が薬物を「気に入った」か、かつ／または「効いている」と感じたかど
うかをアセスメントする。精神運動検査を、ＥＥＧコホートにおいて行って、注意力、作
業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能を
アセスメントする。ＳＡＤコホートの被験体には、縮小版の認知検査バッテリーを適用す
る。
連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬の２時間
前に適用し、ＥＥＧ相だけは投薬後およそ３６時間、適切に維持する。３６時間にわたっ
て、以下のように５分間のリラクゼーションエポックを実施する：Ｖ２およびＶ５：投薬
の−２０〜−１５分前、投与の６０（＋１時間）〜６５分、１２０（２時間）〜１２５分
、４２０（７時間）〜４２５分後、投薬の１，３８０〜１，３８５分（２３時間）後。リ
ラクゼーションエポックは、追加することができ、またはリラクゼーションエポックのタ
イミングを、治験のＳＡＤパート中に観察されたＴｍａｘもしくは他の知見に基づいて調
整することができる。
ＥＥＧコホートだけで、視標追跡をアセスメントする。
ＳＡＤコホートのための用量調整基準
主任治験責任医師、治験依頼者の治験医およびＣＲＯ薬物安全性担当医から構成される
安全性審査委員会（ＳＲＣ）が設置される。ＳＲＣ認可状に従う被指名人が利用され得る
。必要に応じて任意選択の出席者が参加してもよい。ＳＲＣの役割および責任は、投与さ
れる治験薬物の第１の投与の前に同意および署名されるＳＲＣ認可状に記載される。ＳＲ
Ｃの役割は、用量レベルごとに回収される安全性、忍容性および薬物動態の情報をアセス
メントし、次のコホートが、
○次の計画用量レベルに進むべきか、
○次の計画用量レベルよりも低い用量に進むべきか、または
○前の用量レベルを反復するべきか
について決定することである。
さらに、ＳＲＣは、任意の時点で安全上の理由で治験を停止することができ、事前に定
義された停止規則を使用して、いつＭＴＤに達しているかを決定する。委員会は、これら
の停止基準をより保守的になることによって覆すことができ、すなわち次の用量を計画よ
りも少なくすることができるが、次の用量を計画よりも多くすべきであると裁定すること
はできない。ＳＲＣは、完全な安全性審査に基づいて、被験体および／またはコホートを
非盲検にすることにＳＲＣが同意しない限り、いかなる非盲検ＰＫデータも受け取らない
。
ＳＡＤコホートのための用量漸増および停止規則
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると
決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治
験のＳＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験
体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場
合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、
治験のＳＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が
、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそ
れ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセ
スメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれよ
り多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意
の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このス
コアが確認され、すなわち反復アセスメントが同じもしくはより低い場合、次の計画用量
への用量漸増は行われない。さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静
が生じる用量（単数または複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによ
って、またはこれらの事象が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審
査委員会は、確認スコアが第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同
じ時点でＳＳＳスコアと一致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすもの
とみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも
２人の被験体において生じる場合、少なくとも２人の被験体が同じ知見を報告するならば
、ＳＲＣは用量漸増を許可することができない。しかし、各被験体が異なる知見を報告し
た場合、ＳＲＣは、計画よりも低用量で用量漸増を許可することができる。あらゆる環境
において、ＳＲＣは、用量反復または用量低減を許可することができる。
・仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
・仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
・仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または
仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位
心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
・ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、≧６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間
持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
・アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトラン
スフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬ
Ｎの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない）。
・＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、反復検査で４８時間以内に確認される。
・総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復
検査で４８時間以内に確認される。
・血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
・ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次の
コホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯ
ＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは
、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考
慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣをもた
らすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目の毒性
、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
薬物動態アセスメント
薬物動態的血液試料を採取し、化合物９の濃度について分析するために処理する。選択
された試料を、化合物９の代謝産物の濃度について分析することもでき、化合物９の濃度
について、尿試料も検査する。
血液試料回収
ＰＫ分析のための血漿試料は、ＳＡＤ、食品および本態性振顫コホートについては表４
、ならびにＥＥＧコホートについては表５に特定されている試料採取回収時間に従って回
収する。治験薬物の投与の開始時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を
、この時間に対する時間とする。治験責任医師および被指名人は、生物分析のために、血
漿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
選択された試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。
さらなるＰＫ試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で
回収され得る（例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。各試料は、少なくとも治験
番号、被験体の数、および名目上の試料採取時間を含む独自の識別子を用いて印を付けら
れる。血液試料を採取した日付および実際の時間は、症例報告書または等価物に記録され
る。
尿試料回収
ＳＡＤ相中のみ、すべての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする：投与前、
０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間、２４〜３６時間、３６〜４８
時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の分析のために処理する。試料
は、化合物９の代謝産物の濃度のために回収され得る。投与前の尿試料は、投薬直前に回
収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対する期間である。計画された時点が
、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品、
ＥＥＧおよび本態性振顫相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点
でアセスメントを実施する必要はない。
薬物動態および尿試料の保存および発送
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−７０〜−８０℃で凍結させておくべきであ
る。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイス
を用いて少なくとも７２時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式または等価
物が完備され、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、ＰＫ指
示に詳説されるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手
配する。
試料分析
化合物９レベルを決定するための血漿試料の生物分析は、Ａｇｉｌｕｘ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
法を利用して実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用し
てＡｇｉｌｕｘによって後に実施される。
以下は、適切な時点で行われる臨床検査のリストである。
・血液学的検査：鑑別を伴う好塩基球、鑑別を伴う好酸球、鑑別を伴うリンパ球、鑑別
を伴う単球、鑑別を伴う好中球、網状赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、
赤血球数、白血球数。
・生化学検査、腎臓：グルコース、カルシウム、リン、血液尿素窒素、クレアチニン、
ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩。
・生化学検査、肝臓：アルブミン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、直接ビリルビン、
間接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＧＧ
Ｔ。
・他の検査：トリグリセリド、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、プロ
トロンビン時間、ＩＮＲ、ＨＢｓＡＧ、抗ＨＣＶ抗体、ＨＩＶ−１および−２抗体。
・検尿：タンパク質、グルコース、ｐＨ、血液、白血球、ウロビリノーゲン、ビリルビ
ン、ケトン、亜硝酸塩。
・他の検査：スクリーニング中に、ＦＳＨおよび血清妊娠検査を検査する。
味のアセスメント
各投与のおよそ１時間後に、被験体は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を完了するよ
うに求められ、ここで０は、「今までに嚥下した中で最も味の悪い液体」であり、１００
は、「今までに嚥下した中で最も味の良い液体」である。被験体は、薬剤の味を説明する
ように求められる（「苦い」または「甘い」などの言葉を使用する）。味のアセスメント
尺度は、付録１１に提供される。
１２誘導心電図（ＥＣＧ）
仰臥位１２誘導ＥＣＧを、以下に特定される時点に記録される標準間隔で、ならびに任
意の異常がある時点で行う。１２誘導ＥＣＧを、ＳＡＤではＶ１（スクリーニングおよび
−１日目［入院］）、ＳＡＤではＶ５、食品ではＶ１およびＶ８、ＥＥＧではＶ１および
ＥＥＧではＶ８においてアセスメントする。すべての時点は、投薬時に対する時点である
。ＥＣＧを計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、ま
たは被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している
場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
ＳＡＤコホート：Ｖ１−入院時；投与の１、２、４、８、１２、２４、３６、４８、お
よび７２時間後。
食品コホート：Ｖ１−入院時；Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、４、８、１２、
２４、３６時間後；Ｖ７−４８および７２時間後。
ＥＥＧコホート：Ｖ２〜Ｖ７−投与前；投与の１、２、４、８、１２、２４、３６、４
８時間後および投薬の７２時間後。
本態性振顫コホート：Ｖ１（スクリーニング時および−１日目［入院時］）；Ｖ２−投
与前；投与の４、８、２４時間後；Ｖ３−投薬の４８時間後；Ｖ４。
パルスオキシメトリ
連続パルスオキシメトリは、すべてのコホートにおいてバイタルサインと同じ時点で記
録し、投薬の３０分前に開始し、投与後最初の２４時間にわたって継続する。パルスオキ
シメトリの読取りは、Ｖ１（スクリーニング）にも行う。連続パルスオキシメトリは、睡
眠時間中も解除されず、スケジュールされたすべての時点で回収し続ける。
連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧ）
連続ＥＣＧモニタリングは、投与のおよそ１時間前から退院日の最終アセスメント時点
まで実施する。被験体は、任意の心律動の異常を検出するために、連続ＥＣＧモニタリン
グ（遠隔測定）を受ける。このような任意の臨床的に重要な
コロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
「ベースライン／スクリーニング」Ｃ−ＳＳＲＳ様式は、入院訪問中にすべて記入され
る（生涯既往歴および過去２４ヶ月）。「最終訪問以降」のＣ−ＳＳＲＳ様式は、以下に
詳説されるスケジュールされたその後のすべての時点で、すべて記入される。Ｃ−ＳＳＲ
Ｓは、付録４に提供される。
ＳＡＤコホート：Ｖ１（−１日目［入院時］）；Ｖ２−投与前、Ｖ４−投与の７２時間
後、およびＶ５。
食品コホート：Ｖ１（食品コホートでは−１日目の入院時）；Ｖ７−投与の７２時間後
、およびＶ８。
ＥＥＧコホート：Ｖ１（−１日目［入院時］）；Ｖ４−投与の７２時間後、Ｖ５（クロ
スオーバー）−投与前、Ｖ７−投与の７２時間後、およびＶ８。
本態性振顫コホート：ベースライン／スクリーニング検査：Ｖ１（−１日目［入院時］
）；最終訪問検査以降：Ｖ２−投与の２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
ＳＳＳは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に
対する時点である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である
場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院
している場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。ＳＳＳは、付録５に提供
される。ＳＳＳは、ＭＯＡＡ／Ｓスコアの前に行われるべきである。
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１
０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ３−投与の２８、３２、３６、４０お
よび４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後。
食品コホート：Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０
、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ６−投与の２８、３２、３６、４０およ
び４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、
１６および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７
２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１
２、１４、１６、および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の
６０および７２時間後。
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１
４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
ＭＯＡＡ／Ｓによって、ＳＳＳよりも深い鎮静状態を探索することができる。ＭＯＡＡ
／Ｓは、コホートごとに以下に示される時点で行われる。すべての時点は、投薬時に対す
る時点である。計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合
、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院して
いる場合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。３またはそれ未満（≦３）の
ＭＯＡＡ／Ｓスコアが観察される場合、およそ１０分間待ち、ＭＯＡＡ／Ｓアセスメント
を再び行うことによって、スコアを確認する。スケジュールされたアセスメントおよびス
ケジュールされていないアセスメントの両方を記録する。
すべての時点は、治験薬物の投与に関する。
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１
０、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ３−投与の２８、３２、３６、４０お
よび４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７２時間後。
食品コホート：Ｖ５−投与前、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、７、８、１０
、１２、１４、１６、２２および２４時間後；Ｖ６−投与の２８、３２、３６、４０およ
び４８時間後；Ｖ７−投与の６０および７２時間後。
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１４、
１６および２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の６０および７
２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１
２、１４、１６、および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の
６０および７２時間後。
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１
４、１６および２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；Ｖ４。
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳ（気分評価尺度）（ＢＬ−ＶＡＳ）
ＥＥＧおよび本態性振顫コホート中だけで、Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ気分評価尺度を使用
して気分をアセスメントする。これは、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を用いて自己報
告された気分の異なる局面を探索する、１６パートの自己管理式質問票である。計画され
た時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験
の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でア
セスメントを実施する必要はない。ＢＬ−ＶＡＳは、付録７に提供される。
気分尺度を、以下の時点に行う。ＥＥＧ：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、１２およ
び２４時間後；Ｖ３−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（ク
ロスオーバー）−投与前、ならびに投与の２、１２時間後および投薬の２４時間後；Ｖ６
−投与の３６および４８時間後；Ｖ７−投与の７２時間後；Ｖ８。
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、１２および２４時間後。
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）は、以下のように行われる。
１．現時点で、薬物作用を感じるか。
２．現時点で、効いているか。
３．現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
４．現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
５．現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
回答は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度で記録され、それぞれの回答は、「全くない
」から極度の「極めて当てはまる」までである。薬物作用が感じられない場合には質問３
および４に「適用できず」と記録し、治験薬剤の投与前の場合には質問５に「適用できず
」と記録する選択肢がある。
計画された時点が、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験
体が、治験の食品およびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、そ
の時点でアセスメントを実施する必要はない。
ＤＥＱ５は、食品コホートを除くすべてのコホートにおいて、以下の時点で行われる。
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後。
ＥＥＧコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後；Ｖ３
−投与の３６および４８時間後；Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投
与前、ならびに投与の２、１２および２４時間後；Ｖ６−投与の３６および４８時間後；
Ｖ７−投与の７２時間後。
本態性振顫コホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の２、４、１２および２４時間後。
ＤＥＱ−５は、付録８に提供される。
精神運動検査
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および
運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。計画された時点が、毎日≧２
２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品およびＥＥＧ
相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメントを実施す
る必要はない。
ＳＡＤコホート：Ｖ２−投与前、ならびに投与の３、８および２４時間後。ＳＡＤコホ
ートの被験体には、縮小版の認知検査バッテリーを適用する。ＥＥＧコホート：Ｖ２−投
与前、ならびに投与の３、８時間後および投薬の２４時間後；Ｖ３−投与の４８時間後；
Ｖ４−投与の７２時間後；Ｖ５（クロスオーバー）−投与前、ならびに投与の３、８およ
び２４時間後；Ｖ６−投与の４８時間後；Ｖ７−投与の７２時間後。被験体は、入院−１
日目または第１のスケジュールされた時点の前の任意の時点で、診療セッションを完了す
る。
ＥＥＧ
ＥＥＧコホートだけについて、連続記録のために設定された最少２４チャネルを有する
ＥＥＧを、投薬のおよそ２時間前に適用し、投薬後およそ３６時間、適切に維持する。以
下に列挙した時点で、５分間のリラクゼーションエポックを実施する。これらのエポック
中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。リラクゼーショ
ンエポックが、別のアセスメントと同時にスケジュールされる場合、リラクゼーションエ
ポックが先行する。ＰＫ試料が予定されている場合、試料は、リラクゼーションエポック
を始める直前に採取されるべきである。ＥＥＧリラクゼーションエポック：５分間のリラ
クゼーションエポックを、Ｖ２およびＶ５：投薬の−２０〜−１５分前；投与の６０（＋
１時間）〜６５分、１２０（＋２時間）〜１２５分（＋２時間）、４２０分＋７時間）〜
４２５分、投薬の１，３８０〜１，３８５分（＋２３時間）後に実施する。リラクゼーシ
ョンエポックは、追加することができ、またはリラクゼーションエポックのタイミングを
、治験のＳＡＤパート中に観察されたＴｍａｘもしくは他の知見に基づいて調整すること
ができる。
視標追跡
ＥＥＧコホートだけで、視標追跡を以下の時点でアセスメントする。計画された時点が
、毎日≧２２：００時〜≦０８：００時の間である場合、または被験体が、治験の食品お
よびＥＥＧ相中、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、その時点でアセスメン
トを実施する必要はない。
ＥＥＧコホート：Ｖ２およびＶ５−投与前、ならびに投与の２．５、７．５、９．５お
よび２３．５時間後。
動揺病（加速度計に基づく）およびＴＥＴＲＡＳ
本態性振顫コホートについて、ＴＲＧ本態性振顫評価アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ
）パフォーマンス下位尺度（付録１２）および加速度計に基づく動揺病アセスメントを、
以下に示される時点で行う。訪問１（入院）中に実施した検査のＴＥＴＲＡＳスコアは、
適格性を決定するために使用され、≧８でなくてはならないことに留意されたい。訪問２
で投薬直前に行った検査は、任意の結果が＜８であっても、被験体を不適格としない。投
薬は、第３の投与前のＴＥＴＲＡＳを完了した後、可能な限り速やかに行われるべきであ
る。本態性振顫コホートの動揺病およびＴＥＴＲＡＳ検査：Ｖ１−入院（適格性を決定す
るため）；Ｖ２−投与前−少なくとも３０分間隔てて３回の検査；Ｖ２−投与の１、２、
４、６、８、１２時間後および投薬の２４時間後。
有害事象および重篤な有害事象
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医薬製品に因果的に（casually）関連するとみなされるかどうかにかかわらず
、医薬製品への曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化
である。臨床治験では、ＡＥには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまた
はウォッシュアウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
任意の被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後１４日以内に生じる
すべてのＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によって提供され
る様式に記録されなければならない。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
重篤な有害事象は、任意の治験相（すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト
、または追跡調査）中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以
下の１つまたはそれより多くを満たすＡＥである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの、
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の１つを予防するため
の医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
有害事象としての鎮静の記録
鎮静を、この治験において特別評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象
報告に一貫性を与えるために、治験責任医師は、ＳＳＳがスコア≧５、および／またはＭ
ＯＡＡ／Ｓがスコア≦２でない限り、鎮静を有害事象として記録しない。鎮静の特徴を説
明するのに最も適切な用語について考慮されるべきである。
治験薬物との関連
医療の資格を有する治験責任医師は、ＡＥごとに治験薬との関係を決定しなければなら
ない（関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり）。治験責任医師は
、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当
な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、Ａ
Ｅは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とＡＥの発生の間に可能な因果関係
があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、ＡＥは「関連あり
」とみなされるべきである。
関連なし：経験と治験薬物の投与の間に関係がない。併用薬剤または被験体の臨床状態
などの他の病因と関連する。
関連があるかもしれない：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい
治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態、また
は被験体に投与された治療の他の様式によって生じているおそれがあるが、確実であるか
どうかわからない。
おそらく関連あり：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬
物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態の公知の特徴
、または被験体に投与された治療の他の様式によっては合理的に説明することができない
。ＡＥ／ＳＡＥと治験薬との間に関係が、「あるかもしれない」または「おそらくある」
と決定される場合、その事象は、緊急規制報告の目的で治験薬と関連するとみなされる。
有害事象の記録
被験体によって自発的に報告されるか、および／または治験担当者からのオープンクエ
スチョンへの応答において、または観察によって明らかになった有害事象は、治験現場の
治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験責任医師
によって医学的な早期是正措置が取られ、ＳＡＥを構成するか、または治験薬物の投与の
中断に至らない限り、ＡＥとして報告する必要はない。
ＡＥに関する情報は、その被験体の同意書への署名から治験最終訪問まで回収される。
治験薬物の第１の投与後に生じる有害事象は、処置によって発現した有害事象と示される
。すべてのＡＥは、それらが解決されるまで、または将来的な変化が予想されない臨床的
プラトーに達するまで追跡される。
ＡＥの用語は、可能な場合、標準医学用語で報告されるべきである。ＡＥごとに、治験
責任医師は、開始（日付および時刻）、解決または臨床的プラトー（日付および時刻）、
強度、因果関係、取られた措置、重篤な転帰（適用できる場合）、ならびに被験体への治
験を中断したかどうかについて評価し、報告する。
強度は、以下の尺度に従ってアセスメントする。
・軽度（徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる）
・中程度（正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある）
・重症（体の自由が奪われ、正常な活動ができない）
重篤な有害事象の報告
すべてのＳＡＥ（関連ありおよび関連なし）は、同意書への署名から治験薬物の最終投
与の２８日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連する
とみなされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるＳＡＥも、
報告されるべきである。すべてのＳＡＥは、すぐにまたは可能な限り速やかに、ただし６
時間以内に電話によって、治験依頼者または治験依頼者の被指名人に報告され、事象を最
初に意識してから２４時間以内に筆記されなければならない。治験責任医師は、ＳＡＥペ
ージにすべて記入し、署名し、日付を記入し、ＳＡＥページに記録した情報の精度を、被
指名人への対応する原資料により検証しなければならない。
安全性分析
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわた
ってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅ
ｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（Ｓ
ＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、
最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測
定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およ
びコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標
準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの
変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポ
イントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリ
ー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
薬物動態分析
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期お
よび終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（
Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、
適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、
平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最
大値を使用してまとめる。
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ
）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推
定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。
食品作用分析
食品作用分析では、対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用
して食品条件にわたって比較する。さらなる統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画
に従って行われ得る。
他のエンドポイント分析
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、
安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエン
ドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係
を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、ＥＥＧ
および精神運動データを利用して行う。本態性振顫コホートでは、ＴＲＧ本態性振顫評価
アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンス下位尺度および加速度計に基づく動揺
病スコアの探索的エンドポイントを、安全性および二次エンドポイントについて記載され
るようにまとめる。
統計的考察
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態（Ｐ
Ｋ）集団は、化合物９を投与され、化合物９の血漿濃度について少なくとも１つの生物分
析結果を有するすべての被験体と定義される。
この安全性および忍容性治験では、公式の被験者数の算出は行わなかった。各コホート
および各用量レベルの被験体の数は、化合物９の単回投与後に予備的な安全性および忍容
性をアセスメントするのに充分であると考えられる。この第Ｉ相治験では、効力パラメー
タは回収または分析されない。
治験のＳＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわた
ってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅ
ｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（Ｓ
ＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、
最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測
定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およ
びコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標
準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの
変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポ
イントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリ
ー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。ＰＫパラメータを、
適切な記述統計を使用してまとめる。
最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、
および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動
係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡ
モデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の対数を従属変数として使用
し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推定値および対応するＣＩを、Ａ
ＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。食品作用分析では、対数変換したＡＵＣお
よびＣｍａｘを、対応のあるｔ−検定を使用して食品条件にわたって比較する。さらなる
統計的な検定は、生物分析の統計的分析計画に従って行われ得る。
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポイントを、
安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエン
ドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係
を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、ＥＥＧ
および精神運動データを利用して行う。
薬物動態の例示的スケジュール
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
この単一逓増用量治験の５つのコホートが投与を受けており、この治験は進行中である
。以下の有害事象；軽度傾眠状態、軽度錯乱、傾眠、頭痛、起立性心拍上昇、無関心（al
oofness）、不安、咽喉痛および軽度腹部不快感が現在までに報告され、治験責任医師に
よって、治験薬物と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみなされている。
予想される危険は、化合物９の毒性学および安全性薬理学治験、ならびに実施例２の臨
床治験中に特定された危険である。人種、治験および用量にわたって見られた最も一般的
な薬物関連作用は、用量関連鎮静であった。これは、臨床治験において、「眠気」（スタ
ンフォード眠気尺度）をモニタリングするように設計された尺度、およびより深い鎮静を
モニタリングするための尺度（覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント）の、２つの
尺度を使用してモニタリングする。
毒性治験では他の作用も認められたが、化合物９の投与と関連があるかもしれないもの
の、無害で可逆的であると決定された。雄性ラットおよび雌性ラットの両方で、微視的相
関のないＡＰＴＴのわずかな延長、微視的相関のない尿中ｐＨのわずかな上昇、ならびに
高用量の雄性および雌性ラットにおける微視的相関を伴うＡＳＴ／ＡＬＴのわずかな増大
（＜２倍）（最小限の肝細胞空胞化の発生率の増大）が見出された。イヌでは、中核体温
の一過性低下、心拍の一過性上昇、および最小限の腎尿細管空胞化（充分に裏付けられた
ビヒクル作用（StellaおよびHe、２００８年））が観察された。
安全性審査委員会を用いて、各コホートから得られた利用可能なデータを審査し、コホ
ートごとに提案される最大用量を超えない、その後のコホートのための用量選択を決定す
る。プロトコールは、目的の鎮静および他の医学的事象、ならびに有害事象の重篤度およ
び重症度に関する明らかな停止規則を含む。
これらの作用の大部分をモニタリングする能力、および次のコホートのために用量を増
大する前の安全性データの注意深い考察、ならびに事前に特定された漸増および停止規則
によって、これらの作用の危険が軽減される。
図８に見られるように、ＭＯＡＡ／Ｓ≦２は、用量漸増の停止基準の１つであった。Ｓ
ＡＤの６６ｍｇ用量の２人の被験体（停止基準を満たした）、ＳＡＤの５５ｍｇ用量の２
人の被験体（停止基準を満たさなかった）。２人の被験体は、ＭＯＡＡ／Ｓスコア≦２を
有しており、反復すると１人の被験体が＞２の値を有していた。
ＭＯＡＡ／Ｓ尺度：０、有痛性の僧帽筋圧迫後、応答なし；１、有痛性の僧帽筋圧迫後
に初めて応答；２、軽くつつくまたは振とう後に初めて応答；３、名前を大声でかつ／ま
たは反復して呼ばれた後に初めて応答；４、正常音量で呼びかけられた名前に対してだる
そうに応答；５、正常音量で呼びかけられた名前に対して直ちに応答。
図９に示されるように、スコア１または２（深い鎮静）は、３５ｍｇの群の２人の被験
体だけで観察され、すべて投与の１時間後に生じた。投与の４時間後までには、平均ＭＯ
ＡＡ／Ｓはベースライン値に近づいた。
（実施例３）
健康なボランティアにおける化合物９の経口溶液の安全性、忍容性、薬物動態および薬力
を決定するための、第Ｉ相、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用量治験。
目的
・１８〜５５歳の健康なボランティアにおいて、自発的に報告された有害事象、身体検
査、バイタルサイン測定、臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ
）、覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、およびコロンビ
ア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）によってアセスメントされるように、化合物９
の経口溶液の複数回投与の安全性および忍容性を決定すること。
・標準ＰＫパラメータの算出によってアセスメントされるように、化合物９の経口溶液
の複数回投与の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定すること、
・複数回経口投薬後の血漿および尿中の化合物９の代謝産物の濃度を調査すること、
・精神運動検査（検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏ
ｎ Ｍａｚｅ学習検査からなるＣｏｇｓｔａｔｅ初期相バッテリー）、気分、不安および
うつ病（Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳ、ならびに病院不安およびうつ病尺度）、薬物の
好ましさ（薬物作用質問票−５）、および視標追跡を伴う脳波検査（ＥＥＧ）によってア
セスメントされるように、化合物９の経口溶液の複数回用量の薬力学的作用を調査するこ
と、
・薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）コホートにおいて、化合物９への曝露前および後にシ
ンバスタチンおよびブプロピオンを投薬することによってアセスメントされるように、化
合物９の経口溶液が、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｂ６経路を介して代謝される薬物の代
謝を誘導するかどうかを調査すること。
材料
化合物９の経口溶液は、４０％ＨＰＢＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））および０
．００２５％スクラロースを含有する化合物９の薬物物質の１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／
ｍＬ原液水溶液として利用可能であり、これは、選択された投与量に達するために注射用
の滅菌水でさらに希釈される。１ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬの化合物９の経口原液を
、ボトルに入れた化合物９の薬物物質粉末およびボトルに入れた添加剤（単数または複数
）から配合し（ＰｈａｒｍａｔｅｋにおいてｃＧＭＰ条件下で製造された）、臨床現場に
おいて投薬のための調製でさらに混合する。プラセボを、各投与コホートにおいて治験薬
物とマッチングさせる。治験薬物の調製のための詳細な指示は、薬事マニュアルに提供さ
れる。ＰＡＲＥＸＥＬ臨床第Ｉ相病棟は、ＣＹＰ誘導薬物（ブプロピオンおよびシンバス
タチン）の調達に関与する。ブプロピオンを投薬するためには、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ
ＩＲ（登録商標）が好ましいが、治験依頼者の許可があれば後発医薬品で代用してもよい
。シンバスタチンについては、Ｚｏｃｏｒ（登録商標）の後発医薬品の等価物が受容可能
である。
治験薬の組成および薬学的品質は、現在の品質管理に関する基準（ＧＭＰ）および優良
臨床治験基準（ＧＣＰ）指針に従って維持され、審査のために治験薬剤文書により利用可
能である。化合物９は、第１相病棟に、ボトルに入れた粉末およびボトルに入れた添加剤
（単数または複数）単位として提供され、薬局において、１ｍｇ／ｍＬまたは６ｍｇ／ｍ
Ｌ原液のいずれかの体積１２５ｍＬで配合され、次に、特定用量のおよそ４０ｍＬまでさ
らに希釈される。必要なすべての情報を含み、適用できるすべてのＣＦＲおよびＧＭＰ／
ＧＣＰ指針に従う治験薬物ラベルは、第Ｉ相病棟によって準備される。
治験薬剤は、薬事マニュアルで特定される温度で注意深く（例えば、臨床投薬溶液は、
調製後、およそ２〜８℃または室温で２４時間まで保存される）、安全に、他の薬物とは
別個に保存されなければならない。
処置プロトコール
この治験は、健康な成人ボランティアにおける、二重盲検、プラセボ対照、複数逓増用
量（ＭＡＤ）治験、続いてプラセボなしのオープンラベル薬物−薬物相互作用治験（ＤＤ
Ｉ）を含む。合計４８人の被験体になるように、それぞれ１２人の被験体の４つのコホー
トが動員される。コホート１、２、および３の被験体は、治験の複数逓増用量（ＭＡＤ）
パートに参加し、コホート４の被験体は、治験の薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）パートに
参加する。
治験のＭＡＤパートの目的は、化合物９の経口溶液（したがって化合物９と称される）
の７日間の投薬の、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学的（ＰＤ）プロフ
ァイルを決定することである。
安全性は、身体検査、バイタルサイン測定、安全性臨床検査、１２誘導ＥＣＧ、鎮静ス
コア（スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメ
ント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）、ならびにコロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
を利用してアセスメントする。忍容性は、自発的に報告された有害事象によってアセスメ
ントする。
化合物９の数日間の投薬の薬力学的（ＰＤ）作用を、コホート１〜３でアセスメントす
る。中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬力学的作用を、精神運動検査（検出タスク、特定タ
スク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏｎ Ｍａｚｅ学習検査からなるＣｏｇｓ
ｔａｔｅ初期相バッテリー）、気分、不安およびうつ病（自己報告された気分アセスメン
トのためのＢｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳ、ならびに病院うつ病および不安尺度［ＨＡＤ
Ｓ］）、薬物の好ましさ質問票（薬物作用質問票［ＤＥＱ−５］）、および視標追跡を伴
う脳波検査（ＥＥＧ）を使用してアセスメントする。睡眠の質は、コホート３のパート２
の被験体が評価する質問票によってアセスメントする（夜間投薬）。
ＭＡＤコホートごとに計画された１日総用量は、進行中の単一逓増用量（ＳＡＤ）治験
（実施例２）中に得られた情報に基づく。化合物９の単回用量の半減期などの情報を審査
して、１日１回（ＱＤ）投薬または１日２回（ＢＩＤ）投薬のいずれを投与するかについ
て決定する。ＳＡＤ治験に基づいて実施例３でコホートごとに計画された１日総用量を、
以下に提供する。
・コホート１：およそ４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを達成する第Ｉ相ＳＡＤ治験から
得られた用量
・コホート２：コホート１で検査された用量のおよそ２〜４倍
・コホート３：ＳＡＤ治験から得られたおよそのＭＴＤ
治験のＭＡＤパート中にＱＤで投薬される場合、コホートごとの化合物９またはプラセ
ボの１日総用量は、７日間、毎朝投与される。
投薬が１日２回（ＢＩＤ）で行われる場合、完全なＰＫプロファイルを得るために、１
日総用量は、６日間は等分され、毎朝５０％が投与され、毎夕５０％が投与され、７日目
の朝だけ、１日総用量の５０％が投与される。朝の投薬は、およそ０８：００時〜０９：
００時の間に行われ、夕方の投薬は、およそ１９：００時〜２０：００時の間に行われる
。化合物９は、最短で８時間の絶食後、絶食状態の被験体にその朝投与され、標準食は投
薬のおよそ４時間後に開始される。
絶食は、任意の夕方の投薬の前には必要ない。各コホートにおける投薬時間は、他のア
セスメント、例えばＥＥＧのタイミングに応じてシフト／調整され得ることに留意された
い。レジメンごとの用量は、単一逓増用量（ＳＡＤ）第１相治験から得られた情報に基づ
いて、以下の基準を使用して選択される。
・コホート１：化合物９の１日総用量は、およそ４００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ中央値
をもたらしたＳＡＤ用量に近似する。
・コホート２：化合物９の１日総用量は、コホート１から得られた臨床観察に基づいて
、コホート１のＭＡＤを２〜４倍増量した用量に近似する。
・コホート３：化合物９の１日総用量は、ＳＡＤ治験のＭＴＤに近似する。１日１回の
投薬が用いられる場合、コホート３のパート１は、毎朝およそ０８：００時〜０９：００
時の間に１日総用量の化合物９／プラセボを投与され、コホート３のパート２は、およそ
１９：００時〜２０：００時の間に１日総用量の化合物９／プラセボを投与される。１日
２回の投薬が用いられる場合、コホート３は、１つのパートだけを有することができる。
・コホート３のパート２が、夕方の投薬に利用されない場合、ＳＲＣは、１日総用量が
治験のＭＡＤパートで使用される１日総用量を超えない限り、探索的用量または投薬レジ
メンのためにコホート３の第２のパートを使用することができる。
ＭＡＤコホートの１２人の被験体のうち、９人は化合物９に無作為化され、３人はプラ
セボに無作為化される。投薬がこの治験においてＱＤで行われる場合、コホート３に参加
する被験体は、７日間毎朝投与され（パート１）、次に少なくとも７日間の好適なウォッ
シュアウト期間の後、第２の７日間の毎夕の投薬のために戻る（コホート３のパート２）
。コホート３のパート２の被験体が、夕方の投薬のために戻る場合、これらの被験体は、
朝の投薬と同じ治験薬物（活性剤またはプラセボ）を、夕方の投薬で受ける。ＢＩＤ投薬
が用いられる場合、コホート３は、安全性審査委員会が、コホート３の第１のパートで投
与された用量よりも低い用量を探索するか、または異なる投薬レジメンを評価するために
コホート３のパート２を利用することを決定しない限り、第２の投薬期間のために戻るこ
とはない。１日総用量は、治験のＭＡＤパートの初期パート中に評価された用量を超えな
い。血漿および尿中の化合物９の濃度は、数日間の経口投薬の後にアセスメントする。薬
物動態は、化合物９の濃度の生物分析のために頻繁な試料採取から導出されたパラメータ
に基づいてアセスメントする。血漿および尿中の化合物９の代謝産物濃度も調査する。
ＣＹＰ薬物−薬物相互作用投薬レジメン
治験のＤＤＩパート（コホート４）によって、化合物９の複数回投薬が、ＣＹＰ３Ａ４
またはＣＹＰ２Ｂ６酵素のいずれかの代謝を誘導するかどうかを調査する。治験のＤＤＩ
パートのすべての１２人の被験体は、治験のＭＡＤパートで投与された、充分に忍容性が
示された最大単回用量に近似する化合物９の１日総用量で、化合物９をオープンラベル式
で受ける。
治験のＭＡＤパートに関して、ＢＩＤレジメンを使用して化合物９を投与する必要があ
り得る。ＤＤＩコホートの投薬スケジュールを、以下に提供する。化合物９の投薬は、化
合物９をＢＩＤで投与すると決定されない限り、絶食状態の被験体に行われ、その場合、
朝の投与だけを絶食状態の被験体に行うことができ、被験体は、ブプロピオンまたはシン
バスタチンの投薬前に、標準朝食を取ることができる。治験のＤＤＩパートの投薬レジメ
ンを、以下に提示する。
１日目：ブプロピオン１００ｍｇ（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ ＩＲ（登録商標）または後発
医薬品の等価物）
２日目：シンバスタチン２０ｍｇ（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）または後発医薬品の等価物）
３〜９日目：ＭＡＤのおよそのＭＴＤの化合物９
１０日目：シンバスタチン２０ｍｇ（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）または後発医薬品の等価物
）
１１日目：ブプロピオン１００ｍｇ（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ ＩＲ（登録商標）または後
発医薬品の等価物）
血漿試料を得て、シンバスタチン、ブプロピオン、および化合物９の濃度を完全に特徴
付け、化合物９の投与前および投与後のシンバスタチンおよびブプロピオン濃度について
比較する。
用量漸増および停止規則
ＳＲＣは、以下のいずれかが生じる場合には、用量漸増を停止することができ、進行中
の投薬を、同じまたはそれより低い１日総用量で許可することができる。
・重篤な有害事象：コホートの任意の被験体が、ＳＲＣによって化合物９と関連すると
決定される重篤な有害事象（ＳＡＥ）を有する場合、ＳＲＣは、事象の性質に応じて、治
験のＭＡＤ相を停止することができ、または事象が生じる用量よりも低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・重度の有害事象：活性剤による処置を受けたコホートの３人またはそれより多い被験
体が、安全性委員会によって化合物９と関連すると決定される重度の有害事象を有する場
合、安全性委員会は、事象の性質および事象が生じる用量（単数または複数）に応じて、
治験のＭＡＤ相を停止することができ、または同じ用量もしくはより低用量の化合物９の
投薬の継続を許可することができる。
・ＭＯＡＡ／Ｓスコア：化合物９に曝露されたコホート内の少なくとも１人の被験体が
、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意の時点で、２もしくはそ
れ未満（≦２）のＭＯＡＡ／Ｓスコアを有し、このスコアが確認され、すなわち反復アセ
スメントが同じもしくはより低い場合、または化合物９に曝露された２人もしくはそれよ
り多い（≧２）被験体が、正常な起床時間（≧０８：００時〜≦２２：００時）中の任意
の時点で、３もしくはそれ未満（≦３）の確認されたＭＯＡＡ／Ｓスコアを有する場合、
次の計画用量への用量漸増は行われない。
さらなる投薬は、鎮静の程度および持続期間、ならびに鎮静が生じる用量（単数または
複数）に応じて、化合物９をより低い用量で投薬することによって、またはこれらの事象
が生じる用量を反復することによって許可され得る。安全性審査委員会は、確認スコアが
第１のアセスメントと同じまたはそれより低い場合、および同じ時点でＳＳＳスコアと一
致する場合だけ、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが停止基準を満たすものとみなす。
・以下の知見のいずれかが、化合物９の経口溶液に曝露されたコホート内の少なくとも
２人の被験体において生じ、それらの知見が確認される（適用できる場合）場合、少なく
とも２人の被験体が同じ知見を報告するならば、ＳＲＣは用量漸増を許可することができ
ない。しかし、各被験体が異なる知見を報告した場合、ＳＲＣは、計画よりも低用量で用
量漸増を許可することができる。あらゆる環境において、ＳＲＣは、用量反復または用量
低減を許可することができる。
○仰臥位収縮期圧が投与前から６０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位収縮期圧≦７０ｍｍＨｇもしくは≧２００ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
○仰臥位拡張期圧が投与前から４０ｍｍＨｇ上昇し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧が投与前から３０ｍｍＨｇ低下し、少なくとも５分間持続するか、
または仰臥位拡張期圧≦４０ｍｍＨｇもしくは≧１１０ｍｍＨｇが、少なくとも５分間持
続する。
○仰臥位心拍が投与前から５０ｂｐｍ上昇し、少なくとも５分間持続するか、または
仰臥位心拍が投与前から３０ｂｐｍ低下し、少なくとも５分間持続するか、または仰臥位
心拍≦４５ｂｐｍもしくは≧１７０ｂｐｍが、少なくとも５分間持続する。
○ＱＴｃＦと定義されるＱＴｃ延長が、＞６０ミリ秒に増大し、少なくとも１０分間
持続するか、またはＱＴｃＦ＞５００ミリ秒になり、少なくとも３０分間持続する。
○アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトラン
スフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×正常上限（ＵＬＮ）に持続的に上昇する（＞３×ＵＬ
Ｎの上昇は、４８時間以内に確認されなければならない（Liver Safety Assessment B
est Practices Workshop ２０１４年の指針［Aviganら、２０１４年］））。
○＞２×ＵＬＮの総ビリルビン上昇が、摂食状態において反復検査で４８時間以内に
確認される。
○総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮと同時のＡＬＴまたはＡＳＴ＞２×ＵＬＮが、反復
検査で４８時間以内に確認される。
○血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○白血球数＜２．５×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○好中球数＜１．０×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○血小板数＜１００×１０９／Ｌが、反復検査で４８時間以内に確認される。
○ＡＵＣおよびＣｍａｘ：前のコホートから得られた血漿濃度情報に基づいて、次の
コホートの＞５０％のＣｍａｘが、４００ｎｇ／ｍＬ（雌性ラットの１４日目の最低ＮＯ
ＡＥＬであるＣｍａｘに基づく推定ヒトＣｍａｘ）を超えると予想される場合、ＳＲＣは
、次のコホートのための用量の調整（用量低減、用量反復、または用量漸増の低減）を考
慮する。さらに、ＳＲＣは、毒性治験において最低ＮＯＡＥＬ曝露を上回るＡＵＣ中央値
をもたらすと予測される用量を超える用量への漸増は許可しない（雄性ラットの１４日目
の毒性、ＡＵＣ５，０５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
統計的考察
安全性解析集団は、治験薬物を投与されるすべての被験体と定義される。薬物動態（Ｐ
Ｋ）集団は、化合物９を投与され、化合物９の血漿濃度について少なくとも１つの生物分
析結果を有するすべての被験体と定義される。この安全性および忍容性治験では、公式の
被験者数の算出は行わなかった。各コホートおよび各用量レベルの被験体の数は、化合物
９の複数回用量後に予備的な安全性および忍容性をアセスメントするのに充分であると考
えられる。この第Ｉ相治験では、効力パラメータは回収または分析されない。
治験のＭＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわた
ってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅ
ｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（Ｓ
ＯＣ）、好ましい用語、投与群、およびコホートによって呈示される。ＡＥの発生率は、
最大重症度および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測
定、ＥＣＧ、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、記述統計を使用し、投与群およ
びコホート（適用できる場合）によってまとめる。連続エンドポイントを、ｎ、平均、標
準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてまとめる。さらに、ベースライン値からの
変化を、各時点で算出し、同じ要約統計量を使用してまとめる。範囲外の安全性エンドポ
イントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリー化され得る。すべてのカテゴリ
ー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百分率を含む。
ＰＫパラメータは、適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間
（Ｔｍａｘ）は、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめ
る。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および
最大値を使用してまとめる。
用量比例性は、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ
）の対数を従属変数として使用し、用量の対数を独立変数として使用して分析する。点推
定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について推定する。検査薬物の
シンバスタチンおよび検査薬物のブプロピオンの血漿ＰＫプロファイルに対する化合物９
の投与の作用を評価するために、シンバスタチンおよびブプロピオンのＡＵＣおよびＣｍ
ａｘのＰＫパラメータを、自然対数変換し、処置に関する固定効果項と共に線形混合効果
モデルを使用して評価する。非構造化共分散マトリックスを使用して、不等処置分散を可
能にし、ＳＡＳ ＰＥＯＣ ＭＩＸＥＤのＲＥＰＥＡＴＥＤステートメントによって、各
被験体における処置測定間の相関をモデル化する。ＫｅｎｗａｒｄおよびＲｏｇｅｒの方
法を使用して、固定効果に関する分母の自由度を算出する（ＤＤＦＭ＝ＫＲ）。
ＡＵＣおよびＣｍａｘごとに対数尺度で、最小二乗平均差に関して９０パーセント（９
０％）信頼区間（ＣＩ）を構築する。
対数尺度の９０％ＣＩの累乗によって、幾何平均比の９０％ＣＩを提供する（シンバス
タチン＋化合物９／シンバスタチン単独、またはブプロピオン＋化合物９／ブプロピオン
単独）。
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳおよびＤＥＱ−５値の二次エンドポイ
ントを、安全性変数について先に記載されるものと同じ記述統計を使用してまとめる。Ｅ
ＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精神運動検査および視標追跡測定とのそれ
らの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに、ＰＫ／ＰＤの探索的分析を、鎮静、気
分、不安、うつ病、ＥＥＧおよび精神運動データを利用して行う。先の分析のさらなる詳
細は、統計的分析計画で提供される。
プラセボを、複数逓増用量（ＭＡＤ）コホートごとに治験薬物とマッチングさせる。治
験の薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）パートは、化合物９、ブプロピオンおよびシンバスタ
チンを用いてオープンラベル方式で実施する。
手順／測定
治験のＭＡＤパートのコホート１および２は、投薬の２８日前まで、およそ１１日間の
病棟収容（入院、化合物９の７日間の投薬、および３日間までの追跡調査）、および化合
物９の最終投与後およそ１４日間の期間にわたって、１４回までの訪問からなる。
コホート３（ＱＤ投薬を想定するパート１および２）は、投薬の２８日前まで、およそ
２２日間の病棟収容（およそ７日間隔てられた１１日間の２つの期間［入院、化合物９の
７日間の投薬、およびそれぞれの化合物９の投薬期間について３日間までの追跡調査］）
、および化合物９の最終投与後およそ１４日間の期間にわたって、２５回までの訪問から
なる。ＭＡＤ投薬がＢＩＤであると決定される場合、コホート３は行われないか、または
前のコホート中に検査された最大１日総用量を超えない１日総用量で、ＳＲＣによって決
定された投薬レジメンを受ける。
ＤＤＩコホートは、ＣＹＰ誘導薬物の投薬の２８日前まで、およそ１３日間の病棟収容
（入院、２日間のＣＹＰ誘導薬物の投薬、化合物９の７日間の投薬、化合物９の最終投与
後の３日間の院内追跡調査（２日間のＣＹＰ誘導薬物の投薬を含む））、および化合物９
の最終投与後１４日間の期間にわたって、１６回までの訪問からなる。治験の各相中、被
験体は、治験薬物（化合物９［コホート１、２および３］またはＣＹＰ誘導薬物［コホー
ト４］のいずれか）の第１の投与のおよそ２４時間前に病棟に入院する。治験のＭＡＤお
よびＤＤＩパート中、被験体は、化合物９（または治験のＭＡＤパートではプラセボ）の
最終投与後およそ７２時間にわたって病棟に収容され、被験体は、化合物９の血漿濃度が
投薬の７２時間後よりも早く定量化レベル未満になると予測される場合には、それより早
く退院することができる。被験体は、病棟からの退院が安全であることが治験責任医師に
よって確信されるまで、病棟から退院することができない。
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観
察は、事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。スタンフォード眠気尺度（
ＳＳＳ）および覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）を使用
して、鎮静作用をアセスメントする。Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳおよび病院不安およ
びうつ病尺度（ＨＡＤＳ）によって、自己報告された気分、不安およびうつ病の異なる局
面をアセスメントし、薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）によって、被験体が薬物を「気に入
った」か、かつ／または「効いている」と感じたかどうかをアセスメントする。精神運動
検査を、ＭＡＤコホートにおいて行って、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行
機能、および運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。コホート３のパ
ート２では、投薬がＱＤである場合、睡眠をアセスメントする。
連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬のおよそ
１時間前に適用し、コホート１、２および３のパート１では、１および７日目に化合物９
／プラセボを投薬した後およそ９時間、適切に維持する。
ＥＥＧリラクゼーションエポックおよび視標追跡は、投与のおよそ３０分前、ならびに
投与のおよそ２および８時間後に完了される。
治験のアセスメントおよびタイミングの完全なリストについては、コホートごとの事象
スケジュール表を参照されたい。
被験体
およそ４８人の健康な被験体が、治験に動員される。
組み入れ基準
１．治験に特化した任意の手順の前にインフォームドコンセントへの署名が行われるこ
と。
２．治験依頼者との相談において治験責任医師によって決定される既往歴または臨床的
に関連する医学的障害の証拠がない、スクリーニング訪問時に≧１８〜≦５５歳の健康な
外来の男性および女性被験体。
３．スクリーニング訪問時に、体重≧５０ｋｇおよび肥満度指数（ＢＭＩ）≧１８．０
および≦３２．０ｋｇ／ｍ２。
４．身体検査および神経学的検査、臨床検査値、バイタルサイン（治験責任医師による
正常な範囲）、ならびに心電図（ＥＣＧ）は、治験責任医師に臨床的に受容可能である。
５．男性被験体は、スクリーニング訪問時から、治験中、および治験薬物の最終投与を
受けた後１３週間は、受容可能な高度に有効な受胎調節法を実施することに同意しなけれ
ばならない。高度に有効な受胎調節法としては、禁欲、精管切除術、または殺精子薬を含
むコンドーム（男性）と、高度に有効な女性パートナーの方法、例えばホルモン受胎調節
、または子宮内避妊デバイスの組合せが挙げられる。女性被験体は、妊娠能力を有してい
てはならず、例えば閉経後であるか（最終月経から少なくとも１２ヶ月）、または外科的
に生殖不能になっていなければならない（卵管結紮、両側卵巣摘出術、子宮摘出術）。
６．男性は、スクリーニング訪問時から、治験中、治験薬物の最終投与を受けた後１３
週間を通して、精子提供を控える意思がなければならない。
非常に重要な除外基準
１．スクリーニングおよび入院訪問時の血液学的検査、臨床化学または検尿の臨床的に
重要な異常値。治験責任医師によって臨床的に重要でないとみなされる異常は受容可能で
ある。
２．２年以内に自殺行動歴がある被験体、またはスクリーニングもしくは入院訪問時に
Ｃ−ＳＳＲＳの質問３、４もしくは５にはいと答えた被験体、または治験責任医師の意見
により現在自殺の危険がある被験体。
３．スクリーニングまたは入院訪問時に、身体検査または１２誘導心電図（ＥＣＧ）の
臨床的に重要な異常。注記：男性でＱＴｃＦ間隔≧４５０ミリ秒または女性で≧４７０ミ
リ秒は、治験からの除外の基礎となる。ＥＣＧは、得られた初期値が特定の制限を超える
場合に、確証目的で反復することができる。
４．肝臓、腎臓、心血管、肺、消化器系、血液学的、免疫学的、眼科的、代謝的または
腫瘍学的疾患の重要な既往歴および／または存在。
５．精神医学的または神経学的疾患または状態（てんかん、臨床的に重要な後遺症を伴
う閉鎖性頭部外傷、部分発症発作、摂食障害などが挙げられるが、これらに限定されない
）の既往歴または存在。
６．アルコールもしくは薬物乱用の最近の既往歴（スクリーニング前の過去６ヶ月以内
）があるか（治験責任医師によって判断される）、またはスクリーニング直前の３ヶ月間
中、＞２杯のアルコール飲料／日を消費している（１杯は、ビール［２８４ｍＬ］、ワイ
ン［１２５ｍＬ／４オンス］、または蒸留酒［２５ｍＬ／１オンス］と、およそ当量であ
る）。１日あたりアルコール飲料３杯を消費するが、週に１４杯未満の被験体は、治験責
任医師の裁量で登録され得る。スクリーニングまたは入院訪問時にアルコールまたは規制
物質について陽性スクリーニング値であれば、その被験体には治験への参加適格性が与え
られない。
７．タバコもしくはタバコ含有製品（シガレット、パイプなど）を現在使用しているか
、またはスクリーニング前の少なくとも３０日間、定期的に使用しているか、あるいはス
クリーニングもしくは入院訪問時に尿中コチニンのスクリーニング値が陽性である（＞４
００ｎｇ／ｍＬ）任意の被験体。
８．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体１もしくは２について血清学
的に陽性の結果の既往歴、存在および／または現在の証拠がある任意の被験体。
９．スクリーニング訪問前６０日以内の献血または急速な失血。
１０．スクリーニング訪問前３０日間または５半減期中に、いずれが長期間であろうと
、治験薬物による処置を受けている任意の被験体。スクリーニング訪問の３０日以内の治
験医療デバイスへの曝露。
１１．治験薬物の第１の投与前１４日以内の、任意の処方箋もしくは市販薬剤、漢方薬
、ビタミン、またはミネラルサプリメントの使用。
１２．薬物代謝に影響を及ぼすことが公知の薬剤の使用。治験薬物の第１の投与前１４
日または５半減期以内（いずれが長期間であろうと）の、任意の公知のＣＹＰ３Ａ４阻害
剤またはＣＹＰ２Ｂ６阻害剤および／または誘導物質の使用、あるいは治験薬物の第１の
投与前３０日以内の、グレープフルーツ果汁、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイ
ヨウオトギリソウ、またはこれらを含有する生成物の消費。
１３．スクリーニング訪問前３０日以内に１日あたり６杯を超えるコーヒー、茶、コー
ラ、または他のカフェイン含有飲料と定義される過剰量のカフェインを消費している任意
の被験体（１杯は、カフェインおよそ１２０ｍｇ当量）。
１４．化合物９に過去に曝露されたか、または化合物９もしくはその主な添加剤である
ＨＰＢＣＤを含むその添加剤のいずれかに対してアレルギーを示すことが公知の任意の被
験体、あるいはコホート４についてはブプロピオンまたはシンバスタチンに対してアレル
ギーを示すことが公知の任意の被験体。シンバスタチンおよび／またはブプロピオンへの
過去の曝露は、許容される。
１５．治験実施施設の担当者またはその担当者の近親者（生物学的であろうと合法的に
養子縁組されていようと、配偶者、親、子どもまたは兄弟姉妹）。
１６．治験手順に従う意思がない、または従うことができない任意の被験体。
薬物動態アセスメント
薬物動態的血液試料を採取し、記載される時点において化合物９の濃度について分析す
るために処理する。選択された試料を、化合物９の代謝産物の濃度について分析すること
もでき、化合物９の濃度について、尿試料も検査する。コホート４に参加した被験体から
得られた試料は、シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオンおよびヒドロキシル
−ブプロピオンの濃度についても検査する。
血液試料回収
ＰＫ分析のための血漿試料は、ＭＡＤおよびＤＤＩコホートについて特定されている試
料採取回収時間に従って回収される。治験薬物の投与時間を、時間ゼロとし、すべての投
薬後の試料採取時間を、この時間に対する時間とする。治験責任医師または被指名人は、
生物分析のために、血漿試料を指示通りに処理し、保存し、輸送するよう手配する。
選択された試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。
さらなるＰＫ試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で
回収され得る（例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。
各試料は、治験番号、被験体の数、および名目上の試料採取時間などの独自の識別子を
用いて印を付けられる。血液試料を採取した日付および実際の時間
尿試料回収
ＭＡＤ相中のみ（コホート１および２；コホート３のパート１）、１および７日目にす
べての排尿を回収し、以下の期間にわたってプールする：投与前、０〜４時間、４〜８時
間、および８〜１２時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の分析のた
めに処理する。尿試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。投与前の
尿試料は、投薬前およそ６０分以内に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬
に対する期間である。
薬物動態および尿試料の保存および発送
血漿および尿試料は、分析するまでおよそ−７０℃〜−８０℃で凍結させておくべきで
ある。これらの試料は、指示通り梱包して輸送中に漏れないようにし、充分なドライアイ
スを用いて少なくとも７２時間は解凍しないようにすべきである。検体特定様式が完備さ
れ、各組の試料と共に検査室に送られなければならない。臨床現場は、ＰＫ指示に詳説さ
れるように、生物分析のために血漿および尿試料を指示通りに輸送するよう手配する。
試料分析
化合物９を決定するための血漿試料の生物分析は、Ａｇｉｌｕｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ、マサチューセッツ州、ウースターにおいて、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を利
用して行う。シンバスタチン、シンバスタチン酸、ブプロピオン、およびヒドロキシルブ
プロピオンレベルを決定するための血漿試料の生物分析は、資格を与えられた検査室にお
いて実施される。尿生物分析のための方法は、開発中であり、保存試料を使用して後に実
施される。
ゲノム試料
血漿試料を、すべてのコホートの同意した参加者から−１日目（入院）に採取し（１日
目のタイミングは融通が利き、ＰＡＲＥＸＥＬによって決定される）、将来的に可能なゲ
ノム研究のために保持される。ゲノム試料は、治験依頼者が好適な検査室を特定するまで
、ＰＡＲＥＸＥＬに保存される。この試料の提供は、別個の同意書の下で、被験体にとっ
て任意選択であることに留意されたい。
安全性パラメータ
化合物９の複数回用量の安全性および忍容性は、有害事象報告、バイタルサイン測定、
検査データ、ＥＣＧパラメータ、鎮静スコアおよびコロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ
−ＳＳＲＳ）を使用する希死念慮アセスメントによってアセスメントする。
治験の各相中、被験体は、化合物９／プラセボまたはＣＹＰ−相互作用薬物の予想され
た投薬時間のおよそ２４時間前に、病棟に入院する。被験体は、すべてのコホートについ
て、化合物９の７日間の投薬期間完了後およそ７２時間にわたって病棟に収容され、被験
体は、薬物の血漿濃度が化合物９の投薬の７２時間後よりも早く定量化レベル未満になる
と予測される場合には、それより早く退院することができる。被験体は、病棟からの退院
が安全であることが治験責任医師によって確信されるまで、病棟から退院することができ
ない。
身体検査、バイタルサイン、検査アセスメントおよび経験のある第Ｉ相担当者による観
察は、以下の節および事象スケジュールに基づいて、治験を通して行われる。すべての治
験アセスメントは、好適な訓練を受けた担当者によって行われ得るが、その結果は、医療
担当者によって審査され、署名されなければならない。
ＰＫ試料および安全性および薬力学的アセスメントは、現在、Ｔｍａｘと合致すること
が計画されているが、試料採取のタイミングは、臨床開発プログラムで初期に観察された
ＰＫデータに応じて調整され得る。
日中に化合物９を投薬する日は、コホート１、２および３については１〜７日目であり
、コホート４については３〜９日目である。
夕方に化合物９を投薬する日は、コホート３のパート２について、１〜７日目である（
適用できる場合）。
化合物９を投薬しない日には、すべてのコホートについて−１日目（入院）、コホート
１、２および３については８、９および１０日目、コホート４については１、２、１０、
１１日目が含まれる。
化合物９の「頻回試料採取日」は、コホート１、２および３については１および７日目
であり、コホート４については３および９日目である。
１２誘導心電図（ＥＣＧ）
１２誘導ＥＣＧアセスメントを、被験体が少なくともおよそ５分間仰臥位になった後、
記録される標準間隔で、ならびに任意の異常があった後に行う。すべての時点は、投薬時
に対する時点である。ＥＣＧを計画された時点が、毎日およそ≧２２：００時〜≦０８：
００時の間である場合、または被験体が、最終時点の前に退院している場合、その時点で
アセスメントを実施する必要はない。このアセスメントのタイミングは、実施例２のＳＡ
Ｄ治験で観察されたＴｍａｘのタイミングに応じて調整され得る。タイミングを、以下に
提示する。日中のＰＫ頻回試料採取日（１および７日目に関する）：１日１回の投薬の場
合には、投与前、ならびに投与の２、４、８および１２時間後に得、または１日２回の投
薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の２、４、８、１２時間後、および夕方の投与
の２時間後に得る。
日中に化合物９／プラセボを投薬する日（２〜６日目に関する）：１日１回の投薬の場
合には、投与前、ならびに投与の２および４時間後に得、または１日２回の投薬の場合に
は、投与前、ならびに朝の投与の２および４時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得
る。
夕方に投薬する日（コホート３のパート２の１〜７日目）：投与前および投与の１２時
間後。
連続ＥＣＧ（ｃＥＣＧ）
被験体は、病棟に収容されている間、化合物９／プラセボ投薬の１および７日目につい
て連続ＥＣＧモニタリング（遠隔測定）を受け、ｃＥＣＧ記録が４時間ごとに印刷される
。任意の臨床的に重要な異常は、有害事象として記録され、対応するｃＥＣＧ記録は、治
験に関する原資料に保存される。
コロンビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
この尺度は、ＭＡＤコホート中だけアセスメントする。「ベースライン／スクリーニン
グ」Ｃ−ＳＳＲＳ様式は、スクリーニング中にすべて記入される。「最終訪問以降」のＣ
−ＳＳＲＳ様式は、化合物９／プラセボ投薬日の７日目に、すべて記入される。付録４を
参照されたい。
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
この尺度は、覚醒／鎮静のレベルを測定する。付録５を参照されたい。すべての時点は
、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日およそ２２：００時〜０８：００
時の間である場合、または被験体が、スケジュールされた最終時点の前に退院している場
合、その時点でアセスメントを実施する必要はない。
各コホートにおいて日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（例え
ば、コホート１については１および７日目、コホート４については３および９日目）：１
日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、２、４、６、８、１２および２４
時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、２、４
、６、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の１、２および３時間後に得る。
日中に化合物９を投薬する他のすべての日：１日１回の投薬の場合には、投与前、なら
びに投薬の１、４、８、１２および２４時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、
投与前、ならびに朝の投与の１、４、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の２および１
２時間後に得る。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する日（コホート３のパート２、適用できる場合）：
投与前、ならびに投薬の１、２、３、１２、１４、１６および２０時間後。
覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
ＭＯＡＡ／Ｓによって、ＳＳＳよりも深い鎮静状態を探索することができる。すべての
時点は、投薬時に対する時点である。計画された時点が、毎日２２：００時〜０８：００
時の間である場合、または被験体が、＋７２時間の時点になる前に退院している場合、そ
の時点でアセスメントを実施する必要はない。被験体が起床困難である場合、ＰＩの裁量
でさらなるＭＯＡＡ／Ｓアセスメントを行うことができる。３またはそれ未満の任意のＭ
ＯＡＡスコアは、反復しなければならない。ＭＯＡＡ／Ｓアセスメントは、同じ時点にス
ケジュールされる他のアセスメント後に実施されるべきである。すべての時点は、治験薬
物の投与に関する。
各コホートにおいて日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日：１日
１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投薬の１、２、４、６、８および１２時間後に
得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の１、２、４、６、８
および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
日中に化合物９／プラセボを投薬する他のすべての日：１日１回の投薬の場合には、投
与前、ならびに投薬の１、４、８、１２時間後に得、または１日２回の投薬の場合には、
投与前、ならびに朝の投与の１、４、８、１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に
得る。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する日（コホート３、第２の投薬期間）：投与前、な
らびに投薬の１、２、３、１２、１４、１６、および２０時間後。
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ ＶＡＳ（気分評価尺度）
Ｂｏｎｄ−Ｌａｄｅｒ気分評価尺度を使用して気分をアセスメントする（付録７）。こ
れは、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度を用いて自己報告された気分の異なる局面を探索
する、１６パートの自己管理式質問票である。気分尺度は、以下の時点で行われる。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する
）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４および１２時間後
に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ２、４、８
および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る（投与後のアセスメントのタイ
ミングは、実施例２のＳＡＤのＴｍａｘに応じて調整され得る）。
夕方に化合物９を投薬する１および７日目：投与前および投与のおよそ１２時間後。
病院不安およびうつ病尺度
不安を、病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ）を使用して、以下の時点でアセスメン
トする（ZigmondおよびSnaith、１９８３年）。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する
）：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４および１２時間後
に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与のおよそ２、４、８
および１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る（投与後のアセスメントのタイ
ミングは、実施例２のＳＡＤのＴｍａｘに応じて調整され得る）。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する１および７日目：投与前および投与のおよそ１２
時間後。
薬物動態アセスメントのための血液試料回収
化合物９の濃度を分析するための血漿試料は、投薬に対して示される時点で回収される
。
治験薬物の投与時間を、時間ゼロとし、すべての投薬後の試料採取時間を、投薬時間に
対する時間とする。治験責任医師は、治験依頼者によって指示されるように、生物分析の
ために、血漿試料を指示通りに処理し、輸送するよう手配する。選択された試料は、化合
物９の代謝産物の濃度について分析され得る。化合物９の濃度を分析するためのさらなる
試料は、臨床的に指示される場合に任意の時点で、治験責任医師の裁量で回収され得る（
例えば、異常なまたは重度のＡＥのために）。ＣＹＰ誘導薬物のための試料は、治験依頼
者によって指示される通りに処理され、輸送される。試料採取時間のタイミングは、初期
のＰＫ結果に基づいて、コホートごとに調整され得る。
各試料は、ＣＲＯによって決定され、治験依頼者に同意される、独特の識別子を用いて
印を付けられる。
化合物９の血漿濃度のための血液試料は、試料採取時間がＥＥＧ時点と合致するとき、
任意のスケジュールされたリラクゼーションエポックの直前に採取されるべきである。
薬物動態アセスメントのための尿試料回収
日中に投薬するＭＡＤコホート中（１、２および３［パート１］）、１日目および７日
目の以下の期間にわたって、すべての排尿を回収し、プールする：投与前、０〜４時間、
４〜８時間、および８〜１２時間。試料を、プールした各試料から得、化合物９の濃度の
分析のために処理する。尿試料は、化合物９の代謝産物の濃度についても分析され得る。
投与前の尿試料は、投薬直前に回収されるべきである。投与後の回収期間は、投薬に対す
る期間である。
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）（付録８を参照されたい）は、以下のように行われる。
１．現時点で、薬物作用を感じるか。
２．現時点で、効いているか。
３．現時点で感じる作用のいずれかを嫌いであるか。
４．現時点で感じる作用のいずれかを好きであるか。
５．現時点で、摂取した薬物をさらに摂取したいと思うか。
回答は、１００ｍｍの視覚的アナログ尺度で記録され、それぞれの回答は、「全くない
」から極度の「極めて当てはまる」までである。薬物作用が感じられない場合には質問３
および４に「適用できず」と記録し、治験薬剤の投与前の場合には質問５に「適用できず
」と記録する選択肢がある。
ＤＥＱ５は、治験のＭＡＤパート中、以下の時点で行われる。
日中に化合物９／プラセボの最初および最終の投薬を行う日（１および７日目に関する）
：１日１回の投薬の場合には、投与前、ならびに投与のおよそ２、４、８および１２時間
後に得、または１日２回の投薬の場合には、投与前、ならびに朝の投与の２、４、８およ
び１２時間後、ならびに夕方の投与の２時間後に得る。
夕方に化合物９／プラセボを投薬する１および７日目：投与前および投与の１２時間後。
精神運動検査
精神運動検査を実施して、注意力、作業記憶、エピソード二次記憶、実行機能、および
運動技能などの様々な領域の認知機能をアセスメントする。精神運動検査の例としては、
検出タスク、特定タスク、ワンカード学習タスク、およびＧｒｏｔｏｎ Ｍａｚｅ学習検
査が挙げられる。
行われる実際の検査は、選択されたベンダーに応じて変わり得る。精神運動検査は、ＭＡ
Ｄコホート中だけ実施する。
日中に化合物９を投薬する日（１日目および７日目）：投与前および投与の３時間後（
１日２回の投薬の場合には、朝の投与後）。精神運動検査は、コホート３のパート２につ
いては行われない。
視標追跡を伴うＥＥＧ
脳電気活動の測定は、神経系に対する任意の直接的影響を示し、行動学的アセスメント
の非常に重要な補助として使用される。知見を使用して、化合物９の無症状的な行動学的
作用を調査することができ、容易に定量化し、薬物動態測定の変化と比較することができ
る。試料を、ＥＭＧ、眼球運動、頭の動きまたは他の非大脳性人為現象のために整理する
。次に、整理データをパワースペクトル分析に提出して、脳に対する影響を、経時的に定
量的にアセスメントする。ベンゾジアゼピンミダゾラムを用いる過去の治験では、著しい
用量依存的な、ピーク速度、ピーク加速度、ピーク減速度の緩徐、サッカード加速度／減
速度比の低下およびサッカード精度、ならびに鎮静増大の自己評価が示されている。現在
の治験では、サッカード速度の測定を使用して、化合物９の鎮静作用をアセスメントする
。連続記録のために設定された少なくとも２４チャネルを有するＥＥＧを、投薬のおよそ
１時間前に適用し、１および７日目にＭＡＤコホート１、２および３（パート１だけ）に
参加した被験体に投薬した後およそ９時間、適切に維持する。ＥＥＧリラクゼーションエ
ポックおよび視標追跡は、投与のおよそ３０分前、ならびに投与のおよそ２および８時間
後に完了する。投与後のアセスメントのタイミングは、ＳＡＤ治験の実施例２または前の
ＭＡＤコホートから得られた初期ＰＫ結果に応じて調整され得る。リラクゼーションエポ
ック中、被験体は、目を閉じ、リラックスし、何も考えないよう求められる。視標追跡は
、ＥＥＧが記録されるのと同時にアセスメントする。
睡眠質問票
内部使用のために作製された、被験体が評価する６項目の睡眠の質の質問票を、１６〜
２２日目の朝、起床時にコホート３のパート２（夜間投薬）の被験体で行う。
時間可能域許容文書
治験手順に関する名目上の時間と実際の時間との間の間隔について受容可能な時間可能
域（例えばＰＫ試料採取時間については±５分である）をまとめた「時間可能域許容文書
」文書を準備する。これは、複数の手順が同じ時点にスケジュールされる場合、例えばＰ
Ｋ試料採取およびバイタルサインが、共に「投薬の１時間後」に得られる場合には、融通
が利く。
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医薬製品に因果的に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、医薬製品へ
の曝露後または曝露中の、望ましくない病状の発生または既存の病状の悪化である。臨床
治験では、ＡＥには、たとえ治験処置が行われなくても、ベースラインまたはウォッシュ
アウト期間を含む任意の時点で生じる望ましくない病状が含まれ得る。
任意の被験体／被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後１４日以内
に生じるすべてのＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によって
提供される様式に記録されなければならない。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
重篤な有害事象は、任意の治験相（すなわち、ベースライン、処置、ウォッシュアウト
、または追跡調査）中、および治験薬、対照薬またはプラセボの任意の投与時に生じ、以
下の１つまたはそれより多くを満たすＡＥである。
・死に至るもの
・直ちに生命を脅かすもの
・入院または現在の入院期間の延長が必要となるもの
・永続的または著しい身体障害または機能不全に陥るもの
・先天異常または出生時欠損を来すもの
・被験体を危険に曝すおそれがあるか、または先に列挙した転帰の１つを予防するため
の医学的介入を必要とし得る、重要な医学的事象。
任意の被験体／被験体が登録された後、処置前、処置中、または処置休止後２８日以内
に生じるすべてのＳＡＥは、治験に関連しているかどうかにかかわらず、被指名人によっ
て提供される様式に記録されなければならない。
有害事象としての鎮静の記録
鎮静を、この治験において特定評価尺度を使用してアセスメントする。鎮静の有害事象
報告に一貫性を与え、スコアリング尺度を使用して鎮静の頻繁なアセスメントを考慮する
ために、治験責任医師は、ＳＳＳがスコア≧５、および／またはＭＯＡＡ／Ｓがスコア≦
２でない限り、鎮静を有害事象として記録する必要はない。鎮静の特徴を説明するのに最
も適切な用語について考慮されるべきである。
治験薬物との関連
医療の資格を有する治験責任医師は、ＡＥごとに治験薬との関係を決定しなければなら
ない（関連なし、関連があるかもしれない、またはおそらく関連あり）。治験責任医師は
、医学的判断において事象が治験薬によって引き起こされているおそれがあるという妥当
な可能性があるかどうかを決定すべきである。関係を示唆する正当な理由がない場合、Ａ
Ｅは、「関連なし」と分類されるべきである。治験薬とＡＥの発生の間に可能な因果関係
があると疑う任意の正当な理由がある場合、それが未決定であっても、ＡＥは「関連あり
」とみなされるべきである。
関連なし：経験と治験薬物の投与の間に関係がない。併用薬剤または被験体の臨床状態
などの他の病因と関連する。
関連があるかもしれない：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい
治験薬物に対する公知の応答パターンに従う反応。この反応は、被験体の臨床状態、また
は被験体に投与された治療の他の様式によって生じているおそれがあるが、確実であるか
どうかわからない。
おそらく関連あり：治験薬物の投与から妥当とみなせる時系列に従い、疑わしい治験薬
物に対する公知の応答パターンに従う反応。
この反応は、被験体の臨床状態の公知の特徴、または被験体に投与された治療の他の様
式によっては合理的に説明することができない。
ＡＥ／ＳＡＥと治験薬との間に関係が、「あるかもしれない」または「おそらくある」
と決定される場合、その事象は、緊急規制報告の目的で治験薬と関連するとみなされる。
有害事象の記録
被験体／被験体によって自発的に報告されるか、および／または治験担当者からのオー
プンクエスチョンへの応答において、または観測によって明らかになった有害事象は、治
験現場の治験中に記録される。検査値、血圧、および心拍の臨床的に重要な変化は、治験
責任医師によって医学的な早期是正措置が取られ、ＳＡＥを構成するか、または治験薬物
の投与の中断に至らない限り、ＡＥとして報告する必要はない。
ＡＥに関する情報は、その被験体の同意書への署名から治験最終訪問まで回収される。
治験薬物の第１の投与後に生じる有害事象は、処置によって発現した有害事象と示される
。
すべてのＡＥは、それらが解決されるまで、または将来的な変化が予想されない臨床的
プラトーに達するまで追跡される。
ＡＥの用語は、可能な場合、標準医学用語で報告されるべきである。ＡＥごとに、治験
責任医師は、開始（日付および時刻）、解決または臨床的プラトー（日付および時刻）、
強度、因果関係、取られた措置、転帰、ならびに被験体への治験を中断したかどうかにつ
いて評価し、報告する。
強度は、以下の尺度に従ってアセスメントする。
・軽度（徴候または症候を意識しているが、容易に耐えられる）
・中程度（正常な活動を妨害するのに充分な不快感がある）
・重症（体の自由が奪われ、正常な活動ができない）
重篤な有害事象の報告
すべてのＳＡＥは（因果関係に関係なく）、同意書への署名から治験薬物の最終投与の
２８日後まで記録される。治験薬と関連があるかもしれないまたはおそらく関連するとみ
なされ、治験後の任意の時点で治験責任医師によって発見されたいかなるＳＡＥも、報告
されるべきである。すべてのＳＡＥは、すぐに治験依頼者または治験依頼者の被指名人に
電話によって報告され、事象を最初に意識してから２４時間以内に筆記されなければなら
ない。
安全性分析
治験のＭＡＤ部分のすべての安全性分析について、プラセボ投与群は、コホートにわた
ってプールされる。臨床治験報告で特定されたＡＥは、使用されているバージョンのＭｅ
ｄＤＲＡ（商標）を使用してコード化される。ＡＥの全体的発生率は、器官別大分類（Ｓ
ＯＣ）、好ましい用語、および投与群によって呈示される。ＡＥの発生率は、最大重症度
および治験薬物との関係によっても提示される。バイタルサイン、臨床検査測定、ＥＣＧ
、およびＣ−ＳＳＲＳから得られたデータを、適用できる場合には記述統計を使用し、投
与群および時点によってまとめる。
連続エンドポイントを、ｎ、平均、標準偏差、中央値、最小値および最大値を用いてま
とめる。さらに、ベースライン値からの変化を、各時点で算出し、記述統計を使用してま
とめる。範囲外の安全性エンドポイントは、適用できる場合には、低または高とカテゴリ
ー化され得る。すべてのカテゴリー上のエンドポイントについて、要約は、計数および百
分率を含む。
薬物動態分析
導出ＰＫパラメータには、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、分布相半減期お
よび終末相半減期（ｔ１／２）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間（
Ｔｍａｘ）、ならびにクリアランス（ＣＬ）および排尿が含まれる。ＰＫパラメータは、
適切な記述統計を使用してまとめる。最大濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、ｎ、
中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。他のすべてのＰＫパラメータは、ｎ
、幾何平均、変動係数、中央値、最小値、および最大値を使用してまとめる。
化合物９の用量比例性は、線形回帰モデルを使用し、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣ
ｍａｘ）の対数を従属変数として用い、用量の対数を独立変数として用いて分析する。傾
斜係数の点推定値および対応するＣＩを、ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方について提供する
。
例示的な薬物動態的な試料採取スケジュール
Figure 2021073309
Figure 2021073309
薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）分析
検査薬物のシンバスタチンおよび検査薬物のブプロピオンの血漿ＰＫプロファイルに対
する化合物９の投与の作用を評価するために、シンバスタチンおよびブプロピオンのＡＵ
ＣおよびＣｍａｘのＰＫパラメータを、自然対数変換し、処置に関する固定効果項と共に
線形混合効果モデルを使用して評価する。非構造化共分散マトリックスを使用して、不等
処置分散を可能にし、ＳＡＳ ＰＥＯＣ ＭＩＸＥＤのＲＥＰＥＡＴＥＤステートメント
によって、各被験体における処置測定間の相関をモデル化する。ＫｅｎｗａｒｄおよびＲ
ｏｇｅｒの方法を使用して、固定効果に関する分母の自由度を算出する（ＤＤＦＭ＝ＫＲ
）。
ＡＵＣおよびＣｍａｘのそれぞれについて対数尺度で、最小二乗平均差に関して９０パ
ーセント（９０％）信頼区間（ＣＩ）を構築する。対数尺度の９０％ＣＩの累乗によって
、幾何平均比の９０％ＣＩを提供する（シンバスタチン＋化合物９／シンバスタチン単独
、またはブプロピオン＋化合物９／ブプロピオン単独）。
先のＤＤＩ分析のさらなる詳細は、統計的分析計画で提供される。
他のエンドポイント分析
ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳ、およびＤＥＱ−５値の二次エンドポ
イント、ならびに探索的な睡眠の質のデータを、安全性変数について先に記載されるもの
と同じ記述統計を使用してまとめる。ＥＥＧエンドポイントの薬力学的分析、ならびに精
神運動検査および視標追跡測定とのそれらの関係を、別個の分析計画に記載する。さらに
、ＰＫ／ＰＤ探索的分析を、鎮静、気分、不安、うつ病、ＥＥＧおよび精神運動データを
利用して行う。睡眠の質を、自己管理式の睡眠の質問票によってアセスメントする。ＰＫ
／ＰＤ分析は、ＳＳＳ、ＭＯＡＡ／Ｓ、ＢＬ−ＶＡＳ、ＨＡＤＳおよびＤＥＱ−５転帰と
関連する数値評価またはスコアに対してＰＫ濃度をプロットする説明図からなる。
Figure 2021073309
Figure 2021073309
Figure 2021073309
（実施例４）
重度のＰＰＤを有する２１人の女性入院患者における、ブレキサノロンの二重盲検、無
作為化、プラセボ対照、第２相登録治験。
材料および方法
治験設計および参加者
この多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照試験（ＮＣＴ０２６１４５４
７）を、各治験現場からのＩＲＢ承認を得て米国１１ヶ所で実施した。Ｓａｇｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、試験設計の主任治験責任医師（ＳＭＢ）、ならびに試
験およびデータ回収を行うすべての治験責任医師と共同研究を行った。すべての著者は、
データの精度および完全性、データ分析、ならびに治験プロトコールへのこの報告の忠実
度を保証する。さらなる治験実施詳細は、補足的な付録に提供される。
治験集団
登録には、インフォームドコンセントへの記入が必要であった。適格な被験体は、第３
期以降から分娩後最初の４週間以内に始まった大うつ病エピソードを有しており、登録時
に産後６ヶ月以内である必要があった。ＰＰＤ診断は、ＤＳＭ−ＩＶ Ａｘｉｓ Ｉ障害
（ＳＣＩＤ−Ｉ）のために構造化された臨床面接によって確認された。登録には、１７項
目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）総スコアが≧２６であることが必要であっ
た。被験体は、６０時間の治験注入期間中、入院患者として残留した。
除外基準には、活動性精神病；ＰＰＤの初発症例と関連する自殺未遂；スクリーニング
前の１２ヶ月間における発作、双極性障害、統合失調症および／もしくは統合失調性感情
障害、ならびに／またはアルコール依存症もしくは薬物嗜癖（ベンゾジアゼピンを含む）
の既往歴が含まれていた。さらなる組み入れ／除外の詳細は、補足的な付録で利用可能で
ある。
無作為化およびマスキング
各被験体には、盲検治験モニタリング担当者によって、次の無作為化番号が順番に提供
された。次に被験体は、コンピューターによって作成された無作為化スケジュールに従っ
て、ブレキサノロンまたはプラセボに１：１に無作為化された。無作為化スケジュールは
、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ（ノースカロ
ライナ州、スプルースパイン）において独立な統計学者によって作成された。被験体、臨
床医、および治験チームは、処置の割当てを盲検にされた。プラセボ群の被験体は、注入
を等しい速度で受け、両方の処置は、外見上同じであった。無作為化スケジュールに従っ
て輸液バッグを準備した各現場の薬剤師、および治験中に薬物の説明責任を有していた非
盲検モニタリング担当者は、非盲検にされた。他の治験担当者は、治験データベースの公
式なロック後まで非盲検にされなかった。診療所の薬剤師だけは、無作為化スケジュール
のコピーを与えられた。医療緊急事態の事象においては、薬剤師は、緊急事態の治験依頼
者に警告することになっている主任治験責任医師に、実際の注入内容物を明らかにすべき
とした。すべての場合において、被験体への治験薬物の割当てが非盲検とされた場合には
、関連情報（非盲検にした理由を含む）を、被験体の記録およびｅＣＲＦに記録すべきと
した。被験体または治験センター担当者が非盲検にされた場合、被験体は、治験を終了す
べきとした。治験中、このような非盲検は生じなかった。
手順
ブレキサノロンは、クエン酸で緩衝された、５ｍｇ／ｍＬのアロプレグナノロンの２５
０ｍｇ／ｍＬのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）無菌溶液
であり、これは、注射用の滅菌水で希釈されて、ＩＶ注入のために等張にされる。各被験
体は、入院患者ケア中、以下のスケジュールで６０時間の盲検治験薬物の単一連続的ＩＶ
注入を受けた：３０μｇ／ｋｇ／時間（０〜４時間）、６０μｇ／ｋｇ／時間（４〜２４
時間）、９０μｇ／ｋｇ／時間（２４〜５２時間）、６０μｇ／ｋｇ／時間（５２〜５６
時間）、３０μｇ／ｋｇ／時間（５６〜６０時間）。注入速度の調整は、忍容性、副作用
、および事前に決定されたプロトコール規則に基づいて許容された。投薬は、ＰＰＤにお
ける過去のオープンラベル探索的試験（Kanesら、２０１６年；Human Psychopharmacolo
gy、近刊）および薬物動態（ＰＫ）モデル化の両方に基づいていた。投薬が完了した後、
被験体を３０日目まで追跡し、７および３０日目に臨床アセスメントおよび安全性アセス
メントを得た。
転帰
主要転帰尺度は、処置期間（６０時間）終了時の、ＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベース
ラインからの変化（プラセボに対するブレキサノロン）であった。二次分析には、２時間
目におけるベースラインから３０日間までのＨＡＭ−Ｄの変化が含まれていた。二次ＨＡ
Ｍ−Ｄエンドポイントには、寛解率（総スコア≦７）、応答率（総スコアの≧５０％低下
）、Ｂｅｃｈ−６サブスコアにおけるベースラインからの変化が含まれており、それらに
よって、大うつ病の中核症状、およびＨＡＭ−Ｄ抑うつ気分項目スコアの変化をアセスメ
ントする。さらなる事前に特定された二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントは
、表１７に詳説されており、これには、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇうつ病評価
尺度（ＭＡＤＲＳ）総スコア、臨床全般印象改善（ＣＧＩ−Ｉ）、全般性不安障害質問票
（ＧＡＤ−７）、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、患者健診質問票−９（ＰＨＱ
−９）、およびＢａｒｋｉｎ母性機能指数（ＢＩＭＦ）が含まれる。
ブレキサノロンの安全性および忍容性を、有害事象（ＡＥ）、臨床検査測定、バイタル
サイン、およびＥＣＧ（ベースラインからの変化を含む）を回収し、まとめることによっ
て評価した。併用薬剤の使用もアセスメントした。緊急の希死念慮および行動を、コロン
ビア−自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用してアセスメントし、被験体によって
報告された鎮静／眠気を、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）を使用してアセスメントし
た。血漿を回収して、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン代謝産物、およびＳＢＥ
ＣＤについてアッセイした。
統計的分析
安全性解析集団には、治験薬物またはプラセボの注入を開始した、無作為化されたすべ
ての被験体が含まれていた。効力（ＥＦＦ）集団には、ベースラインＨＡＭ−Ｄアセスメ
ントおよび少なくとも１つのベースライン後ＨＡＭ−Ｄアセスメントを完了した安全性解
析集団のサブセットが含まれていた。ＨＡＭ−ＤおよびＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベー
スラインからの変化を、反復測定のための混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して分析し
た。このモデルには、説明変数として、施設、処置、ベースラインＨＡＭ−Ｄ総スコア、
アセスメント時点、および処置による時点が含まれていた。施設を変量効果として処理し
、他のすべての説明変数を固定効果として処理した。点推定値（すなわち、ＬＳ平均、９
５％信頼区間、およびｐ値）に基づくモデルを、時点ごとに報告した。一次比較は、６０
時間の時点におけるブレキサノロンとプラセボの間で行った。ベースラインエンドポイン
トからの他の変化は、類似の方法を使用して分析した。各時点におけるＨＡＭ−Ｄ応答率
および寛解率は、フィッシャーの正確確率検定を使用して分析した。モデルベースの点推
定値（すなわち、オッズ比）、９５％信頼区間、およびｐ値を報告した。
アルファレベル０．１０における両側検定を想定し、１群当たり１０人の評価可能な被
験体の被験者数によって８０％検定力を提供して、ＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベースラ
インからの変化の一次結果変数に関して、ブレキサノロン群とプラセボ群の間で１．２の
効果量を検出した。１．２の効果量は、６０時間目のＨＡＭ−Ｄ総スコアにおけるベース
ラインからの変化の、１０ポイントの推定標準偏差を用いた１２ポイントのプラセボ調整
差に相当する。２つの処置群を含み、１：１の無作為化比を使用することによって、合計
２０人の評価可能な被験体が必要であった。中間分析の結果に基づいて、被験者数は、最
大３２人の無作為化された被験体に増大することができた。この被験者数の調整によって
、１．０の効果量の検出を可能にすることができた。
結果
重度のＰＰＤ（ＨＡＭ−Ｄ≧２６）を有する２３人の被験体が、この治験に登録され、
治験は、２０１５年１２月１５日から２０１６年５月１９日まで実施された。その後、２
１人を無作為化し（ブレキサノロン１０人、プラセボ１１人）、全員が、６０時間の入院
患者用投薬プロトコールおよび全試験を完了した（図１０、表１５）。平均年齢（ＳＤ）
は、プラセボ群では２８．８（４．５８）であり、ブレキサノロン群では２７．４（５．
３４）であった。精神医学的状態の過去の既往歴を有する被験体の百分率は、不安（２０
．０％ブレキサノロン、４５．５％プラセボ）を除き、処置群の間で同等であった。ＰＰ
Ｄの少なくとも１つの過去エピソードを有する被験体の百分率は、プラセボ処置群で３６
．３％であり、ブレキサノロン群で７０．０％であった。抗うつ薬剤の使用は、ブレキサ
ノロンとプラセボ処置群との間で釣り合っていた（それぞれ３０．０％および２７．３％
）。人口統計の特徴を、表１５にまとめる。
主要エンドポイントを達成し、６０時間の注入の終了時に、ブレキサノロンで処置され
た被験体では、ＨＡＭ−Ｄ総スコアが平均で２０．９７ポイント低下したことが実証され
、プラセボとの差は１２．２［９５％ＣＩ、−３．６７〜−２０．７７］ポイント（ｐ＝
０．００８）であった。予め特定された二次分析では、２４時間目において１１．９［−
３．６５〜−１８．８６］ポイントの平均差（ｐ＝０．００６）が実証され、ブレキサノ
ロン群では、３６、４８および７２時間目、ならびに７および３０日目に、統計的に有意
な改善も観察された（図１１）。６０時間目におけるブレキサノロンの臨床的効力の効果
量は、１．２であり、効果は、２４時間までには統計的に有意になっていた。ＭＡＤＲＳ
総スコアおよびベースラインからの変化を使用するアセスメントでは、ＨＡＭ−Ｄを使用
して得られた結果と類似の結果が示された（図１１Ａ、１１Ｂおよび表１６）。
６０時間目に、うつ病からの寛解（ＨＡＭ−Ｄ≦７）が、ブレキサノロンで処置された
被験体１０人のうち７人およびプラセボで処置された被験体１１人のうち１人で観察され
た（ＯＲ−２３．３３；ＣＩ−１．５６、１１５２．７１、ｐ＝０．００８；図１２）。
この差は、２４時間に観察され（プラセボ１人対ブレキサノロン６人；ＯＲ １５、９５
％ＣＩ １．０７〜７５６．７２、ｐ＝０．０２４）、差は、３０日間の追跡調査を通し
て維持された（プラセボ２人対ブレキサノロン７人；ＯＲ １０．、９５％ＣＩ １．０
１〜１４０．５７、ｐ＝０．０３０）。さらなる二次測定およびカテゴリー上の応答測定
は、試験の主要エンドポイントを裏付けるものであり、プラセボに対してブレキサノロン
の方が改善されたことを示した（表１７）。
ブレキサノロンは、一般的に認容性が高かった。死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、ま
たは中断はなかった。全体的に、ブレキサノロンを受けた被験体は、プラセボと比較して
ＡＥを経験した人数が少なかった（ブレキサノロンの１０人の被験体のうち４人およびプ
ラセボの１１人の被験体のうち８人；表１８）。ブレキサノロン群において最も一般的に
報告されたＡＥは、眩暈感（ブレキサノロンで処置された被験体２人；プラセボで処置さ
れた被験体３人）および傾眠（ブレキサノロンで処置された被験体２人；プラセボで処置
された被験体０人）であった。ブレキサノロンで処置された被験体１人において鎮静が報
告されたが、プラセボで処置された被験体では報告されなかった。
ベースラインにおいて、平均ＳＳＳスコアは、ＳＳＳによって測定されるように、ブレ
キサノロン群およびプラセボ群で類似していた（２．７対２．６）。処置群の間の眠気に
は、差がなかった。固定のクロナゼパム用量（６ｍｇ）を受けていた被験体１人は、ブレ
キサノロン時に眠気を経験したので、治験薬物の用量低減が必要であったが、用量低減後
は、治験への参加を完遂した（表１９）。
Ｃ−ＳＳＲＳ希死念慮項目の改善は、両方の処置群で認められ、注目すべきことに、ブ
レキサノロン群の２人の被験体は、ベースラインにおいて具体的な計画および意図を伴う
積極的希死念慮を報告したが、処置後のアセスメントでは報告しなかった。処置または追
跡調査期間中、希死念慮または行動の悪化を経験した個体はいなかった（表２０）。
この試験によって、ＰＰＤを有する産後、授乳中、抑うつの女性の治験が実行可能であ
り、特に本発明者らがブレキサノロンで観察した大きい効果量により、推定されたプラセ
ボ応答を克服するための複雑な試験設計は必ずしも必要ないことが実証される。さらに、
このように明確に定義され、まだ充分に研究されていない患者集団における試験は、ＰＰ
Ｄの新規な処置を開発するのに極めて重要である。大きい効果量および急速な応答により
、治験は適切に機能し、処置群において、処置後少なくとも３０日まで寛解が続くことが
できた。
Figure 2021073309
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（実施例５）
実施例４に記載される治験における、平均ＨＡＭ−Ｄ総スコア（図１１Ａ）および平均
ＭＡＤＲＳ総スコア（図１１Ｂ）に対する、ブレキサノロンまたはプラセボの経時的な効
果。パネルＡについて：ＨＡＭ−Ｄの平均総スコアを、示される各時点において、ならび
に７日目および３０日目の追跡調査においてアセスメントした。ＨＡＭ−Ｄは、気分障害
を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用される、１７項目の診断
質問票である。この質問票は、以下の症状に関連する個人評価から構成される：抑うつ気
分（悲哀、無希望、無力感、無価値）、罪業感、自殺、不眠症（入眠障害、熟睡障害、早
朝睡眠障害）、仕事および趣味、精神運動抑制（思考および会話の抑制；集中力低下；運
動活性の低下）、動揺、不安（精神的および身体的）、身体的症状（消化器系および一般
的）、生殖器症状、心気症、体重減少、ならびに病識。ＨＡＭＤ−Ｄスコアが高いほど、
重度のうつ病であることを示す。パネルＢについて：ＭＡＤＲＳの平均総スコアを、示さ
れる各時点において、ならびに７日目および３０日目の追跡調査においてアセスメントし
た。ＭＡＤＲＳは、気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために
使用される、１０項目の診断質問票である。ＭＡＤＲＳスコアが高いほど、重度のうつ病
であることを示し、各項目で０〜６のスコアが得られ、総スコアは０〜６０の範囲になる
。＊は、プラセボに対する統計的有意性を示す。＊＝ｐ≦０．０１。
（実施例６）
実施例４に記載される治験における、経時的なＨＡＭ−Ｄ寛解率（図１２）。寛解は、
ＨＡＭ−Ｄ総スコア≦７を有すると定義された。各時点における寛解率を算出した。各時
点＋２時間後に、ブレキサノロン群において、プラセボ群よりも高い百分率の被験体が、
ＨＡＭ−Ｄ寛解を達成した。差は、２４（ｐ＝．０２４）、４８（ｐ＝．０３０）、６０
（ｐ＝．００８）、および７２時間目（ｐ＝．０３０）、ならびに７（ｐ＝．００３）お
よび３０日目（ｐ＝．０３０）において統計的に有意であった。
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のこと
が示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いこと
を意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、あ
る群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより
多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用され
ているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密
に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、ま
たは別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバ
ーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連し
ている実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、
節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせお
よび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求
項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る
。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエ
レメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一
般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及
される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメント
および／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである
。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示され
ていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ
）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むこ
とを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに
、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲とし
て表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態
において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１
０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのす
べてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考
文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、
従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上
から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので
、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。
本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意
の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態
に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に
記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、
添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義
されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変
更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
付録１．本態性振戦評点アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ）
ＴＲＧ本態性振戦評点アセスメント尺度（ＴＥＴＲＡＳ（著作権））Ｖ３．１
日常生活動作サブスケール
日常生活動作における振戦の影響を評点する（０〜４スコアリング）。
１．会話
０＝正常。
１＝「神経質」なときのみ軽微な声の震え。
２＝軽度音声振戦。全ての言葉が容易に理解できる。
３＝中等度音声振戦。いくつかの言葉は理解が困難である。
４＝重度音声振戦。大部分の言葉は理解が困難である。
２．スプーンによる食事
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、スプーンによる食事を妨げない。
２＝軽度に異常。少しこぼす。
３＝中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業
を完了するために戦略を変更する。
４＝重度に異常。スプーンで食事することができない。
３．グラスから飲む
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、グラスから飲むことを妨げない。
２＝軽度に異常。少しこぼす。
３＝中等度に異常。大量にこぼす、または両手を使用するもしくは身を乗り出す等、作業
を完了するために戦略を変更する。
４＝重度に異常。グラスから飲むことができない、またはストローもしくはシッピーカッ
プを使用する。
４．衛生
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、衛生を妨げない。
２＝軽度に異常。若干困難であるが、作業を完了することができる。
３＝中等度に異常。両手を使用するまたは罹患が軽い方の手を使用する等、戦略を変更し
ない限り、口紅を塗るまたは髭を剃る等、大部分の細かい作業を行うことができない。
４＝重度に異常。衛生動作を独力で完了することができない。
５．更衣
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、更衣を妨げない。
２＝軽度に異常。全てを行うことができるが、振戦による困難を抱える。
３＝中等度に異常。Velcroを使用する、着用する前にシャツにボタンを掛ける、または紐
のついた靴を避ける等の戦略を使用しない限り、大部分の更衣を行うことができない。
４＝重度に異常。独力で更衣できない。
６．注ぐ
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、注ぐことを妨げない。
２＝軽度に異常。こぼさないように非常に慎重にならなければならないが、時折こぼすこ
とがある。
３＝中等度に異常。両手を使用しなければならない、またはこぼさないために他の戦略を
使用する。
４＝重度に異常。注ぐことができない。
７．食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶ
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、食事のトレイ、皿または同様の物を運ぶことを妨げ
ない。
２＝軽度に異常。食事のトレイに物をこぼさないように非常に慎重にならなければならな
い。
３＝中等度に異常。しっかりと体に押し付けて抱えて運ぶ等、戦略を使用する。
４＝重度に異常。食事のトレイまたは同様の物を運ぶことができない。
８．鍵の使用
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、難なく片手で鍵を挿入することができる。
２＝軽度に異常。よく標的の的を外すが、依然として日常的に片手で鍵を鍵穴に入れる。
３＝中等度に異常。鍵を鍵穴に入れるために、両手または他の戦略の使用が必要。
４＝重度に異常。鍵を鍵穴に入れることができない。
９．筆記
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、筆記を妨げない。
２＝軽度に異常。振戦により筆記困難。
３＝中等度に異常。書字手をもう一方の手で握る、異なった仕方でペンを握るまたは大型
のペンを使用する等の戦略を使用せずに筆記することができない。
４＝重度に異常。筆記することができない。
１０．労働。患者が退職している場合、未だ在職中であるかのように尋ねる。患者が主婦
である場合、家事に関連するものとして質問をする：
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、職場または家庭におけるパフォーマンスに影響を与
えない。
２＝軽度に異常。振戦は、労働を妨げる；全て行うことができるが、間違いを伴う。
３＝中等度に異常。仕事の変更または特殊な機器の使用等の戦略を使用しなければ、労働
を続けることができない。
４＝重度に異常。いかなる仕事または家事労働も行うことができない。
１１．最も影響を受けた作業による全般的障害（作業、例えば、コンピュータマウスの使
用、筆記等を挙げよ）
作業＿＿＿＿＿＿＿
０＝正常。
１＝僅かに異常。振戦は存在するが、作業に影響を与えない。
２＝軽度に異常。振戦は、作業を妨げるが、依然として作業を行うことができる。
３＝中等度に異常。作業を行うことができるが、戦略を使用しなければならない。
４＝重度に異常。作業を行うことができない。
１２．社会的影響
０＝なし。
１＝振戦に気付いているが、ライフスタイルまたは職業人生に影響を与えない。
２＝いくつかの社会的状況または専門会議において、振戦によって戸惑いを感じる。
３＝振戦のためにいくつかの社会的状況または専門会議への参加を避ける。
４＝振戦のために大部分の社会的状況または専門会議への参加を避ける。
パフォーマンスサブスケール
指示
スコアリングは、０〜４である。大部分の項目に関して、スコアは、整数のみによって
定義されるが、評点が２つの整数評点の間にあり、どちらかの整数に決めることができな
いと感じる場合、０．５増分を使用することができる。評点における各０．５増分は、上
肢姿勢および運動性振戦のアセスメントならびに点近似（dot approximation）作業（項
目４および８）のために特に定義される。立位振戦を除く試験の全項目は、楽に腰かけた
患者により行われる。項目毎に、試験中のいずれかのポイントにおいて見られる最高振幅
をスコア化する。振戦を抑えようと試みず、表に出すように患者に指示する。
１．頭部振戦：頭部が十分に左右に回転され、続いて中央位置に１０秒間観察される。次
に患者は、頭部を中央位置に置いたまま、左、次に右を十分に注視するよう指示される。
鼻は、試験における最大振幅可動域をアセスメントおよび評点するための目印として使用
するべきである。
０＝振戦なし。
１＝軽微な振戦（＜０．５ｃｍ）。
２＝軽度振戦（０．５〜＜２．５ｃｍ）。
３＝中等度振戦（２．５〜５ｃｍ）。
４＝重度または外観が損なわれる振戦（＞５ｃｍ）。
２．顔面（下顎を含む）振戦：笑い、目を閉じ、口を開け、唇をすぼめる。安静または活
動時に生じるかにかかわらず、大部分の関与される顔面解剖学的形態の最高振幅がスコア
化される。反復的瞬目またはウインクは、顔面振戦の一部として考慮するべきではない。
０＝振戦なし。
１＝軽微；ほとんど知覚できない振戦。
２＝軽度：目立った振戦。
３＝中等度：明らかな振戦、大部分の随意的顔面収縮に存在する。
４＝重度：著しく外観が損なわれる振戦。
３．音声振戦：先ず対象に、延びた「あー（aaah）」音および「いー（eee）」音を各５
秒間発するよう求める。続いて、患者に「普段どのように過ごされていますか？」と尋ね
ることにより、通常対話におけるスピーチをアセスメントする。
０＝振戦なし。
１＝軽微：「あー」および「いー」の際の振戦ならびにスピーチの際の振戦なし。
２＝軽度：「あー」および「いー」における振戦ならびにスピーチにおける最小の振戦。
３＝中等度：十分に理解できるスピーチにおける明らかな振戦。
４＝重度：いくつかの言葉は理解が困難。
４．上肢振戦：振戦は、３種の動作の際にアセスメントされる：前方水平リーチ姿勢、側
方「ウイングビート」姿勢および指鼻指テスト。各上肢がアセスメントされ、個々にスコ
ア化される。前方水平リーチ姿勢は、５秒間保持される。
側方ウイングビート姿勢は、２０秒間保持される。指鼻指動作は、３回実行される。振
幅アセスメントは、いずれか単一の平面に沿った最大移動のポイントにおける、手の最大
に移動されたポイントを使用して推定するべきである。例えば、手首の周りを旋回する純
粋回外運動−回内運動振戦の振幅は、母指または第五指のいずれかにおいてアセスメント
することができる。
ａ．前方に差し伸べた姿勢の振戦：対象は、腕を前方に、正中に対して僅かに側方に、地
面に対して平行になるよう運ぶべきである。手首も真っ直ぐにし、指を互いに触れないよ
うに外転させるべきである。
ｂ．側方「ウイングビート」姿勢の振戦：対象は、地面に対し平行に腕を外転させ、両手
が互いに完全に触れず、鼻のレベルになるように肘を曲げるであろう。指を互いに触れな
いように外転させる。姿勢は、２０秒間保持されるべきである。
ｃ．運動性振戦：対象は、人差し指のみを延ばす。次に、同じ高さ（地面に対し平行）か
つ正中に対し僅かに側方に位置する、対象のリーチの完全範囲に位置するセット物体また
は試験者の指に触れる。続いて対象は、自身の鼻（または振戦が重度である場合は頤）に
触れ、これを往復３回反復する。最大振戦振幅の軌跡に沿った位置のみをアセスメントす
る。これは典型的には、鼻または完全四肢伸展のポイントのいずれかになるであろう。
全３種の手振戦評点に関して
０＝振戦なし。
１＝振戦はほとんど目に見えない。
１．５＝振戦は目に見えるが、１ｃｍ未満である。
２＝振戦は、１〜＜３ｃｍ振幅である。
２．５＝振戦は、３〜＜５ｃｍ振幅である。
３＝振戦は、５〜＜１０ｃｍ振幅である。
３．５＝振戦は、１０〜＜２０ｃｍ振幅である。
４＝振戦は、≧２０ｃｍ振幅である。
５．下肢振戦：各下肢を地面に対して平行になるよう水平に各５秒間上げる。続いて、標
準的な踵脛検査（heel to shin）の手順を各脚により３回行う。いずれかの手順におけ
る最大振戦をスコア化し、最大振戦を有する肢のみをスコア化する。振戦は、足を含む肢
のいずれかの部分に存在し得る。
０＝振戦なし。
１＝軽微：ほとんど知覚できない。
２＝軽度、いずれかのポイントにおける１ｃｍ未満。
３＝中等度振戦、いずれかのポイントにおける５ｃｍ未満。
４＝重度振戦、５ｃｍを超える。
６．アルキメデスの螺旋：標準（便箋）紙の掛け線がついていない頁のおよそ１／４を占
めるアルキメデスの螺旋の描き方を実演する。螺旋の線同士は、およそ１．３ｃｍ（０．
５インチ）離れているべきである。続いて対象に、螺旋を複写するように求める。各手を
別々に検査しスコア化する。ボールペンを使用する。肢のどの部分もテーブルに触れない
ように、ペンを保持するべきである。患者の描画スタイルに適したテーブル上の位置に紙
を固定する。肢の動作ではなく、螺旋における振戦をスコア化する。
０＝正常。
１＝軽微：振戦はほとんど目に見えない。
２＝軽度：明らかな振戦。
３＝中等度：図の一部が認識できない。
４＝重度：図が認識できない。
７．手書き：患者に、利き手のみを使用して、標準文章「これは私の最良の手書きサンプ
ルです（This is a sample of my best handwriting）」を筆記させる。患者は、
筆記体で（すなわち、活字体ではなく）筆記しなければならない。患者は、手をもう一方
の手で保持または安定化することができない。ボールペンを使用する。患者の筆記スタイ
ルに適したテーブル上の位置に紙を固定する。肢の動作ではなく、筆記における振戦をス
コア化する。
０＝正常。
１＝軽微：ほとんど目に見えない振戦のため乱雑。
２＝軽度：判読可能であるが、相当な振戦がある。
３＝中等度：いくつかの言葉が判読不能である。
４＝重度：完全に判読不能である。
８．点近似作業：試験者は、点またはＸを作り、「可能な限り点（またはＸの中心）の近
くに、これに触れることなく（理想的にはおよそ１ｍｍ）１０秒間」ペンの先端を保持す
るように対象に指示する。各手を別々にスコア化する。
０＝振戦なし。
１＝振戦はほとんど目に見えない。
１．５＝振戦は目に見えるが、１ｃｍ未満である。
２＝振戦は、１〜＜３ｃｍ振幅である。
２．５＝振戦は、３〜＜５ｃｍ振幅である。
３＝振戦は、５〜＜１０ｃｍ振幅である。
３．５＝振戦は、１０〜＜２０ｃｍ振幅である。
４＝振戦は、≧２０ｃｍ振幅である。
９．立位振戦：対象は、可能であれば補助なしで立っている。膝を１０〜２０ｃｍ離し、
１０〜２０°曲げる。腕は対象の側面に下ろす。振戦は、脚または体幹におけるいずれか
のポイントでアセスメントする。
０＝振戦なし。
１＝ほとんど知覚できない振戦。
２＝明らかであるが、軽度振戦、不安定性を引き起こさない。
３＝中等度振戦、スタンスの安定性を損なう。
４＝重度振戦、援助なしでは立つことができない。
付録２．コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
ベースライン／スクリーニングバージョン
第１相試験
バージョン１／１４／０９
Posner, K.；Brent, D.；Lucas, C.；Gould, M.；Stanley, B.；Brown, G.；Fishe
r, P.；Zelazny, J.；Burke, A.；Oquendo, M.；Mann, J.
免責条項：
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されて
いる。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示（suggested pro
be）である。最終的に、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判
断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ Ｍａｎｎ、ＭＤおよびＭａｒｉａ
Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、Ｃｏｎｔｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＣＮＭＤ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１ Ｒｉｖｅｒ
ｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１００３２（Oquendo M. A.、Halbe
rstam B.およびMann J.J.、Risk factors for suicidal behavior: utility and
limitations of research instruments. In M. B. First［編］Standardized
Evaluation in Clinical Practice、１０３〜１３０頁、２００３年）によって開発さ
れたコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
Ｃ−ＳＳＲＳの転載に関しては、Ｋｅｌｌｙ Ｐｏｓｎｅｒ、Ｐｈ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１ Ｒｉｖ
ｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １００３２に連絡さ
れたい；照会および訓練の要求に関しては、posnerk@childpsych.columbia.eduに連絡さ
れたい。
（Ｃ）２００８ Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｎｔ
ａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ，Ｉｎｃ．
Figure 2021073309
Figure 2021073309
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
最後の来診以来
バージョン１／１４／０９
Posner, K.；Brent, D.；Lucas, C.；Gould, M.；Stanley, B.；Brown, G.；Fishe
r, P.；Zelazny, J.；Burke, A.；Oquendo, M.；Mann, J.
免責条項：
本尺度は、その実施訓練を受けた人物によって使用されることを目的として開発されて
いる。コロンビア自殺重症度評価尺度における質問は、調査手段の例示である。最終的に
、自殺念慮または行動の存在の決定は、本尺度を実施する人物の判断に依存する。
本尺度における行動的自殺事象の定義は、Ｊｏｈｎ Ｍａｎｎ、ＭＤおよびＭａｒｉａ
Ｏｑｕｅｎｄｏ、ＭＤ、Ｃｏｎｔｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＣＣＮＭＤ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１ Ｒｉｖｅｒ
ｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１００３２（Oquendo M. A.、Halbe
rstam B.およびMann J.J.、Risk factors for suicidal behavior: utility and
limitations of research instruments. In M.B. First［編］Standardized Ev
aluation in Clinical Practice、１０３〜１３０頁、２００３年）によって開発され
たコロンビア自殺履歴フォームにおいて使用される定義に基づく。
Ｃ−ＳＳＲＳの転載に関しては、Ｋｅｌｌｙ Ｐｏｓｎｅｒ、Ｐｈ．Ｄ．、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１０５１ Ｒｉｖ
ｅｒｓｉｄｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １００３２に連絡さ
れたい；照会および訓練の要求に関しては、posnerk@nyspi.columbia.eduに連絡されたい
。
（著作権）２００８ Ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅ
ｎｔａｌ Ｈｙｇｉｅｎｅ，Ｉｎｃ．
Figure 2021073309
Figure 2021073309
付録３．
エジンバラ産後うつ病尺度１（ＥＰＤＳ）
母氏名： 住所：
あなたの誕生日：
赤ちゃんの誕生日： 電話番号：
現在妊娠しているか、または最近出産した場合、あなたの気分についてお聞かせください
。今日だけでなく、過去７日間にあなたが感じたことに最も近い答えにチェックを入れて
ください。
これは一例であり、既にチェックが入っています。
Figure 2021073309
Figure 2021073309
 管理者／審査者氏名 日付
１出典: Cox J.L.、Holden, J.M.、およびSagovsky, R. １９８７年。Detection o
f postnatal depression: Development of the 10-item Edinburgh Postnatal
Depression Scale. British Journal of Psychiatry １５０巻：７８２〜７８６
頁。
２出典: K.L. Wisner、B.L. Parry、C.M. Piontek、Postpartum Depression N En
gl J Med、３４７巻、３号、２００２年７月１８日、１９４〜１９９頁
使用者は、あらゆる複製コピーに作者氏名、タイトルおよび出典を引用することによって
著作権を尊重するならば、さらなる許可なしに尺度を複製することができる。
エジンバラ産後うつ病尺度１（ＥＰＤＳ）
産後うつ病は、出産の最も一般的な合併症である２。１０項目のエジンバラ産後うつ病
尺度（ＥＰＤＳ）は、「周産期」うつ病の危険がある患者を特定する、有用で効率的な方
法である。ＥＰＤＳは、容易に行うことができ、有効なスクリーニングツールであること
が証明されている。
スコアが１３点を超える母親は、様々な重症度のうつ病に罹患している可能性が高い。
ＥＰＤＳスコアは、臨床判断を覆すものではない。診断を確認するには、慎重な臨床アセ
スメントが行われるべきである。この尺度は、母親が過去１週間にどのように感じたかを
示す。疑わしい場合には、２週間後にこのツールを反復することが有用となり得る。この
尺度は、不安神経症、恐怖症またはパーソナリティ障害を有する母親を検出するものでは
ない。
産後うつ病を有する女性は、孤立を感じる必要はない。米国立女性健康情報センター（
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔ
ｅｒ）＜www.4women.gov＞のウェブサイト、ならびに国際産後サポート（Ｐｏｓｔｐａｒ
ｔｕｍ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）＜www.chss.iup.edu/postpartu
m＞および産後うつ病（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）＜www.d
epressionafterdelivery.com＞などのグループから、有用な情報を得ることができる。
Figure 2021073309
 エジンバラ産後うつ病尺度を使用するための指示
１．母親に、過去７日間に感じたことに最も近い答えにチェックを入れるように求める。
２．すべての項目に答えなければならない。
３．母親が自分の答えを他人と比べるおそれがないように、注意しなければならない。（
答えは、その母親または妊娠中の女性自身のものであること）。
４．母親は、英語が苦手でないまたは読むことが困難でない限り、自分自身で尺度のすべ
てに答えなければならない。
１出典: Cox J.L.、Holden, J.M.、およびSagovsky, R. １９８７年。Detection o
f postnatal depression: Development of the 10-item Edinburgh Postnatal
Depression Scale. British Journal of Psychiatry １５０巻：７８２〜７８６
頁。
２出典: K.L. Wisner、B.L. Parry、C.M. Piontek、Postpartum Depression N En
gl J Med、３４７巻、３号、２００２年７月１８日、１９４〜１９９頁
付録４．ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）（ＨＡＭ−Ｄ−１７）
試験ＩＤ：＿＿ 日付：＿＿
ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）
Figure 2021073309
付録５．スタンフォード眠気尺度
スタンフォード眠気尺度
本尺度は、自分がどの程度覚醒していると感じているかアセスメントする迅速な手段で
ある。あなたが仕事に取り掛かるのが日中の場合、理想的には評点１を欲する筈である。
多くの人々は、毎日２ピークの覚醒時間をだいたい９ａ．ｍ．および９ｐ．ｍ．に有する
ことを考慮に入れる。覚醒は、３ｐ．ｍ．前後にその最低ポイントへと衰退し、その後、
再度上昇し始める。日中の異なる時点であなたの覚醒度を評点する。覚醒を感じているべ
きときに３を超えた場合、これは、あなたが重篤な睡眠負債を有しており、もっと多くの
睡眠を必要としていることの指標である。
眠気の内観的基準
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
Figure 2021073309
付録６．覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント尺度（ＭＯＡＡ／Ｓ）
Figure 2021073309
付録７．ＢＯＮＤ−ＬＡＤＥＲ ＶＡＳ（気分評価尺度）（ＢＬ−ＶＡＳ）
Figure 2021073309
付録８．薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
薬物作用質問票（ＤＥＱ−５）
Figure 2021073309
付録９．病院不安およびうつ病尺度
病院不安およびうつ病尺度（ＨＡＤＳ）
Figure 2021073309
付録１０．睡眠の質の質問票
Figure 2021073309
付録１１．味のアセスメント
Figure 2021073309
付録１２．ＴＥＴＲＡＳパフォーマンス下位尺度
パフォーマンス下位尺度
指示
スコア付けは０〜４で行われる。ほとんどの項目について、スコアは整数だけで規定さ
れているが、評価が２つの整数評価の間にあると思われ、１つの整数に一致させることが
できない場合には、０．５の増分を使用してもよい。評価のそれぞれ０．５の増分は、特
に、上肢姿勢の振顫および運動性振顫、ならびに点接近タスク（項目４および８）のアセ
スメントについて規定されている。起立性振顫を除くすべての検査項目を、患者が心地よ
く座った状態で行う。項目ごとに、検査中の任意の時点で見られる最大振幅をスコア化す
る。患者に、振顫が生じるままにし、抑制しないように指示する。
１．頭部振顫：頭部を、左および右にいっぱいまで回転させ、次に中心位置で１０秒間
観測する。次に患者に、頭部を中心位置に置いたまま、左をいっぱいまで凝視し、次に右
をいっぱいまで凝視するように指示する。検査中、最大振幅可動域をアセスメントし評価
するための目印として、鼻を使用するものとする。
０＝振顫なし
１＝軽微な振顫（＜０．５ｃｍ）
２＝軽度の振顫（０．５〜＜２．５ｃｍ）
３＝中程度の振顫（２．５〜５ｃｍ）
４＝重症のまたは外観を損なう振顫（＞５ｃｍ）
２．顔（顎を含む）の振顫：ほほ笑む、目を閉じる、口を開ける、唇をすぼめる。安静
時または活動中のいずれに生じるかにかかわらず、最も関連する顔の構造の最大振幅をス
コア化する。反復性瞬目または目のまばたきは、顔の振顫の一部とみなされるべきではな
い。
０＝振顫なし
１＝軽微：ほとんど知覚できない振顫
２＝軽度：目立つ振顫
３＝中程度：ほとんど随意的な顔の収縮で存在する、明白な振顫
４＝重症：全体的外観を損なう振顫
３．声の振顫：まず被験体に、長音「あー」および「いー」を、それぞれ５秒間発する
ように求める。次に、普通の会話中、患者に「普段はどのように過ごしていますか」と尋
ねることによって、発話をアセスメントする。
０＝振顫なし
１＝軽微：あーおよびいーの最中に振顫があるが、発話中にはない
２＝軽度：「あー」および「いー」における振顫、ならびに発話における最小限の振
顫
３＝中程度：完全に理解できる発話における明白な振顫
４＝重症：理解困難な用語がある
４．上肢振顫：振顫を、３つの手技：前方水平方向に手を伸ばす姿勢、側方「羽ばたき
運動」姿勢および指鼻指検査中にアセスメントする。それぞれの上肢を、個々にアセスメ
ントし、スコア化する。前方水平方向に手を伸ばす姿勢は、５秒間保持される。側方羽ば
たき運動姿勢は、２０秒間保持される。指鼻指運動は、３回実施される。振幅アセスメン
トは、任意の単一面に沿って最も大きい変位点における、手の最大変位点を使用して推定
されるべきである。例えば、手首周りの単なる回外−回内振顫の振幅は、親指または小指
のいずれかにおいてアセスメントすることができる。
ａ．前方に差し出された姿勢の振顫：被験体は、被験体の腕を、前方の正中線からわ
ずかに側方に、地面と平行に出すものとする。手首も真っ直ぐにし、指を外転させて、指
が互いに触れ合わないようにする。
ｂ．側方「羽ばたき運動」姿勢の振顫：被験体は、被験体の腕を、地面と平行に外転
させ、肘を曲げて、両手が互いに全く触れ合わないようにし、鼻の高さになるようにする
。指を外転させて、指が互いに触れ合わないようにする。その姿勢を２０秒間保持するも
のとする。
ｃ．運動性振顫：被験体は、被験体の人差し指だけを伸ばす。次に被験体は、同じ高
さ（地面と平行に）の、正中線からわずかに側方に位置する、設定された目標物または置
かれた検査員の指に、いっぱいに伸ばした被験体の手先で触れる。次に被験体は、被験体
自身の鼻（または振顫が重症である場合には顎）に触れ、この行来を３回反復する。最大
振顫振幅の軌道に沿う位置だけをアセスメントする。この位置は、典型的に鼻、または上
肢をいっぱいに伸ばした点のいずれかになる。
すべての３つの手の振顫評価について、
０＝振顫なし
１＝振顫は、ほとんど目に見えない
１．５＝振顫は、目に見えるが１ｃｍ未満である
２＝振顫は、１〜＜３ｃｍの振幅である
２．５＝振顫は、３〜＜５ｃｍの振幅である
３＝振顫は、５〜＜１０ｃｍの振幅である
３．５＝振顫は、１０〜＜２０ｃｍの振幅である
４＝振顫は、≧２０ｃｍの振幅である
５．下肢振顫：それぞれ下肢を、それぞれ５秒間、地面と平行に上げる。次に、標準の
踵脛手技を各脚３回実施する。いずれかの手技の最大振顫をスコア化し、最大振顫を有す
る下肢だけをスコア化する。振顫は、足を含む肢の任意の部分に存在し得る。
０＝振顫なし
１＝軽微：ほとんど知覚できない
２＝軽度、いずれかの点で１ｃｍ未満
３＝中程度の振顫、いずれかの点で５ｃｍ未満
４＝重症の振顫、５ｃｍを超える
６．アルキメデスの螺旋：標準紙（便箋）の罫線がないページのおよそ１／４にわたっ
てアルキメデスの螺旋を描く方法を、実際にやってみせる。螺旋の線は、およそ１．３ｃ
ｍ（０．５インチ）離すものとする。次に、被験体にその螺旋を複写するように求める。
それぞれの手を別個に検査し、スコア化する。ボールペンを使用する。ペンは、肢のどの
部分もテーブルに触れないように保持するものとする。テーブル上の、患者の書き方に合
った位置に紙を固定する。肢の運動ではなく、螺旋における振顫をスコア化する。
０＝正常
１＝軽微：ほとんど目に見えない振顫。
２＝軽度：明白な振顫
３＝中程度：図の一部が認識できない。
４＝重症：図が認識できない
７．手書き：患者に、利き手だけを使用して、「これは、最も上手に書けた試料です」
などの標準文を書かせる。患者は、筆記体で書かなければならない（すなわち、ブロック
体ではない）。患者は、手を他方の手で支えることはできず、または安定にすることはで
きない。ボールペンを使用する。テーブル上の、患者の書き方に合った位置に紙を固定す
る。肢の運動ではなく、筆記における振顫をスコア化する。
０＝正常
１＝軽微：振顫に起因する、ほとんど目に見えない乱れ。
２＝軽度：判読可能であるが、かなりの振顫を伴う。
３＝中程度：判読不能な用語がある。
４＝重症：完全に判読不能
８．点接近タスク：検査員は、点またはＸを作成し、被験体に、ペン先を「点（または
Ｘの中心）に触れずに可能な限り近づけて（理想的にはおよそ１ｍｍ）１０秒間」保持す
るように指示する。それぞれの手を、別個にスコア化する。
０＝振顫なし
１＝振顫は、ほとんど目に見えない
１．５＝振顫は、目に見えるが、１ｃｍ未満である
２＝振顫は、１〜＜３ｃｍの振幅である
２．５＝振顫は、３〜＜５ｃｍの振幅である
３＝振顫は、５〜＜１０ｃｍの振幅である
３．５＝振顫は、１０〜＜２０ｃｍの振幅である
４＝振顫は、≧２０ｃｍの振幅である
９．起立性振顫：被験体は、可能な限り助けを借りずに起立する。膝を１０〜２０ｃｍ
離し、１０〜２０°曲げる。被験体の両腕は脇に下ろしておく。脚または体躯の任意の点
の振顫をアセスメントする。
０＝振顫なし
１＝ほとんど知覚できない振顫
２＝明白であるが、不安定性を引き起こさない軽度の振顫
３＝足元の安定性を妨害する、中程度の振顫
４＝補助なしには起立していられない、重症の振顫

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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