JP6837430B2 - 神経刺激性ステロイド、組成物およびその使用 - Google Patents

神経刺激性ステロイド、組成物およびその使用 Download PDF

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Description

優先権の主張
この出願は、2014年９月８日に出願された米国特許出願第62/047,599号;201５年６月３日に出願された米国特許出願第62/170,596号および201５年９月１日に出願された米国特許出願第 62/213,015号（これらの全体の内容は、参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
脳興奮性は、昏睡から痙攣まで及ぶ連続体である、動物の覚醒状態のレベルとして定義され、様々な神経伝達物質によって調節される。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜にわたるイオンの伝導性の調節を担う。安静時に、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶの電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜にわたるイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、シナプス前小胞に貯蔵され、ニューロン活動電位の影響下で放出される。シナプス間隙中に放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質が、膜脱分極、例えば、−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化を引き起こす。この効果は、アセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン受容体によって媒介されてＮａ＋イオンに対する膜透過性を増大させる。膜電位の低減は、シナプス後活動電位の形態でニューロン興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合は、脳興奮性に対する効果は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。ＧＡＢＡは、全体的な脳興奮性に対して重大な影響を有する。その理由は、脳内のニューロンの最大で４０％が神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用するためである。ＧＡＢＡは、ニューロン膜にわたる塩化物イオンの伝導性を調節することによって個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、細胞へとＧＲＣの電気化学勾配を下る塩化物イオンの流れを促進する。このアニオンのレベルが細胞内で増大すると、膜貫通電位の過分極を引き起こし、ニューロンの興奮性入力に対する感受性をより低くし、すなわち、ニューロン興奮性を低減させる。言い換えれば、ニューロン中の塩化物イオン濃度が高いほど、脳興奮性および覚醒状態のレベルが低い。
神経刺激性ステロイドは、内因的に存在し得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンであり、それぞれホルモンステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物である。これらのステロイド代謝産物の脳興奮性を変更する能力は、１９８６年に認識された（Majewska, M. D.ら、Science、２３２巻：１００４〜１００７頁（１９８６年）；Harrison, N. L.ら、J Pharmacol. Exp. Ther.、２４１巻：３４６〜３５３頁（１９８７年））。
卵巣ホルモンのプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳興奮性に対して重大な効果を有することが実証された（Backstrom, T.ら、Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.、１３０巻：１９〜２４頁（１９８５年）；Pfaff, D.WおよびMcEwen, B. S.、Science、２１９巻：８０８〜８１４頁（１９８３年）；Gyermekら、J Med Chem.、１１巻：１１７頁（１９６８年）；Lambert, J.ら、Trends Pharmacol. Sci.、８巻：２２４〜２２７頁（１９８７年））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の位相とともに変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経のオンセット前に低下することが詳細に記録に残されている。月経のオンセット前のある特定の身体的症状の毎月の再発も詳細に記録に残されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した状態になっているこれらの症状としては、ストレス、不安、および片頭痛がある（Dalton, K.、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、２版、Chicago Yearbook、Chicago（１９８４年））。ＰＭＳを有する対象は、月経前に存在し、月経後に存在しない症状を毎月再発する。
やはり低プロゲステロンレベルに関係した症候群は、産後うつ病（ＰＮＤ）または分娩後うつ病（ＰＰＤ）である。出生直後、プロゲステロンレベルは、劇的に低下し、ＰＮＤのオンセットに至る。ＰＮＤの症状は、軽度うつ病から入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および被刺激性にも関連する。ＰＮＤ関連うつ病は、古典的な抗うつ剤による処置に適用できず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの発病率の増大を示す（Dalton, K.、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、２版、Chicago Yearbook、Chicago（１９８４年））。
さらに、いくつかの一連の証拠は、小脳視床皮質経路による小脳機能不全が、本態性振戦（ＥＴ）において主要な役割を果たすことを示唆する（McAuley、２０００年；Pinto、２００３年；Elble、２００９年；Schnitzler、２００９年；Deuschl、２００９年）。中間腹側核および視床下核の視床手術および深い脳刺激は、ＥＴを改善する（Rajput、２０１４年；Deuschl、２０１１年；Zappia、２０１３年）。グリオーシス、プルキンエ細胞消失、およびプルキンエ細胞軸索のトルペドの増大（腫大）を含めた微視的な小脳病理が同定された（Louis、２００７年、２００９年；Axelrad、２００８年；Shill、２００８年）。ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いた活性化研究により、安静時、および振戦が片腕伸長（unilateral arm extension）によって誘発されるときの両方で小脳（cerebellus）における異常に増大した局所脳血流が示されている（Boechker、１９９４年、Wills、１９９６年）。検死分析により、ＥＴ患者由来の小脳（cerebella）の歯状核におけるＧＡＢＡＡ受容体の３５％の低減およびＧＡＢＡＢ受容体の２２〜３１％の低減が明らかになった（Paris-Robidas、２０１２年）。
感情調節不全における神経刺激性ステロイドの役割を支持する証拠が増加している。証拠は、振戦（例えば、本態性振戦）、うつ病（例えば、分娩後うつ病）、および不安障害の処置および防止における神経刺激性ステロイド、例えば、プロゲステロンおよびその代謝産物；アロプレグナノロン、アルファダロン（alphadalone）、ガナキソロン（ganoxalone）、アルファキソロン（alphaxolone）の使用を支持する。
Majewska, M. D.ら、Science、２３２巻：１００４〜１００７頁（１９８６年） Harrison, N. L.ら、J Pharmacol. Exp. Ther.、２４１巻：３４６〜３５３頁（１９８７年） Backstrom, T.ら、Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl.、１３０巻：１９〜２４頁（１９８５年） Pfaff, D.WおよびMcEwen, B. S.、Science、２１９巻：８０８〜８１４頁（１９８３年） Gyermekら、J Med Chem.、１１巻：１１７頁（１９６８年） Lambert, J.ら、Trends Pharmacol. Sci.、８巻：２２４〜２２７頁（１９８７年） Dalton, K.、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、２版、Chicago Yearbook、Chicago（１９８４年）
本開示は、とりわけ、ＣＮＳ関連障害、例えば、振戦、うつ病、不安障害などを処置するために、対象に神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンを投与することを含む方法を特徴として備える。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、非経口送達（例えば、静脈内送達（ＩＶ））用に製剤化される。本開示は、ＣＮＳ障害、例えば、振戦、例えば、本態性振戦；うつ病、例えば、分娩後うつ病；および不安障害を有する対象を処置する方法であって、本明細書に記載の組成物、例えば、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン、および任意選択でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を対象に投与することを含む、方法を特徴として備える。本開示は、とりわけ、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン、および任意選択でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む組成物も特徴として備える。
一態様では、本開示は、本明細書に記載の運動障害（例えば、振戦）に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、方法を特徴として備える。一態様では、本開示は、振戦に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、方法を特徴として備える。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらさない。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、鎮静効果の非存在下で治療効果を提供する。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、振戦、例えば、小脳振戦、または企図振戦、ジストニア振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦、または赤核振戦（rubral tremor）を処置するのに使用することができる。一部の実施形態では、振戦は、本態性振戦である。
一部の実施形態では、投与することは、非経口的に実施される。一部の実施形態では、投与することは、静脈内に実施される。一部の実施形態では、投与することは、静脈内ボーラス注入である。一部の実施形態では、投与することは、静脈内持続注入である。一部の実施形態では、投与することは、経口的に実施される。
一部の実施形態では、投与することは、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置のサイクルは、神経刺激性ステロイドの第１の用量を投与すること、神経刺激性ステロイドの第２の用量を投与すること、および神経刺激性ステロイドの第３の用量を投与することを含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である。
一部の実施形態では、投与すること（または投与の過程）は、処置の１回を超えるサイクル（例えば、処置の２回のサイクル、処置の３回のサイクル）を投与することを含む。一部の実施形態では、休息期間が、処置の第１のサイクルに続く（例えば、直ちに続く、６０、３０、２０、１０、５、２、または１分未満後である）。一部の実施形態では、休息期間が、処置の第２のサイクルに先行する。一部の実施形態では、休息期間が、処置の第１のサイクルに続き、かつ処置の第２のサイクルに先行する。一部の実施形態では、休息期間は、継続時間が６〜８日（例えば、７日）である。
一部の実施形態では、処置のサイクルは、第１の（漸増）用量、第２の（維持）用量、および第３の（漸減）用量を含む。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の（漸増）用量中に変動する。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、第２のステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１のステップ用量、および第２のステップ用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。例えば、第１の（漸増）用量を、ある期間にわたって対象に投与される神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン（alloprgenanolone））の量を増大させることによって対象に投与することができる。一実施形態では、期間は、約１５分〜約６時間（例えば、約６０分〜約４時間）であり得る。一実施形態では、期間は、神経刺激性ステロイドの効果に調整するのに対象にとって十分な時間である。一実施形態では、第１の（漸増）用量は、約２０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇ／時間、約４５〜約６５μｇ／ｋｇ／時間、約８０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間である。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第３のステップ用量は、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が１、２、３、４、５、または６時間である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、等しい期間の継続時間にわたって投与される。
一実施形態では、第１の（漸増）用量の後に第２の（維持）用量が続く。一実施形態では、第２の（維持）用量は、第１の（漸増）用量後２時間以内、例えば、１時間、３０分、１５分、またはそれ未満内に投与される。一実施形態では、第２の（維持）用量は、約７０〜１７５μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約９０〜約１５０μｇ／ｋｇ／時間である。一部の実施形態では、第２の（維持）用量は、単回（一定）用量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１のステップ用量中に変動する。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、第２のステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１のステップ用量、および第２のステップ用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。例えば、第３の（漸減）用量を、ある期間にわたって対象に投与される神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の量を低下させることによって対象に投与することができる。一実施形態では、期間は、約１５分〜約６時間（例えば、約６０分〜約４時間）であり得る。一実施形態では、第３の（漸減）用量は、約２０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇ／時間、約４５〜約６５μｇ／ｋｇ／時間、約８０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間である。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第３のステップ用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が１、２、３、４、５、または６時間である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、等しい期間の継続時間にわたって投与される。
一部の実施形態では、処置のサイクルは、第１の（漸増）用量および第２の（維持）用量を含む。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の（漸増）用量中に変動する。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、第２のステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１のステップ用量、および第２のステップ用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。例えば、第１の（漸増）用量を、ある期間にわたって対象に投与される神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の量を増大させることによって対象に投与することができる。一実施形態では、期間は、約１５分〜約６時間（例えば、約６０分〜約４時間）であり得る。一実施形態では、期間は、神経刺激性ステロイドの効果に調整するのに対象にとって十分な時間である。一実施形態では、第１の（漸増）用量は、約２０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇ／時間、約４５〜約６５μｇ／ｋｇ／時間、約８０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間である。
一部の実施形態では、第１の（漸増）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第３のステップ用量は、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が１、２、３、４、５、または６時間である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、等しい期間の継続時間にわたって投与される。
一実施形態では、第１の（漸増）用量の後に第２の（維持）用量が続く。一実施形態では、第２の（維持）用量は、第１の（漸増）用量後２時間以内、例えば、１時間、３０分、１５分、またはそれ未満内に投与される。一実施形態では、第２の（維持）用量は、約７０〜１７５μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約９０〜約１５０μｇ／ｋｇ／時間である。一部の実施形態では、第２の（維持）用量は、単回（一定）用量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
一部の実施形態では、処置のサイクルは、第３の（漸減）用量を含まない。
一部の実施形態では、処置のサイクルは、維持用量および漸減用量（例えば、漸減用量の前に投与される維持用量）を含む。
一実施形態では、維持用量は、約７０〜１７５μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約９０〜約１５０μｇ／ｋｇ／時間である。一部の実施形態では、維持用量は、単回（一定）用量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１のステップ用量中に変動する。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、第２のステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、第１のステップ用量の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１のステップ用量、および第２のステップ用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。例えば、第３の（漸減）用量を、ある期間にわたって対象に投与される神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の量を低下させることによって対象に投与することができる。一実施形態では、期間は、約１５分〜約６時間（例えば、約６０分〜約４時間）であり得る。一実施形態では、第３の（漸減）用量は、約２０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約２０〜約４０μｇ／ｋｇ／時間、約４５〜約６５μｇ／ｋｇ／時間、約８０〜約１００μｇ／ｋｇ／時間である。
一部の実施形態では、第３の（漸減）用量は、複数のステップ用量（例えば、第１、第２、および第３のステップ用量）を投与することを含む。一部の実施形態では、第１のステップ用量は、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第２のステップ用量は、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第３のステップ用量は、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、継続時間が１、２、３、４、５、または６時間である。一部の実施形態では、第１、第２、および第３のステップ用量のそれぞれは、等しい期間の継続時間にわたって投与される。
一部の実施形態では、処置のサイクルは、維持用量（例えば、単回注入）を含む。一実施形態では、第２の（維持）用量は、約７０〜１７５μｇ／ｋｇ／時間、例えば、約９０〜約１５０μｇ／ｋｇ／時間である。一部の実施形態では、第２の（維持）用量は、単回（一定）用量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の（維持）用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の（漸増）用量のものより１〜２倍高い。一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第３の（漸減）用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の（漸増）用量のものより２〜４倍高い。
一部の実施形態では、前記第１の（漸増）用量は、１０〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、４０〜６０、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の（維持）用量は、２０〜２００ｎＭ、５０〜１５０ｎＭ、８０〜１２０、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第３の（漸減）用量は、３０〜３００ｎＭ、１００〜２００ｎＭ、１２０〜１８０、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第１の（漸増）用量は、５０＋／−１０ｎＭ、５０＋／−５ｎＭ、５０＋／−２ｎＭ、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の（維持）用量は、１００＋／−２０ｎＭ、１００＋／−１０ｎＭ、１００＋／−５ｎＭ、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第３の（漸減）用量は、１５０＋／−３０ｎＭ、１５０＋／−２０ｎＭ、１５０＋／−１０ｎＭ、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。
一部の実施形態では、前記第１の（漸増）用量は、６、５、４、または３時間以下である期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第１の（漸増）用量は、継続時間が少なくとも２、３、または４時間である期間にわたって投与される。一部の実施形態では、第２の（維持）用量の投与は、第１の（漸増）用量の投与の直後に行われる。一部の実施形態では、第３の（漸減）用量の投与は、第２の（維持）用量の投与の直後に行われる。
一部の実施形態では、投与の継続時間は、継続時間が少なくとも１２、２４、４８、７２、９６時間である。一部の実施形態では、投与の継続時間は、約４０、５０、６０、または７０時間である。
一部の実施形態では、投与は、連続的に実施される。
一部の実施形態では、投与すること（または処置の過程）は、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置の過程は、本明細書に記載の処置の１回または複数回のサイクルを含む。例えば、処置の過程は、維持用量（例えば、単回注入）を含む処置のサイクルを含み得る。一部の実施形態では、処置の過程は、維持用量および漸減用量（例えば、漸減用量の前に投与される維持用量）を含む処置のサイクルを含む。一部の実施形態では、処置の過程は、第１の（漸増）用量および第２の（維持）用量を含む処置のサイクルを含む。一部の実施形態では、処置の過程は、第１の（漸増）用量、第２の（維持）用量、および第３の（漸減）用量を含む処置のサイクルを含む。
一部の実施形態では、処置の過程は、第１の神経刺激性ステロイドの投与を含む処置のサイクルを含む。一部の実施形態では、処置の過程は、第２の神経刺激性ステロイドの投与を含む処置のサイクルを含む。一部の実施形態では、処置の過程は、第１の神経刺激性ステロイドの投与を含む処置のサイクル、および第２の神経刺激性ステロイドの投与を含む処置のサイクルを含む。
一部の実施形態では、投薬は、静脈内注入を含む。例えば、一部の実施形態では、処置のサイクルは、神経刺激性ステロイドの単回注入を提供することを含む。一部の実施形態では、投与すること（または処置の過程）は、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置のサイクルは、神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与すること、および神経刺激性ステロイドの第２の注入を投与することを含み、前記神経刺激性ステロイドの注入は、前記対象を処置するのに十分である。一部の実施形態では、第２の注入の投与は、第１の注入の投与の直後に行われる。一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入のものより高い。一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入のものの少なくとも１〜２倍である。一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入のものより低い。一部の実施形態では、例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入のものの多くとも１倍〜１／２である。
一部の実施形態では、本方法は、複数の注入を投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、第１の注入および第２の注入を投与することを含む。一部の実施形態では、第２の注入の投与は、第１の注入の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１の注入、および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入中に変動する。一部の実施形態では、第１の注入は、第２の注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、第１の注入は、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第２の注入中に変動する。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、第２の注入は、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。
一部の実施形態では、対象は、３５〜７５歳の年齢である。一部の実施形態では、対象は、「上肢振戦」試験における前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」（lateral "wing beating"）姿勢、または指鼻指テストから選択される少なくとも１種の手技について２またはそれ超のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（TETRAS Performance Subscale）スコアを有する。一部の実施形態では、対象は、本態性振戦と診断されている。一部の実施形態では、対象は、少なくとも２年間振戦に罹患している。
一部の実施形態では、本方法は、振戦の急性処置をもたらす（例えば、１週間未満内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に症状からの緩和をもたらす）。
一部の実施形態では、本方法は、例えば、本方法が提供される前の振戦振幅と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％振戦振幅を低減する（ＴＥＴＲＡＳまたは加速度測定法によって測定した場合）。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、振戦の症状の急速な低減、振戦の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に振戦の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、振戦の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一部の実施形態では、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、処置中、または処置して３日、７日、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、もしくはそれを越えた後に、例えば、重度または中等度の有害事象を引き起こさない）。
一部の実施形態では、本方法は、多重の投与量または処置のサイクル（例えば、第１の用量または処置のサイクルは、静脈内（ｉ．ｖ．）用量などの非経口用量であり、第２の用量または処置のサイクルは、経口用量である）を用いた処置の過程を含む。一部の実施形態では、第１および第２の用量または処置のサイクルは、同じ化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、第１の用量または処置のサイクルは、第１の化合物（例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の第１の化合物）を投与することを含み、第２の用量または処置のサイクルは、第１の化合物と異なる第２の化合物を投与することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が対象において低減されているか否かを決定するステップとを含み、それによって対象を評価する、振戦（例えば、本明細書に記載の）に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）ステップを含む。
一態様では、本開示は、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日を含む休息期間、および第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、ことを含み、合わせると、投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法を特徴として備える。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらさない。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、鎮静効果の非存在下で治療効果を提供する。
一態様では、本開示は、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、少なくとも１日間続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、少なくとも５、６、または７日を含む休息期間、および第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、少なくとも１日間続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、ことを含み、合わせると、投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法を特徴として備える。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらさない。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、鎮静効果の非存在下で治療効果を提供する。
一態様では、本開示は、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、１日間続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、７日を含む休息期間、および第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、１日間続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、ことを含み、合わせると、投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法を特徴として備える。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらさない。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、鎮静効果の非存在下で治療効果を提供する。
一部の実施形態では、第２の用量の投与は、第１の用量の投与の始まりまたは終わりから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の投与の始まりまたは終わりから１〜１４、３〜１２、５〜１０、または７日後に始まる。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の投与の終わりから１４、１２、１０、９、８、７、６、５、３、２、または１日を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第１の用量、および第２の用量の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。一部の実施形態では、前記第３の用量の血漿濃度は、予め選択された時間、例えば、前記第３の用量の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される。一部の実施形態では、前記第３の用量は、例えば、予め選択された時間、例えば、前記第３の用量の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される場合、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。
一態様では、ヒト対象（例えば、本明細書に記載するような、例えば、本明細書に記載の疾患または障害に罹患するリスクにある対象として同定された対象）における本明細書に記載の疾患または障害（例えば、振戦（例えば、本態性振戦））を予防的に処置する方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらさない。一部の実施形態では、本方法は、鎮静をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、鎮静効果の非存在下で治療効果を提供する。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、振戦の症状の急速な低減、振戦の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に振戦の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、振戦の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一態様では、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）情報が、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を対象に投与するステップとを含み、それによって対象を評価する、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、ステップａ）によって投与される治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップａ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと同じ神経刺激性ステロイドである。一部の実施形態では、ステップｂ）の治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、経口投与によって投与される。
一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロール（estrol）である。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一態様では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置されたヒト対象における振戦（例えば、本態性振戦）を処置するための治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択する方法であって、ａ）対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）情報が、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択するステップとを含む、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、ステップａ）によって投与される治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップａ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと同じ神経刺激性ステロイドである。一部の実施形態では、ステップｂ）の治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、経口投与によって投与される。
一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一態様では、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が対象において低減されているか否かを決定するステップとを含み、それによって対象を評価する、方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、情報は、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与して例えば、約１、２、３、４、５、または６日、約１、２、または３週間、約１、２、または３カ月後に受け取られる。
一部の実施形態では、対象は、情報を受け取る約３カ月未満（例えば、約２または１カ月、３、２、または１週間、６、５、４、３、２、または１日未満）前に神経刺激性ステロイドを投与されている。一部の実施形態では、対象は、静脈内注入によって神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与されている。
一部の実施形態では、治療化合物は、経口投与によって投与される。一部の実施形態では、治療化合物は、固体組成物（例えば、固形剤形）として投与される。
一実施形態では、評価が、処置が有効であった（例えば、上述した方法を使用して）と示す場合、本方法は、対象に第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む（例えば、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる）。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと同じ神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）である。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示された化合物である。
一態様では、振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、ａ）対象に治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を投与するステップと、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップとを含み、それによって対象を評価する、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、情報は、対象または対象由来の試料を画像化することによって取得される。一部の実施形態では、情報は、ｆＭＲＩによって取得される。一部の実施形態では、情報は、ＳＰＥＣＴによって取得される。
一実施形態では、評価が、処置が有効であった（例えば、上述した方法を使用して）と示す場合、本方法は、対象に第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む（例えば、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる）。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと同じ神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）である。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示された化合物である。
一態様では、本開示は、うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む方法を特徴として備える。一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症状の急速な低減、うつ病または不安障害の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載のうつ病または不安障害の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、うつ病は、臨床的うつ病（大うつ病、大うつ病性障害、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害、または再発性うつ病としても公知）、産後うつ病もしくは分娩後うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調、二重うつ病（double depression）、抑うつ性パーソナリティ障害（Depressive Personality Disorder）（ＤＰＤ）、再発性短期うつ病（Recurrent Brief Depression）（ＲＢＤ）、軽度抑うつ障害（minor depressive disorder）、双極性障害もしくは躁うつ障害（manic depressive disorder）、外傷後ストレス障害、慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向（suicidality）、自殺念慮（suicidal ideation）、または自殺行動である。一部の実施形態では、うつ病は、重度うつ病である。一部の実施形態では、うつ病は、分娩後うつ病である。一部の実施形態では、うつ病は、周産期うつ病である。
一部の実施形態では、投与することは、非経口的に実施される。一部の実施形態では、投与することは、静脈内に実施される。一部の実施形態では、投与することは、経口的に実施される。
一部の実施形態では、対象は、女性である。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、１８〜４５歳の年齢である。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病（例えば、重度分娩後うつ病）に罹患している（例えば、それと診断されている）。一部の実施形態では、対象は、産後期間中に大うつ病エピソードを経験したことがある。一部の実施形態では、期間は、赤ん坊を出産して最初の４週間内に始まる。一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載の評価の方法によってうつ病（例えば、分娩後うつ病）のリスクにあると同定されている。一部の実施形態では、対象は、彼女の妊娠第３三半期にある。一部の実施形態では、対象は、周産期うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、参照標準に対して（例えば、うつ病（例えば、分娩後うつ病、周産期うつ病）に後に罹患しない対象におけるアロプレグナノロンのレベルに対して）アロプレグナノロンのレベルが低減されている。
一実施形態では、本方法は、第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。
一態様では、本開示は、うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与することを含む方法を特徴として備える。一部の実施形態では、投与は、静脈内投与である。一部の実施形態では、投与は、経口投与である。一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、本方法は、維持処置または防止処置をもたらす。
一部の実施形態では、本方法は、うつ病の急性処置（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、またはそれ未満内）をもたらす。一部の実施形態では、本方法は、うつ病の急性処置をもたらす（例えば、１週間未満内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に症状からの緩和をもたらす）。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症状の急速な低減、うつ病または不安障害の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載のうつ病または不安障害の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一部の実施形態では、治療効果は、有害事象を引き起こさない（例えば、処置中、または処置して３日、７日、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、もしくはそれを越えた後に、例えば、重度または中等度の有害事象を引き起こさない）。
一部の実施形態では、本方法は、多重の投与量または処置のサイクル（例えば、第１の用量または処置のサイクルは、静脈内（ｉ．ｖ．）用量などの非経口用量であり、第２の用量または処置のサイクルは、経口用量である）を用いた処置の過程を含む。一部の実施形態では、第１および第２の用量または処置のサイクルは、同じ化合物を含む。一部の実施形態では、第１の用量または処置のサイクルは、第１の化合物（例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の第１の化合物）を含み、第２の用量または処置のサイクルは、第１の化合物と異なる第２の化合物を含む。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、９６、８４、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終わり（例えば、投与して１２、２４、４８時間後；２４、４８、７２、９６時間、またはそれ超）におけるＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、２４またはそれ超のＨＡＭ−Ｄスコア）から症状なし（例えば、７またはそれ未満のＨＡＭ−Ｄスコア）までである。一部の実施形態では、ベースラインスコアは、約１０〜５２（例えば、１０、１５、または２０超；１０〜５２、１２〜５２、１５〜５２、１７〜５２、２０〜５２、２２〜５２）である。一部の実施形態では、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、または２０である。一部の実施形態では、処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアは、約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である。一部の実施形態では、処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアは、１０、７、５、または３未満である。一部の実施形態では、ＨＡＭ−Ｄスコアの低下は、約２０〜３０（例えば、２２〜２８、２３〜２７、２４〜２７、２５〜２７、２６〜２７）のベースラインスコアから、約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアまでである。一部の実施形態では、処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアに対するベースラインＨＡＭ−Ｄスコアにおける低下は、多くとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００分の１である。一部の実施形態では、処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−ＤスコアまでのベースラインＨＡＭ−Ｄスコアの低下率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＨＡＭ−Ｄの低減によって測定される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病スケール（Edinburgh Postnatal Depression Scale）（ＥＰＤＳ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＥＰＤＳの低減によって測定される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、臨床全般印象−改善度（Clinical Global Impression-Improvement Scale）（ＣＧＩ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＣＧＩの低減によって測定される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、全般性不安障害７項目スケール（Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale）（ＧＡＤ−７）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＧＡＤ−７の低減によって測定される。
一部の実施形態では、対象は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に少なくとも１つの症状が実質的に軽減される。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４、５、６、７日、１、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月、またはそれ超にわたって少なくとも１つの症状が実質的に軽減される。一部の実施形態では、症状は、悲しみ、疲労、睡眠習慣および食生活の変化、性欲の低減、泣きエピソード、不安、または被刺激性である。一部の実施形態では、症状は、自殺傾向である。一部の実施形態では、症状は、認知機能障害である。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、対象は、女性である。一部の実施形態では、女性は、授乳中でない。一部の実施形態では、対象は、成人である。一部の実施形態では、対象は、１８〜４５歳の年齢である。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病（例えば、重度分娩後うつ病）に罹患している（例えば、それと診断されている）。一部の実施形態では、対象は、産後期間中に大うつ病エピソードを経験したことがある。一部の実施形態では、期間は、赤ん坊を出産して最初の４週間内に始まる。一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載の評価の方法によってうつ病（例えば、重度うつ病、分娩後うつ病）のリスクにあると同定されている。一部の実施形態では、対象は、彼女の妊娠第３三半期にある。一部の実施形態では、対象は、周産期うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、注入は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日にわたって行われる。
一部の実施形態では、注入は、１、２、３、４、５、６、または７日の過程にわたって行われる。
一部の実施形態では、注入は、ボーラス注入（例えば、単回用量、単回注入）である。一部の実施形態では、注入は、複数のボーラス注入（例えば、多重ボーラス注入、例えば、１回を超えるボーラス注入、例えば、２、３、４、５回、またはそれ超のボーラス注入）である。一部の実施形態では、複数のボーラス注入は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、またはそれ超において投与される、
一部の実施形態では、注入は、断続的な注入（例えば、不規則な間隔で行われる注入）である。
一部の実施形態では、投与することは、連続静脈内注入によって行われる。一部の実施形態では、注入は、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日にわたって行われる。一部の実施形態では、注入は、１、２、３、４、５、６、または７日の過程にわたって行われる。
一部の実施形態では、投与することは、複数の注入を投与することを含む。一部の実施形態では、投与することは、第１、第２、および第３の注入を投与することを含む。一部の実施形態では、第２の注入の投与は、第１の注入の投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる。一部の実施形態では、第２の注入は、第１の注入の投与の終わりに始まる。一部の実施形態では、第１の注入、および第２の注入の開始は、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される。
一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入中に変動する。一部の実施形態では、第１の（ステップアップ）注入は、第２の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、第１の（ステップアップ）注入は、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、第３の注入は、５から２０時間、８から１６時間、１０から１５時間、または１０から１３時間の間である期間にわたって投与される。一部の実施形態では、第１の注入は、１２＋／−２時間にわたって投与される。一部の実施形態では、第１の注入は、１２時間にわたって投与される。一部の実施形態では、送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、第１の注入中に変動する。一部の実施形態では、前記ステップアップ用量を投与することは、連続的に増大する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一部の実施形態では、前記ステップアップ用量を投与することは、連続的に増大する量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
これらの実施形態の一部の態様では、投与は、第１、第２、および第３のステップ用量を含む。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第２のステップ用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第２のステップ用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第３のステップ用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第３のステップ用量は、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、前記第２のステップ用量は、第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３のステップ用量は、第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）である。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、前記第２のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３のステップにおける送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の６０〜９０％（例えば、７５％）である。
一部の実施形態では、第３の（ステップダウン／漸減）注入は、第２の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、第３の（ステップダウン／漸減）注入は、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より低い量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する。一部の実施形態では、前記第３の注入は、５から２０時間、８から１６時間、１０から１５時間、または１０から１３時間の間である期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第３の注入は、１２＋／−２時間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第３の注入は、１２時間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記漸減用量を投与することは、連続的に低下する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一部の実施形態では、前記漸減用量を投与することは、連続的に低下する量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む。
これらの実施形態の一部の態様では、投与は、第１、第２、および第３のステップ用量を含む。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、１５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、１５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第２のステップ用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第２のステップ用量は、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第３のステップ用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。一部の実施形態では、前記第３のステップ用量は、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される。
一部の実施形態では、前記第１のステップ用量は、第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、前記第２のステップ用量は、第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３のステップ用量は、第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）である。
一部の実施形態では、前記第１のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、前記第２のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、前記第３のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量は、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の１０〜４０％（例えば、２５％）である。
一部の実施形態では、本方法は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、８６μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することを含む。一部の実施形態では、第２の／維持注入は、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、６０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜９０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間である。一部の実施形態では、前記第２の／維持注入は、５から８０時間、１０から７０時間、２０から５０時間、または３０から４０時間の間である期間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第２の／維持注入は、３６＋／−５時間にわたって投与される。一部の実施形態では、前記第２の／維持注入は、３６時間にわたって投与される。
一部の実施形態では、前記第２の／維持注入の血漿濃度は、例えば、予め選択された時間、例えば、前記第２の／維持注入の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される。一部の実施形態では、前記第２の／維持注入は、例えば、予め選択された時間、例えば、前記第２の／維持注入の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される場合、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす。一部の実施形態では、前記第２の／維持注入は、第２の／維持注入全体にわたって同じ量の神経刺激性ステロイド／単位時間で投与される。
一実施形態では、本方法は、第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に（例えば、上記実施形態に記載したように）投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として（経口的に）投与される。
一態様では、本開示は、うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与することであって、前記第１の／ステップアップ注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）にわたって投与される、こと、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することであって、前記第２の／維持注入は、２４〜４８時間（例えば、３６時間）にわたって投与される、こと、および神経刺激性ステロイドの第３の注入を投与することであって、前記第３の／漸減注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）にわたって投与される、ことを含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である、方法を特徴として備える。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症状の急速な低減、うつ病または不安障害の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載のうつ病または不安障害の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一態様では、本開示は、うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与することであって、前記第１の／ステップアップ注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で連続的に増大する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、こと、神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することであって、前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量を投与することを含む、こと、および神経刺激性ステロイドの第３の注入を投与することであって、前記第３の／漸減注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で連続的に低下する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、ことを含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である、方法を特徴として備える。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、本方法は、有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症状の急速な低減、うつ病または不安障害の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載のうつ病または不安障害の症状からの緩和を経験する）。
一部の実施形態では、治療効果は、持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症状を有効に処置し、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）。
一部の実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終わり（例えば、投与して１２、２４、４８時間後；２４、４８、７２、９６時間、またはそれ超）におけるＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＨＡＭ−Ｄの低減によって測定される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病スケール（ＥＰＤＳ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＥＰＤＳの低減によって測定される。
一部の実施形態では、本方法は、４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ）の低減によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。一部の実施形態では、治療効果のアセスメント（例えば、評価）は、ＣＧＩの低減によって測定される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、うつ病は、臨床的うつ病（大うつ病、大うつ病性障害、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害、または再発性うつ病としても公知）、産後うつ病もしくは分娩後うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、再発性短期うつ病（ＲＢＤ）、軽度抑うつ障害、双極性障害もしくは躁うつ障害、外傷後ストレス障害、慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動である。一部の実施形態では、うつ病は、重度うつ病である。一部の実施形態では、うつ病は、分娩後うつ病である。一部の実施形態では、うつ病は、周産期うつ病である。
一実施形態では、本方法は、第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示された化合物である。
一態様では、うつ病または不安障害に罹患している対象を処置する方法であって、ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象におけるうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）情報が、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、うつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を対象に投与するステップとを含み、それによって対象を処置する、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、ステップａ）によって投与される治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、投与するステップ（例えば、ステップｂ）の投与するステップ）は、経口投与である。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである。
一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報は、ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ、またはＧＡＤ−７の低減によって測定される。
一態様では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置されたヒト対象におけるうつ病または不安障害を処置するための治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択する方法であって、ａ）対象におけるうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）情報が、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、うつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択するステップとを含む、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、ステップａ）によって投与される治療化合物は、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、ステップｂ）の神経刺激性ステロイドは、非経口投与によって投与される。一部の実施形態では、投与するステップ（例えば、ステップｂ）の投与するステップ）は、経口投与である。一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、パートａ）に記載の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである。
一部の実施形態では、ステップｂ）によって投与される治療化合物は、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報は、ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ、またはＧＡＤ−７の低減によって測定される。
一態様では、うつ病または不安障害に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象におけるうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップと、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の対象と比較して、うつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）が対象において低減されているか否かを決定するステップとを含み、それによって対象を評価する、方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、情報は、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与して、例えば、約１、２、３、４、５、または６日、約１、２、または３週間、約１、２、または３カ月後に受け取られる。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、対象は、情報を受け取る約３カ月未満（例えば、約２または１カ月、３、２、または１週間、６、５、４、３、２、または１日未満）前に神経刺激性ステロイドを投与されている。一部の実施形態では、対象は、静脈内注入によって神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与されている。
一部の実施形態では、治療化合物は、経口投与によって投与される。一部の実施形態では、治療化合物は、固体組成物（例えば、固形剤形）として投与される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報は、ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ、またはＧＡＤ−７の低減によって測定される。
一実施形態では、評価が、処置が有効であった（例えば、上述した方法を使用して）と示す場合、本方法は、対象に第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む（例えば、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる）。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示された化合物である。
一態様では、うつ病または不安障害に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、ａ）対象に治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を投与するステップと、ｂ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象におけるうつ病または不安障害（例えば、うつ病または不安障害の症状）を低減することの神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップとを含み、それによって対象を評価する、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報は、ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ、またはＧＡＤ−７の低減によって測定される。
一部の実施形態では、情報は、対象または対象由来の試料を画像化することによって取得される。一部の実施形態では、情報は、ｆＭＲＩによって取得される。一部の実施形態では、情報は、ＳＰＥＣＴによって取得される。
一実施形態では、評価が、処置が有効であった（例えば、上述した方法を使用して）と示す場合、本方法は、対象に第２の神経刺激性ステロイドを投与することを含む（例えば、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる）。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、第１の神経刺激性ステロイドは、非経口的に投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、第１の神経刺激性ステロイドと異なる神経刺激性ステロイドである（例えば、アロプレグナノロン以外の神経刺激性ステロイドである）。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、経口投与として投与される。一部の実施形態では、第２の神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示された化合物である。
一態様では、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）に罹患している対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、血漿中のアロプレグナノロンの濃度は、正常な対象（例えば、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）に罹患していない対象）におけるものより大きい。一部の実施形態では、血漿中のアロプレグナノロンの濃度は、血漿中１０ｎＭまたはそれ未満である。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、および同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一態様では、神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）の症状を処置する方法であって、対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法が本明細書に提供されている。一部の実施形態では、症状は、処置を受けていない対象において観察されるものと異なる規模または速度で低減される。
一態様では、対象（例えば、正常レベルのアロプレグナノロンを有する対象と比較して低レベルのアロプレグナノロンを有する対象）におけるアロプレグナノロンレベルを増大させる方法であって、対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法が本明細書に提供されている。
一態様では、ヒト対象（例えば、本明細書に記載するような、例えば、本明細書に記載の疾患または障害に罹患するリスクにある対象として同定された対象）における本明細書に記載の疾患または障害（例えば、うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害）を予防的に処置する方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、方法が本明細書に提供されている。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の疾患または障害に罹患するリスクにあると同定されている。一部の実施形態では、対象は、例えば、本明細書に記載の評価の方法によってうつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害のリスクにあると同定されている。一部の実施形態では、対象は、神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報に基づいて同定される。一部の実施形態では、情報は、ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ、またはＧＡＤ−７の低減によって測定される。一部の実施形態では、対象は、彼女の妊娠第３三半期にある。一部の実施形態では、対象は、周産期うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、参照標準に対して（例えば、うつ病（例えば、分娩後うつ病、周産期うつ病）に後に罹患しない対象におけるアロプレグナノロンのレベルに対して）アロプレグナノロンのレベルが低減されている。
一態様では、神経刺激性ステロイドは、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬを含む組成物で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在する。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、３０重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在する。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在する。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１〜３０重量％、２〜１８重量％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、３０重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで組成物中に存在し、神経刺激性ステロイドは、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される。
別の態様では、本開示は、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン、および任意選択でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体を含む組成物と特徴として備える。β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
一部の実施形態では、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。一部の実施形態では、シクロデキストリンは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号、同第６，０４６，１７７号、または同第７，６３５，７３３号に開示されたβ−シクロデキストリンである。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンであり、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンであり、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、非経口投与用に製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１〜３０ｍｇ／ｍＬ、５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、２〜７ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、７〜１２ｍｇ／ｍＬ、７〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜９ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、または３〜４ｍｇ／ｍＬの間の濃度で神経刺激性ステロイドを含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイドを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイドを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイドを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイドを含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ、２５〜３００ｍｇ／ｍＬ、２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、２５〜１００ｍｇ／ｍＬ、２５〜５０ｍｇ／ｍＬ、５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、６０〜４００ｍｇ／ｍＬ、６０〜３００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、３００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、４５〜７５ｍｇ／ｍＬ、５０〜７０ｍｇ／ｍＬ、５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬの濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、６０ｍｇ／ｍｌの濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％の間のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、６％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１５％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、３０％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１〜３０ｍｇ／ｍＬ、５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、２〜７ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、７〜１２ｍｇ／ｍＬ、７〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜９ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、または３〜４ｍｇ／ｍＬの間の濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２５〜４００ｍｇ／ｍＬ、２５〜３００ｍｇ／ｍＬ、２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、２５〜１００ｍｇ／ｍＬ、２５〜５０ｍｇ／ｍＬ、５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、６０〜４００ｍｇ／ｍＬ、６０〜３００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、３００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、４５〜７５ｍｇ／ｍＬ、５０〜７０ｍｇ／ｍＬ、５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１〜３０ｍｇ／ｍＬ、５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、２〜７ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、７〜１２ｍｇ／ｍＬ、７〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜９ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、または３〜４ｍｇ／ｍＬの間の濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬの濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１〜３０ｍｇ／ｍＬ、５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、２〜７ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、７〜１２ｍｇ／ｍＬ、７〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜９ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、または３〜４ｍｇ／ｍＬの間の濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％の間のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１〜３０ｍｇ／ｍＬ、５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、２〜７ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、５〜１５ｍｇ／ｍＬ、７〜１２ｍｇ／ｍＬ、７〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜９ｍｇ／ｍＬ、３〜５ｍｇ／ｍＬ、または３〜４ｍｇ／ｍＬの間の濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２５〜４００ｍｇ／ｍＬ、２５〜３００ｍｇ／ｍＬ、２５〜２００ｍｇ／ｍＬ、２５〜１００ｍｇ／ｍＬ、２５〜５０ｍｇ／ｍＬ、５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、６０〜４００ｍｇ／ｍＬ、６０〜３００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ、１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜３００ｍｇ／ｍＬ、２００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、３００〜４００ｍｇ／ｍＬ、３０〜１００ｍｇ／ｍＬ、４５〜７５ｍｇ／ｍＬ、５０〜７０ｍｇ／ｍＬ、５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの間の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬの濃度でシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％の間のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および６％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および６％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および６％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および１５％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および１５％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および１５％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および３０％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および３０％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態では、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体は、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、および３０％の濃度でシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
一部の実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体は、３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５の間のｐＨを有する水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）複合体は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
一態様では、本開示は、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、複合体を含む組成物であって、組成物は、１００ｐｐｍ未満のホスフェートを含み、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１ｃｍの経路長を有するセル中の溶液１ｍＬ当たり３００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長でＵＶ／可視分光光度法によって判定した場合、薬物分解剤に起因して０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する、組成物を特徴として備える。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１ｃｍの経路長を有するセル中の溶液１ｍＬ当たり５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長でＵＶ／可視分光光度法によって判定した場合、色形成剤に起因して０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、２０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤、０．５％ｗｔ．未満の非誘導体化シクロデキストリン、１％ｗｔ．未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩、および０．２５％ｗｔ．未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含む。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１ｃｍの経路長を有するセル中の溶液１ｍＬ当たり５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長でＵＶ／可視分光光度法によって判定した場合、薬物分解剤に起因して０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５０ｐｐｍ未満のホスフェート、１０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤、０．２％ｗｔ．未満の非誘導体化シクロデキストリン、０．５％ｗｔ．未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩、および０．１％ｗｔ．未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含み、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１ｃｍの経路長を有するセル中の溶液１ｍＬ当たり５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長でＵ／可視分光光度法によって判定した場合、色形成剤に起因して０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１０ｐｐｍ未満のホスフェート、２ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤、０．１％ｗｔ．未満の非誘導体化シクロデキストリン、０．２％ｗｔ．未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩、および０．０８％ｗｔ．未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含み、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１ｃｍの経路長を有するセル中の溶液１ｍＬ当たり５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長でＵＶ／可視分光光度法によって判定した場合、色形成剤に起因して０．１Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
一部の実施形態では、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５ｐｐｍ未満のホスフェート、０．１％ｗｔ．未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩、および０．０５％ｗｔ．未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含む。
一部の実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５の間のｐＨを有する水性組成物として製剤化される。一部の実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態では、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
一態様では、本開示は、神経刺激性ステロイドの調製物、例えば、第１、第２、および第３の投与量で使用するのに適した濃度の神経刺激性ステロイドの複数の調製物、ならびに振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置するのに使用するための指示のうちの１つまたは複数を含むキットを特徴として備える。
一態様では、本開示は、神経刺激性ステロイドの調製物、例えば、第１、第２、および第３の注入で使用するのに適した濃度の神経刺激性ステロイドの複数の調製物、ならびにうつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患している対象を処置するのに使用するための指示のうちの１つまたは複数を含むキットを特徴として備える。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
一態様では、本開示は、送達デバイス、例えば、カテーテル、リザーバーに流入または流出する希釈剤および／または神経刺激性ステロイドの量を調整する方法であって、第１の用量と、第２の用量と、第３の用量の１つもしくは複数のステップ用量とのうちの２つまたはそれ超を逐次的に放出するように、送達デバイスに流入する神経刺激性ステロイドの流量を変更する、例えば低下させることを含む、方法を特徴として備える。
一部の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。一部の実施形態では、対象は、うつ病に罹患している。一部の実施形態では、対象は、分娩後うつ病に罹患している。
定義
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、７５版、内表紙に従って特定され、具体的な官能基は、そこに記載されている通り概ね定義される。さらに、有機化学の一般的原理ならびに具体的な機能性部分および反応性は、Thomas Sorrell、Organic Chemistry、University Science Books、Sausalito、１９９９年；SmithおよびMarch、March's Advanced Organic Chemistry、５版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、２００１年；Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、１９８９年；ならびにCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、３版、Cambridge University Press、Cambridge、１９８７年に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって様々な異性型、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１種または複数の立体異性体に富む混合物を含めた立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含めた当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、または好適な異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１年）；Wilenら、Tetrahedron、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）；およびWilen、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、１９７２年）を参照。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、および代わりに、様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物をさらに包含する。
本明細書で使用する場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像体過剰にある）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって「Ｒ」形態の鏡像体過剰にある。用語「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを表す。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分とともに存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、このような組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量によって少なくとも約９５重量％のＲ−化合物およびせいぜい約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、このような組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量によって少なくとも約９５重量％のＳ−化合物およびせいぜい約５重量％のＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、ほとんど、または全く賦形剤または担体を用いずに製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含めた任意の同位体形態にあり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた任意の同位体形態にあり得、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた任意の同位体形態にあり得る、などである。
冠詞「１つ（a）」および「１つ（an）」は、冠詞の文法的対象の１つ、または１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）を指すのに本明細書で使用され得る。例として、「類似体（an analogue）は、１つの類似体または１つを超える類似体を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「モジュレーション」は、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または相乗作用を指す。「モジュレーター」（例えば、モジュレーター化合物）は、例えば、ＧＡＢＡ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の管理機関、または米国以外の国における対応する機関によって承認された、または承認できることを意味し、あるいは動物、より特定すれば、ヒトにおいて使用するのに米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に列挙されているものを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されており、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は、無毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成され、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられ、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位するとき形成される塩がある。塩としてはさらに、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および化合物が塩基官能性を含有するとき、無毒性有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがある。用語「薬学的に許容されるカチオン」は、酸性官能基の許容されるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Bergeら、J. Pharm. Sci.、（１９７７年）６６巻（１号）：１〜７９頁を参照。
「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒または水（「水和物」とも呼ばれる）と会合している化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含む。慣例的な溶媒としては、水、エタノール、酢酸などがある。本発明の化合物は、例えば、結晶形で調製することができ、溶媒和または水和することができる。適当な溶媒和物としては、水和物などの薬学的に許容される溶媒和物があり、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がある。ある特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれているとき、単離することができることになる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、およびメタノレートがある。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、自己の原子の結合または空間における自己の原子の配置の特質または順序が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間における自己の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、それが４つの異なる基に結合しているとき、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列決定規則によって、または分子が偏光の面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体として）指定される仕方によって記述される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはその混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換性形態であり、水素原子および電子の変位が変動する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常Ｈ）の移動を通じて平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、互変異性体であり、その理由は、これらが酸または塩基を用いた処理によって急速に相互転換されるためである。互変異性の別の例は、酸または塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形態およびニトロ形態である。互変異性型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物活性の達成に関連している場合がある。
投与が企図される「対象」としては、それだけに限らないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、ならびに／あるいは非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌなどがある。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定のない限り、用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、疾患、障害、もしくは状態の重症度を低減し、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅らせ、もしくは減速する、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患している間に行われる行為（「治療的処置」）を企図し、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に行われる行為（「予防的処置」）も企図する。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定のない限り、「処置のサイクル」は、神経刺激性ステロイドの第１の用量を投与すること、神経刺激性ステロイドの第２の用量を投与すること、および神経刺激性ステロイドの第３の用量を投与することを含み、前記神経刺激性ステロイド用量は、前記対象を処置するのに十分である。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、例えば、ＣＮＳ関連障害、例えば、本明細書に記載の障害（例えば、振戦（例えば、本態性振戦）、うつ病（例えば、分娩後うつ病）、または不安障害）を処置するのに十分な量を指す。当業者によって察知されることになるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、体重、健康、および状態などの要因に応じて変動し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定のない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の処置において治療上の利益をもたらし、または疾患、障害、もしくは状態に関連した１つもしくは複数の症状を遅延させ、もしくは最小限にするのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、または状態の処置において治療上の利益をもたらす、単独のまたは他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避し、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定のない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態と関連した１つもしくは複数の症状を防止し、あるいはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患、障害、または状態の防止において予防的利益をもたらす、単独のまたは他の作用物質と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善し、または別の予防剤の予防的有効性を増強する量を包含し得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
振戦に罹患しているヒト対象を処置する方法であって、治療有効量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、方法。
（項目２）
鎮静をもたらさない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経刺激性ステロイドが、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記振戦が本態性振戦である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記投与することが、非経口的に実施される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記投与することが、静脈内に実施される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記投与することが、経口的に実施される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記投与することが、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置のサイクルは、
前記神経刺激性ステロイドの第１の用量を投与すること、
前記神経刺激性ステロイドの第２の用量を投与すること、および
前記神経刺激性ステロイドの第３の用量を投与すること
を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記第１の用量が、２０〜４０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約３０μｇ／ｋｇ／時間、２９μｇ／ｋｇ／時間）である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記第２の用量が、４５〜６５μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約６０μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間）である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記第３の用量が、８０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、約９０μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記第１の用量、前記第２の用量、および前記第３の用量のそれぞれは、継続時間が２〜６時間（例えば、４時間）である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記第１の用量、前記第２の用量、および前記第３の用量のそれぞれは、継続時間が１、２、３、４、５、または６時間である、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記第１の用量、前記第２の用量、および前記第３の用量のそれぞれが、等しい期間の継続時間にわたって投与される、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記投与することが、処置の２回のサイクルを投与することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１６）
休息期間が、処置の第１のサイクルに続く（例えば、直ちに続く、６０、３０、２０、１０、５、２、または１分未満後である）、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
休息期間が、処置の第２のサイクルに先行する、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
休息期間が、処置の第１のサイクルに続き、かつ処置の第２のサイクルに先行する、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記休息期間は、継続時間が６〜８日（例えば、７日）である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される前記第２の用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第１の用量のものの１〜２倍である、項目８に記載の方法。
（項目２１）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される前記第３の用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第１の用量のものの２〜４倍である、項目８に記載の方法。
（項目２２）
前記第１の用量が、１０〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、４０〜６０、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２３）
前記第２の用量が、２０〜２００ｎＭ、５０〜１５０ｎＭ、８０〜１２０、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２４）
前記第３の用量が、３０〜３００ｎＭ、１００〜２００ｎＭ、１２０〜１８０、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２５）
前記第１の用量が、５０＋／−１０ｎＭ、５０＋／−５ｎＭ、５０＋／−２ｎＭ、または５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２６）
前記第２の用量が、１００＋／−２０ｎＭ、１００＋／−１０ｎＭ、１００＋／−５ｎＭ、または１００ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２７）
前記第３の用量が、１５０＋／−３０ｎＭ、１５０＋／−２０ｎＭ、１５０＋／−１０ｎＭ、または１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目２８）
前記第１の用量が、６、５、４、または３時間以下である期間にわたって投与される、項目８に記載の方法。
（項目２９）
前記第１の用量は、継続時間が少なくとも２、３、または４時間である期間にわたって投与される、項目８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の用量の投与が、前記第１の用量の投与の直後に行われる、項目８に記載の方法。
（項目３１）
前記第３の用量の投与が、前記第２の用量の投与の直後に行われる、項目８に記載の方法。
（項目３２）
投与の継続時間は、継続時間が少なくとも１２、２４、４８、７２、９６時間である、項目１に記載の方法。
（項目３３）
投与の継続時間が、約４０、５０、６０、または７０時間である、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記投与が、連続的に実施される、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記投与することが、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置のサイクルが、前記神経刺激性ステロイドの単回注入を提供することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３６）
前記投与することが、処置の１回または複数回のサイクルを投与することを含み、処置のサイクルが、
前記神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与すること、および
前記神経刺激性ステロイドの第２の注入を投与すること
を含み、前記神経刺激性ステロイドの注入は、前記対象を処置するのに十分である、項目１に記載の方法。
（項目３７）
第２の注入の投与が、第１の注入の投与の直後に行われる、項目８に記載の方法。
（項目３８）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、第１の注入のものより高い、項目８に記載の方法。
（項目３９）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、第１の注入のものの少なくとも１〜２倍である、項目８に記載の方法。
（項目４０）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、第１の注入のものより低い、項目８に記載の方法。
（項目４１）
例えば、μｇ／ｋｇ／時間で測定される第２の注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、第１の注入のものの多くとも１倍〜１／２である、項目８に記載の方法。
（項目４２）
複数の注入を投与することを含む、項目１に記載の方法。
（項目４３）
第１の注入および第２の注入を投与することを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記第２の注入の前記投与が、前記第１の注入の前記投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記第２の注入が、前記第１の注入の前記投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
前記第２の注入が、前記第１の注入の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記第２の注入が、前記第１の注入の投与の終わりに始まる、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記第１の注入、および前記第２の注入の開始が、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される、項目４３に記載の方法。
（項目４９）
送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第１の注入中に変動する、項目４３に記載の方法。
（項目５０）
前記第１の（ステップアップ）注入が、前記第２の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目４３に記載の方法。
（項目５１）
前記第１の（ステップアップ）注入が、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量が、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目４３に記載の方法。
（項目５２）
送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の（ステップダウン）注入中に変動する、項目４３に記載の方法。
（項目５３）
前記第２の（ステップダウン）注入が、前記第１の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目４３に記載の方法。
（項目５４）
前記第２の（ステップダウン）注入が、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量が、それに先行するステップ用量より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目４３に記載の方法。
（項目５５）
前記対象が、３５〜７５歳の年齢である、項目１に記載の方法。
（項目５６）
前記対象が、「上肢振戦」試験における前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢、または指鼻指テストから選択される少なくとも１種の手技について２またはそれ超のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールスコアを有する、項目１に記載の方法。
（項目５７）
前記振戦の急性処置をもたらす（例えば、１週間未満内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に症状からの緩和をもたらす）、項目１に記載の方法。
（項目５８）
有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、振戦の症状の急速な低減；振戦の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象が、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に振戦の症状からの緩和を経験する）、項目１に記載の方法。
（項目５９）
治療効果が持続的である（例えば、振戦の症状を有効に処置し、有効性が、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される）、項目１に記載の方法。
（項目６０）
有効性が、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される、項目１に記載の方法。
（項目６１）
治療効果が、有害事象を引き起こさない（例えば、処置中、または処置して３日、７日、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、もしくはそれを越えた後に、例えば、重度または中等度の有害事象を引き起こさない）、項目１に記載の方法。
（項目６２）
複数の投与量または処置のサイクル（例えば、第１の用量または処置のサイクルは、ｉ．ｖ．用量などの非経口用量であり、第２の用量または処置のサイクルは、経口用量である）を用いた処置の過程を含む、項目１に記載の方法。
（項目６３）
前記第１および第２の用量または処置のサイクルが、同じ化合物を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記第１の用量または処置のサイクルが、第１の化合物（例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の第１の化合物）を含み、前記第２の用量または処置のサイクルが、前記第１の化合物と異なる第２の化合物を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記対象が、本態性振戦と診断されている、項目１に記載の方法。
（項目６６）
前記対象が、少なくとも２年間振戦に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目６７）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、
第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日を含む休息期間、および
第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、５０〜３００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと
を含み、合わせると、前記投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法。
（項目６８）
鎮静をもたらさない、項目１に記載の方法。
（項目６９）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、
第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、少なくとも１日間続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、
少なくとも５、６、または７日を含む休息期間、および
第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、少なくとも１日間続き、１００〜２００ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと
を含み、合わせると、前記投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法。
（項目７０）
鎮静をもたらさない、項目１に記載の方法。
（項目７１）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、
第１の用量を投与することであって、前記第１の用量の投与は、１日間続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと、
７日を含む休息期間、および
第２の用量を投与することであって、前記第２の用量の投与は、１日間続き、１５０ｎＭの神経刺激性ステロイドの神経刺激性ステロイドの血漿レベルをもたらす、こと
を含み、合わせると、前記投与は、前記対象を処置するのに十分な量で提供される、方法。
（項目７２）
鎮静をもたらさない、項目１に記載の方法。
（項目７３）
前記第２の用量の前記投与が、前記第１の用量の前記投与の始まりまたは終わりから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日を超過しない後に始まる、項目８に記載の方法。
（項目７４）
前記第２の用量が、前記第１の用量の前記投与の始まりまたは終わりから１〜１４、３〜１２、５〜１０、または７日後に始まる、項目８に記載の方法。
（項目７５）
前記第２の用量が、前記第１の用量の投与の終わりから１４、１２、１０、９、８、７、６、５、３、２、または１日を超過しない後に始まる、項目８に記載の方法。
（項目７６）
前記第１の用量、および前記第２の用量の開始が、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される、項目８に記載の方法。
（項目７７）
前記第３の用量の血漿濃度が、予め選択された時間、例えば、前記第３の用量の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される、項目８に記載の方法。
（項目７８）
前記第３の用量が、例えば、予め選択された時間、例えば、前記第３の用量の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される場合、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目８に記載の方法。
（項目７９）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置する方法であって、
ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することにおける前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が前記対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を前記対象に投与するステップ
を含み、それによって前記対象を処置する、方法。
（項目８０）
神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置されたヒト対象における振戦（例えば、本態性振戦）を処置するための治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択する方法であって、
ａ）対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することにおける神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、振戦（例えば、うつ病または不安障害の症状）が前記対象において低減されていると示す場合、前記治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択するステップ
を含む、方法。
（項目８１）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、
ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することにおける前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、振戦（例えば、振戦の症状）が前記対象において低減されているか否かを決定するステップ
を含み、それによって前記対象を評価する、方法。
（項目８２）
前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与して、例えば、約１、２、３、４、５、または６日、約１、２、または３週間、約１、２、または３カ月後に受け取られる、項目７９に記載の方法。
（項目８３）
前記対象が、前記情報を受け取る約３カ月未満（例えば、約２または１カ月、３、２、または１週間、６、５、４、３、２、または１日未満）前に前記神経刺激性ステロイドを投与されている、項目７９に記載の方法。
（項目８４）
前記対象が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内注入によって投与されている、項目７９に記載の方法。
（項目８５）
前記治療化合物が、経口投与によって投与される、項目７９に記載の方法。
（項目８６）
前記治療化合物が、固体組成物（例えば、固形剤形）として投与される、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、
ａ）前記対象に治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を投与するステップ、および
ｂ）前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における振戦（例えば、振戦の症状）を低減することにおける前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ
を含み、それによって前記対象を評価する、方法。
（項目８８）
前記情報が、前記対象または前記対象由来の試料を画像化することによって取得される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記情報が、ｆＭＲＩによって取得される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記情報が、ＳＰＥＣＴによって取得される、項目８８に記載の方法。
（項目９１）
うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、前記対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与する（例えば、経口的に、静脈内に）ことを含む、方法。
（項目９２）
前記うつ病が、臨床的うつ病（例えば、重度うつ病）、産後うつ病もしくは分娩後うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、緊張性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、気分変調、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、再発性短期うつ病（ＲＢＤ）、軽度抑うつ障害、双極性障害もしくは躁うつ障害、外傷後ストレス障害、慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動である、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記うつ病が、重度うつ病である、項目９１に記載の方法。
（項目９４）
前記うつ病が、分娩後うつ病である、項目９１に記載の方法。
（項目９５）
前記うつ病の急性処置（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、またはそれ未満内）をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目９６）
維持処置または防止処置をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目９７）
前記うつ病または前記不安障害の急性処置をもたらす（例えば、１週間未満内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に症状からの緩和をもたらす）、項目９１に記載の方法。
（項目９８）
有効性の急速なオンセットをもたらす（例えば、うつ病または不安障害の症状の急速な低減、うつ病または不安障害の症状を低減するのに急速に情動性である、例えば、対象が、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載のうつ病または不安障害の症状からの緩和を経験する）、項目９１に記載の方法。
（項目９９）
治療効果が持続的である（例えば、うつ病または不安障害の症状を有効に処置し、有効性が、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、もしくは６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１年、２年、またはそれ超）にわたって維持される）、項目９１に記載の方法。
（項目１００）
有効性が、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程（例えば、単回用量、複数回用量、または処置のサイクル）後に維持される、項目９１に記載の方法。
（項目１０１）
治療効果が、有害事象を引き起こさない（例えば、処置中、または処置して３日、７日、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、もしくはそれを越えた後に、例えば、重度または中等度の有害事象を引き起こさない）、項目９１に記載の方法。
（項目１０２）
複数の投与量または処置のサイクル（例えば、第１の用量または処置のサイクルは、ｉ．ｖ．用量などの非経口用量であり、第２の用量または処置のサイクルは、経口用量である）を用いた処置の過程を含む、項目９１に記載の方法。
（項目１０３）
前記第１および第２の用量または処置のサイクルが、同じ化合物を含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記第１の用量または処置のサイクルが、第１の化合物（例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の第１の化合物）を含み、前記第２の用量または処置のサイクルが、前記第１の化合物と異なる第２の化合物を含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０５）
４、３、２、１日、９６、８４、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低減によって測定される）をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目１０６）
治療効果が、処置期間の終わり（例えば、投与して１２、２４、４８時間後；２４、４８、７２、９６時間、またはそれ超）におけるＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下である、項目９１に記載の方法。
（項目１０７）
ＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下が、重度（例えば、２４またはそれ超のＨＡＭ−Ｄスコア）から症状なし（例えば、７またはそれ未満のＨＡＭ−Ｄスコア）までである、項目９１に記載の方法。
（項目１０８）
前記ベースラインスコアが、約１０〜５２（例えば、１０、１５、または２０超；１０〜５２、１２〜５２、１５〜５２、１７〜５２、２０〜５２、２２〜５２）である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０９）
前記ベースラインスコアが、少なくとも１０、１５、または２０である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１０）
前記処置期間の終わりにおける前記ＨＡＭ−Ｄスコアが、約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１１）
前記処置期間の終わりにおける前記ＨＡＭ−Ｄスコアが、１０、７、５、または３未満である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１２）
ＨＡＭ−Ｄスコアにおける前記低下が、約２０〜３０（例えば、２２〜２８、２３〜２７、２４〜２７、２５〜２７、２６〜２７）のベースラインスコアから、約０〜１０（例えば、１０未満；０〜１０、０〜６、０〜４、０〜３、０〜２、１．８）である前記処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアまでである、項目１０６に記載の方法。
（項目１１３）
前記処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアに対する前記ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアにおける前記低下が、多くとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００分の１である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１４）
前記処置期間の終わりにおけるＨＡＭ−Ｄスコアまでの前記ベースラインＨＡＭ−Ｄスコアの低下率が、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％）である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１５）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病スケール（ＥＰＤＳ）の低減によって測定される）をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目１１６）
治療効果が、ＥＰＤＳによって測定される改善である、項目９１に記載の方法。
（項目１１７）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ）の低減によって測定される）をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目１１８）
治療効果が、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである、項目９１に記載の方法。
（項目１１９）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、全般性不安障害７項目スケール（ＧＡＤ−７）の低減によって測定される）をもたらす、項目９１に記載の方法。
（項目１２０）
前記対象は、前記投与の３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に少なくとも１つの症状が実質的に軽減される、項目９１に記載の方法。
（項目１２１）
前記対象は、１、２、３、４、５、６、７日、１、２、３、４週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月、またはそれ超にわたって少なくとも１つの症状が実質的に軽減される、項目９１に記載の方法。
（項目１２２）
前記症状が自殺傾向である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記症状が認知機能障害である、項目１２１に記載の方法。
（項目１２４）
前記神経刺激性ステロイドが、プレグナノロン、ガナキソロン、アルファダロン、アルファキサロン、およびアロプレグナノロンから選択される、項目９１に記載の解決策。
（項目１２５）
前記神経刺激性ステロイドが、アロプレグナノロンである、項目９１に記載の解決策。
（項目１２６）
前記神経刺激性ステロイドが、重水素化アロプレグナノロンである、項目９１に記載の解決策。
（項目１２７）
前記神経刺激性ステロイドが、エストロールである、項目９１に記載の解決策。
（項目１２８）
前記対象が女性である、項目９１に記載の方法。
（項目１２９）
前記女性が、授乳中でない、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記対象が、成人である、項目９１に記載の方法。
（項目１３１）
前記対象が、１８〜４５歳の年齢である、項目９１に記載の方法。
（項目１３２）
前記対象が、分娩後うつ病（例えば、重度分娩後うつ病）に罹患している（例えば、それと診断されている）、項目９１に記載の方法。
（項目１３３）
前記対象が、産後期間中に大うつ病エピソードを経験したことがある、項目９１に記載の方法。
（項目１３４）
前記期間が、赤ん坊を出産して最初の４週間内に始まる、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
注入が、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日にわたって行われる、項目９１に記載の方法。
（項目１３６）
注入が、１、２、３、４、５、６、または７日の過程にわたって行われる、項目９１に記載の方法。
（項目１３７）
注入が、ボーラス注入（例えば、単回用量、単回注入）である、項目９１に記載の方法。
（項目１３８）
注入が、複数のボーラス注入（例えば、多重ボーラス注入、例えば、１回を超えるボーラス注入、例えば、２、３、４、５回、またはそれ超のボーラス注入）である、項目９１に記載の方法。
（項目１３９）
複数のボーラス注入が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、またはそれ超において投与される、項目９１に記載の方法。
（項目１４０）
注入が、断続的な注入（例えば、不規則な間隔で行われる注入）である、項目９１に記載の方法。
（項目１４１）
注入が、持続注入である、項目９１に記載の方法。
（項目１４２）
複数の注入を投与することを含む、項目９１に記載の方法。
（項目１４３）
第１、第２、および第３の注入を投与することを含む、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記第２の注入の前記投与が、前記第１の注入の前記投与の始まりまたは終わりから９０、６０、３０、１０、または５分を超過しない後に始まる、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記第２の注入が、前記第１の注入の前記投与の始まりまたは終わりから０〜９０、０〜６０、０〜３０、０〜１０、または０〜５分後に始まる、項目１４３に記載の方法。
（項目１４６）
前記第２の注入が、前記第１の注入の投与の終わりから６０、３０、２０、１０、５、４、３、２、１分を超過しない後に始まる、項目１４３に記載の方法。
（項目１４７）
前記第２の注入が、前記第１の注入の投与の終わりに始まる、項目１４３に記載の方法。
（項目１４８）
前記第１の注入、および前記第２の注入の開始が、同じ送達デバイス、例えば、同じカニューレまたはリザーバーを用いて実施される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４９）
送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第１の注入中に変動する、項目１４３に記載の方法。
（項目１５０）
前記第１の（ステップアップ）注入が、前記第２の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目１４３に記載の方法。
（項目１５１）
前記第１の（ステップアップ）注入が、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量が、それに先行するステップ用量より大きい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目１４３に記載の方法。
（項目１５２）
前記第３の注入が、５から２０時間、８から１６時間、１０から１５時間、または１０から１３時間の間である期間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５３）
前記第１の注入が、１２＋／−２時間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５４）
前記第１の注入が、１２時間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１５５）
送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第１の注入中に変動する、項目１４３に記載の方法。
（項目１５６）
前記ステップアップ用量を投与することが、連続的に増大する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５７）
前記ステップアップ用量を投与することが、連続的に増大する量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５８）
第１、第２、および第３のステップ用量を含む、項目１５１に記載の方法。
（項目１５９）
前記第１のステップ用量が、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６０）
前記第１のステップ用量が、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６１）
前記第２のステップ用量が、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６２）
前記第２のステップ用量が、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６３）
前記第３のステップ用量が、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６４）
前記第３のステップ用量が、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６５）
前記第３の（ステップダウン／漸減）注入が、前記第２の（維持）注入より小さい量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目１５８に記載の方法。
（項目１６６）
前記第３の（ステップダウン／漸減）注入が、複数のステップ用量を投与することを含み、各後続のステップ用量が、それに先行するステップ用量より低い量の神経刺激性ステロイド／単位時間を送達する、項目１５８に記載の方法。
（項目１６７）
前記第３の注入が、５から２０時間、８から１６時間、１０から１５時間、または１０から１３時間の間である期間にわたって投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６８）
前記第３の注入が、１２＋／−２時間にわたって投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１６９）
前記第３の注入が、１２時間にわたって投与される、項目１５８に記載の方法。
（項目１７０）
前記漸減用量を投与することが、連続的に低下する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７１）
前記漸減用量を投与することが、連続的に低下する量の神経刺激性ステロイド／単位時間を投与することを含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７２）
第１、第２、および第３のステップ用量を含む、項目１６６に記載の方法。
（項目１７３）
前記第１のステップ用量が、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記第１のステップ用量が、２５〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、４０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、６０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、６３μｇ／ｋｇ／時間、６４μｇ／ｋｇ／時間、６５μｇ／ｋｇ／時間、または６４．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７５）
前記第２のステップ用量が、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間（例えば、４３μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７６）
前記第２のステップ用量が、１０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、２０〜７０μｇ／ｋｇ／時間、３０〜５０μｇ／ｋｇ／時間、４２μｇ／ｋｇ／時間、４３μｇ／ｋｇ／時間、または４４μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７７）
前記第３のステップ用量が、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、２１．５μｇ／ｋｇ／時間）の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７８）
前記第３のステップ用量が、５〜５０μｇ／ｋｇ／時間、１０〜４０μｇ／ｋｇ／時間、２０〜３０μｇ／ｋｇ／時間、２０μｇ／ｋｇ／時間、２１μｇ／ｋｇ／時間、２２μｇ／ｋｇ／時間、または２１．５μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で投与される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７９）
５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間（例えば、８６μｇ／ｋｇ／時間）の前記神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することを含む、項目１４３に記載の方法。
（項目１８０）
前記第２の／維持注入が、５０〜１５０μｇ／ｋｇ／時間、６０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜９０μｇ／ｋｇ／時間、８５μｇ／ｋｇ／時間、８６μｇ／ｋｇ／時間、または８７μｇ／ｋｇ／時間である、項目１４３に記載の方法。
（項目１８１）
前記第２の／維持注入が、５から８０時間、１０から７０時間、２０から５０時間、または３０から４０時間の間である期間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１８２）
前記第２の／維持注入が、３６＋／−５時間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１８３）
前記第２の／維持注入が、３６時間にわたって投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１８４）
前記第２の／維持注入の血漿濃度が、予め選択された時間、例えば、前記第２の／維持注入の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される、項目１４３に記載の方法。
（項目１８５）
前記第２の／維持注入が、例えば、予め選択された時間、例えば、前記第２の／維持注入の開始の１０、１５、２０、３０、４５、６０分、２、３、４、５、６、８、１０、１２、２４時間、２、３、４日後に測定される場合、１５０ｎＭの血漿濃度をもたらす、項目１４３に記載の方法。
（項目１８６）
前記第２の／維持注入が、前記第２の／維持注入全体にわたって同じ量の神経刺激性ステロイド／単位時間で投与される、項目１４３に記載の方法。
（項目１８７）
前記第１のステップ用量が、前記第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、
前記第２のステップ用量が、前記第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、
前記第３のステップ用量が、前記第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）である、
項目１５８に記載の方法。
（項目１８８）
前記第１のステップ用量が、前記第２の／維持注入の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、
前記第２のステップ用量が、前記第２の／維持注入の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、
前記第３のステップ用量が、前記第２の／維持注入の１０〜４０％（例えば、２５％）である、
項目１３７に記載の方法。
（項目１８９）
前記第１のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の１０〜４０％（例えば、２５％）であり、
前記第２のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、
前記第３のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の６０〜９０％（例えば、７５％）である、
項目１５８に記載の方法。
（項目１９０）
前記第１のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の６０〜９０％（例えば、７５％）であり、
前記第２のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の３０〜７０％（例えば、５０％）であり、
前記第３のステップ用量における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量が、前記第２の／維持注入における送達される神経刺激性ステロイド／単位時間の量の１０〜４０％（例えば、２５％）である、
項目１７２に記載の方法。
（項目１９１）
うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、
神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与することであって、前記第１の／ステップアップ注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）にわたって投与される、こと、
神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することであって、前記第２の／維持注入は、２４〜４８時間（例えば、３６時間）にわたって投与される、こと、および
神経刺激性ステロイドの第３の注入を投与することであって、前記第３の／漸減注入は、８〜１６時間（例えば、１２時間）にわたって投与される、こと
を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である、方法。
（項目１９２）
うつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患しているヒト対象を処置するための方法であって、
神経刺激性ステロイドの第１の注入を投与することであって、前記第１の／ステップアップ注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で連続的に増大する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、こと、
神経刺激性ステロイドの第２の／維持注入を投与することであって、前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量を投与することを含む、こと、および
神経刺激性ステロイドの第３の注入を投与することであって、前記第３の／漸減注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間の神経刺激性ステロイド／単位時間の量で連続的に低下する量の神経刺激性ステロイドを投与することを含む、こと
を含み、前記神経刺激性ステロイドの用量は、前記対象を処置するのに十分である、方法。
（項目１９３）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低減によって測定される）をもたらす、項目１９１または１９２に記載の方法。
（項目１９４）
前記治療効果が、処置期間の終わり（例えば、投与して１２、２４、４８時間後；２４、４８、７２、９６時間、またはそれ超）におけるＨＡＭ−Ｄスコアのベースラインからの低下である、項目１９３に記載の方法。
（項目１９５）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病スケール（ＥＰＤＳ）の低減によって測定される）をもたらす、項目１９１または１９２に記載の方法。
（項目１９６）
前記治療効果が、ＥＰＤＳによって測定される改善である、項目１９３に記載の方法。
（項目１９７）
４、３、２、１日、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ未満内に治療効果（例えば、臨床全般印象−改善度（ＣＧＩ）の低減によって測定される）をもたらす、項目１９１または１９２に記載の方法。
（項目１９８）
前記治療効果が、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである、項目１９３に記載の方法。
（項目１９９）
前記神経刺激性ステロイドが、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬを含む組成物で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２００）
前記神経刺激性ステロイドが、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０１）
前記神経刺激性ステロイドが、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０２）
前記神経刺激性ステロイドが、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０３）
前記神経刺激性ステロイドが、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０４）
前記神経刺激性ステロイドが、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０５）
前記神経刺激性ステロイドが、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１または９１に記載の方法。
（項目２０６）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１〜３０％、２〜１８％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在する、項目１９９に記載の方法。
（項目２０７）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、３０重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在する、項目１９９に記載の方法。
（項目２０８）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在する、項目１９９に記載の方法。
（項目２０９）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１〜３０％、２〜１８％、１０〜１５重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１０）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１、２．５、５、１０、１２、１３、１５、３０重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、０．１、０．５、１、１．２５、２．５、３．７５、５、６．２５、７．５、８、９、または１０ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１１）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１２）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、３．７５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１３）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、２．５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１４）
前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり１２重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在し、前記神経刺激性ステロイドが、１．２５ｍｇ／ｍＬの神経刺激性ステロイドの濃度で提供される、項目１９９に記載の方法。
（項目２１５）
神経刺激性ステロイドの調製物、例えば、第１、第２、および第３の投与量で使用するのに適した濃度の神経刺激性ステロイドの複数の調製物、ならびに振戦（例えば、本態性振戦）に罹患している対象を処置するのに使用するための指示のうちの１つまたは複数を含むキット。
（項目２１６）
神経刺激性ステロイドの調製物、例えば、第１、第２、および第３の注入で使用するのに適した濃度の神経刺激性ステロイドの複数の調製物、ならびにうつ病（例えば、分娩後うつ病）または不安障害に罹患している対象を処置するのに使用するための指示のうちの１つまたは複数を含むキット。
（項目２１７）
送達デバイス、例えば、カテーテル、リザーバーに流入または流出する希釈剤および／または神経刺激性ステロイドの量を調整する方法であって、第１の用量と、第２の用量と、第３の用量の１つもしくは複数のステップ用量とのうちの２つまたはそれ超を逐次的に放出するように、前記送達デバイスに流入する神経刺激性ステロイドの流量を変更する、例えば低下させることを含む、方法。
（項目２１８）
うつ病または不安障害に罹患している対象を処置する方法であって、
ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）を低減することにおける前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）が前記対象において低減されていると示す場合、治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を前記対象に投与するステップ、
を含み、それによって前記対象を処置する、方法。
（項目２１９）
神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置されたヒト対象におけるうつ病または不安障害を処置するための治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択する方法であって、
ａ）前記対象における前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）を低減することにおける神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）が前記対象において低減されていると示す場合、前記治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を選択するステップ、
を含む、方法。
（項目２２０）
うつ病または不安障害に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、
ａ）神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象におけるうつ病または不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）を低減することにおける前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ、および
ｂ）前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を受ける前の前記対象と比較して、前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）が前記対象において低減されているか否かを決定するステップ、
を含み、それによって前記対象を評価する、方法。
（項目２２１）
前記情報が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を投与して、例えば、約１、２、３、４、５、または６日、約１、２、または３週間、約１、２、または３カ月後に受け取られる、項目２１８に記載の方法。
（項目２２２）
前記対象が、前記情報を受け取る約３カ月未満（例えば、約２または１カ月、３、２、または１週間、６、５、４、３、２、または１日未満）前に前記神経刺激性ステロイドを投与されている、項目２１８に記載の方法。
（項目２２３）
前記対象が、前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内注入によって投与されている、項目２１８に記載の方法。
（項目２２４）
前記治療化合物が、経口投与によって投与される、項目２１８に記載の方法。
（項目２２５）
前記治療化合物が、固体組成物（例えば、固形剤形）として投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）
うつ病または不安障害に罹患している対象を評価する（例えば、対象における処置の過程を診断し、予後判定し、決定する）方法であって、
ａ）前記対象に治療化合物（例えば、神経刺激性ステロイド）を投与するステップ、および
ｂ）前記神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）で処置された対象における前記うつ病または前記不安障害（例えば、前記うつ病または前記不安障害の症状）を低減することにおける神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）の治療効果に関連した情報を受け取るステップ
を含み、それによって前記対象を評価する、方法。
（項目２２７）
前記情報が、前記対象または前記対象由来の試料を画像化することによって取得される、項目２２６に記載の方法。
（項目２２８）
前記情報が、ｆＭＲＩによって取得される、項目２２７に記載の方法。
（項目２２９）
前記情報が、ＳＰＥＣＴによって取得される、項目２２７に記載の方法。
（項目２３０）
神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法。
（項目２３１）
血漿中のアロプレグナノロンの濃度が、正常な対象におけるものより大きい、項目２３０に記載の方法。
（項目２３２）
血漿中のアロプレグナノロンの濃度が、血漿中１０ｎＭまたはそれ未満である、項目２３０に記載の方法。
（項目２３３）
神経内分泌疾患（または神経内分泌機能不全）の症状を処置する方法であって、対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法。
（項目２３４）
前記症状が、処置を受けていない対象において観察されるものと異なる規模または速度で低減される、項目２３３に記載の方法。
（項目２３５）
対象（例えば、正常レベルのアロプレグナノロンを有する対象と比較して低レベルのアロプレグナノロンを有する対象）におけるアロプレグナノロンレベルを増大させる方法であって、前記対象に治療有効量の神経刺激性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を静脈内投与することを含み、投与することは、連続静脈内注入によって行われる、方法。
図１は、本態性振戦を処置するためのアロプレグナノロンの使用の研究についての臨床トライアル設計を表す。
図２は、本態性振戦におけるアロプレグナノロンの使用の研究についての臨床トライアルの投薬レジメンを表す。
図３は、分娩後うつ病におけるアロプレグナノロンの使用の研究についての研究設計を表す。
図４は、分娩後うつ病におけるアロプレグナノロンの使用の研究についての臨床トライアルの投薬レジメンを表す。 図５は、臨床研究を受けている２人の対象についてのベースラインおよび最終のハミルトン評価尺度を表す。 図６は、臨床研究を受けている２人の対象についてのベースラインおよび最終の臨床的印象−改善を表す。
図７は、研究の１２時間後および完了時の臨床研究を受けている２人の対象の重症度、改善、および有効性を表す。
使用および処置の方法
本明細書に一般に記載するように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡモジュレーターとして作用し得る神経刺激性ステロイドを対象とする。ある特定の実施形態では、このような化合物は、対象に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む、本明細書に記載の障害、例えば、振戦（例えば、本態性振戦）、うつ病（例えば、分娩後うつ病）、不安障害を処置するための治療剤として有用であることが想定される。ある特定の実施形態では、化合物は、静脈内投与によって投与される。
より早期の研究（例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology、１３６巻：４１９〜４２３頁（１９８７年）を参照）により、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドは、報告されていた他のもの（例えば、Majewskaら、Science、２３２巻：１００４〜１００７頁（１９８６年）；Harrisonら、J Pharmacol. Exp. Ther.、２４１巻：３４６〜３５３頁（１９８７年）を参照）よりＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）のモジュレーターとして数桁強力であることが実証された。MajewskaらおよびHarrisonらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元ステロイドは、はるかにより低いレベルの有効性の能力があるだけであることを教示した。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ実験データにより、これらのステロイドの高い効力は、これらをＧＲＣを介した脳興奮性のモジュレーションにおいて治療的に有用にさせることが現在では実証されている（例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology、１３６巻：４１９〜４２３頁（１９８７年）；Wielandら、Psychopharmacology、１１８巻（１号）：６５〜７１頁（１９９５年）を参照）。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物、例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の神経刺激性ステロイドを、対象におけるホルモンまたはステロイド補充療法として投与することができる。一実施形態では、本明細書に記載の対象は、本明細書に記載の化合物を用いた処置の前にステロイドまたはホルモンレベルの低下を経験している。例えば、対象は一般に、乳児の出産後にアロプレグナノロンの低下を経験する。一実施形態では、対象に、ステロイドまたはホルモンレベルの低下を経験した後に本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）を投与することができる。一実施形態では、ホルモンまたはステロイドレベルにおける低下は、多くとも２分の１（例えば、多くとも３、４、５、１０、または１００分の１）である。
様々な合成ステロイドも神経刺激性ステロイドとして調製されている。例えば、米国特許５，２３２，９１７号を参照。これは、治療的に有益な仕方で、うつ病などの、ＧＲＣ活性剤に適用できる、ストレス、不安、不眠症、発作障害、および気分障害を処置することにおいて有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している。さらに、これらのステロイドは、ストレス、不安、睡眠、気分障害、および発作障害に対する治療的に有益な効果が以前に誘発された相互作用の他の公知の部位（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、およびＧＡＢＡ）と別個であるＧＲＣ上のユニークな部位で相互作用することが以前に実証された（例えば、Central Nervous System Disorders、Horvell編、Marcel-Dekker、New York（１９８５年）、１２３〜１４７頁におけるGee, K.W．およびYamamura, H.I.、「Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders」；Psychopharmacology：The Third Generation of Progress、H.Y. Meltzer編、Raven Press、N.Y.（１９８７年）、１８３〜１９５頁におけるLloyd, K.GおよびMorselli, P.L.、「Psychopharmacology of GABAergic Drugs」；ならびにGeeら、European Journal of Pharmacology、１３６巻：４１９〜４２３頁（１９８７年）を参照）。これらの化合物は、その継続時間、効力、および経口活性（投与の他の形態ともに）にとって望ましい。
本発明の化合物は、本明細書に記載するように、ＧＡＢＡ機能をモジュレートすることができ、したがって、対象におけるＣＮＳ関連状態を処置および防止するための神経刺激性ステロイドとして作用することができる。モジュレーションは、本明細書で使用する場合、ＧＡＢＡ受容体機能の阻害または相乗作用を指す。したがって、本明細書に提供される化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含めた哺乳動物におけるＣＮＳ状態を防止および／または処置するための治療薬として使用を見出す。したがって、かつ前述のように、本発明は、処置の列挙された方法、ならびにこのような方法のための化合物、およびこのような方法に有用な医薬を調製するためのこのような化合物の使用をその射程内に含み、これらに及ぶ。
ＧＡＢＡ−モジュレーションに関連した例示的なＣＮＳ状態としては、それだけに限らないが、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、例えば、ＰＮＤまたは周産期うつ病など、気分変調性障害（例えば、軽度うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉおよび／またはＩＩ）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫性障害（compulsive disorder）（例えば、強迫性障害（obsessive compulsive disorder）（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、分裂情動性障害］、痙攣性障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型（Lewis body type）認知症、血管型認知症］、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、人格障害、［例えば、反社会的人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、一元的な原因の自閉症、例えば、シナプス変性症（synaptophathy）など、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、神経因性疼痛、傷害関連痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、血管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または禁断症候群［例えば、オピエート、コカイン、および／またはアルコールへの付加］、ならびに耳鳴がある。
さらに別の態様では、本発明の化合物および別の薬理学的活性剤の組合せが提供されている。本明細書に提供される化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、またはこれらは、他の作用物質と組み合わせて投与することができる。組合せでの投与は、例えば、別々、逐次、同時的、および交互の投与を含めた当業者に明らかな任意の技法によって進行することができる。
別の態様では、脳興奮性に関連した状態に感受性であり、またはそれに苦しめられている対象における脳興奮性を処置または防止する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供されている。
さらに別の態様では、対象における振戦を処置または防止する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供されている。ある特定の実施形態では、振戦は、本態性振戦である。
さらに別の態様では、対象における気分障害を処置または防止する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供されている。ある特定の実施形態では、気分障害は、うつ病である。一部の実施形態では、気分障害は、分娩後うつ病である。
さらに別の態様では、対象におけるＰＭＳ、ＰＮＤ、または周産期うつ病を軽減または防止する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供されている。
さらに別の態様では、対象におけるストレスまたは不安を処置または防止する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む、方法が提供されている。
さらに別の態様では、対象における不眠症を軽減または防止する方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む、方法が提供されている。
さらに別の態様では、実質的なリバウンド不眠症が誘導されない、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見出されるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供されている。
さらに別の態様では、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって認知を増強し、または記憶障害を処置する方法が提供されている。ある特定の実施形態では、障害は、アルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、障害は、レット症候群である。
さらに別の態様では、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって注意障害を処置する方法が提供されている。ある特定の実施形態では、注意障害は、ＡＤＨＤである。
一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の障害の急性処置を含む。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の方法は、１週間未満内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載の症状からの緩和をもたらす。一実施形態では、対象は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）を投与すると、化合物の有効性の急速なオンセットを経験する。例えば、一実施形態では、対象は、１週間内（例えば、６日、５日、４日、３日、２日、１日、または１２時間内）に本明細書に記載の障害の症状からの緩和を経験する。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物で処置した際の有効性の持続をもたらす。例えば、一実施形態では、対象は、本明細書に記載の化合物で処置され、処置により、本明細書に記載の障害の症状が有効に処置され、有効性は、少なくとも１日（例えば、少なくとも２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、または６カ月）にわたって維持される。一実施形態では、有効性は、本明細書に記載の化合物（例えば、アロプレグナノロン）の処置の単一過程後に維持される。処置の過程は、本明細書に記載するように、対象に障害の症状の有効性をもたらすように対象に投与される治療レジメンである。一実施形態では、処置の過程は、単回用量である。別の実施形態では、処置の過程は、本明細書に記載の化合物の複数回用量を含む。別の実施形態では、処置の過程は、本明細書に記載の化合物の処置のサイクルを含む。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、第１の用量または処置のサイクルは、ｉ．ｖ．用量などの非経口用量であり、第２の用量または処置のサイクルは、経口用量である、多重の投与量または処置のサイクルを伴った処置の過程を含み得る。一実施形態では、第１および第２の用量または処置のサイクルは、本明細書に記載の同じ化合物を含む。別の実施形態では、第１の用量または処置のサイクルは、第１の化合物（例えば、アロプレグナノロンなどの本明細書に記載の第１の化合物）を含み、第２の用量または処置のサイクルは、第１の化合物と異なる第２の化合物を含む。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、重度の有害事象を引き起こすことなく有効な処置をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、中等度または重度の有害事象を引き起こすことなく有効な処置をもたらす。一実施形態では、本明細書に記載の方法は、有害事象を引き起こすことなく有効な処置をもたらす。
ある特定の実施形態では、化合物は、対象に慢性的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物は、対象に、経口的に、皮下に、筋肉内に、または静脈内に投与される。
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するのに使用することができる方法が本明細書に提供されている。本明細書で使用する場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」は、脳に直接関連した体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる様々な状態を指す。神経内分泌障害は、神経系と内分泌系との間の相互作用を伴う。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を調節する脳の２つのエリアであるので、例えば、外傷性脳傷害によって視床下部または脳下垂体を損傷すると、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能にインパクトを与え得る。
神経内分泌障害の症状としては、それだけに限らないが、疲労、芳しくない記憶、不安、うつ病、体重増加または減少、情緒不安定、集中力の欠如、注意困難、脂質の喪失、不妊症、無月経、筋肉量の喪失、腹の体脂肪の増加、低血圧、心拍数の低減、脱毛、貧血、便秘、風邪不耐症（cold intolerance）、ならびに乾燥肌を含めた、行動、情緒、および睡眠に関連した症状、生殖機能に関連した症状、ならびに身体症状がある。
神経変性疾患および障害
本明細書に記載の方法は、神経変性疾患および障害を処置するのに使用することができる。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性消失、またはニューロンの死に関連した疾患および障害を含む。神経変性疾患および障害としては、それだけに限らないが、アルツハイマー病（軽度、中等度、または重度の認知障害の関連症状を含む）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素傷害および虚血性傷害；失調症および痙攣（分裂情動性障害によって、または統合失調症を処置するのに使用される薬物によって引き起こされる発作の処置と防止、および防止のためを含む）；良性健忘；脳浮腫；ＭｃＬｅｏｄ神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）を含めた小脳失調症；閉鎖頭部傷害；昏睡；打撲傷害（例えば、脊髄損傷および頭部外傷）；多梗塞性認知症および老人性認知症を含めた認知症；意識の障害；ダウン症候群；薬物誘導または薬物療法誘導パーキンソン症候群（神経遮断薬誘導急性静座不能、急性ジストニア、パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、神経遮断性悪性症候群、または薬物療法誘導姿勢振戦など）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジルドゥラトゥレット症候群；頭部外傷；聴覚の障害および喪失；ハンチントン病；レノックス症候群；レボドパ誘導性ジスキネジア；精神遅滞；無動症および無動性（硬直）症候群を含めた運動障害（基底核石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症複合体、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、および進行性核上麻痺を含む）；舞踏病（良性遺伝性舞踏病、薬物誘導舞踏病、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病など）を含めた筋痙性または脱力感に関連した筋肉のれん縮および障害、ジスキネジア（複雑チック、単純チック、および症候性チックなどのチックを含む）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性サイロクローナス（focal cyloclonus）を含む）、振戦（安静時振戦、姿勢振戦、および企図振戦など）、ならびにジストニア（軸性ジストニア、ジストニア性書痙、半身不随ジストニア、発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、および痙性発声障害、および斜頚などを含む）；目の眼球損傷、網膜症、または黄斑変性症を含めたニューロン損傷；脳卒中（cerebral stroke）、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管れん縮、低血糖症、健忘症、低酸素、無酸素、周産期仮死、および心停止に続く神経毒性傷害；パーキンソン病；発作；てんかん重積状態（status epilecticus）；脳卒中（stroke）；耳鳴；尿細管硬化症、およびウイルス感染誘導神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびエンセファロパシーによって引き起こされる）がある。神経変性疾患として、それだけに限らないが、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管れん縮、低血糖症、健忘症、低酸素、無酸素、周産期仮死、および心停止に続く神経毒性傷害も挙げられる。神経変性疾患を処置または防止する方法は、神経変性障害のニューロン機能特性の喪失を処置または防止することも含む。
運動障害
運動障害を処置するための方法も本明細書に提供されている。本明細書で使用する場合、「運動障害」は、多動性運動障害、および筋肉制御の関連した異常と関連した様々な疾患および障害を指す。例示的な運動障害としては、それだけに限らないが、パーキンソン病およびパーキンソン症候群（特に運動緩慢によって定義される）、ジストニア、舞踏病およびハンチントン病、失調症、振戦（例えば、本態性振戦）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥレット症状群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群、ならびに歩行障害がある。
振戦
本明細書に記載の方法は、振戦、例えば、小脳振戦、または企図振戦、ジストニア振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦、または赤核振戦を処置するのに使用することができる。振戦としては、遺伝性、変性、および特発性障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病、および本態性振戦など；代謝疾患（例えば、甲状腺（thyoid）−副甲状腺の−、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー−マリー−トゥース、ルーシー−レヴィ、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群と関連した）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）；薬物誘導（ナルコレプシー剤（narcoleptics）、三環系剤（tricyclics）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張剤、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）；ならびに心因性障害がある。臨床的な振戦は、生理学的振戦、増強された生理学的振戦、本態性振戦症候群（古典的な本態性振戦、原発性起立性振戦、ならびにタスクおよび位置特異的振戦を含む）、ジストニア振戦、パーキンソン振戦、小脳振戦、Ｈｏｌｍｅｓ振戦（すなわち、赤核振戦）、口蓋振戦、神経障害性振戦、毒性または薬物誘導振戦、ならびに心因性振戦に分類することができる。
振戦は、１つまたは複数の身体部分（例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯、胴体、脚）の周期的変動または単収縮を伴い得る不随意性の、時折リズミカルな筋収縮および弛緩である。
小脳振戦または企図振戦は、意図した運動後に起こる四肢の遅い、広い振戦である。小脳振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性疾患）から生じる小脳中の病変部または小脳の損傷によって引き起こされる。
ジストニア振戦は、ジストニア、持続的不随意性筋収縮が、ねじれおよび反復性の動き、ならびに／または有痛性のおよび異常な姿勢または位置を引き起こす運動障害によって影響された個体において起こる。ジストニア振戦は、体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニア振戦は、不規則に起こり、しばしば、完全な休息によって緩和され得る。
本態性振戦または良性本態性振戦は、最も一般的なタイプの振戦である。本態性振戦は、一部では軽度および非進行性であり得、徐々に進行性であり、体の片側でスタートするが、３年以内に両側に影響し得る。手は、ほとんどの場合影響されるが、頭、声、舌、脚、および胴体も関与し得る。振戦周波数は、人が加齢するにつれて低下し得るが、重症度は増大し得る。情緒の高まり、ストレス、発熱、身体的な消耗、または低血糖は、振戦の誘因となり、かつ／またはこれらの重症度を増大させ得る。症状は一般に、経時的に発展し、オンセット後に目に見え、および持続性の両方であり得る。
起立性振戦は、立った直後に脚および胴体において起こる速い（例えば、１２Ｈｚ超）リズミカルな筋収縮によって特徴付けられる。けいれんが大腿および脚において感じられ、患者は、一スポットに立っているように要求されたとき、制御不能に身震いする場合がある。起立性振戦は、本態性振戦を有する患者において起こり得る。
パーキンソン振戦は、運動を制御する脳内の構造の損傷によって引き起こされる。パーキンソン振戦は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、顎、唇、脚、および胴体にも影響し得る、手の「ピル−ローリング」行動として見られる。パーキンソン振戦のオンセットは、典型的には、６０歳後に始まる。展開は、１本の肢または体の片側でスタートし、反対側を含むように進行し得る。
生理的振戦は、正常な個体において起こり得、臨床的な重要性を有さない。これは、全ての随意筋群で見ることができる。生理的振戦は、ある特定の薬物、アルコール離脱、または過活動性の甲状腺および低血糖症を含めた医学的状態によって引き起こされ得る。この振戦は、古典的に、約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振戦またはヒステリー性振戦は、安静時に、または姿勢運動もしくは速動性運動中に起こり得る。心因性振戦を有する患者は、転換性障害または別の精神疾患を有する場合がある。
赤核振戦は、安静時に、姿勢時に、および意図を伴って存在し得る粗い、遅い振戦によって特徴付けられる。この振戦は、中脳における赤核に影響する状態、古典的な異常な脳卒中と関連している。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳内の神経細胞に影響する。症状は、筋硬直、振戦、ならびに発声および歩行の変化を含む。パーキンソン症候群は、振戦、運動緩慢、硬直、および姿勢不安定によって特徴付けられる。パーキンソン症候群は、パーキンソン病において見つかる症状を共有するが、進行性神経変性疾患ではなく症状複合体である。
ジストニアは、異常な、しばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮によって特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化され、ねじれている場合があり、振戦性であり得る。ジストニアは、しばしば、自発行為によって開始され、または悪化し、過度の筋肉活性化と関連している。
舞踏病は、肩、腰、および顔に典型的に影響するぎくしゃくした不随意性の運動によって特徴付けられる神経学的障害である。ハンチントン病は、脳内の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御されない運動、無器用、およびバランス問題がある。ハンチントン病は、歩き、話すこと、および嚥下を妨げ得る。
失調症は、体の運動の十分な制御の喪失を指し、指、手、腕、脚、体、発声、および目の運動に影響し得る。
ミオクローヌス（myloclonus）および驚愕は、音響、触覚、視覚、または前庭であり得る突然の予想外の刺激に対する応答である。
チックは、通常突然にオンセットする、短時間の、反復性であるがリズミカルでない、典型的には正常な挙動を模倣し、しばしば正常な活動の背景から起こる不随意運動である。チックは、運動性または音声として分類することができ、運動性チックは、運動と関連しており、音声チックは、音と関連している。チックは、単純または複雑として特徴付けることができる。例えば、単純運動性チックは、特定の身体部分に制限されたほんのいくつかの筋肉を伴う。トゥレット症状群は、小児期にオンセットし、多発性運動性チックおよび少なくとも１種の音声チックによって特徴付けられる遺伝性神経性障害である。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かす圧倒的な衝動によって特徴付けられる神経性感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、下背および脚を伴う筋肉の不随意性有痛性のれん縮および硬直によって特徴付けられる進行性運動障害である。悪化した腰椎過前弯症を伴った強直性歩行が典型的には生じる。傍脊椎体軸筋の連続的な運動単位活動を伴ったＥＭＧ記録の特徴的な異常性が典型的には観察される。変形としては、典型的には遠位の脚および足に影響する局所的な硬直を生じさせる「四肢硬直症候群（stiff-limb syndrome）」がある。
歩行障害は、神経筋、関節炎、または他の体の変化から生じる、ウォーキングの仕方またはスタイルの異常性を指す。歩行は、異常な歩行運動を担うシステムに従って分類され、半身不随歩行、両側麻痺歩行、ニューロパチー歩行、ミオパチー歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行、および感覚性歩行（sensory gait）を含む。
気分障害
気分障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病もしくは分娩後うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病（cataonic depression）、季節性感情障害、気分変調、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害、再発性短期うつ病、軽度抑うつ障害、双極性障害もしくは躁うつ障害、慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を処置するための方法も本明細書に提供されている。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害、および再発性うつ病としても公知であり、低い自尊心および通常楽しめる活動における興味または喜びの喪失を伴う染み込んだ持続性の低気分によって特徴付けられる精神障害を指す。臨床的うつ病を有する一部の人々は、睡眠障害を有し、体重を減少させ、一般にいらいらおよび易刺激性を感じる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じ、考え、挙動するかに影響し、様々な情緒的および身体的問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うことの困難を有し得、個体に、人生は生きる価値がないかのように感じさせる。
産後うつ病（ＰＮＤ）は、分娩後うつ病（ＰＰＤ）とも呼ばれ、子供を産んだ後の女性に影響する一タイプの臨床的うつ病を指す。症状として、悲しみ、疲労、睡眠習慣および食生活の変化、性欲の低減、泣きエピソード、不安、ならびに易刺激性を挙げることができる。一部の実施形態では、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書に記載の処置抵抗性うつ病）である。一部の実施形態では、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書に記載の難治性うつ病）である。
一部の実施形態では、ＰＮＤを有する対象は、妊娠中にうつ病またはうつ病の症状も経験した。このうつ病は、周産期うつ病と本明細書で呼ばれる。一実施形態では、周産期うつ病を経験している対象は、ＰＮＤを経験するリスクが増大している。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、奇異な無快感）、および積極性、かなりの体重増加または食欲の増大によって特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者も、知覚される対人拒絶への過敏性の結果として過剰な睡眠または傾眠（過眠症）、四肢の重さの感覚、著しい社会的障害を有し得る。
メランコリックうつ病は、ほとんどもしくは全ての活動における喜びの喪失（無快感）、愉快な刺激に反応することができないこと、悲嘆もしくは喪失のものより顕著な憂うつな気分、過剰な体重減少、または過剰な罪悪感によって特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病は、特に、メランコリックな特質の大うつ病エピソードを指し、この場合、個体は、妄想および幻覚などの精神病性症状を経験する。
緊張性うつ病は、運動行動の混乱および他の症状を伴う大うつ病を指す。個体は、無言および無感動状態となり得、不動であるか、または目的のない、もしくはとっぴな運動を呈する。
季節性感情障害（ＳＡＤ）は、個体が、秋または冬に来るうつ病エピソードの季節パターンを有する一タイプの季節性うつ病を指す。
気分変調は、単極性うつ病に関連した状態を指し、この場合、同じ身体的および認知問題が明白である。これらは、それほど重度ではなく、より長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
二重うつ病は、少なくとも２年間続き、大うつ病の期間によって中断されるかなり憂うつな気分（気分変調）を指す。
抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）は、うつ病の特徴を有する人格障害を指す。
再発性短期うつ病（ＲＢＤ）は、個体が、各エピソードが２週間またはそれ未満、典型的には２〜３日未満続く、１カ月に約１回うつ病エピソードを有する状態を指す。
軽度抑うつ障害または軽度うつ病は、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病を指す。
双極性障害または躁うつ障害は、情緒的な高い状態（躁病または軽躁）および低い状態（うつ病）を含む、極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸せ、精力的、または易刺激性に感じ、または行動する場合がある。彼らは、結果にほとんど配慮せずに決定を下手に考えることが多い。睡眠の必要性が、通常低減される。うつ病の期間中、泣き、他人との下手なアイコンタクト、および人生に対するネガティブな見通しが存在し得る。障害を有する者の中での自殺のリスクは、２０年にわたって６％超で高く、一方、自傷は、３０〜４０％で行われる。他の精神的な健康事項、例えば、不安障害および物質使用障害などは、一般に、双極性障害と関連している。
慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病は、慢性医学的状態、例えば、がん、または慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどによって引き起こされるうつ病を指す。
処置抵抗性うつ病は、個体がうつ病について処置されたが、症状が改善しない状態を指す。例えば、抗うつ剤または心理カウンセリング（心理療法）により、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ病症状が和らげられない。一部の場合では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが戻る。難治性うつ病は、三環系抗うつ剤、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重および三重取り込み阻害剤、ならびに／または抗不安薬を含めた標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、心理療法、電撃療法、迷走神経刺激、および／または経頭蓋磁気刺激）に耐性である、うつ病に罹患している患者において起こる。
自殺傾向、自殺念慮、自殺行動は、個体の自殺する傾向を指す。自殺念慮は、自殺についての考え、または自殺への異常な没頭と関係がある。自殺念慮の範囲は、例えば、一過性の考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレーイング、不完全な試みまで大いに変動する。症状としては、自殺について話すこと、自殺をする手段を得ること、社会的接触から撤退すること、死に没頭していること、状況に閉じ込められた、または絶望的な感覚、アルコールまたは薬物の使用を増大させること、危険または自己破壊的な事を行うこと、人々に、彼らに再び会うことがないかのように別れの挨拶を言うことがある。
うつ病の症状としては、持続性の不安なまたは悲しい感覚、無力、絶望、悲観、無価値、低エネルギーの感覚、不穏状態、睡眠困難、不眠、易刺激性、疲労、運動チャレンジ（motor challenge）、愉快な活動または趣味における興味の喪失、集中の喪失、エネルギーの喪失、貧しい自尊心、ポジティブな考えまたは計画の非存在、過剰な睡眠、過食、食欲喪失、不眠症、自傷行為、自殺の考え、および自殺の試みがある。症状の存在、重症度、頻度、および継続時間は、ケースバイケースに基づいて変動し得る。うつ病の症状、およびその緩和は、医師または心理学者によって（例えば、精神状態検査によって）確認することができる。
不安障害
不安障害を処置するための方法が本明細書に提供されている。不安障害は、異常で病理学的な恐怖および不安のいくつかの異なる形態をカバーするブランケット用語である。現在の精神医学的な診断上の基準では、多種多様な不安障害が認識されている。
全般性不安障害は、任意の１つの物体または状況に集中しない長く続く不安によって特徴付けられる一般的な慢性障害である。全般性不安に罹患している者は、非特定の持続性の恐怖および心配を経験し、毎日のことに過度に気にかけた状態になる。全般性不安障害は、高齢者に影響する最も一般的な不安障害である。
パニック障害では、人々は、強烈な恐ろしさおよび危惧の短時間のアタックを被り、震え、身震い、混乱、眩暈、吐き気、呼吸困難によって特色付けられることが多い。これらのパニックアタックは、１０分未満内に急激に生じ、ピークとなる恐怖または不快感としてＡＰＡによって定義され、数時間続き得、ストレス、恐怖、またはさらにはエクササイズが誘因となり得るが、具体的な原因は、必ずしも明らかでない。再発性の予期しないパニックアタックに加えて、パニック障害の診断には、前記アタックが、慢性の結果：アタックの潜在的な暗示に対する心配、将来のアタックの持続性の恐怖、またはアタックに関連した挙動の著しい変化のいずれか有することが要求される。したがって、パニック障害に罹患している者は、特定のパニックエピソードの範囲外さえの症状も経験する。しばしば、心拍の正常な変化がパニック被害者によって気付かれ、自分の心臓が何か異常であり、または自分が別のパニックアタックを起こすことに近づいていると考えさせる。一部の場合では、身体機能の自覚の高揚（過覚醒）がパニックアタック中に起こり、任意の知覚される生理的な変化が生命を危うくする可能性のある疾病（すなわち、極端な心気症）として解釈される。
強迫性障害は、反復性の強迫観念（苦しめる、持続性の、かつ浸食的な考えまたは心象）ならびに強迫行為（特定の行為または儀式を実施するようにせきたてる）によって主に特徴付けられる一タイプの不安障害である。ＯＣＤ思考パターンは、それが、実際には存在しない原因となる関係において信念を伴う限りにおいて盲信になぞられる場合がある。しばしば、プロセスは、完全に非論理的であり、例えば、ある特定のパターンでのウォーキングの強迫行為が、差し迫った危害の強迫観念を軽減するのに使用され得る。多くの場合では、強迫行為は、完全に不可解であり、単に、神経質が誘因となる儀式を完了するように駆り立てる力である。少数の場合において、ＯＣＤの被害者は、顕性の強迫行為を伴わずに強迫観念を経験するだけである場合があり、はるかにより少ない数の被害者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の単一の最大のカテゴリーは、恐怖症のものであり、それは、恐怖および不安が特定の刺激または状況が誘因となる全ての場合を含む。被害者は、典型的には、動物から場所、体液までいずれでもあり得る自分の恐怖のオブジェクトに遭遇することから恐ろしい結果を予想する。
外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況、例えば、戦闘、強姦、人質状況、またはさらには深刻な事故などから生じ得る。これは、重度のストレス要因への長期間の（慢性の）曝露からも生じ得、例えば、個々のバトルに耐えるが、連続的な戦闘に対処することができない軍人である。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避性の挙動、およびうつ病がある。
神経刺激性ステロイド
神経刺激性ステロイド（またはニューロステロイド）は、神経伝達物質依存性イオンチャネルとの相互作用によってニューロン興奮性を急速に変化させる天然、合成、または半合成ステロイドである。神経刺激性ステロイドは、ＧＡＢＡＡ、ＮＭＤＡ、およびシグマ受容体を含めた阻害性および（または）興奮性神経伝達物質のためのものなどの膜結合受容体への結合を行う。
ステロイドは、化学構造および生理学的活性に従って機能群に分類することができ、発情ホルモン、黄体ホルモン、および男性ホルモンを含む。特に目的のものは、「プロゲスチン」または「プロゲストゲン」と本明細書で呼ばれる黄体ホルモン、ならびにこれらの誘導体および生物活性代謝産物である。この広いファミリーのメンバーには、Remington's Pharmaceutical Sciences、Gennaroら、Mack Publishing Co.（１８版、１９９０年）、９９０〜９９３頁に開示されたステロイドホルモンが含まれる。全ての他のクラスのステロイドと同様に、立体異性は、性ホルモンにとって基本的に重要である。本明細書で使用する場合、合成品および天然産物を含めた様々なプロゲスチン（例えば、プロゲステロン）およびこれらの誘導体、ならびにプロゲステロンなどのプロゲスチン代謝産物を使用することができる。
用語「プロゲステロン」は、本明細書で使用する場合、プロゲスチンファミリーのメンバーを指し、２１炭素ステロイドホルモンを含む。プロゲステロンはＤ４−プレグネン−３，２０−ジオン、Δ４−プレグネン−３，２０−ジオン、またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとしても公知である。本明細書で使用する場合、「合成プロゲスチン」は、その構造がプロゲステロンのものと関連しており、合成的に導出され、プロゲステロンの生物活性を保持する分子である。
代表的な合成プロゲスチンは、それだけに限らないが、プロゲステロン環の１７位においてヒドロキシル、アセチル、ヒドロキシルアセチル、脂肪族、ニトロ、または複素環基を導入するための置換、１７α−ＯＨエステル（例えば、１７α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエート）を生成するための修飾、およびプロゲステロン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、および酢酸クロルマジノン（chlomadinone acetate））上に６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換基を導入する修飾、およびプロゲステロンの生物活性を保持するものを含む。このようなプロゲスチン誘導体としては、５−デヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、アロプレグナノロン（アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン）、エチノジオールジアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン、１７−（１−オキソヘキシ）オキシ）；レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン（１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−，（１７α）−）；ノルエチノドレル、ノルゲストレル、プレグネノロン、ガナキソロン（ＣＣＤ−１０４２またはＩＮＮとも呼ばれる）、および酢酸メゲストロールがある。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。
有用なプロゲスチンとして、アロプレグノン（allopregnone）−３αまたは３β，２０αまたは２０β−ジオール（Merck Index、２５８〜２６１頁を参照）；アロプレグナン−３β，２１−ジオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１７α−ジオール−２０−オン；３，２０−アロプレグナンジオン，アロプレグナン，３β，１１β，１７α，２０β，２１−ペンタオール；アロプレグナン−３β，１７α，２０β，２１−テトラオール；アロプレグナン−３αまたは３β，１１β，１７α，２１−テトラオール−２０−オン、アロプレグナン−３β，１７αまたは２０β−トリオール；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１１β，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン；プレグナンジオール；３，２０−プレグナンジオン；プレグナン−３α−オール−２０−オン；４−プレグネン−２０，２１−ジオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１１β，１７α，２０β，２１−テトラオール−３−オン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３−オン、およびプレグネノロンメチルエーテルも挙げることができる。さらなるプロゲスチン誘導体としては、無毒性有機酸、例えば、酢酸、安息香酸、マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸、およびクエン酸などとのエステル、ならびに無機塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩がある。他の適当なプロゲスチンとして、アルファキサロン（ＩＮＮ、アルファキソロン（alfaxolone）、およびアルファキソロン（alphaxolone）とも呼ばれる）、アルファドロン（alphadolone）（アルファドロン（alfadolone）とも呼ばれる）、ヒドロキシジオン、およびミナキソロンが挙げられる。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンである。
追加の適当な神経刺激性ステロイドは、本明細書に記載の神経刺激性ステロイドについて参照により本明細書に組み込まれているＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示されている。
特定の実施形態では、ステロイドは、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの主要代謝産物、それぞれ、３アルファ−ヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン）および３アルファ，２１−ジヒドロキシ−５アルファ−プレグナン−２０−オン（ａｌｌｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏＤＯＣ）を含む一連の鎮静催眠薬３アルファ−ヒドロキシ環Ａ−還元プレグナンステロイドのシリーズの１種または複数である。これらの３アルファ−ヒドロキシステロイドは、古典的な細胞内ステロイド受容体と相互作用しないが、脳内の主要な阻害性神経伝達物質、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体に立体選択的に、かつ高親和性で結合する。
ある特定の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、プロゲステロン、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、もしくはアルファキソロン、または他のプロゲステロン類似体である。特定の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。例示的な誘導体としては、それだけに限らないが、（２０Ｒ）−１７ベータ−（１−ヒドロキシ−２，３−ブタジエニル）−５アルファ−アンドロスタン−３アルファ−オール（ＨＢＡＯ）がある。追加の誘導体は、ＷＯ２０１２／１２７１７６に記載されている。
一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ガナキソロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アルファキソロンである。
本明細書で使用する場合、本明細書に記載の神経刺激性ステロイド、例えば、「アロプレグナノロン」、「ガナキソロン」、および「アルファキソロン」は、別段の注記のない限り、個々の鏡像異性体（右旋性（dextrogyral）および左旋性（levrogyral）鏡像異性体）およびこれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体の混合物およびこれらの薬学的に許容される塩、ならびに活性代謝産物およびこれらの薬学的に許容される塩を含めた薬学的に許容される、薬理学的に活性の誘導体も包含する。一部の場合では、鏡像異性体、誘導体、および代謝産物の投与量は、神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンのラセミ混合物の相対的な活性に基づいて調整される必要があり得ることが理解される。
神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン）の親油性特質は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために製剤化することを困難にし得る。上記に論じたように、神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン）は、溶解性を改善するためにシクロデキストリンなどのホストとともに製剤化することができる。代替としてまたは追加的に、神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン）は、溶解性を改善する試みにおいて修飾することができる。例えば、Kasalら、J. Med. Chem.、５２巻（７号）、２１１９〜２１５頁（２００９年）に記載されているように、極性基を、水溶性、脳アクセシビリティ、および神経刺激性ステロイドの効力を増大させる目標で１６α位に導入することができる。
神経刺激性ステロイドの可溶化
一部の神経刺激性ステロイドは、限られた水溶解度を有する。治療有効投与量を送達することができる製剤を提供するために、様々な方法を使用して神経刺激性ステロイドの溶解性および生物学的利用能を増強することができる。例えば、「Water-Insoluble Drug Formulation」、２版、Rong Liu編（CRC Press、Boca Raton、FL、２００８年）を参照。以下に記載される技法を使用して、１種または複数の神経刺激性ステロイドの可溶化した製剤を調製することができる。
包接錯体
神経刺激性ステロイドの溶解性は、包接錯化（例えば、ホスト−ゲスト製剤）によって改善することができる。包接錯体は、無極性分子（すなわち、芳しくない水性安定性を有する薬物などのゲスト）または分子の部分が別の分子または分子の基の非極性空洞（すなわち、ホスト）中に入るとき形成される。１種または複数のホスト分子が、水に良好な溶解性を呈する場合、ホスト−ゲスト錯体の溶解性は、ゲスト単独の溶解性より大きくなる。
１種または複数の神経刺激性ステロイドを含有し、または含む包接錯体は、任意の適当な１種または複数のホスト分子を使用して形成することができる。例えば、神経刺激性ステロイドの水溶性は、シクロデキストリンとの包接錯化によって増大させることができる。ステロイド−シクロデキストリン錯体は、当技術分野で公知である。例えば、Backensfeldらの米国特許第７，５６９，５５７号、およびZoppettiらの米国特許出願公開第ＵＳ２００６／００５８２６２号を参照。
デキストランは、細菌および酵母によって産生される可溶性多糖である。これらは、典型的には分岐点１、２におけるα（１−６）骨格連結の支配（９５％超）ならびに様々な割合のα（１−２）、α（１−３）、およびα（１−４）連結によって特徴付けられる。デキストリンは、α（１−４）骨格連結からもっぱら構成される部分的に加水分解されたグルコースホモポリマーである。
シクロデキストリンは、６つ（α−シクロデキストリン）、７つ（β−シクロデキストリン）、８つ（γ−シクロデキストリン）、またはそれ超のα−（１，４）−連結グルコース残基を含有し、または含む環状オリゴ糖である。シクロデキストリンの水酸基は、環の外側に配向しており、一方、グルコシド性酸素および交換可能でない水素原子の２つの環は、空洞の内部に向いている。結果として、シクロデキストリンは、水溶性をもたらす親水性外部と組み合わさった疎水性内側空洞を有する。神経刺激性ステロイドなどの疎水性薬物と組み合わせると、神経刺激性ステロイド（すなわち、ゲスト）は、シクロデキストリン（すなわち、ホスト）の疎水性内部に入る。ホスト−ゲスト錯体は、シクロデキストリン環の疎水性外部の結果として水溶性を保持する。
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン錯体は、溶解性が許容する場合、以下に記載の非経口の、および非経口でない製剤のいずれにも組み込むことができる。必要に応じて、固体神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン錯体の水溶解度は、凍結乾燥を介して、かつ／または固体神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン錯体の微小化を介して固体として神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン錯体を単離することによってさらに増強することができる。
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この環状配向は、外部で親水性および内部で親油性である切頭円錐構造をもたらす。シクロデキストリン錯体は、ゲスト分子が空洞の内部に部分的または完全に含有されるとき形成される。親α−、β−、およびγ−シクロデキストリン（特にβ）は、限られた水溶解度を有し、非経口的に与えられるとき毒性を示す。したがって、親シクロデキストリン構造を、非経口的に安全なＣＤ−誘導体を生成するために化学的に修飾することができる。修飾は、典型的には、２、３、または６位のヒドロキシルの１つまたは複数において行われる。
神経刺激性ステロイド−シクロデキストリン錯体は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびこれらの誘導体からなる群から選択されるシクロデキストリンから形成される。シクロデキストリンは、大環状分子の１級もしくは２級水酸基、または両方の一部または全てがペンダント基で官能化されるように化学修飾することができる。適当なペンダント基としては、それだけに限らないが、スルフィニル、スルホニル、リン酸、アシル、および１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４つの）ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソで任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル基、またはこれらの組合せがある。これらのアルコール残基を修飾する方法は、当技術分野で公知であり、Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から商標名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の下で入手可能なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含めて、多くのシクロデキストリン誘導体が市販されている。
神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロンガナキソロン、またはアルファキソロン製剤に使用するのに適当なシクロデキストリンの例として、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号、同第６，０４６，１７７号、または同第７，６３５，７３３号に開示されたシクロデキストリンを挙げることができる。神経刺激性ステロイド製剤に使用するのに適当なシクロデキストリンの他の例としては、非排他的に、α−シクロデキストリン；β−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキストリン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シクロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、およびこれらの組合せがある。
好適なシクロデキストリンとしては、それだけに限らないが、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンがある。
特定の実施形態では、シクロデキストリンは、表面に複数の電荷（例えば、負または正）を有するアルファ、ベータ、またはガンマシクロデキストリンである。さらに特定の実施形態では、シクロデキストリンは、生理的ｐＨで負に荷電した複数の官能基を含有し、または含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の例としては、それだけに限らないが、生理的ｐＨで負に荷電したカルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３ −）、ホスホネート基、ホスフィネート基、およびアミノ酸がある。荷電官能基は、シクロデキストリンに直接結合させることができ、またはアルキレン鎖などのスペーサーによって連結することができる。アルキレン鎖中の炭素原子の数は、様々であり得るが、一般に、約１から１０個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素の間である。高度に硫酸化されたシクロデキストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載されている。
一実施形態では、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化されたβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商標名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の下で販売されている。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基によって親油性空洞から分離されたスルホン酸ナトリウム塩、またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）を有するポリアニオンベータ−シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、単一化学種ではなく、しかし、不純物を制御するように一貫して実践および改善された特許製造プロセスによって均一なパターンに指示および制御された様々な程度の置換および位置／局所異性体の多数のポリマー構造から構成されている。
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子１個当たり６〜７個のスルホブチルエーテル基を含有する。スルホン酸基のｐＫａが非常に低いので、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、生理学的に互換性のｐＨ値で多重の負電荷を担持する。末端基負電荷の反発とカップリングした４炭素ブチル鎖は、シクロデキストリン空洞の「拡張」を可能にする。これは、他の修飾されたシクロデキストリンを使用して実現することができるより、薬物候補への強い結合をもたらすことが多い。これは、シクロデキストリンと正に荷電した薬物分子との間のイオン電荷相互作用の潜在性ももたらす。さらに、これらの誘導体は、分子に非常に優れた溶解性および非経口安全性を付与する。ベータ−シクロデキストリンと比べて、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１００グラム／１００ｍｌの過剰量でより高い相互作用特性および優れた水溶性、５０倍の改善をもたらす。
他の実施形態では、シクロデキストリンは、生理的ｐＨで負に荷電した複数の官能基を有する。適当な正に荷電した基としては、それだけに限らないが、４級アンモニウム基がある。例示的なシクロデキストリンとしては、それだけに限らないが、モノ−６（Ａ）−ブチルアンモニウム−６（Ａ）−デオキシ−ベータ−シクロデキストリントシレート（ＢｕＡＭ−ベータ−ＣＤ）、ならびにアミン−およびグアニジン−誘導体化β−シクロデキストリン（βＣＤ）がある。
好ましくは、シクロデキストリンは、全体的な製剤の約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約４０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約１０％〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンの濃度は、約１５％〜約３５％ｗ／ｗ、好ましくは約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、より好ましくは約３０％〜約３５％ｗ／ｗである。一実施形態では、製剤は、シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）１ｍｌ当たり、神経刺激性ステロイド（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン）約１〜約２、好ましくは約１．５ｍｇを含有する。
医薬組成物
一態様では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、それだけに限らないが、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、クモ膜下投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻腔内投与を含めた様々な経路によって投与することができる。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた妥当な状況の観点から医師が判定することになる。
ＣＮＳ障害のオンセットを防止するのに使用されるとき、本明細書に提供される化合物は、状態を発症するリスクのある対象に、典型的には医師のアドバイスで、かつ指揮の下で、上述した投与量レベルで投与されることになる。特定の状態を発症するリスクにある対象には、一般に、状態の家族歴を有する者、または状態を発症することに特に感受性であると遺伝子テストまたはスクリーニングによって同定された者が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、慢性的に投与することもできる（「慢性投与」）。慢性投与は、長期間、例えば、３カ月、６カ月、１年、２年、３年、５年などにわたる化合物もしくはその医薬組成物の投与を指し、または例えば、対象の人生の残りにわたって無期限に継続され得る。ある特定の実施形態では、慢性投与は、例えば、長期間にわたる治療ウインドウ内で血液中の化合物の一定レベルをもたらすように意図されている。
本発明の医薬組成物は、様々な投薬方法を使用してさらに送達され得る。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効なレベルに上昇させるためにボーラスとして与えることができる。ボーラス用量の配置は、体全体にわたって望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下ボーラス用量は、活性成分の低速放出を可能にし、一方、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶドリップによる）は、血液中の活性成分の濃度を有効なレベルに急速に上昇させるはるかに速い送達を可能にする。他の実施形態では、医薬組成物は、持続注入として、例えば、ＩＶドリップによって投与して、対象の体内の活性成分の定常状態濃度の維持をもたらすことができる。さらに、なおさらに他の実施形態では、医薬組成物は、最初にボーラス用量として、その後持続注入によって投与されてもよい。
経口投与用組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、または原末の形態を採ることができる。しかし、より一般に、組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に個別のユニットを指し、各ユニットは、適当な薬学的賦形剤と共同して所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の充填済みの予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合ではピル、錠剤、カプセル剤などがある。このような組成物では、化合物は通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに有用な様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。
経口投薬について、１日当たり１〜５、特に２〜４、典型的には３回の経口用量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用すると、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書に提供される化合物をもたらし、好適な用量は、それぞれ、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で、注射用量を使用して実現されるのと同様の、またはそれより低い血中レベルをもたらすように選択される。
注射用量レベルは、全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間にわたって、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ超の前負荷ボーラスも、十分な定常状態レベルを実現するのに投与することができる。最大合計用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約５ｇ／日を超えるように予期されていない。
経口投与に適した液体形態は、緩衝液、懸濁剤および分配剤、着色剤、香味などともに適当な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分、または同様の特質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなど；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチなど；ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤；コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤；甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンなど；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料など。
注射用組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、または当技術分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づく。前述同様に、このような組成物中の活性化合物は、典型的には微量成分であり、多くの場合、約０．０５〜１０重量％であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮組成物は、典型的には、活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン系または水−混和性軟膏基剤と組み合わされることになる。代わりに、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を用いてクリームで製剤化されてもよい。このような経皮製剤は、当技術分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を増強するために追加の成分を含む。全てのこのような公知の経皮製剤および成分は、本明細書に提供される射程内に含まれる。
本明細書に提供される化合物は、経皮デバイスによっても投与することができる。したがって、経皮投与は、リザーバーもしくは多孔質膜型、または固体マトリックス品種のパッチを使用して達成することができる。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局部的に投与可能な組成物の上述した成分は、単に代表的なものである。他の材料および加工技法などは、参照により本明細書に組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences、１７版、１９８５年、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaの第８部に示されている。
本発明の化合物は、持続放出形態で、または持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される塩を調製するのに使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩などを形成するものである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適した組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤としては、望まれる特定の剤形、例えば、注射に適しているような、任意かつ全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑剤などがある。医薬組成物作用物質の製剤および／または製造における一般的な考察は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、１９８０年）、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy、２１版（Lippincott Williams & Wilkins、２００５年）に見出すことができる。
例えば、滅菌注射可能水性懸濁液などの注射可能調製物を、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。使用することができる例示的な賦形剤としては、それだけに限らないが、水、滅菌生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンガー液がある。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７、および８つのα−１，４連結グルコース単位からなり、それだけに限らないが、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化、およびスルホアルキルエーテル置換を含む連結された糖部分に１つまたは複数の置換基を任意選択で含む、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態では、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、Ｕ．Ｓ．５，３７６，６４５を参照。ある特定の実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、組成物は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた妥当な状況の観点から医師が判定することになる。
組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤形で提供される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に個別のユニットを指し、各ユニットは、適当な薬学的賦形剤と共同して所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の充填済みの予め測定されたアンプルまたはシリンジがある。このような組成物では、化合物は通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに有用な様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。
本明細書に提供される化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、またはこれらは、他の活性剤と組み合わせて投与することができる。一態様では、本発明は、本発明の化合物および別の薬理学的活性剤の組合せを提供する。組合せでの投与は、例えば、別々、逐次、同時的、および交互の投与を含めた当業者に明らかな任意の技法によって進行することができる。
本明細書に提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に適した医薬組成物を主に対象とするが、このような組成物は一般に、全ての種類の動物への投与に適していることが当業者によって理解されることになる。組成物を様々な動物への投与に適したものにするためのヒトへの投与に適した医薬組成物の改変は、よく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、通常の実験を用いてこのような改変を設計および／または実施することができる。医薬組成物の製剤および／または製造における一般的な考察は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、２１版、Lippincott Williams & Wilkins、２００５年に見出すことができる。
投与、例えば、非経口投与用の製剤
本明細書に記載の化合物（例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン）は、非経口投与用に製剤化することができる。好適な用量、剤形、または投与モードは、非経口、例えば、鼻腔内、頬側、静脈内、筋肉内、皮下、内部非経口（intraparenteral）、粘膜、舌下、眼内、および局部的（例えば、静脈内または筋肉内）である。別の実施形態では、情報資料は、適当な対象、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載の障害を有する、またはそのリスクにあるヒトに本明細書に記載の化合物を投与するための指示を含み得る。一部の好適な実施形態では、神経刺激性ステロイドは、非経口投与用に製剤化される。
非経口製剤は、当技術分野で公知の技法を使用して水性組成物として調製することができる。典型的には、このような組成物は、注射製剤、例えば、溶液または懸濁液；注射の前に再構成媒体を添加して溶液または懸濁液を調製するために使用するのに適した固体形態；エマルジョン、例えば、油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン、水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョン、およびこれらのマイクロエマルジョン、リポソーム、またはエマルソームなどとして調製することができる。
一部の実施形態では、非経口製剤は、例えば、静脈内投与用の注射製剤として調製される。一部の実施形態では、非経口製剤は、化合物（例えば、本明細書に記載の神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、アルファキソロン）、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。一部の実施形態では、非経口製剤は、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロン、およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。
担体は、例えば、水（例えば、注射用水、ＵＳＰ）、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油（例えば、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）などの油、ならびにこれらの組合せを含有し、または含む溶媒または分散媒であり得る。
適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合において要求される粒径の維持によって、かつ／または界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合では、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。
遊離酸もしくは塩基、またはその薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液および分散液は、それだけに限らないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ改変剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と適切に混合された水または別の溶媒もしくは分散媒中に調製することができる。
適当な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性表面活性剤であり得る。適当なアニオン性界面活性剤としては、それだけに限らないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、および硫酸イオンを含有し、または含むものがある。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウムなど；ならびにアルキル硫酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどがある。カチオン性界面活性剤としては、それだけに限らないが、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレン、およびココナツアミンなどがある。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドがある。両性界面活性剤の例としては、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン、およびラウリルスルホベタインがある。
製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有し得る。適当な防腐剤としては、それだけに限らないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールがある。製剤は、活性剤（複数可）の分解を防止するための抗酸化剤も含み得る。
製剤は、典型的には、再構成後の非経口投与のために３〜８のｐＨに緩衝される。適当な緩衝液としては、それだけに限らないが、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、およびクエン酸塩緩衝液がある。
水溶性ポリマーが、非経口投与用製剤中に使用されることが多い。適当な水溶性ポリマーとしては、それだけに限らないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールがある。
滅菌注射用溶液は、上記に列挙した賦形剤の１種または複数とともに適切な溶媒または分散媒中に必要量で活性化合物を組み込み、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本分散媒および上記に列挙したものからの要求される他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合では、調製の好適な方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技法であり、これらは、活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を、その以前に滅菌濾過した溶液から生じさせる。粉末は、粒子が自然において多孔質である仕方で調製することができ、それは、粒子の溶解を増大させ得る。多孔質粒子を作製するための方法は、当技術分野で周知である。
本明細書に記載の非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出、およびこれらの組合せを含めた制御放出用に製剤化することができる。
投与量および薬物動態
本明細書に記載の組成物は、非経口投与に適した剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンなど、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。本明細書に記載の組成物は、経口投与に適した剤形で提供される、治療有効量の神経刺激性ステロイド、例えば、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アルファダロン、ガナキソロン、またはアルファキソロンなど、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、重水素化アロプレグナノロンである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、エストロールである。一部の実施形態では、神経刺激性ステロイドは、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ２０１３／１８８７９２号、同第ＷＯ２０１３／０５６１８１号、同第ＷＯ２０１５／０１００５４号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３２号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３６号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３３号、同第ＷＯ２０１４／１６９８３１号、同第ＷＯ２０１５／０２７２２７号、同第ＷＯ２０１４／１００２２８号、米国特許第５，２３２，９１７号、同第８，５７５，３７５号、または同第８，７５９，３３０号に開示されている神経刺激性ステロイドから選択される。
曲線下面積（ＡＵＣ）は、参照神経刺激性ステロイド標準をＩＶ投与した後の所与の時間にわたる神経刺激性ステロイドの血清濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を追跡する曲線下面積を指す。「参照神経刺激性ステロイド」とは、所望の正の効果、すなわち、神経刺激性ステロイドを投与しないで観察されるものに対して改善された正の治療応答を実現するために、振戦（例えば、本態性振戦）、うつ病（例えば、分娩後うつ病）、または不安障害を有するヒト対象に投与される合計毎時間神経刺激性ステロイド用量の判定の基礎として機能を果たす神経刺激性ステロイドの製剤を意図している。一実施形態では、投与される神経刺激性ステロイドの用量は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ〜約１４５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約７５０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約９５０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ〜約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ〜約１５００ｎｇ／ｍの神経刺激性ステロイドの最終血清レベルをもたらす。具体的な実施形態では、神経刺激性ステロイドの血清レベルは、約１００ｎｇ／ｍＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、３６０ｎｇ／ｍＬ、３７０ｎｇ／ｍＬ、３８０ｎｇ／ｍＬ、３９０ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、４１０ｎｇ／ｍＬ、４２０ｎｇ／ｍＬ、４３０ｎｇ／ｍＬ、４４０ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、１２００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ、または１６００ｎｇ／ｍＬである。
一実施形態では、投与される神経刺激性ステロイドの用量は、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約５０００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約２５００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約１０００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約５００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約２５０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約２００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、約１２５ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約１７５ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、または約１４０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ〜約１６０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌの神経刺激性ステロイドの最終血清レベルをもたらす。具体的な実施形態では、神経刺激性ステロイドの血清レベルは、約１００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１２５ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１５０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１７５ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、２００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、２５０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、３００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、３５０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、５００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、７５０ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１０００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、１５００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、２０００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、２５００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌ、または５０００ｎｍｏｌｅｓ／Ｌである。
均等物および射程
特許請求の範囲において、冠詞、例えば、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」などは、それとは反対に示されていない限り、または文脈から別段に明白でない限り、１つ、または１つを超えるを意味し得る。群の１つまたは複数のメンバーの間に「または」を含む請求項または記載は、それとは反対に示されていない限り、または脈絡から別段に明白でない限り、１つ、１つを超える、または全ての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、またはそれに別段に該当する場合、満たされていると見なされる。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、またはそれに別段に該当する実施形態を含む。本発明は、１つを超える、または全ての群メンバーが所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、またはそれに別段に該当する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の限定事項、要素、条項、および記述用語が別の請求項に導入される全てのバリエーション、組合せ、および並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見つかる１つまたは複数の限定事項を含むように改変することができる。要素が、リストとして、例えば、マーカッシュ群形式で提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）を群から除去することができる。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および／または特徴を含むように言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素および／または特徴からなり、またはこれらから本質的になることが理解されるべきである。単純性の目的で、これらの実施形態は、本明細書にこの通りの言葉で具体的に示されていない。用語「含む」および「含有する」は、オープンであるように意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることも留意される。範囲が与えられている場合、終点が含まれる。さらに、別段に示されていない限り、または脈絡および当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、脈絡による別段の明らかな要求のない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲を仮定することができる。
本願は、様々な発行済み特許、公開済み特許出願、ジャーナル論文、および他の刊行物を参照し、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれている。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が支配するものとする。さらに、先行技術内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つまたは複数から明示的に除外され得る。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、これらは、除外が本明細書に明示的に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係していても、関係していなくても、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、またはせいぜい日常の実験を使用して確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の射程は、上記記載に限定されるように意図されておらず、むしろ添付の特許請求の範囲に示されている通りである。当業者は、本記載への様々な変更および改変を、以下の特許請求の範囲に既定される本発明の趣旨または射程から逸脱することなく行うことができることを察知するであろう。
材料と方法
アロプレグナノロンは、２種類のキットとして臨床現場に提供される：アロプレグナノロン注射の複数のバイアルを含有するシェルフパック（shelf pack）、ならびにＩＶ投与バッグ、溶液セットおよびＩＶバッグラベルを含有する補助的供給キット。
アロプレグナノロンは、ＩＶ注射のための、保存料不含の滅菌された清澄な無色のアロプレグナノロンの５ｍｇ／ｍＬ溶液および２５０ｍｇ／ｍＬのベータスルホブチル−エーテルナトリウム、ＮＦ（ＣＡＰＴＩＳＯＬ）として提供される。製剤において使用されるあらゆる不活性賦形剤は、公定グレードであり、現行ＵＳＰ基準に従う。製品は、無菌的に加工され、濾過滅菌され、コーティングされたストッパー容器閉鎖システムを備える２０ｍＬの１型非経口ガラスバイアルに充填される。製品は、単回使用バイアルとして使用され、使用前に冷蔵条件（２〜８℃）下で貯蔵されることを目的とする。各単回使用バイアルは、これを等張性にするために、注射用の適切な容量の滅菌水による希釈を必要とする。調製された混合物は、患者のいる区域に配送され、室温で投与される。調製された混合物は、配合時から２４時間の室温（２０〜２５℃）貯蔵有効期間が割り当てられるであろう。
プラセボ対照である滅菌された標準生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液）が、メーカーオリジナルの１５０ｍＬの予め充填されたバッグにおいて供給される。
（実施例１）
アロプレグナノロンのヒト第１相試験：本態性振戦を有する患者の処置におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、薬物動態、有効性を評価する、二重盲検プラセボ対照２期クロスオーバー概念実証試験
試験設計
上肢に本態性振戦を有する男性または女性患者におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性を評価するために設計された二重盲検概念実証試験。各患者の関与は、最大７２日間であり、これは、最大２８日間のスクリーニング期間、１２時間の処置期間１と１２時間の追跡調査、７日間（＋／−３日間）の休薬期間、１２時間の処置期間２と１２時間の追跡調査、７日間の追跡調査来診（１８日目＋／−１日間）プラス追加的な２３日間のＳＡＥ追跡調査（と４１日目の電話による試験終了来診）を含む。治験設計および活動の描写を図１に示す。
スクリーニング期間：図１に描写される通り、スクリーニング期間は、−２８日目から−１日目のスクリーニング期間ウィンドウにおけるいずれか１暦日に始まる。患者は、疾患および上肢振戦の重症度を確立するための完全ＴＥＴＲＡＳアンケートの完成を含む、適格性を決定するための予備的スクリーニングを受ける。スクリーニング期間の終わりは、入院患者病棟における処置期間１の始まりと同時に起こる。
処置期間１と１２時間の追跡調査：処置期間１は、１日目に始まり、２日目に終わる。患者は、前日の午後／夜間（チェックイン／−１日目来診）または１日目の朝（投薬開始に先立つ全試験手順の完了に十分な時間で）に入院することができる。投薬日の朝に始まり（１日目）、患者は、アロプレグナノロンの１２時間静脈内（ＩＶ）注入（４時間毎に漸増させた用量：０〜４時間、２９ｍｇ／ｋｇ／時間；５〜８時間、５８ｍｇ／ｋｇ／時間；９〜１２時間、８６ｍｇ／ｋｇ／時間）またはプラセボの１２時間ＩＶ注入のいずれかを受けるようにランダム化されるであろう。チェックイン／−１日目または１日目から、２日目の１２時間の追跡調査期間の終わりまで、患者は、入院患者病棟へと入院および収容されるであろう。
２４時間の期間において、予め指定された時間に安全性アセスメント、アンケートおよび実験室におけるアセスメントが行われ、ＰＫおよび血液試料が収集され、アウトカムメジャーが得られるであろう。
休薬期間：患者は、満７暦日（＋３日間）（２〜９日目［＋３日間］）自宅へと退院して、休薬期間を完了し、その後、チェックイン／９日目来診または１０日目来診のために診療所に戻ることになる。
処置期間２と１２時間の追跡調査：処置期間２は、１０日目に始まり、１１日目に終わる。患者は、前日の午後／夜間（チェックイン／９日目来診）または１０日目の朝（投薬開始に先立つ全試験手順の完了に十分な時間で）に入院することができる。投薬日の朝に始まり（１０日目）、患者は、アロプレグナノロンの１２時間静脈内（ＩＶ）注入（４時間毎に漸増させた用量：０〜４時間、２９ｍｇ／ｋｇ／時間；５〜８時間、５８ｍｇ／ｋｇ／時間；９〜１２時間、８６ｍｇ／ｋｇ／時間）またはプラセボの１２時間ＩＶ注入のいずれかを受けるようにランダム化されるであろう。チェックインから、１１日目の１２時間の追跡調査期間の終わりまで、患者は、入院患者病棟へと入院および収容されるであろう。
２４時間の期間において、予め指定された時間に安全性アセスメント、アンケートおよび実験室におけるアセスメントが行われ、ＰＫおよび血液試料が収集され、アウトカムメジャーが得られるであろう。
７日間の追跡調査来診：処置期間２の完了の７日後に（＋／−１日間）（１８日目＋／−１日間）、または患者が試験から時期を早めて離脱する場合、患者は、安全性アセスメントおよびアウトカムメジャーのための追跡調査来診のために診療所に戻ることになる。
試験終了来診：処置期間２の完了の３０日後に（＋／−１日間）（４１日目＋／−１日間）、または試験からの時期を早めた離脱の３０日後に、患者は、安全性追跡調査アセスメントのために電話による連絡を受けることになる。
投与
治験用製品は、注射用途を目的とした、保存料不含の滅菌された清澄な無色のアロプレグナノロンの５ｍｇ／ｍＬ溶液および２５０ｍｇ／ｍＬベータデクススルホブチル−エーテルナトリウム（例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ）として提供されるであろう。
Figure 0006837430
プラセボは、活性薬剤に等しい速度で与えられるであろう（盲検法を維持するため）。
患者を、投薬日前日の午後／夜間に入院患者病棟へと入院させ、２回の２４時間の処置ならびに追跡調査期間１および２において収容することができる。アロプレグナノロンまたはプラセボ投薬は、１日目および１０日目に、８ａｍに始まり（＋／−２時間）行われるであろう。各注入は、１２時間の継続時間となる。投与される用量の量および継続時間を表１に作表する。
各患者の関与は、最大７２日間であり、これは、最大２８日間のスクリーニング期間（スクリーニング来診は、この２８日間ウィンドウのうち１日間である）、１２時間の処置期間１と１２時間の追跡調査、７日間（＋３日間）の休薬期間、１２時間の処置期間２と１２時間の追跡調査、７日間の追跡調査来診（１８日目＋／−１日間）および電話による安全性追跡調査からなる試験終了来診（４１日目＋／−１日間）を含む。患者は、処置期間１においてアロプレグナノロンまたはプラセボのいずれかを受けるようにランダム化されるであろう。処置期間１においてアロプレグナノロンを受けた患者は、処置期間２においてプラセボを受けるようにクロスオーバーすることになる。処置期間１においてプラセボを受けた患者は、処置期間２においてアロプレグナノロンを受けるようにクロスオーバーすることになる。
診断および主要な算入判断基準
ＩＣＦに署名した、次の主要な算入判断基準を満たす、少なくとも一方の上肢に明らかに呈される症状を有する本態性振戦と診断された、スクリーニング来診における３５〜７５歳の間の年齢の（包括的）成人男性または女性患者は、登録に適格である：「上肢振戦」試験における少なくとも１種の動作（前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢または指鼻指テスト）に関して、≧２のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（Performance Subscale）スコア；スクリーニング来診に先立つ少なくとも２年間呈される振戦；薬物適用を休止している、またはスクリーニング来診に先立つ少なくとも２８日間その振戦のための薬物適用の安定的用量を服用している（プロトコールにより禁止された薬物適用を例外として）；各１２時間の２期のＩＶプラセボおよびアロプレグナノロンの両方に同意する意志があり、７日間の追跡調査来診の完了後まで、禁止された薬物適用およびいずれか新たな薬物治療レジメンの薬物洗い流しをする、またはその開始を遅延する意志がある。
２４名の患者が１施設に登録されて、１６名の評価可能な患者を達成することになる。安全性に関して評価可能な患者は、処置期間１においてＩＶ注入を開始した患者として定義される。有効性に関して評価可能な患者は、処置期間１においてＩＶ注入を完了した患者として定義される。
除外判断基準
患者は、登録に先立ち次の除外判断基準のうちいずれかを満たす場合、除外されるであろう：
１）患者が、代謝性；肝臓；腎臓；血液学的（hematoglogical）；肺；心血管；胃腸；筋骨格；皮膚科学的；泌尿生殖器；眼、耳、鼻もしくは咽頭；精神医学的；または神経学的（本態性振戦以外の）障害の近年の病歴または活動的な臨床的に有意な徴候を有する。
２）患者が、臨床試験を完了または参加する患者の能力を限定しかねない急性または慢性状態を有する。
３）患者が、プロゲステロン、アロプレグナノロンまたはスルホブチルエーテルシクロデキストリンに対する公知アレルギーを有する。
４）患者が、発作の病歴を有する。
５）患者が、スクリーニング来診時にまたはスクリーニング来診の前年において活動性アルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の現在の病歴を有する。
６）患者が、３０日間以内に別の治験用薬物適用または装置に曝露されている。
併用薬物適用および制限
患者は、本態性振戦と診断された患者のための入院患者病棟標準治療を受けることになる。患者の福祉に必要と決定されたいずれかの併用薬物適用は、試験におけるいずれかの時点で、概要を述べるガイダンスの下に、治験責任医師の自由裁量で与えることができる。あらゆる併用薬物適用は、スクリーニングから試験終了来診まで（４１日目（＋／−１日間））試験を通して記述し、ｅＣＲＦに記録するべきである。以前の薬物適用、すなわち、インフォームドコンセントの署名に先立ち与えられた薬物適用（試験エントリーのために薬物洗い流しを必要とした薬物適用および試験において続けている薬物適用を含む）も記述される。
薬物適用の特異的なクラスに対する制限を次に挙げる：
・ ベンゾジアゼピンは、可能な限り回避するべきである。試験エントリー時にベンゾジアゼピンを服用している適格患者は、ベンゾジアゼピンの現在の用量を服用し続けることを許可される（急性離脱を防止するために）が、試験の経過における新たなベンゾジアゼピン使用またはベンゾジアゼピン用量の増大は許可されない。患者は、入院患者病棟への入院の少なくとも１４日前に開始された安定的用量の向精神薬を服用することが許される。
・ ガバペンチンおよびプレガバリンの使用は、回避するべきである。
・ アンビエン（Ambien）およびトラゾドン等、睡眠／不眠のための睡眠薬の使用は、回避するべきであり、ベンゾジアゼピンに関して上に概要を述べるものと同じガイドラインに従うべきである。
・ アロプレグナノロンは、チトクロムＰ−４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）における阻害効果を実証した。次の薬物適用は、ＣＹＰ２Ｃ９によって主に代謝され、したがって、アロプレグナノロン投与の際に禁止される：フルコナゾールおよびミコナゾール（抗真菌薬）、アメントフラボン（amentoflavone）（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａおよびセントジョーンズワートの成分）、スルファフェナゾール（抗細菌薬）、バルプロ酸（抗痙攣薬、気分安定薬）ならびにアピゲニン。
禁止された薬物適用制限に違反した患者は、有効性分析の除外に関して考慮されるであろう。
評価およびアセスメントのための判断基準
アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性は、スクリーニング来診から開始して、処置期間１および２を通して、７日間の追跡調査来診および来診の終わり（３０日間の安全性追跡調査）に予定される通りに、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、併用薬物適用の使用、ならびにコロンビア自殺重症度評価尺度（Columbia Suicide Severity Rating Scale）（Ｃ−ＳＳＲＳ）およびスタンフォード眠気尺度（Stanford Sleepiness Scale）（ＳＳＳ）によってアセスメントされるであろう。
加速度計（振戦振幅のトランスデューサー測定）、完全ＴＥＴＲＡＳおよびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールを含む二次有効性アセスメントは、処置期間１および２において予定される通りに完了されるであろう。
血漿が収集されて、投薬前、処置期間を通して、注入２４時間後までアロプレグナノロンレベルに関してアッセイされるであろう。
安全性アセスメント
安全性および忍容性は、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査、簡易神経学的試験、バイタルサイン、ＥＣＧおよび併用薬物適用の使用によってアセスメントされるであろう。自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳを使用してモニターされるであろう。鎮静作用は、ＳＳＳを使用してモニターされるであろう。全安全性アセスメントは、入院患者病棟標準治療により行われるべきであり、イベントスケジュールに従って試験を通して定期的に収集されるであろう（表２）。全安全性アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
表２の予定される概要に概要を述べるスケジュールに加えて、身体検査、バイタルサインおよび臨床的実験室検査（妊娠検査を例外として）を含む安全性アセスメントの完了が、可能であれば緊急事態またはＳＡＥの場合に行われるべきである。
有害事象
有害事象は、ＩＣＦが署名された後に収集されるであろう。ＩＣＦが署名された後に起こる医学的状態は、ＡＥ ｅＣＲＦにおいて捕捉されるであろう。
有害事象は、医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）符号化方式（バージョン１７．０またはより最新）を使用して符号化されるであろう。
臨床的実験室検査
血液試料は、血液学、血清化学および妊娠検査（女性のみ）のために収集されるであろう。尿検査および妊娠検査（女性のみ）（スクリーニング後）のための尿試料も収集されるであろう。これらのアセスメントは、イベントスケジュール（表２）に従って、下に個々に概要を述べる通りに行われるべきである。
選択される乱用薬物（アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビノイド、メサドンおよびオピエートを含む）に関する尿アセスメントおよび血清アルコールスクリーニングも、スクリーニング来診において収集されるであろう。患者は、治験に登録される前に肝炎（ＨＢｓＡｇおよび抗ＨＣＶ）およびＨＩＶについてもスクリーニングされるであろう。乱用薬物、肝炎またはＨＩＶに関して陽性検査結果を得た患者は、試験から離脱されるであろう。
参照範囲の外側のあらゆる臨床的実験室検査結果は、治験責任医師によって、異常、臨床的に有意でない（ＮＣＳ）；または異常、臨床的に有意な（ＣＳ）と解釈されるであろう。スクリーニング来診において記録された異常、ＣＳと考慮されたスクリーニング結果は、患者を、医学モニターによる試験保留審査に不適格とすることができる。試験において異常、ＣＳであるが、ベースラインにおいて正常範囲内のおよび／またはベースラインからの悪化を示す臨床的実験室結果は、ＡＥと考慮され、ｅＣＲＦに記録されるであろう。
血液学および血清化学
ルーチン血液学および血清化学のための血液試料は、スクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診において収集されるであろう。血液検査は、次に示す血液学および臨床化学パラメータを含むであろう：
・ 血液学：百分率による白血球（ＷＢＣ）数、血小板数および赤血球（ＲＢＣ）数を含む全血球数（ＣＢＣ）、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）およびヘマトクリット（Ｈｃｔ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）ならびに平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）。
・ 血清化学：アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、炭酸水素塩、ビリルビン（総）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、クロライド、二酸化炭素、クレアチニン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、カリウム、ナトリウム、総タンパク質およびグルコース。
妊娠検査
出産可能な女性は、スクリーニング来診において血清妊娠検査により、また、試験薬の投与に先立ちチェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診において尿妊娠検査により妊娠に関して検査されるであろう。処置期間１または２のいずれかにおいて試験薬の投与に先立ち陽性妊娠検査結果を有する女性患者は、試験参加から離脱されるであろう。
尿検査
尿検査は、タンパク質、血液、グルコース、ケトン、胆汁、ウロビリノーゲン、Ｈｇｂ、白血球エステラーゼ、硝酸塩、色、濁度、ｐＨおよび比重のアセスメントを含むであろう。尿は、スクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診において尿検査のために収集されるであろう。
身体検査
身体検査は、スクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診において行われるであろう。体重および身長は、スクリーニングにおいて測定されるであろう。ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）は、スクリーニングにおいて、ｅＣＲＦにてプログラムにより計算されるであろう。その上、体重は、チェックインまたは１日目およびチェックインまたは１０日目に測定されて、アロプレグナノロンの投薬を決定するであろう。
ベースライン試験には存在しなかったまたはベースライン試験から悪化した、処置後身体検査において存在するいかなる状態も、ＡＥとして記述されるべきである。可能であればいつでも、同じ個人が、全身体検査を行うべきである。身体検査は、体組織（例えば、眼、耳、鼻および咽頭；心臓；肺；腹部；ならびに四肢）のアセスメントと共にメンタルヘルス試験を含むであろう。
簡易神経学的試験
簡易神経学的試験は、スクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診において行われるであろう。
ベースライン試験には存在しなかったまたはベースライン試験から悪化した、処置後神経学的試験結果において存在するいかなる状態も、ＡＥとして記述されるべきである（上肢ＥＴを例外として）。可能であればいつでも、同じ個人が、全神経学的試験を行うべきである。神経学的試験は、精神状態、脳神経、感覚、強度、深部腱反射および協調の審査からなるであろう。
バイタルサイン
バイタルサインは、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および立位）を含む。バイタルサイン一式は、スクリーニング来診、１および１０日目に注入を始める直前、各１２時間注入の終わり、各１２時間追跡調査の終わりならびに７日間の追跡調査来診において得られるであろう。
心電図
ベースライン１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング来診において行われて、いずれか現在のまたは病歴上の心血管状態の存在をアセスメントし、７日間の追跡調査来診においても実行されるであろう。次のＥＣＧパラメータが記録されるであろう：心拍数；ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ間隔；ならびに補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）。スクリーニング来診において臨床的に有意な異常性を有する患者は、試験に入れるべきではない。
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳ（Posner ２０１１年）を使用して、試験中にモニターされるであろう。この尺度は、自殺念慮および行動を有する患者の生涯経験をアセスメントするベースライン評価ならびに最後の試験来診以来の自殺傾向に焦点を合わせるベースライン後評価からなる。Ｃ−ＳＳＲＳは、自殺念慮および行動のアセスメントのための「はい」または「いいえ」回答ならびに存在するのであれば観念化の重症度の数値評点（１〜５、５が最も重度）を含む。「ベースライン」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、１日目および１０日目の朝に投薬に先立ち完成されるであろう。「最後の来診以来」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、２日目および１１日目（注入１２時間後）に完成されるであろう。治験責任医師が、患者が何らかの自殺の傾向を示していると考える場合、さらなる試験薬適用は投与されず、患者は、さらなる評価のために心理学者または精神科医に診せられるであろう。
スタンフォード眠気尺度
ＳＳＳは、患者がどの程度覚醒していると感じているか迅速にアセスメントするために設計された、患者に評点される尺度である。眠気および覚醒の程度は、１〜７の尺度で評点され、最低スコア「１」は、患者が、「活動的、活力がある、覚醒したまたはすっかり目覚めたと感じている」ことを示し、最高スコア「７」は、患者が、「もはや眠気と戦っていない、程なく睡眠開始；夢幻的思考（dream-like thought）を持っている」ことを示す。ＳＳＳは、加速度計／ＴＥＴＲＡＳ評価の直前に、処置期間１および２における次の時点：投薬前、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間（注入の終わり）ならびに２４時間目（１２時間の追跡調査期間の終わり）に実施されるであろう。
有効性アセスメント
二次有効性アウトカムメジャー
二次有効性アセスメントは、振戦振幅の測定、完全ＴＥＴＲＡＳおよびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（項目４、６、７および８）による患者症状応答の評価を含む。あらゆる二次有効性アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
振戦振幅の測定
本態性振戦振幅を測定するために、患者は、無線リング運動センサを装着するであろう。運動センサは、直線加速度および角速度（動揺病（kinesia）スコア）を測定する。データは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術を使用してセンサからコンピュータへと伝達される。運動センサデータ由来の情報は、振戦の症状に相関する。動揺病スコアは、０．５刻みの増分で０〜４に及ぶ。より高いスコアは、より重篤な振戦を示す。加速度計アセスメントは、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４と併せて完了される。
本態性振戦評価尺度（The Essential Tremor Rating Scale）（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンススケール
完全ＴＥＴＲＡＳアンケートは、スクリーニングおよび１８日目、７日間の追跡調査来診において実施されるであろう。ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（項目４、６、７および８）は、処置期間１および２における次の時点：投薬前、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間（注入の終わり）ならびに２４時間（１２時間の追跡調査の終わり）に実施されるであろう。ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールの項目＃４（上肢振戦）は、加速度計および臨床医アセスメントの両方を使用して完了されるであろう。検査は、計画されるアンケート時点の±１０分間以内に完了されるべきである。上肢振戦シリーズのアセスメント（項目４）における全３種の検査は、両腕に対して、先ず右腕に、続いて左腕に対して完了されるであろう。用量前アセスメントは、注入開始に先立つ２時間以内にいつでも行うことができる。７日間の追跡調査来診アセスメントは、来診の間にいつでも行うことができる。
患者は、加速度計を装着しながら、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール、項目＃４（上肢振戦）を完了するであろう。同時に項目＃４の臨床医アセスメントが行われるであろう。加速度計アセスメントは、処置期間１および２における同じ時点：投薬前、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間（注入の終わり）および２４時間目（１２時間の追跡調査の終わり）ならびに７日間の追跡調査来診にＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールと併せて完了される。
薬物動態
血漿は、注入前（用量レベル１に先立つ）；注入開始後３０および４５分目、ならびに１、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１２．５、１２．７５、１３、１３．５、１４、１６および２４時間目に、アロプレグナノロンレベルをアッセイするために収集されるであろう。ＰＫのための血漿収集時間は、可能な限り厳密に遵守されるべきである。３０および４５分目の時点は、予定される時点の±２分間ウィンドウ内に収集されるべきである。時間単位の時点は、予定される時点の±１０分間以内に収集されるべきである。注入２４時間後の時点は、予定される時点の±３０分間以内に収集されるべきである。その上、不正確な注入速度、中断された注入、またはＰＫアセスメントのための採血のタイミングが患者状況の理解に重要となり得る他の投与偏差等、試験薬投与問題に直面する場合、ＰＫ試料は、計画される収集時間の外側で得ることができる。
アロプレグナノロンの血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定されるであろう。評価可能であれば、次のＰＫパラメータが計算されるであろう：ゼロ時点から１２時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−１２）、ゼロ時点から無限大のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、最大（ピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大（ピーク）血漿中濃度における時間（Ｔｍａｘ）、定速注入における血漿中の定常状態薬物濃度（Ｃｓｓ）および投薬間隔における定常状態での血漿中の平均薬物濃度（Ｃａｖｇ）。
血漿試料は、薬物投与に使用される腕とは反対の腕から採取されるであろう。収集、加工方法ならびに貯蔵および輸送条件のための説明書を含む、サンプリングのための患者特異的ＰＫキットが提供されるであろう。
Figure 0006837430
Figure 0006837430
CGI-I =改善の臨床全般印象; C-SSRS = コロンビア自殺重症度評価尺度; ECG = 心電図; HIV = ヒト免疫不全ウイルス; LFT =肝機能検査; PK = 薬物動態; SSS = スタンフォード眠気尺度; TETRAS =本態性振戦評価尺度。
注記:(X)は、アセスメントが、チェックイン来診時に為されていない場合、この時点で為される必要があることを示す。
（実施例２）
アロプレグナノロンのヒト第１相試験：分娩後うつ病の成人女性患者の処置におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、薬物動態および有効性を評価するオープンラベル概念実証試験
試験設計
重度ＰＰＤと診断された（ＤＳＭ−Ｖ第Ｉ軸障害［ＳＣＩＤ−Ｉ］のための構造的臨床インタビューにより）成人女性患者におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性を評価するために設計された二重盲検プラセボ対照試験。各患者の関与は、最大３７日間であり、これは、最大３日間のスクリーニング期間、４日間（８４時間）の活性処置期間および７日間のＡＥ追跡調査期間プラス追加的な２３日間のＳＡＥ追跡調査（１１日目および３４日目の電話による）を含む。
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、スクリーニング来診における周産期精神医学入院患者病棟（ＰＰＩＵ）におけるインフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）の署名から始まり、これは、３日間ウィンドウ（−３日目から−１日目）のうちいずれか１暦日に行うことができる。試験への参加に適格となり得る潜在的な患者は、ＰＰＩＵに入院した成人女性患者を含む。患者は、ＨＡＭ−Ｄ−１７の完成を含む、スクリーニング来診における予備的スクリーニング手順を受けて、適格性を決定するであろう。スクリーニング期間の終わりは、ＰＰＩＵにおける活性処置期間の始まりと同時に起こる。
活性処置期間：活性処置期間は、１日目のアロプレグナノロン静脈内（ＩＶ）注入から注入完了ならびに３日目の漸減および４日目の２４時間追跡調査の期間である。患者は、スクリーニング来診から４日目に８４時間アセスメントが実行された後までＰＰＩＵに収容されるであろう。投薬日（１日目）の朝に、患者は、１２時間の用量漸増期を始めるであろう。漸増の完了後に、患者は、１５０ｎＭの血漿中濃度を標的とする、３６時間続く維持注入を始めるであろう。アロプレグナノロンによる一定用量治療法の後に、１２時間の経過にわたり、用量が漸減され中止されるであろう。総アロプレグナノロン投薬は、６０時間かけて行われるであろう（１２時間の用量漸増と、続く３６時間の維持注入と、続く１２時間の漸減）。
活性処置期間における８４時間の期間にわたり予め指定された時間に、安全性アセスメントが行われ、血液試料が収集され、アウトカムメジャーが得られるであろう。
活性処置期間は、イベントスケジュールによる８４時間アセスメントの完了後に、４日目に終わるであろう。活性処置期間の終わりは、追跡調査期間の始まりと同時に起こる。治験責任医師の自由裁量およびルーチン臨床ケアにより、患者は、その臨床状態が病院からの退院を保証するまでＰＰＩＵに入院し続けることができる。
アロプレグナノロン注射の投与による臨床経験は限定されているため、センチネル投薬が、治験に登録された最初の２名の患者に適用されるであろう：第１の（およびその後に第２の）患者のための１日目から４日目に収集される関連する安全性データ（有害事象［ＡＥ］、臨床的実験室評価、バイタルサインおよび心電図［ＥＣＧ］）は、その後の患者における同時発生的投薬に先立ち、医学モニター、スポンサーの医務部長（Chief Medical Officer）および主任治験責任医師により審査されるであろう。
追跡調査期間：活性処置期間の完了７日後に（１１日目±１日間）、患者は、安全性追跡調査アセスメントのために電話による連絡を受けるであろう。ＰＰＩＵから退院した患者は、自宅に電話されるであろう。ＰＰＩＵに残る患者は、プロトコール目的ではなく、標準臨床アセスメント手順により、退院日にその後の評価を受けるであろう。このアセスメントは、症例報告書に記録されるであろう。
活性処置期間の完了３０日後に（３４日目±１日間）、患者は、安全性追跡調査アセスメントのために電話による連絡を再度受けるであろう。
Figure 0006837430
a36時間維持注入は、漸増期の直後に始まり、3日目の朝まで続くであろう。
投与
あらゆる試験関連の手順は、スクリーニング期間ウィンドウ（−３日目から−１日目）の間のいずれか１暦日に行われる、スクリーニング来診において記入されたインフォームドコンセントが得られた後に行われるであろう。ＰＰＩＵに入院した潜在的な成人女性患者は、ＨＡＭ−Ｄ−１７の完成を含む、スクリーニング来診における予備的スクリーニング手順を受けて、治験における参加の適格性を決定するであろう。レトロスペクティブに収集されるべきスクリーニングアセスメントの要件が完全に満たされるのであれば、先行する４８時間以内に実行された実験室検査、ＥＣＧ、身体検査およびバイタルサイン等、インフォームドコンセントを得る前に収集されたＰＰＩＵ標準治療データも、適切であればスクリーニングデータとして含まれてよい。プロトコールコンプライアンスを確実にするために、スクリーニングデータとしての算入に適格ないかなるＰＰＩＵ標準治療データも、データ収集の正確な性質およびタイミングを含む必要がある。
スクリーニング期間の終わりは、ＰＰＩＵにおける活性処置期間の始まりと同時に起こる。活性処置期間は、１日目のアロプレグナノロンＩＶ注入から注入完了および４日目の漸減の期間である。患者は、スクリーニング来診時から４日目に８４時間アセスメントが実行された後までＰＰＩＵに収容されるであろう。投薬日（１日目）の朝に、患者は、１２時間の用量漸増期間を始め、その間に、用量は、４時間毎に増大される（標的維持用量の２５％、５０％、７５％）であろう。漸増後に、１５０ｎＭの定常状態血漿中濃度を標的とする、３６時間続く維持注入が投与されるであろう。アロプレグナノロンによる一定用量治療法の後に、用量は、１２時間の経過にわたり漸減され中止されるであろう。総アロプレグナノロン投薬は、６０時間かけて行われるであろう（１２時間の用量漸増、３６時間の維持注入と、続く１２時間の漸減）。試験の間のいつでも、治験責任医師および／または患者が、アロプレグナノロン処置を終結するべきであると結論した場合、理想的には、１２時間の漸減を開始するべきである。しかし、漸減の継続時間は、患者の個々のニーズに基づき調整することができる；開始の決定と共に漸減の長さは、治験責任医師によりケースバイケースで決定されるであろう。
安全性、ＰＫ、有効性および探索的アウトカムメジャーの治験特異的アセスメントは、活性処置期間における８４時間の期間にわたる予め指定された時間に完了されるであろう：
・ アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性は、スクリーニング、活性処置および追跡調査期間（試験３４日目±１日間まで）における、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査（認知およびメンタルヘルス試験を含む）、バイタルサイン、ＥＣＧ、併用薬物適用の使用およびコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）によってアセスメントされるであろう。
・ 血漿は、投薬前から処置期間および３日目の注入１２時間後まで、アロプレグナノロンおよび代謝物レベルを公式にアッセイするために収集されるであろう。
・ ＨＡＭ−Ｄ−１７およびＣＧＩ−Ｉを含む二次有効性アセスメントは、スクリーニングおよび活性処置期間（試験４日目まで）において予定通りに完了されるであろう。
・ 探索的アウトカムアセスメント（ＥＰＤＳ、ＲＭＤ ＶＡＳ、ＧＡＤ−７、ＰＨＱ−９およびＳＳＳ）は、スクリーニングおよび活性処置期間（試験４日目まで）において予定通りに完了されるであろう。個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーは、全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７（二次有効性アセスメント）の構成要素として完了されるであろう。
活性処置期間の終わりは、追跡調査期間の始まりと同時に起こる。治験責任医師の自由裁量およびルーチンの臨床ケアにより、患者は、その臨床状態が病院からの退院を保証するまで、プロトコール指定の追跡調査期間を越えてＰＰＩＵに入院し続けることができる。
活性処置期間の完了７日後に（１１日目±１日間）、患者は、安全性追跡調査アセスメントのために電話による連絡を受けるであろう。ＰＰＩＵから退院した患者は、自宅に電話されるであろう。ＰＰＩＵに残る患者に関して、患者は、プロトコール目的ではなく、標準臨床アセスメント手順により、退院の日にその後の評価を受けるであろう。
活性処置期間の完了３０日後に（３４日目±１日間）、患者は、安全性追跡調査アセスメントのために電話により連絡を再度受けるであろう。
治験のために計画される、あらゆる安全性、ＰＫ、有効性および探索的アウトカムメジャーに関する予定されるアセスメントは、表４（イベントスケジュール）に要約されている。アロプレグナノロンによる処置を受けた全患者は、試験３４日目（±１日間）までに全試験アセスメントを完了するべきである。
外因的アロプレグナノロン（アロプレグナノロン注射を含む）の投与による臨床経験は限定されているため、センチネル投薬が、治験に登録された最初の２名の患者に適用されるであろう。１日目から４日目に収集される関連する安全性データ（ＡＥ、臨床的実験室評価、バイタルサインおよびＥＣＧ）は、その後の患者において投薬を続ける前に、最初の２名の患者のそれぞれのために、医学モニター、スポンサーの医務部長（ＣＭＯ）および主任治験責任医師により慎重に審査されるであろう。
医学モニターは、進行中基盤でＡＥを審査するであろう。
診断および主要な算入判断基準
ＩＣＦに署名し、次の主要算入判断基準を満たす、重度ＰＰＤと診断（ＳＣＩＤ−Ｉにより診断）された成人女性患者（１８〜４５歳の間の年齢、包括的）は、登録に適格である：患者は、アロプレグナノロンを受ける前に、身体的健康状態が良好であり、身体検査、１２誘導ＥＣＧおよび臨床的実験室検査（臨床化学、肝機能検査［ＬＦＴ］、甲状腺刺激ホルモン［ＴＳＨ］、凝血、血液学、尿薬物スクリーニングおよび尿検査）に関して臨床的に有意な所見がない。患者は、ＤＳＭ−ＩＶ第Ｉ軸障害のための構造的臨床インタビュー（ＳＣＩＤ−Ｉ）によって診断される通り、分娩後最初の４週間以内に始まる産褥期において大うつ病エピソード（Major Depressive Episode）を経験し、分娩後１４日間〜６ヶ月間の間にＰＰＩＵに入院し、妊娠後期以降かつ分娩後２ヶ月間以内に周産期大うつ病性障害のオンセットの病歴を有し、スクリーニング来診において≧２０のベースラインＨＡＭ−Ｄ−１７スコアを有したことがある必要がある。患者は、試験要件の遵守に同意する。患者は、ＰＰＩＵにおけるスクリーニング来診において陰性血清妊娠検査結果を得る必要がある。患者は、スクリーニング来診において陰性の肝炎パネル（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］および抗Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］を含む）およびヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］抗体を有する。加えて、患者は、６０時間（１２時間の用量漸増および１２時間の漸減の包括）のアロプレグナノロン注入、ならびに６０時間注入および注入後アセスメントが完了するまで、他の抗うつ薬または抗不安薬の薬物適用およびいずれか新たな薬物治療レジメンの開始を遅延させることに同意する意志がなくてはならない。患者が授乳中の場合、患者は、活性処置期間の間および漸減完了後の４８時間、母乳を乳児に与えるのを回避することに同意しなければならない。
除外判断基準
登録前に次の除外判断基準のいずれかを満たす場合、患者は除外されるであろう：
１）代謝性、肝臓、腎臓、血液学的、肺、心血管、胃腸、筋骨格、皮膚科学的、泌尿生殖器または眼、耳もしくは鼻および咽頭（ＥＥＮＴ）障害の近年の病歴または活動的な臨床的に有意な徴候。
２）治験責任医師の意見では本臨床試験を完了または参加する患者の能力を限定しかねない急性または慢性状態。
３）プロゲステロンまたはアロプレグナノロンに対する公知アレルギー。
４）治験責任医師アセスメントによる活動性精神病。
５）発作の病歴。
６）スクリーニング来診時またはスクリーニング来診の前年における、活動性アルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の現在の病歴。
７）３０日間以内における別の治験用薬物適用または装置への曝露。
８）ベンゾジアゼピン、麻薬、抗生物質、神経遮断薬および他の抗不安薬物適用の開始が、活性処置期間において許可されないであろうこと。しかし、患者は、ＰＰＩＵへの入院の少なくとも１４日前に開始された、安定的用量で服用されている向精神薬の服用を許可されるであろう。
評価およびアセスメントのための判断基準
アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性は、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、併用薬物適用の使用によってアセスメントされるであろう。自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳを使用してモニターされるであろう。あらゆる安全性アセスメントは、ＰＰＩＵ標準治療により行われるべきであり、試験を通して定期的に収集されるであろう。あらゆる安全性アセスメントは、予定される時点の＋／−３０分間以内に完了されるべきである。
概要を述べるスケジュールに加えて、身体検査、バイタルサインおよび臨床的実験室検査（妊娠検査を例外として）を含む安全性アセスメントの完了は、可能であればＳＡＥの緊急事態の場合に行われるべきである。
安全性アセスメント
安全性解析対象集団（Safety Population）（ＳＡＦ）は、アロプレグナノロン注射により注入を始める全患者として定義される。ＡＥは、種類、発生率、重症度および因果関係によって分類されるであろう。ＡＥの分析は、処置中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）の概念に基づくであろう。ＴＥＡＥは、アロプレグナノロン注入開始後のオンセットによるＡＥとして定義される。ＴＥＡＥは、７日間の追跡調査期間の終わり（１１日目）まで記録され、ＳＡＥは、試験薬の最後の投与の３０日後（３４日目）まで記録されるであろう。ＴＥＡＥの全体的発生率は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ（商標））符号化方式を使用して要約され、器官別大分類（ＳＯＣ）および優先使用語によって分類されるであろう。バイタルサイン、臨床的実験室尺度、ＥＣＧおよび併用薬物適用使用由来のデータも要約されるであろう。コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）由来のデータは、患者によって記入されるであろう。
安全性データは、必要に応じて患者特徴および血漿アロプレグナノロン濃度の間の可能な関係性に関して要約および試験されるであろう。安全性アセスメントは、実施例１の安全性アセスメントセクションに記載されている通りに行われるであろう。
有効性アセスメント
有効性解析対象集団（efficacy population）は、少なくとも１２時間の注入を完了した全ＳＡＦ患者を含み、１日目の１２時間時点までの有効性評価を有するであろう。全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７スコア（範囲０〜５２）の、活性処置期間の終わりにおける（８４時間目、注入２４時間後）ベースラインからの変化は、有効性の一次アセスメントとして使用されるであろう。加えて、８４時間目（注入２４時間後）のＣＧＩ−Ｉスコア（範囲１〜７）は、症状改善に関する医師のアセスメントの決定に使用されるであろう。ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアのベースラインからの５０％低下および≦２のＣＧＩ−Ｉスコアは、有効性の関連する臨床シグナルと考慮されるであろう。
ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）−１７（ＨＡＭ−Ｄ−１７）
ＨＡＭ−Ｄ−１７によって定義される患者症状応答は、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前および１２時間目）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入漸減の終わりから２４時間後、以後、「注入２４時間後」と称される）に実施されるであろう。有効性アウトカムは、全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアの、活性処置期間の終わり（８４時間目）におけるベースラインからの変化として評価されるであろう。
臨床全般印象−改善尺度（ＣＧＩ−Ｉ）
臨床全般印象尺度は、臨床医に、患者の状態に関するいくつかの情報源を単一の評点に統合させるための、臨床治験において利用されることが多い検証基準である。ＣＧＩ−改善（ＣＧＩ−Ｉ）は、患者における改善を測定する７点リッカート尺度を用いる。治験責任医師は、完全に薬物処置に起因するものであるか否かに関して患者の総合的改善を評点するであろう。回答選択は、次のものを含む：０＝アセスメントされず、１＝非常に改善、２＝かなり改善、３＝最小限に改善、４＝変化なし、５＝最小限に悪化、６＝かなり悪化および７＝非常に悪化。試験完了に先立ち、１日目（１２時間目）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に臨床医により実施される通り、ＣＧＩ−Ｉは、アロプレグナノロン注射による注入の間に評価されるであろう。定義によると、全ＣＧＩ−Ｉアセスメントは、ベースライン状態に対して評価されるであろう。有効性アウトカムは、活性処置期間の終わり（８４時間目）のＣＧＩ−Ｉスコアを使用して評価されるであろう。
二次有効性アウトカムメジャー
二次有効性アセスメントは、ＨＡＭ−Ｄ−１７によって定義される患者症状応答の評価およびＣＧＩ−Ｉによる患者処置応答の評価を含む。あらゆる二次有効性アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
探索的有効性アウトカムメジャー
探索的有効性アウトカムメジャーは、周産期に特異的な患者評点によるうつ病性症状重症度尺度（ＥＰＤＳ）、生殖性気分障害ＶＡＳ（ＲＭＤ ＶＡＳ）、２種の別々の患者評点によるうつ病性症状重症度尺度（ＧＡＤ−７およびＰＨＱ−９）および個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーを含む。あらゆる探索的アウトカムアセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
エジンバラ分娩後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）
ＥＰＤＳは、周産期に特異的な患者評点によるうつ病性症状重症度尺度である（Cox １９８７年）。ＥＰＤＳは、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に実施されるであろう。
生殖性気分障害視覚的アナログ尺度（ＲＭＤ ＶＡＳ）
ＲＭＤ ＶＡＳは、２０年前に米国国立精神保健研究所（National Institute of Mental Health）（ＮＩＭＨ）において開発および検査され、広範に使用されている。ＶＡＳは、直接的に測定することができない主観的特徴または態度の測定手段を提供する。ＶＡＳ項目に回答する場合、回答者は、２個の端点の間の実線に沿った位置を示すことにより、記載に対する自身の同意レベルを指定する。ＲＭＤ ＶＡＳは、生殖性気分障害に特異的なある範囲の症状（すなわち、不安、不眠、気分）をアセスメントする１４項目を含有する。
患者は、連続的な１００ｍｍの水平尺度線上の、当該項目に関して自身がどのように感じているかを最も良く表す点に垂線を引くことにより、アセスメント時に自身が正しいと感じる仕方を評点する。この線の左端は、最も重度を示し、右端は、最も軽度を示し、例えば、「これまでで最も不安、対、これまでで最も穏やか」である。対象による、標準化された１００ｍｍ水平線における垂線の配置は、１〜１００ｍｍの尺度に相当するデータ点の正確なアセスメントを可能にする。
ＲＭＤ ＶＡＳは、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に実施されるであろう。
全般不安症７項目尺度（ＧＡＤ−７）
ＧＡＤ−７は、患者評点によるうつ病性症状重症度尺度（Spitzer ２００６年）である。ＧＡＤ−７による全般的な不安のスコアリングは、０、１、２および３のスコアを、それぞれ「全く該当せず」、「数日間」、「半日を超える」および「殆ど毎日」の回答カテゴリーに割り当てることにより計算される。７項目のＧＡＤ−７総スコアは、０〜２１に及び、０〜４のスコア＝最小の不安、５〜９＝軽度不安、１０〜１４＝中等度不安および１５〜２１＝重度不安である。本試験において、ＧＡＤ−７は、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に実施されるであろう。
患者健康アンケート（ＰＨＱ−９）
ＰＨＱ−９は、患者評点によるうつ病性症状重症度尺度である。うつのための現在の処置における新たに診断された患者（単数または複数）の重症度を経時的にモニターするために、患者は、ベースラインにおいておよびその後に定期的な間隔でアンケートを完了することができる。スコアリングは、次の通り、具体的な質問に対する回答に完全に基づく。「全く該当せず」＝０；「数日間」＝１；「半日を超える」＝２；および「殆ど毎日」＝３。うつ重症度は、次の通り、患者の総スコアの解釈に基づく：１〜４＝最小のうつ、５〜９＝軽度うつ、１０〜１４＝中等度うつ、１５〜１９＝中等度に重度うつ；および２０〜２７＝重度うつ。本治験において、ＰＨＱ−９は、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に実施されるであろう。
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
スタンフォード眠気尺度は、どの程度覚醒していると患者が感じているか迅速にアセスメントするように設計された患者に評点される尺度である。眠気および覚醒の程度は、１〜７の尺度で評点され、最低スコア「１」は、患者が「活動的、活力がある、覚醒したまたはすっかり目覚めたと感じている」ことを示し、最高スコア「７」は、患者が「もはや眠気と戦っていない、程なく睡眠開始；夢幻的思考を持っている」ことを示す。７を超えるスコアは、患者が眠っていることを示す。ＳＳＳは、１日目（投薬前ならびに６時間および１２時間目）、２日目（２４時間および３６時間目）および３日目（４８時間および６０時間目）に実施されるであろう。
個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリー
うつ、罪悪感、自殺念慮、不眠、社会的相互作用、不安、身体症状および病識に関する個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーは、全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７を構成し、したがって、二次有効性エンドポイントＨＡＭ−Ｄ−１７に関して概要を述べる同じアセスメントスケジュールに従う。
薬物動態
注入前に；注入開始後３０分目に、１、２、３、４、６、１２、２４、３６、４０、４４、４８時間目（一定注入の終わり）に；６０時間目（注入漸減の終わり）に；および７２時間目（注入漸減の終わりから１２時間後）に、または患者が、試験薬に関すると考慮されるＳＡＥを経験したときに、血漿は、アロプレグナノロンおよび代謝物レベルに関してアッセイするために収集されるであろう。ＰＫ収集時間は、可能な限り厳密に遵守されるべきである。注入開始後のＰＫ採血に予定される時点は、１時間のうち（３０分間、１時間）に収集される試料に関しては±２分間の、１時間より後（２時間目から始まる）ならびに２、３、４、６、１２、２４、３６、４０、４４、４８、６０および７２時間目へと続く時間に収集される試料に関しては±１０分間のウィンドウを有するであろう。その上、ＰＫ試料は、不正確な注入速度、中断された注入、またはＰＫレベルアセスメントが患者状況の理解に重要になり得る他の投与偏差等、試験薬投与問題に直面する場合、計画される収集時間の外側で得ることができる。
アロプレグナノロンおよび代謝物の血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定されるであろう。評価可能であれば、次のＰＫパラメータが計算されるであろう：ゼロ時点から７２時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−７２）、ゼロ時点から無限大のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、最大（ピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大（ピーク）血漿中濃度における時間（Ｔｍａｘ）、定速注入における血漿中の定常状態薬物濃度（Ｃｓｓ）および投薬間隔における定常状態での血漿中の平均薬物濃度（Ｃａｖｇ）。
血漿試料は、薬物投与に使用される腕とは対側の腕から採取されるであろう。収集および加工方法ならびに貯蔵および輸送条件に関する説明書を含む、サンプリングのための患者特異的ＰＫキットが、試験ＰＫマニュアルにおいて提供されるであろう。
血漿は、また、重篤有害事象（ＳＡＥ）が生じた場合に、アロプレグナノロンのレベルを決定するために急性に収集されるであろう。
探索的エンドポイント
他のうつ、気分障害および眠気評価尺度由来のスコアは、ベースラインからの変化としての、ｎ、平均、ＳＤ、中央値、最小および最大値を含む記述統計学によって要約されるであろう。これらの評価尺度は、ＥＰＤＳ、ＲＭＤ ＶＡＳ、ＧＡＤ−７、ＰＨＱ−９、ＳＳＳ、ならびにうつ、罪悪感、自殺念慮、不眠、社会的相互作用、不安、身体症状および病識に関する個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーを含む。
次の追加的な有効性アウトカムメジャーが評価されるであろう：
・ ＥＰＤＳ：周産期に特異的な患者評点によるうつ病性症状重症度尺度。
・ ＲＭＤ ＶＡＳ：生殖性気分障害に特異的なある範囲の症状（すなわち、不安、不眠、気分）をアセスメントするための１４項目の患者に評点される尺度。
・ ＧＡＤ−７：患者評点によるうつ病性症状重症度尺度。
・ ＰＨＱ−９：患者評点によるうつ病性症状重症度尺度。
ＳＳＳ：患者評点による眠気（覚醒）基準。
・ うつ、罪悪感、自殺念慮、不眠、社会的相互作用、不安、身体症状および病識に関する個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリー。
ＥＰＤＳ、ＲＭＤ ＶＡＳ、ＧＡＤ−７およびＰＨＱ−９は、試験完了に先立ち、スクリーニング、１日目（投薬前）、２日目（２４時間および３６時間目）、３日目（４８時間および６０時間目）および４日目（８４時間目、注入２４時間後）に実施されるであろう。ＳＳＳは、１日目（投薬前ならびに６時間および１２時間目）、２日目（２４時間および３６時間目）および３日目（４８時間および６０時間目）に実施されるであろう。個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーは、全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７を構成し、したがって、上述の二次有効性エンドポイントＨＡＭ−Ｄ−１７に関して概要を述べるものと同じアセスメントスケジュールに従う。
他のアセスメント
患者の同意による任意選択のアセスメントとして、母乳は、バイオバンキングおよびＰＫ分析目的のために、アロプレグナノロン注入前（投薬前に収集される最後の母乳試料として定義）ならびに６０時間注入および注入漸減を通したアロプレグナノロン注入の開始後に収集されるであろう。母乳は、漸減期間（これは、４８〜５２、５２〜５６、５６〜６０、６０〜７２および７２〜８４時間の期間を含むこともできる）を含む活性処置期間（例えば、０〜１２、１２〜２４および２４〜４８時間にわたる）における目的の期間にわたって収集およびプールされるであろう。各収集期間の最初および最後のポンピングの時間は、記録されるであろう。母乳が各収集期間内にプールされ、総容量が測定されるであろう。０．５ｍＬの２種のアリコートが、プールされた収集物のそれぞれから採取され、ＰＫに関して分析されるであろう。母乳ＰＫサンプリング、加工および輸送のための完全詳細な説明書は、試験ＰＫマニュアルにおいて提供される。
本治験における登録に適格となるために、患者が授乳中の場合、患者は、活性処置期間の間および漸減完了後の４８時間、母乳を乳児に与えるのを回避することに同意しなければならない。母乳育児の安全な再開のために漸減４８時間後まで患者を限定する保守的な制限は、泌乳している患者の小規模群において評価された麻酔または意識下鎮静作用に一般的に使用される通り、静脈内薬物適用を使用した乳汁への薬物移行のＰＫモデリングに基づく（Nitsun ２００６年）。この試験において、泌乳している女性において、単一用量（全身麻酔薬の一部として投与）後に２４時間の期間にわたり母乳において検出されるミダゾラム、プロポフォールおよびフェンタニルの量は、非常に少量であることが示された（３種の薬物適用のそれぞれの母体用量の０．１％未満であると推定される、授乳中の乳児の曝露量）。したがって、本治験の目的のため、試験設計に適用される４８時間制限は、以前に発表された試験において評価された２４時間の期間を超える。
母乳集団は、アロプレグナノロン注射投与を始めた、少なくとも１種の母乳試料を採取した全患者として定義される。ＰＫパラメータは、ｎ、平均、ＳＤ、中央値、最小および最大値を含む記述統計学によって要約され、患者によって記入されるであろう。
統計学的方法
適用可能であれば、あらゆる安全性、有効性および探索的分析の目的のため、ベースラインは、アロプレグナノロン注射による注入開始に最も近い最後の用量前測定として定義される。
この探索的試験のための標本サイズ（ｎ＝１０）は、臨床的に有意義な安全性または有効性シグナルを検出する合理的な確率を有するように実用的設計を使用する。
Figure 0006837430
BMI = ボディ・マス・インデックス; CGI-I =改善の臨床全般印象; C-SSRS = コロンビア自殺重症度評価尺度; ECG =心電図; EPDS = エジンバラ分娩後うつ病尺度; GAD-7 =全般不安症7項目尺度; HAM-D-17 = ハミルトンうつ病評価尺度(17項目); PHQ-9 =患者健康アンケート; PK =薬物動態; RMD-VAS =生殖性気分障害視覚的アナログ尺度; PPIU =周産期精神医学入院患者病棟; SSS = スタンフォード眠気尺度
（実施例３）
うつの処置におけるアロプレグナノロン注射の有効性、安全性および薬物動態を評価する二重盲検プラセボ対照試験
第一目的：
・ ハミルトンうつ病評価尺度、１７項目（ＨＡＭ−Ｄ−１７）によって測定される対象症状応答における、４８時間静脈内注入されるアロプレグナノロン注射およびプラセボの効果を比較すること。
第二目的：
次の項目におけるアロプレグナノロン注射およびプラセボの効果を比較すること：
・ 臨床全般印象−改善尺度（ＣＧＩ−Ｉ）によって測定される臨床医評価。
・ スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）を使用した鎮静作用。
・ 有害事象報告、バイタルサイン測定、実験室データ、ＥＣＧパラメータを使用してアセスメントされる安全性および忍容性、ならびにコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用した自殺念慮。
・ 次の臨床医および対象に評点されるアウトカムメジャーによって測定されるうつ病性症状重症度、生殖性気分障害および眠気：エジンバラ分娩後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）、生殖性気分障害視覚的アナログ尺度（ＲＭＤ ＶＡＳ）、全般不安症７項目尺度（ＧＡＤ−７）、患者健康アンケート（ＰＨＱ−９）およびＨＡＭ−Ｄ−１７の個々のサブカテゴリーの評価。
薬物動態目的：
・ アロプレグナノロン、アロプレグナノロンの代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌの薬物動態（ＰＫ）プロファイルならびに可能であれば、母乳中のアロプレグナノロンの濃度をアセスメントすること。
試験設計および方法論：
これは、重度分娩後うつ病（ＰＰＤ）と診断された成人女性対象におけるアロプレグナノロン注射の有効性、安全性および薬物動態の二重盲検プラセボ対照試験である。対象は、６０時間または２．５日間の継続時間である試験処置期間の間、入院患者として残る必要がある。スクリーニング期間アセスメントは、入院患者または外来患者基盤で実行することができる。追跡調査期間アセスメントは、外来患者基盤で実行される。
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、インフォームドコンセント書式（ＩＣＦ）の署名から始まる。適格性は、算入／除外判断基準を適用することにより決定される。ＰＰＤの診断は、ＤＳＭ−Ｖ第Ｉ軸障害のための構造的臨床インタビュー（ＳＣＩＤ−Ｉ）によって為される必要がある。
処置期間：対象は、試験の参加資格があると確認されると、２種の処置群のうち一方へと１：１基盤でランダム化されるであろう：一方の群は、アロプレグナノロンを受け、もう一方の群は、プラセボを受けるであろう。注入は、盲検化された試験薬の連続的静脈内注入となり、４８時間注入において２４時間毎に新たなバッグおよびラインを吊すであろう。注入速度は増大され、対象は、２５ｍｃｇ／ｋｇ／時間（０〜２時間）、続いて４５ｍｃｇ／ｋｇ／時間（２〜４時間）、続いて９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間（４〜４８時間）を受けるであろう。対象は、＋６０時間アセスメントが完了した後に自宅に帰ることができる（試験薬注入完了１２時間後）。対象の臨床状態が、退院を許可しない場合、対象の進行中の管理において通常の標準治療が用いられるであろう。
ベンゾジアゼピン、麻薬、抗生物質、神経遮断薬および他の抗不安薬物適用の開始は、スクリーニングおよび＋６０時間アセスメント完了の間で許可されないであろう。スクリーニングの少なくとも１４日前に開始されている必要がある向精神薬の用量は、＋６０時間アセスメントの完了まで安定的用量で維持されなければならない。＋６０時間アセスメントにおいて、処置応答がない（ＨＡＭ−Ｄ１７スコアが、１０超を維持する）場合、抗うつ薬の薬物適用による処置を退院前に最適化することができ、対象は、臨床的に示される通り、病棟に残ることができる、または外来患者診療所において追跡され得る。
有効性および安全性アセスメントは、試験において定期的に行われ、血液試料は、イベントスケジュールにおいて概要を述べる通り、アロプレグナノロン、代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ濃度の分析のために収集されるであろう。血液試料が収集され、アウトカムメジャーが、処置期間における６０時間の期間にわたり予め指定された時間で得られるであろう。
追跡調査期間：追跡調査来診は、試験薬注入開始から１週間ならびに１および２ヶ月（＋７ｄ±１日間、３０ｄ±３日間および６０ｄ±３日間）後に実行されるであろう。
対象の数：
リクルートメントは、２２名の対象がランダム化されるまで、または２０名の評価可能な対象が試験を完了するまで（そのどちらが最初に起こるのであれ）続くであろう。
算入判断基準：
個人が本治験に適格となるには、次の算入判断基準が満たされる必要がある：
１．対象は、いかなる試験特異的な手順が行われるよりも前に、ＩＣＦに署名した。
２．対象は、通院している地域在住の英語を話す、１８〜４５歳の間の年齢の女性である。
３．対象は、身体的健康状態が良好であり、身体検査、１２誘導ＥＣＧまたは臨床的実験室検査において臨床的に有意な所見がない。
４．対象は、試験要件の遵守に同意する。
５．対象は、スクリーニングにおいて泌乳を止めていなければならない；またはスクリーニングにおいて未だに泌乳している場合は、患者の乳児（複数可）は、母乳から既に完全にかつ永続的に離乳していなければならない；またはスクリーニングにおいて未だに盛んに授乳中の場合、患者は、試験薬を受ける前に自身の乳児（複数可）に母乳を与えるのを止めることに同意しなければならない、のいずれかである。疑いを回避するため、授乳中であり、スクリーニングにおける自身の乳児（複数可）の母乳からの永続的な離乳に同意しない対象は、本試験に適格ではない。
６．対象は、陰性血清妊娠検査結果を有していなければならない。
７．対象は、妊娠後期以降かつ分娩後最初の４週間以内に始まった、ＤＳＭ−ＩＶ第Ｉ軸障害の構造的臨床インタビュー（ＳＣＩＤ−Ｉ）により診断される、大うつ病エピソードを有した。
８．対象は、スクリーニングにおいて≧２６のベースラインＨＡＭ−Ｄ−１７スコアを有する。
９．対象は、分娩≦６ヶ月後である。
１０．対象は、試験薬注入および＋８４時間アセスメントが完了されるまで、他の抗うつ薬または抗不安薬の薬物適用およびいずれか新たな薬物治療レジメンの開始を遅延する意志がある。
対象は、スクリーニングにおいて検出可能なＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］、抗Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］およびヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］抗体がない。
除外判断基準：
次の除外判断基準のいずれかを満たす場合、対象は除外されるであろう：
１．代謝性、肝臓、腎臓、血液学的、肺、心血管、胃腸、筋骨格、皮膚科学的、泌尿生殖器または眼、耳もしくは鼻および咽頭障害、または治験責任医師の意見では本臨床試験を完了または参加する対象の能力を限定しかねないいずれか他の急性もしくは慢性状態の近年の病歴または活動的な臨床的に有意な徴候
２．プロゲステロンまたはアロプレグナノロンに対する公知アレルギー
３．治験責任医師のアセスメントによる活動性精神病
４．発作の病歴
５．スクリーニングに先立つ１２ヶ月間における活動性アルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の病歴
６．３０日間以内の別の治験用薬物適用または装置への曝露
スクリーニングに先立つ１４日間以内に開始された、安定的用量で服用されていない向精神薬の投与。
治験用製品、投薬量および投与機序：
アロプレグナノロン注射、ＩＶ投与：アロプレグナノロン注射は、ＩＶ投与のための単回使用２０ｍＬバイアルにおいて供給される、滅菌された清澄な無色のアロプレグナノロン（allopregnanolone）５ｍｇ／ｍＬ溶液および２５０ｍｇ／ｍＬベータデクススルホブチル−エーテルナトリウム、国民医薬品集（National Formulary）（ＮＦ）（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。供給される際に、高張性であるアロプレグナノロン注射は、ＩＶ注入のためにこれを等張性にするための注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）によるさらなる希釈を必要とする。アロプレグナノロン注射の特異的な注入用量は、対象毎の体重に基づき計算され、ランダム化スケジュールに従って投与されるであろう。注入バッグは、１２時間毎に交換されるであろう。盲検化されていない薬剤師による試験薬注入の調製に関する詳細は、薬局マニュアル（Pharmacy Manual）に含まれるであろう。
参照治療法、投薬量および投与機序：
同一プラセボ静脈内注入は、ランダム化スケジュールに従った静脈内投与のために調製されるであろう。
ランダム化および停止規則（Stopping Rule）：
対象は、群ＡまたはＢにランダム化されるであろう（下表５に示す）；対象および病棟スタッフおよび臨床医は、処置割当てに関して盲検化されるであろう。ランダム化スケジュールに従って注入バッグを調製することになる薬剤師のみが、盲検化されないであろう。注入速度は、特定の投薬期間（０〜１２時間、１２〜２４時間等）内の全対象で同じである。
いずれかの対象が、正常覚醒時において２回またはそれを超える継続的アセスメントで７のＳＳＳスコアを有する場合、注入速度は、本試験の残りでは、次に少ない注入用量まで低下されるであろう（または２５ｍｃｇ／ｋｇ／時間用量レベルでこのような事態が生じた場合は中止する）。
Figure 0006837430
評価のための判断基準：
一次エンドポイント
一次エンドポイントは、ハミルトンうつ病評価尺度−１７（ＨＡＭ−Ｄ−１７）となるであろう。ＨＡＭ−Ｄ−１７によって定義される対象症状応答は、盲検化された試験薬の注入の前、間および後に実施されるであろう。有効性アウトカムは、アロプレグナノロンおよびプラセボの間の差を評価するために２種の処置群を比較した、処置期間の終わり（＋４８２時間）における全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアのベースラインからの変化として評価されるであろう。
二次エンドポイント
鍵となる二次エンドポイントは、臨床全般印象−改善尺度（ＣＧＩ−Ｉ）となるであろう：ＣＧＩ−Ｉによって定義される対象処置応答の臨床評価は、盲検化された試験薬の注入の前、間および後に、臨床医によって実施されるであろう。ＣＧＩ−Ｉの変化は、アロプレグナノロンおよびプラセボの間の差を評価するための２種の処置群の比較として評価されるであろう。
鍵となる安全性エンドポイントは、スタンフォード眠気尺度を使用した鎮静作用のアセスメントとなるであろう。これは、盲検化された試験薬の注入の前、間および後に定期的にアセスメントされるであろう。経時的なスコアの変化は、図表により表され、ベースラインからの変化が測定されるであろう。
アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性は、頻度、重症度および重篤度によるＡＥ；臨床的実験室尺度、バイタルサインおよびＥＣＧのベースラインからの平均変化；ならびに併用薬物適用の使用の要約によって評価されるであろう。自殺傾向は、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を使用してモニターされるであろう。
次のアウトカムメジャーは、試験において収集および分析されるであろう：ＥＰＤＳ、周産期に特異的な対象評点によるうつ病性症状重症度尺度；ＲＭＤ ＶＡＳ、生殖性気分障害に特異的なある範囲の症状（すなわち、不安、不眠、気分）をアセスメントするための１４項目対象評点による尺度；ＧＡＤ−７、対象評点によるうつ病性症状重症度尺度；ＰＨＱ−９、対象評点によるうつ病性症状重症度尺度；うつ、罪悪感、自殺念慮、不眠、社会的相互作用、不安、身体症状および病識に関する個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリー。
血漿は、アロプレグナノロン、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌの濃度に関してアッセイするために収集されるであろう。次のＰＫパラメータは、血漿中濃度（評価可能であれば）に由来するであろう：ゼロ時点から４８時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−４８）、ゼロ時点から無限大のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、最大（ピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大（ピーク）血漿中濃度における時間（Ｔｍａｘ）、定速注入における血漿中の定常状態薬物濃度（Ｃｓｓ）および投薬間隔における定常状態での血漿中の平均薬物濃度（Ｃａｖｇ）。
母乳は、対象から同意が得られる場合、任意選択のアセスメントとして収集することができる。試料は、アロプレグナノロン濃度に関して分析されるであろう。
統計学的方法：
適用可能であれば、あらゆる安全性、有効性および探索的分析の目的のため、ベースラインは、盲検化された試験薬注入の開始に最も近い最後の用量前測定として定義される。
標本サイズ計算
０．１のアルファレベルにおける両側検定を仮定すると、１群当たり１０名の評価可能な患者の標本サイズは、ＨＡＭ−Ｄ総スコアのベースラインからの変化の一次アウトカム変数に関して、アロプレグナノロンおよびプラセボ群の間で１．２のエフェクトサイズを検出するための８０％検出力をもたらすであろう。１．２のエフェクトサイズは、１０ポイントの仮定される標準偏差による、４８時間目のＨＡＭ−Ｄ総スコアのベースラインからの変化における１２ポイントのプラセボ調整された差に相当する。２種の処置群を含み、１：１ランダム化比を使用することにより、合計２０名の評価可能な患者が必要とされる。１０％の非評価可能性率を仮定すると、およそ２２３名の患者がランダム化されるであろう。
有効性分析
有効性解析対象集団は、少なくとも１２時間の注入を完了し、１日目の１２時間の時点までの有効性評価を有する全対象を含むであろう。全分析は、群Ａ対群Ｂで実行されるであろう。＋４８時間目の全体的ＨＡＭ−Ｄ−１７スコア（範囲０〜５２）のベースラインからの変化は、有効性の一次アセスメントとなるであろう。ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアの追加的な分析は、ベースラインから＋１２ｈ、＋２４ｈ、＋３６ｈ、＋６０ｈ、＋８４ｈ、＋７ｄ、＋３０ｄおよび＋６０ｄまでの群変化にわたって比較して行われるであろう。
ＣＧＩ−Ｉスコアは、症状の改善に関する医師のアセスメントの決定に使用され、一次エンドポイントと同じ仕方で二次エンドポイントとして分析されるであろう。
他のうつおよび気分障害評価尺度由来のスコアは、ベースラインからの変化として、ｎ、平均、ＳＤ、中央値、最小および最大値を含む記述統計学によって要約されるであろう。これらの評価尺度は、ＥＰＤＳ、ＲＭＤ ＶＡＳ、ＧＡＤ−７、ＰＨＱ−９、ならびにうつ、罪悪感、自殺念慮、不眠、社会的相互作用、不安、身体症状および病識に関する個々のＨＡＭ−Ｄ−１７サブカテゴリーを含む。
安全性分析
安全性解析対象集団（ＳＡＦ）は、試験薬注入を始める全対象として定義される。安全性は、ＳＳＳ、有害事象、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床的実験室検査、Ｃ−ＳＳＲＳおよび併用薬物適用データを使用してアセスメントされるであろう。安全性データは、個人によって記入され、処置群によって要約されるであろう。加えて、ＳＳＳデータの分析は、一次エンドポイントと同じ仕方で処置群を比較して行われるであろう。
安全性データは、必要に応じて、対象特徴および血漿アロプレグナノロン濃度の間の可能な関係性に関して試験されるであろう。
Figure 0006837430
ＢＭＩ＝ボディ・マス・インデックス；ＣＧＩ−Ｉ＝改善の臨床全般印象；Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度；ＥＣＧ＝心電図；ＥＰＤＳ＝エジンバラ分娩後うつ病尺度；ＧＡＤ−７＝全般不安症７項目尺度；ＨＡＭ−Ｄ−１７＝ハミルトンうつ病評価尺度（１７項目）；ＰＨＱ−９＝対象健康アンケート；ＰＫ＝薬物動態；ＲＭＤ−ＶＡＳ＝生殖性気分障害視覚的アナログ尺度；ＰＰＩＵ＝周産期精神医学入院対象（Insubject）病棟；ＳＳＳ＝スタンフォード眠気尺度。
ａ安全性実験室検査は、全血球数、腎機能検査、肝機能検査および甲状腺刺激ホルモンを含むであろう。収集される他の実験室データは、プロゲステロン、エストロゲンおよびオキシトシンを含むであろう。検尿は、尿検査となるであろう。あらゆる臨床実験室におけるアセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
ｂ選択される乱用薬物および血清アルコールスクリーニングのための尿アセスメントは、スクリーニングにおいてアセスメントされるであろう。
ｃ頬側（cheek）スワブ／血液試料は、遺伝的分析のために採取されるであろう。
ｄバイタルサインは、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および立位）を含む。バイタルサイン一式は、各日２３．００ｈ〜０６．００ｈの時間の間で対象が眠っていない限り全指定時点（±３０分間）において得られるであろう。
ｅ１２誘導ＥＣＧは、指定時間（４日目の予定される時点の±３０分間以内）および記録される標準間隔で、いずれかの異常性により行われるであろう。
ｆ「ベースライン」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、投薬前の１日目の朝に完成されるであろう。「最後の来診以来」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、あらゆるその後の予定される時点に完成されるであろう。
ｇＨＡＭ−Ｄ−１７は、イベントスケジュールにおける時点毎に実施されるであろう。ＨＡＭ−Ｄ １７アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に、ただしＤ１ Ｈ０における投薬開始前に完了されるべきである。
ｈＣＧＩ−Ｉは、イベントスケジュールにおける時点毎に実施されるべきである。ＣＧＩ−Ｉアセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
ｉＳＳＳは、各日２３．００ｈ〜０６．００ｈの時間の間で対象が眠っていない限り、Ｄ１Ｈ０からＤ３Ｈ１２まで２時間毎に実施されるであろう。これらのＳＳＳアセスメントは全て、予定される時点の±１５分間以内に完了されるべきである。
ｊアンケート（ＥＰＤＳ、ＲＭＤ ＶＡＳ、ＧＡＤ−７、ＰＨＱ−９）は、イベントスケジュールにおける時点毎に実施されるであろう。全アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
ｋＰＫ分析のための血液試料は、注入前に；ならびに注入開始から＋０．５、１、２、２．５、３、４、４．５、５、６、８、１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５０、５２、５４、５６、５８および６０時間後に収集されるであろう。注入開始後のＰＫ採血のための予定される時点は、最初の６時間（Ｄ１Ｈ６まで）において収集される試料に関しては±２分間の、その後に収集される試料に関しては±１０分間のウィンドウを有するであろう。試料は、ＰＫマニュアルに従って加工され、アロプレグナノロン、アロプレグナノロンの代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌの濃度に関して分析されるであろう。
ｌ対象同意による任意選択のアセスメントとして、母乳が注入前に収集され、次の目的の期間にわたって収集およびプールされるであろう：注入開始から０〜１２、１２〜２４、２４〜３６、３６〜４８および４８〜６０時間後。各収集期間の最初および最後のポンピングの時間が記録されるであろう。母乳は、各収集期間内にプールされ、総容量が測定されるであろう。０．５ｍＬの２種のアリコートが、プールされた収集物のそれぞれから採取され、ＰＫに関して分析されるであろう。母乳ＰＫサンプリング、加工および輸送のための完全詳細な説明書は、試験ＰＫマニュアルにおいて提供されるであろう。
結果
登録され、試験に入ることに同意し、算入および除外判断基準を全て満たす２名の対象。登録は、泌乳除外、併存疾患、他の向精神薬の使用によって制約される。
この２名の対象により処置応答が観察された。ＨＡＭ−Ｄ、ＥＰＤＳ、ＣＧＩ（上に定義）において変化が観察された。図５は、２名の対象、患者０１−００１および患者０１−００２のＨＡＭ−Ｄ−１７を示す。図６は、患者０１−００１および患者０１−００２のＥＰＤＳを示す。図７は、患者０１−００１および患者０１−００２のＣＧＩ−Ｉを示す。
第１の対象は、漸減期における症状の悪化を報告しなかった。第２の対象は、漸減期（最終日を完了）における軽度不安の主観的回復を報告した。
結果
静脈内アロプレグナノロン（allopregnanlone）の投与後２４時間以内における、重度分娩後うつ病（ＰＰＤ）を有する４名の女性のうち４名におけるうつの改善。アロプレグナノロン処置期間において、全４名の患者は、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）によって測定される寛解を迅速に達成した。患者は、ベースラインにおいて２６．５の平均ＨＡＭ−Ｄスコアを有し、処置期間の終わりまでに１．８の平均ＨＡＭ−Ｄスコアまで改善した。２４．０を超えるＨＡＭ−Ｄ評点は、重度と考慮され、７．０を下回るスコアは、無症状と考慮される。全４名の患者は、臨床全般印象−改善（ＣＧＩ−Ｉ）尺度によって測定される一貫した改善を実証した。アロプレグナノロンは、治療法で処置したまたは３０日間の追跡調査期間において全患者において耐容性が良かった。
驚くべきことに、うつのためのある特定の処置、例えば、典型的に、数週間（例えば、うつ症状の改善をもたらすために、抗うつ薬を服用してから少なくとも１〜３週間後および６〜８週間もの長さ）にわたって有効ではない、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）等の抗うつ薬とは異なり、アロプレグナノロンは、処置の１日間以内に（例えば、処置後２４時間以内に、処置後１２時間以内に、処置の約１２時間後に）４名の患者の症状を改善した。
さらに、応答（例えば、症状の緩和）は、アロプレグナノロンによる処置後に持続された。
登録された全患者は、ベースラインにおいてＨＡＭ−Ｄで測定される重度うつを有し、入院患者として処置した。全４名の患者は、以前の抗うつ薬療法に対し不適切な応答を有した。
（実施例４）
本態性振戦を有する対象の処置におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、薬物動態および有効性を評価する、二重盲検プラセボ対照２期クロスオーバー概念実証試験
第一目的：
・ 本態性振戦を有する対象に投与されたときの、アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性を評価すること。
第二目的：
・ 加速度計によって測定される、対象応答におけるアロプレグナノロン注射の効果をアセスメントすること（振戦振幅のトランスデューサー測定）。
・ 本態性振戦評価尺度（ＴＥＴＲＡＳ）によって、およびより頻繁には、臨床医にアセスメントされるパフォーマンスサブスケール（項目４、６、７および８）によって網羅的に測定される、対象応答におけるアロプレグナノロン注射の効果をアセスメントすること。
・ スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）によって測定される、眠気におけるアロプレグナノロン注射の効果をアセスメントすること。
・ アロプレグナノロン注射を受けている対象におけるアロプレグナノロンの薬物動態（ＰＫ）プロファイルをアセスメントすること。
試験設計の概要
本治験のステージ１は、上肢に本態性振戦を有する男性または女性対象におけるアロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性を評価するように設計された、二重盲検プラセボ対照概念実証試験である。各対象の関与は、最大７２日間であり、これは、最大２８日間のスクリーニング期間（スクリーニング来診は、この２８日間ウィンドウの１日である）、１２時間の処置期間１と１２時間の追跡調査、７日間（＋３日間）の休薬期間、１２時間の処置期間２と１２時間の追跡調査および７日間の追跡調査／試験終了来診（１８日目、±１日間）を含む。
スクリーニング期間：スクリーニング期間は、−２８日目から−１日目のスクリーニング期間ウィンドウにおけるいずれか１暦日に始まり、スクリーニング来診におけるＩＣＦの署名から始まる。対象は、上肢振戦の重症度を確立するためのＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールの完了を含む、適格性を決定するためのスクリーニング来診における予備的スクリーニング手順を受けるであろう。対象は、パフォーマンスサブスケールの上肢振戦アセスメントにおける少なくとも１種の動作（前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢または指鼻指テスト）に関して≧２のスコアを得る必要がある。
スクリーニング期間の終わりは、入院対象病棟における処置期間１の始まりと同時に起こる。
処置期間１と１２時間の追跡調査：処置期間１は、１日目に始まり、２日目に終わる。対象は、前日の午後／夜間（チェックイン／−１日目来診）または１日目の朝（投薬の開始に先立つ全用量前試験手順の完了に十分な時間で）に、入院対象病棟へと入院することができる。投薬日（１日目）の朝に始まり、対象は、アロプレグナノロンの１２時間ＩＶ注入（約９０μｇ／ｋｇ／時間まで３種の用量レベルで漸増させた用量（例えば、４時間毎に漸増させた用量：０〜４時間、２９μｇ／ｋｇ／時間；５〜８時間、５８μｇ／ｋｇ／時間；９〜１２時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）またはプラセボの１２時間ＩＶ注入のいずれかを受けるようにランダム化されるであろう。対象は、チェックイン／−１日目または１日目から２日目の１２時間の追跡調査期間の終わりまで、入院対象病棟へと入院および収容されるであろう。
この２４時間の期間において、予め指定された時間において、安全性アセスメントおよび実験室におけるアセスメントが行われ、ＰＫおよび血液試料が収集され、アウトカムメジャーが得られるであろう（表１）。
休薬期間：対象は、満７暦日（＋３日間；２〜９日目［＋３日間］）自宅へと退院して休薬期間を完了し、その後、チェックイン／９日目来診または１０日目来診のために診療所に戻るであろう。
処置期間２と１２時間の追跡調査：処置期間２は、１０日目に始まり、１１日目に終わる。対象は、投薬日前日の午後／夜間（チェックイン／９日目来診）または１０日目の朝（投薬の開始に先立つ全用量前試験手順の完了に十分な時間で）に、入院対象病棟に入院することができる。投薬日（１０日目）の朝に始まり、対象は、アロプレグナノロンの１２時間ＩＶ注入（約９０μｇ／ｋｇ／時間まで３種の用量レベルで漸増させた用量（例えば、４時間毎に漸増させた用量：０〜４時間、２９μｇ／ｋｇ／時間；５〜８時間、５８μｇ／ｋｇ／時間；９〜１２時間、８６μｇ／ｋｇ／時間）またはプラセボの１２時間ＩＶ注入のいずれかを受けるであろう。対象は、処置期間１において受けなかったどちらかの試験薬（アロプレグナノロンまたはプラセボ）を受けるであろう。対象は、チェックインから１１日目の１２時間の追跡調査期間の終わりまで、入院対象病棟に入院および収容されるであろう。
この２４時間の期間において、予め指定された時間において、安全性アセスメントおよび実験室におけるアセスメントが行われ、ＰＫおよび血液試料が収集され、アウトカムメジャーが得られるであろう（表７）。
７日間の追跡調査／ステージ１試験終了来診：処置期間２の完了７日後（±１日間）に（１８日目±１日間）、または対象が試験から時期を早めて離脱した場合において、対象は、最終安全性アセスメントのための７日間の追跡調査来診のために診療所に戻るであろう（表６）。
ステージ２：これは、上肢に本態性振戦を有する男性および女性対象における、ステージ１よりも高用量での、アロプレグナノロン注射の安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性の評価に設計されたオープンラベル試験である。ステージ１のためにリクルートされた対象は、ステージ２への参加に勧誘されるであろう。ステージ２における各対象の関与は、およそ９日間となるであろう。
ステージ２処置期間：対象は、ステージ２のスクリーニングプロセスにおいて自身の適格性を確認されるであろう。アロプレグナノロンの１０時間静脈内（ＩＶ）注入の開始［１（９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間）および２（１２０ｍｃｇ／ｋｇ／時間）時間後に、１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の維持注入速度に達するように、漸増させた用量］が始まる前に、対象は、前日の夜間にまたは１日目の朝に（投薬開始に先立つ全試験手順の完了に十分な時間で）病棟にチェックインするであろう。対象は、１日目のチェックインから２４時間アセスメントの完了まで、入院対象病棟に入院および収容されるであろう。
２４時間の処置期間において、安全性および活動性アセスメントが行われ、血液および尿試料が、アロプレグナノロン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）およびアロプレグナノロンの代謝物の分析のために収集されるであろう。
７日目の追跡調査／ステージ２試験終了来診：ステージ２処置期間の完了６日後（７日目±１日間）に、または対象が、試験から時期を早めて離脱した場合において、対象は、安全性アセスメントおよびアウトカムメジャーのための追跡調査来診のために診療所に戻るであろう（アセスメントのスケジュールを参照）。
対象
２４名の対象が、ステージ１のための少なくとも１６名の評価可能な対象を達成するために、２箇所の試験施設において登録されるであろう。安全性に関して評価可能な対象は、処置期間１においてＩＶ注入を開始した対象として定義される。有効性に関して評価可能な対象は、処置期間１においてＩＶ注入を完了した対象として定義される。ステージ１を完了した対象は、ステージ２のために戻るように勧誘されるが、対象の予め指定された最小または最大数には満たないであろう。
算入判断基準
本態性振戦と診断された、少なくとも一方の上肢において明らかに呈される症状を有する、ＩＣＦに署名した、次の主要算入判断基準を満たす、スクリーニング来診時に３５〜７５歳の間の年齢の（包括的）成人男性または女性の英語を話す対象が、登録に適格である：「上肢振戦」試験（項目４）における少なくとも１種の動作（前方水平リーチ姿勢、側方「ウイングビート」姿勢または指鼻指テスト）に関して≧２のＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールスコア；スクリーニング来診に先立つ少なくとも２年間呈される振戦；薬物適用を休止している、または、スクリーニング来診に先立つ少なくとも２８日間その振戦のための薬物適用の安定的用量を服用している（プロトコールにより禁止された薬物適用を例外として）；各１２時間の２期間のＩＶプラセボおよびアロプレグナノロンの両方に同意する意志があり、７日間の追跡調査来診の完了後まで、禁止された薬物適用およびいずれか新たな薬物治療レジメンの薬物洗い流しをするまたはその開始を遅延する意志がある。
ステージ２のために戻る意志がある対象は、投薬２８日前から禁止された薬物適用を停止し、投薬少なくとも２８日前からその振戦のために許可された薬物適用の安定的用量を服用することが求められるであろう。対象は、いずれか禁止された薬物適用の開始を遅延すること、また、最終試験来診後まで振戦のためのその薬物治療レジメンを変化させないことに同意しなければならない。特に、対象は、いかなる試験特異的手順も行われる前に、ＩＣＦに署名した。対象は、薬物適用を休止する、またはステージ２におけるアロプレグナノロン注入の開始に先立つ少なくとも２８日間その振戦のための薬物適用の安定的用量を服用している、またはアロプレグナノロン注入の開始に先立つ少なくとも２８日間禁止された薬物適用を休止している必要がある。対象は、入院対象病棟へのチェックインに先立つ少なくとも４８時間および滞在の間中アルコールおよびカフェインを控える意志がある。対象は、ＩＣＦの署名後、ただしステージ２においてＩＶ注入を受ける前に、良好な健康状態であり、身体検査、１２誘導ＥＣＧおよび臨床的実験室検査（臨床化学、肝機能検査［ＬＦＴ］、血液学、尿薬物スクリーニングおよび尿検査）における臨床的に有意な所見がない。対象は、試験要件の遵守に同意する。全非閉経期女性対象は、ステージ２においてアロプレグナノロンを受ける前に、陰性血清妊娠検査結果を有し、試験中および最後の注入後３０日間における有効形態の避妊の使用に同意する必要がある。対象は、ステージ２試験終了来診の完了後まで、禁止された薬物適用およびいずれか新たな薬物治療レジメンの薬物洗い流しをするまたはその開始を遅延する意志がある。対象は、ステージ１の完了以降、代謝性；肝臓；腎臓；血液学的；肺；心血管；胃腸；筋骨格；皮膚科学的；泌尿生殖器；眼、耳、鼻もしくは咽頭；精神医学的；または神経学的（発作を含むが、本態性振戦を除く）障害の活動性の臨床的に有意な（治験責任医師の意見では）徴候を発症していなくてよい。対象は、ステージ１の完了以降、活動性アルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の現在の病歴を有する。対象は、３０日間以内に別の治験用薬物適用または装置に曝露されている。
除外判断基準
対象は、登録に先立ち次の除外判断基準のいずれかを満たす場合、除外されるであろう：対象は、代謝性；肝臓；腎臓；血液学的；肺；心血管；胃腸；筋骨格；皮膚科学的；泌尿生殖器；眼、耳、鼻もしくは咽頭；精神医学的；または神経学的（本態性振戦以外の）障害の近年の病歴または活動性の臨床的に有意な（治験責任医師の意見では）徴候を有する。対象は、治験責任医師の意見では、本臨床試験を完了または参加する対象の能力を限定しかねない急性または慢性状態を有する。対象は、プロゲステロン、アロプレグナノロンまたはＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に対する公知アレルギーを有する。対象は、発作の病歴を有する。対象は、スクリーニング来診時にまたはスクリーニング来診の前年において、活動性アルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の現在の病歴を有する。対象は、３０日間以内に別の治験用薬物適用または装置に曝露されている。
Figure 0006837430
材料と方法
アロプレグナノロン注射
薬局は、対象投薬のためのアロプレグナノロン注射の調製に責任があるであろう。アロプレグナノロン注射は、希釈せずに対象に投与されることを目的としない。高張性であるアロプレグナノロン注射の各単回使用バイアルは、これを等張性にするために、注射用の適切な容量の滅菌水による希釈を必要とするであろう。調製された混合物は、対象区域に配送され、室温で投与されるであろう。調製された混合物は、配合時から２４時間の室温（２０〜２５℃）貯蔵有効期間を割り当てられるであろう。
プラセボ
薬局は、対象投薬のためのプラセボの調製に責任があるであろう。市販の滅菌した標準生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液）が、本試験における参照製品として使用されるであろう。
投与経路、投薬量、投薬量レジメンおよび処置期間
ステージ１において、アロプレグナノロン注射またはマッチするプラセボは、表７に示す用量レジメンに従ったＩＶ注入によって投与されるであろう。アロプレグナノロンによる総投薬は、１２時間の１回の処置期間において行われるであろう。プラセボによる総投薬は、１２時間の１回の処置期間において行われるであろう。
ステージ２において、アロプレグナノロンの１０時間注入を含む１回の処置期間が存在するであろう（９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間で１時間、１２０ｍｃｇ／ｋｇ／時間で１時間および１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間で８時間）。
用量の理論的根拠
本治験のステージ１において試験されるアロプレグナノロンの注入速度は、１５０ｎＭの最大平均曝露量を達成するように選択した。妊婦は、明らかなＡＥを伴うことなくこのレベルに耐容性を示すため（Luisi ２０００年）、本試験の標的曝露量として１５０ｎＭを選択し、出発用量として５０ｎＭを選択した。このレベルの曝露量は、ＳＲＳＥのための緊急時使用ＩＮＤによる連続注入アロプレグナノロンで処置した６名の対象において、診療所において既に達成されており、薬物関連のＳＡＥは報告されていない。同様のＣｍａｘは、静脈内アロプレグナノロンにより実行されたいくつか他の試験（Timby ２０１１ｂ年）でも達成されており、優れた忍容性を有していた。
対象内用量エスカレーション設計は、処置効果ｖｓ有害事象、特に鎮静作用の漸増を可能にするように選択したが、その理由として、開発が進むにつれてこれが重要となるであろうことが挙げられる。本治験における曝露量の選択は、ＥＴ対象集団における予測されるベネフィット・リスクに適応された慎重なアプローチに基づく。本治験における出発用量（２９μｇ／ｋｇ／時間）は、ラットおよびイヌにおいて観察されるＮＯＡＥＬよりもおよそ１／７〜１／１６低いが、これは、ヒト試験において最初ではない。１５０ｎＭ標的血漿レベルを達成するために、３種の用量レベル（４時間毎に増大）が本治験において利用されるであろう（２９μｇ／ｋｇ／時間、５８μｇ／ｋｇ／時間および８６μｇ／ｋｇ／時間）。本治験におけるアロプレグナノロンへの全体的曝露量は、緊急時使用ＩＮＤにより処置され、ＳＲＳＥ治験において含まれる対象の量に実質的に満たないであろう。
対象は、入院加療され、安全性に関して連続的にモニターされ；いずれか重度の忍容性問題点が生じた場合、注入は終結されるであろう。スタンフォード眠気尺度が定期的に実施されて、鎮静作用をモニターし、忍容性に基づく用量調整を可能にし、公式用量中断および低減スキームが、上述および他の有害事象のために実行されるであろう。
本試験における出発用量は、１１名のＴＢＩ対象を処置するために既に使用されており、ＳＡＥは報告されていない。曝露の最大レベルは、ＳＲＳＥのための緊急時使用ＩＮＤにより連続的注入アロプレグナノロンで処置した対象において、診療所において既に達成されており、薬物関連のＳＡＥは報告されていない。同様のＣｍａｘは、静脈内アロプレグナノロンにより実行されたいくつかの他の試験においても達成されており、優れた忍容性を示した（Timby ２０１１ｂ年）。
治験のステージ１の終わりに、本態性振戦における活動性の基準（加速度計およびＴＥＴＲＡＳスコア）および鎮静作用スコアに関して、アロプレグナノロンおよびプラセボ群の間に明らかな差はなかった。次の通りの１０例の有害事象が報告された：各１症例の静脈炎、傾眠、異常な夢、背部痛、鼻づまり、頭痛、疲労および悪心ならびに２症例の眩暈。１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間の維持用量が、６名のＳＲＳＥ対象に投与され、いかなる薬物関連の重篤有害事象も伴わなかった。本試験のステージ１における８６ｍｃｇ／ｋｇ／時間の維持用量の優れた忍容性を考慮すると、計画は、ステージ２において維持用量を１５０ｍｃｇ／ｋｇ／時間に増大させて、より多量の耐容性を示す用量を探索し、本態性振戦における活動性の測定値における効果があるか決定することである。このようなより多量の維持用量の投与のリスクを除く（de-risk）ために、９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間および１２０ｍｃｇ／ｋｇ／時間を経た短時間のステップアップが行われ、ステージ１に参加した同じ対象は、全員がステージ１において８６ｍｃｇ／ｋｇ／時間用量に耐容性を示したため、ステージ２に参加するように勧誘されるであろう。
用量は、アロプレグナノロンによる他の試験における更新された投薬レジメンに従うために四捨五入したため、８６ｍｃｇ／ｋｇ／時間は、９０ｍｃｇ／ｋｇ／時間になる。四捨五入する目的は、体重による用量の計算をより容易にすることである。薬物動態モデリングは、この作業が、アロプレグナノロンの平均血漿中濃度の５％未満の増大をもたらすことを予測する。
アロプレグナノロン注射臨床供給は、２種類のキットとして会場に提供されるであろう：アロプレグナノロン注射の複数のバイアルを含有するシェルフパック、ならびにＩＶ投与バッグ、溶液セットおよびＩＶバッグラベルを含有する補助的供給キット。
アロプレグナノロン注射は、ＩＶ注射が意図される、保存料不含の滅菌された清澄な無色のアロプレグナノロン（allopregnanolone）の５ｍｇ／ｍＬ溶液および２５０ｍｇ／ｍＬベータデクススルホブチル−エーテルナトリウム、ＮＦ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である。製剤において使用されるあらゆる不活性賦形剤は、公定グレードであり、現行ＵＳＰ基準に従う。製品は、現在の医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（Good Manufacturing Practice）条件下で、無菌的に加工され、濾過滅菌され、Ｗｅｓｔ ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）コーティングされたストッパー容器閉鎖システムを備える２０ｍＬの１型非経口ガラスバイアルに充填される。アロプレグナノロン注射は、単回使用バイアルとして使用されることを目的とする。試験の投薬継続時間の支持に適切な数の単回使用バイアルが、バイアルキットへと包装され、会場へと配送される。アロプレグナノロン注射バイアルキットは、冷蔵条件（２〜８℃）下で貯蔵されるべきである。
プラセボ対照である滅菌した標準生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ溶液）は、メーカーオリジナルの１５０ｍＬの予め充填されたバッグにおいて供給されるであろう。
静脈内投与バッグ（１５０ｍＬ容量）、溶液セットおよびＩＶバッグラベルは、包装され、補助的供給キットとして会場へと提供される。補助的供給キットは、制御された室温（２０〜２５℃）で貯蔵されるべきである。
あらゆる試験薬ラベルは、適用可能な規制要件を満たし、対象および試験スタッフ（盲検化されていない薬剤師を除外）が、ステージ１における処置に対し盲検化されたままであることを確実にするための情報を含有するであろう。
評価のための判断基準
安全性アセスメント（ステージ１および２）
・ 有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、臨床的実験室尺度、身体検査、心電図（ＥＣＧ）および併用薬物適用の使用
・ コロンビア自殺傾向重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
・ スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）
有効性アセスメント（ステージ１および２）
・ 加速度計を使用した振戦振幅のトランスデューサー測定
・ ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール
探索的アセスメント（ステージ２）
・ ＥＥＧ
薬物動態（ＰＫ）アセスメント
血漿は、各用量レベルにおいて次の時点で、ステージ１における処置期間１および処置期間２の両方におけるアロプレグナノロンレベルに関してアッセイするために収集されるであろう：第１の用量レベルで注入前（注入を始める２時間以内のいつでも）；注入開始後、３０および４５分目（±２分間）ならびに１、１．５、２、４（±１０分間；注入速度変化の直前に）、６（用量レベル２における２時間）、８（注入速度変化の直前に）、１０（用量レベル３における２時間）、１２（注入の終わり）、１２．５（注入の終わりから３０分後）、１２．７５（注入の終わりから４５分後に）、１３（注入の終わりから１時間後に）、１３．５（注入の終わりから９０分後に）、１４（注入の終わりから２時間後に）、１６（注入の終わりから４時間後に）時間目および２４時間目（１２時間の追跡調査の終わり）。加えて、試料は、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に関して分析することができる。
ステージ２において、血漿は、次の時点でアロプレグナノロンレベルに関してアッセイするために収集されるであろう：注入前（注入を始める２時間以内のいつでも）；注入の開始後、３０、６０（注入速度変化の直前に）、９０および１２０（注入速度変化の直前に）分目（±２分間）、ならびに２．５、３、４、５、６、７、８、９および１０（注入をオフにする直前に）および１０．５（注入の終わりから３０分後に）、１０．７５（注入の終わりから４５分後に）、１１（注入の終わりから６０分後に）、１１．５（注入の終わりから９０分後に）、１２（注入の終わりから１２０分後に）、１４（注入の終わりから４時間後に）、１６（注入の終わりから６時間後に）時間目および２４時間目（注入の終わりから２２時間後に）。加えて、試料は、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に関して分析することができる。
ステージ２において、次の期間において排尿された尿は全て収集され、収集期間にわたってプールされ、容量を測定され、尿が廃棄される前に２０ｍｌ試料が採取されるであろう。全対象は、注入開始３０分間以内に排尿して膀胱を空にするべきである；この尿は廃棄してもよい。収集期間：０〜２時間；２〜６時間；６〜１０時間；１０〜２４時間。
一次エンドポイント
安全性
アロプレグナノロンの安全性および忍容性は、ＡＥ、バイタルサイン、臨床的実験室尺度、身体検査、ＥＣＧおよび併用薬物適用使用の要約によって評価されるであろう。安全性は、Ｃ−ＳＳＲＳ（自殺念慮および／または自殺行動の処置出現）によってもアセスメントされるであろう。
安全性分析
安全性解析対象集団（ＳＡＦ）は、全適格性判断基準を満たし、インフォームドコンセントに署名し、処置期間１におけるアロプレグナノロンまたはプラセボによる注入を始める、ステージ１のための入院患者病棟に入院した全対象として定義される。有害事象は、種類、発生率、重症度および因果関係によって分類されるであろう。ＡＥの全体的発生率は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）符号化方式を使用して要約され、器官別大分類（ＳＯＣ）および優先使用語によって分類されるであろう。バイタルサイン、臨床的実験室測定値、ＥＣＧ、身体検査、簡易神経学的試験および併用薬物適用使用のデータも要約されるであろう。
ベースラインにおけるおよび活性処置期間における来診によるＣ−ＳＳＲＳから収集される自殺傾向データは、全対象に関して記入されるであろう。Ｃ−ＳＳＲＳリストは、Ｃ−ＳＳＲＳの自殺念慮および自殺行動に関する行動の種類および／またはカテゴリーを含むであろう。
安全性データは、必要に応じて対象特徴および血漿アロプレグナノロン濃度の間の可能な関係性に関して要約および試験されるであろう。
二次エンドポイント
安全性
スタンフォード眠気尺度は、鎮静作用の評価に利用されるであろう。ボンド・レーダー（Bond-Lader）気分評価尺度および薬物効果アンケートは、薬物効果の気分および知覚のアセスメントに使用されるであろう。
安全性分析
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）：ＳＳＳのスコア（実測値およびベースラインからの変化）は、記述統計学によって要約され、二次有効性アセスメントにより記述される処置効果に対して定量化されるであろう。
有効性
・ 加速度計によって測定されるベースライン（用量前）振戦からの最大変化。
・ ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールの項目４、６、７および８によって測定される上肢振戦のベースラインからの変化。
有効性分析（ステージ１）
有効性解析対象集団（ＥＦＦ）は、処置期間１および２における少なくとも１２時間の注入を完了し、１２時間来診による有効性評価を有する全ＳＡＦ対象として定義される。有効性は、加速度計によって測定されるベースライン（用量前）振戦からの最大の低減、およびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールのベースラインからの最大の変化によって評価されるであろう。エンドポイントは、クロスオーバー設計のための混合効果分散分析モデルを使用して分析され、それによると、固定効果は、シークエンス、期間および処置であるが、ランダム効果は、シークエンス内の対象を含むであろう。可能なキャリーオーバーにより、ベースライン基準（各期間の開始に対するベースライン）は、共変数として含まれるであろう。
加速度計測定およびＴＥＴＲＡＳデータは、各評価時点における処置によってアセスメントおよび分析されるであろう。
有効性分析（ステージ２）
ステージ２有効性解析対象集団（ＥＦＦ２）は、アロプレグナノロンのオープンラベル１０時間注入を完了し、２４時間来診による有効性評価を有する全対象として定義される。有効性は、加速度計によって測定されるベースライン（用量前）振戦からの最大の低減、およびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールのベースラインからの最大の変化によって評価されるであろう。加速度計測定およびＴＥＴＲＡＳデータは、各評価時点においてアセスメントおよび要約されるであろう。
薬物動態
各アセスメント時点におけるアロプレグナノロンの血漿および尿（ステージ２における）濃度
薬物動態分析
ステージ１ ＰＫ集団は、ＰＫ評価に十分な血漿中濃度を有する、処置期間１または処置期間２における少なくとも１２時間のアロプレグナノロンＩＶ注入を完了する全ＳＡＦ対象からなるであろう。ステージ２ ＰＫ集団は、ＰＫ評価に十分な血漿中濃度を有する、１０時間アロプレグナノロンＩＶ注入を完了する全対象からなるであろう。ゼロ時点から１２時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−１２）、ゼロ時点から無限大のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、薬物の最大（ピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、薬物の最大（ピーク）血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、定速注入における血漿中の定常状態薬物濃度（Ｃｓｓ）および投薬間隔における定常状態での血漿中の平均薬物濃度（Ｃａｖｇ）を含むＰＫパラメータは、記述統計学により要約され（評価可能であれば）、対象によって記入されるであろう。
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a. 対象は、2回の24時間の処置期間1および2において入院対象病棟に収容されるであろう。処置期間1のためにアロプレグナノロンを受けている対象は、処置期間2のためにプラセボを受け、処置期間1のためにプラセボを受けている対象は、処置期間2のためにアロプレグナノロンを受けるであろう。
b. スケジューリングを支援するために、対象は、各処置期間の前日、チェックイン/-1日目およびチェックイン/9日目来診に、または注入開始に先立って1日目および10日目に、入院対象病棟へと入院することができる。対象は、1日目または10日目に入院対象病棟へと入院する場合、全チェックイン来診手順の完了に十分な時間で入院する必要がある。
c. 簡易神経学的試験は、次の審査からなる:精神状態、脳神経、感覚、強度、深部腱反射および協調。
d. バイタルサインは、口腔温(℃)、呼吸数、心拍数(仰臥位および立位)および血圧(仰臥位および立位)を含む。心拍数および血圧測定は、対象が少なくとも5分間仰臥位になった後および2分間立位になった後に為されるべきである。バイタルサイン一式は、スクリーニング来診において、1および10日目に注入を始める直前に、注入開始後4時間および8時間目に、各12時間注入の終わりに、各12時間の追跡調査の終わりに、ならびに7日間の追跡調査来診において得られるであろう。
e. 臨床実験室試料(血液および尿検査)は、スクリーニング来診において、チェックインまたは1日目およびチェックインまたは10日目に、各12時間の追跡調査の終わりに、ならびに7日間の追跡調査来診において収集されるであろう。血液検査は、臨床化学、LFTおよび血液学検査を含む。
f. 対象は、スクリーニング来診において、チェックインまたは1日目におよびチェックインまたは10日目に、選択される乱用薬物に関する尿薬物スクリーニングおよびアルコールスクリーニングを完了するであろう。対象は、チェックインに先立つ少なくとも48時間アルコール使用を控えるべきである。アルコールスクリーニングは、スクリーニング来診における血清アルコール検査およびその後の来診における呼気検査となるであろう。
g. 血清妊娠検査は、スクリーニング来診において為され、尿妊娠検査は、注入開始に先立ってチェックインまたは1日目に、チェックインまたは10日目に為されるであろう。追加的な尿妊娠検査は、7日間の追跡調査来診において為されるであろう。
h. ベースライン12誘導ECGは、いずれか現在のまたは病歴上の心血管状態の存在をアセスメントするために、スクリーニング来診において行われ、1および10日目に注入を始める直前に、注入開始後4時間および8時間目に、各12時間注入の終わりに行われ、7日間の追跡調査来診においても実行されるであろう。
i. 完全TETRASアンケートは、スクリーニングおよび18日目(7日間の追跡調査来診)に実施されるであろう。TETRASパフォーマンスサブスケール(項目4、6、7および8)は、処置期間1および2における次の時点で実施されるであろう:各処置期間の投薬前、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間および12時間(注入の終わり)および24時間目。TETRASパフォーマンスサブスケールの項目#4(上肢振戦)は、加速度計および臨床医アセスメントの両方を使用して完了されるであろう。検査は、SSS後および計画されたアンケート時点の±30分間以内に完了されるべきである。上肢振戦シリーズのアセスメント(項目4)における全3種の検査は、両腕に対して、先ず右腕に、続いて左腕に対して完了されるであろう。用量前アセスメントは、注入開始に先立つ2時間以内にいつでも行うことができる。18日目アセスメントは、来診中にいつでも行うことができる。
j. 対象は、加速度計を装着しながら、TETRASパフォーマンスサブスケール、項目#4(上肢振戦)を完了するであろう。同時に項目#4の臨床医アセスメントが行われるであろう。加速度計アセスメントは、スクリーニングおよび処置期間1および2における同じ時点でTETRASパフォーマンスサブスケールと併せて完了される:投薬前、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間(注入の終わり)および24時間目(12時間の追跡調査の終わり)ならびに7日間の追跡調査来診。
k. 重篤AEは、最後の注入から30日後までに報告されるであろう。
l. 試験薬の投薬は、1日目および10日目に、8AM(±2時間)に始まり、12時間(3×4時間の用量レベル)にわたって行われるであろう。
m. 全対象のPK分析のための血液試料は、各用量レベルにおける次の時点で収集されるであろう:注入前、注入開始後、30および45分目、ならびに1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16時間および24時間目。30および45分目の時点は、予定される時点の±2分間ウィンドウ内で収集されるべきである。時間単位の時点は、予定される時点の±10分間以内に収集されるべきである。追跡調査24時間後の時点は、予定される時点の±30分間以内に収集されるべきである。
n. 対象は、7日間の追跡調査来診以降、最後の注入から30日後までに生じるいかなるSAEも報告するであろう。
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a. スケジューリングを支援するために、対象は、前日にまたは注入開始に先立って1日目に、入院対象病棟に入院することができる。対象は、1日目に入院対象病棟に入院する場合、全注入前手順の完了に十分な時間で入院しなければならない。
b. 簡易神経学的試験は、次の審査からなる:精神状態、脳神経、感覚、強度、深部腱反射および協調。
c. バイタルサインは、口腔温(℃)、呼吸数、心拍数(仰臥位および立位)および血圧(仰臥位および立位)を含む。心拍数および血圧測定は、対象が、少なくとも5分間仰臥位になった後および2分間立位になった後に為されるべきである。バイタルサイン一式は、スクリーニング来診において、1日目に注入を始める直前に、注入開始後2、4、6、8、10、12、14および24時間目に、ならびに7日間の追跡調査来診において得られるであろう。
d. 臨床実験室試料(血液および尿検査)は、スクリーニング来診および7日間の追跡調査来診において収集されるであろう。血液検査は、臨床化学、LFTおよび血液学検査を含む。
e. 対象は、スクリーニング来診および/または1日目に、選択される乱用薬物に関する尿薬物スクリーニングおよびアルコールスクリーニングを完了するであろう。対象は、チェックインに先立つ少なくとも48時間アルコール使用を控えるべきである。アルコールスクリーニングは、スクリーニング来診における血清アルコール検査およびその後の来診における呼気検査となるであろう。
f. 血清妊娠検査は、スクリーニング来診において為され、尿妊娠検査は、1日目に為されるであろう。追加的な尿妊娠検査は、7日間の追跡調査来診において為されるであろう。
g. ベースライン12誘導ECGは、いずれか現在のまたは病歴上の心血管状態の存在をアセスメントするために、スクリーニング来診において行われ、注入を始める直前の日に、10時間注入の終わりに行われ、7日間の追跡調査来診においても実行されるであろう。
h. 完全TETRASアンケートは、スクリーニングおよび7日目に実施されるであろう。TETRASパフォーマンスサブスケール(項目4、6、7および8)は、次の時点で実施されるであろう:用量前、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間(注入の終わり)、12時間、14時間および24時間目。TETRASパフォーマンスサブスケールの項目#4(上肢振戦)は、加速度計および臨床医アセスメントの両方を使用して完了されるであろう。検査は、SSS後および計画されるアンケート時点の±30分間以内に完了されるべきである。上肢振戦シリーズのアセスメント(項目4)における全3種の検査は、両腕に対して、先ず右腕に、続いて左腕に対して完了されるべきである。用量前アセスメントは、注入開始に先立つ2時間以内にいつでも行うことができる。7日目アセスメントは、来診中にいつでも行うことができる。
i. 対象は、加速度計を装着しながら、TETRASパフォーマンスサブスケール、項目#4(上肢振戦)を完了するであろう。同時に項目#4の臨床医アセスメントが行われるであろう。加速度計アセスメントは、スクリーニングおよび次の時点で、TETRASパフォーマンスサブスケールと併せて完了される:投薬前、用量前、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間(注入の終わり)、12時間、14時間および24時間目ならびに7日間の追跡調査来診。
j. 次の時点で(加速度計/TETRAS評価の直前に)投与される:用量前、ならびに注入開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14および24時間目。
k. 試験薬の投薬は、8AM(±2時間)に始まり、10時間にわたって行われるであろう。
l. 全対象のPK分析のための血液試料は、次の時点で収集されるであろう:注入前(注入が始まる2時間以内にいつでも);注入開始後、30、60(注入速度変化の直前に)、90および120(注入速度変化の直前に)分目(±2分間)、ならびに2.5、3、4、5、6、7、8、9および10(注入をオフにする直前に)および10.5(注入の終わりから30分後に)、10.75(注入の終わりから45分後に)、11(注入の終わりから60分後に)、11.5(注入の終わりから90分後に)、12(注入の終わりから120分後に)、14(注入の終わりから4時間後に)、16時間目(注入の終わりから6時間後に)および24時間目(注入の終わりから22時間後に)。30および45分間の時点は、予定される時点の±2分間ウィンドウ内に収集されるべきである。時間単位の時点は、予定される時点の±10分間以内に収集されるべきである。追跡調査24時間後の時点は、予定される時点の±30分間以内に収集されるべきである。
m. 次の期間において排尿された尿は全て収集され、収集期間にわたってプールされ、容量が測定され、尿が廃棄される前に20ml試料が採取されるであろう。全対象は、注入開始30分間以内に、排尿して膀胱を空にするべきである;この尿は廃棄してもよい。収集期間:0〜2時間;2〜6時間;6〜10時間;10〜24時間。
n. 対象は、7日間の追跡調査来診以降、最後の注入から30日後までに生じるいかなるSAEも報告するであろう。
Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度；ＥＣＧ＝心電図；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＬＦＴ＝肝機能検査；ＰＫ＝薬物動態；ＳＳＳ＝スタンフォード眠気尺度；ＴＥＴＲＡＳ＝本態性振戦評価尺度。
アセスメント
アロプレグナノロン注射の安全性および忍容性は、スクリーニング来診（適切であれば）から開始して、処置期間１および２を通して、ステージ１における７日間の追跡調査／試験終了来診において、ステージ２において定期的に予定される通り、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、併用薬物適用の使用およびコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）およびスタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）によってアセスメントされるであろう。
加速度計（振戦振幅のトランスデューサー測定）、完全ＴＥＴＲＡＳおよびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールを含む二次有効性アセスメントは、ステージ１の処置期間１および２ならびにステージ２において予定される通りに完了されるであろう。
血漿は、投薬前から処置期間を通して注入２４時間後まで、アロプレグナノロンレベルに関してアッセイするために収集されるであろう。加えて、試料は、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に関して分析することができる。
ＡＥの場合の静脈内アロプレグナノロンの投薬
ステージ１において、提唱される臨床治験におけるアロプレグナノロンレベルは、妊娠後期に観察される生理レベルと同様であり、現在までにアロプレグナノロンまたはアロプレグナノロンにより報告される全ＡＥは、軽度かつ非重篤であったため、アロプレグナノロンに伴うＡＥは、軽度であり、用量を中断または低減することなく管理可能となることが予測される。しかし、重度または生命を危うくする毒性が生じる場合、治験責任医師は、ＡＥが軽度または消散に後退するまで注入を中断し、対象の最善の利益と考慮される場合にのみ注入を再開することを助言される（表を参照）。
５８および８６μｇ用量レベルのステージ１において、次に低い用量レベルの１時間注入の再開と、続く現在の速度への再エスカレーションは、潜在的なＡＥ再発に取り組むものと考慮することができる。ＡＥが、重度または生命を危うくするレベルで再発する場合、注入は、明確に中止されるべきである。
ステージ２において、表１０に概要を述べるものと同じ一般ガイダンスは、用量エスカレーション／中断に適用されるであろう。７の持続性ＳＳＳスコアがある場合、治験責任医師は、現在の用量を維持しても、現在の用量よりも低い用量に用量を低減してもよい。
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併用薬物適用および制限
併用薬物適用
対象は、本態性振戦と診断された対象のための入院対象病棟標準治療を受けるであろう。対象の福祉に必要と決定されたいずれかの併用薬物適用は、試験中にいつでも治験責任医師の自由裁量で与えることができる。あらゆる併用薬物適用は、試験のスクリーニングから最後の来診まで試験を通して記述され、ｅＣＲＦに記録されるべきである。以前の薬物適用、すなわち、インフォームドコンセントの署名に先立ち適用された薬物（試験エントリーのために薬物洗い流しを要求された薬物適用および試験中も続けている薬物適用を含む）も記述されるであろう。
禁止された薬物適用
薬物適用の特異的なクラスに関する制限は、次のものを含む：
・ ベンゾジアゼピンは、可能な限り回避されるべきである。試験エントリー時にベンゾジアゼピンを服用している適格対象は、ベンゾジアゼピンの自身の現在の用量を服用し続けることを許可される（急性離脱を防止するために）が、新たなベンゾジアゼピン使用またはベンゾジアゼピン用量の増大は、試験経過において許可されないであろう。対象は、入院対象病棟への入院の少なくとも１４日前に開始された向精神薬の安定的用量での服用が許されるであろう。
・ ガバペンチンおよびプレガバリンの使用は、回避されるべきである。
・ アンビエン（登録商標）およびトラゾドン等、睡眠／不眠のための睡眠薬の使用は、回避されるべきであり、ベンゾジアゼピンに関して上に概要を述べるものと同じガイドラインに従うべきである。
・ アロプレグナノロンは、チトクロムＰ−４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）における阻害効果を実証した。次の薬物適用は、ＣＹＰ２Ｃ９によって主に代謝され、したがって、アロプレグナノロン投与の際に禁止される：フルコナゾールおよびミコナゾール（抗真菌薬）、アメントフラボン（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａおよびセントジョーンズワートの成分）、スルファフェナゾール（抗細菌薬）、バルプロ酸（抗痙攣薬、気分安定薬）およびアピゲニン。
禁止された薬物適用制限に違反する対象は、有効性分析からの除外に関して考慮されるであろう。
安全性アセスメント
安全性および忍容性は、ＡＥ、臨床的実験室尺度、身体検査、簡易神経学的試験、バイタルサイン、ＥＣＧおよび併用薬物適用の使用によってアセスメントされるであろう。自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳを使用してモニターされるであろう。鎮静作用は、ＳＳＳを使用してモニターされるであろう。全安全性アセスメントは、入院対象病棟標準治療により行われるべきであり、イベントスケジュールに従って試験を通して定期的に収集されるであろう。全安全性アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
有害事象
有害事象は、ＩＣＦが署名された後に収集されるであろう。ＩＣＦが署名された後に生じた医学的状態は、ＡＥ ｅＣＲＦにおいて捕捉されるであろう。
有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）符号化方式（バージョン１７．０またはより最新）を使用して符号化されるであろう。
臨床的実験室検査
血液試料は、血液学、血清化学および妊娠検査（女性のみ）のために収集されるであろう。尿検査および妊娠検査（女性のみ）のための尿試料も収集されるであろう。これらのアセスメントは、イベントスケジュールに従って、また、下に個々に概要を述べる通りに行われるべきである。
選択される乱用薬物（アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビノイド、メサドンおよびオピエートを含む）のための尿アセスメントおよび血清アルコールスクリーニングも、スクリーニング来診において収集されるであろう。対象は、治験に登録される前に、肝炎（ＨＢｓＡｇおよび抗ＨＣＶ）およびＨＩＶに関してもスクリーニングされるであろう。乱用薬物、肝炎またはＨＩＶの陽性検査結果を有する対象は、試験から離脱されるであろう。
参照範囲の外側の全臨床的実験室検査結果は、異常、臨床的に有意でない（ＮＣＳ）；または異常、臨床的に有意な（ＣＳ）として治験責任医師によって解釈されるであろう。スクリーニング来診において記録される異常、ＣＳと考慮されるスクリーニング結果は、対象を、医学モニターによる試験保留審査に不適格にすることができる。試験において異常、ＣＳであるがベースラインにおいて正常範囲内の、および／またはベースラインからの悪化を示す臨床実験室結果は、ＡＥと考慮され、ｅＣＲＦに記録されるであろう。
血液学および血清化学
ルーチンの血液学および血清化学のための血液試料は、ステージ１において、スクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目、各１２時間の追跡調査の終わりおよび７日間の追跡調査来診に；ならびにステージ２において、スクリーニング来診および７日目の来診に収集されるであろう。血液検査は、次に示す血液学および臨床化学パラメータを含むであろう：
・ 血液学：百分率による白血球（ＷＢＣ）数、血小板数および赤血球（ＲＢＣ）数を含む全血球数（ＣＢＣ）、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）およびヘマトクリット（Ｈｃｔ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）ならびに平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）。
・ 血清化学：アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、炭酸水素塩、ビリルビン（総）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、クロライド、コレステロール、クレアチンホスホキナーゼ、クレアチニン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、乳酸デヒドロゲナーゼ、カリウム、リン、ナトリウム、総タンパク質、トリグリセリド（trigylceride）、尿酸およびグルコース。
妊娠検査
出産可能な女性は、スクリーニング来診において血清妊娠検査により、また、ステージ１の試験薬の投与に先立ち、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診に、ならびにステージ２のスクリーニング来診および７日目来診に尿妊娠検査により、妊娠に関して検査されるであろう。処置期間１または２のいずれかにおける試験薬の投与に先立ち陽性妊娠検査結果を有する女性対象は、試験参加から離脱されるであろう。
尿検査
尿検査は、タンパク質、血液、グルコース、ケトン、胆汁、ウロビリノーゲン、Ｈｇｂ、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、色、濁度、ｐＨおよび比重のアセスメントを含むであろう。尿は、ステージ１のスクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目、各１２時間の追跡調査の終わりおよび７日間の追跡調査来診に、ならびにステージ２のスクリーニング来診および７日目来診に、尿検査のために収集されるであろう。
身体検査
身体検査は、ステージ１のスクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診に、ならびにステージ２のスクリーニング来診および７日目来診に行われるであろう。体重および身長は、スクリーニングにおいて測定されるであろう。ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）は、スクリーニングにおいてｅＣＲＦにてプログラムにより計算されるであろう。その上、体重は、ステージ１のチェックインまたは１日目およびチェックインまたは１０日目に、ならびにステージ２のスクリーニング来診において測定されて、アロプレグナノロンの投薬を決定するであろう。
ベースライン試験には存在しなかったまたはベースライン試験から悪化した、処置後身体検査に存在するいかなる状態も、ＡＥとして記述されるべきである。可能であればいつでも、同じ個人は、全ての身体検査を行うべきである。身体検査は、体組織（例えば、眼、耳、鼻および咽頭；心臓；肺；腹部；ならびに四肢）のアセスメントと共にメンタルヘルス試験を含むであろう。
簡易神経学的試験
簡易神経学的試験は、ステージ１のスクリーニング来診、チェックインまたは１日目、チェックインまたは１０日目および７日間の追跡調査来診に、ならびにステージ２のスクリーニング来診および７日目来診に行われるであろう。
ベースライン試験には存在しなかったまたはベースライン試験から悪化した、処置後神経学的試験結果に存在するいかなる状態も、ＡＥとして記述されるべきである（上肢ＥＴを例外として）。可能であればいつでも、同じ個人は、全ての神経学的試験を行うべきである。神経学的試験は、精神状態、脳神経、感覚、強度、深部腱反射および協調の審査からなるであろう。
バイタルサイン
バイタルサインは、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数（仰臥位および立位）および血圧（仰臥位および立位）を含む。心拍数および血圧測定は、対象が、少なくとも５分間仰臥位になった後および２分間立位になった後に為されるべきである。バイタルサイン一式は、ステージ１のスクリーニング来診において、１および１０日目に注入を始める直前に、注入開始後４時間および８時間目に、各１２時間注入の終わりに、各１２時間の追跡調査の終わりに、７日間の追跡調査来診において得られるであろう。ステージ２において、バイタルサイン一式は、注入を始める直前に、ならびに注入開始後２、４、６、８、１０、１２、１４および２４時間目に、ならびに７日目の来診において得られるであろう。
心電図
ステージ１において、ベースライン１２誘導ＥＣＧは、いずれか現在のまたは病歴上の心血管状態の存在をアセスメントするために、スクリーニング来診において行われ、１および１０日目に注入を始める直前に、注入開始後４時間および８時間目に、各１２時間注入の終わりに行われ、７日間の追跡調査来診においても実行されるであろう。ステージ２において、１２誘導ＥＣＧは、注入を始める前に、１０時間注入の終わりにおよび７日目の来診において行われるであろう。次のＥＣＧパラメータが記録されるであろう：心拍数；ＰＲ、ＱＲＳおよびＱＴ間隔；ならびに補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）。スクリーニング来診において臨床的に有意な異常性を有する対象は、試験に入れるべきではない。
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）
自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳ（Posner ２０１１年）を使用して、試験においてモニターされるであろう。この尺度は、自殺念慮および行動による対象の生涯経験をアセスメントするベースライン評価、ならびに最後の試験来診以来の自殺傾向に焦点を合わせるベースライン後評価からなる。Ｃ−ＳＳＲＳは、自殺念慮および行動のアセスメントのための「はい」または「いいえ」回答ならびに存在するのであれば観念化の重症度のための数値評点（１〜５、５が最も重度）を含む。ステージ１において、「ベースライン」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、投薬前に１日目および１０日目の朝に完成されるであろう。「最後の来診以来」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、２日目および１１日目（注入１２時間後）に完成されるであろう。ステージ２において、「ベースライン」Ｃ−ＳＳＲＳは、スクリーニング来診において完成されるであろう。「最後の来診以来」Ｃ−ＳＳＲＳ書式は、アロプレグナノロンの１０時間注入の終わりおよび再度７日目に完成されるであろう。
治験責任医師が、対象が、何らかの自殺傾向を示していると考える場合、さらなる試験薬適用は投与されず、対象は、さらなる評価のために心理学者または精神科医に診せられるであろう。
Ｃ−ＳＳＲＳの両方のバージョンのコピーを付録２に提供する。
スタンフォード眠気尺度
ＳＳＳは、対象がどの程度覚醒していると感じているか迅速にアセスメントするように設計された対象評点による尺度である。眠気および覚醒の程度は、１〜７の尺度で評点され、最低スコア「１」は、対象が「活動的、活力がある、覚醒したまたはすっかり目覚めたと感じている」ことを示し、最高スコア「７」は、対象が「もはや眠気と戦っていない、間もなく入眠；夢幻的思考を持っている」ことを示す。ステージ１において、ＳＳＳは、加速度計／ＴＥＴＲＡＳ評価の直前に処置期間１および２における次の時点で実施されるであろう：投薬前、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間（注入の終わり）および２４時間目（１２時間の追跡調査期間の終わり）。ステージ２において、ＳＳＳは、次の時点で実施されるであろう（加速度計／ＴＥＴＲＡＳ評価の直前に）：用量前、ならびに注入開始後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４および２４時間目。
ＳＳＳのコピーを付録４に提供する。
併用薬物適用
併用薬物適用は、併用および制限された薬物適用に関して各試験来診において記録されるであろう。避妊薬は、併用薬物適用として記録されるであろう。
ボンド・レーダー気分評価尺度
ボンド・レーダー気分評価尺度は、主観的な気分をアセスメントするように設計されている。これは、試験のステージ２において次の時点で実施される自己記入式視覚的アナログスコアである：注入開始前、注入開始後１０時間目および７日目来診。
薬物効果アンケート
薬物効果アンケートは、試験のステージ２において次の時点で実施されるであろう：注入開始前ならびに注入開始後６および９時間目。質問を次に示す：
ａ．現時点で薬物効果を感じますか？
ｂ．現時点で高揚していますか？
ｃ．現時点で感じている薬物効果のいずれかを好みますか？
ｄ．現時点で感じている薬物効果のいずれかが嫌いですか？
ｅ．現時点で投与されている薬物をもっと欲しいですか？
解答は、１００ｍｍ視覚的アナログ尺度で記録され、それぞれに対する解答は、両極に「全く該当せず」と「非常に該当する」が置かれている。薬物効果を感じない場合のｃおよびｄに対してならびにアロプレグナノロン注入の投与前のｅに対しては、「適用不能」と記録する選択肢が存在するであろう。
有効性アセスメント
二次有効性アウトカムメジャー
二次有効性アセスメントは、振戦振幅の測定、完全ＴＥＴＲＡＳおよびＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールによる対象症状応答の評価を含む。全二次有効性アセスメントは、予定される時点の±３０分間以内に完了されるべきである。
振戦振幅の測定
本態性振戦振幅を測定するために、対象は、無線リング運動センサを装着するであろう。運動センサは、直線加速度および角速度（動揺病スコア）を測定する。データは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）技術を使用して、センサからコンピュータへと伝達される。運動センサデータからの情報は、振戦の症状に相関する。動揺病スコアは、０．５刻みの増分で０〜４に及ぶ。より高いスコアは、より重篤な振戦を示す。加速度計アセスメントは、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４と併せて完了される。
本態性振戦評価尺度（ＴＥＴＲＡＳ）パフォーマンススケール
完全ＴＥＴＲＡＳアンケートは、ステージ１のスクリーニングおよび１８日目、７日間の追跡調査来診にならびにステージ２のスクリーニング来診および７日目来診に実施されるであろう。
ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（項目４、６、７および８）は、ステージ１の処置期間１および２における次の時点で実施されるであろう：投薬前、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間（注入の終わり）および２４時間目（１２時間の追跡調査の終わり）。
ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール（項目４、６、７および８）は、ステージ２における次の時点で実施されるであろう：用量前（２回、３０分間置いて）ならびに注入開始後２（用量変化前）、３、４、６、８、１０、１２、１４および２４時間目。
ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールの項目＃４（上肢振戦）は、加速度計および臨床医アセスメントの両方を使用して完了されるであろう。検査は、計画されるアンケート時点の±１０分間以内に完了されるべきである。上肢振戦シリーズのアセスメント（項目４）における全３種の検査は、両腕に対して、先ず右腕に、続いて左腕に対して完了されるであろう。用量前アセスメントは、注入開始に先立つ２時間以内のいつでも為すことができる。７日目追跡調査来診アセスメントは、来診中のいつでも為すことができる。
対象は、加速度計を装着しながら、ＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール、項目＃４（上肢振戦）を完了するであろう。同時に項目＃４の臨床医アセスメントが行われるであろう。加速度計アセスメントは、試験中の同じ時点でＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケールと併せて完了される。
薬物動態
ステージ１において、血漿は、注入前に（用量レベル１に先立つ）；注入開始後に３０および４５分目に、ならびに１、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１２．５、１２．７５、１３、１３．５、１４、１６時間目および２４時間目に、アロプレグナノロンレベルに関してアッセイするために収集されるであろう。ＰＫのための血漿収集時間は、可能な限り厳密に遵守されるべきである。３０および４５分間の時点は、予定される時点の±２分間ウィンドウ内で収集されるべきである。時間単位の時点は、予定される時点の±１０分間以内に収集されるべきである。注入２４時間後の時点は、予定される時点の±３０分間以内に収集されるべきである。その上、ＰＫ試料は、不正確な注入速度、中断された注入、またはＰＫアセスメントのための採血のタイミングが対象状況の理解に重要となり得る他の投与偏差等、試験薬投与問題に直面する場合、計画される収集時間の外側で得ることができる。
ステージ２において、血漿は、次の時点でアロプレグナノロンレベルに関してアッセイするために収集されるであろう：注入前（注入を始める２時間以内のいつでも）；注入開始後に、３０、６０（注入速度変化の直前に）、９０および１２０（注入速度変化の直前に）分目（±２分間）ならびに２．５、３、４、５、６、７、８、９および１０（注入をオフにする直前に）および１０．５（注入の終わりから３０分後に）、１０．７５（注入の終わりから４５分後に）、１１（注入の終わりから６０分後に）、１１．５（注入の終わりから９０分後に）、１２（注入の終わりから１２０分後に）、１４（注入の終わりから４時間後に）、１６時間目（注入の終わりから６時間後に）および２４時間目（注入の終わりから２２時間後に）。加えて、試料は、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に関して分析することができる。
ステージ２において、次の期間において排尿された全ての尿は、収集期間にわたってプールされ、容量を測定および記録され、２０ｍｌ試料が、尿が廃棄される前に採取される。全対象は、注入開始３０分間以内に排尿して膀胱を空にするべきである；この尿は廃棄してもよい。収集期間：０〜２時間；２〜６時間；６〜１０時間；１０〜２４時間。
アロプレグナノロンの血漿中濃度は、高速液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定されるであろう。評価可能であれば、次のＰＫパラメータが計算されるであろう：ゼロ時点から１２時間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０−１２）、ゼロ時点から無限大のＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）、最大（ピーク）血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大（ピーク）血漿中濃度における時間（Ｔｍａｘ）、定速注入における血漿中の定常状態薬物濃度（Ｃｓｓ）および投薬間隔における定常状態での血漿中の平均薬物濃度（Ｃａｖｇ）。加えて、試料は、アロプレグナノロン代謝物およびＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に関して分析することができる。
血漿試料は、薬物投与に使用される腕とは反対の腕から採取されるであろう。収集、加工方法ならびに貯蔵および輸送条件のための説明書を含む、サンプリングのための対象特異的ＰＫキットが提供されるであろう。
探索的エンドポイント：ＥＥＧ
連続的ＥＥＧは、ステージ２において、注入開始１時間前から注入の終わりの２時間後まで記録されるであろう（合計１３時間の記録）。ＳＳＳにおける眠気の程度およびＥＥＧにおける鎮静作用の深度を相関させるために、データは、定量的ＥＥＧ分析に付されるであろう。
統計学的方法および考察
一般に、全試験エンドポイントの要約統計量は、連続的エンドポイントに対しては平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、範囲（最小、最大）として、カテゴリー的エンドポイントに対しては計数およびパーセンテージとして提示されるであろう。適用可能であれば、あらゆる安全性、有効性および探索的分析の目的のため、ベースラインは、注入開始に最も近い最後の用量前測定値として定義される。別々のベースライン値は、試験のステージ毎に計算されるであろう（適用可能であれば）。
あらゆる統計分析は、他に指定がなければ、ＳＡＳ（バージョン９．１．３またはより最新）を使用して実行されるであろう。
データ分析セット
ステージ１
安全性解析対象集団（ＳＡＦ）：全適格性判断基準を満たし、インフォームドコンセントを署名し、処置期間１におけるアロプレグナノロン注射またはプラセボを受け始める、入院対象病棟に入院した全対象は、安全性解析対象集団に含まれ、安全性に関して評価可能であると考慮されるであろう。
有効性解析対象集団（ＥＦＦ）：少なくとも１２時間の注入を完了し、処置期間１および２の１２時間来診までの有効性評価を有する全ＳＡＦ対象は、有効性に関して評価可能であると考慮されるであろう。１回の注入に利用できるデータを有する対象は、分析のいくつかに含まれ得るが、有効性に関して完全に評価可能であるとは考慮されないであろう。有効性に関して評価可能な、Ｄ１８来診を完了した対象は、試験完了者（completer）と考慮されるであろう。
ＰＫ集団：ＰＫ評価に十分な血漿中濃度を有する、処置期間１または処置期間２における少なくとも１２時間のアロプレグナノロンＩＶ注入を完了した全ＳＡＦ対象。
ステージ２
安全性解析対象集団（ＳＡＦ）：全適格性判断基準を満たし、インフォームドコンセントに署名し、アロプレグナノロン注射を受け始める、入院対象病棟に入院した全対象は、安全性解析対象集団に含まれ、安全性に関して評価可能であると考慮されるであろう。
有効性解析対象集団（ＥＦＦ）：少なくとも１０時間の注入を完了し、１０時間来診までの有効性評価を有する全ＳＡＦ対象は、有効性に関して評価可能であると考慮されるであろう。有効性に関して評価可能な、Ｄ７来診を完了した対象は、試験完了者と考慮されるであろう。
ＰＫ集団：ＰＫ評価に十分な血漿中濃度を有する、少なくとも１０時間のアロプレグナノロンＩＶ注入を完了した全ＳＡＦ対象。
一次エンドポイント
安全性および忍容性は、本プロトコールの第一目的である。忍容性は、ＡＥおよび併用薬物適用によって評価されるが、安全性は、身体検査、バイタルサイン、血液学、血清化学、尿検査および１２誘導ＥＣＧのベースラインからの変化によって評価されるであろう。自殺傾向は、Ｃ−ＳＳＲＳによってモニターされるであろう。あらゆる安全性および忍容性に関する要約は、ステージ毎にＳＡＦ集団において行われるであろう。結果は、ステージ毎に別々に要約されるであろう；ステージ１表示は、処置群によって要約されるであろう。
有害事象：ＡＥの分析は、処置中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）の概念に基づくであろう。ＴＥＡＥは、各ステージにおける初期注入の開始後のオンセットによるＡＥとして定義される。全ＴＥＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ）および特異的ＡＥ優先使用語（ＰＴ）によって要約および群分けされるであろう。結果は、ＳＯＣおよびＰＴによって低下する頻度の順に表示されるであろう；ステージ１結果は、処置群によっても表示されるであろう。発表のため、ＡＥの逐語的なテキストは、ＭｅｄＤＲＡ用語へと符号化され、ＭｅｄＤＲＡバージョン１７．０またはより最新を使用してＳＯＣおよびＰＴによって分類されるであろう。加えて、要約は、重症度（軽度、中等度、重度）および試験薬との因果関係（関係あり、関係なし）によって提示されるであろう；ステージ１のため、要約は、処置群によって提示されるであろう。
中止をもたらす処置中に発生したＳＡＥおよびＴＥＡＥは、ステージによって要約および記入されるであろう。
いずれかのステージにおけるスクリーニングの完了後だが初期注入の開始前のオンセットによる有害事象（処置中に発生していないと考慮される）は、対象によって記入されるであろう。
臨床的実験室検査：臨床化学、血液学および尿検査試料は、予定されない来診が、追加的な実験室検査を保証しない限り、予定される時点で収集されるであろう。結果は、対象ＩＤおよび収集のタイミングによって記入されるであろう。リストは、臨床的に有意であるまたは非臨床的に有意であると注記される範囲外の結果によりアノテートされるであろう。
身体検査：身体検査は、予定される時点で評価されるであろう。スクリーニングにおいて観察されるものと比較した、身体検査のいずれか臨床的に有意な変化は、ＡＥとして注記されるべきである。
簡易神経学的試験：簡易神経学的試験は、予定される時点で評価されるであろう。スクリーニングにおいて観察されるものと比較した、神経学的試験におけるいずれか臨床的に有意な変化は、ＡＥとして注記されるべきである。
バイタルサイン：口腔温（℃）、呼吸数、心拍数（仰臥位および立位）および血圧（仰臥位および立位）を含むバイタルサインは、記載されている予定される時点で得られるであろう。実際のバイタルサインおよび注入前からの変化は、各評価期間においてステージ毎に別々に要約され、対象毎に記入されるであろう。
１２誘導ＥＣＧ：ＥＣＧは、記載されている予定される時点で収集されるであろう。次のＥＣＧパラメータは、対象毎に記入されるであろう：心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴおよびＱＴｃ。ＥＣＧのいずれか臨床的に有意な異常性または変化は、ＡＥとして記入されるべきである。心電図所見は、対象および来診によって記入されるであろう。
併用薬物適用：併用薬物適用は、記載されている予定される時点で収集されるであろう。試験の経過において服用される全併用薬物適用の要約は、薬物統計学方法論に関する世界保健機関（ＷＨＯ）研究協力センター、ノルウェー公衆衛生研究所（World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health）（http://www.whocc.no）を使用して、治療薬物クラスおよびジェネリック薬物名により表形式で提示されるであろう。
Ｃ−ＳＳＲＳ：Ｃ−ＳＳＲＳは、記載されている予定される時点で完了されるであろう。ベースラインおよび活性処置期間における来診によりＣ−ＳＳＲＳにおいて収集される自殺傾向データは、ステージにより全対象に対して記入および作表されるであろう；ステージ１作表は、処置群によっても提示されるであろう。リストは、Ｃ−ＳＳＲＳの自殺念慮および自殺行動に関する行動の種類および／またはカテゴリーを含むであろう。
二次エンドポイント
安全性分析
スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）は、鎮静作用における効果をアセスメントし、ステージによって要約されるであろう；ステージ１要約は、処置群によって表示されるであろう。
有効性分析
有効性は、加速度計によって測定されるベースライン（用量前）振戦からの最大の低減、ならびにＴＥＴＲＡＳパフォーマンスサブスケール項目４、６、７および８のベースラインからの最大の変化によって評価されるであろう。
ステージ１：エンドポイントは、クロスオーバー設計のための混合効果分散分析モデルを使用して分析され、それによると、固定効果は、シークエンス、期間および処置である一方、ランダム効果は、シークエンス内の対象を含む。可能なキャリーオーバーにより、ベースライン基準（各期間の開始に対するベースライン）は、共変数として含まれるであろう。
症状応答、加速度計測定およびＴＥＴＲＡＳは、各評価時点において処置群によって分析および作表され、対象によって記入されるであろう。
ステージ２：症状応答、加速度計測定およびＴＥＴＲＡＳは、各評価時点において要約および作表され、対象によって記入されるであろう。
薬物動態分析
アロプレグナノロンの濃度のための血漿試料は、記載されている通りに収集されるであろう。ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＣｓｓおよびＣａｖｇのＰＫパラメータは、ステージ毎にＰＫ集団における全対象に関して計算されるであろう（評価可能であれば）。これらのＰＫパラメータは、記述統計学を使用して、ステージによって要約され、対象によって記入されるであろう。
血漿中濃度は、対象によって記入され、収集期間によって要約されるであろう。薬物動態パラメータは、対象毎に全体的にステージによって要約されるであろう。濃度およびＡＥまたは忍容性基準の間の相関は、必要と考慮されるときに行われるであろう。
標本サイズの決定
アロプレグナノロン注射が安全かつ耐容可能であるか、また、アロプレグナノロン注射による処置が、本態性振戦の改善における臨床シグナルを示すか決定するための概念実証試験について記載されている。動揺病スコアは、０．５刻みの増分で０〜４に及ぶ。より高いスコアは、より重篤な振戦を示す。クロスオーバーモデルからの推定される平均二乗誤差が、０．９３またはそれより小さい場合、１６名の対象（シークエンス群につき８名）の最小標本サイズは、少なくとも８０％検出力によるアルファ＝０．０５における動揺病スコアの２ポイント変化の検出に十分である。したがって、最大２４名の対象（シークエンス群につき１２名）が、ステージ１において少なくとも１６名が評価可能となることを確実にするために登録されるであろう。ステージ２は、本質的に探索的であるため、ステージ１を完了した対象のみが、ステージ２に戻るように勧誘され、予め指定された最小または最大数の対象はないであろう。
結果
アロプレグナノロン注射を使用した、本態性振戦の処置としてＧＡＢＡＡ作用機序を評価する探索的臨床治験。本態性振戦に罹患した２５名の患者のランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー治験において、患者を標的定常状態用量に２時間曝露させた場合、低用量アロプレグナノロン注射は、プラセボアーム（arm）における患者の１２．５％と比較して、患者の３５％において振戦振幅の臨床的に有意義な低減を実証した（ベースラインからの＞３０％低減）。患者は、高用量のアロプレグナノロン注射も受け、振戦振幅の同様の低減を実証した（同じ患者の１７名において）。アロプレグナノロン注射は、安全かつ耐容性が良く、治療中にまたは３０日間の追跡調査期間において重篤有害事象は観察されなかった。加えて、治験のプラセボ対照低用量ポーションにおいて、アロプレグナノロン注射された患者において鎮静作用はほとんど観察されなかった。
ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー治験は、本態性振戦患者におけるＧＡＢＡＡ機序の安全性、忍容性、薬物動態および有効性を評価するように設計した。
探索的治験は、２種のクロスオーバー処置期間においてアロプレグナノロン注射またはプラセボのいずれかを受けている、２５名の患者のランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー処置からなった。クロスオーバーステージから戻った患者のオープンラベル用量エスカレーション延長を使用して、アロプレグナノロン注射の高用量投与を探索して、意識下の患者におけるＧＡＢＡＡモジュレーター機序の薬力学および用量規制効果の範囲を試験した。処置後最大３０日間、患者をモニターした。臨床医評価尺度、ＴＥＴＲＡＳによってアセスメントされる、中等度〜重度本態性振戦を有する３５〜７５歳の年齢の患者を登録するように設計された、用量エスカレーション、機序証明および方法論治験として治験を設計した。加速度測定を使用して、振戦振幅および頻度の身体的測定により治験において振戦を測定した。治験に登録された患者は、少なくとも２年間本態性振戦と診断されており、スクリーニングに先立つ少なくとも２８日間自身の振戦のための薬物適用を休止しているまたは薬物適用の安定的用量を服用していることが必要とされた。
低用量アロプレグナノロン注射の投与をプラセボと比較すると、加速度計によって測定される振戦振幅の明らかな低減が観察された。低用量レベルのアロプレグナノロン注射において、鎮静効果を伴わないアロプレグナノロン注射の抗振戦活性が観察され、臨床活性が、鎮静作用なしで達成され得ること、また、ピーク抗振戦活性が、定常状態アロプレグナノロン注射レベルと相関したことを示唆する。オープンラベル高用量投与のアロプレグナノロン注射において、用量に関連する抗振戦利益が、ある程度の鎮静効果と共に観察されたが、薬物投与中であっても、患者は、鎮静作用に対し耐容性を示し始め、薬物を投与されて数時間で鎮静されなくなった。データは、抗振戦効果を鎮静作用から切り離すことができ、鎮静作用に対する耐容能が迅速に生じ得ることを示唆する。この所見は、アロプレグナノロン注射のシナプス外活性と一貫している。
アロプレグナノロン注射は、安全かつ耐容性が良く、処置中および追跡調査期間において重篤有害事象は報告されなかった。登録された２５名の患者のうち、プラセボを受けながら少なくとも１件の有害事象を報告する５名の患者と比較して、３名の患者が、低用量アロプレグナノロン注射において少なくとも１件の有害事象を報告した。試験のオープンラベル高用量アロプレグナノロン注射ポーションにおいて、８名の患者は、少なくとも１件の有害事象を報告した。先の全アロプレグナノロン注射処置にわたって２回以上報告された有害事象のみは、それぞれ疲労および眩暈の５件の報告であり、１件は試験の低用量ポーション、４件はより高用量ポーションであった。鎮静作用および低血圧により高用量アロプレグナノロン注射延長において１件の中止があったが、薬物を中止したら急速に回復した。
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Claims (16)

  1. ヒト対象における分娩後うつ病を処置する方法における使用のための、アロプレグナノロンを含む組成物であって、前記組成物は連続静脈内注入によって投与されるものであることを特徴とし、前記注入は前記対象への第１の注入、第２の注入および第３の注入の投与を含み、
    前記第１の（ステップアップ）注入は、前記第２の（維持）注入よりも少ない量のアロプレグナノロン／単位時間を送達し、
    前記第３の（ステップダウン／漸減）注入は、前記第２の（維持）注入よりも少ない量のアロプレグナノロン／単位時間を送達する、組成物。
  2. 前記第１の（ステップアップ）注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達する、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. 前記第３の注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達する、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
  4. 前記アロプレグナノロンは、前記第２の／維持注入の間、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間で投与される、請求項１に記載の使用のための組成物。
  5. 前記第２の／維持注入は６０〜１００μｇ／ｋｇ／時間である、請求項４に記載の使用のための組成物。
  6. 前記アロプレグナノロンは、前記第２の／維持注入の間の全体にわたって、同じ量のアロプレグナノロン／単位時間で投与される、請求項１に記載の使用のための組成物。
  7. 前記アロプレグナノロンは、分娩後うつ病に罹患したヒト対象を処置する方法において使用するためのものであり、前記方法は、
    アロプレグナノロンの第１の注入の投与であって、前記第１の／ステップアップ注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量での連続的に増加する量のアロプレグナノロンの投与を含む、第１の注入の投与と、
    アロプレグナノロンの第２の／維持注入の投与であって、前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量の投与を含む、第２の／維持注入の投与と、
    アロプレグナノロンの第３の注入の投与であって、前記第３の／漸減注入は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量での連続的に減少する量のアロプレグナノロンの投与を含む、第３の注入の投与と
    を含み、前記アロプレグナノロンの用量は前記対象を処置するのに十分である、請求項１に記載の使用のための組成物。
  8. 前記アロプレグナノロンは、分娩後うつ病に罹患したヒト対象を処置する方法において使用するためのものであり、前記方法は、
    アロプレグナノロンの第１の注入の投与であって、前記第１の／ステップアップ注入は、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量での連続的に増加する量のアロプレグナノロンの投与を含む、第１の注入の投与と、
    アロプレグナノロンの第２の／維持注入の投与であって、前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量の投与を含む、第２の／維持注入の投与と、
    アロプレグナノロンの第３の注入の投与であって、前記第３の／漸減注入は、１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量での連続的に減少する量のアロプレグナノロンの投与を含む、第３の注入の投与と
    を含む、請求項７に記載の使用のための組成物。
  9. 前記アロプレグナノロンは、分娩後うつ病に罹患したヒト対象を処置する方法において使用するためのものであり、前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量の投与を含む、請求項７に記載の使用のための組成物。
  10. 請求項２または３に記載の使用のための組成物であって、
    前記第１の／ステップアップ注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達し、投与されるアロプレグナノロン／単位時間の量は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間であり、
    前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量の投与を含み、
    前記第３の／漸減注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達し、アロプレグナノロン／単位時間の量は、５〜１００μｇ／ｋｇ／時間、１０〜８０μｇ／ｋｇ／時間、または１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間である、組成物。
  11. 請求項１０に記載の使用のための組成物であって、
    前記第１の／ステップアップ注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より大きい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達し、投与されるアロプレグナノロン／単位時間の量は１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間であり、
    前記第２の／維持注入は、５０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、７０〜１００μｇ／ｋｇ／時間、または８６μｇ／ｋｇ／時間のアロプレグナノロン／単位時間の量の投与を含み、
    前記第３の／漸減注入は、複数のステップ用量の投与を含み、各後続のステップ用量は、それに先行するステップ用量より小さい量のアロプレグナノロン／単位時間を送達し、アロプレグナノロン／単位時間の量は１５〜７０μｇ／ｋｇ／時間である、組成物。
  12. アロプレグナノロンがシクロデキストリンを含む組成物中で提供される、請求項１に記載の使用のための組成物。
  13. 前記アロプレグナノロンが０．１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される、請求項１に記載の使用のための組成物。
  14. 前記アロプレグナノロンが１〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供される、請求項１に記載の使用のための組成物。
  15. 前記シクロデキストリンが、組成物の体積当たり２〜１８重量％のシクロデキストリンで前記組成物中に存在する、請求項１２に記載の使用のための組成物。
  16. 前記注入が約６０時間の間行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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