JP3165436B2 - 眼の発達の治療及び制御 - Google Patents
眼の発達の治療及び制御Info
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Description
【発明の詳細な説明】 従来の出願との関係 本願は、1989年６月21日に出願した私たちの前の出願
第369,293号の部分継続出願である。
第369,293号の部分継続出願である。
政府の援助 この発明の一部は国立眼科協会（National Eye Insti
tute）交付金R01−EY−05454により援助された。
tute）交付金R01−EY−05454により援助された。
発明の背景 この発明は眼の発達の制御、特に、近視（一般に、近
眼として知られている）の発達の制御のための眼の治療
に関係する。
眼として知られている）の発達の制御のための眼の治療
に関係する。
地球上の約４人に１人が近視にかかっていると見積も
られている。これらの患者の約1/2以上は軸性近視、即
ち、視軸に沿っての眼の伸長である。
られている。これらの患者の約1/2以上は軸性近視、即
ち、視軸に沿っての眼の伸長である。
誕生時に、ヒトの眼は成人大きさの約2/3であり、そ
の大きさにおいてさえ比較的軸方向に短い。結果とし
て、幼児は遠視の傾向がある。幼児期を通して、眼が生
長するとき、角膜及びレンズの光学特性の補償的微細調
整があり、眼の長さを増す。しばしば、その全過程は、
事実上完全であり、遠方の鮮明な光景を得るのに何らの
修正を必要としない（その眼は正常視である）。この微
細調整過程における調節がうまく起こらない場合に、そ
れは、通常、伸びた眼になる。結果として、遠方の像は
網膜の面の前方に焦点を結び、軸性近視が生じる。他
方、もしこの調節の失敗が長さの短過ぐる眼をもたらし
た場合には、近くの像が網膜の面の後ろに焦点を結び、
その結果、遠視となる（一般に、遠目として知られてい
る）。
の大きさにおいてさえ比較的軸方向に短い。結果とし
て、幼児は遠視の傾向がある。幼児期を通して、眼が生
長するとき、角膜及びレンズの光学特性の補償的微細調
整があり、眼の長さを増す。しばしば、その全過程は、
事実上完全であり、遠方の鮮明な光景を得るのに何らの
修正を必要としない（その眼は正常視である）。この微
細調整過程における調節がうまく起こらない場合に、そ
れは、通常、伸びた眼になる。結果として、遠方の像は
網膜の面の前方に焦点を結び、軸性近視が生じる。他
方、もしこの調節の失敗が長さの短過ぐる眼をもたらし
た場合には、近くの像が網膜の面の後ろに焦点を結び、
その結果、遠視となる（一般に、遠目として知られてい
る）。
何年にもわたって、近視の発達を説明するために多く
の学説が出され、例えば、遺伝、過度の眼の近くでの仕
事、及び日照時間、食物などの環境の影響がある。これ
らの学説から、眼鏡、目の訓練、目の休養、毛様体筋麻
痺及び他の薬物治療を含む多くの予防処置が提案され
た。この主題の臨床文献は沢山ある。
の学説が出され、例えば、遺伝、過度の眼の近くでの仕
事、及び日照時間、食物などの環境の影響がある。これ
らの学説から、眼鏡、目の訓練、目の休養、毛様体筋麻
痺及び他の薬物治療を含む多くの予防処置が提案され
た。この主題の臨床文献は沢山ある。
子供が読書のために目を多大に使用すると永久的な近
眼又は近視になるという学説に基づいて、眼の前方に焦
点ができる機構に向けられた多くの治療が提案された。
それらは、主として、局所的な薬物の適用により近い焦
点をブロックすること、又は、事実上近い焦点の仕事を
するプラスレンズの使用により近い焦点の任意の必要性
を除去することの試みであった。眼の焦点調節用筋肉を
緩ませる局所的薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ばれ、１世紀
にわたって利用された。
眼又は近視になるという学説に基づいて、眼の前方に焦
点ができる機構に向けられた多くの治療が提案された。
それらは、主として、局所的な薬物の適用により近い焦
点をブロックすること、又は、事実上近い焦点の仕事を
するプラスレンズの使用により近い焦点の任意の必要性
を除去することの試みであった。眼の焦点調節用筋肉を
緩ませる局所的薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ばれ、１世紀
にわたって利用された。
幾つかの臨床研究は、アトロピン（作用時間の長い毛
様体筋麻痺薬）の眼への局所的適用が近視の発達を遅ら
せ得るということを示唆した。しかしながら、アトロピ
ン処理は実際的でない：それは瞳孔の拡大を引き起こし
て光感受性をもたらし、その眼の焦点形成を阻止する作
用は、読書等の近くの像に係る仕事を害する。この患者
への不便に加えて、過剰の光は網膜を害することが出
来、且つ明るい光にさらされたときの網膜におけるアト
ロピン（又は他の強い毛様体筋麻痺薬）の長期使用の危
険に関して問題が上げられた。
様体筋麻痺薬）の眼への局所的適用が近視の発達を遅ら
せ得るということを示唆した。しかしながら、アトロピ
ン処理は実際的でない：それは瞳孔の拡大を引き起こし
て光感受性をもたらし、その眼の焦点形成を阻止する作
用は、読書等の近くの像に係る仕事を害する。この患者
への不便に加えて、過剰の光は網膜を害することが出
来、且つ明るい光にさらされたときの網膜におけるアト
ロピン（又は他の強い毛様体筋麻痺薬）の長期使用の危
険に関して問題が上げられた。
現在、眼の後部、特に、網膜における像の質、及び、
それ故、神経系の伸長を出生後の眼の生長の制御に結び
つける実質的な証拠がある。網膜の像の劣化を受ける眼
を生じる近視の重大の証拠がある。軸性近視の鳥類又は
霊長類において、網膜が、例えば、まぶたを縫合するか
又は像分散眼鏡をかけることにより、形成した像を奪わ
れた眼において、実験的に誘導することが出来るという
ことが示された。サル等の霊長類において誘導された実
験的近視は、通常のヒトの軸性近視を正確にまねてい
る。
それ故、神経系の伸長を出生後の眼の生長の制御に結び
つける実質的な証拠がある。網膜の像の劣化を受ける眼
を生じる近視の重大の証拠がある。軸性近視の鳥類又は
霊長類において、網膜が、例えば、まぶたを縫合するか
又は像分散眼鏡をかけることにより、形成した像を奪わ
れた眼において、実験的に誘導することが出来るという
ことが示された。サル等の霊長類において誘導された実
験的近視は、通常のヒトの軸性近視を正確にまねてい
る。
従って、この動物の視覚過程の現象は、明らかに、フ
ィードバック機構（それにより出生後の眼の生長が正常
に制御され、屈折の誤りが決定される）に貢献する。こ
れは、この機構が神経的であり、網膜において始まるら
しいことを示す。
ィードバック機構（それにより出生後の眼の生長が正常
に制御され、屈折の誤りが決定される）に貢献する。こ
れは、この機構が神経的であり、網膜において始まるら
しいことを示す。
1989年４月25日出願のR.A.Stone,A.M.Laties及びP.M.
Iuvoneの米国出願第342,942号（1988年６月３日出願の
第202,220号の部分継続出願）において、成熟期の動物
の眼の出生後異常生長の制御方法が見出され、それは、
神経化学物質、そのアゴニスト又はアンタゴニストの存
在を制御することを含み、その神経化学物質は、異常軸
長へ導く成熟の間に変化することが見出された。そこに
は、普通に近視の発達へと導く眼の像遮断を受けたヒナ
又はサル等の実験動物において、ある種の網膜の神経化
学物質の代謝が変わり、それらの網膜における濃度に変
化を導くということが開示されている。特に、ドーパミ
ンの網膜濃度は、そのような像遮断の間減少することが
見出され、ドーパミン関連物質（例えば、アポモルヒ
ネ、ドーパミンアゴニスト）の眼への投与は、眼の軸伸
長を、通常そのような伸長へと導く条件下において、阻
止又は実質的に妨げることが見出された。
Iuvoneの米国出願第342,942号（1988年６月３日出願の
第202,220号の部分継続出願）において、成熟期の動物
の眼の出生後異常生長の制御方法が見出され、それは、
神経化学物質、そのアゴニスト又はアンタゴニストの存
在を制御することを含み、その神経化学物質は、異常軸
長へ導く成熟の間に変化することが見出された。そこに
は、普通に近視の発達へと導く眼の像遮断を受けたヒナ
又はサル等の実験動物において、ある種の網膜の神経化
学物質の代謝が変わり、それらの網膜における濃度に変
化を導くということが開示されている。特に、ドーパミ
ンの網膜濃度は、そのような像遮断の間減少することが
見出され、ドーパミン関連物質（例えば、アポモルヒ
ネ、ドーパミンアゴニスト）の眼への投与は、眼の軸伸
長を、通常そのような伸長へと導く条件下において、阻
止又は実質的に妨げることが見出された。
最近、コリン作動性神経システムの理解において進歩
があった。コリン作動性レセプターは、化学的アセチル
コリンに応答する細胞壁中に埋め込まれた蛋白質であ
る。それらは広くニコチン性及びムスカリン性レセプタ
ーに分類される。この点において、ムスカリン性レセプ
ターはすべてが１つの型ではないということが知られて
いる。最近の発見は、少なくとも５種類（より多くはな
いとしても）のコリン作動性ムスカリン性レセプター
（M1型からM5型まで）があるということを示している。
M1型レセプターは多量に存在するものであり、脳神経組
織及び神経節中に豊富にあると考えられている。他のレ
セプターは、心臓、平滑筋組織又は腺等の他の組織にお
いて濃縮される。ムスカリン性レセプターと相互作用す
る多くの薬理学的因子は幾つかの型に影響を与えるが、
幾つかは相対的選択性を伴って単一の型において主な効
果を有することが知られており、他の因子は異なる単一
レセプターにおいて相対的に選択的効果を持ち得る。そ
れにもかかわらず、他の因子は１つ以上の又はすべての
型のレセプターにおいてさえ有意の効果を持ち得る。こ
の議論の目的のために、薬理学的アンタゴニストは効果
的にレセプターをブロックする因子である。ピレンゼピ
ン、（ガストロゼピン、LS519）5,11−ジヒドロ−11−
［４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−6H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン、
及びその二塩酸化合物、は、抗コリン作動性の選択的な
M1アンタゴニストとして知られている。更に、テレンゼ
ピン、即ち、4,9−ジヒドロ−３−メチル−４［（４−
メチル−（１）ピペラジン）アセチル］10H−チエノ−
［3,4b］［1,5］−ベンゾジアゼピン−10−オン、及び
その二塩酸化合物、も又、ピレンゼピンの約10倍強力で
あると報告された抗コリン作動性の選択的M1アンタゴニ
ストとして知られている。（Euro.Jour.of Pharmacolog
y,165（1989）87−96参照。）４−DAMP（４−ジフェニ
ルアセトキシ−Ｎ−メチルピペラジンメチオジド）は平
滑筋に対する選択的アンタゴニストである（通常、M3型
と呼ばれるが、現在のレセプター分類が流動的であるた
め、様々にM2又はM3と呼ばれる）ということも知られて
いる。アトロピンはすべての型のコリン作動性ムスカリ
ン性レセプターのアンタゴニストであると考えられてい
る。
があった。コリン作動性レセプターは、化学的アセチル
コリンに応答する細胞壁中に埋め込まれた蛋白質であ
る。それらは広くニコチン性及びムスカリン性レセプタ
ーに分類される。この点において、ムスカリン性レセプ
ターはすべてが１つの型ではないということが知られて
いる。最近の発見は、少なくとも５種類（より多くはな
いとしても）のコリン作動性ムスカリン性レセプター
（M1型からM5型まで）があるということを示している。
M1型レセプターは多量に存在するものであり、脳神経組
織及び神経節中に豊富にあると考えられている。他のレ
セプターは、心臓、平滑筋組織又は腺等の他の組織にお
いて濃縮される。ムスカリン性レセプターと相互作用す
る多くの薬理学的因子は幾つかの型に影響を与えるが、
幾つかは相対的選択性を伴って単一の型において主な効
果を有することが知られており、他の因子は異なる単一
レセプターにおいて相対的に選択的効果を持ち得る。そ
れにもかかわらず、他の因子は１つ以上の又はすべての
型のレセプターにおいてさえ有意の効果を持ち得る。こ
の議論の目的のために、薬理学的アンタゴニストは効果
的にレセプターをブロックする因子である。ピレンゼピ
ン、（ガストロゼピン、LS519）5,11−ジヒドロ−11−
［４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−6H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン、
及びその二塩酸化合物、は、抗コリン作動性の選択的な
M1アンタゴニストとして知られている。更に、テレンゼ
ピン、即ち、4,9−ジヒドロ−３−メチル−４［（４−
メチル−（１）ピペラジン）アセチル］10H−チエノ−
［3,4b］［1,5］−ベンゾジアゼピン−10−オン、及び
その二塩酸化合物、も又、ピレンゼピンの約10倍強力で
あると報告された抗コリン作動性の選択的M1アンタゴニ
ストとして知られている。（Euro.Jour.of Pharmacolog
y,165（1989）87−96参照。）４−DAMP（４−ジフェニ
ルアセトキシ−Ｎ−メチルピペラジンメチオジド）は平
滑筋に対する選択的アンタゴニストである（通常、M3型
と呼ばれるが、現在のレセプター分類が流動的であるた
め、様々にM2又はM3と呼ばれる）ということも知られて
いる。アトロピンはすべての型のコリン作動性ムスカリ
ン性レセプターのアンタゴニストであると考えられてい
る。
発明の要約 この発明により、動物の眼の生長は、特に脳、神経組
織及び／又は神経節において効果的な型のムスカリン薬
理学的因子により阻止又は制御され得、その因子は相対
的に、眼の前方及び他の位置にある殆どの平滑筋に対す
る効果が弱いということが見出された。この発明は、添
付の請求の範囲において一層詳細に示されており、下記
の記述における好ましい実施例に記載される。
織及び／又は神経節において効果的な型のムスカリン薬
理学的因子により阻止又は制御され得、その因子は相対
的に、眼の前方及び他の位置にある殆どの平滑筋に対す
る効果が弱いということが見出された。この発明は、添
付の請求の範囲において一層詳細に示されており、下記
の記述における好ましい実施例に記載される。
発明の詳細な説明 動物の眼の普通の視覚機能において、像を形成する光
は、レンズを通過し、網膜（発生学的に脳と関係する神
経組織）により受け取られる。網膜はこの情報を、それ
を脳に送る視神経に伝達する。
は、レンズを通過し、網膜（発生学的に脳と関係する神
経組織）により受け取られる。網膜はこの情報を、それ
を脳に送る視神経に伝達する。
網膜の神経化学物質（即ち、神経−活性化学物質）
は、視覚過程において主要な成分である。特に、像を形
成する光は、網膜の光レセプターは、杆細胞及び錐体細
胞により感知される。これらの光レセプターは、光エネ
ルギーを電気及び／又は化学信号に変える変換器として
作用する。
は、視覚過程において主要な成分である。特に、像を形
成する光は、網膜の光レセプターは、杆細胞及び錐体細
胞により感知される。これらの光レセプターは、光エネ
ルギーを電気及び／又は化学信号に変える変換器として
作用する。
像情報を脳へ伝達する通例の過程において、網膜の神
経細胞は、光レセプターと共同して、神経化学物質を放
出して情報を、網膜におけるネットワークの一部である
隣接する網膜細胞に通し、後に視神経を介して脳へ行く
信号を作り出す。
経細胞は、光レセプターと共同して、神経化学物質を放
出して情報を、網膜におけるネットワークの一部である
隣接する網膜細胞に通し、後に視神経を介して脳へ行く
信号を作り出す。
この発明により、抗コリン作動性ムスカリンアンタゴ
ニストのピレンゼピン（神経構造において相対的にM1型
レセプターに対する選択的親和性を有するが、平滑筋ム
スカリン性レセプターに対しては相対的に低い親和性を
有することが知られている）は、通常ヒナにおいて眼の
像遮断により生じる軸伸長性近視をブロックすることに
おいて効果的であり得るということが見出された。別々
の実験において、ピレンゼピンの局所的又は全身投与
は、虹彩において比較的僅かの効果（即ち、僅かの瞳孔
拡大）しか有しないということが注目された。同様に、
ピレンゼピンは、サル又はヒトにおいて心拍数又は食道
の運動性に比較的僅かの効果しか有しない。
ニストのピレンゼピン（神経構造において相対的にM1型
レセプターに対する選択的親和性を有するが、平滑筋ム
スカリン性レセプターに対しては相対的に低い親和性を
有することが知られている）は、通常ヒナにおいて眼の
像遮断により生じる軸伸長性近視をブロックすることに
おいて効果的であり得るということが見出された。別々
の実験において、ピレンゼピンの局所的又は全身投与
は、虹彩において比較的僅かの効果（即ち、僅かの瞳孔
拡大）しか有しないということが注目された。同様に、
ピレンゼピンは、サル又はヒトにおいて心拍数又は食道
の運動性に比較的僅かの効果しか有しない。
テレンゼピン（M3平滑筋レセプターへの僅かな親和性
しか示さない一層強力な選択的M1アントゴニスト）は、
成熟期の動物において軸伸長性近視をブロックするため
に用い得る因子の他の例である。その大きな効力の故
に、より少量のテレンゼピンの使用により、ピレンゼピ
ン治療により生じるのと類似の効果を達成することが可
能である。
しか示さない一層強力な選択的M1アントゴニスト）は、
成熟期の動物において軸伸長性近視をブロックするため
に用い得る因子の他の例である。その大きな効力の故
に、より少量のテレンゼピンの使用により、ピレンゼピ
ン治療により生じるのと類似の効果を達成することが可
能である。
軸伸長性近視をブロックするための因子として用い得
る他のムスカリンアンタゴニストは、ｏ−メトキシ−シ
ラ−ヘキソサイクリウム、即ち、４−｛［シクロヘキシ
ルヒドロキシ（２−メトキシフェニル）シリル］メチル
−１｝、１−ジメチルピペラジニウムメチルサルフェー
トである。Euro.Jour.Pharm.,151（1988）155−156参
照。この因子はしばしばｏ−MeSiHCと呼ばれ、実質的
に、平滑筋レセプターにおける効果が弱いM1ムスカリン
性レセプターに対するアンタゴニストとして知られてい
る（その点における選択性はピレンゼピンより高いと報
告されている）。更に、これは、一層少量の使用によ
り、軸伸長性近視の阻止において類似の効果を達成する
ことを可能にすることが出来る。
る他のムスカリンアンタゴニストは、ｏ−メトキシ−シ
ラ−ヘキソサイクリウム、即ち、４−｛［シクロヘキシ
ルヒドロキシ（２−メトキシフェニル）シリル］メチル
−１｝、１−ジメチルピペラジニウムメチルサルフェー
トである。Euro.Jour.Pharm.,151（1988）155−156参
照。この因子はしばしばｏ−MeSiHCと呼ばれ、実質的
に、平滑筋レセプターにおける効果が弱いM1ムスカリン
性レセプターに対するアンタゴニストとして知られてい
る（その点における選択性はピレンゼピンより高いと報
告されている）。更に、これは、一層少量の使用によ
り、軸伸長性近視の阻止において類似の効果を達成する
ことを可能にすることが出来る。
M1ムスカリン性レセプターに対する多くの他の強力な
アンタゴニストが知られている。しかしながら、アトロ
ピンと同様に、殆どは、M3平滑筋レセプターにおいても
実質的な効果を示す。もしこの効果が有意であると、そ
れらの使用から生じる眼の治療に対する不便及び無力が
それらの使用を、良くて実用にならないものにし、恐ら
くは有害なものにする。通常、M3平滑筋ムスカリン性レ
セプターにおけるムスカリン因子の効果は、眼への投与
による瞳孔の拡大により観察され得る。もし治療のため
に適用した因子の治療に効果的な量が2mm以上の瞳孔の
拡大を生じるならば、この副作用がその使用を制限する
ことはありそうなことである。
アンタゴニストが知られている。しかしながら、アトロ
ピンと同様に、殆どは、M3平滑筋レセプターにおいても
実質的な効果を示す。もしこの効果が有意であると、そ
れらの使用から生じる眼の治療に対する不便及び無力が
それらの使用を、良くて実用にならないものにし、恐ら
くは有害なものにする。通常、M3平滑筋ムスカリン性レ
セプターにおけるムスカリン因子の効果は、眼への投与
による瞳孔の拡大により観察され得る。もし治療のため
に適用した因子の治療に効果的な量が2mm以上の瞳孔の
拡大を生じるならば、この副作用がその使用を制限する
ことはありそうなことである。
ここに述べるように、本発明において使用するムスカ
リン因子は、M1型レセプターをブロックすることにおい
て比較的選択的なものである（それは、M3型平滑筋レセ
プターを選択しない）。一般に、適当な因子は、M3平滑
筋レセプターに対するよりも少なくとも５倍、好ましく
は、10倍大きいM1レセプターに対する親和性を有する。
ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−MeSiHCは、好まし
い因子の代表的なものである。M1−M5レセプターに対す
るムスカリンアンタゴニストの親和性及び相対的親和性
は、当業者に知られた方法により測定することが出来
る。５つのクローン化されたムスカリン性レセプターの
アンタゴニスト結合特性を測定するための当業者に知ら
れた技術の詳細な記述は、Buckleyら、Molecular Pharm
acology,35:469−476（1989）を参照されたい。同様
に、M1感受性を測定するための機能的研究を達成する多
くの方法である。例えば、１つの現在普及している方法
は、M1感受性のテンジクネズミの精管を用いるものであ
る。初めに、それを、その張力が測定出来るように固定
し、そして、M1アゴニストMcNeil A343等の既知の刺激
剤を与えて、予想可能な量で張力を変化させる。この条
件下で、アゴニストの予想される効果を先ず注意してプ
ロットし、次いで、１種以上のアンタゴニストがこのア
ゴニストの効果をブロックする程度を測定する。この種
の特定の実験において、ピレンゼピンは強いブロック効
果を有し、従って、M1アンタゴニストの性質を証明でき
るということを示した。
リン因子は、M1型レセプターをブロックすることにおい
て比較的選択的なものである（それは、M3型平滑筋レセ
プターを選択しない）。一般に、適当な因子は、M3平滑
筋レセプターに対するよりも少なくとも５倍、好ましく
は、10倍大きいM1レセプターに対する親和性を有する。
ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−MeSiHCは、好まし
い因子の代表的なものである。M1−M5レセプターに対す
るムスカリンアンタゴニストの親和性及び相対的親和性
は、当業者に知られた方法により測定することが出来
る。５つのクローン化されたムスカリン性レセプターの
アンタゴニスト結合特性を測定するための当業者に知ら
れた技術の詳細な記述は、Buckleyら、Molecular Pharm
acology,35:469−476（1989）を参照されたい。同様
に、M1感受性を測定するための機能的研究を達成する多
くの方法である。例えば、１つの現在普及している方法
は、M1感受性のテンジクネズミの精管を用いるものであ
る。初めに、それを、その張力が測定出来るように固定
し、そして、M1アゴニストMcNeil A343等の既知の刺激
剤を与えて、予想可能な量で張力を変化させる。この条
件下で、アゴニストの予想される効果を先ず注意してプ
ロットし、次いで、１種以上のアンタゴニストがこのア
ゴニストの効果をブロックする程度を測定する。この種
の特定の実験において、ピレンゼピンは強いブロック効
果を有し、従って、M1アンタゴニストの性質を証明でき
るということを示した。
ヒナの近視における比較の目的のために、４−DAMP
（ピレンゼピンと異なる親和性プロフィルを有するムス
カリンアンタゴニスト）を用いる対の実験を行なった。
４−DAMPは、その平滑筋レセプター、例えば、気管支又
は回腸のそれにおける効果により認識される。４−DAMP
は、通常、ヒナにおける像遮断により生じる軸伸長性近
視をブロックしないことが見出された。逆に、ラットと
サルにおける別々の実験では、眼への効果的な量の局所
的使用の後、４−DAMPは瞳孔の強力な拡大因子であるこ
とが見出された。平滑筋組織（例えば、腸及び気管支）
のレセプターをブロックする効果のある類似のムスカリ
ンアンタゴニストは瞳孔拡大因子として同様に効果的で
あるということが予想される。
（ピレンゼピンと異なる親和性プロフィルを有するムス
カリンアンタゴニスト）を用いる対の実験を行なった。
４−DAMPは、その平滑筋レセプター、例えば、気管支又
は回腸のそれにおける効果により認識される。４−DAMP
は、通常、ヒナにおける像遮断により生じる軸伸長性近
視をブロックしないことが見出された。逆に、ラットと
サルにおける別々の実験では、眼への効果的な量の局所
的使用の後、４−DAMPは瞳孔の強力な拡大因子であるこ
とが見出された。平滑筋組織（例えば、腸及び気管支）
のレセプターをブロックする効果のある類似のムスカリ
ンアンタゴニストは瞳孔拡大因子として同様に効果的で
あるということが予想される。
実験的近視のヒナのモデルにおけるピレンゼピンと４
−DAMPの間の効果の違いは、本発明の核心にある。ピレ
ンゼピンは、脳（及び網膜）等の中枢神経系組織に対し
てより選択的であると予想され、他方、４−DAMPは回腸
又は虹彩におけるような平滑筋に対してより選択的であ
ると予想される。局所投与後の眼への異なる効果とこの
２種の薬剤のプロフィルとの比較は、まぶたを縫合され
たヒナにおける軸性近視に対する網膜仮説に対する独立
した証拠として解釈される。要するに、それは、ピレン
ゼピン及び類似の神経のムスカリン性レセプターに対す
る相対的選択性を有する薬剤は、私たちのヒナの実験モ
デルにおいて証明されたように、眼の軸伸長の発達を阻
止し得るが、他方、他のレセプター亜類型、特に、平滑
筋組織に強く向けられた選択性を持つ薬剤は阻止し得な
いと述べている請求項に対する基礎を形成するものであ
る。この発明を、今から、下記の実施例により記述す
る： 実施例 形状遮断近視が、初生ホワイトレグホンヒナにおいて
無菌条件及び１つの眼のまぶたを縫合することによる他
の感覚消失において誘導された。ヒナは、12時間の明暗
サイクルに維持した。縫合した眼を表Ｉに記載した条件
にてピレンゼピン又は４−DAMPで、又は対照としての塩
類溶液で処理した。薬剤を、明サイクルにて、毎日、結
膜下に注入した。２週齢にて、動物を殺して、取り出し
た眼の軸及び赤道寸法を２人の研究者が独立に副尺カリ
パスで測定した。４−DAMPで処理した眼瞼縫合したヒナ
の眼は軸方向の伸長が発達したが、他方、ピレンゼピン
で処理したヒナは、事実上、軸伸長がブロックされた。
下記の表は、眼瞼縫合したヒナの眼の生長における薬剤
治療の効果を示している。軸長の平均の増大は、取り出
した眼と反対側の縫合してない眼との差である（試験し
た動物の個体数（ｎ）分の平均）。 表Ｉ 薬剤 投与量（μｇ） 軸長（mm） ｎ ピレンゼピン 3.5 0.07 19 同上 0.35 0.18 13 同上 0.035 0.23 10 同上 0.0035 0.29 10 ４−DAMP 3.5 0.29 22 同上 0.35 0.36 7 塩類溶液 − 0.36 30 変動の１方向分析に基づいて、軸長に有意の効果があ
り（3.5μg/日のピレンゼピンに対してｐ＜0.001であ
り、0.35μg/日のピレンゼピンに対してはｐ＜0.02であ
る）、且つ４−DAMPで処理した２つの群は有意の差がな
い。
−DAMPの間の効果の違いは、本発明の核心にある。ピレ
ンゼピンは、脳（及び網膜）等の中枢神経系組織に対し
てより選択的であると予想され、他方、４−DAMPは回腸
又は虹彩におけるような平滑筋に対してより選択的であ
ると予想される。局所投与後の眼への異なる効果とこの
２種の薬剤のプロフィルとの比較は、まぶたを縫合され
たヒナにおける軸性近視に対する網膜仮説に対する独立
した証拠として解釈される。要するに、それは、ピレン
ゼピン及び類似の神経のムスカリン性レセプターに対す
る相対的選択性を有する薬剤は、私たちのヒナの実験モ
デルにおいて証明されたように、眼の軸伸長の発達を阻
止し得るが、他方、他のレセプター亜類型、特に、平滑
筋組織に強く向けられた選択性を持つ薬剤は阻止し得な
いと述べている請求項に対する基礎を形成するものであ
る。この発明を、今から、下記の実施例により記述す
る： 実施例 形状遮断近視が、初生ホワイトレグホンヒナにおいて
無菌条件及び１つの眼のまぶたを縫合することによる他
の感覚消失において誘導された。ヒナは、12時間の明暗
サイクルに維持した。縫合した眼を表Ｉに記載した条件
にてピレンゼピン又は４−DAMPで、又は対照としての塩
類溶液で処理した。薬剤を、明サイクルにて、毎日、結
膜下に注入した。２週齢にて、動物を殺して、取り出し
た眼の軸及び赤道寸法を２人の研究者が独立に副尺カリ
パスで測定した。４−DAMPで処理した眼瞼縫合したヒナ
の眼は軸方向の伸長が発達したが、他方、ピレンゼピン
で処理したヒナは、事実上、軸伸長がブロックされた。
下記の表は、眼瞼縫合したヒナの眼の生長における薬剤
治療の効果を示している。軸長の平均の増大は、取り出
した眼と反対側の縫合してない眼との差である（試験し
た動物の個体数（ｎ）分の平均）。 表Ｉ 薬剤 投与量（μｇ） 軸長（mm） ｎ ピレンゼピン 3.5 0.07 19 同上 0.35 0.18 13 同上 0.035 0.23 10 同上 0.0035 0.29 10 ４−DAMP 3.5 0.29 22 同上 0.35 0.36 7 塩類溶液 − 0.36 30 変動の１方向分析に基づいて、軸長に有意の効果があ
り（3.5μg/日のピレンゼピンに対してｐ＜0.001であ
り、0.35μg/日のピレンゼピンに対してはｐ＜0.02であ
る）、且つ４−DAMPで処理した２つの群は有意の差がな
い。
既知のムスカリンアンタゴニスト（テレンゼピン及び
ｏ−MeSiHC）は、上記の実施例においてピレンゼピンの
代わりに用いてヒナの成熟の間の軸生長の阻止において
類似の結果を得ることが可能であると予想される。それ
らの報告された一層強力なM1レセプター活性の故に、こ
れら２つの因子は、低い投与量において、ピレンゼピン
と同程度に効果的であると予想される。
ｏ−MeSiHC）は、上記の実施例においてピレンゼピンの
代わりに用いてヒナの成熟の間の軸生長の阻止において
類似の結果を得ることが可能であると予想される。それ
らの報告された一層強力なM1レセプター活性の故に、こ
れら２つの因子は、低い投与量において、ピレンゼピン
と同程度に効果的であると予想される。
動物の成熟の間の軸伸長近視を阻止するための治療
は、点眼による因子の使用により行なうことが出来る。
実際、多くの主要な症例において、治療因子は点眼によ
りヒトの眼に投与されている。点眼薬は、典型的に、活
性因子の眼用媒質中での約0.5〜２パーセントの濃度に
て製造される。ピレンゼピン（又は他の因子）の水中で
の１パーセント溶液は臨床使用のための適当な濃度であ
る。配合において、pH及び防腐剤を伴うように、幾つか
の束縛が存在して良い。点眼薬として受け入れられるた
めに、及び、既知のピレンゼピンの溶解度及び安定性の
点から実用的であるために、約6.5のpHが予想される。
ピレンゼピン及びテレンゼピンは、生理的塩類溶液中で
非常に酸性の溶液を作ることが知られているので、既知
の相溶性の塩基で処理してpHを約4.5〜7.5（好ましく
は、６〜6.5）にすることを勧める。リン酸緩衝も又点
眼薬に対して普通に用いられ、ピレンゼピン及びテレン
ゼピンと相溶性である。他の添加剤及び成分は存在して
良い［例えば、Chiouの米国特許第4,865,599号の３欄、
７〜50行に開示されているもの（この開示は、本明細書
中に参考として援用する）］。点眼薬の適用の一般的規
則は、１日当り２〜３回、目が覚めている時間に一定の
間隔で行なう。一層効果的な因子は一層少ない適用しか
必要とせず、もっと希釈した溶液の使用を可能にする。
或は、軟膏、固体挿入物及び粉薬の局所的付着が、現
在、臨床実施において使用が増加しつつある。それら
は、薬剤の所定量を加えるときに、薬剤の分解の問題を
回避する。上記の活性因子を治療に効果的な量で、及
び、丸薬、カプセル又はその他の全身投与のための製剤
で投与することも、当然、可能である。
は、点眼による因子の使用により行なうことが出来る。
実際、多くの主要な症例において、治療因子は点眼によ
りヒトの眼に投与されている。点眼薬は、典型的に、活
性因子の眼用媒質中での約0.5〜２パーセントの濃度に
て製造される。ピレンゼピン（又は他の因子）の水中で
の１パーセント溶液は臨床使用のための適当な濃度であ
る。配合において、pH及び防腐剤を伴うように、幾つか
の束縛が存在して良い。点眼薬として受け入れられるた
めに、及び、既知のピレンゼピンの溶解度及び安定性の
点から実用的であるために、約6.5のpHが予想される。
ピレンゼピン及びテレンゼピンは、生理的塩類溶液中で
非常に酸性の溶液を作ることが知られているので、既知
の相溶性の塩基で処理してpHを約4.5〜7.5（好ましく
は、６〜6.5）にすることを勧める。リン酸緩衝も又点
眼薬に対して普通に用いられ、ピレンゼピン及びテレン
ゼピンと相溶性である。他の添加剤及び成分は存在して
良い［例えば、Chiouの米国特許第4,865,599号の３欄、
７〜50行に開示されているもの（この開示は、本明細書
中に参考として援用する）］。点眼薬の適用の一般的規
則は、１日当り２〜３回、目が覚めている時間に一定の
間隔で行なう。一層効果的な因子は一層少ない適用しか
必要とせず、もっと希釈した溶液の使用を可能にする。
或は、軟膏、固体挿入物及び粉薬の局所的付着が、現
在、臨床実施において使用が増加しつつある。それら
は、薬剤の所定量を加えるときに、薬剤の分解の問題を
回避する。上記の活性因子を治療に効果的な量で、及
び、丸薬、カプセル又はその他の全身投与のための製剤
で投与することも、当然、可能である。
ピレンゼピンは他の３環化合物と同じ優れた安全性プ
ロフィルを有するということは注目すべきである。殆ど
の患者の全身使用において、副作用は最小であり、十分
許容性があることが報告されている。
ロフィルを有するということは注目すべきである。殆ど
の患者の全身使用において、副作用は最小であり、十分
許容性があることが報告されている。
４−DAMPは主としてその平滑筋における機能的効果に
ついて認められているが、ピレンゼピンは脳及び他の神
経部位に対して著しく選択性であると一般に認められて
いるので、この２種の薬剤の適用からの異なる結果は、
軸伸長のブロックの原因としての神経性の、恐らくは網
膜への効果を示唆している。更に、４−DAMPは眼のその
他の部分において一層強い生理学的効果を有するが、他
方、ピレンゼピンはこの点において一層弱い効果を有す
るということが見出された。この根拠に基づいて、軸伸
長の発生における前方の反対の眼の後部における出来事
が強調される。私たちの現在の結果は、如何なる方法に
よっても予め予想する事は出来なかった。このピレンゼ
ピン（ときには、M1アンタゴニストと呼ばれる）の予想
される軸伸長のブロックに対する選択的作用は本発明を
構成する。ピレンゼピンが網膜以外の場所での作用によ
りその観察される効果を発揮するということはあり得
る。例えば、それは、眼の外被、鞏膜の成分の合成に、
直接、影響を与える事が出来た。
ついて認められているが、ピレンゼピンは脳及び他の神
経部位に対して著しく選択性であると一般に認められて
いるので、この２種の薬剤の適用からの異なる結果は、
軸伸長のブロックの原因としての神経性の、恐らくは網
膜への効果を示唆している。更に、４−DAMPは眼のその
他の部分において一層強い生理学的効果を有するが、他
方、ピレンゼピンはこの点において一層弱い効果を有す
るということが見出された。この根拠に基づいて、軸伸
長の発生における前方の反対の眼の後部における出来事
が強調される。私たちの現在の結果は、如何なる方法に
よっても予め予想する事は出来なかった。このピレンゼ
ピン（ときには、M1アンタゴニストと呼ばれる）の予想
される軸伸長のブロックに対する選択的作用は本発明を
構成する。ピレンゼピンが網膜以外の場所での作用によ
りその観察される効果を発揮するということはあり得
る。例えば、それは、眼の外被、鞏膜の成分の合成に、
直接、影響を与える事が出来た。
前述に加えて、私たちは、ある状況において、両眼の
開いている（視覚が妨げられていない）ヒナの１つの眼
への薬剤の局所的投与が処理した眼の選択的な軸伸長を
引き起こすという事をも見出した。特に、私たちは、既
知のコリン作動性アゴニスト、カルバコール（カルバミ
ルコリンクロリド、即ち、２−［（アミノカルボニ
ル）］−N,N,N,−トリメチルエタンアンモニウムクロリ
ド）、ピロカルピン（３−エチルジヒドロ−４−［（１
−メチル−1H−イミダゾール−５−イル［メチル］−２
（3H）−フラノン、及びM1ムスカリンアゴニストMcNeil
−Ａ−343（化合物（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）
−１−トリメチルアンモニウムｍ−クロロカルバニレー
トクロリド）を１日１回の規則で下記の表IIに示したよ
うに投与した。それぞれの薬剤処理した眼は、そのベヒ
クルで処理したものより長かった。
開いている（視覚が妨げられていない）ヒナの１つの眼
への薬剤の局所的投与が処理した眼の選択的な軸伸長を
引き起こすという事をも見出した。特に、私たちは、既
知のコリン作動性アゴニスト、カルバコール（カルバミ
ルコリンクロリド、即ち、２−［（アミノカルボニ
ル）］−N,N,N,−トリメチルエタンアンモニウムクロリ
ド）、ピロカルピン（３−エチルジヒドロ−４−［（１
−メチル−1H−イミダゾール−５−イル［メチル］−２
（3H）−フラノン、及びM1ムスカリンアゴニストMcNeil
−Ａ−343（化合物（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）
−１−トリメチルアンモニウムｍ−クロロカルバニレー
トクロリド）を１日１回の規則で下記の表IIに示したよ
うに投与した。それぞれの薬剤処理した眼は、そのベヒ
クルで処理したものより長かった。
これらの因子をそれらの塩の形態、例えば、塩酸塩又
は硝酸塩、或は一般性はより低いがそれらのエステルの
形態で投与する事は一般的なことである。M1ムスカリン
アゴニスト、例えば、McMeil−Ａ−343の使用は、恐ら
く、眼の前方のコリン作動感受性の平滑筋のもっと弱い
刺激を生じるであろう。
は硝酸塩、或は一般性はより低いがそれらのエステルの
形態で投与する事は一般的なことである。M1ムスカリン
アゴニスト、例えば、McMeil−Ａ−343の使用は、恐ら
く、眼の前方のコリン作動感受性の平滑筋のもっと弱い
刺激を生じるであろう。
1.5μｇのカルバコールでの処理は、６処理において
約0.14mmの軸性増大を生じた。
約0.14mmの軸性増大を生じた。
前述に加えて、アゴニスト（0.15μｇのカルバコー
ル）及びM1アンタゴニスト（0.3μｇのピレンゼピン）
の組合せを用いて試験を行なった。その結果は、軸及び
赤道の長さにおいて有意の処理効果がないことを示し
た。これは、M1ムスカリン性レセプターが眼の生長の刺
激及び阻止に関係するという発見を支持する証拠であ
る。
ル）及びM1アンタゴニスト（0.3μｇのピレンゼピン）
の組合せを用いて試験を行なった。その結果は、軸及び
赤道の長さにおいて有意の処理効果がないことを示し
た。これは、M1ムスカリン性レセプターが眼の生長の刺
激及び阻止に関係するという発見を支持する証拠であ
る。
この開いた眼の実験で観察された軸長の増加は、異常
に小さい眼へと導かれる条件を持つ子供の治療、及び不
十分な眼の軸長に基づく遠目（遠視）の個人にとって重
要であり得た。
に小さい眼へと導かれる条件を持つ子供の治療、及び不
十分な眼の軸長に基づく遠目（遠視）の個人にとって重
要であり得た。
コリン作動性アゴニストの記載は、Coodman及びGilma
n編Pharmaceutical Basis of Therapeutics（７版）（M
acmillan出版）の、Palmer Taylorによる、第５章“Cho
linergic Agonists"に含まれている。
n編Pharmaceutical Basis of Therapeutics（７版）（M
acmillan出版）の、Palmer Taylorによる、第５章“Cho
linergic Agonists"に含まれている。
前述したような、網膜から形成された像を奪う事によ
り軸性近視が実験的に誘導される動物での実験におい
て、他の霊長類により、弱視も又実験的に且つ一致して
誘導されるという事が注目された。弱視は、弱い視覚能
力の結果の眼における鋭さの弱い視覚により証明され
る。普通、視覚の鋭さは成熟する間に改善される。弱視
は、ヒトにおいて、未知の原因又は部分的には斜視によ
り生じ得ることが知られている。M1コリン作動性レセプ
ターをブロックする事に比較的選択的であるが、平滑筋
細胞におけるコリン作動性レセプターをブロックする事
には選択性がもっと弱いムスカリンアンタゴニスト（例
えば、ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−メトキシ−
シラ−ヘキソサイクリウム）の治療上有効な量の投与
は、ヒトの成熟において永久的又は持続性の弱視の発達
を防止又は阻止する事が出来るということはあり得る。
他の又は未知の理由によってさえ既に発達した弱視を有
するヒトが上述の因子を用いた類似の治療処理により助
けられ得ることも又あり得る。
り軸性近視が実験的に誘導される動物での実験におい
て、他の霊長類により、弱視も又実験的に且つ一致して
誘導されるという事が注目された。弱視は、弱い視覚能
力の結果の眼における鋭さの弱い視覚により証明され
る。普通、視覚の鋭さは成熟する間に改善される。弱視
は、ヒトにおいて、未知の原因又は部分的には斜視によ
り生じ得ることが知られている。M1コリン作動性レセプ
ターをブロックする事に比較的選択的であるが、平滑筋
細胞におけるコリン作動性レセプターをブロックする事
には選択性がもっと弱いムスカリンアンタゴニスト（例
えば、ピレンゼピン、テレンゼピン及びｏ−メトキシ−
シラ−ヘキソサイクリウム）の治療上有効な量の投与
は、ヒトの成熟において永久的又は持続性の弱視の発達
を防止又は阻止する事が出来るということはあり得る。
他の又は未知の理由によってさえ既に発達した弱視を有
するヒトが上述の因子を用いた類似の治療処理により助
けられ得ることも又あり得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ストーン，リチャード エイ. アメリカ合衆国 19083 ペンシルベニ ア，ヘイバタウン，スー エレン ドラ イブ 1720 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/415 A61K 31/46 A61K 31/495 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】成熟期動物の眼の異常な出生後軸生長を、
通常は前記の異常生長へと導く条件において阻止するた
めの薬剤であって、治療上有効な量のピレンゼピンを含
む、上記の薬剤。 - 【請求項２】成熟期動物の眼の異常な出生後軸生長を、
通常は前記の異常生長へと導く条件において阻止するた
めの薬剤であって、治療上有効な量のテレンゼピンを含
む、上記の薬剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36929389A | 1989-06-21 | 1989-06-21 | |
| US369,293 | 1989-06-21 | ||
| US522,241 | 1989-06-21 | ||
| US07/522,241 US5122522A (en) | 1989-06-21 | 1990-05-11 | Treatment and control of ocular development |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000039526A Division JP3461778B2 (ja) | 1989-06-21 | 2000-02-17 | 眼の発達の治療及び制御 |
| JP2000210057A Division JP2001081046A (ja) | 1989-06-21 | 2000-07-11 | 眼の発達の治療及び制御 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2000210057A Pending JP2001081046A (ja) | 1989-06-21 | 2000-07-11 | 眼の発達の治療及び制御 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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